JP2020513415A - インフルエンザウイルス複製の阻害剤及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R4は、ORb、−NRcRd、C2−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12カルボシクリル、C3−12カルボシクリル−C1−4アルキレン、3員から12員までのヘテロシクリル、(3員から12員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から16員までのヘテロアリール又は(5員から16員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンであり、ここで、C2−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12カルボシクリル、C3−12カルボシクリル−C1−4アルキレン、3員から12員までのヘテロシクリル、(3員から12員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から16員までのヘテロアリール及び(5員から16員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又は1、2、3、4又は5個のR’で置換されており、
R5は、H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、−C(=O)Ra、−C(=O)ORb、−C(=O)NRcRd、ORb、−NRcRd、RbO−C1−4アルキレン、RdRcN−C1−4アルキレン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C3−12シクロアルキル−C1−4アルキレン、3員から12員までのヘテロシクリル、(3員から12員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から10員までのヘテロアリール又は(5員から10員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンであり、ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C3−12シクロアルキル−C1−4アルキレン、3員から12員までのヘテロシクリル、(3員から12員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から10員までのヘテロアリール及び(5員から10員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又は1、2、3、4又は5個のR’で置換されており、
或いは、R4及びR5それが結合している炭素原子と一緒に、C3−12炭素環式環、3員から12員までのヘテロ環式環、C6−10芳香環又は5員から10員までのヘテロ芳香環を形成し、ここで、C3−12炭素環式環、3員から12員までのヘテロ環式環、C6−10芳香環及び5員から10員までのヘテロ芳香環の各々は、独立に無置換であるか、又は1、2、3、4又は5個のR’で置換されており、
各R’は、独立にD、F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、−NRcRd、RbO−C1−4アルキレン、RdRcN−C1−4アルキレン、Ra−C(=O)−O−C1−4アルキレン−O−C1−4アルキレン、RbO−C(=O)−O−C1−4アルキレン−O−C1−4アルキレン、−C(=O)Ra、−C(=O)ORb、−C(=O)NRcRd、C1−12アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキレン、3員から8員までのヘテロシクリル、(3員から8員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から10員までのヘテロアリール又は(5員から10員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンであり、ここで、C1−12アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキレン、3員から8員までのヘテロシクリル、(3員から8員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から10員までのヘテロアリール及び(5員から10員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又はD、F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、−NRcRd、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、RbO−C1−4アルキレン又はRdRcN−C1−4アルキレンから独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されており、
R6は、H、D又はC1−6アルキルであり、ここで、C1−6アルキルは、任意に、D、F、Cl、Br、CN、NO2又はORbから独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されていてもよく、
Wは、C1−8アルキル、C3−12カルボシクリル又は3員から12員までのヘテロシクリルであり、ここで、C1−8アルキル、C3−12カルボシクリル及び3員から12員までのヘテロシクリルの各々は、独立に無置換であるか、又は1、2、3又は4個のRwで置換されており、
各Rwは、独立にD、F、Cl、Br、CN、NO2、オキソ(=O)、−C(=O)Ra、−C(=O)ORb、−C(=O)−O−C1−4アルキレン−O−C(=O)−ORb、−C(=O)NRcRd、−NReC(=O)Ra、−NReC(=O)NRcRd、−S(=O)2Rf、−S(=O)2NReC(=O)Ra、−S(=O)2NRcRd、(RbO)2P(=O)−C0−2アルキレン、ORb、RbO−C1−2アルキレン、RdRcN−C1−2アルキレン、C1−6アルキル、5員から6員までのヘテロアリール又は5員から6員までのヘテロシクリルであり、ここで、C1−6アルキル、5員から6員までのヘテロアリール及び5員から6員までのヘテロシクリルの各々は、独立に無置換であるか、又はD、F、Cl、Br、CN、N3、オキソ(=O)、NO2、ORb、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルから独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されており、
各Ra、Rb、Rc、Rd、Re及びRfは、独立にH、D、ヒドロキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6アルキル、n−へプチル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6カルボシクリル、C3−6カルボシクリル−C1−4アルキレン、3員から12員までのヘテロシクリル、(3員から12員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から10員までのヘテロアリール又は(5員から10員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンであり、ここで、C1−6アルキル、n−へプチル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6カルボシクリル、C3−6カルボシクリル−C1−4アルキレン、3員から12員までのヘテロシクリル、(3員から12員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から10員までのヘテロアリール及び(5員から10員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又はD、F、Cl、CN、OH、NH2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ又はC1−6アルキルアミノから独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されており、
或いは、Rc及びRdは、それらが結合している窒素原子と一緒に、3員から8員までのヘテロシクリル又は5員から8員までのヘテロアリールを形成し、ここで、3員から8員までのヘテロシクリル及び5員から8員までのヘテロアリールの各々は、独立に無置換であるか、又はD、F、Cl、CN、OH、NH2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ又はC1−6アルキルアミノから独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されている。
を有する化合物、に関するを有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
R5は、H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、−C(=O)Ra、−C(=O)ORb、−C(=O)NRcRd、ORb、−NRcRd、C1−3アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキレン、5員から6員までのヘテロシクリル、(5員から6員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から6員までのヘテロアリール又は(5員から6員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンであり、ここで、C1−3アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキレン、5員から6員までのヘテロシクリル、(5員から6員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から6員までのヘテロアリール及び(5員から6員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又は1、2、3、4又は5個のR’で置換されており、
或いは、R4及びR5それが結合している炭素原子と一緒に、C3−6炭素環式環、3員から6員までのヘテロ環式環、C6−10芳香環又は5員から6員までのヘテロ芳香環を形成し、ここで、C3−6炭素環式環、3員から6員までのヘテロ環式環、C6−10芳香環及び5員から6員までのヘテロ芳香環の各々は、独立に無置換であるか、又は1、2、3、4又は5個のR’で置換されている。
或いは、Rc及びRdは、それらが結合している窒素原子と一緒に、5員から6員までのヘテロシクリル又は5員から6員までのヘテロアリールを形成し、ここで、5員から6員までのヘテロシクリル又は5員から6員までのヘテロアリールの各々は、独立に無置換であるか、又はD、F、Cl、CN、OH、NH2、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル又はメトキシから独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されている。
R5は、H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、メチル、エチル又はi−プロピルであり、
或いは、R4及びR5は、それが結合している炭素原子と一緒に、C3−6炭素環式環、3員から6員までのヘテロ環式環、ベンゼン、ナフタレン、フラン、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、1,3,5−トリアジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリン又はイソキノリンを形成し、ここで、C3−6炭素環式環、3員から6員までのヘテロ環式環、ベンゼン、ナフタレン、フラン、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、1,3,5−トリアジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリン及びイソキノリンの各々は、独立に無置換であるか、又は1、2、3、4又は5個のR’で置換されている。
の1つである。
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
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を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
定義及び一般的な用語
ここに、本明細書に開示したある実施形態を詳細に参照するが、その例は、付随する構造及び式に例解されている。本発明は、本明細書に開示する範囲内に含まれ得るすべての代替、修飾及び均等物をカバーすることを意図している。当業者は、本明細書に記載されたものと類似するか、又は等価の多くの方法及び物質を認識するであろうし、それらは、本発明の実施において使用することができるであろう。本発明は、本明細書に記載された方法及び物質に限定されるものではまったくない。組み込まれた文献、特許及び同様の資料の1つ以上が、限定されるものではないが、定義された用語、用語の使用、記載した技術等を含んで、本出願と異なるか、又は矛盾する場合、本出願が優先される。
本発明は、インフルエンザウイルスRNAポリメーラゼの阻害剤として用いられる化合物の新規の分類を開示する。これらの化合物は及びその組成物は、罹患体におけるウイルス感染症を予防し、処置し、治療し、又は軽減するための医薬の製造に用いることができる。
R4は、ORb、−NRcRd、C2−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12カルボシクリル、C3−12カルボシクリル−C1−4アルキレン、3員から12員までのヘテロシクリル、(3員から12員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から16員までのヘテロアリール又は(5員から16員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンであり、ここで、C2−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12カルボシクリル、C3−12カルボシクリル−C1−4アルキレン、3員から12員までのヘテロシクリル、(3員から12員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から16員までのヘテロアリール及び(5員から16員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又は1、2、3、4又は5個のR’で置換されており、
R5は、H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、−C(=O)Ra、−C(=O)ORb、−C(=O)NRcRd、ORb、−NRcRd、RbO−C1−4アルキレン、RdRcN−C1−4アルキレン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C3−12シクロアルキル−C1−4アルキレン、3員から12員までのヘテロシクリル、(3員から12員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から10員までのヘテロアリール又は(5員から10員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンであり、ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C3−12シクロアルキル−C1−4アルキレン、3員から12員までのヘテロシクリル、(3員から12員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から10員までのヘテロアリール及び(5員から10員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又は1、2、3、4又は5個のR’で置換されており、
或いは、R4及びR5それが結合している炭素原子と一緒に、C3−12炭素環式環、3員から12員までのヘテロ環式環、C6−10芳香環又は5員から10員までのヘテロ芳香環を形成し、ここで、C3−12炭素環式環、3員から12員までのヘテロ環式環、C6−10芳香環及び5員から10員までのヘテロ芳香環の各々は、独立に無置換であるか、又は1、2、3、4又は5個のR’で置換されており、
各R’は、独立にD、F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、−NRcRd、RbO−C1−4アルキレン、RdRcN−C1−4アルキレン、Ra−C(=O)−O−C1−4アルキレン−O−C1−4アルキレン、RbO−C(=O)−O−C1−4アルキレン−O−C1−4アルキレン、−C(=O)Ra、−C(=O)ORb、−C(=O)NRcRd、C1−12アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキレン、3員から8員までのヘテロシクリル、(3員から8員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から10員までのヘテロアリール又は(5員から10員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンであり、ここで、C1−12アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキレン、3員から8員までのヘテロシクリル、(3員から8員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から10員までのヘテロアリール及び(5員から10員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又はD、F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、−NRcRd、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、RbO−C1−4アルキレン又はRdRcN−C1−4アルキレンから独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されており、
R6は、H、D又はC1−6アルキルであり、C1−6アルキルは、任意にから独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されており、D、F、Cl、Br、CN、NO2又はORb;
Wは、C1−8アルキル、C3−12カルボシクリル又は3員から12員までのヘテロシクリルであり、ここで、C1−8アルキル、C3−12カルボシクリル及び3員から12員までのヘテロシクリルの各々は、独立に無置換であるか、又は1、2、3又は4個のRwで置換されており、
各Rwは、独立にD、F、Cl、Br、CN、NO2、オキソ(=O)、−C(=O)Ra、−C(=O)ORb、−C(=O)−O−C1−4アルキレン−O−C(=O)−ORb、−C(=O)NRcRd、−NReC(=O)Ra、−NReC(=O)NRcRd、−S(=O)2Rf、−S(=O)2NReC(=O)Ra、−S(=O)2NRcRd、(RbO)2P(=O)−C0−2アルキレン、ORb、RbO−C1−2アルキレン、RdRcN−C1−2アルキレン、C1−6アルキル、5員から6員までのヘテロアリール又は5員から6員までのヘテロシクリルであり、ここで、C1−6アルキル、5員から6員までのヘテロアリール及び5員から6員までのヘテロシクリルの各々は、独立に無置換であるか、又はD、F、Cl、Br、CN、N3、オキソ(=O)、NO2、ORb、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルから独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されており、
各Ra、Rb、Rc、Rd、Re及びRfは、独立にH、D、ヒドロキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6アルキル、n−へプチル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6カルボシクリル、C3−6カルボシクリル−C1−4アルキレン、3員から12員までのヘテロシクリル、(3員から12員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から10員までのヘテロアリール又は(5員から10員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンであり、ここで、C1−6アルキル、n−へプチル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6カルボシクリル、C3−6カルボシクリル−C1−4アルキレン、3員から12員までのヘテロシクリル、(3員から12員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から10員までのヘテロアリール及び(5員から10員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又はD、F、Cl、CN、OH、NH2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ又はC1−6アルキルアミノから独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されており、
或いは、Rc及びRdは、それらが結合している窒素原子と一緒に、3員から8員までのヘテロシクリル又は5員から8員までのヘテロアリールを形成し、ここで、3員から8員までのヘテロシクリル及び5員から8員までのヘテロアリールの各々は、独立に無置換であるか、又はD、F、Cl、CN、OH、NH2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ又はC1−6アルキルアミノから独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換される。
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
R5は、H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、−C(=O)Ra、−C(=O)ORb、−C(=O)NRcRd、ORb、−NRcRd、C1−3アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキレン、5員から6員までのヘテロシクリル、(5員から6員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から6員までのヘテロアリール又は(5員から6員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンであり、ここで、各C1−3アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキレン、5員から6員までのヘテロシクリル、(5員から6員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から6員までのヘテロアリール及び(5員から6員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又は1、2、3、4又は5個のR’で置換されており、
或いは、R4及びR5それが結合している炭素原子と一緒に、C3−6炭素環式環、3員から6員までのヘテロ環式環、C6−10芳香環又は5員から6員までのヘテロ芳香環を形成し、ここで、C3−6炭素環式環、3員から6員までのヘテロ環式環、C6−10芳香環及び5員から6員までのヘテロ芳香環の各々は、独立に無置換であるか、又は1、2、3、4又は5個のR’で置換されている。
或いは、Rc及びRdは、それらが結合している窒素原子と一緒に、5員から6員までのヘテロシクリル又は5員から6員までのヘテロアリールを形成し、ここで、5員から6員までのヘテロシクリル及び5員から6員までのヘテロアリールの各々は、独立に無置換であるか、又はD、F、Cl、CN、OH、NH2、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、C1−3アルコキシ又はメトキシから独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されている。
R5は、H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、メチル、エチル又はi−プロピルであり、
或いは、R4及びR5それが結合している炭素原子と一緒に、C3−6炭素環式環、3員から6員までのヘテロ環式環、ベンゼン、ナフタレン、フラン、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、1,3,5−トリアジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリン又はイソキノリン、を形成し、ここで、各C3−6炭素環式環、3員から6員までのヘテロ環式環、ベンゼン、ナフタレン、フラン、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、1,3,5−トリアジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリン及びイソキノリンの各々は、独立に無置換であるか、又は1、2、3、4又は5個のR’で置換されている。
の1つである。
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する
他の実施形態において、本発明は、式(XII)
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
本発明は、本発明の化合物又はその立体異性体、ラセミ混合物又はその立体異性体の非ラセミ混合物、その薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。1つの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも1種の薬学的に許容され得る担体、希釈剤、アジュバント又はビヒクル、及び任意に他の治療及び/又は予防成分を更に含む。1つの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも1種の薬学的に許容され得る担体、希釈剤、アジュバント又はビヒクルの有効量を含む。
本明細書で提供される化合物及び医薬組成物は、罹患体におけるウイルス感染によって引き起こされる障害又は疾患を予防し、治療し、又は軽減するための医薬の製造において使用され得る。いくつかの実施形態において、ウイルス感染はインフルエンザウイルス感染である。
本明細書において、化合物名が対応する構造と一致しない場合は、化合物は対応する構造によって特徴づけられる。
ACOH、HAc、HOAc、CH3COOH 酢酸
ACOK、KOAc、CH3COOK 酢酸カリウム
BnOH フェニルカルビノール
Bu4NF フッ化テトラブチルアンモニウム
BOC、Boc tert−ブトキシカルボニル
(Boc)2O ジ−tert−ブチル二炭酸
n−BuOH n−ブチルアルコール
CHCl3 クロロホルム
CDC13 クロロホルム−d
CD3OD メチルアルコール−d4
DCM、CH2Cl2 ジクロロメタン
CH3CN、MeCN アセトニトリル
CH3Cl クロロメタン
CH3I ヨードメタン
CH3SO2Cl、MsCl 塩化メチルスルホニル
Cbz ベンジルオキシカルボニル
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIEA、DIPEA、iPr2Net N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド
DMF−DMA N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
DME ジメチルエーテル
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO−d6 ジメチルスルホキシド−d6、重水素化DMSO
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
EC50 半効果濃度
EA、EtOAc 酢酸エチル
Et3N、TEA トリエチルアミン
Et2O エチルエーテル
EtOH エチルアルコール
Et3SiH トリエチルケイ化水素
g グラム
h 時間
H2 水素
H2O 水
HCl 塩化水素
H2O2 過酸化水素
H3PO4 リン酸
H2SO4 硫酸
HNO3 硝酸
HCOOK ギ酸カリウム
HCOONH4 ギ酸アンモニウム
HBF4 フルオロホウ酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPTLC 高性能薄層クロマトグラフィー
HRMS 高分解能質量分析
I2 ヨウ素
Fe 鉄
2−MeTHF 2−メチルテトラヒドロフラン
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiOH 水酸化リチウム
MgSO4 硫酸マグネシウム
CH3OH、MeOH メタノール
MeI、CH3I ヨードメタン
mL、ml ミリリットル
min 分
N2 窒素
NH3 アンモニア
NMP N−メチルピロリドン
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
NaBH3CN シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaOMe、NaOCH3、CH3ONa ナトリウムメトキシド
NaOH 水酸化ナトリウム
NaCl 塩化ナトリウム
NaH2PO4 リン酸二水素ナトリウム
NaH 水素化ナトリウム
NaI ヨウ化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
Na2S2O3 チオ硫酸ナトリウム
NBS N−ブロモスクシンイミド
NFSI N−フルオロベンゼンスルホンイミド
NIS N−ヨードスクシンイミド
NCS N−クロロコハク酸イミド
NH4Cl 塩化アンモニウム
NH2OH・HCl 塩酸ヒドロキシルアミン
psi ポンド/平方インチ
Pd/C 活性炭上のパラジウム
Pd(OAc)2 パラジウムジアセテート
Pd(OH)2 水酸化パラジウム
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
Pd(PPh3)2Cl2、PdCl2(PPh3)2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド
Pd(dppf)Cl2、PdCl2(dppf) [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物
Pd(dtbpf)Cl2 [1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
P(t−Bu)3 トリ−tert−ブチルホスフィン
Pd(dtbpf)Cl2、PdCl2(dtbpf) 1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセン二塩化パラジウム
PE 石油エーテル(60〜90℃)
POCl3 オキシ塩化リン
Ph3CCl トリフェニルクロロメタン
K2CO3 炭酸カリウム
K3PO4 リン酸カリウム
KOH 水酸化カリウム
RT、rt、r.t. 室温
Rt 保持時間
SOCl2 塩化チオニル
SI 治療指数
t−BuOK カリウムtert−ブトキシド
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TBAI テトラブチルアンモニウムヨージド
TBAF テトラブチルアンモニウムフロリド
TBS トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩緩衝液
TsCl 塩化トシル
Ts トシル
ZnCl2−TMEDA ジクロロ(N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン)亜鉛(II)
XPhos 2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル
xantphos 9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン
Vss 見かけの分布容積
Zn 亜鉛
μL マイクロリットル
以下のスキームは、本発明の化合物の合成方法を列挙し、ここで、A、R1、R2、R4、R5、R′、Rw及びqの各々は本明細書中で定義したとおりであり;XはBr又はClであり、RyはC3−8アルキル、
以下の例は、本発明を説明するために使われるのであり、本発明の範囲を制限するためことを企図していない。
本発明の化合物の一部を例として使用して、本発明の化合物の調製が以下の例で詳細に説明される。
MS(ESI,pos.ion)m/z:179.1[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):6.28(dd,J=4.2,3.4Hz,2H),3.29(s,2H),3.04(s,2H),1.61(d,J=7.9Hz,2H),1.22(d,J=7.6Hz,2H)。。
MS(ESI,neg.ion)m/z:209.0[M−H]−;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.28(s,1H),6.34(s,1H),6.17(s,1H),3.65(s,3H),2.94(s,1H),2.91(d,J=4.4Hz,1H),2.86(d,J=2.4Hz,1H),2.72(s,1H),1.48−1.58(m,1H),1.34−1.44(m,1H),1.26−1.16(m,1H),1.09−0.99(m,1H)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:316.1[M+H]+。
MS(ESI,neg.ion)m/z:184.2[M−H]−;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.68(s,3H),3.31(d,J=6.7Hz,1H),2.11(d,J=6.7Hz,1H),1.98−1.91(m,1H),1.83−1.71(m,1H),1.60−1.33(m,10H)。
3−ブロモ−5−クロロピラジン−2−アミン(200mg,0.96mmol)、トリエチルアミン(290mg,2.88mmol)、ヨウ化第一銅(5mg,0.33mmol)及びパラジウム(II)ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化物(13mg,0.02mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させた。混合物をrtで撹拌し、その後、トリメチルシリルアセチレン(0.15mL,1.06mmol)を混合物に滴下した。滴下後、反応混合物を55℃まで加熱し、1時間撹拌した。反応混合物をrtまで冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。混合物をろ過した。ろ液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=30/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(208mg,96%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:227.00[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.98(s,1H),5.11(s,2H),0.31(s,9H)。
THF(8mL)中の5−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−アミン(100mg,0.44mmol)の溶液をrtで撹拌し、その後、カリウムtert−ブトキシド(59mg,0.53mmol)を加えた。混合物を封管中で120℃で1時間撹拌した。反応混合物をrtまで冷却し、酢酸エチル(80mL)で希釈した。混合物をろ過した。ろ液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=3/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(40mg,59%)として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.29(s,1H),7.98(d,J=3.5Hz,1H),6。62(d,J=3.5Hz,1H),5.75(s,1H)。
2−メチルテトラヒドロフラン(10mL)中の2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(80mg,1.82mmol)の溶液にNIS(451mg,2.00mmol)を加え、反応混合物をrtで一晩撹拌した。飽和含水チオ硫酸ナトリウム(50mL)を加えて反応をクエンチし、混合物を分配した。水層をEtOAc(50mL×2)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフ(PE/EtOAc(v/v)=20/1−4/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(456mg,89%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:280.00[M+H]+;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.81(s,1H),8.36(s,1H),8.21(d,J=2.7Hz,1H)。
DMF(10mL)中の2−クロロ−7−ヨード−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(1.76g,6.30mmol)、K2CO3(1.74g,12.60mmol)及びトリフェニルクロロメタン(1.93g,6.93mmol)の溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を水(100mL)に加え、得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(180mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフ(PE/EtOAc(v/v)=20/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(2.96g,90%)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.92(s,1H),7.65(s,1H),7.35−7.30(m,10H),7.17(dd,J=6.5,3.0Hz,5H)。
THF(10mL)中の2−クロロ−7−ヨード−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(500mg,0.96mmol)及びイソプロポキシボロン酸ピナコールエステル(231mg,1.25mmol)の溶液を窒素保護下で−27℃まで冷却し、その後、塩化イソプロピルマグネシウム溶液(2M,0.70mL)を滴下した。滴下後、混合物を−27℃で1.5時間撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(100mL)に加えた。得られた混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。併せた有機層を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(210mg,42%)として得た。
テトラヒドロフラン(4mL)中の2,4,6−トリクロロピリミジン(100mg,0.55mmol)の溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(43mg,0.05mmol)、フラン−2−イルボロン酸(61mg,0.55mol)及び重炭酸ナトリウム水溶液(1M,1.64mL,1.64mmol)を加えた。混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物に水(50mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製し、表題化合物を緑色固体(42mg,36%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:215.0[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.67(d,J=0.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.43(d,J=3.4Hz,1H),6.65(dd,J=3.4,1.6Hz,1H)。
3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(429mg,2.34mmol)及び2,4−ジクロロ−6−(フラン−2−イル)ピリミジン(420mg,1.95mmol)をDMF(6ml)に溶解させた。その後、炭酸カリウム(809mg,5.86mmol)を加えた。混合物を一晩撹拌した。反応混合物に水(40mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(383mg,54%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:362.1[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.56(s,1H),7.22(s,1H),6.93(s,1H),6.55(d,J=1.6Hz,1H),5.47(d,J=5.5Hz,1H),4.44(s,1H),3.70(s,3H),2.44−2.33(m,1H),1.96(d,J=2.5Hz,1H),1.88(s,1H),1.84−1.58(m,8H)。
1,4−ジオキサン(8mL)に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(313mg,0.30mmol,50%)、K2CO3(115mg,0.83mmol)、PdCl2(dppf)(20mg,0.03mmol)及び3−((2−クロロ−6−(フラン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(100mg,0.28mmol)を加え、その後、H2O(1mL)を加えた。混合物を10分間バブリングすることによって窒素で置換し、排出した。混合物を封管に密封し3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(121mg,61%)として得た。
ジクロロメタン(8mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(フラン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(120mg,0.17mmol)の溶液にトリエチルシリカン(200mg,1.72mmol)及びトリフルオロ酢酸(200mg,1.75mmol)を加えた。混合物をrtで一晩中撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(60mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(46mg,57%)として得た。
THF/MeOH(v/v=5mL/3mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(フラン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(46mg,0.10mmol)の溶液に、水(1mL)中のNaOH(81mg,1.94mmol)の溶液を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、溶媒を除去して残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(26mg,58%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:465.0[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:465.1452[M+H]+,(C23H22ClN6O3)[M+H]+理論値:465.1442;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.73(s,1H),8.60(s,1H),8.36(s,1H),7.87(s,1H),7.46(d,J=6.5Hz,1H),7.22(s,1H),6.70(s,1H),6.64(s,1H),4.57(s,1H),2.10(s,1H),1.97(s,1H),1.74−1.35(m,8H),1.24(s,2H)。
メタノール(60mL)中の(R)−3−アミノ−4,4−ジメチルペンタン酸(1.01g,6.96mmol)の0℃の溶液に塩化オキサリル(0.9mL,10mmol)をゆっくりと滴下した。混合物をこの温度で1時間撹拌して、その後、65℃まで加熱し2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残分をトルエン(30mL×3)で洗浄して、吸引によりろ過し、表題化合物を白色固体(1.11g,99%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:160.3[M+H]+。
DMF(6mL)中の3−アミノ−4,4−ジメチルペンタン酸(R)−メチル(243mg,1.67mmol)及び2,4−ジクロロ−6−(フラン−2−イル)ピリミジン(300mg,1.40mmol)の溶液に炭酸カリウム(385mg,2.80mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(40mL)を加えて、得られた混合物を酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(103mg,22%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:339.2[M+H]+。
ジオキサン(8mL)中の2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(189mg,0.18mmol,50%)、K2CO3(115mg,0.83mmol)、Pd(dppf)Cl2(13mg,0.02mmol)及び3−((2−クロロ−6−(フラン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸(R)−メチル(56mg,0.17mmol)の溶液にH2O(1mL)を加えた。混合物を10分間バブリングすることによって窒素で置換し、排出した。混合物を封管に密封し、3時間150℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製して、表題化合物を白色固体(23mg,20%)として得た。
DCM(8mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(フラン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸(R)−メチル(53mg,0.08mmol)の溶液にEt3SiH(86mg,0.76mmol)及びTFA(88mg,0.76mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(60mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(48mg,64%)として得た。
THF/MeOH(v/v=5mL/5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(フラン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸(R)−メチル(22mg,0.05mmol)の溶液に水(1mL)中のNaOH(21mg,0.48mmol)の溶液を加えた。混合物をrtで一晩撹拌し、その後、水(10mL)で希釈した。得られた混合物を塩酸(1M)でpH6まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し溶媒を取り除いて、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(15mg,70%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:441.1[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:441.1448[M+H]+,(C21H22ClN6O3)[M+H]+理論値:441.1442;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.71(s,1H),8.58(s,1H),8.37(s,1H),7.87(s,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.20(s,1H),6.69(s,1H),6.66(s,1H),5.33(t,J=4.6Hz,1H),2.02−1.99(m,3H),1.02(s,9H)。
DMF(5mL)中の2,4,6−トリクロロ−5−フルオロピリミジン(2.21g,8.78mmol)、3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(1.75g,8.78mmol)及びK2CO3(2.43g,17.60mmol)の懸濁液をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(70mL)を加え反応をクエンチして、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(2.71g,89%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:348.00[M+H]+。
1,4−ジオキサン(8mL)中のフラン−2−ホウ酸(0.22g,1.00mmol)、K2CO3(0.63g,4.00mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.12g,0.10mmol)、3−((2,6−ジクロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(500mg,1.44mmol)の溶液にH2O(0.5mL)を加えた。混合物を10分間バブリングすることによって窒素で置換し、排出した。混合物を封管に密封し、3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(423mg,66%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:380.10[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.66(s,1H),7.19−7.14(m,1H),6.59(dd,J=3.4,1.7Hz,1H),5.33(s,1H),4.51(s,1H),3.78(s,3H),2.43(d,J=5.7Hz,1H),2.02(d,J=2.1Hz,1H),1.91(s,1H),1.84(t,J=11.7Hz,1H),1.69(dd,J=18.2,10.0Hz,5H),1.46(t,J=10.7Hz,1H),1.28(s,1H)。
1,4−ジオキサン(8mL)中の2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(1.38g,1.32mmol,50%)、K2CO3(110mg,0.77mmol)、PdCl2(dppf)(75mg,0.10mmol)及び3−((2−クロロ−5−フルオロ−6−(フラン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(385mg,1.01mmol)の溶液にH2O(0.5mL)を加えた。混合物を10分間バブリングすることによって窒素で置換し、排出した。混合物を封管に密封し、3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を淡黄色油(499mg,67%)として得た。
DCM(15mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(フラン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−t−ブチル(499mg,0.68mmol)の溶液にEt3SiH(1.3mL,8.10mmol)及びTFA(1.0mL,8.10mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(20mL)に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黒色油(46mg,57%)として得て、それを更なる精製をせずに次のステップで使用した。
MS(ESI,pos.ion)m/z:497.10[M+H]+。
THF/MeOH/H2O(v/v/v=6mL/6mL/6mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(フラン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(635mg,1.28mmol)の溶液にNaOH(0.52g,12.78mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌し、その後、飽和塩水(40mL)で希釈した。得られた混合物を希塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し溶媒を取り除いて、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=15/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(3mg,ステップ4及びステップ5の収率:1.2%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:483.2[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:483.1224[M+H]+,(C23H21ClN6O3)[M+H]+理論値:483.1348;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.74(s,1H),8.54(s,1H),8.36(s,1H),7.99(s,1H),7.61(s,1H),6.76(s,1H),5.32(s,1H),4.67(s,1H),2.85(d,J=6.8Hz,1H),2.11(s,1H),1.74(s,2H),1.57−1.40(m,4H),1.35(s,1H),1.17(s,2H),0.85(s,2H)。
アセトニトリル(100mL)に3−((2,6−dジクロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(2.00g,5.74mmol)、フェニルボロン酸(0.70g,5.74mmol),酢酸カリウム(1.70g,17.2mmol)及びPd(dppf)Cl2(0.50g,0.57mmol)を加え、その後、混合物に水(5mL)を加えた。得られた混合物を窒素保護下で80℃12時間撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=20/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(430mg,19.2%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:390.1[M+H]+。
2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(293mg,0.28mmol,50%)、K2CO3(110mg,0.77mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg,0.03mmol)及び3−((2−クロロ−5−フルオロ−6−フェニルピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(100mg,0.26mmol)を1,4−ジオキサン(8mL)及びH2O(1mL)の混合物に加えた。混合物を10分間バブリングすることによって窒素で置換し、排出した。混合物を封管に密封し、3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(96mg,50%)として得た。
DCM(5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−フェニルピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(97mg,0.13mmol)の溶液にEt3SiH(150mg,1.30mmol)及びTFA(150mg,1.30mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(60mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(33mg,50%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:508.20[M+H]+。
THF/MeOH(v/v=5mL/5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−フェニルピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(36mg,0.07mmol)の溶液に水(1mL)中のNaOH(31mg,0.71mmol)の溶液を加えた。混合物をrtで一晩撹拌し、その後、水(10mL)で希釈した。得られた混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(16mg,46%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:493.3[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:493.1556[M+H]+,(C25H23ClN6O3)[M+H]+理論値:493.1555;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):13.03(s,1H),8.63(s,1H),8.43(d,J=3.9Hz,2H),8.41(s,1H),7.74(d,J=6.3Hz,1H),7.49(d,J=6.7Hz,3H),4.70(s,1H),2.87(d,J=6.8Hz,1H),1.98(d,J=15.0Hz,2H),1.85−1.31(m,9H)。
1,4−ジオキサン(8mL)中の(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ホウ酸(180mg,1.44mmol)、K2CO3(595mg,4.31mmol)、Pd(dppf)Cl2(110mg,0.14mmol)、3−((2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(500mg,1.44mmol)の溶液にH2O(1mL)を加えた。混合物を10分間バブリングすることによって窒素で置換し、排出した。混合物を封管に密封し、3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(190mg,34%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:394.05[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.09−7.99(m,2H),5.25(s,1H),4.49(s,1H),3.98(s,3H),3.78(s,3H),2.42(d,J=5.7Hz,1H),2.01(d,J=2.1Hz,1H),1.91(s,1H),1.67(s,8H)。
DCM(5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(111mg,0.15mmol)の溶液にEt3SiH(200mg,1.47mmol)及びTFA(200mg,1.47mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(60mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(43mg,57%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:511.25[M+H]+。
THF/MeOH(v/v=5mL/5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(30mg,0.06mmol)の溶液に水(1mL)中のNaOH(21mg,0.57mmol)の溶液を加えた。混合物をrtで一晩撹拌し、その後、水(10mL)で希釈した。得られた混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(18mg,64%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:497.1[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:497.1612[M+H]+,(C23H23ClN8O2)[M+H]+理論値:497.1617;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.72(s,1H),8.59(s,1H),8.36(s,1H),8.34(s,1H),8.11(s,1H),7.43(d,J=6.3Hz,1H),4.65(t,J=6.5Hz,1H),3.96(s,3H),2.84(d,J=7.1Hz,1H),2.11(s,1H),1.73(d,J=8.5Hz,2H),1.61−1.31(m,6H),1.23(s,2H);
13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ(ppm):176.10,155.97,155.79,142.64,141.03,139.18,139.08,138.32,136.02,135.85,135.02,131.96,130.11,116.84,114.39,60.21,51.19,48.02,28.81,28.59,25.93,24.20,21.69,19.56。
1,4−ジオキサン(8mL)中のベンゾフラン−2−ホウ酸(50mg,0.29mmol)、K2CO3(0.63g,4.00mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.12g,0.10mmol)、3−((2,6−ジクロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(100mg,0.29mmol)の溶液にH2O(1mL)を加えた。混合物を10分間バブリングすることによって窒素で置換し、排出した。混合物を封管に密封し、3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(33mg,27%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:430.20[M+H]+。
1,4−ジオキサン(8mL)中の2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(262mg,0.25mmol,50%)、K2CO3(90mg,0.67mmol)、PdCl2(dppf)(18mg,0.02mmol)及び3−((6−(ベンゾフラン−2−イル)−2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(96mg,0.22mmol)の溶液にH2O(1mL)を加えた。混合物を10分間バブリングすることによって窒素で置換し、排出した。混合物を封管に密封し、3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(103mg,58%)として得た。
DCM(5mL)中の3−((6−(ベンゾフラン−2−イル)−2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(111mg,0.15mmol)の溶液にEt3SiH(200mg,1.47mmol)及びTFA(200mg,1.47mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(60ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(43mg,56%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:548.10[M+H]+。
THF/MeOH(v/v=5mL/5mL)中の3−((6−(ベンゾフラン−2−イル)−2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(30mg,0.05mmol)の溶液に水(1mL)中のNaOH(21mg,0.53mmol)の溶液を加えた。混合物をrtで一晩撹拌し、その後、水(10mL)で希釈した。得られた混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(15ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(16mg,56%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:533.2[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:533.1509[M+H]+,(C27H23ClN6O3)[M+H]+理論値:533.1504;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.79(s,1H),8.62(s,1H),8.38(s,1H),7.83(d,J=7.7Hz,1H),7.73(dd,J=8.1,4.1Hz,3H),7.46(t,J=7.6Hz,1H),7.36(t,J=7.4Hz,1H),4.72(s,1H),2.90(d,J=7.2Hz,1H),2.15(s,1H),2.02(s,2H),1.85−1.32(m,8H);
13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ(ppm):176.02,156.27,155.16,152.85,152.74,150.62,142.74,141.04,139.07,137.02,136.07,135.98,135.27,128.17,126.58,124.03,122.62,114.08,112.09,110.25,110.17,51.48,47.88,28.78,28.50,25.91,24.21,21.70,19.61。
1,4−ジオキサン(8mL)中のベンゾフラン−2−ホウ酸(255mg,1.44mmol)、K2CO3(595mg,4.31mmol)、Pd(dppf)Cl2(110mg,0.14mmol)、3−((2,6−ジクロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(500mg,1.44mmol)の溶液にH2O(1mL)を加えた。混合物を10分間バブリングすることによって窒素で置換し、排出した。混合物を封管に密封し、3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(423mg,66%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:446.20[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.09(s,1H),7.93−7.84(m,2H),7.43−7.38(m,2H),5.40(d,J=4.2Hz,1H),4.53(s,1H),3.80(s,3H),2.45(d,J=5.7Hz,1H),2.03(s,1H),1.94(s,1H),1.90−1.64(m,8H)。
1,4−ジオキサン(8mL)中の2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(262mg,0.30mmol,50%)、K2CO3(90mg,0.81mmol)、PdCl2(dppf)(18mg,0.03mmol)及び3−((6−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(120mg,0.27mmol)の溶液にH2O(1mL)を加えた。混合物を10分間バブリングすることによって窒素で置換し、排出した。混合物を封管に密封し、3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(166mg,77%)として得た。
ジクロロメタン(5mL)中の3−((6−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(166mg,0.21mmol)の溶液にトリエチルシリカン(250mg,2.06mmol)及びトリフルオロ酢酸(236mg,2.06mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(60ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(43mg,37%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:564.20[M+H]+。
THF/MeOH(v/v=5mL/5mL)中の3−((6−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(43mg,0.07mmol)の溶液に水(1mL)中のNaOH(30mg,0.74mmol)の溶液を加えた。混合物をrtで一晩撹拌し、その後、水(10mL)で希釈した。得られた混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(15ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(20mg,49%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:549.2[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:549.1269[M+H]+,(C27H23ClN6O2S)[M+H]+理論値:549.1276;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.81(s,1H),8.56(s,1H),8.39(s,1H),8.22(s,1H),8.10−8.00(m,2H),7.76(d,J=6.4Hz,1H),7.49−7.42(m,2H),4.71(s,1H),2.89(d,J=6.9Hz,1H),2.14(s,1H),2.02(s,2H),1.76(d,J=8.4Hz,2H),1.65−1.31(m,6H)。
表題化合物を特許出願WO2015073491内に開示されている合成方法に従って調製した。
DMF(5mL)中の2,4,6−トリクロロ−5−フルオロピリミジン(2.34g,11.70mmol)、3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル塩酸塩(2.48g,10.60mmol)及びK2CO3(4.40g,31.80mmol)の懸濁液をrtで一晩撹拌した。H2O(100mL)を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をEtOAc(80mL×3)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(150mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過して、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(2.22g,58%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:349.15[M+H]+。
表題化合物を例7のステップ1に記載の合成方法で、試薬としてベンゾ[b]チオフェン−2−イルボロン酸(770mg,4.30mmol)、K2CO3(1.80g,13.00mmol)、Pd(dppf)Cl2(110mg,0.43mmol)、3−((2,6−ジクロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(1.50g,4.30mmol)を使用し、混合溶媒としてテトラヒドロフラン(8mL)及びH2O(1mL)の混合物を使用して調製した。表題化合物を白色固体(840mg,42%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:461.25[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.07(s,1H),7.89(d,J=7.1Hz,1H),7.87−7.85(m,1H),7.43−7.39(m,2H),5.42(d,J=4.6Hz,1H),4.57(d,J=5.5Hz,1H),4.28−4.24(m,2H),2.43(d,J=5.8Hz,1H),2.05(d,J=2.5Hz,1H),1.94(d,J=2.6Hz,1H),1.76−1.64(m,8H),1.30−1.27(m,3H)。
表題化合物を例7のステップ2に記載の合成方法で、試薬として2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(1.04g,1.20mmol,60%)、K2CO3(460mg,3.28mmol)、PdCl2(dppf)(90mg,0.11mmol)及び3−((6−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−メチル(503mg,1.10mmol)を、混合溶媒として1,4−ジオキサン(8mL)及びH2O(1mL)の混合物を使用して調製した。表題化合物を白色固体(692mg,77%)として得た。
表題化合物を例7のステップ3に記載の合成方法で、試薬として3−((6−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(691mg,0.84mmol)、Et3SiH(1.35mL,8.43mmol)及びTFA(0.70mL,8.43mmol)を、溶媒としてDCM(5mL)を使用して調製した。表題化合物を白色固体(59mg,12%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:578.0[M+H]+。
表題化合物を例7のステップ4に記載の合成方法で、試薬として3−((6−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(58mg,0.10mmol)、及び水(1mL)中のNaOH(30mg,0.74mmol)の溶液を、溶媒としてTHF/MeOH(v/v=5mL/5mL)を使用して調製した。表題化合物を白色固体(29mg,54%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:549.1[M+H]+;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.82(s,1H),8.57(s,1H),8.39(s,1H),8.22(s,1H),8.07(s,1H),8.03(s,1H),7.76(s,1H),7.47(s,2H),4.71(s,1H),2.89(d,J=5.8Hz,1H),2.14(s,1H),2.02(s,2H),1.77(s,2H),1.58−1.35(m,6H)。
メタノール(60mL)中の3−アミノ−4,4−ジメチルペンタン酸(R)−メチル(1.01g,6.96mmol)の0℃の溶液に塩化オキサリル(0.9mL,10mmol)をゆっくりと滴下した。混合物をこの温度で1時間撹拌し、その後、65℃まで加熱し、2時間撹拌した。反応溶液を濃縮して乾燥し、残分をトルエン(30mL×3)で洗浄し、吸引によりろ過し、表題化合物を白色固体(1.11g,99%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:160.3[M+H]+。
DMF(20mL)中の2,4,6−トリクロロ−5−フルオロピリミジン(0.71g,3.80mmol)及び3−アミノ−4,4−ジメチルペンタン酸(R)−メチル(1.13g,4.20mmol)の溶液に炭酸カリウム(1.63g,12.00mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(40mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して乾燥し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(0.98g,79%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:324.20[M+H]+。
封管に3−((2,6−ジクロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸(R)−メチル(0.93g,2.90mmol)、フラン−2−ホウ酸(0.33g,2.90mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.23g,0.29mmol)及びK2CO3(1.25g,8.60mmol)を加え、その後、THF(20mL)及び水(1mL)の溶媒を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素で置換し、管を密封した。混合物を100℃で3時間撹拌した。反応完了後、混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を淡黄色油(390mg,38%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:356.10[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.66(s,1H),7.19−7.13(m,1H),6.60−6.57(m,1H),5.64(d,J=9.3Hz,1H),3.65(s,3H),3.56(s,1H),2.76−2.44(m,3H),1.01(s,9H)。
1,4−ジオキサン(8mL)中の2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(376mg,0.36mmol,50%)、K2CO3(90mg,0.97mmol)、Pd(dppf)Cl2(18mg,0.03mmol)及び3−((2−クロロ−5−フルオロ−6−(フラン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸(R)−メチル(120mg,0.32mmol)の溶液にH2O(1mL)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素で置換し、排出した。混合物を封管に密封し、3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(191mg,83%)として得た。
DCM(5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(フラン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸(R)−メチル(191mg,0.27mmol)の溶液にEt3SiH(0.50mL,2.67mmol)及びTFA(0.20mL,2.67mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(60ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(41mg,32%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:474.10[M+H]+。
THF/MeOH(v/v=5mL/5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(フラン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸(R)−メチル(41mg,0.09mmol)の溶液に水(1mL)中のNaOH(31mg,0.87mmol)の溶液を加えた。混合物をrtで一晩撹拌し、その後、水(20mL)で希釈した。得られた混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(13mg,33%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:459.2[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:459.1354[M+H]+,(C23H21ClN6O3)[M+H]+理論値:459.1348;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.72(s,1H),8.54(s,1H),8.37(s,1H),7.98(s,1H),7.43(d,J=8.8Hz,1H),7.25(s,1H),6.76(s,1H),4.89(d,J=4.3Hz,1H),2.61(s,2H),1.04(s,9H);
13C NMR(151MHz,DMSO−d6)δ(ppm):173.83,155.62,153.59,148.71,145.65,142.60,140.96,139.03,135.91,135.48,134.74,131.82,114.28,112.57,100.54,55.40,36.19,35.44,27.07。
グリコールジメチルエーテル(32mL)中の2,4,6−トリクロロピリミジン(500mg,2.73mmol)の溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(317mg,0.27mmol)、フラン−3−イルボロン酸(308mg,2.75mmol)及び炭酸ナトリウム溶液(1M,8.18mL,8.18mmol)を加えた。反応混合物を80℃で6時間撹拌し、その後、水(30mL)を加え反応混合物を希釈した。混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して乾燥し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製し、表題化合物を白色固体(42mg,31%)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.26(s,1H),7.57(s,1H),7.36(s,1H),6.89(s,1H)。
3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(324mg,1.77mmol)及び2,4−ジクロロ−6−(フラン−3−イル)ピリミジン(317mg,1.47mmol)をDMF(6mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(611mg,4.42mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を水(40mL)で希釈して、得られた混合物をEtOAc(40mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=20/1)で精製し、表題化合物を白色固体(353mg,66%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:362.1[M+H]+。
1,4−ジオキサン(8mL)中の2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(1.16g,1.11mmol,50%)、K2CO3(77mg,0.55mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(37mg,0.06mmol)及び3−((2−クロロ−6−(フラン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(100mg,0.28mmol)の溶液にH2O(0.5mL)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素で置換し、排出した。混合物を封管に密封し、3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を淡黄色油(98mg,48.08%)として得た。
DCM(5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(フラン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(98mg,0.14mmol)の溶液にEt3SiH(0.26mL,1.63mmol)及びTFA(0.12mL,1.63mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(20mL)に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して表題化合物を黒色油(46mg,57%)として得て、それを更なる精製をせずに次のステップに使用した。
MS(ESI,pos.ion)m/z:479.10[M+H]+。
THF/MeOH/H2O(v/v/v=5mL/5mL/5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(フラン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(200mg,0.42mmol)の溶液に水中のNaOH(0.17g,4.20mmol)の溶液を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水(10mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を2−MeTHF(15mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=15/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(16mg,2ステップの収率:8%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:465.0[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:465.1435[M+H]+,(C23H22ClN6O3)[M+H]+理論値:465.1442;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.72(s,1H),8.62(s,1H),8.36(s,1H),7.81(s,1H),7.36(s,1H),7.00(s,1H),6.50(s,1H),4.56(s,1H),2.02(m,3H),1.81−1.34(m,7H)。
テトラヒドロフラン(8mL)中の2,4,6−トリクロロピリミジン(1.25g,6.79mmol)の溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(720mg,0.62mmol)、ベンゾフラン−2−イルボロン酸(1.00g,6.17mmol)及び炭酸ナトリウム(1.56g,18.52mmol)を加えた。混合物を窒素保護下で80℃一晩撹拌した。反応混合物に水(50mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製し、表題化合物を緑色固体(552mg,34%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:266.95[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.80(d,J=4.2Hz,2H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.48(t,J=7.7Hz,1H),7.35(t,J=7.5Hz,1H)。
3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(250mg,1.25mmol)及び2,4−ジクロロ−6−(ベンゾフラン−2−イル)ピリミジン(300mg,1.13mmol)をDMF(6mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(312mg,2.26mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(40mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(350mg,75%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:412.20[M+H]+。
1,4−ジオキサン(8mL)中の2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(282mg,0.27mmol,50%)、K2CO3(115mg,0.73mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg,0.03mmol)及び(3−((6−(ベンゾフラン−2−イル)−2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸+/−)−トランス−メチル(100mg,0.24mmol)の溶液にH2O(1mL)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物を封管に密封し、3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(110mg,59%)として得た。
DCM(5mL)中の3−((6−(ベンゾフラン−2−イル)−2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(111mg,0.14mmol)の溶液にEt3SiH(200mg,1.44mmol)及びTFA(200mg,1.44mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(60ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(60mg,79%)として得た。
THF/MeOH(v/v=5mL/5mL)中の3−((6−(ベンゾフラン−2−イル)−2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(22mg,0.04mmol)の溶液に水(1mL)中のNaOH(21mg,0.41mmol)の溶液を加えた。混合物をrtで一晩撹拌し、その後、水(10mL)で希釈した。得られた混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(15ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(16mg,77%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:515.1[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:515.1602[M+H]+,(C27H24ClN6O3)[M+H]+理論値:515.1598;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.78(s,1H),8.67(s,1H),8.38(s,1H),7.79(d,J=7.7Hz,1H),7.68(s,2H),7.62(d,J=6.6Hz,1H),7.43(t,J=7.7Hz,1H),7.33(t,J=7.5Hz,1H),6.90(s,1H),4.60(s,1H),2.12(s,1H),1.98(s,2H),1.85−1.33(m,8H)。
THF(10mL)中の2,4−ジクロロキナゾリン(542mg,2.72mmol)、3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(598mg,3.27mmol)及びDIPEA(2.5mL,27.23mmol)の懸濁液をrtで一晩撹拌した。H2O(100mL)を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1−2/1)で精製し、表題化合物を白色固体(635mg,67%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:346.05[M+H]+。
1,4−ジオキサン(8mL)中の2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(303mg,0.29mmol,50%)、K2CO3(120mg,0.86mmol)、PdCl2(dppf)(21mg,0.03mmol)及び3−((2−クロロキナゾリン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(99mg,0.29mmol)の溶液にH2O(1mL)を加えた。混合物を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物を封管に密封し、1.5時間110℃で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(45mg,22%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.59(s,1H),7.95(s,2H),7.76−7.68(m,2H),7.44−7.38(m,1H),7.31(d,J=5.1Hz,10H),7.26−7.24(m,5H),4.80(s,1H),3.57(s,3H),2.07(d,J=9.3Hz,5H),1.74−1.63(m,7H)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:463.05[M+H]+。
THF/MeOH(v/v=3mL/3mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)キナゾリン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(23mg,0.05mmol)の溶液に水(0.5mL)中のNaOH(21mg,0.52mmol)の溶液を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(10mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物をEtOAc(15mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(11mg,49%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:450.25[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:449.1491[M+H]+,(C23H22ClN6O2)[M+H]+理論値:449.1493;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.75(s,1H),8.63(s,1H),8.38(s,1H),7.84(s,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.49−7.42(m,1H),6.88(s,1H),6.65(s,1H),5.33(s,1H),4.88(s,1H),2.19(s,2H),2.11−1.95(m,3H),1.92−1.41(m,6H)。
THF(5mL)中の2,4,6−トリクロロピリミジン(0.29mL,2.5mmol)の溶液に酢酸パラジウム(8mg,0.035mmol)、トリフェニルホスフィン(18mg,0.065mmol)、ベンゼンボロン酸(0.20g,1.6mmol)及び炭酸ナトリウム水溶液(1M,3.3mL,3.3mmol)を加えた。混合物を窒素保護下で60℃で6時間撹拌した。反応完了後、混合物をrtまで冷却し、真空濃縮した。残分にH2O(10mL)を加え、混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製し、表題化合物を白色固体(0.225g,61%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:225.0[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.15−8.04(m,2H),7.70(s,1H),7.63−7.50(m,3H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2,4−ジクロロ−6−フェニルピリミジン(1.52g,6.7mmol)及びメチル(+/−)−トランス−3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(1.84g,10.0mmol)の溶液に炭酸カリウム(0.92g,6.7mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応完了後、混合物をH2O(50mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=20/1−10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(1.65g,66%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:372.2[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.04−7.91(m,2H),7.51−7.41(m,3H),6.78(s,1H),5.41(s,1H),4.32(s,1H),3.73(s,3H),2.38(d,J=5.1Hz,1H),2.07(s,1H),1.86(m,1H),1.73(m,1H),1.70−1.60(m,4H),1.57(m,2H),1.51−1.41(m,1H)。
2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(616mg,0.59mmol,50%)、K2CO3(230mg,1.61mmol)、PdCl2(dppf)(40mg,0.05mmol)及び3−((2−クロロ−6−フェニルピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(200mg,0.54mmol)を1.4−ジオキサン(8mL)及びH2O(1mL)の混合溶媒中で混合した。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。その後、混合物を封管に密封し、1.5時間110℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(163mg,41%)として得た。
ジクロロメタン(3mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−フェニルピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(25mg,0.03mmol)にトリフルオロ酢酸((0.26mL,3.42mmol))及びトリエチルシリカン((0.20mL,1.03mmolを加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(120mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(13mg,78%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:490.10[M+H]+。
THF/MeOH(v/v=3mL/3mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−フェニルピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(13mg,0.03mmol)の溶液に水(0.5mL)中のNaOH(12mg,0.27mmol)の溶液を加えた。混合物をrtで一晩撹拌し、その後、水(10mL)で希釈した。得られた混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(15ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(8mg,63%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:476.10[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:475.1649[M+H]+,(C25H24ClN6O2)[M+H]+理論値:475.1644;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.75(s,1H),8.65(s,1H),8.38(s,1H),8.18(s,2H),7.57−7.48(m,3H),7.44(s,1H),6.82(s,1H),4.58(s,1H),2.10(s,1H),1.97(m,3H),1.82−1.33(m,9H)。
表題化合物を特許出願WO2015073491に開示されている合成方法に従って調製した。
テトラヒドロフラン水溶液(20mL)中のチオフェン(300mg,3.57mmol)の溶液にn−ブチルリチウム(1.4mL,3.57mmol,2.5mol/L)を−15℃で加え、混合物を1時間−15℃で撹拌した。その後、混合物にZnCl2−TMEDA(300mg,1.18mmol)を加え、得られた混合物を1時間撹拌した。その後、パラジウム二塩化物(65mg,0.36mmol)、トリフェニルホスフィン(188mg,0.71mmol)及び5−フルオロ−2,4,6−トリクロロピリミジン(790mg,3.92mmol)を混合物に順番に加えた。得られた混合物を窒素保護下で55℃まで加熱し、その後、この温度で一晩撹拌した。反応混合物に水(50mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製し、表題化合物を白色固体(366mg,41%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:250.9[M+H]+。
DMF(5mL)中の2,4−ジクロロ−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン(366mg,1.47mmol)、3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル塩酸塩(411mg,1.76mmol)及びK2CO3(406mg,2.94mmol)の懸濁液をrtで一晩撹拌した。H2O(100mL)を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をEtOAc(80mL×3)で抽出した。併せた有機層を塩水(180mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(388mg,64%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:410.20[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.84(s,1H),7.57(d,J=4.8Hz,1H),7.18(t,J=4.2Hz,1H),5.34(s,1H),4.53(s,1H),4.24(m,2H),2.41(d,J=5.5Hz,1H),2.05(d,J=10.7Hz,2H),1.93−1.77(m,3H),1.69(d,J=9.2Hz,5H),1.29(t,J=5.2Hz,3H)。
2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(417mg,0.40mmol,50%)、K2CO3(152mg,1.10mmol)、PdCl2(dppf)(30mg,0.04mmol)及び3−((2−クロロ−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(150mg,0.37mmol)を1,4−ジオキサン(8mL)及びH2O(1mL)の溶媒中で混合した。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物を封管に密封し、3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(282mg,100%)として得た。
DCM(5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(282mg,0.37mmol)の溶液にEt3SiH(200mg,3.67mmol)及びTFA(200mg,3.67mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(60ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(120mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(75mg,39%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:528.05[M+H]+。
THF/MeOH(v/v=5mL/5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(75mg,0.14mmol)の溶液に水(1mL)中のNaOH(60mg,1.42mmol)の溶液を加えた。混合物をrtで一晩撹拌し、その後、水(10mL)で希釈した。得られた混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(15ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(18mg,25%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:499.1[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:499.1107[M+H]+,(C23H21ClFN6O2S)[M+H]+理論値:499.1119;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.76(s,1H),8.52(s,1H),8.38(s,1H),7.89(s,1H),7.86(d,J=4.8Hz,1H),7.64(d,J=6.4Hz,1H),7.32−7.26(m,1H),4.67(s,1H),2.85(d,J=6.3Hz,1H),2.10(s,1H),2.00(s,2H),1.78−1.37(m,8H)。
表題化合物を特許出願WO2015073491に開示されている合成方法に従って調製した。
DMF(20mL)中の2,4−ジクロロチエノ[2,3−d]ピリミジン(1.01g,4.93mmol)、3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル塩酸塩(1.15g,4.93mmol)の溶液にK2CO3(1.36g,9.84mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。H2O(50mL)を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(150mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(1.25g,69%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:366.00[M+H]+;
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.26(d,J=6.0Hz,1H),7.16(d,J=5.8Hz,1H),4.64(t,J=5.3Hz,1H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),2.45(d,J=5.7Hz,1H),2.03(d,J=2.4Hz,1H),1.96(d,J=2.7Hz,1H),1.89−1.82(m,1H),1.75−1.63(m,6H),1.46(m,1H),1.28(t,J=7.1Hz,4H)。
2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(1.15g,1.10mmol,50%)、K2CO3(395mg,2.86mmol)、Pd(OAc)2(38mg,0.17mmol)、X−Phos(159mg,0.40mmol)及び3−((2−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(300mg,0.82mmol)を1,4−ジオキサン(10mL)及びH2O(0.5mL)の溶媒中で混合した。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物を封管に密封し、一晩115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を淡黄色油(258mg,44%)として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.47(s,1H),8.12(s,1H),7.66(d,J=6.2Hz,1H),7.50(d,J=5.9Hz,1H),7.38−7.31(m,9H),7.21(d,J=7.5Hz,6H),4.70(s,1H),4.03(m,2H),3.44(s,1H),3.31(s,1H),2.77(m,1H),1.88(s,1H),1.71(m,2H),1.51m,3H),1.41(m,3H),1.17(t,J=7.1Hz,4H)。
DCM(8mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(258mg,0.36mmol)の溶液にEt3SiH(0.70mL,1.63mmol)及びTFA(0.12mL,1.63mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(20mL)に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=3/1)で精製し、表題化合物を淡黄色油(48mg,9%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:483.15[M+H]+。
THF/MeOH/H2O(v/v/v=2mL/2mL/2mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(48mg,0.01mmol)の溶液に水(1mL)中のNaOH(0.52g,12.78mmol)の溶液を加えた。混合物をrtで一晩撹拌し、その後、飽和塩水(20mL)で希釈した。得られた混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=15/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(12mg,26%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:455.0[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.77(s,1H),8.60(s,1H),8.37(s,1H),7.73(d,J=6.0Hz,1H),7.65(d,J=6.4Hz,1H),7.49(d,J=5.9Hz,1H),4.80(s,1H),2.77(d,J=7.0Hz,1H),2.13(s,1H),2.03−1.96(m,2H),1.76(m,2H),1.58(m,3H),1.49−1.35(m,3H)。
表題化合物を特許出願WO2015073491に開示されている合成方法に従って調製した。
MS(ESI,pos.ion)m/z:281.0[M+H]+。
3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル塩酸塩(498mg,2.13mmol)及び4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2,6−ジクロロピリミジン(500mg,1.77mmol)をDMF(10mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(740mg,5.33mmol)を加えた。混合物を80℃で一晩加熱及び撹拌した。反応混合物に水(40mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(520mg,66%)として得た。
1,4−ジオキサン(10mL)及びH2O(0.5mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(326mg,0.40mmol,60%)、K2CO3(187mg,1.35mmol)、PdCl2(dppf)(26mg,0.03mmol)及び3−((6−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(150mg,0.33mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を1.5時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(83mg,30%)として得た。
DCM(5mL)中の3−((6−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(150mg,0.18mmol)の溶液にトリエチルシリカン(0.38mL,4.95mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.80mL,4.95mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水炭酸ナトリウム(100mL)に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(120mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(53mg,50%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:559.2[M+H]+。
THF/MeOH(v/v=5mL/5mL)中の3−((6−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(53mg,0.09mmol)の溶液に水(1mL)中のNaOH(37mg,0.94mmol)の溶液を加えた。混合物をrtで一晩撹拌し、その後、水(10mL)で希釈した。得られた混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(15ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(25mg,49%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:531.2[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:531.1361[M+H]+,(C27H24ClN6O2S)[M+H]+理論値:531.1370;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):13.32(s,1H),8.82(s,1H),8.50(d,J=9.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.48(d,J=3.7Hz,2H),6.95(s,1H),4.65(s,1H),2.56(s,1H),2.04(m,2H),1.76(m,3H),1.60−1.42(m,5H)。
表題化合物を特許出願WO2015073491に開示されている合成方法に従って調製した。
テトラヒドロフラン水溶液(20mL)中のチオフェン(500mg,5.94mmol)の溶液にn−ブチルリチウム(2.4mL,6.0mmol,2.5mol/L)を−15℃で加え、混合物を1時間−15℃で撹拌した。その後、混合物にジクロロ(N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン)亜鉛(II)(495mg,1.96mmol)を加え、得られた混合物を1時間撹拌した。その後、パラジウム二塩化物(105mg,0.59mmol)、トリフェニルホスフィン(658mg,1.19mmol)及び2,4,6−トリクロロピリミジン(1.09g,5.94mmol)を混合物に順番に加えた。得られた混合物を窒素保護下で55℃まで加熱し、その後、この温度で一晩撹拌した。反応混合物に水(50mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製し、表題化合物を白色固体(616mg,45%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:230.2[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86(d,J=3.7Hz,1H),7.66(d,J=4.9Hz,1H),7.51(s,1H),7.24−7.17(m,1H)。
3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル塩酸塩(362mg,1.55mmol)及び2,4−ジクロロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン(300mg,1.29mmol)をDMF(6mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(538mg,3.89mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(40mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(330mg,64%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:392.2[M+H]+。
反応フラスコに3−((2−クロロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(100mg,0.26mmol)及び酢酸中の臭化水素酸の溶液(5mL,30.00mmol,33%)を加え、混合物をrtで1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷やし、反応混合物に水(30mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体(108mg,97%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:436.1[M+H]+。
1,4−ジオキサン(10mL)及びH2O((0.5mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(258mg,0.29mmol,60%)、K2CO3(136mg,0.99mmol)、Pd(dppf)Cl2(26mg,0.03mmol)及び3−((2−ブロモ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(108mg,0.24mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を1.5時間110℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(53mg,28%)として得た。
ジクロロメタン(5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(53mg,0.07mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸((0.80mL,4.95mmol)及びトリエチルシリカン(0.38mL,4.95mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液(100mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(20mg,55%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:509.2[M+H]+。
THF/MeOH(v/v=5mL/3mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(20mg,0.04mmol)の溶液に水(1mL)中のNaOH(15mg,0.40mmol)の溶液を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物をEtOAc(15mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(13mg,68%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:481.1[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:481.1183[M+H]+,(C23H22ClN6O2S)[M+H]+理論値:481.1213;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):13.43(s,1H),8.83(s,1H),8.55(s,1H),7.95(s,2H),7.37(s,1H),6.85(s,1H),4.63(s,1H),2.00(s,2H),1.85(d,J=12.0Hz,3H),1.69(s,1H),1.58(s,3H),1.45(d,J=11.5Hz,2H)。
THF(8mL)中の2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1.00g,5.32mmol)の0℃の溶液を0℃で5分間撹拌した。その後、水素化ナトリウム(255mg,6.38mmol)を加えた。得られた混合物を15分間撹拌し、その後、ヨードメタン(8.50g,53.20mmol)を加えた。反応混合物をrtまで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物に水(60mL)を加えて反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(1.00g,93%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:202.0[M+H]+。
DMF(10mL)中の2,4−ジクロロ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1.06g,5.25mmol)の溶液に3−アミノ−4,4−ジメチルペンタン酸(R)−メチル(913mg,5.73mmol)及びK2CO3(1.45g,10.50mmol)を加えた。混合物を70℃で一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物に水(50mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(60mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(150mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液の溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(315mg,18%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:325.2[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.88(s,1H),5.45(s,1H),4.74(s,1H),3.76(s,3H),3.60(s,3H),2.74(dd,J=14.8,4.0Hz,1H),2.47(dd,J=14.8,8.8Hz,1H),1.71(s,1H),1.01(s,9H)。
酢酸中の臭化水素酸(1M,10mL)に3−((2−クロロ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸(R)−メチル(0.37g,1.14mmol)を加えた。混合物をrtで2時間撹拌した。反応混合物を氷水(100mL)にゆっくりと滴下し、得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム(300mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液中の溶媒を取り除き、表題化合物を淡黄色油(325mg,77%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:369.2[M+H]+。
1,4−ジオキサン(10mL)及びH2O(0.5mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(0.39g,0.45mmol,60%)、K2CO3(197mg,1.42mmol)、Pd(dppf)Cl2(60mg,0.08mmol)及び3−((2−ブロモ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸(R)−メチル(150mg,0.41mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を4時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を淡黄色油(140mg,50%)として得た。
DCM(8mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸(R)−メチル(140mg,0.20mmol)の溶液にEt3SiH(0.40mL,2.52mmol)及びTFA(0.19mL,2.70mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(30mL)に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc(v/v)=1/1)で精製し、表題化合物を淡黄色油(71mg,79%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:442.20[M+H]+。
THF/MeOH/H2O(v/v/v=2mL/2mL/2mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸(R)−メチル(71mg,0.16mmol)の溶液に水(1mL)中のNaOH(64mg,1.60mmol)の溶液を加えた。混合物をrtで一晩撹拌し、その後、飽和塩水(20mL)を加えた。得られた混合物を希塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=15/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(22mg,32%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:428.15[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:428.1613[M+H]+,(C20H23ClN7O2)[M+H]+理論値:428.1602;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.60(s,1H),8.50(s,1H),8.34(s,1H),7.08(s,1H),7.06(d,J=3.0Hz,1H),6.68(d,J=3.3Hz,1H),5.06(s,1H),3.75(s,3H),2.63(m,1H),2.48−2.41(m,1H),1.03(s,9H)。
2−メチルテトラヒドロフラン(8mL)中の5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(500mg,4.20mmol)の溶液にNIS(1.13g,5.04mmol)を加え、反応混合物をrtで一晩撹拌した。飽和含水チオ硫酸ナトリウム(50mL)を加えて反応をクエンチし、得られた混合物を分割した。水層をEtOAc(50mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=20/1−4/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(965mg,94%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:246.0[M+H]+;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.51(s,1H),8.46(d,J=2.5Hz,1H),8.29(d,J=2.5Hz,1H),8.11(d,J=2.5Hz,1H)。
撹拌した0℃のDMF(8mL)中の7−ヨード−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(937mg,3.82mmol)の溶液にNaH(185mg,4.59mmol,60%)をゆっくり加え、その後、トリフェニルクロロメタン(1.18g,4.21mmol)を加えた。得られた混合物をrtまで加熱し、一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を水(100mL)に加えた。得られた混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(120mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=20/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(1.55g,83%)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.40(d,J=2.5Hz,1H),7.98(d,J=2.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.34−7.29(m,10H),7.20−7.17(m,5H)。
THF(10mL)中の7−ヨード−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(500mg,1.03mmol)及びイソプロポキシボロン酸ピナコールエステル(250mg,1.33mmol)を−27℃まで窒素保護下で冷却し、その後、塩化イソプロピルマグネシウム溶液(2M,0.70mL)を滴下した。滴下後、混合物を―27℃で1.5時間撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(100mL)に加えた。得られた混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。併せた有機層を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(383mg,77%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:488.3[M+H]+。
表題化合物を特許出願WO2015073491に開示されている合成方法に従って調製した。
DMF(5mL)中の2,4,6−トリクロロ−5−フルオロピリミジン(2.34g,11.70mmol)、3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル塩酸塩(2.48g,10.60mmol)及びK2CO3(2.95g,21.30mmol)の懸濁液をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(60mL)を加えて反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(2.22g,58%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:349.15[M+H]+。
表題化合物を例7のステップ1で記載した合成方法に従って、ベンゾ[b]チオフェン−2−イルボロン酸(770mg,4.30mmol)、K2CO3(1.80g,13.00mmol)、Pd(dppf)Cl2(110mg,0.43mmol)、3−((2,6−ジクロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(1.50g,4.30mmol),及びテトラヒドロフラン(8mL)並びにH2O(1mL)を含む溶媒を使用して調製した。調製した表題化合物は白色固体(840mg,42%)であった。
MS(ESI,pos.ion)m/z:461.25[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.07(s,1H),7.89(d,J=7.1Hz,1H),7.87−7.85(m,1H),7.43−7.39(m,2H),5.42(d,J=4.6Hz,1H),4.57(d,J=5.5Hz,1H),4.28−4.24(m,2H),2.43(d,J=5.8Hz,1H),2.05(d,J=2.5Hz,1H),1.94(d,J=2.6Hz,1H),1.76−1.64(m,8H),1.30−1.27(m,3H)。
1,4−ジオキサン(8mL)及びH2O(1mL)の混合溶媒に7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(225mg,0.46mmol,60%)、K2CO3(175mg,1.25mmol)、Pd(dppf)Cl2(34mg,0.04mmol)及び3−((6−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(210mg,0.42mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(161mg,49%)として得た。
DCM(5mL)中の3−((6−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−フルオロ−2−(5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(66mg,0.08mmol)の溶液にEt3SiH(0.14mL,0.84mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.07mL,0.84mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(60ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(43mg,94%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:543.3[M+H]+。
THF/MeOH(v/v=5mL/5mL)中の3−((6−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−フルオロ−2−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(43mg,0.08mmol)の溶液に水(1mL)中のNaOH(31mg,0.77mmol)の溶液を加えた。混合物をrtで一晩撹拌し、その後、水(10mL)で希釈した。得られた混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(15ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(16mg,40%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:515.2[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:515.1663[M+H]+,(C27H24FN6O2S)[M+H]+理論値:515.1665;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.48(s,1H),8.59(s,1H),8.46(s,1H),8.31(s,1H),8.20(s,1H),8.08(d,J=4.9Hz,1H),8.03(d,J=4.9Hz,1H),7.71(d,J=6.1Hz,1H),7.46(d,J=3.5Hz,2H),4.68(s,1H),2.88(d,J=6.7Hz,1H),2.13(s,1H),2.01(s,1H),1.99(s,1H),1.94−1.40(m,8H)。
表題化合物を特許出願WO2015073491に開示されている合成方法に従って調製した。
DMF(5mL)中の2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(500mg,2.66mmol)の溶液にNaH(130mg,3.19mmol,60%)を0度で加え、混合物をこの温度で30分間撹拌した。その後、2−ヨードプロパン(904mg,5.32mmol)を混合物に加え、得られた混合物をrtで一晩撹拌した。水(50mL)を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(460mg,75%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:232.0[M+H]+。
3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル塩酸(1.26g,5.40mmol)及び2,4−ジクロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1.10g,5.40mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(1.87g,13.50mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、水(50mL)を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(80mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(979mg,50%)として得た。
酢酸中の臭化水素酸の溶液(380mg,1.54mmol,33%)に3−((2−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(500mg,1.28mmol)を加え、得られた混合物をrtで2時間撹拌した。その後、混合物を氷水(40mL)にゆっくりと加えた。混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を白色固体(463mg,83%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:435.0[M+H]+。
1,4−ジオキサン(12mL)に3−((2−ブロモ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−(2S,3S)−エチルカルボン酸(150mg,0.34mmol)、K2CO3(143mg,1.03mmol)、PdCl2(dppf)(30mg,0.03mmol)及び2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(330mg,0.38mmol)を加え、その後、H2O(1mL)を加えた。得られた混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換し、その後、管中の混合物を密封し、115℃で3時間撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(166mg,64%)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.46(s,1H),7.92(s,1H),7.33−7.28(m,10H),7.27−7.23(m,5H),7.03(d,J=3.6Hz,1H),6.44(s,1H),5.18−5.12(m,1H),4.75(t,J=7.4Hz,1H),4.10−4.01(m,2H),2.37(d,J=7.2Hz,1H),2.05(s,2H),1.77−1.62(m,9H),1.54(m,6H),1.17(t,J=7.1Hz,3H)。
ジクロロメタン(5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(166mg,0.22mmol)の溶液にEt3SiH(0.37mL,2.20mmol)及びTFA(0.18mL,2.20mmol)を加え、混合物をrtで8時間撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(60ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(120mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(100mg,89%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:508.3[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:508.2239,(C26H31ClN7O2)[M+H]+理論値:508.2228;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.99(s,1H),8.53(s,1H),8.25(s,1H),7.06(d,J=3.6Hz,1H),6.48(s,1H),5.23(dt,J=13.1,6.5Hz,1H),4.86(s,1H),4.20−3.98(m,2H),2.51(s,1H),2.07(s,2H),1.91(d,J=12.0Hz,2H),1.81−1.61(m,5H),1.56(dd,J=6.7,2.0Hz,6H),1.29(d,J=10.0Hz,2H),1.15(t,J=7.1Hz,3H)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:480.1[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:480.1920[M+H]+,(C24H27ClN7O2)[M+H]+理論値:480.1915;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.57(s,1H),8.50(s,1H),8.34(s,1H),7.23(s,1H),7.19(s,1H),6.64(s,1H),5.08−4.95(m,1H),4.74(s,1H),2.69(d,J=6.4Hz,1H),2.16(s,1H),1.99(s,1H),1.94−1.54(m,6H),1.49(t,J=6.3Hz,6H),1.43−1.30(m,2H);
13C NMR(151MHz,DMSO−d6)δ(ppm):176.22,155.96,153.85,149.84,142.29,140.99,136.16,135.55,134.12,120.89,116.13,101.68,98.95,55.37,48.89,45.69,28.93,26.17,24.26,23.12,23.05,21.65,19.60,19.01。
表題化合物を特許出願WO2015073491に開示されている合成方法に従って調製した。
3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル塩酸塩(1.26g,5.40mmol)及び2,4−ジクロロ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1.10g,5.40mmol)をDMF(5mL)中に溶解し、その後、K2CO3(1.50g,11.00mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、水(50mL)を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(979mg,50%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:363.2[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.87(d,J=3.4Hz,1H),6.41(s,1H),5.32(s,1H),4.63(s,1H),4.21(q,J=7.1Hz,2H),3.76(s,3H),2.39(d,J=4.9Hz,1H),1.96−1.52(m,10H),1.26(t,J=7.0Hz,3H)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:407.2[M+H]+。
1,4−ジオキサン(12mL)及びH2O(1mL)の混合物に3−((2−ブロモ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(471mg,1.16mmol)、K2CO3(480mg,3.47mmol)、PdCl2(dppf)(90mg,0.12mmol)及び2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(1.11g,1.27mmol)を加えた。得られた混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換し、その後、管中の混合物を密封し、115℃で3時間撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(705mg,84%)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.49(s,1H),7.93(s,1H),7.31−7.29(m,10H),7.24(m,5H),6.90(d,J=3.5Hz,1H),6.42(s,1H),4.74(t,J=7.2Hz,1H),4.07(m,2H),3.88(s,3H),2.36(d,J=6.7Hz,1H),2.04(s,2H),1.94(s,2H),1.70−1.49(m,7H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
DCM(5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(700mg,0.97mmol)の溶液にEt3SiH(1.60mL,9.70mmol)及びTFA(0.80mL,9.70mmol)を加え、混合物をrtで8時間撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(60ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(220mg,47%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:480.1[M+H]+。
THF/MeOH(v/v=5mL/5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(220mg,0.44mmol)の溶液に水(1mL)中のNaOH(180mg,4.44mmol)の溶液を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、混合物を塩酸(1M)でpH約6から4まで酸性化した。得られた混合物をEtOAc(15mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(66mg,33%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:452.1[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:452.1618[M+H]+,(C22H23ClN7O2)[M+H]+理論値:452.1602;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.58(s,1H),8.51(d,J=2.8Hz,1H),8.34(s,1H),7.19(d,J=6.3Hz,1H),7.10(d,J=3.2Hz,1H),6.62(d,J=2.9Hz,1H),4.74(s,1H),3.77(s,3H),2.68(d,J=6.3Hz,1H),2.16(s,1H),2.01−1.33(m,10H)。
表題化合物は特許出願WO2015073491に開示されている合成方法に従って調製され得る。
酢酸(100mL)中の2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(5.03g,30.10mmol)の溶液に硫酸水溶液(160mL,240mmol,1.5M)を加えた。混合物を窒素保護下で10℃まで冷却し、その後、混合物に含水過硫酸アンモニウム(60mL,60mmol,1M)及び硫酸鉄水溶液(60mL,90mmol,1.5M)をゆっくりと加えた。加えた後、混合物を10℃で5時間撹拌した。混合物を吸引によりろ過して、ろ過ケークを0℃の水(50mL)で洗浄し、乾燥して表題化合物を白色固体(1.40g,22%)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.71(s,3H)。
DMF(10mL)中の1−(2,6−ジクロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)エタノン(1.06g,5.25mmol)の溶液に3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル塩酸塩(1.90g,8.11mmol)及びDIPEA(4.70mL,26.90mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(50mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液中の溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(1.37g,55%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:370.3[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.88(s,1H),5.45(s,1H),4.74(s,1H),3.76(s,3H),3.60(s,3H),2.74(dd,J=14.8,4.0Hz,1H),2.47(dd,J=14.8,8.8Hz,1H),1.71(s,1H),1.01(s,9H)。
酢酸中の臭化水素酸の溶液(30mL,33%)に3−((6−アセチル−2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(0.91g,2.50mmol)を加え、混合物をrtで2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水(100mL)にゆっくり加え、得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム(300mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液中の溶媒を取り除き、表題化合物を淡黄色油(0.98g,96%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:414.10[M+H]+。
DMF−DMA(20mL)中の3−((6−アセチル−2−ブロモ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(0.98g,2.40mmol)を50℃まで加熱し、5時間撹拌し、その後、混合物をrtまで冷却し、一晩撹拌した。反応混合物に水(50mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=1/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(0.87g,78%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:469.2[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83(s,1H),5.86(s,1H),4.51(s,1H),4.24(q,J=6.7Hz,2H),3.19(s,3H),2.97(s,3H),2.38(d,J=5.7Hz,1H),2.03(d,J=1.8Hz,1H),1.89(s,1H),1.81(m,1H),1.62(m,8H),1.28(m,3H)。
無水エタノール(15mL)中の3−((2−ブロモ−6−((E)−3−(ジメチルアミノ)アクリロイル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(0.87g,1.90mmol)の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(0.27g,3.80mmol)を加えた。反応混合物を窒素保護下で78℃で8時間撹拌した。反応完了後、混合物を濃縮して溶媒を取り除き、残分を酢酸エチル(20mL)中に溶解した。その後、水(30mL)を加え、得られた混合物を分割した。水層を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4-上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(0.44g,54%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:439.0[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.40(d,J=1.7Hz,1H),6.99(s,1H),4.57(t,J=4.8Hz,1H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),2.43(d,J=5.8Hz,1H),1.93(d,J=2.3Hz,1H),1.82(m,1H),1.74−1.64(m,7H),1.48(m,1H),1.28(m,4H)。
ジクロロメタン(10mL)中の(2S,3S)−エチル−3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(イソオキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(337mg,0.45mmol)の溶液にEt3SiH(0.86mL,5.40mmol)及びTFA(0.40mL,5.40mmol)を加え、混合物を30℃で一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(30mL)に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(18mg,8%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:512.20[M+H]+。
THF/MeOH/H2O(v/v/v=1mL/1mL/0.5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(イソオキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(18mg,0.04mmol)の溶液に水(0.5mL)中のNaOH(15mg,0.38mmol)の溶液を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物に飽和塩水(10mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を2−メチルテトラヒドロフラン(10mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を薄膜分取クロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=15/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(3mg,18%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:484.20[M+H]+。
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:484.1306,(C22H20ClN7O3)[M+H]+理論値:484.1300;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.86(s,1H),9.18(s,1H),8.63(s,1H),8.38(s,1H),7.85(s,1H),7.24(s,1H),4.70(s,1H),3.18(s,1H),2.87(s,1H),2.12(s,1H),1.75(s,3H),1.62−1.38(m,6H)。
表題化合物を特許出願WO2015073491に開示されている合成方法に従って調製した。
トルエン(3mL)中の2,4,6−トリクロロピリミジン(101mg,0.55mmol)の溶液にフェニルエチニルトリ−n−ブチル錫(259mg,0.66mmol)、トリフェニルヒ素(67mg,0.22mmol)及びPd(PPh3)Cl2(40mg,0.06mmol)を加えた。混合物を80℃まで加熱し、6時間撹拌した。混合物を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製し、表題化合物を白色固体(42mg,94%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:249.3[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.40(t,J=7.9Hz,2H),8.29(d,J=8.7Hz,1H),7.88−7.74(m,2H)。
DMF(5mL)中の3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル塩酸塩(568mg,2.43mmol)及び2,4−ジクロロ−6−(2−フェニルエチニル)ピリミジン(622mg,2.91mmol)の溶液に炭酸カリウム(671mg,4.86mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(40mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(624mg,63%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:410.2[M+H]+。
1,4−ジオキサン(8mL)に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(468mg,0.54mmol,60%)、K2CO3(211mg,1.46mmol)、PdCl2(dppf)(40mg,0.05mmol)及び3−((2−クロロ−6−(フェニルエチニル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(200mg,0.49mmol)を加え、その後、H2O(1mL)を混合物に加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(115mg,31%)として得た。
ジクロロメタン(5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(フェニルエチニル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(115mg,0.15mmol)の溶液にEt3SiH(0.23mL,1.50mmol)及びTFA(0.11mL,1.50mmol)を加え、混合物を30℃で一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(60ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(55mg,70%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:527.3[M+H]+。
THF/MeOH(v/v=5mL/5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(フェニルエチニル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(55mg,0.10mmol)の溶液に水(1mL)中のNaOH(42mg,1.04mmol)の溶液を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(10mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物をEtOAc(15mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(11mg,21%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:499.4[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:499.1645[M+H]+,(C27H24ClN6O2)[M+H]+理論値:499.1649;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):13.07(s,1H),8.65(s,1H),8.47(s,1H),7.73(s,1H),7.67(s,2H),7.51(s,4H),5.76(s,1H),4.38(s,1H),2.02−1.79(m,6H),1.54(s,3H)。
表題化合物を特許出願WO2015073491に開示されている合成方法に従って調製した。
無水DMF(10mL)中の2.4.6−トリクロロピリミジン(0.29g,1.60mmol)の溶液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(99mg,0.14mmol)及び2−(トリブチルスタンニル)オキサゾール(500mg,1.40mmol)を加えた。混合物を窒素保護下で90℃で一晩撹拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液中の溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(80mg,27%)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.07(s,1H),7.94(s,1H),7.46(s,1H)。
DMF(5mL)中の2−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)オキサゾール(80mg,0.37mmol)の溶液に3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル塩酸塩(89mg,0.38mmol)及び炭酸カリウム(95mg,0.69mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(20mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(100mg,72%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:377.20[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.84(s,1H),7.35(s,1H),7.18(s,1H),4.34(s,1H),4.22(q,2H),2.36(d,J=5.5Hz,1H),2.10(s,1H),1.87(s,1H),1.77(m,1H),1.71−1.66(m,3H),1.57(s,2H),1.49(m,2H),1.29−1.27(m,3H)。
3−((2−クロロ−6−(オキサゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(0.87g,1.90mmol)(2S,3S)−エチルを酢酸中の臭化水素酸の溶液(33%,5mL)に溶解し、得られた混合物をrtで2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水(30mL)にゆっくりと加えた。混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和含水硫酸ナトリウム(90mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体(101mg,90%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:421.10[M+H]+。
1,4−ジオキサン(10mL)中の2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[3,4−b]ピラジン(0.21g,0.26mmol,65%)、K2CO3(0.10g,0.72mmol)、Pd(dppf)Cl2(54mg,0.07mmol)及び3−((2−ブロモ−6−(オキサゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(100mg,0.24mmol)の混合物に水(0.3mL)を加えた。混合物を105℃まで加熱し、窒素保護下で4時間撹拌した。反応完了後、混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(58mg,33%)として得た。
DCM(5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(オキサゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(58mg,0.08mmol)の溶液にEt3SiH(0.16mL,1.00mmol)及びTFA(0.07mL,0.90mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(30mL)に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=1/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(30mg,77%)として得た。
THF/MeOH/H2O(v/v/v=1mL/1mL/1mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(オキサゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(30mg,0.06mmol)の溶液にNaOH(25mg,0.63mmol)を少しずつ加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水(10mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を2−メチルテトラヒドロフラン(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(20mg,71%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:466.10[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:466.1427,(C22H21ClN7O3)[M+H]+理論値:466.1394;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.67(s,1H),8.35(s,1H),8.24(s,1H),7.70(d,J=5.9Hz,1H),7.47(s,1H),7.01(s,1H),4.67(s,1H),2.23(d,J=4.6Hz,1H),2.06(s,1H),1.99(s,1H),1.89−1.80(m,1H),1.78−1.58(m,4H),1.50(m,3H)。
表題化合物を特許出願WO2015073491に開示されている合成方法に従って調製した。
表題化合物を例1のステップ10に開示されている合成方法に従って調製した。
DMF(8mL)中の2,4−ジクロロ−6−(フラン−2−イル)ピリミジン(200mg,0.93mmol)の溶液にNBS(198mg,1.12mmol)を少しずつ加えた。混合物をrtで2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)に加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を黄色粉末(187mg,68%)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.54(s,1H),7.38(d,J=3.6Hz,1H),6.57(d,J=3.6Hz,1H)。
DMF(10mL)中の2,4−ジクロロ−6−(5−ブロモフラン−2−イル)ピリミジン(188mg,0.64mmol)、3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル塩酸塩(180mg,0.77mmol)及びK3CO3(265mg,1.92mmol)の懸濁液をrtで一晩撹拌した。水(100mL)を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(210mg,75%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:442.2[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.18(d,J=3.3Hz,1H),6.64(s,1H),6.49(d,J=3.4Hz,1H),4.30(s,1H),3.79(s,3H),2.38(d,J=4.9Hz,1H),2.06(s,1H),1.87(d,J=2.4Hz,1H),1.70−1.46(m,9H)。
反応フラスコに3−((6−(5−ブロモフラン−2−イル)−2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(633mg,1.39mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(322mg,0.28mmol)、シアン化第一銅(633mg,6.96mmol)を加え、その後、DMF(15mL)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換し、その後、混合物を150℃で8時間マイクロ波加熱により撹拌した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ過ケークを酢酸エチル(20mL)で洗浄した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を淡黄色油(206mg,37%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:401.2[M+H]+。
1,4−ジオキサン(20mL)及びH2O(0.5mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(491mg,0.57mmol,50%)、K2CO3(213mg,1.54mmol)、PdCl2(dppf)(41mg,0.05mmol)及び3−((2−クロロ−6−(5−シアノフラン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(206mg,0.51mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を淡黄色油(131mg,34%)として得た。
ジクロロメタン(20mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(5−シアノフラン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(131mg,0.17mmol)の溶液にEt3SiH(0.28mL,1.73mmol)及びTFA(0.14mL,5.40mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(30mL)に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製し、表題化合物を淡黄色油(51mg,57%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:518.2[M+H]+。
THF/MeOH/H2O(v/v/v=2mL/2mL/1mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(5−シアノフラン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(52mg,0.10mmol)の溶液に水(1mL)中のNaOH(42mg,1.00mmol)の溶液を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水(10mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を2−メチルテトラヒドロフラン(15mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=15/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(29mg,57%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:508.6[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:508.1497,(C24H22FN6O5)[M+H]+理論値:508.1500;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)12.76(s,1H),8.63(d,J=2.3Hz,1H),8.37(s,1H),7.94(s,1H),7.57(d,J=6.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.29(s,2H),6.82(s,1H),5.33(t,J=4.9Hz,1H),4.58(s,1H),2.10(s,1H),1.94(m,2H),1.79−1.43(m,8H)。
表題化合物を特許出願WO2015073491に開示されている合成方法に従って調製した。
無水テトラヒドロフラン(20mL)中の2−メチルチオフェン(500mg,5.09mmol)の溶液にn−ブチルリチウム(2.00mL,5.10mmol,2.5mol/L)を−15℃で加え、混合物を1時間−15℃で撹拌し、その後、混合物に(N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン)亜鉛(II)二塩化物(425mg,1.68mmol)を加え、得られた混合物を1時間撹拌した。その後、パラジウム二塩化物(91mg,0.51mmol)、トリフェニルホスフィン(270mg,1.02mmol)及び2,4,6−トリクロロピリミジン(1.21g,5.60mmol)を混合物に順番に加えた。得られた混合物を窒素保護下で55℃まで加熱し、その後、この温度で一晩撹拌した。反応混合物に水(50mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製し、表題化合物を白色固体(442mg,35%)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.68(d,J=3.8Hz,1H),7.41(s,1H),6.88(dd,J=3.8,0.9Hz,1H),2.59(s,3H)。
DMF(6mL)中の3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル塩酸塩(505mg,2.16mmol)及び2,4−ジクロロ−6−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジン(442mg,1.80mmol)の溶液に炭酸カリウム(500mg,3.61mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(40mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(250mg,34%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:406.2[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.55(d,J=3.6Hz,1H),6.83−6.77(m,1H),6.60(s,1H),5.38(d,J=4.7Hz,1H),4.21(dd,J=7.1,4.6Hz,2H),2.55(s,3H),2.39−2.32(m,1H),2.08(s,1H),1.89−1.84(m,1H),1.67(m,6H),1.60(s,3H),1.25(d,J=7.1Hz,3H)。
酢酸中の臭化水素酸の溶液(235mg,1.25mmol,33%)に3−((2−クロロ−6−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,2S)−エチル(325mg,0.80mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を氷水(30mL)に加え、得られた混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム(80mL×3)及び飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体(310mg,86%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:452.5[M+H]+。
1,4−ジオキサン(8mL)及びH2O(1mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(660mg,0.76mmol,60%)、K2CO3(290mg,2.07mmol)、PdCl2(dppf)(60mg,0.07mmol)及び3−((2−ブロモ−6−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(310mg,0.69mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(260mg,49%)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.53(s,1H),7.94(s,1H),7.54(d,J=3.6Hz,1H),7.38−7.30(m,10H),7.22(dd,J=6.3,3.4Hz,5H),6.79(d,J=2.7Hz,1H),6.55(s,1H),4.31(s,1H),4.16(d,J=7.1Hz,2H),2.55(s,3H),2.43(s,1H),1.93(s,1H),1.89−1.64(m,6H),1.60−1.36(m,4H),1.23(t,J=7.1Hz,3H)。
DCM(5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(220mg,0.29mmol)の溶液にEt3SiH(0.22mL,2.87mmol)及びTFA(0.46mL,5.40mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(60ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(141mg,94%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:523.2[M+H]+。
THF/MeOH(v/v=5mL/5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(180mg,0.34mmol)の溶液に水(1mL)中のNaOH(140mg,3.44mmol)の溶液を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(10mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物をEtOAc(15mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(24mg,14%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:495.6[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:495.1369,(C24H24ClN6O2S)[M+H]+理論値:495.1370;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.73(s,1H),8.55(s,1H),8.37(s,1H),7.59(s,1H),7.39(s,1H),6.91(s,1H),6.59(s,1H),4.56(s,1H),2.09(s,1H),1.97(s,2H),1.55(m,9H),1.24(s,3H)。
表題化合物を特許出願WO2015073491に開示されている合成方法に従って調製した。
表題化合物を例13のステップ2に従った合成方法で調製した。
表題化合物を例13のステップ3に従った合成方法で調製した。
DMF(20mL)中の3−((2−クロロ−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(1.59g,3.88mmol)(2S,3S)−エチルの溶液にNBS(0.84g,4.70mmol)を加え、混合物をrtで12時間撹拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(1.09g,57%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:488.0[M+H]+。
トルエン(20mL)及びH2O(1mL)の混合溶媒に3−((6−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(950mg,1.94mmol)、炭酸セシウム(45mg,0.20mmol)、Pd(OAc)2(45mg,0.20mmol)、n−ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(143mg,0.39mmol)及びシクロプロピルボロン酸(205mg,2.39mmol)を加えた。混合物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ過ケークを酢酸エチル(30mL×2)で洗浄した。併せたろ液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(842mg,96%)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.61(dd,J=3.8,1.5Hz,1H),6.84(d,J=3.8Hz,1H),4.51(t,J=5.1Hz,1H),4.23(qd,J=7.1,1.0Hz,2H),2.40(d,J=5.8Hz,1H),2.03(d,J=2.3Hz,1H),1.91(d,J=2.4Hz,1H),1.84(m,1H),1.75−1.63(m,6H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.12−1.07(m,2H),0.86−0.81(m,2H)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:494.0[M+H]+。
1,4−ジオキサン(20mL)に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(65%,1.81g,2.25mmol)、K2CO3(0.83g,6.00mmol)、PdCl2(dppf)(0.45g,0.60mmol)及び3−((2−ブロモ−6−(5−シクロプロピルチオフェン−2−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(0.98g,2.00mmol)を加え、その後、H2O(1mL)を混合物に加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を4時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、及びろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(1.07g,67%)として得た。
ジクロロメタン(20mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(5−シクロプロピルチオフェン−2−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(1.07g,1.32mmol)の溶液にEt3SiH(2.55mL,16.00mmol)及びTFA(1.20mL,5.40mmol)を加え、混合物をrtで2日間撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製し、表題化合物を白色固体(120mg,16%)として得た。
THF/MeOH/H2O(v/v/v=2mL/2mL/2mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(5−シクロプロピルチオフェン−2−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(0.12g,0.21mmol)の溶液にNaOH(86mg,2.15mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水(10mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=20/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(62mg,54%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:539.0[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:539.1448,(C26H25ClN6O2S)[M+H]+理論値:539.1432;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.76(s,1H),8.50(d,J=2.9Hz,1H),8.37(s,1H),7.66(d,J=3.0Hz,1H),7.58(d,J=6.1Hz,1H),6.97(d,J=3.6Hz,1H),4.66(t,J=6.2Hz,1H),2.84(d,J=7.0Hz,1H),2.23(m,1H),2.10(s,1H),1.74(m,2H),1.59−1.48(m,3H),1.44−1.31(m,2H)。
表題化合物を特許出願WO2015073491に開示されている合成方法で調製した。ステップ2:2−フルオロチオフェン
無水テトラヒドロフラン(8mL)中のチオフェン(500mg,5.94mmol)の−15℃の溶液に窒素保護下でn−ブチルリチウム(2.60mL,6.54mmol,2.5mol/L)を加え、混合物を1時間この温度を維持して撹拌した。その後、反応混合物を−78℃まで冷却し、5分間撹拌し、NFSI(2.07g,6.54mmol)を加えた。得られた混合物をrtまで6時間で自然に加熱し、その後、蒸留法を使用して画分をまとめ、表題化合物を無色油(607mg,41%)として得て、それを次のステップで直接使用した。
無水テトラヒドロフラン(20mL)中の2−フルオロチオフェン(3.76g,36.80mmol)の溶液にn−ブチルリチウム(15.0mL,36.80mmol,2.5mol/L)を−15℃で加え、混合物を1時間−15℃で撹拌した。その後、混合物にジクロロ(N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン)亜鉛(II)(3.07g,12.11mmol)を加え、得られた混合物を1時間撹拌した。その後、パラジウム二塩化物(653mg,3.68mmol)、トリフェニルホスフィン(1.93g,7.36mmol)及び2,4,6−トリクロロピリミジン(7.43g,40.50mmol)を混合物に順番に加えた。得られた混合物を窒素保護下で55℃まで加熱し、その後、この温度で一晩撹拌した。反応混合物に水(50mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製し、表題化合物を白色固体(2.41g,26%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:249.0[M+H]+。
DMF(30mL)中の3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル塩酸塩(631mg,2.70mmol)及び2,4−ジクロロ−6−(5−フルオロフラン−3−イル)ピリミジン(559mg,2.24mmol)の溶液に炭酸カリウム(620mg,4.49mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(40mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(559mg,61%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:410.0[M+H]+。
酢酸(6mL)中の臭化水素酸(880mg,3.51mmol)の溶液に3−((2−クロロ−6−(5−フルオロチオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,2S)−エチル(1.20g,2.93mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を氷水(40mL)に加え、得られた混合物をEtOAc(40mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL×3)及び飽和塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体(1.12g,84%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:454.0[M+H]+。
1,4−ジオキサン(8mL)及びH2O(1mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(2.36g,2.71mmol,60%)、K2CO3(1.02g,7.39mmol)、PdCl2(dppf)(190mg,0.25mmol)及び3−((2−ブロモ−6−(5−フルオロチオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(1.12g,2.46mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(1.18g,62%)として得た。
ジクロロメタン(5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(5−フルオロチオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(1.18g,1.53mmol)の溶液にEt3SiH(2.40mL,15.30mmol)及びTFA(1.20mL,5.40mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(60ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(780mg,97%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:527.7[M+H]+。
THF/MeOH(v/v=5mL/5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(5−フルオロチオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(780mg,1.48mmol)を水(1mL)中のNaOH(592mg,14.80mmol)の溶液に加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(10mL)を加え、及び混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物をEtOAc(15mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(565mg,77%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:499.10[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:499.1121,(C23H21FClN6O2S)[M+H]+理論値:499.1119;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):13.17(s,1H),8.54(s,1H),8.49(s,1H),8.33(s,1H),7.38(s,1H),6.82(d,J=3.0Hz,1H),6.52(s,1H),4.47(s,1H),2.43(s,1H),1.93(m,2H),1.87−1.28(m,9H)。
表題化合物を特許出願WO2015073491で開示されている合成方法で調製した。
1,4−ジオキサン(8mL)及びH2O(1mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(280mg,0.54mmol)、K2CO3(202mg,1.46mmol)、PdCl2(dppf)(40mg,0.05mmol)及び3−((2−クロロ−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(200mg,0.49mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(101mg,27%)として得た。
ジクロロメタン(5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(183mg,0.24mmol)の溶液にEt3SiH(0.40mL,2.38mmol)及びTFA(0.20mL,5.40mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(60ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(89mg,71%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:527.1[M+H]+。
DMF(5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(75mg,0.14mmol)の溶液にNCS(0.86mL,5.40mmol)を加え、混合物を窒素保護下で100℃で3時間撹拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=10/1−3/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(513mg,92%)として得た。
THF/MeOH(v/v=5mL/5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(513mg,0.91mmol)の溶液に水(1mL)中のNaOH(366mg,9.14mmol)の溶液を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(20mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(101mg,21%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:533.0[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:533.0743,(C23H20FCl2N6O2S)[M+H]+理論値:533.0730;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.78(s,1H),8.52(d,J=2.4Hz,1H),8.36(s,1H),7.69(m,2H),7.27(d,J=3.7Hz,1H),4.67(s,1H),2.85(d,J=6.7Hz,1H),2.09(s,1H),2.00(s,2H),1.74(d,J=10.2Hz,2H),1.62−1.41(m,5H),1.21(d,J=5.9Hz,1H)。
1,4−ジオキサン(3mL)及びH2O(0.1mL)の混合物に3−((2,6−ジクロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(50mg,0.14mmol)、K2CO3(58mg,0.42mmol)、Pd(dppf)Cl2(21mg,0.03mmol)及び(1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピロール−2−イル)ボロン酸(30mg,0.14mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換し、その後、管中の混合物を密封し、115℃で4時間撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を淡黄色油(20mg,29%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:493.1[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.42(dd,J=3.2,1.7Hz,1H),6.60(dd,J=3.2,1.5Hz,1H),6.29(t,J=3.3Hz,1H),4.53(t,J=5.6Hz,1H),4.24(q,J=7.1Hz,2H),2.39(d,J=5.8Hz,1H),2.03(d,J=2.2Hz,1H),1.91(d,J=2.1Hz,1H),1.84(m,1H),1.74−1.63(m,6H),1.47(s,9H),1.27(t,J=2.1Hz,3H)。
酢酸中の臭化水素酸の溶液(33%,4mL)に2−(2−クロロ−6−(((2S,3S)−3−(エトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチル(0.12g,0.24mmol)を加え、混合物をrtで2時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、得られた混合物をジクロロメタン(80mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、表題化合物を淡黄色油(100mg,94%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:369.2[M+H]+。
1,4−ジオキサン(20mL)及びH2O(1mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(985g,1.23mmol,65%)、K2CO3(465mg,3.36mmol)、Pd(dppf)Cl2(251mg,0.34mmol)及び3−((2−ブロモ−5−フルオロ−6−(1H−ピロール−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−(2S,3S)−エチルカルボン酸(486mg,1.11mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を4時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を淡黄色油(588mg,45%)として得た。
ジクロロメタン(20mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(1H−ピロール−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(588mg,0.78mmol)の溶液にEt3SiH(1.50mL,9.39mmol)及びTFA(0.70mL,9.40mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(30mL)に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製し、表題化合物を淡黄色油(82mg,21%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:510.1[M+H]+。
THF/MeOH/H2O(v/v/v=2mL/2mL/2mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(1H−ピロール−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(83mg,0.16mmol)の溶液にNaOH(66mg,1.65mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水(10mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=20/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(60mg,77%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:482.60[M+H]+。
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:482.1509,(C23H22ClN7O2)[M+H]+理論値:482.1508;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.85(s,1H),11.57(s,1H),9.00(s,1H),8.34(s,1H),7.37(d,J=6.4Hz,1H),7.07(s,1H),6.78(s,1H),6.28(d,J=3.1Hz,1H),4.68(s,1H),2.86(d,J=7.0Hz,1H),2.17(s,1H),1.99(s,1H),1.80−1.68(m,2H),1.48(m,5H)。
2Lの三つ口フラスコに2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(10.0g,59.9mmol)及び酢酸(100mL)を順番に加えた。混合物中の固体を混合物が透明になるまで超音波で溶解し、その後、硫酸(320mL,480mmol,1.5mol/L)を混合物に加えた。得られた混合物を10℃まで冷却し、窒素保護下で撹拌し、その後、アセトアルデヒド(34mL,604mmol)をシリンジで加えた。混合物を5分間撹拌し、その後、過硫酸アンモニウム溶液(120mL,120mmol,1mol/L)及び硫酸鉄七水和物溶液(120mL,120mmol,1mol/L)を反応混合物に1時間同様の滴下速度で注入した。反応を停止し、混合物をろ過して、表題化合物を白色固体(1.36g,11%)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.72(s,3H)。
トルエン(10mL)中の1−(2,6−ジクロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)エタノン(200mg,0.96mmol),カルバジン酸メチル(95mg,1.06mmol)及びp−トルエンスルホン酸(18mg,0.11mmol)の懸濁液を110℃まで加熱し、2時間窒素保護下で撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(151mg,56%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:281.3[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.27(s,1H),3.94(s,3H),2.32(s,3H)。
塩化チオニル(8mL)に2−(1−(2,6−ジクロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボン酸(E)−メチル(112mg,0.40mmol)を0℃で加えた。加えた後、混合物をrtまで加熱し、5時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して過剰な塩化チオニルを取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(26mg,26%)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.52(s,1H)。
THF(8mL)中の3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル塩酸塩(159mg,0.68mmol)及び5−(2,6−ジクロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−1,2,3−チアジアゾール(142mg,0.57mmol)の溶液にDIPEA(730mg,5.66mmolを加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(40mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(215mg,92%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:412.5[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.31(s,1H),5.58(d,J=3.8Hz,1H),4.61(t,J=5.0Hz,1H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),2.45(d,J=5.8Hz,1H),2.07(s,1H),1.96(d,J=2.4Hz,1H),1.88−1.60(m,8H),1.29(d,J=7.2Hz,3H)。
酢酸(6mL)中の臭化水素酸(370mg,0.63mmol)の溶液に3−((2−クロロ−5−フルオロ−6−(1,2,3−チアジアゾール−5−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(215mg,0.52mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を氷水(40mL)に加え、得られた混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL×3)及び飽和塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体(229mg,96%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:458.5[M+H]+。
1,4−ジオキサン(8mL)及びH2O(1mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(480mg,0.55mmol,60%)、K2CO3(210mg,1.51mmol)、PdCl2(dppf)(40mg,0.05mmol)及び3−((2−ブロモ−5−フルオロ−6−(1,2,3−チアジアゾール−5−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(229mg,0.50mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(186mg,48%)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.58(s,1H),8.45(s,1H),7.96(s,1H),7.34−7.29(m,10H),7.23(m,5H),5.33(d,J=5.8Hz,1H),4.65(t,J=7.1Hz,1H),4.10(m,2H),3.72(d,J=4.8Hz,1H),2.38(d,J=6.7Hz,1H),2.09(s,1H),2.06(s,1H),1.76−1.64(m,8H),1.18(t,J=7.1Hz,3H)。
ジクロロメタン(5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(1,2,3−チアジアゾール−5−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(375mg,0.49mmol)の溶液にEt3SiH(0.78mL,4.89mmol)及びTFA(0.39mL,5.40mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(60ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(201mg,78%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:529.0[M+H]+。
THF(5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(1,2,3−チアジアゾール−5−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(150mg,0.28mmol)の溶液に濃塩酸(290mg,2.84mmol,33%)を加え、混合物を55℃で一晩撹拌した。反応混合物に水(20mL)を加え、混合物を飽和NaHCO3(3M)でpH約6まで調整した。得られた混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/Et3N(v/v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(35mg,25%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:501.5[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:501.1016,(C21H19FClN8O2S)[M+H]+理論値:501.1024;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):9.85(s,1H),8.65(s,1H),8.37(s,1H),7.84(d,J=6.1Hz,1H),4.73(s,1H),2.88(d,J=7.2Hz,1H),2.14(s,1H),2.01(s,2H),1.76−1.37(m,8H)。
テトラヒドロフラン(8mL)及びH2O(1mL)の混合物にピリジン−2−イルボロン酸(200mg,1.63mmol)、K2CO3(675mg,4.88mmol)、PdCl2(dppf)(122mg,0.16mmol)及び(2S,3S)−エチル−3−((2,6−ジクロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(650mg,1.79mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を3時間100℃で時間撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(98mg,15%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:405.5[M+H]+。
酢酸(6mL)の臭化水素酸(440mg,0.41mmol)の溶液に3−((2−クロロ−5−フルオロ−6−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(140mg,0.35mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を氷水(40mL)に加え、得られた混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム(80mL)及び飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体(141mg,91%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:449.0[M+H]+。
1,4−ジオキサン(8mL)及びH2O(1mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(310mg,0.36mmol,60%)、K2CO3(135mg,0.97mmol)、PdCl2(dppf)(25mg,0.03mmol)及び3−((2−ブロモ−5−フルオロ−6−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(140mg,0.32mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(164mg,68%)として得た。
ジクロロメタン(6mL)中の3−((−2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(164mg,0.21mmol)の溶液にEt3SiH(2.50mg,2.14mmol)及びTFA(0.14mL,5.40mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(60ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(96mg,86%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:522.1[M+H]+。
THF/MeOH/H2O(v/v=5mL/5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(92mg,0.18mmol)の溶液に水(1mL)中のNaOH(70mg,1.76mmol)の溶液を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(10mL)を加え、及び混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物をEtOAc(15mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(58mg,67%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:494.1[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:494.1496,(C24H22FClN7O2)[M+H]+理論値:494.1508;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.74(s,1H),8.57(s,1H),8.37(s,1H),8.26(s,1H),8.02(s,1H),7.61(s,1H),7.52(s,1H),4.69(s,1H),2.85(s,1H),2.12(s,1H),1.99(s,2H),1.77−1.30(m,8H)。
表題化合物を特許出願WO2015073491に開示されている合成方法で調製した。
無水テトラヒドロフラン(20mL)中の2−メチルチオフェン(1.00g,10.00mmol)の溶液にn−ブチルリチウム(4.10mL,10.0mmol,2.5mol/L)を−15℃で加え、混合物を1時間−15℃で撹拌した。その後、混合物にジクロロ(N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン)亜鉛(II)(850mg,3.40mmol)を加え、得られた混合物を1時間この温度を維持して撹拌した。その後、パラジウム二塩化物(180mg,1.0mmol)、トリフェニルホスフィン(530mg,2.0mmol)及び2,4,6−トリクロロ−5−フルオロピリミジン(2.30g,11.0mmol)を混合物に順番に加えた。得られた混合物を窒素保護下で55℃まで加熱し、その後、この温度で一晩撹拌した。反応混合物に水(50mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製し、表題化合物を白色固体(587mg,22%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:262.9[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.86(dd,J=3.7,1.6Hz,1H),6.93(d,J=3.7Hz,1H),2.61(s,3H)。
DMF(6mL)中の3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル塩酸塩(627mg,2.68mmol)及び2,4−ジクロロ−5−フルオロ−6−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジン(587mg,2.23mmol)の溶液に炭酸カリウム(620mg,4.46mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、得られた混合物をEtOAc(40mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(528mg,56%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:410.2[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.64(d,J=2.7Hz,1H),6.84(d,J=3.6Hz,1H),5.27(d,J=4.5Hz,1H),4.52(s,1H),4.27−4.20(m,2H),2.56(s,3H),2.40(d,J=5.8Hz,1H),2.03(d,J=2.3Hz,1H),1.91(d,J=2.4Hz,1H),1.85−1.59(m,7H),1.45(m,1H),1.29(m,3H)。
酢酸中の臭化水素酸の溶液(528mg,1.25mmol)に3−((2−クロロ−5−フルオロ−6−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(280mg,0.54mmol)を加え、混合物をrtで4時間撹拌した。反応を停止し、混合物を氷水(30mL)中に加えた。得られた混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム(80mL)及び飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体(521mg,89%)として得た。
1,4−ジオキサン(8mL)及びH2O(1mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(1.08mg,1.25mmol,60%)、K2CO3(470mg,3.41mmol)、PdCl2(dppf)(86mg,0.09mmol)及び3−((2−ブロモ−5−フルオロ−6−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(532mg,1.14mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(599mg,67%)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.42(s,1H),7.94(s,1H),7.71(d,J=3.0Hz,1H),7.37−7.30(m,10H),7.22(m,5H),6.85(d,J=3.2Hz,1H),5.04(d,J=5.6Hz,1H),4.61(t,J=7.0Hz,1H),4.06(m,2H),2.58(s,3H),2.33(d,J=7.2Hz,1H),2.07(s,3H),1.69(m,5H),1.56−1.38(m,5H),1.17(t,J=7.1Hz,3H)。
ジクロロメタン(5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(599mg,0.76mmol)の溶液にEt3SiH(1.30mL,7.65mmol)及びTFA(0.60mL,5.40mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(60ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(385mg,93%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:541.2[M+H]+。
THF/MeOH(v/v=5mL/5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(385mg,0.71mmol)の溶液に水(1mL)中のNaOH(285mg,7.12mmol)の溶液を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(10mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物をEtOAc(15mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(201mg,55%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:513.6[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:513.1285,(C24H23FClN6O2S)[M+H]+理論値:513.1276;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.76(s,1H),8.50(s,1H),8.37(s,1H),7.70(d,J=3.1Hz,1H),7.57(d,J=6.3Hz,1H),6.97(d,J=3.0Hz,1H),4.66(t,J=6.6Hz,1H),2.85(d,J=7.1Hz,1H),2.54(s,3H),2.11(s,1H),1.99(s,2H),1.83−1.64(m,2H),1.64−1.21(m,6H);
13C NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm)176.08,155.77,155.69,152.50,152.39,144.26,144.21,142.71,141.01,140.66,140.53,140.45,138.07,135.97,135.91,135.84,134.92,130.03,129.93,127.48,114.07,51.35,48.00,28.79,28.57,25.91,24.21,21.68,19.56,15.63。
表題化合物を特許出願WO2015073491に開示されている合成方法で調製した。
無水テトラヒドロフラン(20mL)中のチオフェン(300mg,3.57mmol)の溶液にn−ブチルリチウム(1.4mL,3.57mmol,2.5mol/L)を−15℃で加え、混合物を1時間−15℃で撹拌した。その後、混合物に(N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン)亜鉛(II)二塩化物(300mg,1.18mmol)を加え、得られた混合物をrtまで加熱し、1時間撹拌した。その後、パラジウム二塩化物(65mg,0.36mmol)、トリフェニルホスフィン(188mg,0.71mmol)及び5−フルオロ−2,4,6−トリクロロピリミジン(790mg,3.92mmol)を混合物に順番に加えた。得られた混合物を窒素保護下で55℃まで加熱し、その後、この温度で一晩撹拌した。反応混合物に水(50mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製し、表題化合物を白色固体(366mg,41%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:272.0[M+Na]+。
DMF(6mL)中の3−アミノビシクロ[2.2.3]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル塩酸塩(411mg,1.76mmol)及び2,4−ジクロロ−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン(366mg,1.47mmol)の溶液に炭酸カリウム(406mg,2.94mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、得られた混合物をEtOAc(40mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(388mg,64%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:410.2[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.84(s,1H),7.57(d,J=4.8Hz,1H),7.18(t,J=4.2Hz,1H),5.34(s,1H),4.53(s,1H),4.24(m,2H),2.41(d,J=5.5Hz,1H),2.05(d,J=10.7Hz,2H),1.93−1.77(m,3H),1.69(d,J=9.2Hz,5H),1.29(t,J=5.2Hz,3H)。
酢酸中の臭化水素酸の溶液(33%,20mL)に3−((2−クロロ−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(0.74g,1.80mmol)を加え、得られた混合物をrtで2.5時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水(100mL)にゆっくりと加えた。混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和含水硫酸ナトリウム(200mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色油(0.75g,91%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:454.1[M+H]+。
1,4−ジオキサン(20mL)及びH2O(0.5mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(65%,1.07g,1.10mmol)、K2CO3(0.51g,3.70mmol)、PdCl2(dppf)(0.28g,0.38mmol)及び3−((2−ブロモ−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(0.55g,1.21mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を4時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(713mg,77%)として得た。
ジクロロメタン(20mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(0.71g,0.92mmol)の溶液にEt3SiH(1.80mL,11.30mmol)及びTFA(0.82mL,5.40mmol)を加え、混合物をrtで40時間撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(60ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製し、表題化合物を白色固体(300mg,62%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:527.1[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:527.1430,(C25H25FClN6O2S)[M+H]+理論値:527.1432;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.50(s,1H),8.38(s,1H),7.86(d,J=4.6Hz,1H),7.67(d,J=6.4Hz,1H),7.29(s,1H),6.63(d,J=3.0Hz,1H),4.73(s,1H),4.11−4.01(m,2H),2.92(d,J=6.5Hz,1H),2.09(s,1H),1.97(s,2H),1.76(m,3H),1.55(s,3H),1.45−1.36(m,2H),1.12(t,J=6.9Hz,3H)。
2−メチルテトラヒドロフラン(10mL)中の3−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(300mg,1.95mmol)の溶液にNIS(543mg,2.34mmol)を加え、反応混合物をrtで1時間撹拌した。飽和含水チオ硫酸ナトリウム(50mL)を加えて反応をクエンチし、得られた混合物を分割した。水層をEtOAc(50mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体(546mg,100%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:280.2[M+H]+。
DMF(10mL)中の3−クロロ−7−ヨード−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(546mg,1.95mmol)の溶液にNaH(93mg,2.34mmol)を0℃で加え、混合物15分間撹拌した。その後、トリフェニルクロロメタン(599mg,2.15mmol)を加えた。得られた混合物をrtまで加熱し1時間撹拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(884mg,87%)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.45(s,1H),7.70(s,1H),7.34(dd,J=9.7,7.2Hz,10H),7.17(d,J=6.9Hz,5H)。
無水THF(10mL)中の3−クロロ−7−ヨード−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(450mg,0.86mmol)及びイソプロポキシボロン酸ピナコールエステル(208mg,1.12mmol)の溶液を−27℃まで冷却し、窒素保護下で10分間撹拌し、その後、塩化イソプロピルマグネシウム溶液(THF中2M,0.52mL)をゆっくり滴下した。滴下後、混合物を−27℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(30mL)に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体(450mg,100%)として得て、それを更なる精製をせずに次のステップで使用した。
1,4−ジオキサン(10mL)及びH2O(0.5mL)の混合溶媒に3−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(40%,326mg,0.25mmol)、K2CO3(93mg,0.67mmol)、PdCl2(dppf)(51mg,0.07mmol)及び3−((2−ブロモ−5−フルオロ−6−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(105mg,0.22mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物をマイクロ波加熱で3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、及びろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(161mg,92%)として得た。
ジクロロメタン(6mL)中の3−((2−(3−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(161mg,0.21mmol)の溶液にEt3SiH(0.40mL,2.50mmol)及びTFA(0.19mL,5.40mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(30mL)に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製し、表題化合物を淡黄色油(93mg,84%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:510.1[M+H]+。
THF/MeOH/H2O(v/v/v=2mL/2mL/2mL)中の3−((2−(3−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(93mg,0.17mmol)の溶液に水(1mL)中のNaOH(69mg,1.73mmol)の溶液を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水(20mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を薄膜分取カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=20/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(85mg,96%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:513.6[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:513.1265,(C23H22ClN7O2)[M+H]+理論値:513.1276;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.78(s,1H),8.60(s,1H),8.41(s,1H),7.69(s,1H),7.58(d,J=5.9Hz,1H),6.97(s,1H),4.62(s,1H),2.84(d,J=6.6Hz,1H),2.53(s,3H),2.07(s,1H),1.98(s,1H),1.86(s,1H),1.73(m,2H),1.53(m,2H),1.44−1.33(m,2H);
13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ(ppm):176.08,155.78,152.32,144.21,140.95,140.72,138.17,138.05,135.85,135.69,133.87,130.00,129.90,127.45,114.74,51.35,48.07,28.83,28.57,25.92,24.10,21.67,19.54,15.63。
3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(2.40g,13.0mmol),2,4,6−トリクロロピリミジン(1.80g,9.8mmol)及びDIPEA(4.00g,29.0mmol)をジクロロメタン(20mL)中に溶解した。混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(50mL)を加え、得られた混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=20/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(2.06g,64%)として得た。
3−((2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(0.55g,1.50mmol)及びモルヒネ(5.0g,60mmol)の混合物を90℃まで加熱し、一晩加熱した。反応混合物に水(40mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=15/1)で精製し、表題化合物を白色固体(0.45g,78%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:381.2[M+H]+。
反応フラスコに3−((2−クロロ−6−モルホリノピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(400mg,1.05mmol)、酢酸中の臭化水素酸の溶液(5mL,30.00mmol,33%)及び水(5mL)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物をrtまで冷却し、真空濃縮表題化合物を淡黄色固体(440mg,100%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:411.1[M+H]+。
無水メタノール(10mL)中の(+/−)−トランス−3−((2−ブロモ−6−モルホリノピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(200mg,0.48mmol)の溶液を0℃まで冷却し、塩化チオニル(0.8g,7mmol)をゆっくりと滴下した。滴下後、混合物を一晩還流した。反応混合物を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体(100mg,48%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:425.2[M+H]+。
1,4−ジオキサン(10mL)及びH2O(0.5mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(258mg,0.29mmol,60%)、K2CO3(136mg,0.99mmol)、PdCl2(dppf)(26mg,0.03mmol)及び3−((2−ブロモ−6−モルホリノピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(100mg,0.24mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を1.5時間110℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(54mg,31%)として得た。
ジクロロメタン(5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(54mg,0.07mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(0.80mL,4.95mmol)及びトリエチルシリカン(0.38mL,4.95mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水炭酸ナトリウム(100mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(30mg,81%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:498.3[M+H]+。
THF/MeOH(v/v=5mL/3mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(30mg,0.06mmol)の溶液に水(2mL)中のNaOH(24mg,0.60mmol)の溶液を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(20mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(15mg,51%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:484.3[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:484.1864,(C23H27ClN7O3)[M+H]+理論値:484.1864;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.75(s,1H),12.16(s,1H),8.56(s,1H),8.39(s,1H),7.31(s,1H),6.92(s,1H),4.36(s,1H),3.71(d,J=3.7Hz,4H),3.66(d,J=4.1Hz,4H),1.98(d,J=6.9Hz,1H),1.91(s,1H),1.86(s,1H),1.76(s,1H),1.65(s,2H),1.49(m,5H)。
メタノール(60mL)中の(R)−3−アミノ−4,4−ジメチルペンタン酸(1.01g,6.96mmol)の0℃の溶液にゆっくりと塩化オキサリル(0.9mL,10mmol)を滴下した。混合物をこの温度で1時間撹拌し、その後、65℃まで加熱し、更に2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して乾燥し、残分をトルエン(30mL×3)で洗浄し、その後、混合物を吸引によりろ過し、表題化合物を白色固体(1.11g,99%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:160.3[M+H]+。
DMF(6mL)中の3−アミノ−4,4−ジメチルペンタン酸(R)−メチル(243mg,1.67mmol)及び2,4−ジクロロ−6−(フラン−2−イル)ピリミジン(300mg,1.40mmol)の溶液に炭酸カリウム(385mg,2.80mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(40mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(103mg,22%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:339.2[M+H]+。
1,4−ジオキサン(8mL)及びH2O(1mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[3,4−b]ピラジン(96mg,0.18mmol)、K2CO3(115mg,0.83mmol)、PdCl2(dppf)(13mg,0.02mmol)及び3−((2−クロロ−6−(フラン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸(R)−メチル(56mg,0.17mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(23mg,20%)として得た。
ジクロロメタン(8mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(フラン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸(R)−メチル(50mg,0.08mmol)の溶液にEt3SiH(0.76mmol,86mg)及びTFA(0.76mmol,88mg)を加え、混合物をrtで8時間撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(60ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(20mg,61%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:455.2[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:455.1620,(C22H24ClN6O3)[M+H]+理論値:455.1598;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.52(s,1H),8.53(s,1H),8.28(s,1H),7.59(s,1H),7.32(d,J=3.2Hz,1H),6.78(s,1H),6.59(dd,J=3.3,1.7Hz,1H),5.37(t,J=4.6Hz,1H),3.60(s,3H),2.78(dd,J=15.2,3.8Hz,1H),2.50(dd,J=14.9,9.1Hz,1H),2.08−2.00(m,1H),1.07(s,9H)。
表題化合物を特許出願WO2015073491に開示されている合成方法で調製した。
THF(15mL)及び水(5mL)の混合物中のベンゾ[b]チオフェン−2−イルボロン酸(485mg,2.73mmol),ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(383mg,0.54mmol),2,4,6−トリクロロピリミジン(0.50g,2.73mmol)及び炭酸ナトリウム(867mg,8.18mmol)の懸濁液を窒素保護下で4時間還流した。反応混合物に水(50mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(500mg,65%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:281.0[M+H]+。
3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル塩酸塩(460mg,2.13mmol)及び4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2,6−ジクロロピリミジン(500mg,1.77mmol)をDMF(10mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(740mg,5.33mmol)を加えた。混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物に水(40mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(520mg,66%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:442.1[M+H]+。
1,4−ジオキサン(10mL)及びH2O(0.5mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(326mg,0.40mmol,60%)、K2CO3(187mg,1.35mmol)、PdCl2(dppf)(26mg,0.03mmol)及び3−((6−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(150mg,0.33mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を1.5時間110℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(83mg,30%)として得た。
DCM(5mL)中の3−((6−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(45mg,0.06mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(0.80mL,4.95mmol)及びトリエチルシリカン(0.38mL,4.95mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(100mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(15mg,47%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:559.1[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:559.1683,(C26H28ClN6O2S)[M+H]+理論値:559.1683;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.30(s,1H),8.62(s,1H),8.25(d,J=3.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.89(dd,J=5.8,3.3Hz,1H),7.85(dd,J=5.8,3.3Hz,1H),7.38(dd,J=6.0,3.1Hz,2H),7.28(s,1H),6.78(s,1H),4.40(s,1H),4.25−4.13(m,2H),2.49(d,J=4.3Hz,1H),2.10(s,1H),2.06−2.01(m,1H),1.96(s,1H),1.85(d,J=11.9Hz,2H),1.75−1.61(m,5H),1.23(d,J=6.6Hz,3H)。
表題化合物を特許出願WO2015073491に開示されている合成方法で調製した。
3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル塩酸塩(2.34g,10.0mmol),2,4,6−トリクロロピリミジン(2.00g,11.00mmol)及びDIPEA(4.00g,29.0mmol)をジクロロメタン(20mL)中に溶解した。混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(50mL)を加え、得られた混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=20/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(2.15g,62%)として得た。
3−((2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(0.30g,0.87mmol),1−フェニルピペラジン(0.68g,4.36mmol)及びDIPEA(0.34g,2.61mmol)をエタノール(5mL)中に溶解させ、その後、混合物を90℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物に水(40mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=15/1)で精製し、表題化合物を白色固体(0.36g,87%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:470.3[M+H]+。
MS(ESI,pos.ion)m/z:442.2[M+H]+。
MS(ESI,pos.ion)m/z:488.1[M+H]+。
1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(0.5mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(220mg,0.25mmol,60%)、K2CO3(142mg,1.03mmol)、PdCl2(dppf)(30mg,0.04mmol)及び(2S,3S)−3−((2−ブロモ−6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(100mg,0.24mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を1.5時間110℃撹拌した。反応完了後、混合物をろ過して固体不純物を取り除き、及びろ液を真空濃縮し、表題化合物を茶褐色固体(165mg,100%)として得た。
ジクロロメタン(10mL)中の(2S,3S)−3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(165mg,0.20mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(0.80mL,4.95mmol)及びトリエチルシリカン(0.38mL,4.95mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(21mg,18%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:559.7[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:559.2326,(C29H32ClN8O2)[M+H]+理論値:559.2337;
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.44(s,1H),8.23(s,1H),7.61−7.48(m,1H),7.26(t,J=7.9Hz,2H),7.01(d,J=8.1Hz,2H),6.87(t,J=7.3Hz,1H),6.71(s,1H),4.60(dd,J=13.6,6.8Hz,1H),3.90(t,J=9.0Hz,4H),3.27(d,J=4.5Hz,4H),2.56(d,J=5.1Hz,1H),2.06(s,1H),1.92(s,2H),1.77(s,2H),1.71−1.62(m,3H),1.54−1.47(m,2H)。
THF(20mL)中のジフェニルアミン(1.00g,5.91mmol)の溶液にLDA(6.00mL,11.8mmol,2.0mol/L)を0℃でゆっくりと滴下した。滴下後、混合物をrtまで加熱し、0.5時間撹拌し、その後、0℃まで冷却し、2,4,6−トリクロロピリミジン(1.08g,5.91mmol)をゆっくりと滴下した。滴下後、混合物を0℃で一晩撹拌した。反応混合物に水(50mL)を加え、得られた混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=50/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(1.05g,56%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:316.3[M+H]+。
DMF(10mL)中の2,6−ジクロロ−N,N−ジフェニルピリミジン−4−アミン(0.50g,1.60mmol)、3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(0.41g,2.2mmol)、炭酸カリウム(0.66g,4.7mmol)の懸濁液を80℃で一晩撹拌した。反応混合物に水(40mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=20/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(0.44g,60%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:463.1[M+H]+。
水(1mL)、メタノール(2mL)及びTHF(2mL)の混合溶媒に3−((2−クロロ−6−(ジフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(280mg,0.60mmol)を加え、その後、混合物に水酸化ナトリウム(480mg,6.00mmol)を加えた。得られた混合物をrtで5時間撹拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、得られた混合物をHCl(1M)でpH約4まで調整した。混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体(265mg,97%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:449.1[M+H]+。
酢酸中の臭化水素酸の溶液(10mL,20mmol,33%)に(+/−)−トランス−3−((2−クロロ−6−(ジフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(320mg,0.72mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、混合物を飽和含水水酸化ナトリウム溶液でpH約5まで調整した。混合物をろ過し、ろ過ケークを水(20mL)で洗浄し、60℃で12時間真空乾燥し、表題化合物を白色固体(350mg,99%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:493.1[M+H]+。
(+/−)−トランス−3−((2−ブロモ−6−(ジフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(300mg,0.60mmol)及びヨードメタン(172mg,1.20mmol)をDMF(10mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(252mg,1.80mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和含水塩化ナトリウム(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体(305mg,98%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:507.1[M+H]+。
1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(0.5mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(210mg,0.23mmol,60%)、K2CO3(110mg,0.78mmol)、PdCl2(dppf)(28mg,0.04mmol)及び3−((2−ブロモ−6−(ジフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(100mg,0.19mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を1.5時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(150mg,92%)として得た。
ジクロロメタン(10mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(ジフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(150mg,0.18mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(0.80mL,4.95mmol)及びトリエチルシリカン(0.38mL,4.95mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水炭酸ナトリウム(100mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=20/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(72mg,68%)として得た。
THF/MeOH(v/v=5mL/3mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(ジフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(+/−)−トランス−メチル(72mg,0.12mmol)の溶液に水(1mL)中のNaOH(50mg,1.20mmol)の溶液を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(10mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物をEtOAc(15mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(40mg,56%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:566.2[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:566.2077,(C31H29ClN7O2)[M+H]+理論値:566.2071;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):13.37(s,1H),12.77−12.18(m,1H),8.96(s,1H),8.46(s,1H),8.29(s,1H),7.53(s,10H),7.14(s,1H),3.98(s,1H),3.17(s,1H),2.28(d,J=5.7Hz,1H),1.94(s,1H),1.69(s,1H),1.63(d,J=7.1Hz,2H),1.50(s,1H),1.35−1.28(m,4H)。
3−((2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(0.30g,0.87mmol)、テトラヒドロイソキノリン(1.22g,8.72mmol)及びDIPEA(0.34g,2.61mmol)をエタノール(8mL)中に溶解し、その後、混合物を90℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、得られた混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=15/1)で精製し、表題化合物を白色固体(0.36g,93%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:441.1[M+H]+。
水(2mL)、メタノール(2mL)及びTHF(2mL)の混合溶媒に3−((2−クロロ−6−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(360mg,0.81mmol)を加え、その後、混合物に水酸化ナトリウム(650mg,16.33mmol)を加えた。得られた混合物をrtで5時間撹拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、得られた混合物をHCl(1M)でpH約4から5まで調整した。混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体(330mg,97%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:413.1[M+H]+。
酢酸中の臭化水素酸の溶液(10mL,20mmol,33%)に(2S,3S)−3−((2−クロロ−6−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(330mg,0.80mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、混合物を飽和含水水酸化ナトリウム溶液でpH約5まで調整し、大量の固体が沈殿した。混合物をろ過し、ろ過ケークを水(20mL)で洗浄し、60℃で12時間真空乾燥し、表題化合物を白色固体(360mg,98%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:457.5[M+H]+。
DMF(10mL)中の(2S,3S)−3−((2−ブロモ−6−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(360mg,0.78mmol)、ヨードメタン(230mg,1.57mmol)の懸濁液に炭酸カリウム(330mg,2.36mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体(370mg,99%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:473.1[M+H]+。
1,4−ジオキサン(5mL)に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(381mg,0.38mmol,60%)、K2CO3(220mg,1.59mmol)、PdCl2(dppf)(46mg,0.06mmol)及び3−((2−ブロモ−6−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−メチル(150mg,0.31mmol)を加え、その後、H2O(0.5mL)を混合物に加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換し、その後、管中の混合物を密封し、1.5時間110℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(190mg,75%)として得た。
ジクロロメタン(10mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−メチル(190mg,0.24mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(0.80mL,4.95mmol)及びトリエチルシリカン(0.38mL,4.95mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水炭酸ナトリウム(60mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(110mg,83%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:544.2[M+H]+。
THF/MeOH(v/v=5mL/5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−メチル(110mg,0.20mmol)の溶液に水(1mL)中のNaOH(80mg,2.00mmol)の溶液を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(20mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(50mg,51%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:530.7[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:530.2078,(C28H-ClN7O2)[M+H]+理論値:530.2071;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.85(s,1H),12.24(s,1H),8.69(s,1H),8.43(s,1H),7.21(d,J=20.7Hz,4H),6.92(s,1H),5.00−4.88(m,2H),4.47(s,1H),4.03(dd,J=14.2,7.1Hz,3H),2.90(s,2H),1.99(s,1H),1.96(s,1H),1.90(s,1H),1.71(m,3H),1.60−1.48(m,3H),1.41−1.34(m,2H)。
DCM(300mL)中の6−メチルピラジン−2−アミン(14.40g,132mmol)及びピリジン(26.0g,330mmol)の溶液に臭素(53.00g,330mmol)をゆっくりと滴下した。滴下後、混合物をrtで一晩撹拌した。水(150mL)を加えて反応をクエンチし、得られた混合物を分割した。有機相を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体(34.01g,96%).として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:267.9[M+H]+。
3,5−ビブロモ−6−メチルピラジン−2−アミン(34.00g,127mmol)、トリエチルアミン(39.3g,382mmol)、ヨウ化第一銅(2.50g,12.7mmol)及びパラジウム(II)ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化物(9.0g,12.7mmol)をテトラヒドロフラン(500mL)中に溶解した。混合物をrtで撹拌し、その後、トリメチルシリルアセチレン(20.00mL,140mmol)を混合物に滴下した。滴下後、反応混合物を4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈した。混合物ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=30/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(28.0g,77%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:284.0[M+H]+。
メタノール(100mL)に5−ブロモ−6−メチル−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−アミン(16.00g,56mmol)及び炭酸カリウム(15.6g,112mmol)を加えた。混合物をrtで1時間撹拌した。反応混合物に水(350mL)を加え、混合物をろ過し、ろ過ケークを水(50mL)で洗浄し、60℃で24時間真空乾燥し、表題化合物を褐色固体(10.2g,85%)として得た。
NMP(100mL)中の5−ブロモ−3−エチニル−6−メチルピラジン−2−アミン(6.70g,32mmol)の溶液をrtで撹拌し、その後、カリウムtert−ブトキシド(11.0g,95mmol)を加え、得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。反応を停止し、混合物をrtまで冷却し、酢酸エチル(80mL)で希釈した。混合物をろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=3/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(6.0g,90%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:212.0[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.38(s,1H),7.60−7.51(m,1H),6.67(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),2.75(s,3H)。
無水エタノール(60mL)に2−ブロモ−3−メチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(6.00g,28mmol)、ギ酸アンモニウム(27.00g,428mmol)及び10%Pd/C(6g)を加えた。混合物を窒素保護下で5時間還流した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、真空濃縮し溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=4/1−2/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(3.10g,82%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:134.2[M+H]+。
DMF(30mL)中の3−メチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(3.10g,23mmol)の溶液にNIS(5.8g,26.00mmol)を少しずつ加え、反応混合物をrtで一晩撹拌した。飽和含水チオ硫酸ナトリウム(50mL)を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=20/1−4/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(4.40g,73%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:259.9[M+H]+。
撹拌した0℃のTHF(80mL)中の7−ヨード−3−メチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(4.40g,17mmol)の溶液にNaH(1.40g,34mmol,60%)を少しずつゆっくりと加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、トリフェニルクロロメタン(7.10g,25.00mmol)を加えた。得られた混合物をrtまで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物に水(100mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(120mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=20/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(8.20g,96%)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.23(s,1H),7.57(m,1H),7.33−7.28(m,15H),2.26(s,3H)。
THF(80mL)中の7−ヨード−3−メチル−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(4.00g,7.98mmol)及びイソプロポキシボロン酸ピナコールエステル(2.23g,5mmol)の溶液を−30℃まで冷却し、撹拌し、その後、塩化イソプロピルマグネシウム溶液(2M,12mL)を滴下した。滴下後、混合物を−30℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(100mL)に加えた。得られた混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(2.56g,64%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:502.4[M+H]+。
1,4−ジオキサン(8mL)及びH2O(1mL)の混合溶媒に3−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(310mg,0.61mmol)、K2CO3(250mg,1.76mmol)、PdCl2(dppf)(40mg,0.05mmol)及び3−((2−ブロモ−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(200mg,0.44mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を3時間110℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(160mg,48%)として得た。
ジクロロメタン(5mL)中の3−((5−フルオロ−2−(3−メチル−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(160mg,0.21mmol)の溶液にEt3SiH(0.40mL,2.38mmol)及びTFA(0.20mL,5.40mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(60ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(94mg,86%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:507.1[M+H]+。
THF/MeOH(v/v=5mL/5mL)中の3−((5−フルオロ−2−(3−メチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(94mg,0.14mmol)の溶液に水(1mL)中のNaOH(60mg,1.42mmol)の溶液を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(10mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物をEtOAc(15mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(80mg,90%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:479.1[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:479.1680,(C24H24FN7O2S)[M+H]+理論値:479.1665;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.19(s,1H),8.47(s,1H),8.29(d,J=2.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.82(d,J=4.9Hz,1H),7.56(d,J=6.1Hz,1H),7.31−7.25(m,1H),4.64(s,1H),2.84(d,J=6.9Hz,1H),2.58(s,3H),2.10(s,1H),1.99(s,1H),1.90(s,1H),1.74(s,2H),1.63−1.40(m,5H)。
DCM(250mL)中の5−メチルピラジン−2−アミン(5.00g,45.8mmol)及びピリジン(4.35g,55.0mmol)の溶液に臭素(8.80g,55.0mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(150mL)を加え、得られた混合物を分割した。有機層を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体(7.64g,88%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:190.2[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83(s,1H),4.93(s,2H),2.41(s,3H)。 ステップ2:5−メチル−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−アミン
3−ブロモ−5−メチルピラジン−2−アミン(7.64g,40.6mmol)、トリエチルアミン(12.3g,122mmol)、ヨウ化第一銅(0.77g,4.06mmol)及びパラジウム(II)ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化物(2.85g,4.06mmol)をテトラヒドロフラン(150mL)中に溶解した。混合物をrtで撹拌し、その後、トリメチルシリルアセチレン(8.00mL,56.9mmol)を混合物にゆっくりと滴下した。得られた混合物を4時間撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈した。混合物をろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=30/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(7.0g,84%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:206.1[M+H]+。
メタノール(70mL)に5−メチル−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−アミン(7.00g,34mmol)及び炭酸カリウム(9.40g,68mmol)を加えた。混合物をrtで1時間撹拌した。反応混合物に水(350mL)を加え、混合物をろ過した。ろ過ケークを水(50mL)で1回洗浄し、60℃で24時間真空乾燥し、表題化合物を褐色固体(4.0g,88%)として得た。
NMP(80mL)中の3−エチニル−5−メチルピラジン−2−アミン(4.00g,30mmol)の溶液をrtで撹拌し、その後、カリウムtert−ブトキシド(10.0g,89mmol)を加え、得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物をrtまで冷却し、酢酸エチル(80mL)で希釈した。混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=3/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(3.00g,75%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:134.1[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.90(s,1H),8.16(s,1H),7.64−7.59(m,1H),6.67(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),2.69(s,3H)。
DMF(30mL)中の2−メチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(3.00mg,23mmol)の溶液にNIS(5.6g,25.00mmol)を少しずつ加え、反応混合物をrtで一晩撹拌した。飽和含水チオ硫酸ナトリウム(50mL)を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=20/1−4/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(2.40g,41%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:259.9[M+H]+。
THF(40mL)中の7−ヨード−2−メチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(2.40g,9.30mmol)の0℃の溶液にNaH(0.74g,19mmol,60%)を少しずつ加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物にトリフェニルクロロメタン(3.90g,14.00mmol)を加え、得られた混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(100mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(120mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=20/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(4.50g,97%)として得た。
THF(90mL)中の7−ヨード−2−メチル−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(4.50g,8.97mmol)及びイソプロポキシボロン酸ピナコールエステル(3.34g,17.9mmol)の溶液を−30℃まで冷却し、撹拌し、その後、塩化イソプロピルマグネシウム溶液(2M,13mL)を滴下した。滴下後、混合物を−30℃で1.5時間撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(100mL)に加えた。得られた混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。併せた有機層を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(3.20g,71%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:502.2[M+H]+。
1,4−ジオキサン(8mL)及びH2O(1mL)の混合溶媒に2−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(380mg,0.34mmol,45%)、K2CO3(160mg,1.14mmol)、PdCl2(dppf)(40mg,0.05mmol)及び3−((2−ブロモ−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(130mg,0.26mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(150mg,70%)として得た。
ジクロロメタン(5mL)中の3−((5−フルオロ−2−(2−メチル−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(150mg,0.20mmol)の溶液にEt3SiH(0.40mL,2.38mmol)及びTFA(0.20mL,5.40mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(60ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(91mg,89%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:507.1[M+H]+。
THF/MeOH(v/v=5mL/5mL)中の3−((5−フルオロ−2−(2−メチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(91mg,0.17mmol)の溶液に水(1mL)中のNaOH(35mg,0.89mmol)の溶液を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(20mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(72mg,83%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:478.9[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:479.1676,(C24H24FN6O2S)[M+H]+理論値:479.1665;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.26(d,J=2.2Hz,1H),8.34(d,J=2.9Hz,1H),8.19(s,1H),7.88(d,J=3.2Hz,1H),7.83(d,J=4.9Hz,1H),7.55(d,J=6.3Hz,1H),7.30−7.26(m,1H),4.68(s,1H),2.85(m,1H),2.64(s,3H),2.14(s,1H),1.99(s,1H),1.90(s,1H),1.80−1.70(m,2H),1.60−1.35(m,5H)。
DMF(10mL)に(2S,3S)−3−((2−ブロモ−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(625mg,1.46mmol)、炭酸カリウム(600mg,4.39mmol),7−ブロモ−1−ヘプタン(525mg,2.93mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を白色固体(770mg,100%)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83(d,J=3.7Hz,1H),7.57(d,J=5.0Hz,1H),7.20−7.16(m,1H),5.31(s,1H),4.54(s,1H),4.23−4.15(m,2H),2.41(d,J=5.9Hz,1H),2.04(s,1H),1.92(s,1H),1.84(s,1H),1.67(m,7H),1.30(m,10H),0.88(t,J=6.8Hz,3H)。
1,4−ジオキサン(10mL)に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(740mg,0.91mmol,65%)、K2CO3(420mg,3.05mmol)、PdCl2(dppf)(110mg,0.03mmol)及び3−((2−ブロモ−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−ヘプチル(400mg,0.76mmol)を加え、その後、H2O(1mL)を混合物に加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=20/1−10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(510mg,69%)として得た。
ジクロロメタン(10mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−ヘプチル(510mg,0.60mmol)の溶液にEt3SiH(0.80mL,4.76mmol)及びTFA(0.80mL,5.40mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(60mL)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=4/1)で精製し、表題化合物を白色固体(255mg,70%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:598.2[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:597.2202,(C30H35ClFN6O2S)[M+H]+理論値:508.2228;
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):10.02(s,1H),8.49(s,1H),8.27(s,1H),7.91(s,1H),7.56(d,J=4.0Hz,1H),7.20(s,1H),5.29(s,1H),4.79(s,1H),4.12(s,1H),3.99(s,1H),2.47(d,J=4.1Hz,1H),2.18−1.97(m,4H),1.86−1.67(m,8H),1.18(s,8H),0.82(t,J=6.2Hz,3H)。
THF/MeOH/H2O(v/v/v=8mL/4mL/4mL)中の3−((2−クロロ−6−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(1.21g,2.72mmol)の溶液にNaOH(0.24g,5.45mmol)を小分けして加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(20mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約5まで酸性化した。得られた混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、表題化合物を淡黄色固体(1.12g,98%)として得た。
LC−MS(ESI,pos.ion)m/z:417.8[M+H]+。
反応フラスコに(2S,3S)−3−((2−クロロ−6−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(1.12g,2.69mol)及び酢酸中の臭化水素酸の溶液(15mL,90mmol,33%)を加え、混合物をrtで1時間撹拌した。反応混合物を氷水(20mL)に加え、得られた混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム(20mL×3)及び飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体(1.1g,89%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:461.9[M+H]+。
DMF(10mL)に炭酸クロロメチルエチル(0.66g,4.77mmol)、炭酸カリウム(1.00g,7.16mmol)及び(2S,3S)−3−((2−ブロモ−6−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(1.10g,2.39mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(40mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=15/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(0.90g,67%)として得た。
1,4−ジオキサン(10mL)に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(770mg,0.96mmol,65%)、リン酸カリウム(442mg,3.19mmol)、Pd(dppf)Cl2(83mg,0.10mmol)及び3−((2−ブロモ−6−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−((エトキシカルボニル)オキシ)メチル(450mg,0.80mmol)を加え、その後、H2O(1mL)を加えた。混合物を窒素保護下で12時間100℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=20/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(450mg,64%)として得た。
ジクロロメタン(10mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−((エトキシカルボニル)オキシ)メチル(450mg,0.51mmol)の溶液にEt3SiH(0.80mL,4.76mmol)及びTFA(0.80mL,5.40mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(60ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=4/1)で精製し、表題化合物を白色固体(262mg,80%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:637.2[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:635.1043,(C26H31ClN7O2)[M+H]+理論値:635.1046;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.40(s,1H),8.40(d,J=2.4Hz,1H),8.26(s,1H),7.62(d,J=3.6Hz,1H),6.98(d,J=3.8Hz,1H),5.80(d,J=5.6Hz,1H),5.69(d,J=5.6Hz,1H),5.33(d,J=4.5Hz,1H),4.69(s,1H),4.16−4.08(m,2H),2.58(s,1H),2.09(s,2H),1.94(s,1H),1.82(s,1H),1.76−1.56(m,6H),1.17(s,3H)。
DMF(10mL)に(2S,3S)−3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(1.56g,2.10mmol)、炭酸カリウム(880mg,6.31mmol)、4−(ブロモメチル)−5−メチル−1,3−ジオキソル−2−オン(0.82g,4.21mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を白色固体(1.70g,95%)として得た。
ジクロロメタン(15mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル)メチル(1.70g,2.0mmol)の溶液にEt3SiH(2.00mL,9.60mmol)及びTFA(4.00mL,5.40mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(60ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=4/1)で精製し、表題化合物を白色固体(300mg,25%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:611.2[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:597.2202,(C28H25ClFN6O5S)[M+H]+理論値:597.2215;
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):9.77(s,1H),8.47(d,J=2.8Hz,1H),8.28(s,1H),7.92(d,J=3.5Hz,1H),7.58(d,J=5.0Hz,1H),7.23−7.19(m,1H),5.29(d,J=6.0Hz,1H),4.91(d,J=13.9Hz,1H),4.82(t,J=5.8Hz,1H),4.65(s,1H),2.50(d,J=6.1Hz,1H),2.13(s,1H),2.07(s,1H),2.03(s,3H),1.79−1.67(m,8H)。
トルエン(200mL)中の2−フルオロピリジン(10g,103mmol)及びイソブチロニトリル(28g,412mmol)の溶液にカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(160mL,1.0mol/L)を加えた。混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物をrtまで冷却し、反応混合物に水(200mL)を加えた。得られた混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=15/1)で精製し、表題化合物を淡黄色油(6.50g,43%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:147.2[M+H]+。
テトラヒドロフラン(150mL)中の亜鉛粉末(15.00g,220mmol)の懸濁液にメタンスルホン酸(1.70g,18mmol)を加え、混合物を過熱して還流し、窒素保護下で30分間撹拌した。その後、テトラヒドロフラン(50mL)中の2−メチル−2−(ピリジン−2−イル)プロパンニトリル(6.5g,44mmol)の溶液を加え、テトラヒドロフラン(50mL)中の2−ブロモ酢酸エチル(22g,131mmol)の溶液をゆっくりと滴下した。滴下後、混合物を2時間還流した。反応混合物をrtまで冷却し、飽和含水重炭酸ナトリウム(200mL)を加えて反応をクエンチした。得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=15/1)で精製し、表題化合物を淡黄色油(7.0g,67%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:235.1[M+H]+。
エタノール(300mL)及び氷酢酸(30mL)の混合溶媒に3−アミノ−4−メチル−4−(ピリジン−2−イル)−2−ペンタン酸(E)−エチル(7.0g,29.9mmol)を加え、その後、シアノホウ化水素ナトリウム(2.25g,35.9mmol)を加えた。混合物を窒素保護下で60℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、飽和含水重炭酸ナトリウム(300mL)を加えた。得られた混合物を酢酸エチル(70mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和含水塩化ナトリウム(70mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製し、表題化合物を淡黄色油(7.0g,99%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:237.1[M+H]+。
THF(20mL)中の3−アミノ−4−メチル−4−(ピリジン−2−イル)ペンタン酸エチル(2.50g,10.4mmol)及び2,4−ジクロロ−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン(2.00g,8.03mmol)の溶液にDIPEA(406mg,2.94mmol)を加えた。得られた混合物を一晩還流した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、得られた混合物をEtOAc(40mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=20/1)で精製し、表題化合物を白色固体(3.42g,94%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:449.3[M+H]+。
酢酸中の臭化水素酸の溶液(40mL,240mmol,33%)に3−((2−クロロ−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4−メチル−4−(ピリジン−2−イル)ペンタン酸エチル(3.40g,7.57mol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を氷水(20mL)に加え、得られた混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム(20mL×3)及び飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体(3.30g,88%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:495.0[M+H]+。
1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(0.5mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(330mg,0.44mmol,70%)、K2CO3(230mg,1.62mmol)、PdCl2(dppf)(60mg,0.08mmol)及び3−((2−ブロモ−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4−メチル−4−(ピリジン−2−イル)ペンタン酸エチル(200mg,0.40mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(220mg,67%)として得た。
DCM(10mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4−メチル−4−(ピリジン−2−イル)ペンタン酸エチル(220mg,0.27mmol)の溶液にEt3SiH(1mL,6.26mmol)及びTFA(1.0mL,13.46mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(30mL)に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(120mg,77%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:566.3[M+H]+。
エタノール(4mL)及びTHF(4mL)の混合溶媒中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4−メチル−4−(ピリジン−2−イル)ペンタン酸エチル(120mg,0.21mmol)の溶液に水(2mL)中のNaOH(42mg,1.06mmol)の溶液を加えた。混合物をrtで2時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(108mg,94%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:538.3[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:538.1251,(C25H22ClN7O2S)[M+H]+理論値:538.1228;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.84(d,J=2.3Hz,1H),11.94(s,1H),8.57(dd,J=4.4,1.8Hz,2H),8.41(s,1H),7.90(d,J=3.4Hz,1H),7.86(d,J=4.9Hz,1H),7.81(s,2H),7.63(d,J=8.7Hz,1H),7.29(dd,J=9.4,4.7Hz,2H),5.39(t,J=9.0Hz,1H),2.57−2.53(m,1H),2.23−2.15(m,1H),1.50(s,3H),1.45(s,3H)。
反応フラスコにシクロヘキサン(60mL,150mmol,2.5mol/L)及び無水エチルエーテル(100mL)中のn−ブチルリチウムの溶液を加えた。混合物を窒素保護下で−78℃で撹拌し、その後、2−ブロモチアゾール(20g,122mmol)を混合物に1時間ゆっくりと滴下した。混合物を70℃まで加熱し、30分間撹拌し、その後、DMF(14.26g,195mmol)を1時間加えた。混合物を−40℃まで冷却し、1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで加熱し、反応混合物にHCl(4M)(100mL)を加え、得られた混合物を分割した。水層を飽和含水炭酸カリウム溶液でpH約7から8までに調整した。混合物をエチルエーテル(100mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を茶褐色油(7.0g,51%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:114.1[M+H]+。
無水メタノール(140mL)中のチアゾール−2−カルバルデヒド(7.00g,61.9mmol)の0℃の溶液にホウ化水素ナトリウム(4.70g,124mmol)を加え、混合物をrtまで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物に水(200mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、表題化合物を褐色油(5.80g,81%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:116.2[M+H]+。
DCM(100mL)中のチアゾール−2−イルメタノール(5.80g,50.4mmol)の0℃の溶液に塩化チオニル(12.00g,101mmol)をゆっくりと加えた。加えた後、混合物を加熱して還流し、3時間撹拌した。反応混合物をrtまで冷却し、真空濃縮し、表題化合物を褐色油(6.70g,100%)として得て、それを更なる精製をせずに次のステップで使用した。
テトラヒドロフラン(150mL,150mmol,1.0mol/L)中のTBAFの溶液に2−(クロロメチル)チアゾール(5.80g,50.4mmol)及びトリメチルシリルシアニド(10.00g,100mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残分を飽和含水重炭酸ナトリウム(100mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=20/1)で精製し、表題化合物を褐色油(2.4g,39%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:125.2[M+H]+。
反応フラスコに2−(チアゾール−2−イル)アセトニトリル(2.40g,19mmol)及びテトラヒドロフラン(60mL)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、カリウムtert−ブトキシド(6.50g,58mmol)及び18−クラウンエーテル−6(1.0g,3.8mmol)を混合物に加え、その後、ヨードメタン(4.80mL,77mmol)をゆっくりと滴下した。滴下後、混合物をrtで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)に注ぎ、得られた混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=8/1)で精製し、表題化合物を褐色油(2.0g,68%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:153.2[M+H]+。
反応フラスコに亜鉛粉末(3.65g,55.8mmol)及びテトラヒドロフラン(30mL)を加え、その後、メタンスルホン酸(0.43g,4.6mmol)を混合物に窒素保護下で加え、混合物を加熱して還流し、30分間撹拌した。その後、テトラヒドロフラン(50mL)中の2−メチル−2−(チアゾール−2−イル)プロパンニトリル(1.70g,11.2mmol)の溶液を加え、その後、テトラヒドロフラン(10mL)中の2−ブロモ酢酸エチル(5.60g,33.5mmol)の溶液をゆっくりと滴下した。滴下後、混合物を2時間還流した。反応混合物をrtまで冷却し、飽和含水重炭酸ナトリウム(80mL)を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=15/1)で精製し、表題化合物を淡黄色油(1.60g,59%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:241.2[M+H]+。
メタノール(70mL)及び氷酢酸(10mL)の混合溶媒に3−アミノ−4−メチル−4−(チアゾール−2−イル)−2−ペンタン酸(E)−エチル(1.60g,6.66mmol)を加え、その後、シアノホウ化水素ナトリウム(1.05g,16.7mmol)を加えた。混合物を窒素保護下でrtで一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残分に飽和含水重炭酸ナトリウム(100mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和含水塩化ナトリウム(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製し、表題化合物を淡黄色油(1.56g,96%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:243.1[M+H]+。
THF(20mL)中の3−アミノ−4−メチル−4−(チアゾール−2−イル)ペンタン酸エチル(1.56g,6.3mmol)及び2,4−ジクロロ−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン(1.20g,4.80mmol)の溶液にDIPEA(1.20g,9.6mmol)を加えた。得られた混合物を一晩還流した。反応混合物に水(40mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=20/1)で精製し、表題化合物を白色固体(1.82g,83%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:455.2[M+H]+。
反応フラスコに3−((2−クロロ−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4−メチル−4−(チアゾール−2−イル)ペンタン酸エチル(1.82g,4.00mol)及び酢酸中の臭化水素酸の溶液(20mL,109mmol,33%)を加えた。反応混合物をrtで1時間撹拌し、その後、氷水(30mL)に加え、得られた混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム(20mL×3)及び飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体(1.89g,94%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:498.9[M+H]+。
1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(0.5mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(350mg,0.44mmol,65%)、K2CO3(230mg,1.62mmol)、PdCl2(dppf)(60mg,0.08mmol)及び3−((2−ブロモ−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4−メチル−4−(チアゾール−2−イル)ペンタン酸エチル(200mg,0.40mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(250mg,76%)として得た。
DCM(10mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4−メチル−4−(チアゾール−2−イル)ペンタン酸エチル(250mg,0.30mmol)の溶液にEt3SiH(1mL,2.52mmol)及びTFA(1.0mL,2.70mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(30mL)に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(100mg,56%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:572.0[M+H]+。
エタノール(4mL)及びTHF(4mL)の混合溶液中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4−メチル−4−(チアゾール−2−イル)ペンタン酸エチル(100mg,0.17mmol)の溶液に水(2mL)中のNaOH(34mg,0.87mmol)の溶液を少しずつ加えた。混合物をrtで2時間撹拌した。反応混合物に水(20mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(90mg,94%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:544.0[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:544.0788,(C23H20ClN7O2S2)[M+H]+理論値:544.0792;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.80(s,1H),8.51(d,J=2.9Hz,1H),8.39(s,1H),7.91(d,J=3.1Hz,1H),7.87(d,J=4.9Hz,1H),7.77(d,J=3.2Hz,1H),7.65(d,J=3.2Hz,1H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),7.34−7.27(m,1H),5.30(t,J=8.8Hz,1H),2.60(dd,J=16.0,10.9Hz,1H),2.47−2.40(m,1H),1.55(d,J=14.1Hz,6H)。
表題化合物を特許出願WO2015073491に開示されている合成方法で調製した。
DMF(8mL)に2,4,6−トリクロロ−5−フルオロピリミジン(1.54g,7.65mmol)及び3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル塩酸塩(1.51g,7.65mmol)を加え、その後、K2CO3(2.11g,15.30mmol)を混合物に加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(0.69g,25%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:362.1[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):5.38(d,J=4.2Hz,1H),4.53(t,J=5.0Hz,1H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),2.38(d,J=5.8Hz,1H),2.04(d,J=2.2Hz,1H),1.89(s,1H),1.80(m,1H),1.61(m,4H),1.47(m,1H),1.28(t,J=7.1Hz,4H)。
1,4−ジオキサン(20mL)中の3−((2,6−ジクロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(1.51g,4.17mmol)、ヘキサメチル二錫(2.05g,6.26mmol)、トリフェニルアルシン(0.14g,0.44mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(0.30g,0.42mmol)の懸濁液を窒素保護下で85℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ過ケークを酢酸エチル(10mL)で洗浄した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黒色油(2.03g)として得て、それを更なる精製をせずに次のステップで直接使用した。MS(ESI,pos.ion)m/z:492.2[M+H]+。
1,4−ジオキサン(10mL)中の3−((2−クロロ−5−フルオロ−6−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(1.01g,2.06mmol)、2−ブロモチアゾール(0.28mL,3.10mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(271mg,6.20mmol)、ヨウ化第一銅(79mg,0.41mmol)、塩化リチウム(271mg,6.20mmol)の溶液を窒素保護下で90℃で6時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ過ケークを酢酸エチル(10mL×2)で洗浄した。併せたろ液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(362mg,43%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:411.2[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.08(d,J=3.1Hz,1H),7.59(d,J=3.2Hz,1H),4.57(t,J=5.6Hz,1H),4.24(q,J=7.1Hz,2H),2.43(d,J=5.9Hz,1H),1.94(d,J=2.2Hz,1H),1.83(m,1H),1.74−1.68(m,4H),1.60(m,2H),1.50−1.44(m,1H),1.29(m,3H)。
酢酸中の臭化水素酸の溶液(33%,10mL)に3−((2−クロロ−5−フルオロ−6−(チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(0.14g,0.34mmol)を加え、混合物をrtで5時間撹拌した。反応混合物を氷水(50mL)に加え、得られた混合物をEtOAc(25mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色油(0.15g,97%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:455.0[M+H]+。
1,4−ジオキサン(10mL)及びH2O(0.5mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(265mg,0.33mmol,65%)、K2CO3(138mg,1.00mmol)、PdCl2(dppf)(74mg,0.10mmol)及び3−((2−ブロモ−5−フルオロ−6−(チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(150mg,0.33mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。その後、混合物をマイクロ波加熱で3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(120mg,47%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:770.0[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.44(s,1H),8.08(d,J=3.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.59(d,J=3.2Hz,1H),7.32(m,9H),7.22(m,6H),4.64(s,1H),4.17−4.11(m,2H),2.38(d,J=7.4Hz,1H),1.95(s,1H),1.71(d,J=7.7Hz,4H),1.53(m,4H),1.17(t,J=7.1Hz,3H)。
ジクロロメタン(6mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(120mg,0.16mmol)の溶液にEt3SiH(0.30mL,1.90mmol)及びTFA(0.14mL,1.90mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(30mL)に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製し、表題化合物を淡黄色油(61mg,74%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:528.1[M+H]+。
THF/MeOH/H2O(v/v/v=2mL/2mL/2mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(60mg,0.11mmol)にNaOH(46mg,1.15mmol)を少しずつ加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水(20mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=20/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(25mg,44%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:500.2[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:500.1078,(C22H20ClFN7O2S)[M+H]+理論値:500.1072;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.80(s,1H),8.53(s,1H),8.38(s,1H),8.12(d,J=2.7Hz,1H),8.02(s,1H),7.84(d,J=5.6Hz,1H),4.69(s,1H),2.87(d,J=6.4Hz,1H),2.09(s,1H),2.00(m,2H),1.75(m,2H),1.57−1.42(m,4H)。
表題化合物を特許出願WO2015073491に開示されている合成方法で調製した。
アセトニトリル(4mL)中のチオフェン−3−イルボロン酸(100mg,0.78mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(90mg,0.08mmol)、2,4,6−トリクロロピリミジン(144mg,0.79mmol)の懸濁液に炭酸カリウム水溶液(0.4M,4mL,1.60mmol)を加えた。得られた混合物を90℃まで加熱し、2時間撹拌した。反応混合物に水(10mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製し、表題化合物を白色固体(82mg,45%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:231.1[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.27(dd,J=3.0,1.2Hz,1H),7.67(dd,J=5.1,1.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.48(dd,J=5.1,3.0Hz,1H)。
DMF(6mL)中の3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸エチル塩酸塩(101mg,0.43mmol)及び2,4−ジクロロ−6−(チオフェン−3−イル)ピリミジン(82mg,0.35mmol)の溶液に炭酸カリウム(147mg,1.06mmol)を加え、混合物を60℃で一晩撹拌した。反応混合物に水(20mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を淡黄色油(100mg,72%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:392.5[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.11(d,J=2.0Hz,1H),7.60(d,J=4.8Hz,1H),7.40(dd,J=5.1,3.1Hz,1H),6.71(s,1H),5.46(s,1H),4.32(s,1H),4.26−4.16(m,2H),2.37(d,J=4.4Hz,1H),2.10(s,1H),1.90−1.84(m,1H),1.80−1.61(m,8H)。
酢酸中の臭化水素酸の溶液(2mL,33%)に3−((2−クロロ−6−(チオフェン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(82mg,0.21mmol)を加え、混合物をrtで1時間撹拌した。反応混合物を氷水(10mL)に加え、得られた混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を褐色固体(58mg,64%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:436.4[M+H]+。
1,4−ジオキサン(8mL)及びH2O(0.5mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(167mg,0.19mmol,60%)、K2CO3(61mg,0.44mmol)、Pd(dppf)Cl2(24mg,0.03mmol)及び3−((2−ブロモ−6−(チオフェン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(58mg,0.15mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物をマイクロ波加熱で2時間110℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製し、表題化合物を淡黄色油(63mg,57%)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.56(s,1H),8.07(d,J=2.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.65(d,J=5.0Hz,1H),7.40(dd,J=5.0,3.1Hz,1H),7.34−7.29(m,9H),7.23(dd,J=6.5,3.1Hz,6H),6.65(s,1H),5.89(s,1H),4.34(s,1H),4.16(dd,J=13.4,6.3Hz,2H),2.45(s,1H),1.94(s,1H),1.56(m,9H),1.22(t,J=7.1Hz,3H)。
ジクロロメタン(5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(チオフェン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(63mg,0.08mmol)の溶液にEt3SiH(0.14mL,0.84mmol)及びTFA(0.06mL,0.84mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(20mL)に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体(42.7mg,100%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:509.1[M+H]+。
THF/MeOH/H2O(v/v/v=5mL/5mL/5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(チオフェン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(42mg,0.10mmol)の溶液を水(1mL)中のNaOH(33mg,0.83mmol)の溶液に加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水(10mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を2−メチルテトラヒドロフラン(15mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=15/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(23mg,58%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:481.1[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:481.1206,(C23H22ClN6O2S)[M+H]+理論値:481.1213;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.64(s,1H),8.36(s,1H),8.27(s,1H),7.70−7.66(m,1H),7.48(s,1H),6.70(s,1H),4.57(s,1H),2.04−1.51(m,10H)。
1,4−ジオキサン(1mL)及び水(1mL)の混合溶媒中の3−((2,6−ジクロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(1.00g,2.76mmol)、フラン−2−イルボロン酸(0.29g,2.62mmol)、Pd(dppf)Cl2(450mg,0.55mmol)、酢酸カリウム(0.82g,8.41mmol)、塩化リチウム(271mg,6.20mmol)の懸濁液を窒素保護下で24時間還流した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ過ケークを酢酸エチル(10mL)で洗浄した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=20/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(250mg,23%)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.66(s,1H),7.19−7.13(m,1H),6.59(dd,J=3.3,1.6Hz,1H),5.35(d,J=3.9Hz,1H),4.54(s,1H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),2.41(d,J=5.8Hz,1H),1.91(s,1H),1.84(t,J=11.7Hz,1H),1.68(d,J=11.6Hz,5H),1.46(t,J=10.3Hz,1H),1.28(m,5H)。
酢酸中の臭化水素酸の溶液(33%,5mL)に3−((2−クロロ−5−フルオロ−6−(フラン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(100mg,0.25mmol)を加え、混合物をrtで4時間撹拌した。反応混合物を氷水(30mL)に加え、得られた混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム(60mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色油(97mg,87%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:440.1[M+H]+。
1,4−ジオキサン(3mL)及びH2O(0.5mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(116mg,0.22mmol)、炭酸カリウム(70mg,0.51mmol)、Pd(dppf)Cl2(27mg,0.03mmol)及び3−((2−ブロモ−5−フルオロ−6−(フラン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(75mg,0.17mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を2時間110℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製し、表題化合物を淡黄色油(100mg,78%)として得た。
ジクロロメタン(3mL)中の3−((2−(3−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(フラン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(100mg,0.13mmol)の溶液にEt3SiH(0.22mL,1.33mmol)及びTFA(0.10mL,1.33mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(20mL)に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体(42mg,62%)として得た。
THF/MeOH/H2O(v/v/v=1mL/1mL/1mL)中の3−((2−(3−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(フラン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(42mg,0.08mmol)の溶液に水(1mL)中のNaOH(20mg,0.50mmol)の溶液を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(20mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を2−メチルテトラヒドロフラン(15mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=15/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(26mg,98%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:483.6[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:483.1355,(C23H21ClFN6O3)[M+H]+理論値:483.1348;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.59(s,1H),8.45(s,1H),7.99(s,1H),7.58(s,1H),7.23(s,1H),6.75(s,1H),5.33(s,1H),4.64(s,1H),2.67(s,1H),2.33(s,2H),2.03(m,8H)。
トルエン(3mL)に3−((2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(88mg,0.26mmol)、イミダゾール(22mg,0.32mmol)、炭酸カリウム(166mg,0.51mmol)、Pd(dba2)3(24mg,0.03mmol)及びX−phos(12mg,0.02mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換し、その後、混合物を120℃まで加熱し、マイクロ波加熱で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=1/1)で精製し、表題化合物を白色固体(43mg,45%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:376.3[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.65(s,1H),7.85(s,1H),7.16(s,1H),6.40(s,1H),6.15(s,1H),4.25−4.11(m,2H),3.49(s,1H),2.44(s,1H),1.96−1.35(m,10H),1.28−1.21(m,3H)。
1,4−ジオキサン(3mL)及びH2O(0.5mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(300mg,0.35mmol,60%)、炭酸カリウム(110mg,0.80mmol)、Pd(dppf)Cl2(35mg,0.05mmol)及び3−((2−クロロ−6−(1H−イミダゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(100mg,0.27mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物をマイクロ波加熱で2時間110℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製し、表題化合物を淡黄色油(141mg,72%)として得た。
ジクロロメタン(5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(1H−イミダゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(140mg,0.19mmol)の溶液にEt3SiH(0.31mL,0.84mmol)及びTFA(0.14mL,0.84mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(20mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体(93.9mg,100%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:493.6[M+H]+。
THF/MeOH/H2O(v/v/v=5mL/5mL/5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(1H−イミダゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(110mg,0.22mmol)の溶液にNaOH(89mg,2.23mmol)を少しずつ加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水(15mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を2−メチルテトラヒドロフラン(15mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分を分取薄膜クロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=15/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(100mg,96%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:465.1[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:465.1554,(C22H22ClN8O2)[M+H]+理論値:465.1550;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.88(s,1H),8.66(s,1H),8.44(s,1H),8.13(d,J=5.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.43(s,1H),7.08(s,1H),4.48(s,1H),1.95(s,1H),1.86(s,2H),1.70−1.37(m,8H);
13C NMR(151MHz,DMSO−d6)δ(ppm):163.87,156.11,154.07,142.18,141.64,136.42,136.28,135.86,135.31,130.12,129.95,117.24,111.86,99.16,50.92,49.96,45.82,31.74,29.54,29.48,29.44,29.32,29.30,29.28,29.20,29.15,29.03,28.65,28.47,27.01,26.02,25.58,24.33,22.55,21.34,19.52,14.41。
1,4−ジオキサン(3mL)に3−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(373mg,0.29mmol,40%)、炭酸カリウム(91mg,0.66mmol)、Pd(dppf)Cl2(35mg,0.04mmol)及び3−((2−ブロモ−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(100mg,0.22mmol)を加え、その後、H2O(0.5mL)を混合物に加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物をマイクロ波加熱で2時間110℃撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製し、表題化合物を淡黄色油(169mg,100%)として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.54(s,1H),8.29(s,1H),7.82(d,J=4.6Hz,2H),7.70(d,J=6.9Hz,1H),7.36(dt,J=6.7,4.6Hz,10H),7.19(d,J=7.0Hz,5H),4.50(t,J=7.1Hz,1H),4.03(dd,J=7.1,1.9Hz,2H),2.89(d,J=7.4Hz,1H),1.94(s,1H),1.85(s,1H),1.71(s,2H),1.46(m),1.11(t,J=7.1Hz,3H)。
ジクロロメタン(3mL)中の3−((2−(3−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(169mg,0.22mmol)の溶液にEt3SiH(0.35mL,2.20mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.16mL,2.20mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(20mL)に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体(90mg,78%)として得た。
THF/MeOH/H2O(v/v/v=1mL/1mL/1mL)中の3−((2−(3−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(90mg,0.17mmol)の溶液にNaOH(67mg,1.71mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水(20mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を2−メチルテトラヒドロフラン(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=15/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(66mg,77%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:499.0[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:499.1110,(C23H21ClFN6O2S)[M+H]+理論値:499.1119;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.59(s,1H),8.42(s,1H),7.87(d,J=3.4Hz,1H),7.84(d,J=4.9Hz,1H),7.64(d,J=6.3Hz,1H),7.29−7.25(m,1H),4.63(t,J=6.4Hz,1H),3.16(s,1H),2.07(s,1H),1.99(s,1H),1.75(t,J=9.7Hz,2H),1.57−1.32(m,6H)。
DMF(20mL)中の(2S,3S)−3−((2−ブロモ−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2.00g,4.69mmol)の溶液に炭酸カリウム(2.02g,14.20mmol)及び炭酸クロロメチルエチル(0.79g,5.70mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(50mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(0.48g,69%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:527.7[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.84−7.81(m,1H),7.57(d,J=5.0Hz,1H),7.20−7.14(m,1H),6.02(d,J=5.7Hz,1H),5.77(d,J=5.6Hz,1H),4.45(d,J=5.2Hz,1H),4.24(q,J=7.1Hz,2H),2.50(d,J=5.4Hz,1H),2.03(d,J=2.3Hz,1H),1.91(d,J=2.4Hz,1H),1.81(m,1H),1.72(m,4H),1.65−1.57(m,2H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
1,4−ジオキサン(20mL)及びH2O(1mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(65%,0.85g,1.10mmol)、K2CO3(0.40g,2.90mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.22g,0.29mmol)及び3−((2−ブロモ−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−((エトキシカルボニル)オキシ)メチル(0.50g,0.95mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を4時間115℃で撹拌した。反応を停止し、混合物をセライトパッドでろ過し、固体不純物を取り除いた。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(0.69g,86%)として得た。
ジクロロメタン(10mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−((エトキシカルボニル)オキシ)メチル(0.69g,0.82mmol)の溶液にEt3SiH(1.60mL,10.00mmol)及びTFA(0.74mL,10.00mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(30mL)に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=4/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(0.25g,51%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:600.8[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:601.1483,(C27H27ClFN6O5S)[M+H]+理論値:601.1436;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.09(s,1H),8.46(d,J=2.7Hz,1H),8.28(s,1H),7.93(d,J=3.1Hz,1H),7.58(d,J=4.8Hz,1H),7.24−7.17(m,1H),5.80(d,J=5.6Hz,1H),5.69(d,J=5.6Hz,1H),4.71(s,1H),4.18−4.08(m,2H),2.60(s,1H),2.09(s,1H),1.92(s,1H),1.81(m,1H),1.76−1.61(m,5H),1.50(m,1H),1.18(t,J=7.1Hz,3H)。
二つ口フラスコに水素化ナトリウム(1.43g,35.8mmol,60%)を加えた。混合物中の空気を3回窒素で置換し、その後、無水THF(20mL)を混合物に加えた。混合物を0℃まで冷却し、ピロール(2.00g,29.8mmol)を加えた。得られた混合物をこの温度で1時間撹拌し、その後、2,4,6−トリクロロピリミジン(6.01g,32.8mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で一晩撹拌した。反応混合物に水(40mL)を加えて反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(806mg,13%)として得た。
DMF(5mL)に2,4−ジクロロ−6−(1H−ピロール−1−イル)ピリミジン(800mg,3.74mmol)及び3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル塩酸塩(961mg,4.11mmol)を加え、その後、K2CO3(1.55g,11.2mmol)を混合物に加えた。混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を無色油(127mg,9%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:375.1[M+H]+。
1,4−ジオキサン(3mL)及び水(0.5mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(361mg,0.42mmol,60%)、炭酸カリウム(132mg,0.96mmol)、Pd(dppf)Cl2(52mg,0.06mmol)及び3−((2−クロロ−6−(1H−ピロール−1−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(120mg,0.32mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物をマイクロ波加熱で2時間110℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製し、表題化合物を淡黄色油(235mg,100%)として得た。
ジクロロメタン(5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(1H−ピロール−1−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(185mg,0.25mmol)の溶液にEt3SiH(0.40mL,2.52mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.19mL,2.52mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(20mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体(37mg,30%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:492.6[M+H]+。
THF/MeOH/H2O(v/v/v=1mL/1mL/1mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(1H−ピロール−1−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(37mg,0.08mmol)の溶液にNaOH(30mg,0.80mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水(30mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を2−メチルテトラヒドロフラン(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=15/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(18mg,52%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:464.1[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:464.1589,(C23H22ClN6O3)[M+H]+理論値:464.1602;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.80(s,1H),8.66(s,1H),8.38(s,1H),7.71(s,1H),7.49(s,1H),6.39(s,1H),6.33(s,2H),4.57(s,1H),3.60(s,1H),2.83(s,1H),1.97(s,1H),1.91(s,1H),1.76(s,2H),1.41(m,6H)。
THF(24mL)中の3,5−ジブロモピラジン−2−アミン(2.00g,7.91mmol)の溶液にトリエチルアミン(3.3mL,24mmol)、ヨウ化第一銅(151mg,0.79mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(561mg,0.79mmol)を加えた。混合物を窒素保護下で−5℃まで冷却し、その後、トリメチルシリルアセチレン(1.07mL,7.50mmol)を混合物にゆっくりと滴下した。滴下後、混合物を0℃まで加熱し、1.5時間撹拌した。混合物を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を黒色油(42mg,94%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:272.00[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.04(s,1H),5.14(s,2H),0.30(s,9H)。
無水DMF(10mL)中の5−ブロモ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−アミン(1.22g,4.52mmol)の0℃の溶液に水素化ナトリウム(253mg,6.33mmol,60%)を加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、その後、塩化パラトルエンスルホニル(865mg,4.51mmol)を混合物に加えた。得られた混合物をrtまで加熱し、3時間撹拌した。反応混合物に氷水(40mL)を加えて反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(624mg,39.2%)として得た。
1,4−ジオキサン(10mL)中の2−ブロモ−5−トシル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(624mg,1.77mmol)の溶液にカルバミン酸tert−ブチル(311mg,2.65mmol)、炭酸カリウム(734mg,5.31mmol)、キサントホス(209mg,0.35mmol)及び酢酸パラジウム(41mg,0.17mmol)を加えた。混合物を105℃まで加熱し、2.5時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(513mg,75%)として得た。
リン酸(5mL,85.97mmol)中の(5−トシル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)カルバミン酸−tert−ブチル(513mg,1.32mmol)の溶液を70℃まで加熱し、2時間撹拌した。反応混合物に飽和含水重炭酸ナトリウム(30mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(200mg,53%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:289.4[M+H]+。
HBF4水溶液(3mL,40%)中の5−トシル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−アミン(50mg,0.17mmol)、銅粉末(1mg,0.02mmol)の懸濁液rtで10分間を撹拌し、その後、−5℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム(12mg,0.2mmol)を懸濁液に加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、その後、rtまで加熱し、6時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、飽和含水炭酸ナトリウムでpH6まで調整した。反応混合物を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(25mg,49%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:292.2[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.19(d,J=6.9Hz,1H),8.09−8.03(m,3H),7.34(d,J=8.1Hz,2H),6.75(d,J=4.1Hz,1H),2.42(s,3H)。
TBAF(0.42mL,0.42mmol,1mol/L THF中)中の2−フルオロ−5−トシル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(100mg,0.34mmol)の溶液をrtで1.5時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残分を飽和含水重炭酸ナトリウム(20mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(42mg,89%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:138.1[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.31(s,1H),8.20(d,J=6.9Hz,1H),7.96(d,J=3.5Hz,1H),6.58(d,J=3.5Hz,1H)。
2−メチルテトラヒドロフラン(10mL)中の2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(423mg,3.09mmol)の溶液にNIS(787mg,3.39mmol)を加え、反応混合物をrtで一晩撹拌した。飽和含水チオ硫酸ナトリウム(50mL)を加え反応をクエンチし、得られた混合物を分割した。水層をEtOAc(50mL×2)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=20/1−4/1)で精製し、表題化合物を白色固体(814mg,100%)として得た。
MS(ESI,neg.ion)m/z:262.1[M−H]−。
DMF(10mL)中の2−フルオロ−7−ヨード−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(834mg,3.17mmol)の溶液を0℃まで冷却し、NaH(152mg,3.80mmol,60%)を溶液に加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。その後、混合物にトリフェニルクロロメタン(972mg,3.49mmol)を加え、得られた混合物をrtで3時間撹拌した。反応混合物に水(40mL)を加えて反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=1/1)で精製し、表題化合物を白色固体(1.6g,100%)として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.03(d,J=7.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.32(dd,J=9.2,7.1Hz,10H),7.16(d,J=6.8Hz,5H)。
THF(10mL)中の2−フルオロ−7−ヨード−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(500mg,0.99mmol)及びイソプロポキシボロン酸ピナコールエステル(231mg,1.24mmol)の溶液を−27℃まで冷却し、混合物を激しく撹拌し、その後、テトラヒドロフラン中の塩化イソプロピルマグネシウム(2M,0.58mL)をゆっくりと滴下した。滴下後、混合物を1.5時間撹拌し続けた。反応混合物を飽和含水炭酸ナトリウム(40mL)に加え、混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(500mg,100%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:506.1[M+H]+。
H2O(0.2mL,10mmol)及び1,4−ジオキサン(2mL)の混合溶媒に2−フルオロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(1.34g,1.33mmol,50%)、3−((2−ブロモ−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(500mg,1.10mmol)、炭酸カリウム(456mg,3.30mmol)、Pd(dppf)Cl2(179mg,0.220mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物をマイクロ波加熱で2時間110℃で撹拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(820mg,99%)として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.32(s,1H),8.02(d,J=7.5Hz,1H),7.83(d,J=5.0Hz,2H),7.70(d,J=6.7Hz,1H),7.35(dd,J=10.1,7.2Hz,10H),7.18(d,J=7.0Hz,5H),4.55(t,J=7.0Hz,1H),4.06−4.01(m,2H),2.89(d,J=7.4Hz,1H),1.95(s,1H),1.89(s,1H),1.72(d,J=7.2Hz,2H),1.49(m,6H),1.12(t,J=7.1Hz,3H)。
ジクロロメタン(10mL)中の3−((5−フルオロ−2−(2−フルオロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(820mg,1.09mmol)の溶液にEt3SiH(1.74mL,10.9mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.81mL,10.9mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(40mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体(460mg,83%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:511.3[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.21(s,1H),8.55(d,J=3.1Hz,1H),8.13(d,J=7.0Hz,1H),7.95(d,J=3.6Hz,1H),7.58(d,J=5.0Hz,1H),7.24−7.19(m,1H),5.29(d,J=5.7Hz,1H),4.78(s,1H),4.23−4.10(m,2H),2.45(d,J=5.8Hz,1H),2.10(s,1H),2.06(s,1H),1.94(d,J=13.4Hz,1H),1.85−1.63(m,6H),1.52(d,J=13.7Hz,1H),1.15(t,J=7.1Hz,3H)。
THF/MeOH/H2O(v/v/v=1/1/1,3mL)中の3−((5−フルオロ−2−(2−フルオロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(460mg,0.90mmol)の溶液にNaOH(360mg,9.00mmol)を少しずつ加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水(20mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を2−メチルテトラヒドロフラン(15mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=15/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(350mg,81%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:482.9[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:483.1416,(C23H21F2N6O2S)[M+H]+理論値:483.1415;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.74(s,1H),8.52(s,1H),8.27(d,J=7.3Hz,1H),7.89(d,J=3.0Hz,1H),7.84(d,J=4.9Hz,1H),7.62(d,J=6.2Hz,1H),7.32−7.24(m,1H),4.65(d,J=6.3Hz,1H),2.85(d,J=7.0Hz,1H),2.11(s,1H),1.98(d,J=14.1Hz,2H),1.84−1.29(m,8H);
13C NMR(151MHz,DMSO−d6)δ(ppm):176.19,158.21,156.64,155.93,155.88,152.54,152.46,140.90,140.38,140.33,140.29,138.65,138.45,138.41,134.94,132.43,132.33,130.48,130.46,129.72,129.65,128.98,125.03,124.73,113.79,51.36,48.03,28.82,28.49,25.91,23.99,21.67,19.56。
H2O(0.2mL)及び1,4−ジオキサン(10mL)の混合溶媒に2−フルオロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(1.24g,1.23mmol,50%)、3−((2−ブロモ−6−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(500mg,1.02mmol)、炭酸カリウム(423mg,3.07mmol)及びPd(dppf)Cl2(107mg,0.20mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物をマイクロ波加熱で2時間110℃で撹拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(515mg,64%)として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.30(s,1H),8.03(d,J=7.5Hz,1H),7.78(d,J=6.9Hz,1H),7.63(d,J=3.4Hz,1H),7.35(dd,J=10.7,7.2Hz,10H),7.28(d,J=4.1Hz,1H),7.18(d,J=7.1Hz,5H),4.52(t,J=7.1Hz,1H),4.04(m,2H),2.89(d,J=7.3Hz,1H),1.94(s,1H),1.85(s,1H),1.72(d,J=7.1Hz,2H),1.56−1.39(m,6H),1.12(t,J=7.1Hz,3H)。
ジクロロメタン(10mL)中の3−((6−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(515mg,0.65mmol)の溶液にEt3SiH(1.04mL,6.54mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.48mL,6.54mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(40mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体(290mg,81%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:544.8[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.18(s,1H),8.52(d,J=3.1Hz,1H),8.13(d,J=7.0Hz,1H),7.69(d,J=3.2Hz,1H),7.02(d,J=4.0Hz,1H),5.27(d,J=5.2Hz,1H),4.78(s,1H),4.24−4.10(m,2H),2.44(d,J=5.9Hz,1H),2.10(s,1H),2.06(s,1H),1.94(d,J=13.6Hz,1H),1.82−1.63(m,6H),1.52(d,J=13.8Hz,1H),1.16(t,J=7.1Hz,3H)。
THF/MeOH/H2O(v/v/v=1mL/1mL/1mL)中の3−((6−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(290mg,0.53mmol)の溶液にNaOH(212mg,5.32mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水(10mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を2−メチルテトラヒドロフラン(15mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=15/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(220mg,80%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:517.2[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:517.1025,(C23H20ClF2N6O2S)[M+H]+理論値:517.1022;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.74(s,1H),12.25(s,1H),8.51(s,1H),8.27(d,J=7.3Hz,1H),7.74−7.64(m,2H),7.29(d,J=4.0Hz,1H),4.65(t,J=6.3Hz,1H),2.84(d,J=7.0Hz,1H),2.09(s,1H),1.97(d,J=16.1Hz,2H),1.73(d,J=8.6Hz,2H),1.62−1.32(m,6H)。
H2O(0.2mL)及び1,4−ジオキサン(10mL)の混合溶媒に2−フルオロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(803mg,0.79mmol,50%)、3−((2−ブロモ−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−((エトキシカルボニル)オキシ)メチル(400mg,0.76mmol)、炭酸カリウム(313mg,2.27mmol)及びPd(dppf)Cl2(123mg,0.15mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物をマイクロ波加熱で2時間110℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(500mg,80%)として得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.50(s,1H),7.92(d,J=3.7Hz,1H),7.80(d,J=7.3Hz,1H),7.66(d,J=5.0Hz,1H),7.37−7.25(m,15H),7.24−7.21(m,1H),5.72(d,J=5.8Hz,1H),5.66(d,J=5.8Hz,1H),4.13−4.04(m,2H),2.80(d,J=7.7Hz,1H),1.92(s,1H),1.82(s,2H),1.67−1.47(m,6H),1.34(s,4H),1.14(t,J=7.1Hz,3H)。
ジクロロメタン(10mL)中の3−((5−フルオロ−2−(2−フルオロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−((エトキシカルボニル)オキシ)メチル(500mg,0.60mmol)の溶液にEt3SiH(0.97mL,6.05mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.45mL,6.05mmol)を加えて、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水炭酸ナトリウム溶液(30mL)に加えて、得られた混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体(250mg,71%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:584.8[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.72(s,1H),8.49(d,J=2.2Hz,1H),8.27(d,J=7.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.85(d,J=4.7Hz,1H),7.69(d,J=6.1Hz,1H),7.28(d,J=3.9Hz,1H),5.73(d,J=5.9Hz,1H),5.67(d,J=6.0Hz,1H),4.69(s,1H),4.07(d,J=6.8Hz,2H),3.60(s,1H),3.02(d,J=6.7Hz,1H),2.11(s,1H),1.97(s,2H),1.76(d,J=3.7Hz,2H),1.56−1.38(m,4H),1.12(t,J=7.0Hz,3H);
13C NMR(151MHz,DMSO−d6)δ(ppm):173.44,158.21,156.64,155.90,155.85,153.66,152.43,152.35,140.90,140.48,140.43,140.38,138.64,138.40,138.35,134.86,132.43,132.33,130.56,129.78,129.71,129.00,125.06,124.76,113.75,82.44,67.49,64.78,50.99,47.79,28.79,28.52,25.69,25.59,23.87,21.31,19.38,14.26。
H2O(0.2mL)及び1,4−ジオキサン(10mL)の混合溶媒に2−フルオロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(685mg,0.75mmol,55%)、3−((2−ブロモ−6−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−((エトキシカルボニル)オキシ)メチル(420mg,0.75mmol)、炭酸カリウム(309mg,2.24mmol)及びPd(dppf)Cl2(121mg,0.15mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物をマイクロ波加熱で2時間110℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(400mg,62%)として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.30(s,1H),8.03(d,J=7.5Hz,1H),7.83(d,J=6.7Hz,1H),7.63(d,J=3.4Hz,1H),7.41−7.31(m,10H),7.28(d,J=4.1Hz,1H),7.18(d,J=7.1Hz,5H),5.68(dd,J=12.7,6.1Hz,2H),4.50(t,J=6.9Hz,1H),4.10−4.04(m,2H),3.00(d,J=7.5Hz,1H),1.95(s,1H),1.86(s,1H),1.72(d,J=8.7Hz,2H),1.46(m,6H),1.12(t,J=7.1Hz,3H)。
ジクロロメタン(10mL)中の3−((6−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸((2S,3S)−((エトキシカルボニル)オキシ)メチル(400mg,0.46mmol)の溶液にEt3SiH(0.74mL,4.64mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.35mL,4.64mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水炭酸ナトリウム(30mL)溶液に加え、得られた混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体(180mg,63%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:619.3[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:619.1371,(C27H26ClF2N6O5S)[M+H]+理論値:619.1342;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.74(s,1H),8.49(s,1H),8.27(d,J=7.2Hz,1H),7.76(d,J=5.9Hz,1H),7.68(d,J=3.3Hz,1H),7.28(d,J=3.8Hz,1H),5.75−5.65(m,2H),4.68(s,1H),4.09−4.02(m,2H),3.01(d,J=6.7Hz,1H),2.09(s,1H),1.97(d,J=7.0Hz,2H),1.75(d,J=11.1Hz,2H),1.55−1.38(m,4H),1.12(t,J=7.0Hz,3H)。
EtOH(50mL,100mmol,2mol/L)中のNH3の溶液に2,4,6−トリクロロ−5−フルオロピリミジン(8.00g,39.7mmol)を加えた。混合物を窒素保護下で100℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(6.2g,86%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:181.9[M+H]+。
酢酸中の臭化水素酸の溶液(1mL,1mol/L)に2,6−ジクロロ−5−フルオロピリミジン−4−アミン(100mg,0.55mmol)を加えた。混合物をrtで1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウムをpH約8まで滴下し、得られた混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(30mL)で無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=1/1)で精製し、表題化合物を白色固体(100mg,80.369%)として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.14(s,2H)。
氷酢酸(10mL)中の2−ブロモ−6−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−アミン(2.33g,10.3mmol)の溶液に2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(1.63g,12.3mmol)を加えた。混合物を100℃まで加熱し、1.5時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(42mg,74%)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.66(d,J=1.5Hz,2H),6.49−6.44(m,2H)。
DMF(2mL)に2−ブロモ−4−クロロ−5−フルオロ−6−(1H−ピロール−1−イル)ピリミジン(100mg,0.36mmol)及び3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル塩酸塩(78mg,10.60mmol)を加え、その後、炭酸カリウム(149mg,1.08mmol)を混合物に加えた。混合物を45℃で一晩撹拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を無色油(52mg,33%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:439.0[M+H]+。
H2O(0.2mL,10mmol)及び1,4−ジオキサン(10mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(917mg,1.14mmol,65%)、3−((2−ブロモ−5−フルオロ−6−(1H−ピロール−1−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(500mg,1.14mmol)、炭酸カリウム(1.61g,4.76mmol)、X−phos(109mg,0.23mmol)及びPd2(dba)3(209mg,0.23mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物をマイクロ波加熱で2時間110℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(360mg,42%)として得た。
ジクロロメタン(10mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(1H−ピロール−1−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(660mg,0.88mmol)の溶液にEt3SiH(1.40mL,8.77mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.65mL,8.77mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(30mL)に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体(400mg,89%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:510.1[M+H]+。
THF/MeOH/H2O(v/v/v=1mL/1mL/1mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(1H−ピロール−1−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(400mg,0.78mmol)の溶液にNaOH(313mg,7.84mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水(30mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を2−メチルテトラヒドロフラン(30mL×3で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=15/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(160mg,42%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:482.2[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:482.1508,(C23H22ClFN7O2)[M+H]+理論値:482.1498;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.81(s,1H),12.21(s,1H),8.63(d,J=2.8Hz,1H),8.39(s,1H),7.76(s,2H),7.65(d,J=6.1Hz,1H),6.40(s,2H),4.67(s,1H),2.85(d,J=6.8Hz,1H),2.08(s,1H),1.99(s,1H),1.78−1.70(m,2H),1.56−1.34(m,6H)。
1,4−ジオキサン(3mL)及びH2O(0.5mL)の混合溶媒に3−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(373mg,0.29mmol,40%)、炭酸カリウム(91mg,0.66mmol)、Pd(dppf)Cl2(35mg,0.04mmol)及び3−((2−ブロモ−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(100mg,0.22mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物をマイクロ波加熱で2時間110℃で撹拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製し、表題化合物を淡黄色油(169mg,100%)として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.54(s,1H),8.29(s,1H),7.82(d,J=4.6Hz,2H),7.70(d,J=6.9Hz,1H),7.36(dt,J=6.7,4.6Hz,10H),7.19(d,J=7.0Hz,5H),4.50(t,J=7.1Hz,1H),4.03(dd,J=7.1,1.9Hz,2H),2.89(d,J=7.4Hz,1H),1.94(s,1H),1.85(s,1H),1.71(s,2H),1.46(m),1.11(t,J=7.1Hz,3H)。
DMF(6mL)中の3−((2−(3−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(528mg,0.69mmol)の溶液にNCS(110mg,0.82mmol)を加え、混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水(30mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(98mg,18%)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.51(s,1H),8.40(s,1H),7.64(d,J=3.9Hz,1H),7.34−7.30(m,10H),7.24(m,5H),6.99(d,J=4.0Hz,1H),5.10(d,J=6.6Hz,1H),4.59(t,J=6.9Hz,1H),4.06(m,2H),2.37−2.32(m,2H),2.31(s,2H),2.24(d,J=3.0Hz,2H),2.02(s,1H),1.70(m,4H),1.16(d,J=7.1Hz,3H)。
ジクロロメタン(3mL)中の3−((2−(3−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(98mg,0.12mmol)の溶液にEt3SiH(142mg,1.22mmol)及びトリフルオロ酢酸(142mg,1.22mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水炭酸ナトリウム溶液(30mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体(62mg,91%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:561.1[M+H]+。
THF/MeOH/H2O(v/v/v=1mL/1mL/1mL)中の3−((2−(3−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(62mg,0.11mmol)の溶液に水(1mL)中のNaOH(45mg,1.10mmol)の溶液を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水(30mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物を2−メチルテトラヒドロフラン(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=15/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(36mg,61%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:533.0[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:533.0745,(C23H20Cl2FN6O2S)[M+H]+理論値:533.0730;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.78(s,1H),8.62(s,1H),8.43(s,1H),7.71(d,J=6.5Hz,1H),7.67(d,J=3.8Hz,1H),7.28(d,J=4.0Hz,1H),4.62(s,1H),3.61(d,J=6.3Hz,1H),2.83(d,J=7.0Hz,1H),2.05(s,1H),1.99(s,1H),1.74−1.35(m,8H)。
表題化合物を特許出願WO2015073491に開示されている合成方法で調製した。
無水テトラヒドロフラン(20mL)中の2−フルオロチオフェン(1.65g,16.20mmol)の溶液にn−ブチルリチウム(6.50mL,16.20mmol,2.5mol/L)を−15℃で加え、混合物を1時間−15℃で撹拌した。その後、混合物にジクロロ(N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン)亜鉛(II)(1.36g,5.33mmol)を加え、得られた混合物を1時間撹拌した。その後、パラジウム二塩化物(290mg,1.62mmol)、トリフェニルホスフィン(850mg,3.23mmol)及び5−フルオロ−2,4,6−トリクロロピリミジン(3.60g,17.80mmol)を混合物に順番に加えた。得られた混合物を窒素保護下で55℃まで加熱し、その後、この温度で一晩撹拌した。反応混合物に水(50mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製し、表題化合物を白色固体(1.33g,31%)として得た。
DMF(30mL)中の3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル塩酸塩(1.39g,5.94mmol)及び2,4−ジクロロ−5−フルオロ−6−(5−フルオロチオフェン−2−イル)ピリミジン(1.32g,4.95mmol)に炭酸カリウム(1.31g,9.91mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(40mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(1.69g,79%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:428.2[M+H]+。
酢酸(6mL)中の臭化水素酸(599mg,2.41mmol)の溶液に3−((2−クロロ−5−フルオロ−6−(5−フルオロチオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(860mg,2.01mmol)を加え、混合物をrtで4時間撹拌した。反応混合物を氷水(40mL)に加え、得られた混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム(80mL)及び飽和塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体(922mg,97%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:474.1[M+H]+。
1,4−ジオキサン(8mL)及びH2O(1mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(1.55g,2.14mmol,60%)、K2CO3(810mg,5.84mmol)、PdCl2(dppf)(190mg,0.19mmol)及び3−((2−ブロモ−5−フルオロ−6−(5−フルオロチオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(920mg,1.95mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(1.35g,99%)として得た。
ジクロロメタン(6mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(5−フルオロチオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(1.35g,1.71mmol)の溶液にEt3SiH(2.70mL,17.10mmol)及びTFA(1.35mL,17.10mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(60ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(522mg,56%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:545.0[M+H]+。
THF/MeOH(v/v=5mL/5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−6−(5−フルオロチオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(522mg,0.96mmol)の溶液に水(5mL)中のNaOH(388mg,9.60mmol)の溶液を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(200mg,40%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:517.0[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:517.1027,(C23H20F2ClN6O2S)[M+H]+理論値:517.1025;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm)13.17(s,1H),8.54(s,1H),8.49(s,1H),8.33(s,1H),7.38(s,1H),6.82(d,J=3.0Hz,1H),6.52(s,1H),4.47(s,1H),2.43(s,1H),1.93(m,2H),1.87−1.28(m,9H)。
表題化合物を特許出願WO2015073491に開示されている合成方法で調製した。
DMF(5mL)中の2,4,6−トリクロロ−5−フルオロピリミジン(2.34g,11.70mmol)、3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル塩酸塩(2.48g,10.60mmol)及びK2CO3(2.95g,21.30mmol)の懸濁液をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(100mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(80mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(150mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(2.22g,58%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:362.1[M+H]+。
1,4−ジオキサン(8mL)及びH2O(1mL)の混合溶媒に(5−シアノチオフェン−2−イル)ボロン酸(564mg,3.68mmol,)、Na2CO3(1.06g,10.05mmol)、PdCl2(PPh3)2(474mg,0.67mmol)及び3−((2,6−ジクロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(1.21g,3.35mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を30分間140℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(361mg,25%)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.79−7.76(m,1H),7.66(d,J=4.0Hz,1H),5.45(d,J=5.5Hz,1H),4.56(t,J=5.4Hz,1H),4.24(q,J=7.1Hz,2H),2.41(d,J=5.8Hz,1H),1.92(s,1H),1.85(s,1H),1.70(m,8H),1.30−1.27(m,3H)。
酢酸中の臭化水素酸の溶液(140mg,0.55mmol,33%)に3−((2−クロロ−6−(5−シアノチオフェン−2−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸2S,3S)−エチル(200mg,0.46mmol)を加え、混合物をrtで3時間撹拌した。反応混合物を氷水(40mL)に加え、得られた混合物をEtOAc(40mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム(80mL)及び飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体(220mg,100%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:479.0[M+H]+。
1,4−ジオキサン(8mL)及びH2O(1mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(474mg,0.53mmol,60%)、K2CO3(206mg,1.43mmol)、PdCl2(dppf)(40mg,0.05mmol)及び3−((2−ブロモ−6−(5−シアノチオフェン−2−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(229mg,0.48mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を3時間115℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(131mg,35%)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(s,1H),7.96(s,1H),7.82(d,J=3.2Hz,1H),7.68(d,J=4.0Hz,1H),7.38−7.29(m,10H),7.22(dd,J=6.3,3.3Hz,5H),5.18(s,1H),4.66(t,J=7.1Hz,1H),4.12−4.05(m,2H),2.35(d,J=7.2Hz,1H),2.09(s,1H),1.68(m,5H),1.28(s,4H),1.18(t,J=7.1Hz,3H)。
ジクロロメタン(6mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(5−シアノチオフェン−2−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(131mg,0.16mmol)の溶液にEt3SiH(191mg,1.65mmol)及びTFA(191mg,1.65mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(60ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(85mg,93%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:552.1[M+H]+。
THF/MeOH(v/v=5mL/5mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(5−シアノチオフェン−2−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(96mg,0.17mmol)の溶液に水(5mL)中のLiOH(4mg,0.21mmol)の溶液を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(40mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(28mg,31%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:524.1[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:524.1037,(C24H20FClN7O2S)[M+H]+理論値:524.1072;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.54(s,1H),8.38(s,1H),8.08(d,J=4.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.88(s,1H),4.68(t,J=6.8Hz,1H),3.59(d,J=6.6Hz,1H),2.86(d,J=7.4Hz,1H),2.08(s,1H),2.02(d,J=12.2Hz,3H),1.78−1.74(m,2H),1.49(m,4H)。
2−メチルテトラヒドロフラン(8mL)中の5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(500mg,4.20mmol)の溶液にNIS(1.13g,5.04mmol)を加え、反応混合物をrtで一晩撹拌した。飽和含水チオ硫酸ナトリウム(50mL)を加えて反応をクエンチし、得られた混合物を分割した。水層をEtOAc(50mL×2)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=20/1−4/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(965mg,94%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:246.0[M+H]+;
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm)12.51(s,1H),8.46(d,J=2.5Hz,1H),8.29(d,J=2.5Hz,1H),8.11(d,J=2.5Hz,1H)。
撹拌した0℃のDMF(8mL)中の7−ヨード−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(937mg,3.82mmol)の溶液にNaH(60%,185mg,4.59mmol)をゆっくりと加え、その後、トリフェニルクロロメタン(1.18g,4.21mmol)を加えた。得られた混合物をrtまで加熱し、一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を水(100mL)に加えた。得られた混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(150mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=20/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(1.55g,83%)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.40(d,J=2.5Hz,1H),7.98(d,J=2.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.34−7.29(m,10H),7.20−7.17(m,5H)。
THF(10mL)中の7−ヨード−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(500mg,1.03mmol)及びイソプロポキシボロン酸ピナコールエステル(250mg,1.33mmol)の溶液を−27℃まで冷却し、窒素保護下で撹拌し、その後、塩化イソプロピルマグネシウム溶液(2M,0.70mL)をゆっくりと滴下した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(100mL)に加えた。得られた混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。併せた有機層を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(383mg,77%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:488.3[M+H]+。
1,4−ジオキサン(8mL)及びH2O(1mL)の混合溶媒に7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(118mg,0.29mmol)、炭酸カリウム(91mg,0.66mmol)、PdCl2(dppf)(35mg,0.04mmol)及び3−((2−ブロモ−5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,8S)−エチル(100mg,0.22mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物をマイクロ波加熱で2時間110℃で撹拌した。混合物をセライトパッドでろ過した。.ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を白色固体(137mg,85%)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.53(d,J=2.5Hz,1H),8.42(s,1H),7.97(d,J=2.4Hz,1H),7.92(d,J=2.7Hz,1H),7.55(d,J=4.2Hz,1H),7.32−7.29(m,10H),7.24(dd,J=6.9,2.9Hz,6H),5.10(d,J=5.9Hz,1H),4.59(t,J=7.2Hz,1H),4.18−4.08(m,2H),2.34(d,J=7.4Hz,1H),2.04(s,1H),1.74−1.62(m,9H),1.16(t,J=7.1Hz,3H)。
ジクロロメタン(5mL)中の3−((5−フルオロ−6−(チオフェン−2−イル)−2−(5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(188mg,0.26mmol)の溶液にEt3SiH(0.41mL,2.56mmol)及びTFA(0.19mL,2.56mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム(50mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタン(60ml×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(126mg,100%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:493.1[M+H]+。
THF/MeOH(v/v=5mL/5mL)中の3−((5−フルオロ−2−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(180mg,0.37mmol)の溶液に水(2mL)中のNaOH(146mg,3.65mmol)の溶液を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1−5/1)で精製し、表題化合物を黄色固体(58mg,34%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:465.1[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:465.1495,(C23H22FN6O2S)[M+H]+理論値:465.1509;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.58(s,1H),8.55(d,J=2.4Hz,1H),8.40(s,1H),8.29(d,J=2.4Hz,1H),7.88(d,J=3.4Hz,1H),7.83(d,J=5.0Hz,1H),7.60(d,J=6.3Hz,1H),7.31−7.25(m,1H),4.65(t,J=6.4Hz,1H),2.83(d,J=6.6Hz,1H),2.09(s,1H),2.00(s,1H),1.82−1.29(m,8H);
13C NMR(151MHz,DMSO−d6)δ(ppm):156.39,156.34,152.48,152.41,142.35,140.42,140.30,140.25,139.88,138.68,138.56,138.51,137.52,137.28,133.39,130.40,130.37,129.63,129.56,128.93,114.29,51.45,48.19,28.86,28.57,25.95,24.12,21.73,19.59。
DCM(30mL)に2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1.00g,5.32mmol)、トリフェニルホスフィン(2.09g,7.98mmol)及び1,3−ジフルオロプロパン−2−オール(0.62g,6.38mmol)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、その後、DIAD(1.61g,7.98mmol)を混合物にゆっくりと滴下した。滴下後、得られた混合物をrtまで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物に水(50mL)を加え、得られた混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=100/1)で精製し、表題化合物を白色固体(1.08g,76%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:266.1[M+H]+。
DMF(20mL)に2,4−ジクロロ−7−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1.08g,4.06mmol)、炭酸カリウム(1.68g,12.20mmol)、3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル塩酸塩(1.24g,5.28mmol)を加えた。混合物を80℃で24時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に水(30mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=20/1)で精製し、表題化合物を白色固体(1.62g,93%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:427.1[M+H]+。
酢酸中の臭化水素酸の溶液(10mL,40mmol,33%)に3−((2−クロロ−7−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(320mg,0.75mmol)を加え、混合物をrtで2時間撹拌した。反応混合物を氷水(20mL)に加え、得られた混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム(20mL×3)及び飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、表題化合物を淡黄色固体(316mg,89%)として得た。
1,4−ジオキサン(6mL)及びH2O(0.6mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(700mg,0.80mmol,60%)、炭酸カリウム(370mg,2.68mmol)、Pd(dppf)Cl2(98mg,0.13mmol)及び3−((2−ブロモ−7−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(316mg,0.67mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を2時間120℃で撹拌した。混合物をセライトパッドでろ過し固体不純物を取り除いた。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(350mg,66%)として得た。
ジクロロメタン(10mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−7−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(350mg,0.44mmol)の溶液にトリメチルシリルアセチレン(0.73g,6.26mmol)及びトリフルオロ酢酸(1.53g,13.46mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に飽和含水炭酸カリウムをpH約7から8まで加え、得られた混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=4/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(250mg,99%)として得た。
THF/MeOH(v/v=8mL/4mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−7−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(240mg,0.44mmol)の溶液に水(2mL)中のNaOH(55mg,1.31mmol)の溶液を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6から7まで調整した。得られた混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(60mg,26%)として得た。
LC−MS(ESI,pos.ion)m/z:516.3[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:516.1736,(C24H25ClF2N7O2)[M+H]+理論値:516.1726;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.60(s,1H),8.52(s,1H),8.34(s,1H),7.31(d,J=6.4Hz,1H),7.25(d,J=3.1Hz,1H),6.70(d,J=2.8Hz,1H),5.34−5.25(m,1H),5.17−5.10(m,1H),5.06−4.99(m,2H),4.92(s,1H),4.74(s,1H),2.68(d,J=6.4Hz,1H),2.14(s,1H),2.02−1.89(m,3H),1.74(m,2H),1.64−1.48(m,4H)。
2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1.00g,5.32mmol)をDMF(20mL)中に溶解した。溶液を0℃まで冷却し、水素化ナトリウム(0.43g,10.60mmol,60%)を溶液に加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、その後、ヨウ化イソブチル(1.47g,7.98mmol)を混合物にゆっくりと滴下した。滴下後、混合物をrtまで加熱し、3時間撹拌した。反応混合物を塩酸(1M,100mL)に加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=30/1)で精製し、表題化合物を白色固体(0.70g,53%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:244.1[M+H]+。
DMF(15mL)に2,4−ジクロロ−7−イソブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.70g,2.86mmol)、炭酸カリウム(1.20g,8.60mmol)、3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル塩酸塩(0.87g,3.73mmol)を加え、混合物を80℃で24時間撹拌した。反応混合物に水(40mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=15/1)で精製し、表題化合物を青白色固体(1.10g,94%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:405.1[M+H]+。
酢酸中の臭化水素酸の溶液(10mL,60mmol,33%)に3−((2−クロロ−7−イソブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(239mg,0.59mmol)を加え、混合物をrtで1時間撹拌した。反応混合物を氷水(30mL)に加え、得られた混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム(80mL)及び飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮表題化合物を淡黄色固体(213mg,95%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:451.2[M+H]+。
1,4−ジオキサン(6mL)及びH2O(0.6mL)の混合溶媒に2−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(488mg,0.56mmol,60%)、炭酸カリウム(260mg,1.89mmol)、Pd(dppf)Cl2(70mg,0.95mmol)及び3−((2−ブロモ−7−イソブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(200mg,0.49mmol)を加えた。混合物中の空気を10分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を2時間120℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(270mg,74%)として得た。
ジクロロメタン(10mL)中の3−((2−(2−クロロ−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−7−イソブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(270mg,0.35mmol)の溶液にトリメチルシリルアセチレン(0.73g,6.26mmol)及びトリフルオロ酢酸(1.53g,13.46mmol)を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水炭酸カリウムでpH約7から8まで調整した。得られた混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=4/1)で精製し、淡黄色固体(144mg,78%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:522.3[M+H]+。
THF/MeOH(v/v=8mL/4mL)中の3−((2−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)7−イソブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(2S,3S)−エチル(144mg,0.27mmol)の溶液に水(2mL)中のNaOH(110mg,2.70mmol)の溶液を加え、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、混合物を塩酸(1M)でpH約6まで酸性化した。得られた混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製し、表題化合物を白色固体(120mg,88%)として得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:494.1[M+H]+;
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:494.2077,(C25H29ClN7O2)[M+H]+理論値:494.2071;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.64(s,1H),12.27(s,1H),8.52(s,1H),8.36(s,1H),7.14(s,1H),6.68(s,1H),4.72(s,1H),4.02(d,J=6.3Hz,2H),2.73(s,1H),2.34−2.25(m,1H),2.14(s,1H),2.05−1.90(m,3H),1.78(m,3H),1.57(m,3H),0.89(dd,J=5.7,3.1Hz,6H)。
例として本発明の化合物の一部を使用して、本発明らは以下の例で本発明の化合物の抗ウイルス性及び細胞毒性活性、並びに薬物動態学的特性を検出した。
インビトロにおける細胞レベルでのウイルスH1N1 A/Weiss/43に起因する細胞変性効果(CPE)に対する、本発明の化合物及び対象化合物A(化合物AはWO2015073491に開示されている合成方法に従って調製した)の阻害効果の検出
細胞生存率=(投薬したウェルの吸光度−培地対照のウェルの吸光度)/(細胞対照ウェルの吸光度−培地対照のウェルの吸光度)×100%
表1はインフルエンザウイルス(A/Weiss/43(H1N1))に対する本発明の化合物の一部の阻害活性を示している。
SDラット中の本発明の化合物及び対照化合物A(化合物Aは、WO2015073491に開示されている合成方法に従って調製した。)の薬物動態特性を評価した。本明細書中で開示された化合物を5%DMSO,5%Kolliphor HS 15及び90%生理食塩水を含む食塩溶液の形で投与した。静脈内投与(iv)のために、動物に1mg/kgの投与量で投与し、血液試料(0.3mL)は、薬剤投与後0.083,0.25,0.5,1.0,2.0,5.0,7.0及び24時間の時点で採取され、その後、3000rpm、又は4000rpmで10分間の遠心によって血漿を分離するために各血液試料を処理した。経口投与(po)のために、動物に5mg/kgの投与量で投与し、血液試料(0.3mL)は薬剤投与後0.25,0.5,1.0,2.0,5.0,7.0及び24時間の時点で採取され、その後、各血液試料は遠心分離機で3000rpm、又は4000rpmで10分間の遠心によって血漿を分離するために各血液試料を処理した。血漿試料を回収し、LC/MS/MS解析まで−20℃又は−70℃で保存した。
インビトロにおける細胞レベルでのウイルスInfluenza B virus−B/Lee/40に起因する細胞変性効果(CPE)に対する、本発明の化合物及び対照化合物JNJ−872の阻害効果の検出
実験手順:MDCK細胞(madin−Daby canine kidney cells)を384ウェルプレートに1ウェル当たり6000細胞を播種し、37℃で、5%CO2の条件下で一晩培養した。翌日、細胞培養培地を妥当な濃度の試験化合物及びウイルスInfluenza B virus−B/Lee/40(力価は30 TCID50/ウェル)を含む新鮮培地と交換した。化合物の最高の試験濃度は50μMであり、その後、化合物を合計11の濃度となるように連続して3倍希釈した。細胞毒性試験群は、細胞毒性試験群の細胞培養培地はインフルエンザウイルスを含まないことを除いて、上記のように同じ実験条件で行われ;一方、薬剤を含まないウイルス対照群及び薬剤を含まずウイルス感染していない細胞対照群を同時に設置した。各群は2連で設置し、37℃で5%CO2の条件下で3日間培養された。Promega CellTiter Cell Viability kitsを使用して細胞活性を検出し、データを化合物のウイルス感染した細胞に対する抗ウイルス効果及び細 胞毒性を算出するために使用した。データをGraphPad Prismを使用して解析し、CPE阻害率及び細胞生存率を算出した。EC50の値をカーブフィッティングに従って得た。
細胞生存率=投薬したウェルの平均検出値/細胞対照ウェルの平均検出値×100%
Claims (30)
- 式(I)
(式中、R1、R2及びR3の各々は、独立に、H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、−C(=O)Ra、−C(=O)ORb、−C(=O)NRcRd、ORb、−NRcRd、RbO−C1−4アルキレン、RdRcN−C1−4アルキレン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、又はC2−6アルキニルであるか、又は、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3−6炭素環式環、5員から6員までのヘテロ環式環、C6−10芳香環又は5員から6員までのヘテロ芳香環を形成し、ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6炭素環式環、5員から6員までのヘテロ環式環、C6−10芳香環及び5員から6員までのヘテロ芳香環の各々は、独立に無置換であるか、又はD、F、Cl、Br、CN、ORb、−NRcRd、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、RbO−C1−4アルキレン又はRdRcN−C1−4アルキレンから独立に選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されており;
R4は、ORb、−NRcRd、C2−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12カルボシクリル、C3−12カルボシクリル−C1−4アルキレン、3員から12員までのヘテロシクリル、(3員から12員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から16員までのヘテロアリール、又は(5員から16員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンであり、ここで、C2−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12カルボシクリル、C3−12カルボシクリルC1−4アルキレン、3員から12員までのヘテロシクリル、(3員から12員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から16員までのヘテロアリール及び(5員から16員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR’で置換されており;
R5は、H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、−C(=O)Ra、−C(=O)ORb、−C(=O)NRcRd、ORb、−NRcRd、RbO−C1−4アルキレン、RdRcN−C1−4アルキレン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C3−12シクロアルキル−C1−4アルキレン、3員から12員までのヘテロシクリル、(3員から12員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリ−ルC1−4アルキレン、5員から10員までのヘテロアリール、又は(5員から10員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンであり、ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C3−12シクロアルキル−C1−4アルキレン、3員から12員までのヘテロシクリル、(3員から12員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリ−ル、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から10員までのヘテロアリール及び(5員から10員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR’で置換されており、
或いは、R4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒にC3−12炭素環式環、3員から12員までのヘテロ環式環、C6−10芳香環又は5員から10員までのヘテロ芳香環を形成し、ここで、C3−12炭素環式環、3員から12員までのヘテロ環式環、C6−10芳香環及び5員から10員までの芳香族複素環の各々は、独立に無置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR’で置換されており、
各R’は、独立にD、F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、−NRcRd、RbO−C1−4アルキレン、RdRcN−C1−4アルキレン、Ra−C(=O)−O−C1−4アルキレン−O−C1−4アルキレン、RbO−C(=O)−O−C1−4アルキレン−O−C1−4アルキレン、−C(=O)Ra、−C(=O)ORb、−C(=O)NRcRd、C1−12アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキレン、3員から8員までのヘテロシクリル、(3員から8員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から10員までのヘテロアリール又は(5員から10員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンであり、ここで、C1−12アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキレン、3員から8員までのヘテロシクリル、(3員から8員までのヘテロシクリル)C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から10員までのヘテロアリール及び(5員から10員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又はD、F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、−NRcRd、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、RbO−C1−4アルキレン、若しくはRdRcN−C1−4アルキレンから独立に選択される1、2、3、又4個の置換基で置換されており、
R6は、H、D、又はC1−6アルキルであり、ここで、C1−6アルキルは、任意に、D、F、Cl、Br、CN、NO2、又はORbから独立に選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されていてもよく、
Wは、C1−8アルキル、C3−12カルボシクリル、又は3員から12員までのヘテロシクリルであり、ここで、C1−8アルキル、C3−12カルボシクリル、及び3員から12員までのヘテロシクリルの各々は、独立に無置換であるか、又は1、2、3又は4個のRWで置換されており;
各RWは、独立にD、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、−C(=O)Ra、−C(=O)ORb、−C(=O)−O−C1−4アルキレン−O−C(=O)−ORb、−C(=O)NRcRd、−NReC(=O)Ra、−NReC(=O)NRcRd、−S(=O)2Rf、−S(=O)2NReC(=O)Ra、−S(=O)2NRcRd、(RbO)2P(=O)−C0−2アルキレン、ORb、RbO−C1−2アルキレン、RdRcN−C1−2アルキレン、C1−6アルキル、5員から6員までのヘテロアリール、又は5員から6員までのヘテロシクリルであり、ここで、C1−6アルキル、5員から6員までのヘテロアリール、及び5員から6員までのヘテロシクリルの各々は、独立に無置換であるか、又はD、F、Cl、Br、CN、N3、=O、NO2、ORb、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルから独立に選択される1、2、3又は4個の置換基によって置換されており、
各Ra、Rb、Rc、Rd、Re、及びRfは、独立にH、D、ヒドロキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6アルキル、n−ヘプチル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6カルボシクリル、C3−6カルボシクリル−C1−4アルキレン、3員から12員までのヘテロシクリル、(3員から12員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から10員までのヘテロアリール又は(5員から10員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンであり、ここで、C1−6アルキル、n−ヘプチル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6カルボシクリル、C3−6カルボシクリル−C1−4アルキレン、3員から12員までのヘテロシクリル、(3員から12員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から10員までのヘテロアリール及び(5員から10員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又はD、F、Cl、CN、OH、NH2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ又はC1−6アルキルアミノから独立に選択される1、2、3又は4個の置換基によって置換されており、
或いは、Rc及びRdは、それらが結合している窒素原子と一緒に、3員から8員までのヘテロシクリル、又は5員から8員までのヘテロアリールを形成し、ここで、3員から8員までのヘテロシクリル、及び5員から8員までのヘテロアリールの各々は、独立に無置換であるか、又はD、F、Cl、CN、OH、NH2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ又はC1−6アルキルアミノから独立に選択される1、2、3又は4個の置換基によって置換されている)
を有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容され得る塩、若しくはプロドラッグ。 - AはC3−6炭素環式環、3員から6員までのヘテロ環式環、C6−10芳香環又は5員から6員までのヘテロ芳香環である、請求項2に記載の化合物。
- AはC3−6炭素環式環、3員から6員までのヘテロ環式環、ベンゼン、ナフタレン、フラン、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、1,3,5−トリアジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリン、又はイソキノリンである、請求項2又は3に記載の化合物。
- R4はORb、−NRcRd、C2−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−6カルボシクリル、C3−6カルボシクリル−C1−4アルキレン、5員から8員までのヘテロシクリル、(5員から8員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から10員までのヘテロアリール又は(5員から10員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンであり、ここで、C2−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−6カルボシクリル、C3−6カルボシクリル−C1−4アルキレン、5員から8員までのヘテロシクリル、(5員から8員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリ−ル、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から10員までのヘテロアリール及び(5員から10員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又は1、2、3、4又は5個のR’で置換されており、
R5は、H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、−C(=O)Ra、−C(=O)ORb、−C(=O)NRcRd、ORb、−NRcRd、C1−3アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキレン、5員から6員までのヘテロシクリル、(5員から6員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から6員までのヘテロアリール、又は(5員から6員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンであり、ここで、C1−3アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキレン、5員から6員までのヘテロシクリル、(5員から6員までのヘテロシクリル)−C1−4アルキレン、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4アルキレン、5員から6員までのヘテロアリール及び(5員から6員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又は1、2、3、4又は5個のR’で置換されており、
或いは、R4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3−6炭素環式環、3員から6員までのヘテロ環式環、C6−10芳香環又は5員から6員までのヘテロ芳香環を形成し、ここで、C3−6炭素環式環、3員から6員までのヘテロ環式環、C6−10芳香環、及び5員から6員までのヘテロ芳香環の各々は、独立に無置換であるか、又は1、2、3、4又は5個のR’で置換されている、
請求項1に記載の化合物。 - R4はORb、−NRcRd、エチニル、プロピニル、C3−6カルボシクリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ナフチル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5−トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フェノキサチニル、
であり、ここで、エチニル、プロピニル、C3−6カルボシクリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ナフチル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5−トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フェノキサチニル、
の各々は、独立に無置換であるか、又は1、2、3、4又は5個のR’で置換されており、
R5は、H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、メチル、エチル、又はi−プロピルであり、
或いは、R4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3−6炭素環式環、3員から6員までのヘテロ環式環、ベンゼン、ナフタレン、フラン、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、1,3,5−トリアジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリン、又はイソキノリンを形成しており、ここで、C3−6炭素環式環、3員から6員までのヘテロ環式環、ベンゼン、ナフタレン、フラン、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、1,3,5−トリアジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリン、及びイソキノリンの各々は、独立に無置換であるか、又は1、2、3、4又は5個のR’で置換されている、
請求項1又は5に記載の化合物。 - R1、R2及びR3の各々は、独立にH、D、F、Cl、Br、CN、NO2、−C(=O)Ra、−C(=O)ORb、−C(=O)NRcRd、ORb、−NRcRd、メチル、エチル、n−プロピル、又はi−プロピルであるか、又は、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C5−6炭素環式環、5員から6員までのヘテロ環式環、ベンゼン環又は5員から6員までのヘテロ芳香環を形成しており、ここでメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、C5−6炭素環式環、5員から6員までのヘテロ環式環、ベンゼン環又は5員から6員までのヘテロ芳香環の各々は、独立に無置換であるか、又はD、F、Cl、Br、CN、ORb、−NRcRd、若しくはC1−3ハロアルキルから独立に選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されている、
請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物。 - 各R’は、独立にD、F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、−NRcRd、Ra−C(=O)−O−C1−2アルキレン−O−C1−2アルキレン、RbO−C(=O)−O−C1−2アルキレン−O−C1−2アルキレン、−C(=O)Ra、−C(=O)ORb、−C(=O)NRcRd、C1−9アルキル、C1−3ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、5員から6員までのヘテロシクリル、フェニル、フェニル−C1−2アルキレン、又は5員から10員までのヘテロアリールであり、ここで、C1−9アルキル、C1−3ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、5員から6員までのヘテロシクリル、フェニル、フェニル−C1−2アルキレン、及び5員から10員までのヘテロアリールの各々は、独立に無置換であるか、又はD、F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、−NRcRd、メチル、エチル、n−プロピル又はi−プロピルから独立に選択される1、2、3又は4個の置換基によって置換されている、
請求項1〜7の何れか1項に記載の化合物 - 各R’は独立にD、F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、−NRcRd、
−C(=O)Ra、−C(=O)ORb、−C(=O)NRcRd、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、2,2−ジフルオロエチル、1,2−ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、1−フルオロエチル、2−フルオロエチル、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、フェニル−C1−2アルキレン、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5−トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルであり、ここで、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、2,2−ジフルオロエチル、1,2−ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、1−フルオロエチル、2−フルオロエチル、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、フェニル−C1−2アルキレン、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5−トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピリミジニルの各々は、独立に無置換であるか、又はD、F、Cl、Br、CN、NO2、OH、−NH2、メチル、エチル、n−プロピル又はi−プロピルから独立に選択される1、2、3又は4個の置換基によって置換されている、
請求項1〜8の何れか1項に記載の化合物。 - R6はH、D、CF3、メチル、エチル、n−プロピル、又はi−プロピルである、請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物。
- WはC1−6アルキル、C5−8カルボシクリル、又は5員から8員までのヘテロシクリルであり、ここで、C1−6アルキル、C5−8炭素環、及び5員から8員までの複素環の各々は独立に無置換であるか、又は1、2、3又は4個のRWで置換されている、請求項1〜10の何れか1項に記載の化合物。
- RWはD、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、−C(=O)OCH3、−C(=O)OCH2CH3、−C(=O)OCH2CH2CH2CH3、−C(=O)O(CH2)6CH3、−C(=O)OH、
−C(=O)NRcRd、−NHC(=O)Ra、−NHC(=O)NRcRd、−S(=O)2Rf、−S(=O)2NHC(=O)Ra、−S(=O)2NRcRd、(RbO)2P(=O)−C0−2アルキレン、ORb、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5−トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、又は5員から6員までのヘテロシクリルであり、ここで、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5−トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、及び5員から6員までのヘテロシクリルの各々は、独立に無置換であるか、又はD、F、Cl、Br、CN、N3、=O、NO2、−OCH3、C1−3アルキル、若しくはC1−3ハロアルキルから独立に選択される1、2、3又は4個の置換基によって置換されている、
請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物。 - 各Ra、Rb、Rc、Rd、Re、及びRfは、独立にH、D、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、i−プロピル、n−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、メトキシ、エトキシ、C3−6カルボシクリル、5員から6員までのヘテロシクリル、フェニル、5員から10員までのヘテロアリール、又は(5員から10員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンであり、ここで、メチル、エチル、i−プロピル、n−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、メトキシ、エトキシ、C3−6カルボシクリル、5員から6員までのヘテロシクリル、フェニル、5員から10員までのヘテロアリール、及び(5員から10員までのヘテロアリール)−C1−4アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又はD、F、Cl、CN、OH、NH2、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル又はメトキシから独立に選択される1、2、3又は4個の置換基によって置換されているか、
或いは、RC及びRdは、それらが結合している窒素原子と一緒に、5員から6員までのヘテロシクリル、又は5員から6員までのヘテロアリールを形成しており、ここで、5員から6員までのヘテロシクリル、及び5員から6員までのヘテロアリールの各々は、独立に無置換であるか、又はD、F、Cl、CN、OH、NH2、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル又はメトキシから独立に選択される1、2、3又は4個の置換基によって置換されている、
請求項1〜12の何れか1項に記載の化合物。 - 請求項1〜17の何れか1項に記載の化合物の有効量を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体、賦形剤、ビヒクル又はその組み合わせを更に含む請求項18記載の医薬組成物。
- 1種以上の治療薬を更に含み、前記治療薬は抗インフルエンザウイルス薬、又は抗インフルエンザウイルスワクチンである、請求項18又は19記載の医薬組成物。
- 前記治療薬がアマンタジン、リマンタジン、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物、ファビピラビル、アルビドール、リバビリン、スタキフリン、インガビリン、フルダーゼ、CAS no.1422050−75−6、JNJ−872、S−033188、インフルエンザワクチン、又はその組み合わせである請求項20記載の医薬組成物。
- 治療対象体のウイルス感染によって引き起こされる障害又は疾患を予防し、管理し、治療し、又は緩和するための医薬の製造における請求項1〜17何れか1項に記載の化合物、又は請求項18〜21の何れか1項に記載の医薬組成物の使用。
- ウイルス感染は、インフルエンザウイルス感染である請求項22の使用。
- インフルエンザウイルスのRNAポリメラーゼを阻害するための医薬の製造における請求項1〜17の何れか1項に記載の化合物、又は請求項18〜21の何れか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 治療対象体のウイルス感染によって引き起こされる障害又は疾患を予防し、管理し、治療し、又は緩和することにおける使用のための請求項1〜17の何れか1項に記載の化合物、又は請求項18〜21の何れか1項に記載の医薬組成物。
- ウイルス感染は、インフルエンザウイルス感染である請求項25に記載の化合物、又は医薬組成物。
- インフルエンザウイルスのRNAポリメラーゼを阻害することにおける使用のための請求項1〜17のうち何れか1項に記載の化合物、又は請求項18〜21のうち何れか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜17の何れか1項に記載の化合物、又は請求項18〜21の何れか1項に記載の医薬組成物の治療有効量を治療対象体に投与することを含む、治療対象体におけるウイルス感染によって引き起こされる障害又は疾患を予防し、管理し、治療し、又は緩和する方法。
- ウイルス感染は、インフルエンザウイルス感染である請求項28記載の方法。
- 請求項1〜17のうち何れか1項に記載の化合物、又は請求項18〜21の何れか1項に記載の医薬組成物の治療有効量を治療対象体に投与することを含む、治療対象体のインフルエンザウイルスのRNAポリメラーゼを阻害する方法。
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