JP2020510043A - P2y12受容体アンタゴニストの皮下投与 - Google Patents
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Abstract
Description
t SDら、(2007)Circulation 116:2923−2932)。P2Y12ノックアウトマウスを用いた試験において、クロピドグレル及びプラスグレルは、ベヒクルと比較して、尾切断後より多くの失血を引き起こすことが示され、これは、失血の増大がチエノピリジンのオフターゲット効果に起因する可能性を示している(Andre Pら、(2011)J Pharmacol Exp Ther 338:22−30)。
ルによる(救急車内での)早期プレホスピタル治療を受けた群と遅い段階で病院で(カテーテル室内で)はじめて治療を受けた群との間で、2種のcoprimaryエンドポイントに有意な差がないことがわかった。上記2種のcoprimaryエンドポイントは、(i) 経皮的冠動脈形成術(PCI)前にST上昇の70%以上の改善(resolution)を有さなかった患者の比率、及び(ii) 初回血管造影法(initial angiography)において梗塞責任血管(infarct−related
artery)における心筋梗塞flow grade3の血栓溶解を有さなかった患者の比率であった。Montalescotらは、この試験におけるPCIまでの極めて短い時間の他に、「別の潜在的な制限が経口投与されたP2Y12受容体アンタゴニストの吸収の遅延に関与しており」、「試験個体数の半数において、作用の開始はモルヒネ同時投与によりさらに遅延したのかもしれない」と述べた。従って、例えば急性冠症候群の患者において、血小板凝集の速やかで高度な阻害が得られ、血小板凝集の阻害を心臓症状の発症後できるだけ早期に達成することができる治療オプションが強く要望されている。驚くべきことに、P2Y12受容体アンタゴニスト(特に化合物1)を患者に皮下投与すると、特に、P2Y12受容体アンタゴニストを、救急医療提供者の到着前に、患者又は親類により投与すると、この要望が達成されることがわかった。そのような皮下投与形態に有用であるためには、P2Y12受容体アンタゴニストは、ほとんどの公知かつ承認されたP2Y12受容体アンタゴニストとは対照的に、化合物1のように、物理化学的及び薬理学的特性の特異的な組み合わせを具備する必要がある。化合物1は直接的に作用する可逆的なP2Y12アンタゴニストであり(Caroff Eら、(2015)J Med Chem 58:9133−9153)、従って、通常、作用の開始を遅め、個々の患者の代謝における薬力学に著しく依存する代謝的活性化を要しない。第1相臨床試験において、化合物1又はそのプロドラッグの経口投与後、出血イベントは観察されず(Baldoni Dら、(2014)Clin Drug Investig 34(11):807−818);FeCl3ラット血栓症モデルにおいて、化合物1は、チカグレロルと比較しても顕著に広い治療濃度域を有することが示された(Rey Mら、(2017)Pharma Res Per 5(5):e00338(doi:10.1002/prp2.338))。化合物1は非常に優れた効能を有し、水性媒体に対して溶解性が高いため(化合物1の凍結乾燥二ナトリウム塩を水で元に戻した場合75mg/mL、pH=8.4)、通常のボーラス注射(bolus−injection)において皮下投与可能な体積の限度に対して適合性を有する。健常なボランティアにおける第1相臨床試験の結果により、化合物1の薬物動態学的及び薬力学的特性は皮下投与に好適であることが示された。例えば、化合物1、8mg以上の用量で、%IPAピーク(血小板凝集の阻害)は15min以内に85%を超えた。
本発明の種々の態様を以下に記載する:
1) 本発明の第1の態様は、疾患の予防又は治療(好ましくは治療)において使用するためのP2Y12受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩であって、上記疾患が急性動脈血栓症(acute arterial thromboses)及び急性静脈血栓症(acute venous thromboses)から選択され;上記P2Y12受容体アンタゴニストが、4−((R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル(化合物1)、(1S,2S,3R,5S)−3−[7−[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオール(チカグレロル)及び(1S,2R,3S,4R)−4−[7−[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2,3−トリオール(チカグレロル−M)からなる群より選択され;上記P2Y12受容体アンタゴニストが皮内又は皮下投与により患者に投与され及び/又は投与されることが意図される、P2Y12受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩に関する。
最大30分又は最大15分遅れて開始してもよい。
& Wilkins]参照。)、化合物1(若しくはチカグレロル若しくはチカグレロル−M)又はその薬学的に許容される塩を、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバント/賦形剤と共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
なる態様を包含する:
41) 本発明のさらなる態様は、態様1)〜39)のいずれか1つに従って使用するための医薬の製造のための、化合物1、チカグレロル及びチカグレロル−Mから選択されるP2Y12受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
5+14、19+16+1、19+16+3+1、19+16+5+1、19+16+11+1、19+16+11+3+1、19+16+11+5+1、19+16+12+11+1、19+16+12+11+3+1、19+16+12+11+5+1、19+16+14、19+16+15+1、19+16+15+3+1、19+16+15+5+1、19+16+15+11+1、19+16+15+11+3+1、19+16+15+11+5+1、19+16+15+12+11+1、19+16+15+12+11+3+1、19+16+15+12+11+5+1、19+16+15+14、
20+1、20+2+1、20+3+1、20+4+1、20+5+1、20+6+1、20+7+1、20+8+1、20+9+1、20+10+1、20+11+1、20+11+3+1、20+11+5+1、20+12+11+1、20+12+11+3+1、20+12+11+5+1、20+13+11+1、20+13+11+3+1、20+13+11+5+1、20+14、20+15+1、20+15+3+1、20+15+5+1、20+15+11+1、20+15+11+3+1、20+15+11+5+1、20+15+12+11+1、20+15+12+11+3+1、20+15+12+11+5+1、20+15+14、20+16+1、20+16+3+1、20+16+5+1、20+16+11+1、20+16+11+3+1、20+16+11+5+1、20+16+12+11+1、20+16+12+11+3+1、20+16+12+11+5+1、20+16+14、20+16+15+1、20+16+15+3+1、20+16+15+5+1、20+16+15+11+1、20+16+15+11+3+1、20+16+15+11+5+1、20+16+15+12+11+1、20+16+15+12+11+3+1、20+16+15+12+11+5+1、20+16+15+14、20+17+1、20+17+3+1、20+17+5+1、20+17+11+1、20+17+11+3+1、20+17+11+5+1、20+18+1、20+18+3+1、20+18+5+1、20+18+11+1、20+18+11+3+1、20+18+11+5+1、20+18+12+11+1、20+18+12+11+3+1、20+18+12+11+5+1、20+18+14、20+18+15+1、20+18+15+3+1、20+18+15+5+1、20+18+15+11+1、20+18+15+11+3+1、20+18+15+11+5+1、20+18+15+12+11+1、20+18+15+12+11+3+1、20+18+15+12+11+5+1、20+18+15+14、20+19+1、20+19+3+1、20+19+5+1、20+19+11+1、20+19+11+3+1、20+19+11+5+1、20+19+12+11+1、20+19+12+11+3+1、20+19+12+11+5+1、20+19+14、20+19+15+1、20+19+15+3+1、20+19+15+5+1、20+19+15+11+1、20+19+15+11+3+1、20+19+15+11+5+1、20+19+15+12+11+1、20+19+15+12+11+3+1、20+19+15+12+11+5+1、20+19+15+14、20+19+16+1、20+19+16+3+1、20+19+16+5+1、20+19+16+11+1、20+19+16+11+3+1、20+19+16+11+5+1、20+19+16+12+11+1、20+19+16+12+11+3+1、20+19+16+12+11+5+1、20+19+16+14、20+19+16+15+1、20+19+16+15+3+1、20+19+16+15+5+1、20+19+16+15+11+1、20+19+16+15+11+3+1、20+19+16+15+11+5+1、20+19+16+15+12+11+1、20+19+16+15+12+11+3+1、20+19+16+15+12+11+5+1、20+19+16+15+14、
21+1、21+3+1、21+5+1、21+11+1、21+11+3+1、21+11+5+1、21+12+11+1、21+12+11+3+1、21+12+11+5+1、22+1、22+3+1、22+5+1、22+11+1、22+11+3+1、22+11+5+1、22+12+11+1、22+12+11+3+1、22+12+11+5+1、22+14、22+16+1、22+16+3+1、22+16+5+
1、22+16+11+1、22+16+11+3+1、22+16+11+5+1、22+16+12+11+1、22+16+12+11+3+1、22+16+12+11+5+1、22+16+14、22+16+15+1、22+16+15+3+1、22+16+15+5+1、22+16+15+11+1、22+16+15+11+3+1、22+16+15+11+5+1、22+16+15+12+11+1、22+16+15+12+11+3+1、22+16+15+12+11+5+1、22+16+15+14、22+20+1、22+20+2+1、22+20+3+1、22+20+4+1、22+20+5+1、22+20+6+1、22+20+7+1、22+20+8+1、22+20+9+1、22+20+10+1、22+20+11+1、22+20+11+3+1、22+20+11+5+1、22+20+12+11+1、22+20+12+11+3+1、22+20+12+11+5+1、22+20+13+11+1、22+20+13+11+3+1、22+20+13+11+5+1、22+20+14、22+20+15+1、22+20+15+3+1、22+20+15+5+1、22+20+15+11+1、22+20+15+11+3+1、22+20+15+11+5+1、22+20+15+12+11+1、22+20+15+12+11+3+1、22+20+15+12+11+5+1、22+20+15+14、22+20+16+1、22+20+16+3+1、22+20+16+5+1、22+20+16+11+1、22+20+16+11+3+1、22+20+16+11+5+1、22+20+16+12+11+1、22+20+16+12+11+3+1、22+20+16+12+11+5+1、22+20+16+14、22+20+16+15+1、22+20+16+15+3+1、22+20+16+15+5+1、22+20+16+15+11+1、22+20+16+15+11+3+1、22+20+16+15+11+5+1、22+20+16+15+12+11+1、22+20+16+15+12+11+3+1、22+20+16+15+12+11+5+1、22+20+16+15+14、22+20+17+1、22+20+17+3+1、22+20+17+5+1、22+20+17+11+1、22+20+17+11+3+1、22+20+17+11+5+1、22+20+18+1、22+20+18+3+1、22+20+18+5+1、22+20+18+11+1、22+20+18+11+3+1、22+20+18+11+5+1、22+20+18+12+11+1、22+20+18+12+11+3+1、22+20+18+12+11+5+1、22+20+18+14、22+20+18+15+1、22+20+18+15+3+1、22+20+18+15+5+1、22+20+18+15+11+1、22+20+18+15+11+3+1、22+20+18+15+11+5+1、22+20+18+15+12+11+1、22+20+18+15+12+11+3+1、22+20+18+15+12+11+5+1、22+20+18+15+14、
22+20+19+1、22+20+19+3+1、22+20+19+5+1、22+20+19+11+1、22+20+19+11+3+1、22+20+19+11+5+1、22+20+19+12+11+1、22+20+19+12+11+3+1、22+20+19+12+11+5+1、22+20+19+14、22+20+19+15+1、22+20+19+15+3+1、22+20+19+15+5+1、22+20+19+15+11+1、22+20+19+15+11+3+1、22+20+19+15+11+5+1、22+20+19+15+12+11+1、22+20+19+15+12+11+3+1、22+20+19+15+12+11+5+1、22+20+19+15+14、22+20+19+16+1、22+20+19+16+3+1、22+20+19+16+5+1、22+20+19+16+11+1、22+20+19+16+11+3+1、22+20+19+16+11+5+1、22+20+19+16+12+11+1、22+20+19+16+12+11+3+1、22+20+19+16+12+11+5+1、22+20+19+16+14、22+20+19+16+15+1、22+20+19+16+15+3+1、22+20+19+16+15+5+1、22+20+19+16+15+11+1、22+20+19+16+15+
11+3+1、22+20+19+16+15+11+5+1、22+20+19+16+15+12+11+1、22+20+19+16+15+12+11+3+1、22+20+19+16+15+12+11+5+1、22+20+19+16+15+14、23+1、23+3+1、23+5+1、23+11+1、23+11+3+1、23+11+5+1、23+12+11+1、23+12+11+3+1、23+12+11+5+1、23+14、23+16+1、23+16+3+1、23+16+5+1、23+16+11+1、23+16+11+3+1、23+16+11+5+1、23+16+12+11+1、23+16+12+11+3+1、23+16+12+11+5+1、23+16+14、23+16+15+1、23+16+15+3+1、23+16+15+5+1、23+16+15+11+1、23+16+15+11+3+1、23+16+15+11+5+1、23+16+15+12+11+1、23+16+15+12+11+3+1、23+16+15+12+11+5+1、23+16+15+14、23+20+1、23+20+2+1、23+20+3+1、23+20+4+1、23+20+5+1、23+20+6+1、23+20+7+1、23+20+8+1、23+20+9+1、23+20+10+1、23+20+11+1、23+20+11+3+1、23+20+11+5+1、23+20+12+11+1、23+20+12+11+3+1、23+20+12+11+5+1、23+20+13+11+1、23+20+13+11+3+1、23+20+13+11+5+1、23+20+14、23+20+15+1、23+20+15+3+1、23+20+15+5+1、23+20+15+11+1、23+20+15+11+3+1、23+20+15+11+5+1、23+20+15+12+11+1、23+20+15+12+11+3+1、23+20+15+12+11+5+1、23+20+15+14、23+20+16+1、23+20+16+3+1、23+20+16+5+1、23+20+16+11+1、23+20+16+11+3+1、23+20+16+11+5+1、23+20+16+12+11+1、23+20+16+12+11+3+1、23+20+16+12+11+5+1、23+20+16+14、23+20+16+15+1、23+20+16+15+3+1、23+20+16+15+5+1、23+20+16+15+11+1、23+20+16+15+11+3+1、23+20+16+15+11+5+1、23+20+16+15+12+11+1、23+20+16+15+12+11+3+1、23+20+16+15+12+11+5+1、23+20+16+15+14、23+20+17+1、23+20+17+3+1、23+20+17+5+1、23+20+17+11+1、23+20+17+11+3+1、23+20+17+11+5+1、23+20+18+1、23+20+18+3+1、23+20+18+5+1、23+20+18+11+1、23+20+18+11+3+1、23+20+18+11+5+1、23+20+18+12+11+1、23+20+18+12+11+3+1、23+20+18+12+11+5+1、23+20+18+14、23+20+18+15+1、23+20+18+15+3+1、23+20+18+15+5+1、23+20+18+15+11+1、23+20+18+15+11+3+1、23+20+18+15+11+5+1、23+20+18+15+12+11+1、23+20+18+15+12+11+3+1、23+20+18+15+12+11+5+1、23+20+18+15+14、
23+20+19+1、23+20+19+3+1、23+20+19+5+1、23+20+19+11+1、23+20+19+11+3+1、23+20+19+11+5+1、23+20+19+12+11+1、23+20+19+12+11+3+1、23+20+19+12+11+5+1、23+20+19+14、23+20+19+15+1、23+20+19+15+3+1、23+20+19+15+5+1、23+20+19+15+11+1、23+20+19+15+11+3+1、23+20+19+15+11+5+1、23+20+19+15+12+11+1、23+20+19+15+12+11+3+1、23+20+19+15+12+11+5+1、23+20+19+15+14、23+20+19+16+1、23+20+19+16+3+1、
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39+1、39+3+1、39+5+1、39+11+1、39+11+3+1、39+11+5+1、39+12+11+1、39+12+11+3+1、39+12+11+5+1、39+14、39+15+1、39+15+3+1、39+15+5+1、39+15+11+1、39+15+11+3+1、39+15+11+5+1、39+15+12+11+1、39+15+12+11+3+1、39+15+12+11+5+1、39+15+14、39+16+1、39+16+3+1、39+16+5+1、39+16+11+1、39+16+11+3+1、39+16+11+5+1、39+16+12+11+1、39+16+12+11+3+1、39+16+12+11+5+1、39+16+14、39+16+15+1、39+16+15+3+1、39+16+15+5+1、39+16+15+11+1、39+16+15+11+3+1、39+16+15+11+5+1、39+16+15+12+11+1、39+16+15+12+11+3+1、39+16+15+12+11+5+1、39+16+15+14、39+19+1、39+19+3+1、39+19+5+1、39+19+11+1、39+19+11+3+1、39+19+11+5+1、39+19+12+11+1、39+19+12+11+3+1、39+19+12+11+5+1、39+19+14、39+19+15+1、39+19+15+3+1、39+19+15+5+1、39+19+15+11+1、39+19+15+11+3+1、39+19+15+11+5+1、39+19+15+12+11+1、39+19+15+12+11+3+1、39+19+15+12+11+5+1、39+19+15+14、39+19+16+1、39+19+16+3+1、39+19+16+5+1、39+19+16+11+1、39+19+16+11+3+1、39+19+16+11+5+1、39+19+16+12+11+1、39+19+16+12+11+3+1、39+19+16+12+11+5+1、39+19+16+14、39+19+16+15+1、39+19+16+15+3+1、39+19+16+15+5+1、39+19+16+15+11+1、39+19+16+15+11+3+1、39+19+16+15+11+5+1、39+19+16+15+12+11+1、39+19+16+15+12+11+3+1、39+19+16+15+12+11+5+1、39+19+16+15+14、39+20+1、39+20+2+1、39+20+3+1、39+20+4+1、39+20+5+1、39+20+6+1、39+20+7+1、39+20+8+1、39
+20+9+1、39+20+10+1、39+20+11+1、39+20+11+3+1、39+20+11+5+1、39+20+12+11+1、39+20+12+11+3+1、39+20+12+11+5+1、39+20+13+11+1、39+20+13+11+3+1、39+20+13+11+5+1、39+20+14、39+20+15+1、39+20+15+3+1、39+20+15+5+1、39+20+15+11+1、39+20+15+11+3+1、39+20+15+11+5+1、39+20+15+12+11+1、39+20+15+12+11+3+1、39+20+15+12+11+5+1、39+20+15+14、39+20+16+1、39+20+16+3+1、39+20+16+5+1、39+20+16+11+1、39+20+16+11+3+1、39+20+16+11+5+1、39+20+16+12+11+1、39+20+16+12+11+3+1、39+20+16+12+11+5+1、39+20+16+14、39+20+16+15+1、39+20+16+15+3+1、39+20+16+15+5+1、39+20+16+15+11+1、39+20+16+15+11+3+1、39+20+16+15+11+5+1、39+20+16+15+12+11+1、39+20+16+15+12+11+3+1、39+20+16+15+12+11+5+1、39+20+16+15+14、39+20+17+1、39+20+17+3+1、39+20+17+5+1、39+20+17+11+1、39+20+17+11+3+1、39+20+17+11+5+1、39+20+18+1、39+20+18+3+1、39+20+18+5+1、39+20+18+11+1、39+20+18+11+3+1、39+20+18+11+5+1、39+20+18+12+11+1、39+20+18+12+11+3+1、39+20+18+12+11+5+1、39+20+18+14、39+20+18+15+1、39+20+18+15+3+1、39+20+18+15+5+1、39+20+18+15+11+1、39+20+18+15+11+3+1、39+20+18+15+11+5+1、39+20+18+15+12+11+1、39+20+18+15+12+11+3+1、39+20+18+15+12+11+5+1、39+20+18+15+14、39+20+19+1、39+20+19+3+1、39+20+19+5+1、39+20+19+11+1、39+20+19+11+3+1、39+20+19+11+5+1、39+20+19+12+11+1、39+20+19+12+11+3+1、39+20+19+12+11+5+1、39+20+19+14、39+20+19+15+1、39+20+19+15+3+1、39+20+19+15+5+1、39+20+19+15+11+1、39+20+19+15+11+3+1、39+20+19+15+11+5+1、39+20+19+15+12+11+1、39+20+19+15+12+11+3+1、39+20+19+15+12+11+5+1、39+20+19+15+14、39+20+19+16+1、39+20+19+16+3+1、39+20+19+16+5+1、39+20+19+16+11+1、39+20+19+16+11+3+1、39+20+19+16+11+5+1、39+20+19+16+12+11+1、39+20+19+16+12+11+3+1、39+20+19+16+12+11+5+1、39+20+19+16+14、39+20+19+16+15+1、39+20+19+16+15+3+1、39+20+19+16+15+5+1、39+20+19+16+15+11+1、39+20+19+16+15+11+3+1、39+20+19+16+15+11+5+1、39+20+19+16+15+12+11+1、39+20+19+16+15+12+11+3+1、39+20+19+16+15+12+11+5+1、39+20+19+16+15+14、39+22+1、39+22+3+1、39+22+5+1、39+22+11+1、39+22+11+3+1、39+22+11+5+1、39+22+12+11+1、39+22+12+11+3+1、39+22+12+11+5+1、39+22+14、39+22+16+1、39+22+16+3+1、39+22+16+5+1、39+22+16+11+1、39+22+16+11+3+1、39+22+16+11+5+1、39+22+16+12+11+1、39+22+16+1
2+11+3+1、39+22+16+12+11+5+1、39+22+16+14、39+22+16+15+1、39+22+16+15+3+1、39+22+16+15+5+1、39+22+16+15+11+1、39+22+16+15+11+3+1、39+22+16+15+11+5+1、39+22+16+15+12+11+1、39+22+16+15+12+11+3+1、39+22+16+15+12+11+5+1、39+22+16+15+14、
39+22+20+1、39+22+20+2+1、39+22+20+3+1、39+22+20+4+1、39+22+20+5+1、39+22+20+6+1、39+22+20+7+1、39+22+20+8+1、39+22+20+9+1、39+22+20+10+1、39+22+20+11+1、39+22+20+11+3+1、39+22+20+11+5+1、39+22+20+12+11+1、39+22+20+12+11+3+1、39+22+20+12+11+5+1、39+22+20+13+11+1、39+22+20+13+11+3+1、39+22+20+13+11+5+1、39+22+20+14、39+22+20+15+1、39+22+20+15+3+1、39+22+20+15+5+1、39+22+20+15+11+1、39+22+20+15+11+3+1、39+22+20+15+11+5+1、39+22+20+15+12+11+1、39+22+20+15+12+11+3+1、39+22+20+15+12+11+5+1、39+22+20+15+14、39+22+20+16+1、39+22+20+16+3+1、39+22+20+16+5+1、39+22+20+16+11+1、39+22+20+16+11+3+1、39+22+20+16+11+5+1、39+22+20+16+12+11+1、39+22+20+16+12+11+3+1、39+22+20+16+12+11+5+1、39+22+20+16+14、39+22+20+16+15+1、39+22+20+16+15+3+1、39+22+20+16+15+5+1、39+22+20+16+15+11+1、39+22+20+16+15+11+3+1、39+22+20+16+15+11+5+1、39+22+20+16+15+12+11+1、39+22+20+16+15+12+11+3+1、39+22+20+16+15+12+11+5+1、39+22+20+16+15+14、39+22+20+17+1、39+22+20+17+3+1、39+22+20+17+5+1、39+22+20+17+11+1、39+22+20+17+11+3+1、39+22+20+17+11+5+1、39+22+20+18+1、39+22+20+18+3+1、39+22+20+18+5+1、39+22+20+18+11+1、39+22+20+18+11+3+1、39+22+20+18+11+5+1、
39+22+20+18+12+11+1、39+22+20+18+12+11+3+1、39+22+20+18+12+11+5+1、39+22+20+18+14、39+22+20+18+15+1、39+22+20+18+15+3+1、39+22+20+18+15+5+1、39+22+20+18+15+11+1、39+22+20+18+15+11+3+1、39+22+20+18+15+11+5+1、39+22+20+18+15+12+11+1、39+22+20+18+15+12+11+3+1、39+22+20+18+15+12+11+5+1、39+22+20+18+15+14、39+22+20+19+1、39+22+20+19+3+1、39+22+20+19+5+1、39+22+20+19+11+1、39+22+20+19+11+3+1、39+22+20+19+11+5+1、39+22+20+19+12+11+1、39+22+20+19+12+11+3+1、39+22+20+19+12+11+5+1、39+22+20+19+14、39+22+20+19+15+1、39+22+20+19+15+3+1、39+22+20+19+15+5+1、39+22+20+19+15+11+1、39+22+20+19+15+11+3+1、39+22+20+19+15+11+5+1、39+22+20+19+15+12+11+1、39+22+20+19+15+12+11+3+1、39+22+20+19+15+12+11+5+1、39+22+20+19+15+14、3
9+22+20+19+16+1、39+22+20+19+16+3+1、39+22+20+19+16+5+1、39+22+20+19+16+11+1、39+22+20+19+16+11+3+1、39+22+20+19+16+11+5+1、39+22+20+19+16+12+11+1、39+22+20+19+16+12+11+3+1、39+22+20+19+16+12+11+5+1、39+22+20+19+16+14、39+22+20+19+16+15+1、39+22+20+19+16+15+3+1、39+22+20+19+16+15+5+1、39+22+20+19+16+15+11+1、39+22+20+19+16+15+11+3+1、39+22+20+19+16+15+11+5+1、39+22+20+19+16+15+12+11+1、39+22+20+19+16+15+12+11+3+1、39+22+20+19+16+15+12+11+5+1、39+22+20+19+16+15+14、40、41。
水若しくは油溶液、懸濁液又は乳濁液とすることが必要である。当該固体は、結晶若しくは非晶質形態又はそれらのいかなる混合物であってよい。
は障害を有するヒトであり、当該ヒトについては、上記疾患又は障害が進行するという統計的に高いリスクを有することが前もって既に知られている。
Quere(Eds.)、RSC Publishing、2012を参照されたい。
略語:
明細書及び実施例を通じて下記の略語が使用される:
ACS 急性冠症候群
aq. 水溶液
ET 外部温度
FACS 蛍光標識細胞分取
h 時間
IPC インプロセス制御
IT 内部温度
min 分
PBS リン酸緩衝食塩水
PCI 経皮的冠動脈形成
PEG400 ポリ(エチレングリコール)
RT 室温
sat. 飽和
sec 秒
vol. 出発物質1kg当たりの溶媒(L)
化合物1は、WO2009/069100(実施例2)又はCaroff Eら、J.Med.Chem.(2015)、58、9133−9153に開示されている手順に従って製造してもよい。あるいは、化合物1及びそのHCl塩は下記の手順に従って製造してもよい:
hの間撹拌し、濃厚な白色のスラリーを得た。スラリーを1hの間にIT=25℃に(徐々に)冷却した。固体生成物をろ過により単離した。フィルターケークをアセトン(4.5L、7vol.)でリンスし、その中に窒素を通すことにより乾燥して、750g(69%)の((R)−3−(4−(ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−2−(6−((S)−3−メトキシピロリジン−1−イル)−2−フェニルピリミジン−4−カルボキサミド)−3−オキソプロピル)ホスホン酸 塩酸塩を白色の固体として得た。LC−MSによる純度は>99%a/aであり、1H−NMRアッセイによる純度は98%w/wであった。
2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオールの水溶液(トリス塩基、21.6mL、1.0M)を、ガラス容器内の4.80Lの注射用水(WFI)に添加した。4−((R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル 塩酸塩(6.00g)とマンニトール(210g)を連続的に添加し、混合物を完全に溶解するまで撹拌した。トリス塩基をさらに添加して、pH=7.4±0.1とした。溶液をWFIで6.00Lの最終体積に希釈し、ガラスバイアル内に再充填し(バイアル当たり1.1mL)、凍結乾燥により乾燥し、投与前に1.0mLのWFIで元に戻して、化合物1の皮下投与用の溶液を得た。
2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオールの水溶液(トリス塩基、21.6mL、1.0M)を、ガラス容器内の4.80Lの注射用水(WFI)に添加した。4−((R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル 塩酸塩(120g)とマンニトール(120g)を連続的に添加し、混合物を完全に溶解するまで撹拌した。トリス塩基をさらに添加して、pH=7.4±0.1とした。溶液をWFIで6.00Lの最終体積に希釈し、ガラスバイアル内に再充填し(バイアル当たり1.1mL)、凍結乾燥により乾燥し、投与前に1.0mLのWFIで元に戻して、化合物1の皮下投与用の溶液を得た。
動物:
雄性Balb/cマウスをCharles River laboratories(Sulzfeld、ドイツ)から購入した。すべての動物を、Basel−Landschaftカントン獣医事務所のガイドラインに従って同一の条件下で維持した。管理は、集合ケージ、基準に沿った餌/水の自由摂取並びに基準に沿った照明及び環境条件を提供する専門的な動物収容設備において遂行した。技術アシスタントが毎日少なくとも1回の観察を行った。動物には実験環境に慣れるための十分な時間を与えた。ケージ内の設備を充実化し、(アルビノマウスが光スペクトルの赤色領域において色盲であることを利用して)暗色のハウジングに退避できるようにすることによってもストレスの減少が行われた。赤色のハウジング内では、動物は暗闇の中にいると感じるが、ヒトの正常な視覚ではこのハウジングは見えている。
e、カタログ番号F−13191のフィブリノーゲンをMolecular Probesから購入し、供給者のデータシートに記載されている通りに取り扱った。
化合物1の塩酸塩、0.2mg/kg(それぞれ5mL/kg)
チカグレロル、1mg/kg(それぞれ5mL/kg)
エリノグレル、30mg/kg(それぞれ5mL/kg)
カングレロール、0.2mg/kg(それぞれ5mL/kg)
動物の処置:少なくとも7日間の順化期間の後に、マウスをイソフルラン(2−5%)で麻酔した。次いで、動物を温度制御した加熱テーブル上に置いて、体温を36−38℃に維持した。ポリウレタンカテーテル(BTPU−027)を右頸静脈内に挿入し、血液を採集するために、前もって大静脈にヘパリンを注入した。正確な血小板試験を行うためには、血液の採集が血小板の活性化を引き起こさないようにすることが必要である。そのため、ヘパリン(4000U/kg/2.5mL)を静脈内に注入して血液の凝固を防いだ。
本試験は特に、イン ヴィトロ及びイン ヴィヴォ条件下において、P2Y12アンタゴニストのマウス血小板に対する効果を高い信頼性で調べる目的に適合させたものである。本試験により、6μLの全血のみを用い、洗浄工程なしで、マウス血小板に対するADP誘発AF488−フィブリノーゲン結合を測定することができる。
フローサイトメトリーはFACSCanto II装置(BD Bioscience)を用いて行った。2種の異なるレーザーを用いたため、蛍光補正の設定は不要であった。
ーク用のAPC設定)を用いて血小板を検出した。次いで、前方錯乱(FSC)及び側方錯乱(SSC)を用いて血小板 集団をゲートし、それらのFITC標識フィブリノーゲンシグナル(525nmにおける蛍光照射ピーク用のFITC設定)を5000個の血小板の平均蛍光強度(MFI)として定量化した。各サンプルについて、対応する非特異的サンプルのMFIを差し引いた。
化合物1の皮下投与後の血漿濃度及び血小板凝集の阻害(IPA)の時間及び用量依存性を、第1相臨床試験において健常男性対象について調べた。
ランダム化二重盲検プラセボ対照試験において、絶食条件下で、48対象に1〜32mgの範囲の単回皮下用量(1mg、2mg、4mg、8mg、16mg及び32mg)の化合物1を暴露した(用量レベル毎に、化合物1についてn=6、プラセボについてn=2)。
s.c.投与用の化合物1を、20mgの強度の封止ガラスバイアルとして入手した。バイアルは凍結乾燥した化合物1を含んでおり、1mLの注射用水で元に戻すと、20mg/mLの保存溶液となる(上記参照:化合物1の製剤(20mg/mLのより高い用量))。これらの保存溶液を0.9%の塩化ナトリウムでさらに希釈し、2、4、8、16及び20mg/mL溶液を調製した。注射体積は、用量レベル1、2、4及び8mgについて0.5mLであった。用量レベル16及び32mgについては、0.8mLの20mg/mL溶液を1又は2回注射した。
血漿濃度−時間プロファイルの非コンパートメント分析(non−compartmental analysis)により化合物1の血漿PKパラメータを導いた。下記のパラメータが得られた:
最大血漿濃度(Cmax);Cmaxへの到達時間(tmax);ゼロから定量限界を超える最終測定濃度の時間tまでの血漿濃度−時間曲線下の面積(AUC)(AUC0−t);及び最終相消失半減期(terminal elimination half−life)(t1/2)。
直接静脈穿刺により、又は、腕の前肘静脈内に入れたi.v.カテーテルを介して、エチレンジアミン四酢酸を含む4mLのMonovette(登録商標)又は等価物のチューブ内に血液を採集した。必要量の血液の採集後速やかにMonovettes(登録商標)を(振とうせずに)ゆっくりと前後方向に傾けて、抗凝固剤を溶液中に混ぜ込み、直ぐにアイス上で冷却した。採集後30分以内にMonovettes(登録商標)を約1500gで4℃にて10分間遠心した。赤血球が残る(carry−over)のを避けるために、血漿を1本の標識したポリプロピレンチューブ内に移した。すべてのサンプルを直立させて−70℃未満で保存した。
タンデム質量分析試験と組み合わせたバリデーション済みの(validated)液体クロマトグラフィーを用いて、血漿中の化合物1の分析を行った。定量下方限界(LLOQ)は1ng/mLであった。濃度を検量線から算出した。試験を通してクオリティーコントロール(QC)用サンプルを分析した。それらの測定濃度を用いて、分析の相互的(between−run)及び全体的な正確さ及び精度を決定した。
1) 血液の採取
直接静脈穿刺により、又は、腕の前肘静脈内に入れたi.v.カテーテルを介して、18〜21ゲージの注射針を用いて、PD血液サンプルを採集した。最初の2mLの血液は廃棄し、その後、血液を2本の開口3.5mL採集管内に穏やかに導きいれた。LTA(光透過血小板透過測定法)試験用採集管は抗凝固剤としてフェニルアラニン−プロリン−アルギニン−クロロメチルケトン(PPACK)を含む。
アデノシン二リン酸(ADP)誘発血小板凝集を、血小板誘発凝集を光透過性の増大として測定するLTA試験により評価した(Michelson AD、Methods for the measurement of platelet function(2009) Am J Cardiol 103(3):20A−26A)。
Claims (13)
- 疾患の予防又は治療において使用するためのP2Y12受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩であって、前記疾患が急性動脈血栓症及び急性静脈血栓症から選択され;前記P2Y12受容体アンタゴニストが、4−((R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステルであり;前記P2Y12受容体アンタゴニストが皮内又は皮下投与により患者に投与され及び/又は投与されることが意図される、P2Y12受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
- 前記疾患が、急性冠症候群、心筋梗塞、末梢性虚血、黒内障、心臓突然死、虚血性脳卒中及び一過性脳虚血発作から選択される、請求項1に従って使用するためのP2Y12受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
- 前記P2Y12受容体アンタゴニストが病院収容前に投与され及び/又は投与されることが意図される、請求項1又は2のいずれか1つに従って使用するためのP2Y12受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
- 前記P2Y12受容体アンタゴニストが、患者による自己投与により投与され及び/又は投与されることが意図される、請求項3に従って使用するためのP2Y12受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
- 急性冠症候群が疑われる場合の救急処置において、病院収容前に患者による自己投与により使用するためのP2Y12受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩であって;前記P2Y12受容体アンタゴニストが、4−((R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステルであり;前記P2Y12受容体アンタゴニストが、皮内又は皮下投与により患者に投与され及び/又は投与されることが意図される、P2Y12受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
- 前記P2Y12受容体アンタゴニストが、皮下投与により患者に投与され及び/又は投与されることが意図される、請求項1〜5のいずれか1つに従って使用するためのP2Y12受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
- 投与され及び/又は投与されることが意図される4−((R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステルの量が、各投与毎に1mgから75mgの間である、請求項1〜6のいずれか1つに従って使用するためのP2Y12受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
- 前記P2Y12受容体アンタゴニストが、ボーラス注射で投与され及び/又は投与されることが意図される、請求項1〜7のいずれか1つに従って使用するためのP2Y12受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
- 前記P2Y12受容体アンタゴニストの投与開始後30分以内に、少なくとも80%の患者において、血小板凝集の阻害が少なくとも75%に達する、請求項1〜8のいずれか1つに従って使用するためのP2Y12受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
- P2Y12受容体アンタゴニストである4−((R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル又はその薬学的に許容される塩を活性成分として有する、請求項1〜9のいずれか1つに従って使用するための医薬組成物であって、皮下投与により患者に投与され及び/又は投与されることが意図され、少なくとも1種の治療上不活性な賦型剤をさらに有する、医薬組成物。
- 疾患の治療のための医薬の製造のための4−((R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル又はその薬学的に許容される塩の使用であって、前記疾患が、急性冠症候群、心筋梗塞、末梢性虚血、黒内障、心臓突然死、虚血性脳卒中及び一過性脳虚血発作から選択され、前記医薬が、皮下投与により患者に投与され及び/又は投与されることが意図される、使用。
- 急性冠症候群が疑われる場合の救急処置において、病院収容前に患者による自己投与により使用するための医薬の製造のための、P2Y12受容体アンタゴニストである4−((R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル又はその薬学的に許容される塩の使用であって、前記P2Y12受容体アンタゴニストが皮下投与により患者に投与されることが意図される、使用。
- 薬学的に有効な量の4−((R)−2−{[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−ホスホノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル又はその薬学的に許容される塩を病院収容前に患者により自己投与することによる急性冠症候群の救急処置のための方法であって、それを必要とする患者に皮下投与する工程を有する、方法。
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