MXPA05006302A - Compuestos de 2-aminocarbonilquinolina como antagonistas de receptor de difosfato de adenosina plaquetario. - Google Patents

Compuestos de 2-aminocarbonilquinolina como antagonistas de receptor de difosfato de adenosina plaquetario.

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Abstract

Se proporcionan compuestos de formula (I), en donde m, n, R1, R2, R3, R4 y R6 son como se describe en la presente, utiles como inhibidores de difosfato de adenosina plaquetario. Tambien se describen en la presente composicion farmaceuticas que contienen estos compuestos, asi como metodos de utilizacion de estos compuestos como agentes antitromboticos y procedimientos para la sintesis de estos compuestos.

Description

COMPUESTOS DE 2-AMINOCARBONILQUINOLINA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE DIFOSFATO DE ADENOSINA PLAQUETARIO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con derivados de quinolina, su uso como antagonistas de receptor de difosfato de adenosina plaquetario, composiciones que los contienen y procedimientos para su preparación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las plaquetas interactúan con los sistemas de coagulación y fibrinólisis en el mantenimiento de hemostasis y en la patogénesis de trombosis y tromboembolias . Las plaquetas se adhieren con rapidez a tejido vascular dañado y liberan una diversidad de factores protrombóticos, quimiotácticos y mitogénicos , con el objetivo de inducir hemostasis y sanado de heridas. Las plaquetas .también juegan un papel importante en la trombosis arterial, una causa común de muerte e incapacitación en pacientes con enfermedades cardiovasculares. Los inhibidores plaquetarios se han utilizado con éxito para la prevención secundaria de trombosis arterial en pacientes con enfermedades vasculares coronaria, cerebral y periférica. Las plaquetas se adhieren al subendotelio expuesto después de daño en las paredes del vaso por unión al factor de von Willebrand (v f) y colágeno. Esto induce a las plaquetas a cambiar de forma de forma de disco a una forma redonda con seudópodos, los cuales obligan a las plaquetas a adhesión y agregación. La via común final para la agregación plaquetaria es la activación del receptor de fibrinógeno (GPIIb-IIIa) . Como un resultado, las moléculas diméricas de fibrinógeno presentes en el plasma se pueden unir y enlazar plaquetas uniéndolas para formar agregados. Las plaquetas activadas secretan su contenido granular, mucho del cual actúa directamente en las células sanguíneas, incluyendo las plaquetas mismas y el endotelio. Las plaquetas contienen varias clases de gránulos secretores. Los gránulos densos contienen difosfato de adenosina ("ADP"), trifosfato de adenosina ("ATP") y serotonina. Los gránulos contienen varias proteínas específicas de plaquetas (factor 4 plaquetario y ß-tromboglobulina) , factores de crecimiento (PDGF, TGF-ß, EGF y ECGF) y factores de coagulación (fibrinógeno, factor V y vWf) . Las plaquetas también secretan productos de ácido araquidónico biológicamente activos . Es bien conocido XA2, el cual es inhibido por aspirina a través de inactivación irreversible de la ciclooxigenasa que produce TxA2. Muchos estímulos, tales como trombina, colágeno, ADP y tromboxano A2 (TxA2) activa a las plaquetas por unión a sus receptores de superficie celular. La mayor parte de estos receptores son receptores acoplados a proteíria G. Se ha demostrado que la activación de proteínas G es un suceso esencial en la activación plaquetaria. Por ejemplo, las plaquetas de ratones Gq-/- no se agregan en respuesta a trombina, colágeno, ADP o TxA2 (Offermans, S. et al., Nature (1998), Vol . 389, No. 11, pp. 183-185). Se han dilucidado muchos sucesos de señalización corriente abajo, incluyendo la activación de fosfolipasa C (PLC) y proteína cinasa C, incremento en la concentración de calcio intracelular, disminución en la concentración de AMPc y fosforilación de tirosina. El ADP juega un papel fundamental en la activación plaquetaria. ADP no solo provoca agregación primaria de las plaquetas sino que también es responsable de la agregación secundaria posterior a la activación por otros agonistas tales como trombina y colágeno. Contenida a concentraciones muy altas en gránulos densos plaquetarios, ADP se libera cuando las plaquetas son activadas para reforzar la · agregación plaquetaria. La activación de plaquetas inducida por ADP juega un papel importante en el mantenimiento de hemostasis normal. Se han relacionado varios desórdenes de hemorragia congénita con un número disminuido de receptores ADP plaquetarios y una deficiencia de agregación plaquetaria inducida por ADP. Los pacientes que presentan una "enfermedad de acumulamiento de almacenamiento", la cual se debe a defectos" en el almacenamiento de nucleótidos o su secreción de los gránulos densos plaquetarios , presentan una agregación plaquetaria dañada en respuesta al colágeno y otros estímulos debido a la ausencia de los efectos de amplificación por ADP. La activación plaquetaria inducida por ADP también juega un papel clave en el inicio y propagación de trombosis. Se ha demostrado que la administración de ADP induce formación de trombos en rata y en vénulas mesentéricas de ratones. En contraste, se ha demostrado que las enzimas que eliminan ADP reducen notablemente la deposición plaquetaria sobre el colágeno e inhiben la trombosis inducida por láser en arteriolas y vénulas mesentéricas de rata, fundamentando la teoría de que el ADP juega un papel en mediar el reclutamiento plaquetario en la formación de trombos. Se han descrito varios sucesos de señalización temprana inducidos por ADP en las plaquetas. Estos incluyen un incremento transitorio en el calcio citoplásmico libre, inhibición de adenilato ciclasa mediante activación de Gi2, un incremento en el pH citosólico por activación del intercambio de Na+/H+ y exposición de los sitios de unión plaquetarios para fibrinógeno independiente de proteína cinasa C. Aunque estos sucesos de señalización contribuyen colectivamente a la agregación plaquetaria, aún está en investigación el papel especifico de cada uno. El modelo actual de activación plaquetaria inducida por ADP involucra dos receptores purinérgicos acoplados a proteína G, uno de los cuales está acoplado a la activación de la vía de fosfolipasa C (P2Yi) y el otro está acoplado a la inhibición de adenilato ciclasa (P2YAC) . P2YAC es el mejor objetivo para el antagonista receptor de ADP plaquetario por varias razones. En primer lugar, P2YAC es predominantemente específico de plaquetas. En segundo lugar, se requiere para agregación inducida por ADP. En tercer lugar, juega un papel importante en sostenimiento de la agregación inducida por trombina o colágeno. Finalmente, es el objetivo molecular de los medicamentos antiagregadores tales como Clopidogrel y Ticlopidina. Se ha demostrado que ambos medicamentos son eficaces en diversos modelos de trombosis. No obstante se ha demostrado que Clopidogrel es un inhibidor irreversible de la agregación plaquetaria con un inicio de acción lento. De manera similar, los análogos de ATP, AR-C67085 y AR-C69931MX, los cuales son antagonistas potentes de la agregación plaquetaria inducida por ADP, también se ha demostrado que son eficaces en los modelos de trombosis y actualmente están bajo investigación clínica. Todos estos hallazgos indica que ADP es un mediador critico de la formación de trombos arteriales y por lo tanto un excelente objetivo para la intervención antitrombótica. Cuando se comparan las propiedades de los inhibidores plaquetarias orales actuales tales como Aspirina, Clopidogrel y Ticlopidina, se vuelve evidente que, aunque son relativamente seguros, los inhibidores plaquetarios orales con frecuencia son modestamente eficaces para evitar las complicaciones trombóticas en pacientes con enfermedades vasculares subyacentes. Es evidente que existe la necesidad en este campo por un inhibidor de receptor de ADP plaquetario (P2YAC) potente, selectivo, reversible y oralmente activo.
DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la invención son antagonistas del receptor ADP plaquetario, P2Y¾c y por lo tanto son útiles en el tratamiento de estados de enfermedad caracterizados por actividad trombótica y al hacer esto, son útiles como agentes antitrombóticos en el tratamiento y prevención de trombosis. En consecuencia, en un aspecto, la invención se relaciona con compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de la siguiente fórmula (I) : en donde: m y n son independientemente 1 a 4; R1 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, ariloxialquilcarbonilo, carboxialquilcarbonilo , alcoxicarbonilalquilcarbonilo , alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, ar.alcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonil'o, aminocarbonilo, monoalquilamino-carbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino-carbonilo o heterociclilcarbonilo; R2 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, alquilsulfonilalquilo, aralcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, haloalquilsulfonilaminoalquilo, carboxi-alquiltioalquilo, alcoxicarbonilalquiltioalquilo, carboxialquilo, (carboxi) (hidroxi) alquilo, carboxialcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, carboxi-alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquiloxicarbonil-alquilo, aminocarbonilalquilo, aralcoxicarbonilamino-alquilo, alcoxicarbonilalquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilaminocarbonilalquilo, (carboxialquil) (alquil) -aminocarbonilalquilo o heterociclilalquilo; R3 es arilo o ariloxi, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8~C(0)OR7, -R8-C (0)N (R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N (R7) C (0) OR9, -R8-N (R7) -S (0) 2-R y -R8-C[N(R7)23-C(0)OR7; o R3 es aralquilo o aralcoxi, en donde el radical alquilo en el sustituyente aralquilo o aralcoxi está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, -R8-OR7, -RB-C(0)0R7, -R8-C(0)N(R)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R )2, -R8-N (R7) C (0) R7 y -R9-N (R7) C (0) OR9) y en donde el radical arilo en el sustituyente aralquilo o aralcoxi está opcionalmente sustituido de manera independiente por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-0R7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)C(0)OR9, ~R8-N (R7) -S (0) 2-R7 y ~R8-C[N(R )2]-C(0)0R7; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxialquilamino, alquilcarbonilamino, di (alquilcarbonil) amino, hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo ; cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y cada R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo"; como un estereoisómero único o una mezcla de estereoisómeros individuales, o una mezcla racémica; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, esta invención son compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de la siguiente fórmula ( II ) : en donde: m y n son independientemente 1 a 4 ; R1 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, ariloxialquilcarbonilo, carboxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilamino-carbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino-carbonilo o heterociclilcarbonilo; R2 es hidrógeno, ¦ alquilo, arilo, aralquilo, alquilsulfonilalquilo, aralcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, haloalquilsulfonilaminoalquilo, carboxi-alquiltioalquilo, alcoxicarbonilalquiltioalquilo, carboxialquilo, (carboxi) (hidroxi) alquilo, carboxialcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, carboxi-alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquiloxicarbonil-alquilo, aminocarbonilalquilo, aralcoxicarboniland.no-alquilo, alcoxicarbonilalquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilaminocarbonilalquilo, (carboxialquil) (alquil) -aminocarbonilalquilo o heterociclilalquilo; R3 es heteroaxilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C (0) OR7, -R8-C (0) N (R7) 2, -R8-C (0) R7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) R7, -R8-N (R7) C (0) OR9, -R8-N (R7) -S (0) 2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(0)OR7; o R3 es heteroarilalcoxi, en donde el radical alcoxi en el sustituyente heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) C (0)R7 y -R9-N (R7) C (0) OR9) y en donde el radical heteroarilo en el sustituyente heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituido de manera independiente por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)C(0)OR9, -R8-N (R7) -S (O) 2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(0)0R7; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxialquilamino, alquilcarbonilamino, di (alquilcarbonil ) amino, hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi , dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y cada R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo; como un estereoisómero único, una mezcla de estereoisómeroS individuales o una mezcla racémica; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, esta invención se relaciona con composiciones farmacéuticas útiles para tratar a un mamífero que tiene un estado de enfermedad caracterizado por actividad trombótica, composición la cual comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (II) como se define en lo anterior.
En otro aspecto, esta invención se relaciona con métodos de tratamiento de estados de enfermedad caracterizados por actividad trombótica, métodos los cuales comprenden administrar a un mamífero que tiene un estado de enfermedad caracterizado por actividad trombótica, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II) como se define en lo anterior.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Como se utiliza en la especificación y reivindicaciones anexas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado : El término "alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y el cual está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo) , n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (terbutilo) y similares. A menos que se establezca de otra manera específicamente en la especificación, se entiende que para los radicales como se definen en lo siguiente, que contienen un grupo alquilo sustituido, que dicha sustitución se puede presentar en cualquier carbono del grupo alquilo. El término "cadena alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que consiste únicamente de carbono e hidrógeno que contiene insaturaciones y que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares . El término "alquilcarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)-Ra en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo acetilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo y similares. El término "alquilcarbonilamino" se refiere a un radical de la fórmula -N (H) -C (0) -Ra en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo acetilamino, etilcarbonilamino, n-propilcarbonilamino y similares . El término "alquiltio" se refiere a un radical de la fórmula -S-Ra en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo metiltio, etiltio, n-propiltio y similares. El término "alquilsulfonilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-S(0)2-Ra en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo, metilsulfonilmetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-etilsulfonilpropilo y similares. El término "alcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -0Ra en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (isopropoxi) , n-butoxi, n-pentoxi, 1, 1-dimetiletoxi (terbutoxi) y similares. El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)ORa en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo y similares . El término "alcoxicarbonilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-C(0)ORa en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo metoxicarbonilmetilo, (1,1-dimetiletoxi) carbonilmetilo, 2- (metoxicarbonil) etilo y similares . El término "alcoxicarbonilaminocarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C (O) - (H) -C (O) ORa en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo metoxicarbonilaminocarbonilo, etoxicarbonilaminocarbonilo, n-propoxicarbonilamino-carbonilo y similares. El término "alcoxialcoxialquilcarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C (O) -Ra-0-Ra-0-Ra en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo 2- (etoxi) etoximetilcarbonilo, 3- (2- (n-butoxi) etoxi) propil-carbonilo y similares. El término "alcoxicarbonilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-C(0)ORa en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo metoxicarbonilmetilo, 2- (etoxicarbonil) etilo, 2- (metoxicarbonil) propilo y similares. El término "alcoxicarbonilalcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -0-Ra-C (0) 0Ra en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo metoxicarbonilmetoxi , 2- (etoxicarbonil) etoxi, 2- (metoxicarbonil )propoxi y similares . El término "alcoxicarbonilalquilcarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C (0) -Ra-C (0) ORa en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo metoxicarbonilmetilcarbonilo, 2- (etoxicarbonil) -etilcarbonilo, 2- (metoxicarbonil ) propilcarbonilo . El término "alcoxicarbonilalquilaminocarbonil-alquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-C (0) -N (H) -Ra-C (0) 0Ra, en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo metoxicarbonilmetilo, 2- (etoxicarbonil) etilaminocarbonil-metilo, 2- (2- (metoxicarbonil ) propilaminocarbonil ) -propilo y similares . El término "alcoxicarbonilalquiltioalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-S-Ra-C (0) 0Ra en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo metoxicarbonilmetiltiometilo, 2- (etoxicarbonil) etiltio-metilo, 2- (2- (metoxicarbonil )propiltio) -propilo y similares. El término "alcoxicarbonilalcoxicarbonilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-C (O) -0-Ra-C (0) 0Ra en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo metoxicarbonilmetoxi, 2- (etoxicarbonil) etoxicarbonilmetilo, 3- (2- (metoxicarbonil) propoxicarbonil) propilo y similares. El término " (alcoxicarbonilalquil) (alquil) amino-carbonilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-C (0) -N (Ra) -Ra-C (0) 0Ra en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo (metoxicarbonilmetil) (metil) aminocarbonilmetilo, 2-( (etoxicarbonilmetil) (metil) aminocarbonil ) etilo y similar. El término "amino" se refiere al radical -NH2. El término "aminoalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-NH2, por ejemplo aminometilo, 2-aminoetilo, 2-aminopropilo y similares. El término "aminocarbonilo" se refiere al radical -C(0)NH2. El término "aminocarbonilalcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -0-Ra-C (O) NH2, por ejemplo aminocarbonilmetoxi , 2- (aminocarbonil) etoxi, 2- ( aminocarbonil ) propoxi y similares. El término "aminocarbonilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-C(0)NH2, por ejemplo aminocarbonilmetilo, 2- (aminocarbonil) etilo, 2- (aminocarbonil) propilo y similares. El término "arilo" se refiere a un radical fenilo o naftilo. A menos que se establezca de otra manera específicamente en la especificación, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") significa la inclusión de radicales arilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, , haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C (0) OR7," -R8-C (0) N (R7) 2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) R7, -R8-N (R7) C (0) 0RS, -R8-N (R7 ) -S (0) 2-R7 y -R8-C [N (R7) 2] -C (0) OR7; en donde cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo, cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada y cada R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo como se define en la presente. El término "aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra¾ en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, sustituido por Rb, un radical arilo como se define en lo anterior, por ejemplo bencilo. El radical Ra opcionalmente puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -Re-C (0) N (R7) 2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R)2, -R8-N(R7)C(0)R7 y -R9-N (R7) C (0) 0RS, en donde cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo, cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada y cada R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo como se definen en la presente. El radical Rb opcionalmente puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)C(0)OR9, -R8-N (R7) -S (0) 2~R7 y ~R8-C [N (R7) 2] -C (0) OR7, en donde cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo, cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada y cada Rs es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo como se define en la presente. El término "ariloxi" se refiere a un radical de la fórmula -0Rb en donde Rb es un radical arilo opcionalmente sustituido como se define en lo anterior, por ejemplo fenoxi. El término "arilcarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)-Rb en donde Rb es un radical arilo opcionalmente sustituido como se define en lo anterior, por ejemplo fenilcarbonilo, (4-acetilaminofenil) -carbonilo, (2-metoxifenil) carbonilo y similares. Para R1, los radicales arilcarbonilo preferidos son aquellos radicales en donde el grupo Rb está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de acetilamino, carboxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, alcoxi y alquilo. El término "ariloxicarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)ORb en donde Rb es un radical arilo opcionalmente sustituido como se define en lo anterior, por ejemplo fenoxicarbonilo . El término "ariloxialquilcarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)ORRa en donde Ra es un radical alquilo, como se define en lo anterior, sustituido por Rb, un radical arilo opcionalmente sustituido como se define en lo anterior, por ejemplo fenoximetilcarbonilo, (2-fenoxietil) carbonilo y similar. El término "aralcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -ORe, en donde Re es un radical aralquilo opcionalmente sustituido como se define en lo anterior, por ejemplo benciloxi, 3-fenilpropoxi y similar. El término "aralcoxialquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-ORe en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior y Re es un radical aralquilo opcionalmente sustituido como se define en lo anterior, por ejemplo benciloximetilo, 2- (benciloxi ) etilo, 2- (benciloxi) propilo y similares. El término "aralcoxicarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)ORe en donde Re es un radical aralquilo opcionalmente sustituido como se define en lo anterior, por ejemplo benciloxicarbonilo y similar. El término "aralcoxicarbonilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-C(0)ORe, en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior y Re es un radical aralquilo opcionalmente sustituido como se define en lo anterior, por ejemplo benciloxicarbonilmetilo, 2- (benciloxicarbonil) etilo, 3- ( (naftalen-2-il) oxi) carbonil) -propilo y similares. El término "aralcoxicarbonilaminoalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-N (H) -C (0) 0Re en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior y Re es un radical aralquilo opcionalmente sustituido como se define en lo anterior, por ejemplo, benciloxicarbonilamino-metilo, 2- (benciloxicarbonilamino) etilo, 2- (benciloxicarbonilamino) ropilo y similares. El término "carboxi" se refiere al radical -C (0) OH. El término "carboxialquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-C(0)0H, en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo carboximetilo, 2-carboxietilo, 2-carboxipropilo y similar. El término "carboxialcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -0-Ra-C (0) OH, en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo carboximetoxi, 2-carboxietoxi, 2-carboxipropoxi y similar. El término "carboxialquilcarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C (0) -Ra-C (0) OH, en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo 2-carboxietilcarbonilo, carboximetilcarbonilo, 3-carboxipropilcarbonilo y similar. El término "carboxialquilamino" se refiere a un radical de la fórmula -N (H) ~Ra-C (0) OH, en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo carboximetilamino, 2-carboxietilamino, 3-carboxipropilamino y similares . El término "carboxialquilaminocarbonilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-C (0) -N (H) -Ra-C (0) OH, en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo, carboximetilaminocarbonilmetilo, 2- (carboximetilamino-carbonil) etilo, 2- (2-carboxietil) aminocarbonil) etilo, 3- (2-carboxietil) aminocarbonil) butilo y similares. El término "carboxialquiltioalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-S-Ra-C (0) OH en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo carboximetiltiometilo, (1-carboxietil) tiometilo, 2- ( (1-carboxipropil) tio) etilo y similares . El término "carboxialcoxialquilo" se refiere a un radical de la fórmula ~Ra-0~Ra-C (0) OH en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo 2- (carboximetoxi) etilo, (2-carboxietoxi) metilo, 3- (2-carboxipropoxi) propilo y similares. El término "carboxialcoxicarbonilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-C (0) -0~Ra-C (0) OH, en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo carboximetoxicarbonilmetilo, 2- (carboximetoxicarbonil) -etilo, 2- ( (2-carboxietoxi) carbonil) propilo y similares. El término "cicloalquilo" se refiere a un radical monociclico o biciclico de 3 a 10 miembros estable el cual está saturado y el cual consiste principalmente de átomos de carbono e hidrógeno, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutilo, ciclohexilo, decalinilo y similares. ? menos que se establezca de otra manera específicamente en la especificación, el término "cicloalquilo" significa la inclusión de radicales cicloalquilo los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0) N (R7) 2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7)C(0)R7, -R8-N (R7) C (0) OR9, -R8-N (R7 ) -S (0) 2-R7 y -R8-C[N (R7)2]-C(0)OR7; en donde cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo, cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada y cada Rs es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo como se define en la presente. El término "cicloalquilcarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)-Rc, en donde Rc es un radical cicloalquilo como se define en lo anterior, por ejemplo ciclobutilcarbonilo, ciclopropilcarbonxlo y similares. Para R1, un radical cicloalquilcarbonilo preferido es un radical en donde el grupo Rc está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo. El término "carboxihidroxialquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra (OH) -C (0) OH, en donde Ra es un radical alquilo definido en lo anterior sustituido por un radical hidroxi y un radical carboxi, como se define en la presente, por ejemplo l-carboxi-3-hidroxipropilo, 2-carboxi-4-hidroxibutilo, l-carboxi-5-hidroxipent-2-ilo y similares . El término " (carboxialquil) (alquil) aminocarbonil-alquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra~C(0)-N (Ra) -Ra-C (0) OH en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define en lo anterior y en donde el átomo de nitrógeno está sustituido por el grupo Ra y el grupo -Ra-C(0)0H, por ejemplo (carboxietil) (etil) aminocarbonilmetilo, 2-((2-carboxietil) (metil ) aminocarbonil) etilo y similares. El término "ciano" se refiere al radical -C==N. El término "dialquilamino" se refiere a un radical de la fórmula -N(Ra)-Ra, en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo, por ejemplo dimetilamino, dietilamino, metiletilamino y similares. El término "dialquilaminocarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C (0) -N (Ra) -Ra, en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo, por ejemplo dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, metil (etil ) aminocarbonilo y similares. El término "dialquilaminoalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-N(Ra)-Ra en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo dimetilaminometilo, 2- (dietilamino) etilo, 3- (metil (etil) amino) propilo y similares . El término "dialquilaminoalcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -0-Ra-N (Ra) -R=, en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo dimetilaminometoxi, 2- (dietilamino) etoxi, 3- (metil (etil) amino) propoxi y similares . El término "dialquilcarbonilamino" se refiere a un radical de la fórmula -N (C (0) -Ra~C (0) -Ra en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define en lo anterior, ' por ejemplo, diacetilamino, dietilcarbonilamino y similares. El término "halo" se refiere a bromo, cloro, yodo o fluoro. El término "haloalquilo" se refiere a un radical alquilo como se define en lo anterior que está sustituido por uno o más radicales halo, como se define en lo anterior, por ejemplo trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, l-bromometil-2-bromoetilo y similares. El término "haloalquilsulfonilaminoalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-N (H) -S (0) 2Rf, en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior y Rf es un radical haloalquilo como se define en lo anterior, por ejemplo, 2- (trifluorometoxisulfonilamino) -etilo, 3- (trifluorometoxisulfonilamino) propilo y similares. El término "haloalcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -0Rf en donde Rf es un radical haloalquilo como se define en lo anterior, por ejemplo trifluorometoxi , difluorometoxi, triclorometoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, 1-fluorometil-2-fluoroetoxi, 3-bromo-2-fluoropropoxi, 1-bromometil-2-bromoetoxi y similares. El término "haloalqueniloxi" se refiere a un radical de la fórmula -ORg, en donde Rg es un radical haloalquenilo como se define en lo anterior, como se define en lo anterior, por ejemplo 1, 2-difluoroeteniloxi, 3-bromo-2-fluoroprop-l-eniloxi, 1, 2-dibromoeteniloxi y similares. El término "haloalcoxicarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)ORf en donde Rf es un radical haloalquilo como se define en lo anterior, por ejemplo trifluorometoxicarbonilo, difluorometoxicarbonilo, triclorometoxicarbonilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetoxicarbonilo, 1-fluorometil-2-fluoroetoxicarbonilo, 3-bromo-2~ fluoropropoxi-carbonilo, l-bromometil-2-bromoetoxicarbonilo y similares. El término "hidroxi" se refiere a un radical -OH. El término "hidroxialquilo" se refiere a un radical alquilo como se define en lo anterior que está sustituido por un radical hidroxi, por ejemplo hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo y similares . El término "heterociclilo" se refiere a un radical de anillo de 3 a 15 miembros estable el cual consiste de átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre. Para propósitos de esta invención, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillo monociclico, biciclico o triciclico el cual puede incluir sistemas de anillo fusionado o en forma de puente; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados, el átomo de hidrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede ser aromático o saturado parcial o completamente. El radical heterociclilo se puede unir a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono lo que resulta en la creación de un compuesto estable. Los ejemplos de tales radicales heterociclilo incluyen, pero no se limitan a azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo, carbazolilo, cinnolinilo, decahidroisoquinolilo, dioxolanilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilol imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, indanilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, oxiranilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidrofurilo, triazinilo, tetrahidropiranilo, tienilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamofolinilo y tiamorfolinilsulfona . ? menos que se establezca de otra manera específicamente en la especificación el término "heterociclilo" significa la inclusión de radicales heterociclilo como se define en lo anterior los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0) N (R7) 2, -R8~C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N (R7) C (0) 0R9, -R8-N (R ) -S (0) 2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(0)0R7; en donde cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquílo, cada R es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada y cada R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquílo como se define en la presente. El término "heteroarilo" se refiere a un radical heterociclilo como se define en lo anterior en donde el radical heterociclilo es aromático parcial o completamente. El término "heterociclilalquilo" se refiere. a un radical de la fórmula -Ra-Rh en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior y Rh es un radical heterociclilo como se define en lo anterior, por ejemplo imidazol-3-ilmetilo, triazol-3-ilmetilo, 2-tetrazoliletilo y similares. Para R2, los radicales heterociclilalquilo preferidos son aquellos radicales en donde Rh se selecciona del grupo que consiste de imidazolilo (opcionalmente sustituido por carboxialquilo) , indolilo, triazolilo y tetrazolilo . El término "heterociclilalcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -0-Ra-Rh en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior y Rh es un radical heterociclilo como se define en lo anterior, por ejemplo 1-tetrazoliletoxi, oxiranilmetoxi y similares. Para R3, los radicales heterociclilalcoxi preferidos son aquellos radicales en donde Rh se selecciona del grupo que consiste de oxiranilo o tetrazolilo. Para R4, los radicales heterociclilalcoxi preferidos son aquellos radicales en donde Rh es pirrolidinilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidroxi y carboxi) . El término "heteroarilalcoxi" se refiere a un radical heterociclilalcoxi como se define en lo anterior en donde el radical heterociclilo es parcial o completamente aromático . El término "heterociclilcarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)-Rh en donde R¾ es un radical heterociclilo como se define en lo anterior, por ejemplo furan-2-ilcarbonilo, piperidin-4-ilcarbonilo, tien-2-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo y similares. Para R1, los radicales heterociclilcarbonilo preferidos son aquellos radicales en donde Rh se selecciona del grupo que consiste de furanilo, tienilo, piperidinilo, morfolinilo y piridinilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidroxi, halo y alquilo) . El término "monoalquilamino" se refiere a un radical de la fórmula -N(H)-Ra en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo metilamino, etilamino, n-propilamino y similares. El término "monoalquilaminocarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C (O) -N (H) -Ra en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo y similares. El término "mamífero" incluye humanos y animales domesticados tales como gatos, perros, cerdos, ganado vacuno, borregos, chivos, caballos, conejos y similares. El término "nitro" se refiere al radical - O2. Como se utiliza en la presente, los "métodos conocidos por una persona habitualmente experta en la técnica" se pueden identificar a través de diversos libros de referencias y bases de datos. Los libros de referencia adecuados y los ' tratados que detallan la síntesis de reactivos útiles en la preparación de compuestos de la presente invención o que proporcionan referencias a artículos que describen la preparación incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry" John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations", segunda edición, Academic Press, New York, 1983; ?. 0. House, "Modern Synthetic Reactions", segunda edición, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", segunda edición., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structre", cuarta edición, Wiley-Interscience, New York, 1992. Los reactivos específicos y análogos también se pueden identificar a través de los índices de las sustancias químicas conocidas preparadas por el Chemical Abstract Service de la American Chemical Society, los cuales están disponibles en la mayor parte de las bibliotecas públicas y de universidades, así como a través de una base de datos en línea (se puede poner en contacto con la American Chemical Society, Washington, D.C. para más detalles) . Las sustancias químicas que se conocen pero que no están disponibles comercialmente en los catálogos se pueden preparar por casas de síntesis química en base al cliente en donde muchas de dichas casas de suministro de sustancias químicas estándar (por ejemplo aquellas incluidas en lo anterior) proporcionan servicios de síntesis adaptados. El término "precursor" (profármaco o promedicamento) indica un compuesto que puede ser convertido, bajo condiciones fisiológicas o por solvólisis, en un compuesto biológicamente activo de la invención. De esta manera, el término "precursor" se refiere a un precursor metabólico de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable. Un precursor puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto en necesidad del mismo, pero se convierte in vivo a un compuesto activo de la invención. Los precursores típicamente se transforman con rapidez in vivo para proporcionar el compuesto original de la invención, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. El compuesto precursor con frecuencia proporciona ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido o liberación retrasada en un organismo mamífero (véase, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam) . Una discusión de los precursores se proporciona en Higuchi T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery System," A.C.S. Symposium Series, Vol . 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American _ Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos incorporados en su totalidad como referencia en la presente. El término "precursor" significa la inclusión de cualquier portador unido covalentemente el cual libere el compuesto activo de la invención in vivo cuando dicho precursor se administra a un sujeto mamífero. Los precursores de un compuesto de la invención se pueden preparar al modificar grupos funcionales presentes en el compuesto de la invención de manera tal que las modificaciones se separen por manipulación sistemática o rutinaria o bien in vivo, del compuesto original de la invención. Los precursores incluyen compuestos de la invención en donde un grupo hidroxi, amino o mercapto se une a cualquier grupo que, cuando el precursor del compuesto de la invención, se administra a un sujeto mamífero, se separa para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Los ejemplos de precursores incluyen, pero no se limitan a acetato, formiato y benzoato, derivados de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de la invención y similares . Los términos "compuesto estable" y "estructura estable" significan que indican un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento en un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción y su formulación en un agente terapéutico eficaz. Los términos "opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso descrito subsecuentemente o las circunstancias pueden o no producirse, y que la descripción -incluye casos en donde dicho evento o circunstancia se produce y casos en los cuales no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede o no estar sustituido y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución. El término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición tanto de ácido como de base. El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales las cuales retienen la eficacia biológica Y las propiedades de las bases libres, las cuales no son indeseables biológica o de alguna otra manera, y las cuales se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como los ácidos acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, pirúvico, oxálico, maleico, malónico, succínico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, cinnámico, mandélico, metansulfónico, etansulfónico, p-toluensulfónico, salicílico y similares. El término "sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales las cuales retienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres, las cuales no son indeseables biológicamente o de alguna otra manera. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica para el ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen pero no se limitan a sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales inorgánicas preferidas son sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas como se encuentran en la naturaleza, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, pirazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Las bases orgánicas preferidas particularmente son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a aquella cantidad de un compuesto de la invención la cual, cuando se administra a un humano en necesidad del mismo, es suficiente para llevar a cabo el tratamiento, como se define en lo siguiente, para un estado de enfermedad caracterizado por actividad trombótica. La cantidad de un compuesto de la invención la cual constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la condición y gravedad así como la edad del humano que va a ser tratado pero se puede determinar de manera sistemática por una persona habitualmente experta en la técnica al considerar su conocimiento propio y el de la descripción .
Los términos "tratar" o "tratamiento", como se utilizan en la presente abarcan el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, preferiblemente un humano, estado enfermo el cual se caracterizada por actividad trombótica y que incluye: (i) evitar que se presente la condición en un humano, en particular cuando tal humano está predispuesto a la condición pero aún no se le ha diagnosticado con la misma; (ü) inhibir la condición, es decir, suprimir su desarrollo; o (iii) aliviar la condición, es decir, provocar la regresión de la condición. En las definiciones anteriores, el uso de paréntesis en una fórmula se utiliza para conservar espacio. En consecuencia, el uso de paréntesis en una fórmula indica que el grupo encerrado dentro del paréntesis está unido directamente al átomo precedente al paréntesis.
Por ejemplo, el término "carboxihidroxialquilo" se define como un radical de la fórmula -Ra (OH) -C (O) OH. Esta fórmula se puede dibujar como sigue: También se apreciará que ciertos compuestos de la invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden existir y se pueden aislar en formas isoméricas que incluyen formas tautoméricas, isómeros cis o trans. Además, ciertos compuestos de la invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diastereoisómeros y otras formas estereoisoméricas que se pueden definir en términos de estereoquímica absoluta tal como (R) o (S) . La presente invención incluye todos los isómeros posibles así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintonas quirales o reactivos quirales por métodos conocidos por aquellos habitualmente expertos en la técnica o se pueden resolver (separar) utilizando técnicas convencionales. Cuando los compuestos que se describen en la presente contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica y a menos que se especifique de otra manera, se pretende que los compuestos incluyan a los isómeros geométricos tanto E como Z. La nomenclatura utilizada en la presente es una forma modificada del sistema de nomenclatura de la I.ü.P.A.C. en donde los compuestos de la invención se denominan en la presente como derivados de la porción quinolin . - - se menciona en la presente como 2-[lS-(4- (metoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] -aminocarbonil-6-fluoro-7-metil~4- (1-fenil-l-carboxi) -metoxiquinolina . menos que se indique de otra manera, los nombres de los compuestos se pretende que incluyan a cualquier estereoisómero único, enantiómero, racemato o mezclas de los mismos.
Utilidad de los compuestos de la invención Los compuestos de la invención actúan como antagonistas selectivos reversibles del receptor de ADP plaquetario, P2YAC. En consecuencia, los compuestos son útiles para tratar estados de enfermedad los cuales están caracterizados por presentar actividad trombótica. En particular, los compuestos son útiles como inhibidores de activación, agregación y desgranulación plaquetarias, agentes antitrombóticos o en el tratamiento o profilaxis de angina inestable, angioplastia coronaria (PTCA) , infarto al miocardio, peritrombólisis, complicaciones trombóticas arteriales primarias I o aterosclerosis tales como apoplejía trombótica o embólica, enfermedad vascular periférica, infarto al miocardio con o sin trombólisis, complicaciones arteriales debido a las intervenciones en enfermedades ateroscleróticas tales como angioplastia, endarterectomía, colocación de endoprótesis bascular, cirugía coronaria y otra cirugía de injerto vascular, complicaciones trombóticas o daño quirúrgico o mecánico tal como salvamento de tejido posterior a traumatismo accidental o quirúrgico, cirugía reconstructiva que incluye aletas de la piel y músculo, condiciones con un componente de consumo difuso trombótico/plaquetario tal como coagulación intravascular diseminada, púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome urémico hemolítico, complicaciones trombóticas de septicemia, síndrome de malestar respiratorio adulto, síndrome antifosfolipídico, trombocitopenia inducida por heparina y pre-eclampsia/eclampsia o trombosis venosa tal como trombosis venosa profunda, enfermedad veno-oclusiva, condiciones hematológicas tales como enfermedad mieloproliferativa que incluye trombocitopenia; o para la prevención de activación de plaqueta inducida mecánicamente in vivo, tal como una derivación cardiopulmonar (prevención de microtromboembolia) , activación de plaquetas inducido mecánicamente in vitro tal como el uso de conservación de productos de sangre, por ejemplo concentrados de plaqueta u oclusión de obturación tal como en diálisis renal y plasmaferesis , trombosis secundaria a daño/inflamación vascular tal como vasculitis, arteritis, glomerulonefritis, enfermedad de intestino inflamatorio o rechazo de injertos de órganos, condiciones tales como migraña, fenómeno de Raynaud's, formación/progreso de placa ateromatosa, estenosis/restenosis vascular y asma, en el cual los factores derivados de plaquetas están implicados en el proceso de enfermedad. Los compuestos de fórmula (I) también son útiles como compuestos estándar o de referencia, por ejemplo como un estándar o control de calidad, en pruebas o ensayos que involucran la inhibición del receptor ADP de plaquetas, P2YAC- Tales compuestos se pueden proporcionar en un equipo comercial, por ejemplo, par uso en investigación farmacéutica que involucra al receptor ADP plaquetario, P2Y¾C- Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) se puede utilizar como una referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto, con una actividad desconocida. Esto puede asegurar al experimentador que el ensayo se está realizando adecuadamente y proporcionar una base para comparación, especialmente si el compuesto de prueba es un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan ensayos o protocolos nuevos, los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar para probar su eficacia.
Prueba de los compuestos de la invención La capacidad de los compuestos para inhibir el receptor de difosfato de adenosina plaquetario conocido como el receptor P2Y¾C, y sus efectos biológicos se puede probar en una diversidad de ensayos in vitro, ex vivo e in vivo. Por ejemplo, la capacidad de los compuestos para unirse al receptor P2Yac se puede medir por métodos similares a los descritos en Gachet C. et al., Br. J. Haemotol. (1995), Vol . 91, pp. 434-444 y Mills, D.C.B., Thromb. Haemost. (1996) . Vol. 76, No. 6, pp. 835-856, y por el método descrito en lo siguiente en el ejemplo 4. La capacidad de los compuestos para inhibir la agregación inducida por ADP de las plaquetas se puede medir por métodos similares a los descritos en R.G. Humphries, Br. J. Pharm. (1995), Vol. 115, pp . 1110-1116 y Methods in Enzymology'f Vol. 169, p. 3 y por el método descrito en lo siguiente en el ejemplo 5. La capacidad de los compuestos para inhibir la formación de trombos in vivo o ex vivo se puede medir por métodos similares a los descritos en J. M. Herbert, Cardíovasc. Drug Reviews (1993), Vol. 11, No. 2, pp. 180-198 o J.D. Folts, Circulation (1976), Vol. 54, No. 3, p. 365, o por los métodos descritos en lo siguiente en el ejemplo 6. Los resultados de estos ensayos demuestran claramente que los compuestos de . la invención son antagonistas funcionales del receptor de difosfato de adenosina plaquetario y que por lo tanto son útiles para inhibir la agregación plaquetaria y la formación de trombos .
Administración de los compuestos de la invención La administración de los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, se puede llevar a cabo via por cualquiera de los modos de administración aceptados o los agentes para proporcionar utilidades similares. De esta manera, la administración puede ser por via o, por ejemplo, oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica o rectal, en forma de un polvo sólido, semisólido, liofilizado o formas de dosificación liquida tales como, por ejemplo, tabletas, supositorios, pildoras, cápsulas de gelatina elástica suave y dura, polvos, soluciones, suspensiones o aerosoles o similares, preferiblemente en formas de dosificación unitaria adecuadas para administración simple de dosificaciones precisas. Las composiciones incluirán un portador o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de la invención como el agente activo y, además, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, portadores, .adyuvantes, etc. De manera general, dependiendo del modo de administración propuesto, las composiciones farmacéuticamente aceptables contendrán de aproximadamente 1% a aproximadamente 99% en peso de uno o varios compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 99% a 1% en peso de un excipiente farmacéutico adecuado. Preferiblemente, la composición será de aproximadamente 5% a 75% en peso de uno o varios compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el resto son excipientes farmacéuticos adecuados . La via de administración preferida es oral (bucal) utilizando cualquier régimen de dosificación diario conveniente el cual se puede ajustar con el grado de severidad o gravedad del estado de enfermedad que va a ser tratado. Para dicha administración oral, se forma una composición farmacéuticamente aceptable que contiene uno o varios compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por la incorporación de cualquiera de los excipientes utilizados normalmente tal como, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, almidón pregenatilizado, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, derivados de éter de celulosa, glucosa, gelatina, sacarosa, citrato, galato de propilo y similares. Tales composiciones toman la forma de soluciones, suspensiones, tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y similares. Preferiblemente, tales composiciones adquieren la fórmula de cápsula, capleta (comprimidos oblongos) o tabletas y por lo tanto también contendrán un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico y similares; un desintegrante tal como croscamelosa de sodio o derivados de los mismos; un lubricante tal como estearato de magnesio y similares; y un aglutinante tal como un almidón, goma acacia, polivinilpirrolidina, gelatina, derivados de éter de celulosa y similares. Los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables también se pueden formular en un supositorio utilizando, por ejemplo, aproximadamente 0.5% a aproximadamente 50% del ingrediente activo colocado en un portador que se disuelve lentamente dentro del cuerpo, por ejemplo, polioxietilenglicoles y polietilenglicoles (PEG) , por ejemplo PEG 1000 (96%) y PEG 4000 (4%) . Las composiciones administrables farmacéuticamente liquidas pueden prepararse, por ejemplo, al disolver, dispersar, etc., uno o varios compuestos de la invención (aproximadamente 0.5% a aproximadamente 20%) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y los adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, y para de esta manera formar una solución o suspensión. Si se desea, una composición farmacéutica de la invención también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsificantes , agentes amortiguadores de pH, antioxidantes y similares tales como, por ejemplo, ácido cítrico, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilado, etc. Los métodos actuales para preparar tales formas de dosificación son conocidos o serán evidentes para aquellos expertos en la técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutícal Sciences, décima octava edición ( ack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990) . La composición que se va a administrar, en cualquier caso, contendrá una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratamiento de un estado de enfermedad caracterizado por actividad trombótica de acuerdo con las enseñanzas de esta invención. Los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz la cual variará dependiendo de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto especifico utilizado; la estabilidad metabólica y la duración de acción del compuesto; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el modo y momento de administración; la velocidad de excreción; la combinación con otros medicamentos; la gravedad de los estados de enfermedad particulares y el anfitrión que experimenta tratamiento. De manera general, una dosis diaria terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 0.14 mg a aproximadamente 14.3 mg/kg de peso corporal al día de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; de manera preferible de aproximadamente 0.7 mg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día, y de manera más preferible de aproximadamente 1.4 mg a aproximadamente 7.2 mg/kg de peso corporal al día. Por ejemplo, para administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosificación puede ser de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1.0 gramo al día de un compuesto de la invención o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de manera preferible de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 700 mg al dia, y de manera más preferible de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg al dia.
Modalidades Preferidas De los compuestos de la invención como se indican en lo anterior en la descripción breve de la invención, se prefieren particularmente varios grupos de compuestos. De los compuestos de fórmula (I) como se establecen en lo anterior en la descripción breve de la invención, un grupo preferido de compuestos es aquel grupo de compuestos en los que: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonil-alquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)R7 y -R8-N(R7)C(0)OR9; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxialquilamino, alquilcarbonilamino, di (alquilcarbonil) amino, hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi; R5 es hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquile- cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo . De este grupo preferido de compuestos, un subgrupo preferido de compuestos es el subgrupo de compuestos en donde: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonil-alquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de carboxi o alcoxicarbonilo; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno. De este subgrupo preferido de compuestos, un compuesto preferido es 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-1-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (3-carboxi) -fenilquinolina en ácido trifluoroacético. Otro grupo preferido de compuesto de fórmula (I) es el grupo de compuestos en donde: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo ; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonil-alquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es ariloxi opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)R7 y -R8-N (R7) C (O) OR9, -R8-N (R7) -S (O) 2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(0)OR7; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxialquilamino, alquilcarbonilamino, di (alquilcarbonil) amino, hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo . De este grupo preferido de compuestos, un subgrupo preferido de compuestos es el subgrupo de compuestos en donde: m es 1; n es 1 ó 2 ; R1 es hidrógeno o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es ariloxi opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, tetrazolilo, -R8-C (0) 0R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)-S(0)2R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(0)OR7; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; y cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada. De este subgrupo preferido de compuestos, los compuestos preferidos se seleccionan del grupo que consiste de lo siguiente: 2- [1S- (4-etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil] -3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (3-carboxi) fenoxiquinolina en 2,2, 2-trifluoro-1, 1-etanodiol; 2- [ 1S- (4-etoxicarbonil) piperazin-l-il ) carbonil] -3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (2-carboxi) fenoxiquinolina en 2,2, 2-trifluoro-1 , 1-etanodiol; 2- [1S- (4-etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil] -3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (2-amino-5-carboxi) fenoxiquinolina en 2, 2, 2-trifluoro-1, 1-etanodiol; 2- [ 1S- (4-etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil] - 3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (4-carboxi) fenoxiquinolina en 2,2, 2-trifluoro-1 , 1-etanodiol; 2- [1S- (4-etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil] -3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (3-carboximetil) -fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil] -3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (3- ( 1-amino-l-carboxi) -metil) fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil] -3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (3- (2-amino-2-carboxi) etil) fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4-etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil] -3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (2-metil-5-carboxi) fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4-etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil] - 3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (5-carboxi-2-dietilaminometil) fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4- ( 3-tetrazol-5-il ) -fenoxiquinolina en 2, 2, 2-trifluoro-1, 1-etanodiol; 2- [1S- (4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4- ( 3-trifluorometilsulfonil-amino) fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético; y 2- [1S- (4-etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-7-metil-4- (3-carboxi) -fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético . Otro grupo preferido de compuestos de fórmula (I) es aquel grupo de compuestos en donde: m es 1 ; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonil-alquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es aralquilo en donde el radical alquilo en el sustituyente aralquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R )2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) C (O) R7 y -Rs-N (R7) C (O) OR9, y en donde el radical arilo en el sustituyente aralquilo está independientemente sustituido de manera opcional por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0) N (R7) 2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N (R7 ) C (0) OR9, -R8-N (R7) -S (0) 2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(0)OR7; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, monoalquilami.no, dialquilamino, carboxialquilamino, alquilcarbonilamino, di ( alquilcarbonil ) amino, hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo . Otro grupo preferido de compuestos de fórmula (I) es aquel grupo de compuestos en donde: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es aralcoxi en donde el radical alquilo en el sustituyente aralquilo no está opcionalmente sustituido y en donde el radical arilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0)N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) R7, -R8-N (R7) C (0) OR9, -R8-N (R7) -S (0) 2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(0)OR7; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxialquilamino, alquilcarbonilamino, di (alquilcarbonil) amino, hidroxialquilo, dialquilamínoalquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo . De este grupo preferido de compuestos, un subgrupo preferido de compuestos es aquel subgrupo de compuestos en donde; m es 1; n es 1 ó 2 ; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonil-alquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es aralcoxi en donde el radical arilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ~R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0)N(R7)2, y -R8-N(R7)2; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo o haloalquilo; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; y cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada. De este subgrupo de compuestos preferidos, los compuestos preferidos se seleccionan del grupo que consiste de lo siguiente: 2- [ (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-metil] aminocarbonil-4-benciloxiquinolina; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-benciloxicarbonilpropil] aminocarbonil-4-benciloxi-quinolina; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4-benciloxiquinolina; 2- [1- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-benciloxicarbonilpropil] aminocarbonil-4-benciloxi-8-metoxiquinolina; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4-benciloxi-8-metoxiquinolina; 2- [ ( 4-etoxicarbonil ) piperazin-l-il) carbonil-metil] aminocarbonil-4- (4-metoxicarbonil) enciloxi-quinolina; 2- [ (4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-metil] aminocar.bonil-4- (4-carboxi) benciloxiquinolina; 2- [ (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-metil] aminocarbonil-4- (3-metoxicarbonil) benciloxi-quinolina; 2- [ (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il ) carbonil-metil] aminocarbonil-4- (3-carboxi ) benciloxiquinolina; 2- [1S- (4- (3-metilfenil)piperazin~l-il) carbonil-3- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) propil] aminocarbonil-4-benciloxi-quinolina; y 2- [1S- (4- (3-metoxifenil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4-benciloxiquinolina . Otro grupo preferido de compuestos de fórmula (I) es el grupo de compuestos en los que: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo ; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es aralcoxi, en donde el radical alquilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C (O) OR7, -R8-C(0)N(R )2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, ~R8-N (R7) C (0) R7 y -R9-N (R7) C (0) OR9) y en donde el radical arilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R -R7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)C(0)OR9, -R8-N (R7) -S (0) 2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(0)OR7; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxialquilamino, alquilcarbonilamino, di (alquilcarbonil) amino, hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo.
De este grupo preferido de compuestos, un subgrupo preferido de compuestos es aquel subgrupo de compuestos en donde: m es 1 ; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es aralcoxi en donde el radical alquilo en el sustituyente aralcoxi está sustituido por -R8-C(0)OR7, y en donde el radical arilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo y -R8-OR7; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilaird.no o dialquilamino; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; y cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada. De este subgrupo preferido de compuestos, los compuestos preferidos se seleccionan del grupo que consiste de los siguientes: 2- [1S- (4-etoxicarbonil) iperazin-l-il) carbonil-3 (1, 1-dimetiletoxicarbonil) propil] aminocarbonil-4- (1-fenil- 1-metoxicarbonil) metoxiquinolina; 2- [1S- (4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3 carboxipropil] aminocarbonil-4- (1-fenil-l-metoxicarbonil) -metoxiquinolina; 2- [1S- (4-etoxicarbonil) iperazin-l-il) carbonil-3 carboxipropil] aminocarbonil-4- (1-fenil-l-carboxi) -metoxiquinolina; 2- [1S- (4-etoxicarbonil) iperazin-l-il) carbonil-3 carboxipropil] aminocarbonil-7-metil-4- (1-fenil-l-carboxi) metoxiquinolina; 2- [1S- (4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3 carboxipropil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-fenil-l-carboxi ) metoxiquinolina; 2- [1S- (4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3 carboxipropil] aminocarbonil-7-cloro~4- ( 1-carboxi-l-fenil) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- ( 4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3 caxboxipropil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- ( 1-naft-1-il-carboxi) metoxiquinolina; 2- [1S- ( 4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil],aminocarbonil-6-cloro-8-fluoro-4- ( 1-metoxicarbonil-l-fenil-) metoxiquinolina en ácido acético; 2- [1S- (4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil ] aminocaxbonil-6-cloro-8-fluoro-4- (1-carboxi-1-fenil-) metoxiquinolina en ácido acético; 2- [1S- (4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-7-metil-6-fluoro-4- (1-carboxi-1- (2-fluoro) fenil) metoxiquinolina en ácido acético; 2- [1S- (4-etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-7-metil-4- (1-etoxicarbonil-l-fenil) metoxiquinolina en ácido acético; 2- [ (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-metil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-fenil-l-carboxi)metoxiquinolina; 2- [1S- (4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-7-metil-6-fluoro-4- (1-carboxi-1- ( -cloro) fenil) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-7-metil-6-fluoro-4- (1-carboxi-1- ( 3-metoxi) fenil-) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4-etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6, 8-difluoro-4- (1-carboxi-l-fenil) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6-dimetilamino-4- (1-fenil-l-carboxi)metoxiquinolina; 2- [1S- (4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-7-cloro-6-metil-4- (1-fenil-l-carboxi)metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-7-metil-6-cloro-4- (1-fenil-1-carboxi) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (1, l-dimetiletoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-metoxicarbonilpropil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-fenil-l-carboxi) metoxiquinolina; 2- [1S- (1, l-dimetiletoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6- luoro-7-metil-4- (1-fenil-l-carboxi) metoxiquinolina; 2- [1S- (4- (metoxicarbonil) piperazin-l-il) c rbonil- 3-carboxipropil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-fenil-1-carboxi) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (1, 1-dimetilaminocarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil- 4- (1-fenil-l-carboxi) metoxiquinolina - en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (furan-2-ilcarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-fenil-l-carboxi ) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (3-metilfenil) piperazin-l-il) carbonil-3-(1, l-dimetiletoxicarbonil) propil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-fenil-l-carboxi) metoxiquinolina; 2- [1S- (4- (3-metilfenil)piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-fenil-l-carboxi )metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (fenil) piperazin-l-il) carbonil-3- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) propil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-fenil-l-carboxi) metoxiquinolina; y 2- [1S- (4- (fenil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-fenil-1-carboxi ) metoxiquinolina en- ácido trifluoroacético . De los compuestos de fórmula (II) como se establece en lo anterior en la descripción breve de la invención, un grupo preferido de compuestos es aquel grupo de compuestos en los que: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, -R8-0R7, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0)N(R7)2 y -R8-N(R7)2; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; y cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada. De este grupo preferido de compuestos, un compuesto preferido es el 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) -piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolin-2-il) quinolina en ácido trifluoroacético . Otro grupo preferido de compuestos de fórmula (II) es aquel grupo de compuestos en donde: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es heteroarilalcoxi, en donde el radical alcoxi en el sustituyente heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo y -R8-C(0)OR7, y en donde el radical heteroarilo en el sustituyente heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituido de manera independiente por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0) N (R7) 2 y -R8-N(R7)2; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; y cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada. De este grupo preferido de compuestos, los compuestos preferidos se seleccionan del grupo que consiste de los siguientes: 2- [1S- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (5-metilisoxazol-3-il)metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) iperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (2-metiltiazol-4-il)metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil- 3-metoxicarbonilpropilJ aminocarbonil-4- (1-fenil-1-etoxicaxbonil-1-cloro) metoxiquinolina; 2- [1- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-7-metil-6-fluoro-4- (1-carboxi-l-tien-3-il) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6-cloro-7-metil-4- (5-metilisoxazol-3-il) metoxiquinolina; y 2- [1 (4- (etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6-cloro-7-metil-4- (2-metiltiazol-4-il)metoxiquinolina en ácido trifluoroacético .
Preparación de los compuestos de la invención Los compuestos de la invención se preparan de acuerdo con los métodos descritos a continuación en los siguientes esquemas de reacción. Se entiende que los compuestos de la invención los cuales no se preparan específicamente en los siguientes esquemas de reacción se pueden preparar por un proceso de síntesis similar con los materiales iniciales y reactivos sustituidos apropiadamente. También se entiende que durante la preparación de los compuestos de la invención como se describe en lo siguiente, los grupos reactivos adicionales (por ejemplo los grupos hidroxi, amino o carboxi) en los compuestos intermediarios utilizados en la preparación pueden protegerse según se necesite por el grupo protector apropiado mediante tratamiento del compuesto intermediario antes de la reacción deseada con el precursor del grupo protector apropiado por " métodos conocidos por aquellos habitualmente expertos en la técnica. Los grupos protectores después se pueden separar según se desee por métodos conocidos por aquellos habitualmente expertos en la técnica, por ejemplo, por hidrólisis ácida o básica. Tales grupos protectores y métodos se describen con detalle en Greene, T. W. y Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, segunda edición, 1991, John Wiley & Sons. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos son "Boc" (terbutoxicarbonilo) y "CBZ" (benciloxicarbonilo) . También se apreciará por aquellos expertos en la técnica que aunque tales derivados protegidos de los compuestos de la invención como se describe en lo anterior en la descripción breve de la invención pueden no poseer actividad farmacológica como tales, se pueden administrar al mamífero que tenga el estado de enfermedad caracterizado por actividad trombótica y posteriormente pueden ser metabolizados en el cuerpo para formar compuestos de la invención los cuales son farmacológicamente activos. Tales derivados por lo tanto se describen como "precursores" (profármacos o promedicamentos) . Todos los precursores de compuestos de la invención se incluyen dentro del alcance de la invención. Se entiende que en la siguiente descripción, las combinaciones de sustituyentes o variables de las fórmulas mostradas son permisibles únicamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables los cuales pueden ser aislados por métodos conocidos por aquellos habitualmente expertos en la técnica. Los compuestos transitorios están indicados entre paréntesis. Por conveniencia, solo se describe a continuación la preparación de compuestos de fórmula (I) (en donde R3 es arilo, aralquilo, ariloxi o aralcoxi) . No obstante, una persona habitualmente experta en la técnica puede entender que con el fin de preparar los compuestos correspondientes de fórmula (II) , todo lo que se necesita hacer es sustituir los intermediarios pertinentes (tales como los compuestos de fórmula ( J) ) con el compuesto apropiado (tales como los compuestos de fórmula (J) en donde R3a es heteroarilalquilo) y ajustar en consecuencia los parámetros experimentales.
A. Preparación de compuestos de fórmula (D) Los compuestos de fórmula (D) son intermediarios utilizados en la preparación de los compuestos de la invención. Se pueden preparar como se describe en lo siguiente en el esquema de reacción 1, en donde m, R1, R2, R5 y R6 son como se describe en lo anterior en la descripción breve de la invención; PG es un grupo protector de nitrógeno; y Rla es hidrógeno (o un grupo protector de nitrógeno si R1 es hidrógeno) : ESQUEMA DE REACCION 1 (A) (B) Los compuestos de la fórmula (A) y (B) están disponibles come cialmente, por ejemplo, de Aldrich, o se pueden preparar de ' acuerdo con métodos conocidos por aquellos habitualmente expertos en la técnica o por métodos como se describen en la presente. En general, los compuestos de fórmula (D) se preparan al tratar primero un compuesto de fórmula (B) en una mezcla de solvente aprótico, tal como tetrahidrofurano (THF) y cloruro de metileno con una cantidad ligeramente en exceso molar de un aditivo de reacción de acoplamiento peptidico, tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y una cantidad ligeramente en exceso molar del agente de acoplamiento para formación de amida, tal como l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI) a temperatura ambiente. A esta mezcla se le agrega una cantidad ligeramente en exceso molar de un compuesto de fórmula (A) en donde Rla es hidrógeno y se permite que la mezcla de reacción resultante se agite durante la noche a temperatura ambiente. El compuesto de fórmula (C) se aisla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar tales como evaporación y extracción. Dependiendo de lo que sea PG, el compuesto de fórmula (C) después se reduce bajo condiciones de hidrogenación estándar, tal como tratamiento con paladio sobre carbón baj o ' hidrógeno o se trata bajo condiciones de hidrólisis estándar para formar un compuesto de fórmula (D) , el cual se aisla de la mezcla de reacción por filtración. De manera alternativa, los compuestos de fórmula (A) en donde R1 es hidrógeno y Rla es un grupo protector de nitrógeno se pueden tratar con un haluro de ácido sustituido apropiadamente, un haluro de carbamoilo o isocianato para proporcionar los compuestos correspondientes sustituidos apropiadamente de fórmula (A) , el cual puede ser tratado por procedimientos de desprotección estándar para separar el grupo protector de nitrógeno Rla antes de que reaccione con el compuesto de fórmula (B) para formar compuestos de fórmula (C) y (D) en donde R es como se describe en lo anterior en la descripción breve de la invención.
B. Preparación de los compuestos de fórmula (H) los compuestos de fórmula (H) son intermediarios en la preparación de compuestos de fórmula (I) y se preparan como se describe en lo siguiente, en el esquema de reacción 2a, en donde n es como se describe en lo anterior en la descripción breve de la invención; R4 es como se define en lo anterior en la descripción breve de la invención; y R10 es alquilo o aralquilo: ESQUEMA DE REACCIÓN 2a Los compuestos de fórmulas (E) y (F) están disponibles comercialmente, por ejemplo, de Aldrich o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por aquellos habitualmente expertos en la técnica. Alternativamente, los compuestos de fórmula (G) y de fórmula (H) se pueden preparar por métodos descritos en la patente de Gran Bretaña Número 1,334,705. En general, los compuestos de fórmula (H) se pueden preparar al tratar primero un compuesto de fórmula (F) en un solvente prótico, tal como metanol, con una cantidad equimolar de un compuesto de fórmula (E) con agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente una hora, de manera preferible durante aproximadamente 30 minutos. El solvente se separa por evaporación para formar un residuo. ? un solvente aprótico polar, tal como difeniléter, calentado entre aproximadamente 200 °C y aproximadamente 250 °C, de manera preferible a aproximadamente 250 °C después se le agrega el residuo y la temperatura de la mezcla de reacción se mantiene a alta temperatura durante aproximadamente 30 minutos a una hora, preferiblemente durante aproximadamente 30 minutos, punto en el cual se permite que la mezcla de reacción se enfrie hasta la temperatura ambiente. El precipitado resultante se recolecta y se lava con solvente aprótico polar, tal como éter, el cual se ha calentado previamente por debajo de la temperatura de ebullición para proporcionar los compuestos de fórmula (G) . Una purificación adicional, por ejemplo al disolver la mezcla en un solvente prótico a temperatura de ebullición tal como metanol y después permitir que la mezcla se enfrie a temperatura ambiente por un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 días, preferiblemente durante aproximadamente 2 dias, proporciona un compuesto de fórmula (H) , el cual se aisla de la mezcla de reacción por técnicas estándar. De manera alternativa, los compuestos de fórmula (D) como se preparan en lo anterior en el esquema de reacción 1 se pueden hacer reaccionar con compuestos de la siguiente estructura: la cual está disponible comercialmente o se prepara por métodos conocidos por aquellos habitualmente expertos en la técnica, bajo condiciones de acilación estándar para formar compuestos adicionales de la invención. Un método preferido para elaborar intermediarios utilizados en la preparación de los compuestos de la invención lo cual evita la formación de regioisómeros no deseados con respecto a la sustitución en el anillo quinolina se ilustra a continuación en el esquema de reacción 2b en donde Ria es alquilo, alcoxi, aralcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, di (alquilcarbonil) amino carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi o heterociclilalcoxi; es yodo, cloro o bromo y R10 es alquilo o aralquilo: (Fa) (Fb) Los compuestos de fórmula (Fa) y fórmula (E) están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por aquellos habitualmente expertos en la técnica. En general, los compuestos de fórmula (Gb) se preparan al tratar primero un compuesto de fórmula (Fa) con un agente reductor tal como cloruro de estaño (II) dihidratado, bajo condiciones de reducción química estándar, tal como en un solvente prótico, para formar el compuesto de fórmula (Fb) , el cual se aisla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar. El compuesto de fórmula (Fb) en un solvente prótico tal como metanol después se trata con una cantidad ligeramente en exceso molar de un compuesto de fórmula (E) a temperaturas de reflujo durante aproximadamente 2 a aproximadamente 4 horas, de manera preferible durante aproximadamente 4 horas. La mezcla de reacción después se concentra. Se calienta un solvente orgánico hasta la temperatura sin punto de ebullición de entre aproximadamente 240 °C y aproximadamente 260 °C, y el concentrado después se agrega al solvente. Se mantiene la temperatura de la mezcla en la temperatura del punto sin ebullición durante aproximadamente 10 a 20 minutos, de manera preferible durante aproximadamente 20 minutos. La mezcla de reacción se enfría lentamente hasta la temperatura ambiente y se diluye con un solvente orgánico. Se aisla de la mezcla de reacción el compuesto de fórmula (Ga) por técnicas de aislamiento estándar, tales como filtración . Se trata el compuesto de fórmula (Ga) con un agente hidrolizante bajo condiciones de hidrólisis estándar y después se trata bajo condiciones reductoras estándar, tales como hidrógeno gaseoso y paladio sobre carbono, para formar un compuesto de fórmula (Gb) . Los compuestos de fórmula (Gb) después se pueden utilizar en vez de los compuestos de fórmula (H) en esquemas de reacción subsecuentes para preparar compuestos de la invención.
C. Preparación de los compuestos de fórmula (la) Los compuestos de fórmula (la) son compuestos de la invención y se preparan como se describen en lo siguiente en el esquema de reacción 3, en donde m, n, R1, R2, R4, R5 y R6 són como se definen en lo anterior en la descripción breve de la invención, R3a es arilo o aralquilo y X es halo: Los compuestos de fórmulas (D) y (H) se preparan por los métodos que se describen en la presente. Los compuestos de fórmula (J) están disponibles comercialmente, por ejemplo, de Aldrich Co., o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por una persona habitualmente experta en la técnica. En general, los compuestos de fórmula (la) se preparan al tratar primero un compuesto de fórmula (H) bajo condiciones de síntesis de Williamson estándar, tal como en presencia de una base en un solvente aprótico, por ejemplo carbonato de cesio en N, N-dimetilformamida ("DMF"), con una cantidad equimolar de un compuesto de fórmula (J) a temperaturas entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 100 °C. La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 10 horas, de manera preferible durante aproximadamente 10 horas para proporcionar el compuesto de fórmula (K) , el cual después se trata bajo condiciones de hidrólisis estándar para proporcionar el compuesto de fórmula (L) . El compuesto de fórmula (L) en una mezcla de solventes apróticos, por ejemplo cloruro de metileno y DMF o cloruro de metileno y trietilamina después se trata con una cantidad ligeramente en exceso molar de un aditivo de reacción de acoplamiento peptidico tal como 1-hidroxibenzotriazol ("HOBT") y una cantidad ligeramente en exceso molar de un agente de acoplamiento para formación de amida tal como 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida ("EDCI") a temperatura ambiente. Después se agrega a la mezcla de reacción una cantidad equimolar de un compuesto de fórmula (D) en un solvente aprótico tal como cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 a aproximadamente 12 horas, de manera preferible durante aproximadamente 12 horas. Después se aisla el compuesto de fórmula (la) de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, tales como evaporación de los solventes, extracción y concentración . Si se desea, los compuestos de fórmula (la) se pueden desproteger para proporcionar los derivados de ácido libre o de amina libre correspondientes. Además, los compuestos de fórmula (la) en donde R1 es un grupo protector de nitrógeno, tales como un alquilcarbonilo, se pueden hidrolizar bajo condiciones de hidrólisis de ácido estándar para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (la) en donde R1 es hidrógeno, el cual puede ser tratado después con el haluro de ácido sustituido apropiadamente, haluro de carbamoilo o isocianato para proporcionar el compuesto R1 sustituido apropiadamente de fórmula (la) .
Preparación de los compuestos de fórmula (Ib) Los compuestos de fórmula (Ib) son compuestos de la invención y se preparan como se describe en lo siguiente en el esquema de reacción 4, en donde n, R1, R2, R4, R5 y R6 son como se describen en lo anterior en la descripción breve de la invención, R3a es arilo o aralguilo y X es halo: ESQUEMA DE REACCION 4 (D) (Ib) Los compuestos de fórmula (D) se preparan como se describe en la presente o se pueden preparar por métodos conocidos por una persona habitualmente experta en la técnica. los compuestos de fórmula (H) se preparan como se describen en la presente o se pueden preparar por métodos conocidos por una persona habitualmente experta en la técnica, tal como lo que se encuentra en la patente de Gran Bretaña número 1,334,705. En general, los compuestos de fórmula (Ib) se preparan al tratar primero una suspensión de un compuesto de fórmula (H) en una mezcla de solventes apróticos, tal como cloruro de metileno y DMF, con una cantidad ligeramente en exceso molar de un aditivo de reacción de acoplamiento peptidico tal como 1-hidroxibenzotriazol ("HOBT") y una cantidad ligeramente en exceso molar de un agente de acoplamiento para formación de amida, tal como 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida ("EDCI") a temperatura ambiente. Después se agrega a la mezcla de reacción una cantidad equimolar de un compuesto de fórmula (D) en un solvente aprótico tal como cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 12 horas, de manera preferible por un periodo de tiempo de entre aproximadamente 6 horas y aproximadamente 12 horas. El compuesto de fórmula (M) después se aisla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, tal como evaporación de los solventes, extracción y concentración. El compuesto de fórmula (M) se trata después bajo condiciones de síntesis estándar de Williamson por ejemplo en presencia de base en un solvente aprótico, por ejemplo, carbonato de cesio en acetonitrilo : DMF, con una cantidad equimolar de un compuesto de fórmula (J) a una temperatura de entre aproximadamente la temperatura ambiente y 100°C. La mezcla de reacción se agita por un período de tiempo de entre 30 minutos y aproximadamente 10 horas, de manera preferible durante aproximadamente 30 minutos. Después se aisla el compuesto de fórmula (Ib) de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar tales como extracción orgánica y concentración. Si se desea, los compuestos de fórmula (Ib) se pueden tratar bajo condiciones de hidrólisis estándar para proporcionar la amina o ácido libre correspondiente.
E. Preparación de los compuestos de las fórmulas (Ic) , (Id) y (le) Los compuestos de las fórmulas (Ic) , (Id) y (le) son compuestos de la invención y se preparan como se describen en lo siguiente en el Esquema de reacción 5, en donde m, n, R1, R2, R4, R5 y R6 son como se describen en lo anterior en la descripción breve de la invención, X es halo, R3b es arilo o aralquilo y R3c es heteroarilo: ESQUEMA DE REACCIÓN 5 Los compuestos de fórmulas (H) y (D) se preparan como se describe en la presente o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por una persona habitualmente experta en la técnica. Los compuestos de fórmulas (P) , (Q) y (R) están disponibles comercialmente, por ejemplo de Aldrich Chemical Co., o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por una persona habitualmente experta en la técnica. En general, los compuestos de fórmulas (Ic) , (Id) y (le) se preparan al tratar primero un compuesto de fórmula (H) con un agente halogenante, tal como pentacloruro de fósforo u oxicloruro de fósforo bajo condiciones halogénantes estándar. El compuesto de fórmula (N) se aisla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar. El compuesto de fórmula (N) después se trata con un compuesto de fórmula (D) bajo condiciones de acoplamiento peptidico estándar, como se describen en la presente, para proporcionar un compuesto de fórmula (0) , el cual se aisla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar. El compuesto de fórmula (0) en un solvente aprótico polar, tal como DMSO en presencia de una base tal como carbonato de cesio, después se trata con un compuesto de fórmula (P) . La mezcla de reacción resultante se calienta a una temperatura de entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 60 °C, de manera preferible a aproximadamente 60°C por un periodo de tiempo de entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 16 horas, de manera preferible durante aproximadamente 16 horas. El compuesto de fórmula (Ic) después se aisla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, tales como filtración y purificación, por CLAR preparativa. Si se desea, el compuesto de la fórmula (Ic) se puede tratar bajo condiciones de hidrólisis estándar para proporcionar adicionalmente el ácido o amina libre correspondiente. De manera alternativa, una mezcla de un compuesto de fórmula (0) y un compuesto de fórmula (Q) en un solvente aprótico polar, tal como D SO, se calienta a una temperatura de entre aproximadamente 80°C y 105°C, de manera preferible a aproximadamente 100 °C por un periodo de tiempo de entre aproximadamente 6 horas y 18 horas, de manera preferible durante aproximadamente 18 horas. El compuesto de fórmula (Id) después se aisla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, tales como purificación por CLAR en fase inversa. Si se desea, el compuesto de fórmula (Id) se puede hidrolizar bajo condiciones de hidrólisis estándar para proporcionar adicionalmente la amina o ácido correspondiente. De manera alternativa, un compuesto de fórmula (O) se trata con un compuesto de fórmula (R) bajo condiciones de acoplamiento estándar de ácido borónico/paladio para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (le) , el cual se aisla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar. Si se desea, se puede hidrolizar el compuesto de fórmula (le) bajo condiciones de hidrólisis estándar para proporcionar adicionalmente la amina o ácido correspondientes. De manera alternativa, los compuestos de fórmula (Gb) se pueden utilizar en el Esquema de reacción anterior en lugar de los compuestos de fórmula (H) . Todos los compuestos de la invención como se preparan en lo anterior, los cuales existen en forma de base o ácido libre, se pueden convertir a sus sales farmacéuticamente aceptables por tratamiento con la base o ácido inorgánico u orgánico apropiado. Las sales de los compuestos preparados en lo anterior se pueden convertir a su base libre o forma de ácido por técnicas estándar. Las siguientes preparaciones especificas y ejemplo se proporcionan como una guia para ayudar a la práctica de la invención y no se consideran como una limitante del alcance de la invención.
PREPARACIÓN 1 Compuestos de fórmula (D) A. A una solución del éster ?-terbutilico del ácido N-benciloxicarbonil-L-glutámico (24.4 g, 72.3 mmoles) en 400 mi de tetra idrofurano ("THF") y 100 mi de CH2C12 se agrega 1-hidroxibenzotriazol ( "HOBT" ) (10.7 g, 79.5 mmoles) y 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida ("EDCI") (15.3 g, 79.5 mmoles). Después de 5 minutos, se agrega 1-etoxicarbonilpiperazina (11.7 mi, 79.5 mmoles) y la reacción se agita durante la noche. La mezcla de reacción se evapora al vacío para proporcionar un aceite, el cual se disuelve en acetato de etilo y se lava con aHS03 saturado, HaHS04 1 y salmuera. La capa orgánica se evapora al vacío a 4-etoxicarbonil-l- (l-amino-3- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) -propil) carbonilpiperazina (40.7 g) , como un aceite que se utiliza sin purificación adicional. A la 4-etoxicarbonil-l- (1- (benciloxicarbonil) amino-3- (1,1-dimetiletoxicarbonil) propil) carbonilpiperazina en 100 ral de MeOH se agregan 1 g de Pd 10%/C y la mezcla se agita bajo 345 kPa (50 psi) de H2 durante la noche. La reacción se filtra y se depura a 4-etoxicarbonil-l- (l-amino-3- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) propil) carbonilpiperazina (25 g, 99%) y se utiliza sin purificación adicional; RMN (CDC13) 1.25 (t, 3), 1.43 (s, 9), 2.55 (m, 1), 1.90 (m, 1), 2.37 (m, 1), 2.55 (m, 1), 3.40-3.70 (m, 8), 3.80 (m, 1),4.18 (c, 2) ppm. B. De una manera similar, se preparan otros compuestos de fórmula (D) . 4-etoxicarbonil-l- (aminometil) carbonilpiperazina; 4-etoxicarbonil-l- (l-amino-3-carboxipropil) carbonilpiperazina; 4-etoxicarbonil-2~metil-l~ (aminometil) carbonilpiperazina; 4~etoxicarbonil-3-metil-l- (aminometil) carbonilpiperazina; 4-etoxicarbonil-l- (l-amino-5- ( (2-clorobenciloxi) carbonilamino) entil ) carbonilpiperazina; 4-etoxicarbonil-l- ( l-amino-2- (benciloxicarbonil) etil) carbonilpiperazina; 4-etoxicarbonil-l- (l-amino-2-feniletil) carbonilpiperazina; 4-etoxicarbonil-l- ( l-amino-2-metilpropil) carbonilpiperazina; 4-etoxicarbonil-l- (l-amino-2-carboxietil) carbonilpiperazina; y 4-etoxicarbonil-l- (1, 5-diaminopentil) carbonilpiperazina. C. De manera alternativa se combina el éster ? terbutilico del ácido N-benciloxicarbonil-L-glutámico (34 g, 100 inmoles) y EDC1 (22 g, 110 mmoles), HOBT (15 g, 110 mmoles) en 800 mi de CH2C12 con trietilamina (24 mi, 172 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se agregan 1-etoxicarbonilpiperazina (18 g, 120 mmoles) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción después se lava con agua, NaHSC>4 2N y salmuera, y después se concentra al vacio para proporcionar un aceite el cual se purifica por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (acetato/hexano = 1/1) para proporcionar 40 g de 4-etoxicarbonil-1- (1- (benciloxicarbonil) amino-3- (1,1-dimetiletoxicarbonil ) propil ) carbonilpiperazina (40 g) . Se disuelven 40 g de 4-etoxicarbonil-l- (1- (benciloxicarbonil) amíno-3- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) propil) carbonilpiperazina en 200 mi de MeOH, se agregan 2 g de Pd/C (10%) y se hidrogena a 345 kPa (50 psi) durante 1 hora. El tratamiento regular proporciona 25 g de 4-etoxicarbonil-l- (l-amino-3- ( 1, 1-dimetiletoxicarbonil) ropil) carbonilpiperazina .
PREPARACIÓN 2 Compuestos de fórmula (G) A. A una solución de m-toludina (20.0 g, 0.186 moles) en 300 mi de metanol, se agrega a gotas dicarboxilato de acetileno (26.42 g, 0.186 mmoles) a gotas, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se separa por evaporación y el residuo se agrega a 150 mi de difeniléter agitado, el cual después se precalienta a 250°C. Después de 30 minutos, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y el precipitado resultante se recolecta y se lava con 1.5 1 de éter de petróleo caliente para proporcionar 27.0 g de una mezcla de 5-metil-4-hidroxi-2-metoxicarbonílquinolina y 7-metil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina . La mezcla se disuelve en 1.3 1 de metanol en ebullición y se mantiene a temperatura ambiente durante 2 dias para proporcionar (6.45 g, 16%) de 7-metil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina, RMN (DMSO-de) 2.40 (s, 3), 3.92 (s, 3), 6.56 (s, 1),7.16 (d, 1), 7.68 (s, 1),7.94 (d, 1) ppm. B. De una manera similar, se preparan como sigue otros compuestos de fórmula (G) : 8-metoxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 5-amino-4-hidroxi-2-metoxiecarbonilquinolina; 5-nitro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 5-carboximetilamino-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-cloro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 5-di (acetil) amino-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 5-acetilamino-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina 5, 7-dicloro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-cloro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-nitro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-amino-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-benciloxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 4 , 7-di idroxi-2-metoxicarbonilquinoliña; 7-prop-l-oxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-carboximetoxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-dietilaminoetoxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-metoxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7- (2- (4-hidroxi-2-carboxipirrolidinil) etoxi) -4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 8-metil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-dietilaminometil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-benciloxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; .6-dihidoxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-carboximetoxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-etoxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-metoxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-prop-2-oxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-fluoro-4-hidroxi-2-raetoxicarbonilquinolina; 7-trifluorometil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7- idroximetil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-ciano-4- idroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-nitro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-carboxi-4~hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-trifluorometoxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-trifluorometoxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-acetil-4- idroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 5-etoxicarbonil-4-hidroxi-2-metoxicarbonylquinolina; 6-etil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-carboxl-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-aminocarbonil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6.7-dimetoxi-4- idroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-cloro-7-metil-4-hidroxi~2-metoxicarbonilquinolina; 6-fluoro-7-metil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-fluoro-4-h±droxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-fluoro-7-cloro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-bromo-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6, 7-dimetil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-metoxi-7-metil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-metoxi-7-cloro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-cloro-8-fluoro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6, 7-dicloro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6, 8-difluoro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6, 7-difluoro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-dimetilamino-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 5-fluoro-6-metil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-metil-7-ehloro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-acetil-4~hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-metiltio-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 4 , 5-dihidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-etil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 5-metil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 5-hidroximetoxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 5- (3-etoxicarbonilpropoxi) -4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; y 5- (3-carboxipropoxi) -4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina .
PREPARACIÓN 3 Compuestos de fórmula (H) ?. Se suspende 7-metil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina (6.45 g, 30.14 mmol) en 150 mi de MeOH y 100 mi de agua y se agrega LiOH (3.08 g, 75.5 minóles') y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El metanol se evapora al vacío y el residuo se cristaliza por adición de ácido clorhídrico 2N. El sólido resultante se filtra, se lava con agua y se seca para proporcionar 7-metil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina (6.0 g, 98%), RMN (D SO-d6) 2.40 (s, 3), 6.68 (s, 1), 7.22 (d, 1) , 7.68 (s, 1) , 7.96 (d,l) . B. De una manera simlar, se preparan los siguientes compuestos de fórmula (H) : 8-metoxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 5-amino-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 5-nitro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 5-carboximetilamino-4-hidroxi-2-carboxiquinolina ; 7-cloro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 5-di (acetil) amino-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 5-acetilamino-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 5, 7-dicloro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-cloro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina/ 6-nitro- -hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-amino-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 7-benciloxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 4, 7-dihidroxi-2-carboxiquinolina; 7-prop-l-oxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 7-carboximetoxi- -hidroxi-2-carboxiquinolina ; 7-dietilaminoetoxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 7-metoxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 7- (2- ( -hidroxi-2-carboxipirrolidinil) etoxi) -4-hidroxi carboxiquinolina; 8-metil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-dietilaminometil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina,· 3-metil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina,¦ 6-benciloxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 4, 6-dihidoxi-2-carboxiquinolina; 6-carboximetoxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-etoxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-metoxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-prop-2-oxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 7-fluoro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 7-trifluorometil- -hidroxi-2-carboxiquinolina ; 7-hidroximetil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 7-ciano- -hidroxi-2-carboxiquinolina ; 7-nitro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 2 , 6-dicarboxi-4-hidroxiquinolina; 7-trifluorometoxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-trifluorometoxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 7-acetil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 5-etoxicarbonil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-etil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 2 , 7-dicarboxi-4-hidroxiq inolina ; 6-aminocarbonil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6, 7-dimetoxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-metil-7-cloro-4- idroxi-2-carboxiquinolina; 6-cloro-7-metil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-fluoro-7-metil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-fluoro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-fluoro-7-cloro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 7-bromo-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6, 7-dimetil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-metoxi-7-metil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina 6-metoxi-7-cloro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-cloro-8-tiuoro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6.7-dicloro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6.8-difluoro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6, 7-difluoro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-dimetilamino-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 5-fluoxo-6-metil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-acetil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-metiltio-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 4, 5-dihidroxi-2-carboxiquinolina; 5-hidroximetoxi-4- idroxi-2-carboxiquinolina 7-metil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 5-metil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 5- (3-etoxicarbonilpropoxi) -4-hidroxi-2-carboxiquinolina; y 5- (3-carboxipropoxi) -4-hidroxi-2-carboxiquinolina .
PREPARACIÓN 4 Compuestos de fórmulas (Fb) , (6a) y (6b) ?. ? una solución de SnCl2.H20 (140 g, 0.62 moles) en 350 mi de etanol se agrega una solución de 2, 6~dicloxo-3-nitrotolueno (25 g, 0.12 moles) en 50 mi de etanol. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 100 mi de agua, se ajusta el pH a aproximadamente pH 12 con una solución de NaOH 1N y se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra para proporcionar 2,6-dicloro-3-aminotolueno (21 g, 98%); RMN (CDC13) 2.42 (s, 3), 6.62 (d, 1), 7.14 (d, 1) ppm. B. A una solución de 2 , 6-dicloro-3-aminotolueno (20.5 g, 0.11 moles) en 300 mi de metanol se agrega acetilendicarboxilato de dimetilo (15 mi, 0.12 moles) y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida para proporcionar un sólido amarillo. Se calientan 350 mi de difeniléter a 230-240°C y el sólido amarillo se agrega al mismo. La temperatura se mantiene a 230-240°C durante 20 minutos y la mezcla de reacción se enfria lentamente hasta la temperatura ambiente y se diluye con 1 1 de éter de petróleo. El sólido se filtra y se lava con acetato de etilo caliente para' proporcionar un sólido café, 2- (metoxicarbonil) -4-oxo-6, 8-dicloro-7-metilquinolina (28.5 g, 85%); RMN (CDC13) 2.62 (s, 3), 4.04 (s, 3), 7.02 (s, 1), 8.24 (s, 1) ppm. C. Se suspende 2- (metoxicarbonil ) -4-oxo-6, 8-dicloro-7-metilquinolina (28.5 g, 99.6 mmoles) en 1 1 de metanol y se agrega a la solución una solución de LÍOH.H2O (20.5 g, 0.5 mmoles) en 200 mi de agua. La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se agregan 5.8 g de Pd/C a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción resultante se agita 345 kPa (50 psi) de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtra, se concentra bajo presión reducida para separar el metanol, se diluye con 300 mi de agua y se ajusta el pH entre pH 3 y pH 4 con HC1 2 . El precipitado se recolecta por filtración, se lava con agua y se seca para proporcionar un sólido blanco, 2~carboxi-4-oxo-7-metilquinolina (20 g, 90%); RMN (DMSO-d6) 2.40 (s, 3), 6.60 (s, 1H) , 7.20 (d, 1), 7.68 (s, 1), 7.96 (d, 1) ppm. D. De manera alternativa, a una solución de 4-cloro-3-metilanilina (20.0 g, 0.141 moles) en 400 mi de MeOH se agrega a gotas acetilendicarboxilato de dimetilo (21.07 g, 0.148 moles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se separa por evaporación y el residuo se agrega a 300 mi de difeniléter agitado, el cual se ha precalentado a 250°C. Después de 30 minutos, la mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente y el precipitado resultante se recolecta y se lava con 1 1 de éter de petróleo caliente para proporcionar 29.0 g de una mezcla de 2-metoxicarbonil-6-cloro-7-metil-4-oxoquinolina y 2-metoxicarbonil-6-cloro-5-metil-4-oxoquinolina como un sólido gris. La mezcla se disuelve en 1 1 de metanol en ebullición y se filtra caliente. Los sólidos recolectados se someten a ebullición en 1.2 1 de metanol y se filtran calientes para proporcionar (6.45 g, 16%) de 2-metoxicarbonil-6-cloro-7-metil-4-oxoquinolina: RMN ¾ (DMS0-d6) 2.41 (s, 3), 3.92 (s, 3), 6.58 (s, 1), 7.86 (s, 1), 7.96 (s, 1) ppm. E. Se suspende 2-metoxicarbonil-6-cloro-7-metil-4-oxoquinolina (7.00 g, 28.00 mmoles) en 300 mi de MeOH y 100 mi de agua. Se agrega hidróxido de litio (3.40 g, 90 mmoles) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El metanol se evapora al vacío y el producto se cristaliza por adición de ácido clorhídrico, 2N . El sólido se filtra, se lava con agua y se seca para proporcionar 5.9 g (88%) de 2-carboxi-6-cloro-7-metil-4-oxoquinolina: RMN H (DMSO-d6) 2.40 (s, 3H) , 6.60 (s, 1) , 7.84 (s, 1), 7.98 (s, 1) ppm.
PREPARACIÓN 5 Compuestos de fórmulas (K) y (L) A. Se disuelve 2-carboxi-4-hidroxiquinolina (5 g, 1.0 equivalentes) en 50 mi de DMF. Se agrega a la solución carbonato de cesio (20 g, 2.3 equivalentes) y la mezcla de reacción resultante se calienta a 50°C durante 20 minutos. Se agrega bromuro de bencilo (10 g, 2.1 equivalentes). La mezcla de reacción resultante se agita a 50°C durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se vierte en 500 mi de hielo-agua, el precipitado se recolecta por filtración y se seca al vacio para proporcionar 9.1 g de 2-benciloxicarbonil-4-benciloxiquinolina . Se disuelven 9.0 g de 2-benciloxicarbonil-4-benciloxiquinolina en 50 mi de THF y se agregan 20 mi de una solución de LiOH 2 N, y la mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente después se separa al vacio y el residuo se acidifica por la adición de NaHS04 2N a pH 3-4. El precipitado blanco se recolecta para proporcionar 7.2 g de 2-carboxi-4-benciloxiquinolina, la cual se utiliza sin purificación adicional. B. De una manera similar, se preparan otros compuestos de fórmulas (K) y (L) .
PREPARACIÓN 6 Compuestos de fórmula (M) A. A una suspensión de 2-carboxi-6-cloro-7-metil-4-oxoquinolina (7.5 g, 31.69 inmoles) en diclorometano: DMF (350 mi, 2.5:1) se agrega HOBT (5.13 g, 38 mmoles) y EDC1 (7.25 g, 38 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 10 minutos. Se agrega una solución de 4-etoxicarbonil-l- (l-amino-3- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) propil) carbonilpiperazina (10.8 g, 31.64 mmoles) en 50 mi de diclorometano. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. El solvente se evapora ai vacio y el residuo se divide en acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera y se concentran para proporcionar una espuma blancuzca que se purifica por cromatografía instantánea (metanol 2% en diclorometano) para proporcionar 2-[lS-(4-(etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3- (1,1-dimetiletoxicarbonil) propil] aminocarbonil-7-metil-6-cloro-4-hidroxiquinolina como una espuma blanca (14.4 g, 80%). B. De una manera similar, se preparan otros compuestos de fórmula (M) . C. Alternativamente, se combinan 2-carboxi-4-hidroxioxiquinolina (640 mg, 3.2 inmoles), EDC1 (674 mg, 3.5 mmoles) y HOBT (525 mg, 3.5 mmoles) en 20 ml de CH2C12 con trietilamina (0.67 ml, 4.8 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se agrega 4-etoxicarbonil-l- (l-amino-3- (1, 1-dimetiletoxicarbonil ) propil) -carbonilpiperazina (1.1 g, 3.3 mmoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lava con agua, NaHS04 2N y salmuera y después se concentra al vacio para proporcionar un aceite, el cual se purifica por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice para proporcionar 1.28 g de 2-[lS-(4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3- (1,1-dimetiletoxicarbonil) propil] aminocarbonil-4-hidroxiquinolina . D. Alternativamente, a una solución de 2-carboxi-6-cloro-8-fluoro-4-hidroxiquinolina (1.0 g, 4.14 mmoles) en 50 ml de DMF se agrega diisopropiletilamina (3.0 equivalentes, 2.2 ml) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega EDC1 (1.2 equivalentes, 969 mg) y HOBT (1.1 equivalente, 628 mg) seguido por la adición de 4-etoxicarbonil-l- (l-amino-3-(1, 1-dimetiletoxicarbonil) propil) carbonilpiperazina (1.493 g, 1.05 equivalentes) y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se evapora el solvente, DMF, al vacio, para proporcionar un producto crudo, el cual se disuelve en acetato de etilo, se lava con NaHC03 saturado, NaHS04 1M y salmuera. La capa orgánica se evapora, la cromatografía instantánea en columna con l%-3% de MeOH en CH2C12 proporciona el producto de acoplamiento, 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3- (1,1-dimetiletoxicarbonil) propil] aminocarbonil-6-cloro-8-fluoro-4-hídroxiquínolina en 2.01 g de ácido acético.
PREPARACIÓN 7 Compuestos de Fórmula (N) A. A 20 mi de P0C13 se agrega 2-carboxi-7-metil-4-hidroxiquinolina (2.5 g, 12.3 inmoles) y PC15 (11.5 g, 55 mmoles) . La mezcla se calienta a 130°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfria y se vierte en hielo. La solución se neutraliza con NaOH sólido y se ajusta a pH 11 con KOH sólido. El precipitado canela se filtra, se suspende en 250 mi de agua y se ajusta a pH 2 con HC1 concentrado. El sólido resultante se filtra y se seca para proporcionar 2~carboxi-7-metil-4-cloroquinolina (1.34 g, 50%) . B. De una manera similar, se preparan otros compuestos de fórmula (N) : PREPARACIÓN 8 (Compuestos de Fórmula (O) ?. Una solución de 4-etoxicarbonil-l- (1-amino-3- (metoxicarbonil) propil) -carbdnilpiperazina (0.97 g, 3.23 inmoles), 4~cloro-2-carboxiquinolina (0.67 g, 3.23 mmoles) EDC1 (0.68 g, 3.55 mmoles) y HOBT (0.48 g, 3.55 mmoles) se combina en 30 mi de THF. La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con agua. La capa orgánica se concentra para proporcionar 0.87 g de un aceite oscuro que se purifica por cromatografía instantánea a través de gel de sílice con 2:1 de acetato de etilo-hexanos para proporcionar 0.46 g de 2-[1S- (4- (etoxicarbonil) piperazín-l-il) carbonil-3-(metoxicarbonil) propil] aminocarbonil-4-cloroquinolina . B. Una solución de 2-[lS-(4- (etoxicarbonil ) iperazin-l-il ) carbonil-3-(metoxicarbonil) propil] aminocarbonil-4-cloroquinolina (0.15 g, 0.313 mmoles) se disuelve en 5 mi de THF y se agrega LiOH (0.25 m, 1.9 mi, 0.47 mmoles). La reacción se agita durante 2 horas. La reacción se concentra hasta un aceite, se acidifica con HC1 10%, se extrae en acetato de etilo y se concentra para proporcionar 167 mg de 2[lS-(4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4-cloroquinolina pura: RMN 1H 1.20 (t, 3), 1.90 (m, 1H) , 2.05 (m, 1), 2.35 (m, 2), 3.35-3.60 (m, 8), 3.65 (m, 2), 4.05 (c, 2), 5.07 (m, 1), 7.95 (m, 1), 8.02 (m, 1), 8.23 (s, 1), 8.30 (i, 1), 8.98 (m, 1) ppm. C. Alternativamente, a una solución de 2-carboxi-7-metil-4-cloroquinolina (1.3 g, 5.9 minóles) en 50 mi de THF a 0°C se agrega N-metilmorfolina (1.7 mi, 14.7 mmoles) seguido por cloroformiato de isobutilo (0.84 mi, 6.45 mmoles). La reacción se agita durante 0.5 horas, y después se agrega 4-etoxicarbonil-l- (1-amino-3- (1, l-dimetiletoxicarbonil)propil) carbonilpiperazina (2.0 g, 5.9 mmoles) y la reacción se calienta a temperatura ambiente. El tratamiento acuoso proporciona un producto crudo. La mezcla se purifica por cromatografía instantánea a través de gel de sílice (3:2 de acetato de etilo : hexanos ) para proporcionar 2- [1S- (4-etoxicarbonil) piperazin-1-il) carbonil-3- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) propil] -aminocarbonil-7-metil-4-cloroquinolina (0.95 g, 30%). D. De una manera similar, se preparan otros compuestos de fórmula (O) : EJEMPLO 1 Compuestos de fórmula (la) A. Se combinan 2-carboxi-4-benciloxiquinolina (800 mg, 1.0 equivalentes) y EDC1 (680 mg, 1.1 equivalentes), HOBT (520 mg, 1.1 equivalentes) en 25 mi de cloruro de metileno con trietilamina (1.0 mi, 3.2 equivalentes). La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se agrega 4-etoxicarbonil-l- (l-amino-3- (benciloxicarbonil) propil) carbonilpiperazina (1.0 g, 1.25 equivalentes), la mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción después se lava con agua, NaHSO^ 2N y salmuera y después se concentra al vacio para proporcionar un aceite el cual se purifica por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice para proporcionar 1.6 g.de 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-benciloxicarbonilpropil] aminocarbonil-4-benciloxiquinolina. Después se disuelven 50 mg de 2-[lS-(4- (etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil-3-benciloxicarbonilpropil] aminocarbonil-4-benciloxiquinolina en 2 mi de MeOH y 1 mi de agua y se agregan 10 mg de hidróxido de litio y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El tratamiento estándar proporciona 30 mg de 2-[lS-(4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4-benciloxiquinolina . B. De una manera similar, se preparan los siguientes compuestos de fórmula (la) : 2- [ (4- (etoxicarbonil) piperazin-1-il) carbonilmetil] aminocarbonil-4-benciloxiquinolina; 2- [ (4- (etoxicarbonil ) piperazin-1-il) carbonilmetil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-fenil- 1-carboxi ) metoxiquinolina; 2- [1- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-benciloxicarbonilpropil] aminocarbonil-4-benciloxi-8-metoxiquinolina; y 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4-benciloxi-8-metoxiquinolina .
EJEMPLO 2 Compuestos de fórmula (Ib) A. Se agrega o¡-bromofenilacetato de metilo (0.22 g, 1 mmol) a una solución de 2-[lS-(4-(etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) propil] -aminocarbonil-7-metil-6-cloro-4-hidroxiquinolina (0.42 g, 0.74 mmoles) y carbonato de cesio (0.48 g, 1.48 mmoles) en 10 mi de CH3CN/DMF (4:1) y se agita a 40°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtra, se evapora, se disuelve en acetato de etilo, se lava con agua, salmuera y se concentra para proporcionar 0.55 g de 2- [1S- f - (etoxicarbonil) iperazin-l-il) carbonil- 3- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) propil] aminocarbonil-7-metil-6-cloro-4- (1-fenil-l-inetoxicarbonil) metoxiquinolina como un aceite rojizo. El material crudo se lleva a la siguiente etapa .
B. Una solución de 0.55 g de 2-[lS-(4-(etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3- (1,1-dimetiletoxicarbonil) ropil] aminocarbonil-7-metil-6-cloro-4- (1-fenil-l-metoxicarbonil)metoxiquinolina en 5 mi de MeOH se saponifica por reacción con LiOH (3 mi, 0.25 M) durante 40 minutos. El solvente se evapora y el residuo se purifica por CLAR preparativa para proporcionar 2-[lS-(4-(etoxicarbonil) iperazin-l-il) carbonil-3- (1,1-dimetiletoxicarbonil) propil] aminocarbonil-7~metil-6-cloro-4- (1-fenil-l-carboxi) metoxiquinolina como dos diastereoisómeros puros (A) y (B) como sólidios blancos (A 180 mg, B 190 mg) : RMN ¾ de B (DMSO-d6) 1.18 (t, 3), 1.20 (s, 9), 1.82 (m, 1), 2.0 (m, 1), 2.22 (m, 2), 2.54 (s, 3), 3.46 (m, 8), 4.04 (c, 2), 5.00 (m, 1), 6.38 (s, 1) , 7.2 (m, 3), 7.45 (s, 1), 7.62 (m, 2), 8.04 (s, 1), 8.10 (s, 1) , 8.86 (d, 1) ppm. C. Una solución de 2-[lS-(4-(etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3- (1,1-dimetiletoxicarbonil) propil] aminocarbonil-7-metil-6-cloro-4- (1-fenil-l-carboxi) metoxiquinolina (190 mg, 0.23 mmol) en 6 mi de TFA-diclorometano 50% se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evapora y purifica or CLAR preparativa para proporcionar 2-[lS-(4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-7-metil-6-cloro-4- (1-fenil-l-carboxi)metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; como un sólido blanco (116 mg, 66%) como una sal TFA: RMN aH (DMSO-d6) 1.12 (t, 3), 1.85 (m, 1H) , 2.05 (m, 1), 2.30 (m, 2), 2.55 (s, 3), 3.45 (m, 6), 3.65 (m, 2), 4.05 (c, 2), 5.02 (m, 1), 6.39 (s, 1), 7.45 (m, 3), 7.56 (,s 1), 7.69 (d, 2), 8.10 (s, 1), 8.20 (s, 1) 8.88 (d, 1) ppm. D. De manera alternativa, se combinan 2-[lS-(4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3- (1,1-dimetiletoxicarbonil) propil] aminocarbonil-4-hidroxiquinolina (100 mg, 1.0 equivalentes) y carbonato de cesio (190 mg, 3.0 equivalentes) en 5 mi de DMF y se agrega a-bromofenilacetato de metilo (66 mg, 1.5 equivalentes). La mezcla de reacción resultante se agita a 50 °C durante 1 hora. Después la mezcla se vierte en 50 mi de hielo-agua, se extrae con 2 x 50 mi de acetato de etilo y la fase orgánica se lava con 3 x 30 mi de agua y después con salmuera. El producto crudo se purifica por cromatograf a instantánea en columna (acetato/hexano = 1/1) para proporcionar 120 mg de 2- [1S- ( 4- (etoxicarbonil) iperazin-l-il) carbonil-3- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) propil] -aminocarbonil-4- ( 1-fenil-l-metoxicarbonil ) metoxiquinolina, la cual se disuelve en 2 mi de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se concentra al vacio. El aceite residual se disuelve en 30 mi de acetato de etilo, se lava con NaHC03 saturado, salmuera y se seca al vacio para proporcionar 90 mg. Se agregan 60 mg de 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) caxbonil-3-caxboxipropil] aminocarbonil-4- (1-fenil-1-metoxicarbonil ) metoxiquinolina en 3 mi de eOH a una solución de 15 mg (3 equivalentes) de LiOH en 2 mi de agua. La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, después se separa al vacio el solvente de_ MeOH. Se ajusta el pH a pH 3-4 con NaHS022N y se extrae por 2 x 20 mi de acetato para proporcionar un sólido blanco, 40 mg de 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (1-fenil-1-carboxi ) metoxiquinolina . E. De una manera similar, se preparan los siguientes compuestos de fórmula (Ib) : 2- [1S- ( - (3-metilfenil) piperazin-l-il) carbonil-3- (1,1-dimetiletoxicarbonil) propil] aminocarbonil-4-benciloxiquinolina; 2- [1S- (4- (3-metilfenil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil- -benciloxiquinolina; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil].aminocarbonil-7-metil-4- (1-fenil-1-carboxi ) metoxiquinolina; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-fenil-1-caxboxi) metoxiquinolina ; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il ) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-7-cloro-4- (1-carboxi-l-fenil) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il } carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-naft-1-il-l-carboxi) metoxiquinolina; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-7-metil-6-fluoro-4- (1-carboxi- 1- (2-fluoro) fenil) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-7-metil-4- ( 1-etoxicarbonil-l-fenil) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) plperazin-1-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (5-metilisoxazol-3-il)metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (2-metiltiazol-4-il)metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-metoxicarbonilpropil] aminocarbonil-4- (1-fenil-l-etoxicarbonil-l-cloro) metoxiquinolina; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6, 8-difluoro-4- (1-carboxi-l-fenil) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- ( - (etoxicarbonil) iperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-7-cloro-6-metil-4- (1-fenil-1-carboxi ) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-7-metil-6-fluoro-4- (1-carboxi- 1-tien-3-il) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6-cloro-7-metil-4- ( 5-metilisoxazol-3-il) metoxiquinolina; 2- [1- (4- (etoxicarbonil) iperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6-cloro-7-metil-4- (-2-metiltiazol-4-il) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-7-metil-6-fluoro-4- (1-carboxi- 1- (4-cloro) fenil) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-7-metil-6-fluoro-4- (1-carboxi- 1- (3-metoxi) fenil) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6-dimetilamino-4- (1-fenil-l-carboxi) metoxiquinolina; 2- [1S- (4- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil 3-carboxipropil] aminocarbonil-6-fluoro-7~metil-4- (1-fenil- 1-carboxi ) metoxiquinolina; 2- [ (4- (etoxicarbonil) piperazin-1-il) carbonilmetil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-fenil 1-carboxi) metoxiquinolina; 2- [1S- (4- (3-metilfenil)piperazin-l-il) carbonil-3- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) ropil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil 4- (1-fenil-l-carboxi) metoxiquinolina; 2- [1S- (4- (3-metilfenil)piperazin-l-il) carbonil-3-cárboxipropil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-fenil-l-carboxi) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil 3-metoxicarbonilpropil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1 fenil-l-carboxi) metoxiquinolina; 2- [1S- (4- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil 3-carboxipropil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-fenil-l-carboxi ) metoxiquinolina; 2- [1S- (4- (furan-2-ilcarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-fenil-l-carboxi) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (metoxicarbonil) iperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-fenil-l-carboxi) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (1, l-dimetiletilaminocarbonil)piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-fenil-l-carboxi ) metoxiquinolina en ácido trifl oroacético; 2- [1S- (4- (fenil) piperazin-l-il) carbonil-3- (1,1-dimetiletoxicarbonil ) propil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-fenil-l-carboxi) metoxiquinolina; y 2- [1S- (4- (fenil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-fenil-l-carboxi) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético . E. Alternativamente, se combinan 2-[(4- (etoxicarbonil) iperazin-l-il) carbonilmetil] aminocarbonil-4-hidroxiquinolina (100 mg, 1.0 equivalente) y carbonato de cesio (300 mg,.2.5 equivalentes) en 10 mi de DMF. Se agrega 4- (bromometil) benzoato de metilo (65 mg, 1.1 equivalentes) a la solución y la mezcla resultante se agita 50°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vierte en 200 mi de agua con hielo, se extrae con 2 x 100 mi de acetato de etilo y la fase orgánica se lava con 3 x 100 mi de agua, seguido por un lavado con salmuera. La mezcla cruda se purifica por cromatografía instantánea en columna para proporcionar 107 mg de 2- [ (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonilmetil] aminocarbonil-4- (4-metoxicarbonil) enciloxiquinolina . ? una solución de 78 mg de 2- [ (4- (etoxicarbonil) piperazin-1-il) carbonilmetil] aminocarbonil-4- (4-metoxicarbonil) benciloxiquinolina en 4 mi de THF se agrega una solución de 16 mg de LiOH en 3 mi de agua. La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, seguido por tratamiento estándar para proporcionar 65 mg de 2- [ ( 4- (etoxicarbonil) piperazin-1-il) carbonilmetil] aminocarbonil-4- (4-carboxi ) benciloxiquinolina . F. De una manera similar, se preparan los siguientes compuestos de fórmula (Ib) : 2- [ (4- (etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonilmetil] -aminocarbonil-4- (3-metoxicarbonil) benciloxiquinolina; y 2- [ (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonilmetil] -aminocarbonil-4- ( 3-carboxi ) benciloxiquinolina . G. De manera alternativa, a una suspensión de NaH (53.0 mg, 2.20 inmoles) y 8 mi de DMF se agrega una solución de 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) propil] -aminocarbonil-6-cloro-8-fluoro-4-hidroxiquinolina (500 mg, 0.88 mmoles) en 2 mi de DMF. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega a gotas una solución de -bromofenilacetato de metilo (4 equivalentes, 831 mg) en 3 mi de DMF y la mezcla de reacción se calienta a 50°C durante la noche. El solvente, DMF, se evapora al vacio. El residuo se trata con acetato de etilo, se lava con agua (2X) y salmuera, seguido por evaporación y cromatografía instantánea en columna con 1-2% de MeOH en DCM para proporcionar 324 mg de 2-[lS-(4- ( etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3- (1,1-dimetiletoxicarbonil) propil] aminocarbonil-6-cloro-8-fluoro-4- (l-metoxicarbonil-l-fenil)metoxiquinolina. Después se trata 2- [1S- (4- (etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil-3- (1, l-dimetiletoxicarbonil) propil] aminocarbonil-6-cloro-8~ fluoro-4- (1-metoxicarbonil-l-fenil) metoxiquinolina (324 mg, 0.45 mmoles) con TFA: DCM (1:1, 1.8 mi) a temperatura ambiente durante 4 horas. La evaporación, dilución con DCM y evaporación repetida proporciona el producto crudo. La cromatografía instantánea en columna con acetato de etilo 100% y 3-5% de MeOH (con ácido acético 0.1% en acetato de etilo proporciona 233 mg de 2-[lS~(4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropi] aminocarbonil-6-cloro-8-fluoro-4- (1-metoxicarbonil-l-fenil ) metoxiquinolina en ácido acético: RMN (CD3OD) 1.25 (t, 3), 1.99 (m, 1), 2.2 (m, 1), 2.45 (m, 2), 3.4-3:8 (m, 11), 4.16 (c, 2), 5.25 (m, 1), 6.38 (s, 1) , 7.45 (m, 3), 7.68 (m, 4), 8.10 (s, 1), 9.05 (m, 1) ppm. H. Se agrega 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6-cloro-8-fluoro-4- (1-metoxicarbonil-l-fenil) metoxiquinolina (154 mg, 0.233 mmoles) a una mezcla de THF: H20, 3:1, 6.0 mi) y 4 equivalentes de LiOH. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se ajusta el valor de pH a 3.0 con una solución de HC1 1N, seguido por extracción con acetato de etilo y evaporación del solvente para proporcionar un producto crudo. La cromatografía instantánea en columna con acetato de etilo 100% 5-10% de MeOH (con AcOH 0.1%) en acetato de etilo proporciona 30 mg de 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6~cloro-8-fluoro-4- ( 1-carboxi-1-fenil) metoxiquinolina en ácido acético: RMN (CD30D) 1.25 (t, 3), 1.99 (m, 1), 2.2 (m, 1), 2.45 (m, 2), 3.4-3.9 (m, 8), 4.16 (c, 2), 5.20 (m, 1), 6.35 (s, 1), 7.45-7.75 (m, 7), 8.05 (s, 1), 9.02 (m, 1) ppm.
EJEMPLO 3 Compuestos de las fórmulas (Ic) , (Id) y (le) A. A una mezcla de 2-[lS-(4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3- (1,1-dimetiletoxicarbonil) propil] aminocarbonil-7-metil-4-cloroquinolina (475 mg, 0.87 inmoles) y CSCO3 (1.13 g, 4 mmoles) en 20 mi de DMSO se agrega 3-hidroxibenzoato de metilo (160 mg, 1 mmol) . La reacción se calienta a 60°C durante la noche. La reacción se filtra y purifica por CLAR preparativa para proporcionar 2-[lS-(4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3- (1,1-dimetiletoxicarbonil) propil] aminocarbonil-7-metil-4- (3-metoxicarbonil) -fenoxiguinolina (200 mg, 35%). B. Se disuelve 2-[lS-(4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3- (1,1-dimetiletoxicarbonil ) propil] aminocarbonil-7-metil-4- (3-metoxicarbonil) fenoxiquinolina (200 mg, 0.3 mmoles) en una mezcla de cloruro de metileno y ácido trifluoroacético (5 mi, mezcla 4:1) y se agita durante 3 horas. La solución se evapora hasta un aceite y se disuelve en 10 mi de MeOH. Se agrega hidróxido de litio (3 mi, 0.25 M) y la solución se agita durante la noche. La reacción se evapora, se ajusta a pH <7 con TFA y se purifica por CLAR preparativa para proporcionar 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-7-metil-4- (3-carboxi ) fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético (25 mg, 15%). RMN ¾: (DMSO-d5) 1.15 (t, 3), 1.80 (m, 1), 2.00 (m, 1), 2.55 (s, 3), 3.30-3.60 (m, 8), 4.05 (c, ), 4.95 (m, 1) , 7.05 (s, 1), 7.61 (m, 2), 7.65 (d, 1), 7.75 (s, 1), 8.25 (d.l), 8.91 (d, 2) ppm. C. De una manera similar, se preparan los siguientes compuestos de fórmula (Ic) : 2- [1S- ( 4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il ) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (3-carboxi) fenoxiquinolina en 2,2, 2-trifluoro-1, 1-etanodiol; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (2-carboxi) fenoxiquinolina-en-2, 2, 2-trifluoro-4, 4-etanodiol ; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) iperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (2-amino-5-carboxi) fenoxiquinolina en 2, 2, 2-trifluoro-1, 1-etanodiol; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil ) piperazin-l-il ) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (4-carboxi) fenoxiquinolina en 2,2, 2-trifluoro-l, 1-etanodiol; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (3-carboximetil ) fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (3- (1-amino-l-carboxi)metil) fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- (1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (3- (2-amíno-2-carboxi) etil) fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (2-metil-5-carboxi) fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (5-carboxi-2-dietilaminometil) fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (3-tetrazol-5-il) fenoxiquinolina en 2 , 2 , 2-trifluoro-1, 1-etanodiol; y 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (3-trifluorometilsulfonilamino) fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético . D. Una solución de 2-(lS-(4- (etoxicarbonil) iperazin-l-il) carbonil-3-(metoxicarbonil) propil] aminocarbonil-4-cloroquinolina (0.15 g, 0.313 mmoles) y 1, 2 , 3-tetrahidroisoquinolina (0.15 mmoles) se mezcla en 3 mi de DMSO y se calienta a 100°C durante 18 horas. La reacción se purifica por CLAR en fase inversa. El producto se disuelve en una solución de LiOH 0.25M y se agita durante 6 horas. La purificación por CLAR en fase inversa proporciona 2-[lS-(4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il) quinolina en ácido trifluoroacético para producir un compuesto de fórmula (Id) . E. De una manera similar se preparan otros compuestos de fórmula (Id) F. Una solución de 2-(lS-(4-(etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3- (1,1-dimetiletoxicarbonil) propil] aminocarbonil-7-metil-4-bromoquinolina (10 mg, 0.17 mmoles), ácido 3-carboxifenilborónico (0.26 mmoles), 40 mg de Pd(PPh3) y 217 µ? de carbonato de sodio 2M se combina en 10 ral de tolueno-etanol y se calienta a 80°C durante la noche. La reacción se purifica por CLAR en fase inversa. El producto se disuelve en 10 mi de una solución 1/1 de TFA-cloruro de metileno y se agita durante 2 horas. El producto se concentra al vacio para proporcionar 2-(lS-(4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (3-carboxi) fenilquiriolina en ácido trifluoroacético. G. De una manera similar, se preparan otros compuestos de fórmula (le) .
EJEMPLO 4 Estudios de unión de receptor Se prueba la capacidad de los compuestos de la invención para unirse al receptor de difosfato de adenosina plaquetario ("ADP") utilizando plaquetas lavadas humanas y plaquetas lavadas de rata, por ensayos de desplazamiento. Métodos : Se adquieren concentrados de plaquetas de un dia de edad de un banco de sangre local. Los concentrados plaquetarios se centrifugan a 680 g durante 10 minutos y los sedimentos resultantes se resuspenden en amortiguador de Tyrode modificado (NaCl 135 mM, KC1 3.6 mi, gCl2 1.8 mM, HEPES 9 mM, BSA 0.18 mg/ml, glucosa 4.5 mM, pH 6.6) suplementado con dextrosa cltrato ácido 2% (ACD) . Esta suspensión plaquetaria se centrifuga a 680 g durante 10 minutos y el sedimento final se resuspende en amortiguador de unión plaquetario (amortiguador Tris 20 mM, pH 7.5, NaCl 140 mM, KC1 4 mM, MgCl2 2 mM, EDTA 1 mM, BSA 0.1%, glucosa 5 mM, 2 g/ml de aprotinina y 2 µg ml de leupeptina) . Se aislan las plaquetas de la sangre completa de rata como se describe en el Ejemplo 13 con un sedimento final resuspendido en amortiguador de unión plaquetario. El número de plaquetas para unión a plaquetas de rata (5 x 106 por pozo) se normaliza con el número de plaquetas para unión a plaqueta humana (4-6 x 106 por pozo) . Las reacciones de unión se inician al mezclar [33P] -2-metiltio-ADP (0.3-0.5 nM) , los compuestos de prueba y las plaquetas se lavan en placas de 96 pozos. Las reacciones se mantienen a temperatura ambiente durante 60 minutos bajo agitación constante y se detienen por filtración rápida sobre placas de filtro de fibra de vidrio de 96 pozos (GFC) seguido por lavado 5 veces con amortiguador Tris 50 mM enfriado con hielo (pH 7.5). Se mide por conteo de centelleo la cantidad de [ 3P] -2-metiltio-ADP unido a los filtros. Se determina la unión no especifica en presencia de 2-metiltio-ADP 10 µ? sin marcar. Se realizan estudios de competencia utilizando una concentración única de [ P] -2-metiltio-ADP (0.3 n ) y concentraciones variables de los compuestos de prueba. Resultados : Cuando se prueban en este ensayo, los compuestos de la invención demuestran su capacidad para inhibir la unión de la unión de [33P] -2-metiltio-ADP al receptor ADP plaquetario humano y al receptor ADP plaquetario de rata.
EJEMPLO 5 Estudios ín vitro de agregación inducida por ADP Se evalúan los compuestos de la invención como antagonistas funcionales del receptor de ADP plaquetario utilizando plaquetas lavadas tanto de humano como de rata. Métodos : Se recolecta sangre venosa humana de voluntarios sanos, libres de drogas, en 1/6 volumen de ácido/citrato/dextrosa 3.2%. La sangre completa de ratas anestesiadas con Nembutal se recolecta de la aorta abdominal en un volumen 1/10 de ácido/citrato/dextrosa 3.8%. Se prepara plasma rico en plaquetas (PRP) por centrifugación a 800 g durante 3-4 intervalos sucesivos de 1.5 minutos, con separación de PRP después de cada centrifugación. De manera alternativa, se realizan algunas preparaciones de PRP por centrifugación a 100 g durante 15 minutos. Las plaquetas lavadas se preparan a partir de PRP por centrifugación a 680 g durante 15 minutos y el sedimento plaquetario se resuspende en amortiguador Tyrode (NaCl 137 mM, KC1 2.7 mM, NaHC02 12 mM, NaH2PO 0.42 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 2 mM, BSA 0.35%, glucosa 5.5 mM, HEPES 5 mM, pH 7.35 suplementado con una solución de ACD 10% f.c. Las plaquetas se lavan un total de 2 veces bajo estas condiciones ácidas y el sedimento plaquetario se recolecta por centrifugación a 680 g durante 15 minutos a temperatura ambiente. El sedimento plaquetario final se resuspende a 2 x 108 plaquetas/mi en amortiguador Tyrode que contiene 0.02 unidades mi de apirasa. Esta suspensión plaquetaria se mantiene a 37 °C durante por lo menos 30 minutos antes de los estudios. Se mide la inhibición de agregación inducida por ADP a 37 °C en un agregometro de 4 canales. Se agitan 0.5 mi de suspensión plaquetaria a 1200 rpm. Se agregan 400 µg de fibrinógeno humano en un tiempo cero durante 1 minuto seguido por 2 minutos de preincubación en presencia o ausencia de antagonista. Se induce agregación plaquetaria con la adición de 10 o 31.6 µ? de ADP (respuesta submáxima) en plaquetas humanas o 3 ó 10 µ? de ADP (respuesta submáxima) en rata y se vigila durante 5 minutos. Se cuantifica la agregación inducida por ADP al medir el incremento en la transmisión de luz (%T) en comparación con un control amortiguador de Tyrode. Se determinan los valores CI50 utilizando la ecuación de 4 parámetros. Restulados : Los compuestos de la invención, cuando se prueban en este ensayo, demuestran la capacidad para inhibir la agregación plaquetaria inducida por ADP in vitro en plaquetas lavadas de humano y de rata.
EJEMPLO 6 Ensayo de eficacia Se evalúa la inhibición de formación de trombos por compuestos de la invención en el modelo de derivación arteriovenosa (A-V) . Métodos : Se anestesia a ratas macho Sprague-Dawley (350-400 g, 10-18 por grupo) con Nembutal (65 mg/kg, i.p.). Se canulan cada una de la arteria carotidea izquierda y la vena yugular derecha con una pieza de tubería PE-50 (8 cm, siliconizada) . A los 50 minutos después de la anestesia se conectan los catéteres arterial y venoso (derivación A-V) por medio de una pieza de tubería de derivación (Tygon S-50-HL, 6 cm) que contiene hebra de seda (sutura de seda 6-0, 10 cm) recubierta con colágeno (Horm, 100 µg/ml) . Se permite que la sangre fluya a través de la derivación A-V durante 10 minutos. La cantidad de trombos depositados sobre el hilo de seda se mide como peso seco (24 horas a temperatura ambiente) . Se inyecta un compuesto de la invención (1, 3 y 10 mg/kg) (como la forma de sal apropiada) o vehículo (DMSO 15% en solución salina, 1 ml/kg) , via el catéter de la vena yugular 5 minutos antes de la derivación A-V. Se toman muestras de sangre de 1 mi inmedia amente antes de la dosificación y al final de la derivación A-V para mediciones de agregación plaquetaria ex vivo y niveles plasmáticos del compuesto de la invención. Resultados : Cuando se prueba en este ensayo, los compuestos de la invención muestran la capacidad de inhibir, de una manera dependiente de la dosis, la agregación plaquetaria y la formación de trombos en el modelo de derivación A-V. Tanto la inhibición de la agregación plaquetaria como la formación de trombos también son paralelas en relación a los cambios en las concentraciones plasmáticas del medicamento. De esta manera, la inhibición de formación de trombos se correlaciona con la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por el compuesto de la invención.
EJEMPLO 7 Este ejemplo ilustra la preparación de composiciones farmacéuticas representativas para administración oral que contienen un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: ? . Ingredientes % en peso/peso Compuesto de la invención 20.0% Lactosa 79.5% Estearato de magnesio 0.5% Los ingredientes anteriores se mezclan y se suministran en cápsulas de gelatina de cubierta dura que contienen 100 mg cada una, una cápsula aproximadamente es una dosificación diaria total. B. Ingredientes % en peso/peso Compuesto de la invención 20.0% Estearato de magnesio 0.9% Almidón 8.6% Lactosa 69.6% PVP (polivinilpirrolidina) 0.9% Los ingredientes anteriores, con la excepción del estearato de magnesio, se combinan y granulan utilizando agua como un liquido granulante. La formulación después se seca, se mezcla con el estearato de magnesio y se conforma en tabletas con una máquina tableteadora apropiada. C. Ingredientes Compuesto de la invención 0.1 g Propilenglicol 20.0 g Polietilenglicol 400 20.0 g Polysorbate 80 1.0 g Agua c.s. 100 mi El compuesto de la invención se disuelve en propilenglicol, polietilenglicol 400 y polysorbate 80. Después se agrega una cantidad suficiente de agua, con agitación, para proporcionar 100 mi de la solución la cual se filtra y embotella. D . Ingredientes % en peso/peso Compuesto de la invención 20.0% Aceite de cacahuate 78.0% Span 60 2.0% Los ingredientes anteriores se funden, se mezclan y se rellenan en cápsulas elásticas suaves. E . Ingredientes % en peso/peso Compuesto de la invención 1.0% Metil o carboximetilcelulosa 2.0% Solución salina 0.9% c.s. 100 mi El compuesto de la invención se disuelve en celulosa/solución salina, se filtra y se embotella para uso.
EJEMPLO 8 Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa para administración parenteral que contiene un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Ingredientes % en peso/peso - - Compuesto de la invención 0.02 g Propilenglicol 20.0 g Polietilenglicol 400 20.0 g Polysorbate 80 1.0 g Solución salina 0.9% c.s. 100 mi El compuesto de la invención se disuelve en propilenglicol, polietilenglicol 400 y polysorbate 80.
Después se agrega una cantidad suficiente de solución salina 0.9%, con agitación, para proporcionar 100 mi de la solución i.v. la cual se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 m y se empaca bajo condiciones estériles.
EJEMPLO 9 Este ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa en forma de supositorio que contiene un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Ingredientes % en peso/peso Compuesto de la invención 1.0% Polietilenglicol 1000 74.5% Polietilenglicol 4000 24.5% Los ingredientes se funden juntos y se mezclan en un baño de vapor y se vierten en moldes que contienen un peso total de 2.5 g.
EJEMPLO 10 Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa para insuflación que contiene un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Ingredientes % en peso/peso Compuesto micronizado de la invención 1.0% Lactosa micronizada 99.0% Los ingredientes se muelen, se mezclan y empacan en un insuflador equipado con una bomba de dosificación.
EJEMPLO 11 Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa en forma nebulizada que contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Ingredientes % en peso/peso Compuesto de la invención 0.005% Agua 89.995% Etanol 10.000% El compuesto de la invención se disuelve en etanol y se combina con agua. La formulación después se empaca en un nebulizador equipado con -una bomba de dosificación.
- - EJEMPLO 12 Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa en forma de aerosol que contiene un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Ingredientes % en peso/peso Compuesto de la invención 0.10% Propelente 11/12 98.90% Ácido oleico 1.00% El compuesto de la invención se dispersa en ácido oleico y los propelentes. La mezcla resultante después se vierte en un recipiente en aerosol que se acopla con una válvula dosificadora . Aunque la invención se ha descrito con referencia a modalidades especificas de la misma, debe entenderse por aquellos expertos en la técnica que se pueden realizar diversos cambios y que los equivalentes pueden sustituirse sin que por esto se aparten del verdadero espíritu y alcance de la invención. Además, pueden realizarse muchas modificaciones para adaptarse a una situación, material, composición de materia, procedimiento, etapa o etapas de procedimientos particulares para el objetivo, espíritu y alcance de la presente invención. La totalidad de tales modificaciones se pretende que estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexas a la presente.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de fórmula caracterizado porque: m y n son independientemente 1 a 4; R1 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, ariloxialquilcarbonilo, carboxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilamino-carbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino-carbonilo o heterociclilcarbonilo; R2 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, alquilsulfonilalquilo, aralcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, haloalquilsulfonilaminoalquilo, carboxi-alquiltioalquilo, alcoxicarbonilalquiltioalquilo, carboxialquilo, (carboxi) (hidroxi) alquilo, carboxialcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, carboxi-alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquiloxicarbonil-alquilo, aminocarbonilalquilo, aralcoxicarbonilamino-alquilo, alcoxicarbonilalquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilaminocarbonilalquilo, (alcoxicarbonilalquil) - (alquil) aminocarbonilalquilo, (carboxialquil) (alquil) aminocarbonilalquilo o heterocíclilalquilo; R3 es arilo o ariloxi, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)C(0)OR9, -R8-N (R7) -S (0) 2-R7 y -R8~ C[N(R7)2]-C(0)OR7; o R3 es aralquilo o aralcoxi, en donde el radical alquilo en el sustituyente aralquilo o aralcoxi está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0)N(R7)2, -R8-C(0)R7, -RS-N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) R7 y -R9-N (R7) C (0) OR9) y en donde el radical arilo en el sustituyente aralquilo o aralcoxi está opcionalmente sustituido de manera independiente por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(0)0R7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7)C(0)R7, -R8-N(R7)C(0)OR9, -R8-N (R7) -S (0) 2-R7 y -R8-C[N(R")2]-C (0)0R7; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxialquilamino, alquilcarbonilamino, di (alquilcarbonil) amino, hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y cada R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo; como un estereoisómero único o una mezcla de estereoisómeros individuales, o una mezcla racémica; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonil-alquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)R7 y -R8-N(R7)C(0)OR9) ; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxialquilamino, alquilcarbonilamino, di (alquilcarbonil) amino, hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo.
  3. 3. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonil-alquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de carboxi o alcoxicarbonilo; cada , R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno.
  4. 4. El compuesto como se describe en la reivindicación 4, específicamente . 2-[lS-(4-(etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] -aminocarbonil-4- (3-carboxi) fenilquinolina en ácido trifluoroacético .
  5. 5. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonil-alquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es ariloxi opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C (O) OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) C (O) R7 y -R8-N (R7) C (0) OR9, -R8-N (R7) -S (0) 2-R7 y ~R8-C[N(R7)2] -C(0)0R7; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxialquilamino, alquilcarbonilamino, di (alquilcarbonil) amino, hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo. 6. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es ariloxi opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, tetrazolilo, -R8-C (O) OR7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)2R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(0)OR7; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; R5 es hidrógeno;
  6. R6 es hidrógeno; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; y cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada.
  7. 7. El compuesto como se describe en la reivindicación 6, seleccionado a partir del grupo que consiste de lo siguiente: 2- [1S- (4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil] -3-carboxipropil] aminocarbonil-4- ( 3-carboxi ) fenoxiquinolina en 2, 2, 2-trifluoro-1, 1-etanodiol; 2- [1S- (4-etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil] -3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (2-carboxi) fenoxiquinolina en 2,2, 2-trifluoro-1, 1-etanodiol; 2- [1S- ( 4-etoxicarbonil ) piperazin-l-il) carbonil] - 3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (2-amino-5-carboxi) fenoxiquinolina en 2, 2, 2-trifluoro-1, 1-etanodiol; 2- [1S- (4-etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil] -3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (4-carboxi) fenoxiquinolina en 2, 2, 2-trifluoro-1, 1-etanodiol; 2- [1S- (4-etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil] -3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (3-carboximetil) -fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4-etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil] -3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (3- (1-amino-l-carboxi) -metil) fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4-etoxicarbonil) iperazin-l-il) carbonil] -3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (3- (2-amino-2-carboxi) etil) fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil] - 3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (2-metil-5-carboxi) fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil] -3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (5-carboxi-2-dietilaminometil) fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (3-tetrazol-5-il) -fenoxiquinolina en 2, 2, 2-trifluoro-1, 1-etanodiol; 2- [1S- (4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (3-trifluorometilsulfonil-amino) fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético; y 2- [1S- (4-etoxicarbonil) iperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-7-metil-4- (3-carboxi) -fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético .
  8. 8. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonil-"alquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es aralquilo en donde el radical alquilo en el sustituyente aralquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) C (O R7 y -R8-N (R7) C (0) OR9) , y en donde el radical arilo en el sustituyente aralquilo está independientemente sustituido de manera opcional por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciarlo, nitro, tetrazolilo, -R8-0R7, -R8-C(0)0R7, -R8-C (0)N (R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0) R7, -R8-N(R7)C(0)09, -R8-N (R7) -S (0) 2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(0)OR7; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxialquilamino, alquilcarbonilamino, di (alquilcarbonil) amino, hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo " y alcoxicarbonilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo '.
  9. 9. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es aralcoxi en donde el radical alquilo en el sustituyente aralquilo no está opcionalmente sustituido y en donde el radical arilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(0)0R7, -R8-C (0) N (R7) 2, -R8-C(0)R7, -R8~N(R7)2, -R8-N(R )C(0)R7, -R8-N(R7)C(0)OR9, -R3-N (R7) -S (0) 2~R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(0)0R7; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxialquilamino, alquilcarbonilamino, di (alquilcarbonil) amino, hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo ; R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo .
  10. 10. El compuesto como se describe en la reivindicación 9, en donde: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonil-alquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es aralcoxi en donde el radical arilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, y -R8-N(R7)2; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo o haloalquilo; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; y cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada.
  11. 11. El compuesto como se describe en la reivindicación 11, seleccionado del grupo que consiste de lo siguiente: 2- [ ( 4- {etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-metil] aminocarbonil-4-benciloxiquinolina; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-benciloxicarbonilpropil] aminocarbonil-4-benciloxi-quinolina; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil- 3-carboxipropil] aminocarbonil-4-benciloxiquinolina; 2- [1- (4- (etoxicarbonil) iperazin-l-il) carbonil-3-benciloxicarbonilpropil] aminocarbonil-4-benciloxi-8-metoxiquinolina; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil- 3-carboxipropil] aminocarbonil-4-benciloxi-8-nietoxiquinolina; 2- [ (4-etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil-metil] aminocarbonil-4- (4-metoxicarbonil) benciloxi-quinolina; 2- [ (4-etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil-raetil] aminocarbonil-4- (4-carboxi) benciloxiquinolina; 2- [ (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-metil] aminocarbonil-4- (3-metoxicarbonil) benciloxi-quinolina; 2- [ (4- (etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil-metil] aminocarbonil-4- (3-carboxi) benciloxiquinolina; 2- [1S- (4- (3-metilfenil) piperazin-l-il) carbonil-3- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) propil] aminocarbonil-4-benciloxi-quinolina; y 2- [1S- (4- (3-metoxifenil) iperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4-benciloxiquinolina .
  12. 12. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o alcoxicarbonilalquilo; R3 es aralcoxi, en donde el radical alquilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) R7 y -R9-N (R7) C (0) 0R9) y en donde el radical arilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-R7, ~R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)C(0)OR9, -R8-N (R7) -S (0) 2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(0)OR7; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, .carboxialquilamino, alquilcarbonilamino, di (alquilcarbonil) amino, hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo .
  13. 13. El compuesto como se describe en la reivindicación 12, en donde: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, - 14.9 - alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo ; R3 es aralcoxi en donde el radical alquilo en el sustituyente aralcoxi está sustituido por -R8-C(0)OR7, y en donde el radical arilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo y -R8-OR7; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; y cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada.
  14. 14. El compuesto como se describe en la reivindicación 13, seleccionado del grupo que consiste de lo siguiente: 2- [1S- (4~etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil-3- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) propil] aminocarbonil-4- (1-fenil-1-metoxicarbonil ) metoxiquinolina ; 2- [1S- (4-etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (1-fenil-l-metoxicarbonil) -metoxiquinolina; 2- [1S- (4-etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (l-fen'il-l-carboxi) -metoxiquinolina ; 2- [1S- ( -etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3 carboxipropil] aminocarbonil-7-metil-4- (1-fenil-l-carboxi) metoxiquinolina; 2- [1S- (4-etoxicarbonil) iperazin-l-il) carbonil-3 carboxipropil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-fenil-l-carboxi ) metoxiquinolina ; 2- [1S- (4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3 carboxipropil] aminocarbonil-7-cloro-4- (1-carboxi-l-fenil) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4'-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3 carboxipropil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-naft-l-il-carboxi) metoxiquinolina; 2- [1S- (4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3 carboxipropil] aminocarbonil-6-cloro-8-fluoro-4- (1-metoxicarbonil-l-fenil- ) metoxiquinolina en ácido acético; 2- [1S- ( -etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3 carboxipropil] aminocarbonil-6-cloro-8-fluoro-4- (1-carboxi-1-fenil-) metoxiquinolina en ácido acético; 2- [1S- (4-etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil-3 carboxipropil] aminocarbonil-7-metil-6-fluoro-4- (1-carboxi-1- (2-fluoro) fenil) metoxiquinolina en ácido acético; 2- [1S- (4-etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil-3 carboxipropil] aminocarbonil-7-metil-4- ( 1-etoxicarbonil-l-fenil ) metoxiquinolina en ácido acético; 2- [ (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il ) carbonil-metil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-fenil-1-carboxi ) metoxiquinolina; 2- [1S- (4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-7-metil-6-fluoro-4- (1-carboxi-1- (4-cloro) fenil-) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-7~metil-6-fluoro-4- (1-carboxi-1- (3-metoxi) fenil-) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4-etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6, 8-difluoro-4- ( 1-carboxifenil) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético ; 2- [1S- (4-etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6-dimetilamino-4- ( 1-fenil-1-carboxi ) metoxiquinolina; 2- [1S- (4-etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-7-cloro-6-metil-4- (1-fenil-1-carboxi) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4-etoxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-7-metil-6-cloro-4- (1-fenil-1-carboxi) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) piperazin-1-il) carbonil-3-metoxicarbonilpropil] aminocarbonil-6-fluoro-7-met±l-4- (1-fenil-l-carboxi) metoxiquinolina; 2- [1S- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) piperazin-1-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-fenil-l-carboxi) metoxiquinolina; 2- [1S- ( 4- (metoxicarbonil) iperazin-l-il) carbonil- 3-carboxipropil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-fenil-l-carboxi) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (1, 1-dimetilaminocarbonil ) piperazin-1-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil- 4- (1-fenil-l-carboxi) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (furan-2-ilcarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-fenil-l-carboxi) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (3-metilfenil) piperazin-l-il) carbonil-3-(1, 1-dimetiletoxicarbonil) propil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- ( 1-fenil-l-carboxi) metoxiquinolina; 2- [1S- (4- (3-metilfenil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-fenil-l-carboxi) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (fenil) iperazin-l-il) carbonil-3- (1,1-dimetiletoxicarbonil) propil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-fenil-l-carboxi) metoxiquinolina; y 2- [1S- ( 4- (fenil ) piperazin-1-11) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4- (1-fenil-l-carboxi) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético .
  15. 15. Una composición farmacéutica útil en el tratamiento de un mamífero que tiene un estado de enfermedad definido por actividad trombótica, composición la cual comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (I) : caracterizado porque: m y n son independientemente 1 a 4; R1 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, ariloxialquilcarbonilo, carboxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilamino-carbonilo, dialquilaminocarbonílo, alcoxicarbonilamino-carbonilo o heterociclilcarbonilo; R2 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, alquilsulfonilalquilo, aralcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, haloalquilsulfonilaminoalquilo, carboxi-alquiltioalquilo, alcoxicarbonilalquiltioalquilo, carboxi-alquilo, (carboxi) (hidroxi) alquilo, carboxialcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, carboxi-alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquiloxicarbonil-alquilo, aminocarbonilalquilo, aralcoxicarbonilamino-alquilo, alcoxicarbonilalquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilaminocarbonilalquilo, (alcoxicarbonilalquil) - (alquil) aminocarbonilalquilo (carboxialquil ] (alquil) -aminocarbonilalquilo o heterociclilalquilo; R3 es arilo o ariloxi, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente por uno o más sustituyentes que 'se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C (O)N (R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)C(0)OR9, -R8-N (R7) -S (O) 2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(0)OR7; o R3 es aralquilo o aralcoxi, en donde el radical alquilo en el sustituyente aralquilo o aralcoxi está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C (O) N (R7) 2, -R8-C (O) R7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) C (O) R7 y -R9-N (R7) C (O) OR9) y en donde el radical arilo en el sustituyente aralquilo o aralcoxi está opcionalmente sustituido de manera independiente por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-C(0)R7, ~-R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)C(0)OR9, -R8-N (R7) -S (0) 2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(0)OR7/ cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxialquilamino, alquilcarbonilamino, di (alquilcarbonil) amino, hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y cada R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo; como un estereoisómero único o una mezcla de estereoisómeros individuales, o una mezcla racémica; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  16. 16. Un método para tratar un estado de -5 enfermedad definido por actividad trombótica, método el cual comprende administrar a un mamífero que tiene un estado de enfermedad definido por actividad trombótica una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula caracterizado porque: m y n son independientemente 1 a 4; R1 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, ariloxialquilcarbonilo, carboxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilamino- carbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino- carbonilo o heterociclilcarbonilo; R2 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, alquilsulfonilalquilo, aralcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, haloalquilsulfonilaminoalquilo, carboxi-alquiltioalquilo, alcoxicarbonilalquiltioalquilo, carboxi-alquilo, (carboxi) (hidroxi) alquilo, carboxialcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbortilalquilo, carboxi-alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquiloxicarbonil-alquilo, aminocarbonilalquilo, aralcoxicarbonilamino-alquilo, alcoxicarbonilalquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilaminocarbonilalquilo, (alcoxicarbonilalquil) -(alquil) aminocarbonilalquilo, (carboxialquil) (alquil) -aminocarbonilalquilo o heterociclilalquilo; R3 es arilo o ariloxi, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)C(0)OR9, ~R8-N (R7) -S (O) 2-R7 y ~R8-C[N(R)2]-C(0)OR7; o R3 es aralquilo o aralcoxi, en donde el radical alquilo en el sustituyente aralquilo o aralcoxi está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0)N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)R7 y -R9-N (R7) C (O) OR9) y en donde el radical arilo en el sustituyente aralquilo o aralcoxi está opcionalmente sustituido de manera independiente por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)C(0)OR9, -R8-N (R7) -S (O) 2-R7 y -R8-C[N(R )2]-C(0)OR7; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxialquilamino, alquilcarbonilamino, di (alquilcarbonil ) amino, hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, caxboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y cada R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo; como un estereoisómero único o una mezcla de estereoisómeros individuales, o una mezcla racémica; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  17. 17. El compuesto de fórmula (II) : en donde: m y n son independientemente 1 a 4; R1 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, arilo aralquilo, alquilcarbonilo, ariloxialquilcarbonilo carboxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilcarbonilo alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, aril'carbonilo ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo haloalcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilamino carbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino carbonilo o heterociclilcarbonilo; R2 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo alquilsulfonilalquilo, aralcoxialquilo, hidroxialquilo aminoalquilo, haloalquilsulfonilaminoalquilo, carboxi alquiltioalquilo, alcoxicarbonilalquiltioalquilo, carboxi alquilo, (carboxi) (hidroxi) alquilo, carboxialcoxialquilo alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, carboxi-alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonil (alcoxicarbonil) -alquilo, aminocarbonilalquilo, aralcoxicarbonilamino-alquilo, alcoxicarbonilalquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilaminocarbonilalquilo, (alcoxicarbonilalquil) - (alquil) aminocarbonilalquilo (carboxialquil) (alquil) -aminocarbonilalquilo o heterociclilalquilo; R3 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C (O) N (R7) 2, ~R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N (R7) C (O) OR9, -R8-N (R7) -S (0) 2-R7 y -R8-C_[N(R7)2]-C(0)0R7; o R3 es heteroarilalcoxi, en donde el radical alcoxi en el sustituyente heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -RB-C(0)N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)R7 y -R9-N (R7) C (O) OR9) y en donde el radical heteroarilo en el sustituyente heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituido de manera independiente por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -RB-C(0)N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N (R7) C (0) OR9, -R8-N (R7) -S (O) 2-R7 y -R8-C[N(.R7)2]-C(0)OR7; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxialquilamino, alquilcarbonilamino, di (alquilcarbonil) amino, hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y cada R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo; como un estereoisómero único, una mezcla de estereoisómero individuales o una mezcla racémica; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  18. 18. El compuesto como se describe en la reivindicación 17, en donde: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo/ R3 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, -R8~OR7, -R8-C(0)O7, -R8-C (0) N (R7 ) 2 y -R8-N(R7)2; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; y cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada.
  19. 19. El compuesto como se describe en la reivindicación 18, específicamente 2-[lS-(4- (etoxicarbonil) -piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] -aminocarbonil-4- (1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-il) quinolina en ácido trifluoroacético .
  20. 20. El compuesto como se describe en la reivindicación 17, en donde: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo ; R3 es heteroarilalcoxi, en donde el radical alcoxi en el sustituyente heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo y -R8-C(0)OR7, y en donde el radical heteroarilo en el sustituyente heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituido de manera independiente por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C (O) N (R7) 2 y -R8-N(R7)2; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; y cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada.
  21. 21. El compuesto como se describe en la .reivindicación 20, seleccionado del grupo que consiste de lo siguiente: 2- [1S- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (5~metilisoxazol-3-11)metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) iperazin-l-il) carbonil- 3-carboxipropil] aminocarbonil-4- (2-metiltiazol-4-il)metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- ( 4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-metoxicarbonilpropil] aminocarbonil-4- (1-fenil-1-etoxicarbonil-l-cloro)metoxiquinolina; 2- [1- ( - (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-7-metil-6-fluoro-4- (1-carboxi-l-tien-3-il)metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2- [1S- (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6-cloro-7-metil-4- (5-metilisoxazol-3-il ) metoxiquinolina; y 2- [1 (4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il) carbonil-3-carboxipropil] aminocarbonil-6-cloro-7-metil-4- (2-metiltiazol-4-il ) metoxiquinolina en ácido trifluoroacético .
  22. 22. Una composición farmacéutica útil en el tratamiento de un mamífero que tiene un estado de enfermedad definido por actividad trombótica, composición la cual comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (II) : en donde: m y n son independientemente 1 a 4 ; R1 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, ariloxialquilcarbonilo, carboxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilamino-carbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino-carbonilo o heterociclilcarbonilo; R2 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, alquilsulfonilalquilo, aralcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, haloalquilsulfonilaminoalquilo, carboxi-alquiltioalquilo, alcoxicarbonilalquiltioalquilo, carboxialquilo, (carboxi) (hidroxi ) alquilo, carboxialcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, carboxi-alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquiloxicarbonil-alquilo, aminocarbonilalquilo, aralcoxicarbonilamino-alquilo, alcoxicarbonilalquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilaminocarbonilalquilo, (alcoxicarbonilalquil) - (alquil) aminocarbonilalquilo, (carboxialquil) (alquil) -aminocarbonilalquilo o heterociclilalquilo; R3 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C (O) N (R7) 2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2r -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N (R7) C (O) OR9, -R8-N (R7) -S (O) 2-R7 y -R8-C[N (R7) 2] -C (O) OR7; o R3 es heteroarilalcoxi, en donde el radical alcoxi en el sustituyente heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N (R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)R7 y -R9-N (R7) C (O) OR9) y en donde el radical heteroarilo en el sustituyente heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituido de manera independiente por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)C(0)or9, -R8-N (R7) -S (O) 2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(0)OR7; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, monoalquilamino, . dialquilamino, carboxialquilamino, alquilcarbonilamino, di (alquilcarbonil ) amino, hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y cada Rs es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo; como un estereoisómero único, una mezcla de estereoisómero individuales o una mezcla racémica; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  23. 23. ün método para tratar un estado de enfermedad definido por actividad trombótica, método el cual comprende administrar a un mamífero que tiene un estado de enfermedad definido por actividad trombótica una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (II): en donde: m y n son independientemente 1 a 4; R1 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, ¦ ariloxialquilcarbonilo, carboxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilamino-carbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino-carbonilo o heterociclilcarbonilo; R2 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, alquilsulfonilalquilo, aralcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, haloalquilsulfonilaminoalquxlo, carboxi-alquiltioalquilo, alcoxicarbonilalquiltioalquilo, carboxi-alquilo, (carboxi) (hidroxi) alquilo, carboxialcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, carboxi- - 16S - alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquiloxicarbonil-alquilo, aminocarbonilalquilo, aralcoxicarbonilamino-alquilo, alcoxicarbonilalquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilaminocarbonilalquilo, (alcoxicarbonilalquil) -(alquil) aminocarbonilalquilo, (carboxialquil) (alquil) -aminocarbonilalquilo o heterociclilalquilo; R3 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C (O) N (R7) 2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) C (O) R7, -R8-N (R7) C (O) O9, -R8-N (R7) -S (O) 2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(0)OR7; o R3 es heteroarilalcoxi, en donde el radical alcoxi en el sustituyente heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) C (O) R7 y -R9-N (R7) C (O) OR9) y en donde el radical heteroarilo en el sustituyente heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituido de manera independiente por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-CÍO)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) C (O) R7, -R8-N(R)C(0)09, -R8-N (R7) -S (O) 2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C (O) OR7; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialqüilamino, carboxialquilamino, alquilcarbonilamino, di (alquilcarbonil) amino, hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquxlo y alcoxicarbonilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y cada R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo; como un estereoisómero único, una mezcla de estereoisómero individuales o una mezcla racémica; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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