ES2606637T3 - Derivados de furo [3,2- b]piridina como inhibidores de TBK1 e IKK - Google Patents

Derivados de furo [3,2- b]piridina como inhibidores de TBK1 e IKK Download PDF

Info

Publication number
ES2606637T3
ES2606637T3 ES13700192.1T ES13700192T ES2606637T3 ES 2606637 T3 ES2606637 T3 ES 2606637T3 ES 13700192 T ES13700192 T ES 13700192T ES 2606637 T3 ES2606637 T3 ES 2606637T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
furo
tetrahydro
yloxy
phenyl
pyran
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13700192.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Michael Eggenweiler
Guenter Hoelzemann
Dieter Dorsch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2606637T3 publication Critical patent/ES2606637T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Compuestos seleccionados del grupo**Tabla** y sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Derivados de furo [3,2- bjpiridina como inhibidores de TBK1 e IKK Antecedentes de la invencion
La invencion tenia el objeto de encontrar compuestos novedosos que tuvieran propiedades valiosas, en particular aquellos que pueden usarse para la preparacion de medicamentos. La presente invencion se refiere a compuestos de piridina que son capaces de inhibir una o mas cinasas. Los compuestos encuentran aplicaciones en el tratamiento de una variedad de trastornos que incluyen cancer, choque septico, glaucoma primario de angulo abierto (POAG), hiperplasia, artritis reumatoide, psoriasis, aterosclerosis, retinopatla, osteoartritis, endometriosis, inflamacion cronica y/o enfermedades neurodegenerativas tal como la enfermedad de Alzheimer.
La presente invencion se refiere a compuestos y a los compuestos para uso en la inhibition, regulation y/o modulation de la transduction de senal por cinasas, en particular las tirosina cinasas receptoras; y tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos, y al uso de los compuestos para el tratamiento de las enfermedades inducidas por cinasas.
Debido a que las protelna-cinasas regulan casi cada proceso celular, lo que incluye el metabolismo, la proliferation de las celulas, la diferenciacion de las celulas y la supervivencia de las celulas son blancos atractivos para una intervention terapeutica para diversos estados patologicos. Por ejemplo, el control del ciclo de las celulas y la angiogenesis, en los que las protelna-cinasas desempenan un rol esencial, son procesos celulares asociados con numerosas condiciones patologicas tales como, pero no limitadas a, el cancer, las enfermedades inflamatorias, la angiogenesis anormal y las enfermedades relacionados con la misma, la aterosclerosis, la degeneration macular, diabetes, obesidad y dolor.
En particular, la presente invencion se refiere a compuestos, y a compuestos para usarse donde la inhibicion, regulacion y/o modulacion de transduccion de senal por parte de TBK1 e IKKe desempenan un papel.
Uno de los mecanismos principales por los cuales se efectua la regulacion celular, es por medio de la transduccion de las senales extracelulares a traves de la membrana que, a su vez, modulan las vlas bioqulmicas dentro de la celula. La fosforilacion de las protelnas representa un rumbo por el cual se propagan las senales intracelulares de molecula a molecula, lo cual da lugar finalmente a una respuesta celular. Estas cascadas de transduccion de senal estan muy reguladas y con frecuencia se solapan, tal como es evidente de la existencia de muchas protelnas- cinasas como tambien fosfatasas. La fosforilacion de las protelnas ocurre de manera predominante en los residuos de serina, treonina o tirosina y, por lo tanto, las proteinas-cinasas han sido clasificadas por su especificidad de sitio de fosforilacion, es decir serina/treonina cinasas y tirosina cinasas. Puesto que la fosforilacion es un proceso ubicuo dentro de las celulas y puesto que los fenotipos celulares son influenciados en gran medida por la actividad de estas vias, en la actualidad se cree que una cantidad de estados patologicos y/o enfermedades pueden atribuirse a una activation aberrante o a mutaciones funcionales en los componentes moleculares de cascadas de cinasas. Por consiguiente, se ha dedicado una atencion considerable a la caracterizacion de estas proteinas y compuestos que son capaces de modular su actividad (para una resena vease: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
IKKe y TBK1 son serina/treonina cinasas que son muy homologas entre si y con otras lkB cinasas. Las dos cinasas desempenan un papel integral en el sistema inmune innato. Los virus de ADN bicatenario son reconocidos por los receptores 3 y 4 de tipo Toll y las ARN helicasas RlG-I y MDA-5 y dan lugar a la activacion de la cascada de serialization de TRlF-TBK1/lKKe-lRF3, que da lugar a una respuesta de interferon de tipo l.
En 2007, Boehm et al. describieron IKKe como un novedoso oncogen de cancer de mama [J.S. Boehm et aI., Cell 129, 1065-1079,2007]. Se investigaron 354 cinasas con respecto a su habilidad de recapitular el fenotipo que transforma Ras conjuntamente con una forma activada de la MAPK cinasa Mek. IKKe fue identificada aqui como un oncogen cooperativo. Ademas, los autores pudieron mostrar que IKKe se amplifica y se sobreexpresa en numerosas lineas celulares de cancer de mama y muestras tumorales. La reduction en la expresion genica por medio de interferencia de ARN en celulas de cancer de mama induce apoptosis y afecta la proliferacion de las mismas. Eddy et al. obtuvieron hallazgos similares en 2005, lo cual subraya la importancia de IKKe en enfermedades de cancer de mama [S. F. Eddy et aI., Cancer Res. 2005; 65 (24),11375-11383].
Se informo acerca de un efecto protumorigenico de TBK1 por primera vez en 2006. En un cribado de una biblioteca genica que comprende 251.000 ADNc, Korherr et al. identificaron precisamente tres genes, TRIF, TBK1 y IRF3, que se involucran normalmente en la defensa inmune innata como factores proangiogenicos [C.Korherr et aI., PNAs, 103, 4240-4245,2006]. En 2006, Chien et al. [Y.Chien et aI., Cell 127, 157-170,2006] publicaron que solo pueden transformarse celulas TBK1-/- hasta cierto punto usando Ras oncogenico, lo cual sugiere una participation de TBK1 en la transformation mediada por Ras. Por otra parte, fueron capaces de mostrar que una anulacion mediada por ARNi de TBK1 dispara la apoptosis en celulas de MCF-7 y Panc-1. Barbie et al. publicaron recientemente que TBK1 es de importancia esencial en numerosas lineas celulares de cancer con K-Ras mutada, lo cual sugiere que la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
intervencion de TBK1 podrla ser de importancia terapeutica en tumores correspondientes [D.A.Barbie et aI., Nature Letters 1-5; 2009].
Las enfermedades causadas por las protelna-cinasas se caracterizan por una actividad anomala o hiperactividad de tales protelna-cinasas. La actividad anomala se refiere a: (1) la expresion en celulas que no expresan usualmente estas protelna-cinasas; (2) expresion incrementada de cinasas, que da como resultado una proliferacion celular no deseada, como cancer; (3) mayor actividad de cinasas, que da como resultado una proliferacion celular no deseada, tal como cancer; y/o una hiperactividad de las correspondientes protelna-cinasas. La hiperactividad se refiere ya sea a la amplification del gen que codifica una determinada protelna-cinasa o a la generation de un nivel de actividad que se puede correlacionar con una enfermedad de proliferacion celular (es decir, la gravedad de uno o varios slntomas de la enfermedad de proliferacion celular aumenta con mayor nivel de cinasa). La biodisponibilidad de una protelna-cinasa tambien puede verse influenciada por la presencia o la ausencia de un conjunto de protelnas de enlace de esta cinasa.
IKKe y TBK1 son Ser/Thr cinasas, altamente homologas, involucradas de modo crltico en la respuesta inmune innata por induction de interferones de tipo 1 y otras citocinas. Estas cinasas son estimuladas en respuesta a una infection viral/bacteriana. La respuesta inmune a una infeccion viral y bacteriana incluye la union de antlgenos tales como lipopolisacarido bacteriano (LPS), RNS bicatenario viral (ARNbc) con receptores de tipo Toll, luego la activation subsiguiente de la via de TBK1. TBK1 y IKKe activadas fosforilan IRF3 e IRF7, lo cual dispara la dimerization y la translocation nuclear de aquellos factores de transcription regulatoria de interferon, por lo cual en ultimas se inducen cascadas de serialization que conducen a la production de IFN.
Recientemente, IKKe y TBK1 tambien han sido implicadas en cancer. Se ha mostrado que la IKKe coopera con la MEK activada para transformar celulas humanas. Adicionalmente, la IKKe se amplifica/sobreexpresa frecuentemente en llneas celulares de cancer de mama y en tumores derivados de pacientes. TBK1 se induce en condiciones hipoxicas y se expresa a niveles significativos en muchos tumores solidos.
Por otra parte, se requiere TBK1 para soportar la transformation de Ras oncogenicas, y la actividad de TBK1 cinasa se eleva en celulas transformadas y se requiere para su supervivencia en cultivo. De manera similar se ha encontrado que la senalizacion de TBK1 y NF-kB es esencial en tumores mutantes de KRAS. Han identificado TBK1 como una pareja sintetica letal de KRAS oncogenica.
Literatura:
Y.-H.Ou et aI., Molecular Cell 41, 458-470, 2011;
D.A. Barbie et aI., Nature, 1-5, 2009.
Por consiguiente, los compuestos de acuerdo con la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, se administran para el tratamiento de cancer, lo cual incluye carcinomas solidos tales como, por ejemplo, carcinomas (por ejemplo de los pulmones, pancreas, tiroides, vejiga o colon), enfermedades mieloides (por ejemplo leucemia mieloide) o adenomas (por ejemplo adenomas de colon velloso).
Por otra parte, los tumores incluyen leucemia monocltica, carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfatico, del estomago, de la laringe y de pulmon, lo cual incluye adenocarcinoma de pulmon y carcinoma de pulmon de celulas pequenas, carcinoma pancreatico y/o de mama.
Los compuestos son adecuados ademas para el tratamiento de inmunodeficiencia inducida por VIH-1 (Virus de Inmunodeficiencia Humana de tipo 1).
Las enfermedades hiperproliferativas de tipo cancer han de considerarse como cancer de cerebro, cancer de pulmon, cancer epitelial escamoso, cancer de vejiga, cancer de estomago, cancer pancreatico, cancer de hlgado, cancer renal, cancer colorrectal, cancer de mama, cancer de cabeza, cancer de cuello, cancer esofagico, cancer ginecologico, cancer de tiroides, linfomas, leucemia cronica y leucemia aguda. En particular, el crecimiento celular de tipo cancer es una enfermedad que representa un objetivo de la presente invention. Por lo tanto, la presente invention se refiere a compuestos de acuerdo con la invencion como medicamentos y/o ingredientes activos de medicamento en el tratamiento y/o profilaxis de dichas enfermedades y al uso de compuestos de acuerdo con la invencion para la preparation de un farmaco para el tratamiento y/o profilaxis de dichas enfermedades.
Puede mostrarse que los compuestos de acuerdo con la invencion tienen una action antiproliferativa, por ejemplo para inhibir el crecimiento tumoral, para reducir la inflamacion asociada con una enfermedad linfoproliferativa, para inhibir el rechazo a trasplante o el dano neurologico debido a reparation tisular, etcetera. Los presentes compuestos son adecuados para propositos profilacticos o terapeuticos. Tal como se usen la presente, el termino "tratamiento" se usa para referirse tanto a la prevention de enfermedades como al tratamiento de condiciones preexistentes. La prevention de proliferacion/vitalidad se logra mediante administration de los compuestos de acuerdo con la invencion antes del desarrollo de la enfermedad manifiesta, por ejemplo para prevenir crecimiento tumoral. De
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
El hospedero o paciente puede pertenecer a cualquier especie mamlfera, por ejemplo una especie de primates, particularmente humanos; roedores, que incluyen ratones, ratas y hamsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos, etc. Los modelos animales son de interes para investigaciones experimentales que proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad humana.
La susceptibilidad de una celula particular al tratamiento con los compuestos de acuerdo con la invencion puede determinarse mediante ensayos in vitro. De manera tlpica, un cultivo de las celulas se incuba con un compuesto de acuerdo con la invencion a diversas concentraciones durante un perlodo de tiempo que es suficiente para permitir que los agentes activos induzcan muerte celular o inhiban proliferacion celular, vitalidad o migration de las celulas, usualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Los ensayos in vitro pueden realizarse utilizando celulas cultivadas a partir de una muestra de biopsia. La cantidad de celulas que permanecen despues del tratamiento se determinan luego. La dosis varla dependiendo del compuesto especlfico usado, la enfermedad especlfica, el estado del paciente, etcetera. Una dosis terapeutica normalmente es suficiente para reducir de modo considerable la poblacion de celulas no deseadas en el tejido diana, mientras que se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento continua generalmente hasta que haya ocurrido una reduction considerable, por ejemplo al menos aproximadamente 50% de reduccion en la carga celular y puede continuarse hasta que esencialmente no se detecten mas celulas no deseadas en el cuerpo.
Existen muchas enfermedades asociadas con la des-regulacion de la proliferacion celular de la muerte celular (apoptosis). Las condiciones de interes incluyen, pero no se limitan a, las siguientes. Los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para el tratamiento de diversas condiciones donde hay proliferacion y/o migracion de celulas de la musculatura lisa y/o celulas inflamatorias en la capa Intima de un vaso, lo cual da lugar a flujo sangulneo restringido a traves de ese vaso, por ejemplo en el caso de lesiones oclusivas neolntimas. Las enfermedades vasculares oclusivas por injerto que son de interes incluyen aterosclerosis, enfermedad vascular coronaria despues de injerto, estenosis por injerto de vena, restenosis prostetica perianastomatica, restenosis despues de angioplastia o colocation del canula, y similares.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden usarse para lograr efectos adictivos o sinergicos en determinadas quimioterapias y radioterapias de cancer existentes y/o para restaurar la eficacia de determinadas quimioterapias y radioterapias de cancer existentes.
El termino “metodo” se refiere a maneras, medios, tecnicas y procedimientos para llevar a cabo una tarea dada que incluyen, pero no se limitan a aquellas maneras, medios, tecnicas y procedimientos, ya sean conocidos o facilmente desarrollados, a partir de maneras, medios, tecnicas y procedimientos conocidos, por expertos en los ambitos qulmicos, farmaceuticos, biologicos bioqulmicos y medicos.
El termino “administrar”, tal como se usa en la presente se refiere a un metodo para juntar un compuesto de la presente invencion con una cinasa diana de tal manera que el compuesto pueda afectar la actividad enzimatica de la cinasa, ya sea directamente, es decir interactuando con la cinasa misma, o indirectamente, es decir interactuando con otra molecula de la cual depende la actividad catalltica de la cinasa. Tal como se usa en la presente, la administration puede llevarse a cabo vitro, es decir en un tubo de ensayo, o in vivo, es decir en celulas o tejidos de un organismo viviente.
En la presente, el termino “tratar” incluye anular, sustancialmente inhibir, lentificar o invertir el progreso de una enfermedad o trastorno, sustancialmente mejorando los slntomas cllnicos de una enfermedad o trastorno, o previniendo sustancialmente la aparicion de slntomas cllnicos de una enfermedad o trastorno.
En la presente, el termino “evitar” se refiere a un metodo para proteger un organismo de la adquisicion de un trastorno o enfermedad en primer lugar.
Para cualquier compuesto utilizado en esta invencion, una cantidad terapeuticamente efectiva, tambien denominada en la presente dosis terapeuticamente efectiva, puede estimarse inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. Por ejemplo, una dosis puede formularse en modelos animales para lograr un intervalo de concentration circulante que incluye IC50 o IC100 tal como se determina en el cultivo celular. Tal information puede usarse para determinar mas exactamente las dosis utiles en humanos. Las dosis iniciales tambien pueden estimarse a partir de datos in vivo. Usando estos lineamientos iniciales, alguien medianamente versado en la materia podrla determinar una dosis efectiva en humanos.
Por otra parte, la toxicidad y la eficacia terapeutica de los compuestos descritos en la presente pueden ser determinadas mediante procedimientos farmaceuticos estandarizados en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo determinando LD50 y ED50. La relation de dosis entre efecto toxico y efecto terapeutico es el Indice terapeutico y puede expresarse como la relacion entre LD50 y ED50. Se prefieren los compuestos que sirven altos Indices terapeuticos. Los datos obtenidos a partir de estos ensayos de cultivos celulares y estudios en
5
10
15
20
25
30
35
animales pueden usarse al formular un intervalo de dosificacion que no sea toxico para uso en humanos. La dosificacion de tales compuestos se encuentra preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificacion puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificacion empleada y la ruta de administracion utilizada. La formulacion exacta, la ruta de administracion y la dosificacion pueden elegirse por el medico individual en vista de la condicion del paciente (vease, por ejemplo, Fingl et aI., 1975, en: The Pharmacological Basis of Therapeutics, capltulo 1, pagina 1).
La cantidad y el intervalo de dosificacion pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles de plasma del compuesto activo que sean suficientes para mantener el efecto terapeutico. Las dosificaciones usuales para pacientes, para administracion oral, se encuentran en un intervalo desde aproximadamente 50-2000 mg/kg/dla, comunmente desde alrededor de 100-1000 mg/kg/dla, preferiblemente desde alrededor de 150-700 mg/kg/dla y del modo mas preferible desde alrededor de 250-500 mg/kg/dla.
De manera preferible, los niveles sericos terapeuticamente efectivos se lograran administrando dosis multiples cada dla. En casos de administracion local o de ingestion selectiva, la concentracion local efectiva del medicamento puede no relacionarse con la concentracion de plasma. Alguien versado en la materia sera capaz de optimizar dosificaciones locales terapeuticamente efectivas.
Las enfermedades o trastornos preferidos para cuya prevencion, tratamiento y/o estudio pueden ser utiles los compuestos descritos en la presente son trastornos de proliferacion celular, especialmente cancer tal como, pero no limitado a, papiloma, blastoglioma, sarcoma de Kaposi, melanoma, cancer de pulmon, cancer de ovario, cancer de prostata, carcinoma de celulas escamosas, astrocitoma, cancer de cabeza, cancer de cuello, cancer de piel, cancer de hlgado, cancer de vejiga, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de utero, cancer de prostata, carcinoma de testlculos, cancer colorrectal, cancer de tiroides, cancer pancreatico, cancer gastrico, carcinoma hepatocelular, leucemia, linfoma, enfermedad de Hodgkin y enfermedad de Burkitt.
Estado de la tecnica
Otros derivados heteroclclicos y su uso como agentes anti-tumorales han sido descritos en los documentos WO 2011/046970 A1 y WO 2007/129044.
Otros derivados de piridina y pirazina han sido descritos para usarse en el tratamiento de cancer en el documento WO 2009/053737 y en el tratamiento de otras enfermedades en el documento WO 2004/055005.
Otros derivados heteroclclicos han sido divulgados como inhibidores de IKKe en el documento WO 2009/122180.
Pirrolopirimidinas han sido descritos como inhibidores de IKKe y TBK1 en el documento WO 2010/100431.
Derivados de pirimidina han sido descritos como inhibidores de IKKe y TBK1 en el documento WO 2009/030890.
Resumen de la invencion
La invencion se refiere a compuestos individuales de acuerdo con la reivindicacion 1, cubiertos por la formula I
imagen1
en la cual
X denota O o S,
R1 denota O(CYV)nHet1, NY(CYV)nHet1, O(CYV)nCyC o NY(CYV)nCyC,
R2 denota H, Hal, A, OY, NYV, O(CYV)mNYV, O(CYV)nHet2, NY(CYV)mNYV, NY(CYV)nHet2, Ar o Het2,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Het1 denota dihidropirrolilo, pirrolidinilo, tetrahidroimidazolilo, dihidropirazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1,3]dioxolanilo, 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]heptanilo, azepanilo, diazepanilo, tetrahidrofuranilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, cromanilo o piperazinilo, cada uno de los cuales esta sin sustituir o esta mono- o disustituido por Hal, CN, A, COOA, OY, S(O)nA, S(O)nAr y/u =O (oxlgeno del carbonilo),
Het2 denota un heterociclo mono-, bi- o triclclico, saturado, insaturado o aromatico, que tiene 1 a 4 atomos de N, O y/o S, el cual puede estar sin sustituir o estar mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido por Hal, A, (CYV)p-OY, -(CYV)p- NYV, (CYV)p-Het1, NO2, CN, (CYY)p-COOY, CO-NYY, NY-COA, NY-SO2A, SO2-NYY, S(O)nA, -CO-Het1, O(CYY)p- NYY, -O(CYY)p-Het1, NH-COOA, NH-CO-NYY, NH-COO-(CYY)p-NYY, NH-COO-(CYY)p-Het1, NH-CO-NH-(CYY)p- NYY, NH-CO-NH(CYY)p-Het1, OCO-NH-(CYY)p-NYY, OCO-NH-(CYY)p-Het1, CHO, COA, =S, =NY y/u =O,
Ar denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales esta sin sustituir o mono-, di- o trisustituido por Hal, A, (CYY)p-OY, (CYY)p-NYY, (CYY)p-Het1, NO2, CN, (CYY)p-COOY, CO(CYY)pNH2, CO-NYA, CONY(CYY)mNYCOOA, NY-COA, NY-SO2A, SO2-NYY, S(O)nA, CO-Het1, O(CYY)p-NYY, O(CYY)p-Het1, NH-COOA, NH-CO-NYY, NH-COO- (CYY)p-NYY, NH-COO-(CYY)p-Het1, NH-CO-NH-(CYY)p-NYY, NH-CO-NH(CYY)p-Het1, OCO-NH-(CYY)p-NYY, OCO- NH-(CYY)p-Het1, CHO, CONY(CYY)pHet1, CONH(CYY)pNHCOA y/o COA,
Y denota H o alquilo con 1,2, 3 o 4 atomos de C,
A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 atomos de C, en el cual 1-7 atomos de H pueden reemplazarse por F y/o CI y/o en el cual uno o dos grupos no adyacentes de CH y/o CH2 pueden reemplazarse por O y/o N,
Cyc denota cicloalquilo con 3-7 atomos de C, el cual esta sin sustituir o monosustituido por Hal, CN o A,
Hal denota F, CI, Br o I, n denota O, 1 o 2, m denota 1, 2 o 3, p denota O, 1,2,3 o 4,
y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.
El objeto reivindicado en la presente se refiere a la definition de las reivindicaciones; toda la divulgation que van mas alla del alcance de las reivindicaciones sirve solamente para propositos informativos.
La invention tambien se refiere a las formas opticamente activas (estereoisomeros), sales, a los enantiomeros, los racematos, los diastereoisomeros y los hidratos y solvatos de estos compuestos. El termino solvatos de los compuestos se toma para dar a entender productos de adicion de moleculas inertes de solvente A los compuestos que se forman debido a su fuerza de atraccion mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono- o dihidratos o alcoxidos.
Por supuesto, la invencion tambien se refiere a los solvatos de las sales.
El termino derivados farmaceuticamente utilizables se toma para dar entender, por ejemplo, las sales de los compuestos de acuerdo con la invencion.
El termino derivados de profarmacos se toma para dar entender compuestos de la formula I que han sido modificados por medio de, por ejemplo, grupos alquilo o acilo, azucares u oligopeptidos y que se disocian rapidamente en el organismo para formar los compuestos efectivos de acuerdo con la invencion.
Estos tambien incluyen derivados polimericos biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invencion, tal como se describen, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
La expresion “cantidad efectiva” denota la cantidad de un medicamento o de un ingrediente farmaceuticamente activo que causa en un tejido, sistema, animal o humano una respuesta biologica o medica que se busca o se desea, por ejemplo por parte de un investigador o un medico.
Ademas, la expresion “cantidad terapeuticamente efectiva” denota una cantidad que, en comparacion con un sujeto correspondiente que no ha recibido esta cantidad, tiene la siguiente consecuencia:
tratamiento mejorado, curacion, prevention o elimination de una enfermedad, slndrome, condition, queja, trastorno o efectos secundarios o tambien la reduction en el avance de una enfermedad, condicion o trastorno.
La invencion tambien se refiere al uso de mezclas de los compuestos de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1, por ejemplo mezclas de dos diastereoisomeros, por ejemplo en la proporcion 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 5 1:10, 1:100 o 1:1000.
Estas son mezclas particularmente preferibles de compuestos estereoisomericos.
La invencion se refiere a los compuestos de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 y a sales de los mismos y a un procedimiento para la preparacion de compuestos de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos,
10 caracterizado porque
a) un compuesto de la formula II
imagen2
en la cual Q denota CI, Br o I,
X y R2 tienen los significados de acuerdo con la reivindicacion 1,
15 se hace reaccionar con un compuesto de formula III
R’-L III
en la cual R1 tiene el significado de acuerdo con la reivindicacion 1 y L denota un acido boronico o un grupo ester de acido boronico, o
20 b) un radical R2 se convierte en otro radical R2 al convertir un grupo COOH en un grupo amida, y/o una base o un acido de la formula I se convierte en una de sus sales.
Antes y mas Adelante, los radicales R1, R2 y X tienen los significados indicados para la formula I, a menos que expresamente se indique de otra manera.
A denota alquilo, no ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de C. A denota 25 preferiblemente metilo, ademas etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, ademas tambien pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1- , 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1- , 2- , 3- o 4-metilpentilo, 1,1- , 1,2-,
1,3- , 2,2- , 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1-metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2- trimetilpropilo, mas preferiblemente, por ejemplo, trifluorometilo.
A denota de manera muy particularmente preferible alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de C, preferiblemente 30 metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1, 1-trifluoroetilo.
Uno o dos grupos de CH y/o CH2 en A tambien pueden reemplazarse por atomos de N, O o S. De esta manera, A tambien denota, por ejemplo, 2-metoxietilo.
Mas preferiblemente, A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 atomos de C, en el cual 1-7 atomos 35 de H pueden estar reemplazados por F y/o en el cual uno o dos grupos no adyacentes de CH y/o CH2 pueden estar reemplazados por O y/o N.
Ar denota, por ejemplo, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o- , m- o p-ter-butilfenilo, o-, m- o p-trifluorometilfenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
clorofenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-metilsulfonilfenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-metilaminofenilo, o-, m- o p-dimetilaminofenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, o-, m- o p- metilaminosulfonilfenilo, o-, m- o p-aminocarbonilfenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p-formilfenilo, o-, m- o p-cianofenilo, mas preferiblemente
2.3- , 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o
3.5- dibromofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, p-yodofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4- bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo o 2,5-dimetil-4-clorofenilo.
Ar de modo particularmente preferible denota fenilo, que esta sin sustituir o esta mono-, di- o trisustituido por (CYY)p- OY, (CYY)p-NYY, (CYY)p-Het1, (CYY)p-COOY, CO(CYY)pNH2, CO-NYA, CONY(CYY)mNYCOOA, CONY(CYY)pHet1, CONH(CYY)pNHCOA y/o CO-Het1.
Het1 preferiblemente denota dihidropirrolilo, pirrolidinilo, tetrahidroimidazolilo, dihidropirazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1,3]dioxolanilo, 2-oxa-6-aza-spiro[3.3]heptanilo, azepanilo, diazepanilo, tetrahidrofuranilo, piridilo, cromanilo o piperazinilo, cada uno de los cuales esta sin sustituir o mono- o disustituido por Hal, CN, A, COOA, OY, S(O)nA, S(O)nAr y/u =O (oxlgeno del carbonilo).
Independientemente de otras sustituciones, Het2 denota, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5- isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, ademas preferiblemente 1, 2, 3-triazol-1-, -4- o 5-ilo, 1,2,4- triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7- benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8-2H-benzo-1,4-oxazinilo, mas preferiblemente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1 ,3-benzotiadiazol-4-, -5-ilo o 2,1,3-benzoxadiazol-5- ilo, azabiciclo[3.2.1]octilo o dibenzofuranilo.
Los radicales heteroclclicos tambien pueden estar parcial o totalmente hidrogenados.
Independientemente de otras sustituciones, de esta manera Het2 tambien puede denotar, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o 5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1 ,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo,
2.3- dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pi razolilo, 1 ,4-dihidro-1-, -2-, -3- o -4- piridilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, 4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, 3- o -4-pi ranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5- pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-quinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1-, - 2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8- 3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oxazinilo, ademas preferiblemente 2,3-metilenedioxifenilo, 3,4-metilenedioxifenilo, 2,3-etilenedioxifenilo, 3,4-etilenedioxifenilo, 3,4- (difluorometilendioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2,3-(2-oxometilenedioxi)fenilo o tambien 3,4-dihidro-2H-
1.5- benzodioxepin-6- o -7-ilo, ademas preferiblemente 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-2-oxofuranilo, 3,4- dihidro-2-oxo-1 H-quinazolinilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2,3-dihidrobenzimidazolilo,
1.3- dihidroindol, 2-oxo-1,3-dihidroindol o 2-oxo-2,3-dihidrobenzimidazolilo.
Het2 preferiblemente denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazol, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, 2,3-dihidro-1H- benzimidazolilo, indazolilo, quinolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo o imidazopiridilo, cada uno de los cuales esta sin sustituir o esta mono- o disustituido por A, S(O)nA, (CYY)p-Het1 y/o =O.
R1 de modo particularmente preferible O(CYY)nHet1.
Hal preferiblemente denota F, CI o Br, pero tambien I, de modo particularmente preferible F o CI.
En toda la invencion, todos los radicales que se presentan mas de una vez pueden ser identicos o diferentes, es decir son independientes uno de otro.
Los compuestos de la formula I pueden tener uno o varios centros quirales y, por lo tanto, pueden presentarse en diversas formas estereoisomericas. La formula I abarca todas estas formas.
Los compuestos de la formula I y tambien los materiales de partida para su preparacion se preparan, ademas, mediante metodos conocidos per se, tal como se describen en la literatura (por ejemplo en las obras estandar tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metodos de Qulmica Organica], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart), para ser precisos en condiciones de reaccion que son conocidas y adecuadas para dichas reacciones.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Aqul tambien puede hacerse uso de variantes conocidas per se que no se mencionan en la presente con mayor detalle.
Los compuestos de la formula I pueden obtenerse preferiblemente haciendo reaccionar compuestos de la formula II con un compuesto de formula III.
Los compuestos de la formula II y de la formula III son conocidos en terminos generales. Si son novedosos, sin embargo, se preparan mediante metodos conocidos per se.
La reaccion se lleva a cabo en condiciones estandar, conocidas como reaccion de Suzuki para el experto en la materia.
En los compuestos de la formula III, L denota preferiblemente
HO
?-)
HO
imagen3
o
Dependiendo de las condiciones usadas, el tiempo de reaccion se encuentra entre unos minutos y 14 dlas, la temperatura de reaccion se encuentra entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre 0° y 110°, en particular entre aproximadamente 60° y aproximadamente 110°.
Ejemplos de solventes inertes adecuados son hidrocarburos tales como hexano, eter de petroleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; eteres tales como eter dietllico, eter diisopropllico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; esteres de glicol tales como etilenglicol, eter monometllico o monoetllico, eter dimetllico de etilenglicol (diglima); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfoxidos, tales como dimetilsulfoxido (DMSO); disulfuro de carbono; acidos carboxllicos tales como acido formico o acido acetico; nitro-compuestos tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres tal como acetato de etilo, o mezclas de dichos solventes.
Se da particular preferencia a etanol, tolueno, metoxietano, acetonitrilo, diclorometano, DMF, dioxano y/o agua.
Ademas, pueden obtenerse compuestos de la formula I preferiblemente convirtiendo un radical R2 en otro radical R2 al convertir un grupo COOH en un grupo amida en condiciones estandar, que son conocidas por el experto en la materia.
La disociacion de un eter se lleva a cabo mediante metodos que son conocidos por la persona versada en la materia.
Un metodo estandar de disociacion de eter, por ejemplo de un eter etllico, es el uso de tribromuro de boro.
Los grupos capaces de retirarse por medio de hidrogenolisis, por ejemplo la disociacion de un eter bencllico, pueden disociarse por ejemplo mediante tratamiento con hidrogeno en presencia de un catalizador (por ejemplo un catalizador de metal noble tal como paladio, ventajosamente sobre un soporte, tal como carbon). Solventes adecuados aqul son aquellos indicados antes, en particular, por ejemplo, alcoholes tales como metanol o etanol, o amidas tal como DMF. La hidrogenolisis generalmente se lleva a cabo a temperaturas entre aproximadamente 0 y 100° y a presiones entre aproximadamente 1 y 200 bar, preferiblemente a 20-30° y 1-10 bar.
Los esteres pueden saponificar se, por ejemplo, usando acido acetico o usando NaOH o KOH en agua, agua/THF o agua/dioxano, a temperaturas entre 0 y 100°.
Las alquilaciones en el nitrogeno se llevan a cabo en condiciones estandar, tal como se sabe el experto en la materia.
Los compuestos de la formula I pueden obtenerse ademas liberandolos de sus derivados funcionales mediante solvolisis, en particular hidrolisis, o mediante hidrogenolisis.
Materiales de partida preferidos para la solvolisis o hidrogenolisis son aquellos que contienen correspondientes grupos amino y/o hidroxilo protegidos en lugar de uno o mas grupos libres amino y/o hidroxilo; preferiblemente aquellos que llevan un grupo protector de amino en lugar de un atomo de H enlazado a atomos de N; por ejemplo, aquellos que conforman la formula I pero contienen un grupo NHR' (en el cual R' denota un grupo protector de amino, por ejemplo BOC o CBZ) en lugar de un grupo NH2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ademas, se da preferencia a materiales de partida que llevan un grupo protector de hidroxilo en lugar del atomo de H de un grupo hidroxilo; por ejemplo, aquellos que conforman la molecula I pero contienen un grupo R”O-fenilo (en el cual R” denota un grupo protector de hidroxilo) en lugar de un grupo hidroxifenilo.
Tambien es posible que una pluralidad de grupos amino y/o hidroxilo protegidos, identicos o diferentes, esten presentes en la molecula del material de partida. Si los grupos protectores presentes son diferentes uno de otro, en muchos casos estos pueden disociarse de manera selectiva.
La expresion “grupo protector de amino” es conocida en terminos generales y se refiere a grupos que son adecuados para proteger (bloquear) un grupo amino frente a reacciones qulmicas, pero son faciles de retirar despues que se ha llevado a cabo la reaccion qulmica deseada en alguna otra parte de la molecula. Los grupos tlpicos son, en particular, grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo, no sustituidos o sustituidos. Puesto que los grupos protectores de amino se retiran despues de la reaccion deseada (o de la secuencia de reacciones), su tipo y tamano no son cruciales; sin embargo, se da preferencia a aquellos que tienen 1-20, en particular 1-8, atomos de C. La expresion “grupo acilo” ha de entenderse en el sentido mas amplio en conexion con el presente procedimiento. Este incluye grupos acilo derivados de acidos alifaticos, aralifaticos, aromaticos o heteroclclicos, carboxllicos o sulfonicos, y en particular grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y especialmente aralcoxicarbonilo. Ejemplos de tales grupos acilo son alcanoilo, tales como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo, tal como fenilacetilo; aroilo, tal como benzoilo, tolilo; ariloxialcanoilo, tal como POA; alcoxicarbonilo, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2- tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-yodoetoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo, tal como CBZ (“carbobenzoxi”), 4- metoxibenziloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo, tal como Mtr, Pbf, Pmc. Grupos protectores de amino preferidos son BOC y Mtr, y tambien CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.
La expresion “grupo protector de hidroxilo” es igualmente conocida en terminos generales y se refiere a grupos que son adecuados para proteger un grupo hidroxilo frente a reacciones qulmicas, pero son faciles de retirar despues que se ha llevado a cabo la reaccion qulmica deseada en otra parte de la molecula. Grupos tlpicos tales son los ya mencionados grupos arilo, aralquilo o acilo, ademas tambien alquilo, no sustituidos o sustituidos. La naturaleza y el tamano de los grupos protectores de hidroxilo no son cruciales puesto que se retiran nuevamente despues de la reaccion qulmica o secuencia de reacciones deseadas; se da preferencia a grupos que tienen 1-20, en particular 110, atomos de C. Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo son, entre otros, ter-butoxicarbonilo, bencilo, p- nitrobenzoilo, p-toluenosulfonilo, ter-butilo y acetilo, donde bencilo y ter-butilo son particularmente preferidos. Los grupos COOH en acido aspartico y acido glutamico se protegen preferiblemente en forma de sus esteres ter-butllicos (por ejemplo Asp(OBut)).
Los compuestos de la formula I se liberan de sus derivados funcionales, dependiendo del grupo protector usado, usando por ejemplo acidos fuertes, ventajosamente usando TFA o acido perclorico, pero tambien usando otros acidos inorganicos fuertes tales como acido clorhldrico o acido sulfurico, acidos carboxllicos organicos fuertes, tal como acido tricloroacetico, o acidos sulfonicos, tal como acido benceno- o p-toluenosulfonico. La presencia de un solvente inerte adicional es posible pero no siempre necesaria. Los solventes inertes adecuados son preferiblemente acidos organicos, por ejemplo carboxllicos,, tal como el acido acetico, eteres como tetrahidrofurano o dioxanos, amidas como DMF, hidrocarburos halogenados como diclorometano, ademas tambien alcoholes, tales como metanol, etanol o isopropanol, y agua. Mezclas de los solventes antes mencionados tambien son adecuadas. TFA se usa preferiblemente en exceso sin adicion de otro solvente; acido perclorico se usa preferiblemente en forma de una mezcla de acido acetico y acido perclorico al 70% en la proporcion 9:1. Las temperaturas de reaccion para la disociacion se encuentran ventajosamente entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50°, preferiblemente entre 15 y 30° (temperatura ambiente).
Los grupos BOC, OBut, Pbf, Pmc y Mtr pueden disociarse preferiblemente, por ejemplo, usando TFA en diclorometano o usando HCl de aproximadamente 3 a 5 N en dioxano a 15-30°, el grupo FMOC puede disociarse usando una solucion de aproximadamente 5 a 50% de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF a 15-30°.
Los grupos protectores (por ejemplo CBZ o bencilo) que pueden retirarse mediante hidrogenolisis, pueden disociarse, por ejemplo, mediante tratamiento con hidrogeno en presencia de un catalizador (por ejemplo un catalizador de metal noble, al como paladio, ventajosamente sobre un soporte tal como carbon). Los solventes adecuados aqul y aquellos indicados antes, en particular, por ejemplo, alcoholes tales como metanol u etanol, o amidas tales como DMF. La hidrogenolisis se lleva a cabo generalmente a temperaturas entre aproximadamente 0 y 100° y presiones entre aproximadamente 1 y 200 bar, preferiblemente a 20-30° y 1-10 bar. La hidrogenolisis del grupo CBZ tiene exito, por ejemplo, en Pd/C al 5 hasta al 10% en metanol o usando formiato de amonio (en lugar de hidrogeno) sobre Pd/C en metanol/DMF a 20-30°.
Sales farmaceuticas y otras formas
Los compuestos mencionados de acuerdo con la invention pueden usarse en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invencion tambien abarca estos compuestos en la forma de sus sales farmaceuticamente aceptables que pueden derivarse de diversos acidos y bases, organicos e inorganicos, mediante procedimientos conocidos en la tecnica. Las formas salinas farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula I de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
acuerdo con la reivindicacion 1 se preparan en su mayor parte mediante metodos convencionales. Si el compuesto de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 contiene un grupo carboxilo, una de sus sales adecuadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para producir la sal de adicion de base correspondiente. Tales bases son, por ejemplo, hidroxidos de metal alcalino que incluyen hidroxido de potasio, hidroxido de sodio e hidroxido de litio; hidroxidos de metal alcalinoterreo tales como hidroxido de bario e hidroxido de calcio; alcoxidos de metal alcalino, por ejemplo etoxido de potasio y propoxido de sodio; y diversas bases organicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 se encuentran igualmente incluidas. En el caso de determinados compuestos de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1, las sales de adicion de acido pueden formarse tratando estos compuestos con acidos organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables, por ejemplo haluros de hidrogeno tales como cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrogeno o yoduro de hidrogeno, otros acidos minerales y sales correspondientes de los mismos, tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, y alquilo- y monoarilsulfonatos, tales como sulfonato de etano, sulfonato de tolueno y sulfonato de benceno y otros acidos organicos y sales correspondientes de los mismos, tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. De conformidad con esto, las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 incluyen los siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, sulfonato de etano, fumarato, galacterato (de acido mucico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hippurato, clorohidrato, bromohidrato, yodohidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mielato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrofosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, pero esto no representa una restriccion.
Ademas, las sales de base de los compuestos de acuerdo con la invencion incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (III), hierro (II), litio, magnesio, manganeso (III), manganeso (II), potasio, sodio y zinc, pero esto no pretende representar una restriccion. De las sales mencionadas antes se da preferencia a las sales de amonio; de las sales de metal alcalino a las de sodio y potasio y de las sales de metal alcalinoterreo a las sales de calcio y magnesio. Las sales de los compuestos de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 que se derivan de bases organicas, no toxicas, farmaceuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, que ademas incluyen aminas sustituidas de ocurrencia natural, aminas clclicas y resinas basicas de intercambio ionico, por ejemplo arginina, betalna, cafelna, cloroprocalna, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenediamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaina, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaina, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), pero esto no pretende representar una restriccion.
Los compuestos de la presente invencion que contienen grupos que contienen nitrogeno basico pueden cuaternizarse usando agentes tales como haluros de alquilo (de C1-C4), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter-butilo; sulfatos de dialquilo (de C1-C4), por ejemplo sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo de (C10-C18), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de arilalquilo (de C1-C4), por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Ambos compuestos de acuerdo con la invencion, solubles en agua y en aceite, pueden prepararse usando tales sales.
Las sales farmaceuticas antes mencionadas que son preferidas incluyen acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorohidrato, bromohidrato, isetionato, mielato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, pero esto no pretende representar una restriccion.
Las sales de adicion de acido de compuestos basicos de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del acido deseado, lo cual causa la formacion de la sal de una manera convencional. La base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de una manera convencional. Las formas de base libre difieren de cierto modo de las formas salinas correspondientes de las mismas con respecto a determinadas propiedades flsicas tal como solubilidad en solventes polares; para los propositos de la invencion, no obstante, las sales corresponden de otra manera a las formas de base libre respectivas de las mismas.
Tal como se menciono, las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y metales alcalino-terreos o aminas organicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas organicas preferidas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocalna, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaina.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Las sales de adicion de base de compuestos acidos de acuerdo con la invencion se preparan poniendo en contacto la forma acida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, lo cual causa la formacion de la sal de una manera convencional. El acido libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma salina con un acido y aislando el acido libre de una manera convencional. Las formas de acido libre difieren en cierta medida de las formas salinas correspondientes de las mismas con respecto a determinadas propiedades flsicas, tal como la solubilidad en solventes polares; para los propositos de la invencion, sin embargo, las sales corresponden de otra manera a las formas respectivas de acido libre de las mismas.
Si un compuesto de acuerdo con la invencion contiene mas de un grupo que es capaz de formar sales farmaceuticamente aceptables de este tipo, la invencion tambien abarca sales multiples. Las formas salinas multiples tlpicas incluyen, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodico y triclorohidrato, pero esto no pretende representar una restriccion.
Con respecto a lo enunciado antes, puede verse que la expresion “sal farmaceuticamente aceptable” en el presente contexto se toma para dar a entender un ingrediente activo que comprende un compuesto de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 en la forma de una de sus sales, en particular si esta forma salina confieren propiedades farmacocineticas mejoradas al ingrediente activo en comparacion con la forma libre del ingrediente activo o cualquier otra forma salina del ingrediente activo que se haya utilizado antes. La forma salina farmaceuticamente aceptable del ingrediente activo tambien puede conferir a este ingrediente activo por primera vez una propiedad farmacocinetica deseada que no haya tenido antes e incluso puede tener una influencia positiva en la farmacodinamica de este ingrediente activo con respecto a su eficacia terapeutica en el cuerpo.
Isotopos
Ademas se preve que un compuesto de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 incluya formas del mismo que se etiqueten con isotopos. Una forma etiquetada con isotopo de un compuesto de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 es identica a este compuesto aparte del hecho de que uno o mas atomos del compuesto han sido reemplazados por un atomo o unos atomos que tienen una masa atomica un numero de masa que difiere de la masa atomica un numero de masa del atomo que habitualmente se presenta en la naturaleza. Ejemplos de isotopos que se encuentran facilmente disponibles en el comercio y que pueden incorporarse a un compuesto de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 mediante metodos bien conocidos incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxlgeno, fosforo, fluor y cloro, por ejemplo 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente.
Un compuesto de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera que contiene uno o mas de los isotopos antes mencionados y/u otros isotopos de otros atomos esta destinado a ser parte de la presente invencion. Un compuesto de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1, que este etiquetado con isotopo, pueden usarse en una cantidad de maneras provechosas. Por ejemplo, un compuesto etiquetado con isotopo, de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1, al cual se ha incorporado, por ejemplo, un radioisotopo tal como 3H o 14C, es adecuado para ensayos de distribution de medicamento y/o tejido de sustrato. Estos radioisotopos, es decir tritio (3H) y carbono-14 (14C), son particularmente preferidos debido a la preparation simple y a la detectabilidad excelente. La incorporation de isotopos mas pesados, por ejemplo deuterio (2H), a un compuesto de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 tiene ventajas terapeuticas debido a la estabilidad metabolica superior de este compuesto etiquetado con isotopo. Un compuesto, etiquetado con isotopo, de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 puede prepararse habitualmente lleva a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas de slntesis y la description relacionada en la parte de ejemplos y la parte de preparacion del presente texto reemplazando un reactivo no etiquetado con isotopo por un reactivo etiquetado con isotopo facilmente disponible.
Tambien puede incorporarse deuterio (2H) a un compuesto de la formula I con el proposito de manipular el metabolismo de oxidation del compuesto por medio del efecto isotopico cinetico primario. El efecto isotopico cinetico primario es un cambio de la velocidad para una reaction qulmica que resulta de intercambiar nucleos isotopicos que a su vez es causado por el cambio en energlas de estado basico necesarias para formacion de enlace covalente despues de este intercambio isotopico. El intercambio de un isotopo mas pesado habitualmente da lugar a la disminucion de la energla de Estado basico para un enlace qulmico y de esta manera causa una reduction en la velocidad en la ruptura del enlace limitante por velocidad. Si la ruptura de enlace ocurre en o en la vecindad de una region de punto de equilibrio a lo largo de la coordenada de una reaccion de multiples productos, las proporciones de distribucion de producto pueden alterarse sustancialmente. Para ilustracion: si el deuterio se enlaza a un atomo de carbono en una position no intercambiable, son tlpicas diferencias de velocidad de kM/kD = 2-7. Si esta diferencia de velocidad se aplica exitosamente a compuestos de la formula I que es susceptible a oxidacion, el perfil de este compuesto in vivo puede modificarse drasticamente y dar lugar a propiedades farmacocineticas mejoradas.
Al descubrir y desarrollar agentes terapeuticos, la persona versada en la materia intenta optimizar parametros farmacocineticos mientras se mantiene propiedades in vitro deseables. Es razonable suponer que muchos compuestos con perfiles farmacocineticas malos son susceptibles de metabolismo por oxidacion. Los ensayos microsomales de hlgado in vitro actualmente disponibles proporcionan information valiosa sobre el rumbo del
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
metabolismo por oxidacion de este tipo que a su vez permite el diseno racional de compuestos deuterados de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 con estabilidad mejorada debido a la resistencia a tal metabolismo por oxidacion. De esta manera se obtienen mejoras significativas en los perfiles farmacocineticos de compuestos de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 y pueden expresarse cuantitativamente en terminos de en la vida media (t/2) in vivo, concentracion a maximo efecto terapeutico (Cmax), area bajo la curva de dosis-respuesta (AUC), y F; y en terminos de una holgura reducida, dosis y costes de materiales.
Lo siguiente pretende ilustrar lo anterior: un compuesto de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 que tiene multiples sitios potenciales de ataque para metabolismo oxidativo, por ejemplo atomos de hidrogeno bencllico y atomos de hidrogeno enlazados a un atomo de nitrogeno, se prepara como una serie de analogos en la cual se reemplazan diversas combinaciones de atomos de hidrogeno por atomos de deuterio de modo que algunos, la mayorla o todos estos atomos de hidrogeno hayan sido reemplazados por atomos de deuterio. Las determinaciones de vida media hacen posible una determination conveniente y exacta de la medida en la cual se avanza en el mejoramiento de la resistencia al metabolismo oxidativo. De esta manera se determina que la vida media del compuesto original puede extenderse hasta en un 100% como resultado del intercambio de este tipo de hidrogeno por deuterio.
El intercambio de hidrogeno por deuterio en un compuesto de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 tambien puede usarse para lograr una modification conveniente del espectro de metabolitos del compuesto de partida a fin de disminuir o eliminar metabolitos toxicos no deseados. Por ejemplo, si un metabolito toxico aparece por una disociacion oxidativa del enlace carbono-hidrogeno (C-H), puede suponerse de manera razonable que el analogo deuterado disminuira en gran medida o eliminara la production del metabolito no deseado, incluso si la oxidacion particular no es un paso determinador de la velocidad. Puede encontrarse mas information sobre el estado de la tecnica con respecto al intercambio de hidrogeno por deuterio, por ejemplo en Hanzlik et al, J. Org. Chem. 55, 39923997, 1990, Reider et al, J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14,1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, y Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688,1993.
La invention ademas se refiere a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 y/o sales, tautomeros y estereoisomeros de los mismos, farmaceuticamente utilizables, que incluyen mezclas de los mismos en todas las proporciones y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.
Las formulaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de unidades posologicas que comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad posologica. Una unidad de este tipo puede comprender, por ejemplo, 0.5 mg a 1 g, preferiblemente 1 mg a 700 mg, de manera particularmente preferible 5 mg a 100 mg, de un compuesto de acuerdo con la invencion, dependiendo de la condition tratada, el metodo de administration y la edad, peso y condicion del paciente, o las formulaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de unidades posologicas que comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad posologica. Formulaciones preferidas de unidad posologica son aquellas que comprenden una dosis diaria o dosis parcial, tal como se indicado antes, o una fraction correspondiente de la misma de un ingrediente activo. Ademas, las formulaciones farmaceuticas de este tipo pueden prepararse usando un procedimiento que se conoce generalmente en la tecnica farmaceutica.
Las formulaciones farmaceuticas pueden adaptarse para administracion mediante cualquier metodo adecuado deseado, por ejemplo mediante metodos orales (que incluyen bucal o sublingual), rectal, nasal, topico (que incluyen bucal, sublingual o transdermico), vaginal o parenteral (que incluye subcutaneo, intramuscular, intravenosa o intradermico). Tales formulaciones pueden prepararse usando todos los procedimientos conocidos en la tecnica farmaceutica combinando, por ejemplo, el ingrediente activo con el (los) excipiente(s) o adyuvante(s).
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion oral pueden administrarse como unidades separadas tales como, por ejemplo, capsulas o comprimidos; polvos o granulos; soluciones o suspensiones en llquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o alimentos en forma de espuma; o emulsiones llquidas de aceite en agua o emulsiones llquidas de agua en aceite.
De esta manera, por ejemplo, en el caso de administracion oral en la forma de un comprimido o una capsula, el componente de ingrediente activo puede combinarse con un excipiente inerte, oral, no toxico y farmaceuticamente aceptable tal como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto a tamano fino adecuado y mezclandolo con un excipiente farmaceutico de una manera similar tal como, por ejemplo, un carbohidrato comestible tal como, por ejemplo, almidon o manitol. Igualmente pueden estar presentes un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante.
Las capsulas se producen preparando una mezcla de polvo, tal como se ha descrito antes, y llenando vainas de gelatina moldeadas con dicha mezcla. Antes de la operation de llenado, a la mezcla en polvo pueden adicionarse agentes de deslizamiento y lubricantes tales como, por ejemplo, acido sillcico de alta dispersion, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma solida. Con el fin de mejorar la disponibilidad del
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
medicamento despues de haber tomado la capsula, puede adicionarse un desintegrante o solubilizante tal como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio.
Ademas, si se desea o es necesario, a la mezcla igualmente pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes y desintegrantes, as! como tambien colorantes. Aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes hechos de malz, goma naturales y sinteticas tales como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas posologicas incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin restringirse a estos, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantano y similares. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla en polvo, granulando o prensando en seco la mezcla, adicionando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo la mezcla entera para producir comprimidos. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto triturado de una manera adecuada con un diluyente o una base, tal como se han descrito antes, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinil pirrolidona, un retardantes de disolucion tal como, por ejemplo, parafina, un acelerantes de absorcion tal como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un absorbente tal como, por ejemplo, bentonita, caolln o fosfato dicalcico. La mezcla en polvo puede granularse mojandola con un aglutinante tal como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidon, mucllago de acacia o soluciones de celulosa o materiales polimericos y presionandola a traves de un tamiz. Como alternativa a la granulacion, la mezcla en polvo puede pasarse a traves de una maquina de fabrication de comprimidos dando lugar a grumos moldeados, de forma no homogenea, que se quiebran para formar granulos. Los granulos pueden lubricarse adicionando acido estearico, una sal de estearato, talco o aceite mineral con el fin de impedir que se peguen a los moldes de fundicion de comprimidos. La mezcla lubricada se comprime luego para dar lugar a los comprimidos. Los compuestos de acuerdo con la invention tambien pueden combinarse con un excipiente inerte de flujo libre y luego comprimirse directamente para dar lugar a comprimidos sin llevar a cabo los pasos de granulacion o compresion en seco. Puede estar presente una capa protectora, transparente u opaca, que consiste en una capa sellante de goma laca, una capa de azucar o material polimerico y una capa de brillo de cera. A estos recubrimientos pueden adicionarse colorantes con el fin de poder diferenciar entre diferentes unidades posologicas.
Los llquidos orales tales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y ellxires pueden prepararse en forma de unidades posologicas de modo que una cantidad dada comprenda una cantidad pre-especificada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solution acuosa con un saborizante adecuado, mientras que los ellxires se preparan usando un vehlculo alcoholico no toxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersion del compuesto en un vehlculo no toxico. Asimismo pueden adicionarse solubilizantes y emulsionantes tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearllicos etoxilados y eteres de polioxietileno-sorbitol, preservantes, aditivos saborizantes tales como, por ejemplo, aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares.
Si se desea, las formulaciones de unidad posologica para administration oral pueden encapsularse en microcapsulas. La formulation tambien puede prepararse de tal manera que la liberation sea prolongada o retrasada tal como, por ejemplo, recubriendo o incrustando material en forma de partlculas en pollmeros, cera y similares.
Los compuestos de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 y las sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos tambien pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas tales como, por ejemplo, pequenas veslculas unilaminares, grandes veslculas unilaminares y veslculas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfollpidos tales como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 y las sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos tambien pueden suministrarse usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales con los cuales se acoplan las moleculas del compuesto. Los compuestos tambien pueden acoplarse con pollmeros solubles como portadores medicamentosos dirigidos. Tales pollmeros pueden abarcar polivinilpirrolidona, copollmero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de poli(oxido de etileno), sustituidos por radicales de palmitollo. Los compuestos pueden acoplarse ademas con una clase de pollmeros biodegradables que son adecuados para lograr liberacion controlada de un medicamento, por ejemplo acido polilactico, poliepsilon-caprolactona, acido polihidroxibutfrico, poliortoesteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copollmeros de bloque, reticulados o anfipaticos, de hidrogeles.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion transdermica pueden administrarse como parches independientes para contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera, por ejemplo, el ingrediente activo puede suministrarse desde el parche por iontoforesis, tal como se describe en terminos generales en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Los compuestos farmaceuticos adaptados para administracion topica pueden formularse como unguentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, esprais, aerosoles o aceites.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Para el tratamiento ocular o de otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como unguento o crema topicos. En el caso de formulacion para dar lugar a unguento, el ingrediente activo puede emplearse bien sea con una base de crema paraflnica, o bien una hidro-miscible. De modo alternativo, el ingrediente activo puede formularse para dar lugar a una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para aplicacion topica en los ojos incluyen gotas oftalmicas en las cuales el ingrediente activo se encuentra disuelto o suspendido en un soporte adecuado, en particular en un solvente acuoso.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para aplicacion topica en la boca abarcan grageas, pastillas y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion rectal pueden administrarse en forma de supositorios o enemas.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion nasal, en las cuales la sustancia soporte es un solido, comprenden un polvo grueso que tiene un tamano de partlcula en el intervalo de 20-500 micrones, por ejemplo, que se administra de la manera en la cual se aspira rape, es decir mediante rapida inhalacion por las vlas nasales desde un recipiente que contiene el polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para administracion como espray nasal o gotas nasales con un llquido como sustancia soporte comprenden soluciones de ingrediente activo en agua o aceite.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion mediante inhalacion comprenden polvos de partlculas finas o neblinas que pueden generarse mediante diversos tipos de dosificadores a presion con aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion vaginal pueden administrarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en esprais.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion parenteral incluyen soluciones esteriles para inyeccion, acuosas y no acuosas, que comprende antioxidantes, reguladores de pH, bacteriostaticos y solutos, por medio de los cuales la formulacion se vuelve isotonica con la sangre del receptor que va a ser tratado; y suspensiones esteriles, acuosas y no acuosas, que pueden comprender medios de suspension y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis unica o dosis multiples, por ejemplo ampollas selladas y viales, y almacenarse en estado secado por congelamiento (liofilizado), de modo que solamente es necesaria la adicion del llquido soporte esteril, por ejemplo agua para propositos de inyeccion, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para inyeccion preparadas de acuerdo con la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulos y comprimidos esteriles.
No es preciso aclarar que ademas de los constituyentes particularmente mencionados antes, las formulaciones tambien pueden comprender otros agentes usuales en la tecnica con respecto al tipo particular de formulacion; de esta manera, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para administracion oral pueden comprender saborizantes.
Una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 depende de una cantidad de factores que incluyen, por ejemplo, la edad del peso del animal, la enfermedad precisa que requiere tratamiento y su severidad, la naturaleza de la formulacion y el metodo de administracion y en ultimas se determina por el medico o veterinario tratantes. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invencion para el tratamiento de crecimiento neoplasico, por ejemplo carcinoma de colon o de mama, generalmente se encuentra en el intervalo de 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamlfero) por dla, y de manera particularmente tlpica en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dla. De esta manera, la cantidad real por dla para un mamlfero adulto que pesa 70 kg habitualmente se encuentra entre 70 y 700 mg, donde esta cantidad puede administrarse como una dosis unica por dla o usualmente en una serie de dosis parciales (tales como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por dla, de manera que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad de cero viva de una sal o solvato o de un derivado fisiologicamente funcional de los mismos puede determinarse per se como la fraccion de la cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con la invencion. Puede suponerse que dosis similares son adecuadas para el tratamiento de otras enfermedades mencionadas antes.
Uso
La invencion se refiere a los compuestos de formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 para el uso para el tratamiento de cancer, choque septico, glaucoma de angulo abierto primario (POAG), hiperplasia, artritis reumatoide, psoriasis, aterosclerosis, retinopatla, osteoartritis, endometriosis, inflamacion cronica y/o enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La invencion se refiere al uso de compuestos de formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de cancer, choque septico, glaucoma de angulo abierto primario (POAG), hiperplasia, artritis reumatoide, psoriasis, aterosclerosis, retinopatia, osteoartritis, endometriosis, inflamacion cronica y/o enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
Los presentes compuestos son adecuados como ingredientes farmaceuticamente activos para mamiferos, especialmente para humanos, en el tratamiento y control de enfermedades cancerosas y enfermedades inflamatorias.
El hospedero o paciente puede pertenecer a cualquier especie mamifera, por ejemplo una especie de primates, particularmente humanos; roedores, que incluyen ratones, ratas y hamsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos etc. Los modelos animales son de interes para investigaciones experimentales que proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad humana.
La susceptibilidad de una celula particular al tratamiento con los compuestos de acuerdo con la invencion puede determinarse mediante ensayos in vitro. De manera tipica, se combina un cultivo de la celula con un compuesto de acuerdo con la invencion a diversas concentraciones durante un periodo de tiempo que es suficiente para permitir que los agentes activos tales como anti-IgM induzcan una respuesta celular tal como una expresion de un marcador superficial, habitualmente entre alrededor de una hora y una semana. Los ensayos in vitro pueden llevarse a cabo usando celulas cultivadas de una muestra de sangre o de una muestra de biopsia. La cantidad de marcador superficial expresado se evalua mediante citometria de flujo usando anticuerpos especificos que reconocen el marcador.
La dosis varia dependiendo del compuesto especifico usado, la enfermedad especifica, el estado del paciente, etc. De manera tipica, una dosis terapeutica es suficiente para reducir considerablemente la poblacion celular no deseada en el tejido diana mientras que se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento generalmente continua hasta que haya ocurrido una reduccion considerable, por ejemplo una reduccion de al menos aproximadamente 50% en la carga celular, y puede continuar hasta que ya no se detecten celulas no deseadas en el cuerpo.
Para identificar una via de transduccion de serial y para detectar interacciones entre diversas vias de transduccion de serial, diversos cientificos han desarrollado modelos adecuados o sistemas de modelos, por ejemplo modelos de cultivo celular (por ejemplo, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgenicos (por ejemplo, White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para determinar determinadas etapas en la cascada de transduccion de serial pueden utilizarse compuestos interactivos a fin de modular la serial (por ejemplo Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Los compuestos de acuerdo con la invencion tambien pueden usarse como reactivos para ensayar vias de transduccion de serial dependientes de cinasa en modelos de animales y/o de cultivo celular o en las enfermedades clinicas mencionadas en esta solicitud.
La medicion de la actividad de la cinasas es una tecnica bien conocida por la persona versada en la materia. Los sistemas de prueba genericos para la determinacion de la actividad de cinasa utilizando sustratos, por ejemplo histona (por ejemplo Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, paginas 333-338) o la proteina mielina basica, se encuentran descritos en la literatura (por ejemplo Campos-Gonzalez, R. y Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, pagina 14535).
Para identificar inhibidores de cinasa se encuentran disponibles diversos sistemas de ensayo. En el ensayo de proximidad con centelleo (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) el ensayo de placa de destello, se mide la fosforilacion radiactiva de una proteina o un peptido como sustrato con gATP. En presencia de un compuesto inhibidor solo es detectable una serial radiactiva reducida o no es detectable en absoluto. Ademas, las tecnologias de transferencia de energia por resonancia de fluorescencia con resolucion temporal homogenea (HTR- FRET) y de polarizacion de fluorescencia (FP) son de utilidad como metodos de ensayo (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Otros metodos de ensayo no radiactivos ELlSA emplean fosfo-anticuerpos (fosfo-AC) especificos. El fosfo-AC solamente se enlaza con un sustrato fosforilado. Este enlazamiento puede detectarse mediante quimioluminiscencia usando un segundo anticuerpo anti-oveja conjugado con peroxidasa (Ross et al., Biochem. J.).
La presente invencion abarca el uso de los compuestos de la formula l de acuerdo con la reivindicacion 1 y/o sales, tautomeros y solvatos fisiologicamente aceptables de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de cancer. Carcinomas preferidos para el tratamiento se originan del grupo de carcinoma cerebral, carcinoma de tracto urogenital, carcinoma del sistema linfatico, carcinoma de estomago, carcinoma de laringe y carcinoma de pulmon, cancer intestinal. Otro grupo de formas preferidas de cancer son leucemia monocitica, adenocarcinoma de pulmon, carcinomas de pulmon de celulas pequenas, cancer pancreatico, glioblastomas y carcinoma de mama.
Tambien se abarca el uso de los compuestos de la formula l de acuerdo con la reivindicacion 1 y/o sales, tautomeros y solvatos fisiologicamente aceptables de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento y/o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
control de una enfermedad inducida por tumor en un mamlfero, en el cual segun este metodo se administra una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invencion a mamlfero enfermo que necesita de este tratamiento. La cantidad terapeutica Marla de acuerdo con la enfermedad particular y puede determinarse por la persona versada en la materia sin esfuerzo excesivo.
El tumor solido se selecciona preferiblemente del grupo de tumores del epitelio escamoso, la vejiga, el estomago, los rinones, de la cabeza y cuello, el esofago, la cervix, la tiroides, el intestino, el hlgado, el cerebro, la prostata, el tracto urogenital, el sistema linfatico, el estomago, la laringe y/o el pulmon.
El tumor solido se selecciona preferiblemente ademas del grupo de adenocarcinoma de pulmon, carcinomas de pulmon de celulas pequenas, cancer pancreatico, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama.
Ademas se da preferencia al uso para el tratamiento de un tumor del sistema sangulneo e inmune, preferiblemente para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide cronica, leucemia linfatica aguda y/o leucemia linfatica cronica.
Los compuestos de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 tambien pueden administrarse al mismo tiempo que otros agentes terapeuticos bien conocidos que se seleccionan por su utilidad particular contra la enfermedad que se esta tratando.
Los presentes compuestos tambien son adecuados para combinacion con agentes anticancerosos conocidos. Estos agentes anticancerosos conocidos incluyen los siguientes: moduladores del receptor de estrogeno, moduladores del receptor de androgenos, moduladores de receptor de retinoide, agentes citotoxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de la prenil-protelna transferasa, inhibidores de HMG-CoA-reductasa, inhibidores de VIH-proteasa, inhibidores de transcriptasa inversa y otros inhibidores de angiogenesis. Los presentes compuestos son adecuados principalmente para administracion al mismo tiempo que la radioterapia.
“Moduladores de receptor de estrogeno” se refiere a compuestos que interfieren con o inhiben el enlazamiento de estrogeno al receptor de manera independiente del mecanismo. Ejemplos de moduladores de receptor de estrogeno incluyen, pero no se limitan a, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno, fulvestrant, 4-[7- (2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1- piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]fenil-2,2-dimetilpropanoato, 4,4'-dihidroxibenzofenon-2,4-dinitrofenilhidrazona y SH646.
“Moduladores de receptor de androgenos” se refiere a compuestos que interfieren con o inhiben el enlazamiento de androgenos al receptor de manera independiente del mecanismo. Ejemplos de moduladores de receptor de androgenos incluyen finasterida y otros inhibidores de 5a-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona.
“Moduladores de receptor de retinoide” se refiere a compuestos que interfieren con o inhiben el enlazamiento de retinoides al receptor independientemente del mecanismo. Ejemplos de tales moduladores de receptor de retinoide incluyen bexaroteno, tretinoina, acido 13-cis-retinoico, acido 9-cis-retinoico, a-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroxifenil)retinamida y N-4-carboxifenilretinamida.
“Agentes citotoxicos” se refiere a compuestos que dan lugar a la muerte celular principalmente por accion directa sobre la funcion celular o inhiben o interfieren con la miosis celular, incluyendo los agentes de alquilacion, los factores de necrosis tumoral, agentes intercalantes, inhibidores de microtubulina e inhibidores de topoisomerasa.
Ejemplos de agentes citotoxicos incluyen, pero no se limitan a, tirapazimina, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromdulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulveno, dexifosfamida, cis-amindicloro(2-metilpiridin)platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX 100, tetracloruro de (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1,6-diamin)-mu-[diamina-platino(II)]bis-[diamina(cloro)platino(II)], diarisidinilspermina, trioxido de arsenico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorubicina, idarubicina, daunorubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicina, pinafid, valrubicina, amrubicina, antineoplastona, 3'-desamino-3'-morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, annamicina, galarubicina, elinafid, MEN10755 y 4- desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorubicina (vease WO 00/50032).
Ejemplos de microtubulina incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina, 3',4'-dideshidro-4'-desoxi-8'-
norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)benceno
sulfonamida, anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolina-t-butilamida, TDX258 y BMS188797.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Inhibidores de topoisomerasa son, por ejemplo, topotecano, hicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6-etoxipropionil- 3',4'-O-exabenciliden-chartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridin-2-(6H)propanamina, 1-amino- 9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]indolizino [1,2b]quinolin-10,13(9H,15H)- diona, lurtotecano, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etoposido, teniposido, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'-desoxi-etoposido, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9- hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]- N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3',4':6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilen-dioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolin- 5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5,1-de]-acridin-6-ona, N- [1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetil-amino)-etil)acridin-4- carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)-etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-ona y dimesna.
Entre los “agentes antiproliferativos” incluyen oligonucleotidos antisentido de ARN y ADN tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001, y antimetabolitos como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexat, fludarabina, capecitabina, galocitabina, fosfato de citarabina, nitrato sodico de fosteabina, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-desoxi-2'- metilidencitidina, 2'-fluorometilen-2'-desoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidrobenzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, N6-[4- desoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-manno-heptopiranosil]adenina, aplidina,
ecteinascidina, troxacitabina, acido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5- tienoil-L-glutamico, aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, ester del acido 11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6- metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo-(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ilacetico, swainsonina, lometrexol,
dexrazoxano, metioninasa, 2'-cian-2'-desoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabinofuranosilcitosina y 3-aminopiridin-2- carboxaldehidthiosemicarbazona. Los “agentes antiproliferativos” tambien incluyen anticuerpos monoclonales contra factores de crecimiento distintos de aquellos que han sido listados como “inhibidores de angiogenesis”, como trastuzumab, y genes supresores de tumores, como p53, que pueden suministrarse por transferencia genica recombinante, mediada por virus (vease, por ejemplo, la patente estadounidense numero 6,069,134).
Los compuestos divulgados de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 pueden administrarse en combinacion con otros agentes terapeuticos conocidos que incluyen agentes anti-cancerosos. Tal como se usa aqul, el termino "agente anti-canceroso" se refieren a cualquier agente que se administra a un paciente con cancer para los propositos de tratar el cancer.
El tratamiento anti-canceroso definido en la presente puede aplicarse como unica terapia o puede comprender, adicionalmente al compuesto segun la invention, cirugla convencional o radioterapia o quimioterapia convencionales. Tal quimioterapia puede incluir una o mas de las siguientes categorlas de agentes anti-tumorales:
(i) agentes antiproliferativos / agentes antineoplasicos / agentes que danan el ADN y sus combinaciones, tal como se usan en oncologla medica, tales como agentes de alquilacion (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalano, cloroambucilo, busulfano y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos, como fluoropirimidinas, como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosido, hidroxiurea y gemcitabina); antibioticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas, como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitoticos (por ejemplo, alcaloides vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina, y taxoides, como taxol y taxoter); inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas, como etoposido y teniposido, amsacrina, topotecano, irinotecano y camptotecina) y agentes para la diferenciacion celular (por ejemplo, acido all- transretinoico, acido 13-cis-retinoico y fenretinida);
(ii) agentes citostaticos, como anti-estrogenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), agentes reguladores negativos del receptor de estrogeno (por ejemplo, fulvestrant), antiandrogenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progesteronas (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5a-reductasa, como finasterida;
(iii) agentes que inhiben la invasion de celulas cancerosas (por ejemplo, inhibidores de la metaloproteinasa, como marimastato e inhibidores de la funcion del receptor activador del plasminogeno urocinasa);
(iv) inhibidores de la funcion del factor de crecimiento; por ejemplo, tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor de factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inhibidores de la farnesil/transferasa, inhibidores de la tirosina cinasa e inhibidores de la serina / treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia de factores de crecimiento epidermicos (por ejemplo, inhibidores de las tirosina cinasas de la familia EGFR, tales como N-(3-cloro- 4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-amina (Erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por ejemplo, inhibidores de la familia de factores de crecimiento derivados de las plaquetas y por ejemplo, inhibidores de la familia de factor de crecimiento de hepatocitos;
(v) agentes antiangiogenicos como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo contra el factor de crecimiento de celulas endoteliales vasculares bevacizumab [Avastin™], compuestos como los divulgados en las solicitudes internacionales de patentes publicadas WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que actuan a traves de otros mecanismos (por ejemplo,
5 linomida, inhibidores de la funcion de la integrina avl33 y angiostatina);
(vi) agentes que danan los vasos como combretastatina A4 y los compuestos divulgados en las solicitudes internacionales de patente WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) terapias antisentido, por ejemplo, aquellas que estan dirigidas contra las dianas listadas arriba, como ISIS 2503,
10 un anti-Ras-antisentido;
(viii) preparaciones de terapia genetica, incluidas por ejemplo preparaciones para reemplazar genes aberrantes, como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2, preparaciones de GDEPT (terapia con profarmacos enzimaticos dirigidos a gen) tales como aquellos que utilizan la citosindesaminasa, timidincinasa o una enzima de nitroreductasa bacteriana, as! como preparaciones para elevar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o a la radioterapia, como la terapia
15 genica de resistencia a multifarmacos; y
(ix) preparaciones para inmunoterapia, incluidas por ejemplo preparaciones ex vivo e in vivo para elevar la inmunogenicidad de celulas tumorales de pacientes, como transfeccion con citocinas, como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulante de colonias granulocitos macrofagos, preparaciones para reducir la anergia de celulas T, preparaciones con el uso de celulas inmunitarias transfectadas, como celulas dendrlticas transfectadas
20 con citocina, preparaciones que usan llneas celulares tumorales transfectadas con citocina y preparaciones que usan anticuerpos anti-idiotf picos.
Los medicamentos de la tabla 1 mas adelante se combinan de manera preferida, pero no exclusivamente, con los compuestos de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1.
Tabla 1.
Agentes de alquilacion
Ciclofosfamida Lomustina Busulfano Procarbazina Ifosfamida Altretamina Melfalano Estramustinfosfato Hexametilmelamina Mecloretamina Tiotepa Estreptozocina Clorambucilo Temozolomida Dacarbazina Semustina Carmustina
Agentes de platino
Cisplatino Carboplatino Oxaliplatino ZD-0473 (AnorMED) Espiroplatino Lobaplatino (Aetema) Carboxiftalatoplatino Satraplatino (Johnson Matthey) Tetraplatino BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) Ormiplatino SM-11355 (Sumitomo) Iproplatino AP-5280 (Access)
Antimetabolitos
Azacitidina Tomudex Gemcitabina Trimetrexato Capecitabina Deoxicoformicina 5- Fluoruracilo Fludarabina Floxuridina Pentostatina 2-Clordesoxiadenosina Raltitrexed 6- Mercaptopurina Hidroxiurea 6-Tioguanina Decitabina (SuperGen) Citarabina Clofarabin (Bioenvision) 2-Fluordesoxicitidina Irofulveno (MGI Pharrna) Metotrexato DMDC (Hoffmann-La Roche) Idatrexato Etinilcitidina (Taiho)
Inhibidores de topoisomerasa
Amsacrin Rubitecan (SuperGen) Epirubicina Mesilato de exatecano (Daiichi) Etoposido Quinamed (ChemGenex) Teniposido o Mitoxantron Gimatecano (Sigma- Tau) Irinotecano (CPT-11) Diflomotecano (Beaufour-Ipsen) 7-Etil-10- hidroxicamptotecina TAS-103 (Taiho) Topotecano Elsamitrucina (Spectrum) Dexrazoxanet (TopoTarget) J-107088 (Merck & Co) Pixantrona (Novuspharrna) BNP-1350 (BioNumerik) Analogo de rebeccamicina (Exelixis) CKD-602 (Chong Kun Dang) BBR-3576 (Novuspharrna) KW-2170 (Kyowa Hakko)
Antitumorales-Antibioticos
Dactinomicina (Actinomicina D) Amonafid Doxorubicina (Adriamicina) Azonafid Deoxirubicina Antrapirazol Valrubicina Oxantrazol Daunorubicina (Daunomicina) Losoxantron Epirubicina Sulfato de bleomicina (Blenoxan) Terarubicina Acido bleomiclnico Idarubicina Bleomicina A Rubidazona Bleomicina B Plicamicinp Mitomicina C Porfiromicina MEN-10755 (Menarini) Cianomorfolinodoxorubicina GPX-100 (Gem Pharmaceuticals) Mitoxantrona (Novantron)
Agentes antimitoticos
Paclitaxel Docetaxel Colchicina Vinblastina Vincristina Vinorelbina Vindesina Dolastatina 10 (NCI) Rizoxina (Fujisawa) Mivobulina (Warner-Lambert) Cemadotina (BASF) RPR 109881A (Aventis) TXD 258 (Aventis) Epotilona B (Novartis) T 900607 (Tularik) T 138067 (Tularik) Criptoficina 52 (Eli Lilly) Vinflunina (Fabre) Auristatina PE (Teikoku Hormone) BMS 247550 (BMS) BMS 184476 (BMS) BMS 188797 (BMS) Taxoprexina (Protarga) SB 408075 (GlaxoSmithKline) E7010 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics) IDN 5109 (Bayer) A 105972 (Abbott) A 204197 (Abbott) LU 223651 (BASF) D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai) Combretastatin A4 (BMS) lsohomohalichondrin-B (PharmaMar) Zd 6126 (AstraZeneca) PEG-Paclitaxel (Enzon) AZ10992 (Asahi) IDN-5109 (lndena) AVLB (Prescient NeuroPharma) Azaepothilon B (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik) CA-4-prodrug (OXiGENE) Dolastatin-10 (NrH) CA-4 (OXiGENE)
Inhibidores de aromatasa
Aminoglutetimida Exemestano Letrozol Atamestano (BioMedicines) Anastrazol YM-511 (Yamanouchi) Formestano
Inhibidores de timidilatsintasa
Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed (Eximias) ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)
Antagonistas de ADN
Trabectedina (PharmaMar) Mafosfamid (Baxter Glufosfamida (Baxter International) International) Apaziquon (Spectrum Albumina + 32P (Isotope Pharmaceuticals) Solutions) O6-Benzilguanina Timectacina (NewBiotics) (Paligent) Edotreotid (Novartis)
Inhibidores de farnesil/transferasa
Arglabin (NuOncology Labs) Tipifarnib (Johnson & Johnson) Ionafarnib (Schering-Plough) Alcohol perilllico (DOR BioPharma) BAY- 43-9006 (Bayer)
Inhibidores de bomba
CBT-1 (CBA Pharma) Triclorhidrato de zosuquidar (Eli Tariquidar (Xenova) Lilly) MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrato (Vertex)
Inhibidores de histona acetil- transferasa
Tacedinalina (Pfizer) Pivaloiloximetilbutirato (Titan) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering AG) Depsipeptido (Fujisawa)
Inhibidores de metaloproteinasa- Inhibidores de ribonucleosidreductasa
Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex) Laboratories) BMS-275291 (Celltech) Marimastat (British Tezacitabin (Aventis) Biotech) Didox (Molecules for Maltolato de galio (Titan) Health) Triapin (Vion)
Agonistas/antagonistas de TNF- alfa
Virulizina (Lorus Therapeutics) Revimid (Celgene) CDC-394 (Celgene)
Antagonistas de receptor de endotelina-A
Atrasentano (Abbot) YM-598 (Yamanouchi) ZD-4054 (AstraZeneca)
Agonistas de acido retinoico
Fenretinida (Johnson & Johnson) Alitretinoina (Ligand) LGD-1550 (Ligand)
Inmunomoduladores
Interferon Terapia Dexosoma (Anosys) Oncofago (Antigenics) GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer Vacuna de adenocarcinoma (Biomira) Technology) JSF-154 (Tragen) CTP-37 (AVI BioPharma) Vacuna de cancer (Intercell) JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar) PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira) Vacunas Synchrovax (CTL Immuno) MGV (Progenics) l3-Alethin (Dovetail) Vacuna de melanoma (CTL Immuno) CLL-Thera (Vasogen) Vacuna p21-RAS (GemVax)
Agentes hormonales y antihormonales
Estrogenos Prednisona Estrogenos conjugados Metilprednisolona Etinilostradiol Prednisolona Clortrianiseno Aminoglutetimida Idenestrol Leuprolide Caproato de hidroxiprogesterona Goserelina Leuporelina Medroxiprogesterona Bicalutamida Testosterona Flutamida Propionato de testosterona Octreotido Fluoximesterona Nilutamida Metiltestosterona Mitotano Dietilstilbestrol P-04 (Novogen) Megestrol 2-Metoxiostradiol (EntreMed) Tamoxifeno Toremofina Arzoxifeno (Eli Lilly) Dexametasona
Agentes fotodinamicos
Talaporfina (Light Sciences) Bacteriofeoforbida de Pd Teralux (Yeda) (Theratechnologies) Texafirina de lutecio Motexafina-gadolinio (Pharmacyclics) (Pharmacyclics) Hipericina
Inhibidores de tirosincinasa
Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar) Leflunomida (Sugen/Pharmacia) CEP- 701 (Cephalon) CEP-751 (Cephalon) ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium) Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis) Science) Phenoxodiol O Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech) Escualamina (Genaera) C225 (ImClone) SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech) SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex) ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech) ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex) Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix) PKI166 (Novartis) IMC-1C11 (ImClone) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth)
Agentes diversos
SR-27897 (Inhibidor BCX-1777 (Inhibidor de PNP, de CCK-A, Sanofi- BioCryst) Synthelabo) Ranpirnasa Tocladesina (Agonista de AMP (Estimulante de ribonucleasa, clclico, Ribapharm) Alfacell) Alvocidib (Inhibidor de CDK, Galarubicina (inhibidor de slntesis Aventis) de ARN, Dong-A) CV-247 (Inhibidor de COX-2, Ivy Medical) Tirapazamina p54 (inhibidor de COX-2, (Agente reductor, SRI Phytopharm) International) CapCell™ (estimulante de N-Acetilcisteina CYP450, Bavarian (Agente reductor, Nordic) Zambon) CS-IOO (antagonista de gal3 R-Flurbiprofeno (Inihibidor de NF- GlycoGenesys) kappaB, Encore) 3CPA (Inhibidor de NF-kappaB, G17DT-Inmunogen Active Biotech) (inhibidor de gastrina, Aphton) Seocalcitol (Agonista de receptor Efaproxiral (Oxigenator, de vitamina D, Leo) Allos Therapeutics) 131-I-TM-601 (Antagonista de ADN, TransMolecular) PI-88 (Inhibidor de heparanasa, Progen) Tesmilifeno (Antagonista de histamina, YM BioSciences) Eflornitina (Inhibidor de ODC, ILEX Oncology) Acido minodronico (inhibidor de osteoclasto, Yamanouchi) Histamina (Agonista de receptor de histamina-H2, Maxim) Tiazofurina (Inhibidor de IMPDH, Ribapharm) Indisulam (estimulante de p53, Eisai) Cilengitida (antagonista de integrina, Aplidin (Inhibidor PPT, PharmaMar) Merck KGaA) SR-31747 (Antagonista de IL-1, Rituximab (anticuerpos CD20, Sanofi- Synthelabo) Genentech)
Gemtuzumab (anticuerpos CD33- CCI-779 (inhibidor de mTOR-quinasa, Wyeth Ayerst) Wyeth) PG2 (intensificador de Exisulind (Inhibidor de PDE-V, hematopoyesis, Cell Pathways) Pharmagenesis) CP-461 (Inhibidor de PDE-V, Immunol™ (enjuague bucal Cell Pathways) de triclosan, Endo) AG-2037 (Inhibidor de GART,) Triacetiluridina (Uridin- Pfizer) Prodrug, Wellstat) WX-UK1 SN-4071 (agente de sarcoma, (inhibidor de activador de Signature BioScience)
5
10
15
20
25
30
plasminogeno, Wilex) TransMID-107™
PBI-1402 (estimulante de PMN, (inmunotoxina, KS ProMetic LifeSciences) Biomedix)
Bortezomib (inhibidor de proteasoma PCK-3145 (promotor de apoptosis Millennium) Procion)
SRL-172 (estimulante de celula T, Doranidazol (promotor de SR Pharma) apoptosis, Pola)
TLK-286 (Inhibidor de glutationa CHS-828 (agente citotoxico, Leo) S-transferasa, Telik)
Acido trans-retinoico (Diferenciador, NIH)
PT-100 (Agonista de factor
de crecimiento, Point Therapeutics) MX6 (Promotor de apoptosis, MAXIA)
Midostaurina (Inhibidor PKC, Novartis) Apomina (Promotor de apoptosis, ILEX Oncology)
Briostatina-1 (PKC-estimulante, Urocidina (Promotor de apoptosis, GPC Biotech) Bioniche)
CDA-II (Promotor de apoptosis, Everlife) Ro-31-7453 (Promotor de apoptosis, La Roche)
SDX-101 (Promotor de apoptosis, Brostalicina (Promotor de Salmedix) apoptosis, Pharmacia)
Ceflatonina (Promotor de apoptosis,
ChemGenex)________________________________________________
Los compuestos divulgados de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 y los solvatos, sales, tautomeros estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluidas mezclas de los mismos en toda las proporciones, pueden administrarse preferiblemente en combinacion con inmunomoduladores, preferiblemente con anti-PDL-1- o IL-12.
Ensayo para la inhibicion de IKKe
Ensayo de IKKe - Cinasa (IKKepsilon)
Resumen
El ensayo de cinasa se realiza como un ensayo de Flashplate de 384 pocillos (por ejemplo medicion con Topcount).
IKKe de 1 nM, peptido IkBa biotinilado de 800 nM (19-42) (Biotin-C6-C6-GLKKERLLDDRHDSGLDSMKDEE) y ATP de 10 pM (reforzado con 0.3 pCi33P-ATP/pocillo) son incubados en un volumen total de 50 pl (MOPS de 10 mM, acetato de Mg de 10 mM, EgTa de 0.1 mM, Ditiotreitol de 1 mM, Brij35 al 0.02 %, BSA al 0.1 %, BioStab al 0.1 %, pH 7.5) con o sin compuesto de ensayo durante 2 horas a 30°C. La reaccion se detiene con 25 pl de EDTA de 200 mM. Despues de 30 minutos a temperatura ambiente, el llquido se retira y cada pocillo celaba tres veces con 100 pl de solucion de cloruro de sodio al 0.9%. Se determina una reaccion no especlfica en presencia de MSC2119074 de 3 pM (BX-795). Se mide la radioactividad con Topcount (PerkinElmer). Los resultados (por ejemplo, valores de IC50) se calculan con herramientas de programa proporcionadas por el departamento de informatica (por ejemplo AssayExplorer, Symix).
Ensayo para la inhibi cion de TBK1
Ensayo enzimatico
Resumen
El ensayo de cinasa se realiza como un ensayo de Flashplate de 384 pocillos (por ejemplo medicion de Topcount).
Cinasa de enlazamiento TANK de 0.6 nM (TBK1), peptido derivado de MELK biotinilado de 800 nM (Biotina-Ah-Ah- AKPKGNKDYHLQTCCGSLAYRRR) y ATP de 10 pM (reforzado con 0.25 pCi de 33P-ATP/pocillo) son incubados en un volumen total de 50 pl (MOPS de 10 mM, acetato de Mg de 10 mM, EGTA de 0.1 mM, DTT de 1 mM, Brij35 al
0.02 %, BSA al 0.1 %, pH 7.5) con o sin compuesto de ensayo durante 120 minutos a 30 °C. La reaccion se detiene con 25 pl de EDTA de 200 mM. Despues de 30 minutos a temperatura ambiente se retira el llquido y cada pocillo celaba tres veces con 100 pl de solucion de cloruro de sodio al 0.9%. La reaccion no especlfica se determina en presencia de estaurosporina de 100 nM. La radiactividad se mide en un Topcount (PerkinElmer). Los resultados (por ejemplo valores de IC50) son calculados con herramientas de programa proporcionadas por el departamento de informatica (por ejemplo AssayExplorer, Symix).
5
10
15
20
25
30
35
40
Ensayo celular
Inhibicion de respuesta de dosis de Fosfo-IRF3 @ Ser 386 Celula/M DAM B468/IN H/FOS/I MAG/pI RF3
1. Alcance,
Aunque TBK1 y IKKe son mejor conocidos como participantes clave en la respuesta inmune innata, hallazgos recientes han apuntado hacia un papel que desempenan TBK1 y IKKe en la transformacion oncogenica inducida por Ras. TBK1 fue identificado como un efector de Ra1B en las vlas del factor de intercambio de nucleotidos de guanina (GEF) que se requiere para la transformacion inducida por Ras. TBK1 activa directamente IRF3 que se homodimeriza despues de fosforilacion y se traslada hacia el nucleo donde activa procesos estan relacionados con la inflamacion, la inmunoregulacion, la supervivencia celular y la proliferacion.
Este ensayo ha sido concebido con el fin de evaluar la eficacia/potencia de los compuestos inhibidores de TBK1/IKKe con base en la deteccion inmunocitoqulmica de fosfo-IRF3 localizado en el nucleo, una diana directamente en direccion descendente de TBK1.
El tratamiento con poliinosina-acido policitidllico (poli(I:C), un analogo sintetico de ARN bicatenario (ARNbc), un patron molecular asociado con infeccion viral que se reconoce por parte del receptor 3 de tipo Toll (TLR3) se usa para inducir actividad de TBK1/IKKe y fosforilacion de IRF3 en Ser386.
2. Sinopsis de ensayo
Dla 1: se desprenden celulas MDA-MB-468 con HyQ-Tasa, se cuentan y se siembran en una placa con 384 pocillos con superficie TC y fondo transparente, a una densidad de 10 000 celulas por pocillo total de 35 pl de medio completo. De modo alternativo, las celulas se siembran directamente de los viales congelados.
Dla 2: las celulas son tratadas previamente con compuestos inhibidores durante 1 horas antes de la estimulacion con poli(I:C). Despues de 2 horas de incubacion con poli(I:C), las celulas se fijan en (para) formaldehldo (PFA) y se permeabilizacion con metanol (MeOH). Luego las celulas se bloquean y se incuban con un anticuerpo anti-plRF3 a 4°C por una noche.
Dla 3: El anticuerpo primario celaba, se adiciona un AlexaFluor488-conjugado secundario, las celulas se tinen por contraste con yoduro de propidio, seguido de una toma de imagen en un lector de contenido ultra alto IMX.
3. Reactivos, materiales
Celulas: ATCC HTB 132, Burger lab (MP-CB 2010-327 o MDA-MB-468/10)
Medio de plaqueado = medio de cultivo:
RPMI 1640, Invitrogen # 31870 10% de FCS, Invitrogen # 1027o-106 2mM de Glutamax, Invitrogen #35050-038 1 mM de piruvato de sodio, Invitrogen # 11360 1 % de pen / estrep 37 °C, 5% de CO2
Placas: placas de cultivo celular con fondo de 384 pocillos con fondo negro/transparente, Falcon #35 3962 o Greiner #781090
Su cultivo: HyQ-Tasa, Thermo Scientific (HyClone) # SV30030.01 otros reactivos:
Poli(I:C) (LMW), Invivogen # tlrl-picw (preparar 20mg/ml de solucion madre en PBS esteril, desnaturalizar por 30 minutos a 55 °C en bano de agua, enfriar lentamente a temperatura ambiente, almacenar en allcuotas a -20 °C)
Inhibidor de referencia: MSC2119074A-4 = BX-795 (IC50: 200-800nM)
5
10
15
20
25
30
35
Control de inhibition: 10 |jM de MSC2119074A-4 = BX-795 Control neutro: 0.5% de DMSO
una curva de dosis-respuesta de 10 puntos con MSC2119074A-4 = BX-795 se incluye en cada experimento
Hepes, Merck #1.10110
PBS 1x DPBS, Invitrogen # 14190
Formaldehldo (sin metanol, 16%, calidad ultra pura EM), Polysciences # 18814 (almacenamiento a temperatura ambiente), concentration final: 4%
Metanol, Merck # 1.06009.1011 (-20 °C pre-refrigerado)
Suero de cabra, PM # B15-035 (almacenamiento a 4 °C, a largo plazo -20 °C), concentracion final: 10%
BSA (sin proteasa y lgG, 30%), US-Biological # A1317(almacenamiento 4 °C, a largo plazo -20 °C), concentracion final: 2%
Tween 20 Detergente, Calbiochem # 655204 (almacenamiento a temperatura ambiente), (preparar la solution madre al 10% en agua; concentracion final: 0.1 %)
mAC de conejo anti-pIRF-3, Epitomics # 2526-B (almacenamiento a -20 °C), concentracion final: 1 : 2000 en PBS / 2% BSA
Alexa Fluoro de cabra anti-conejo 488, Invitrogen # A 11034 o # A 11008 (almacenamiento a 4 °C, en la oscuridad) concentracion final: 1 : 2000 en PBS / 2% de BSA / 0.1 % de Tween
Yoduro de propidio (PI), Fluka # 81845, 1 mg/ml en H2O (almacenamiento 4 °C, en la oscuridad), concentracion final: 0.2 jg/ml
4. Procedimiento
Sembrar 10 000 celulas/pocillo/35 jl de RPMI completo + 10% de FCS en placas de cultivo celular de fondo de 384 pocillos de fondo negro/transparente.
imagen4
Incubar durante 2 horas a temperatura ambiente en el banco, seguido por una incubation adicional durante 22 horas a 37 °C, 5% de CO2 y 90% de RH
imagen5
Tratamiento de compuesto: (anadir 5 jl de compuestos diluidos previamente, estandar o reactivos de control (concentrados ocho veces).
Dilution de compuesto desde soluciones madre de DMSO en Hepes de 20 mM pH 7,2; concentracion final de DMSO: 0.5%
Dilucion en serie desde soluciones madre de 10 mM (Remp) 10 pasos, 3.16 veces en DMSO 30 jm 9.49 jM 3 jM 0.95 jM 0.3 jM 0.095 jM 0.03 jM 0.0095 jM 0.003 jM 0.00095 jM incubar durante 60 minutos a 37 °C, 5 % de CO2 y 90 % RH
imagen6
Tratamiento de estimulacion: anadir en todos los pocillos, excepto para controles no estimulados, 10 jl de poli(I:C), de modo que se logre una concentracion final de 100 jg/ml (solucion madre de 20mg/ml ^1:40 en PBS) (concentrados 5 veces)
incubar durante 120 minutos a 37 °C, 5% de CO2 y 90 % de RH
5
10
15
20
25
30
aspirar completamente el sobrenadante
*
*
Fijar las celulas: anadir 100 pl de paraformaldehldo en PBS Incubar durante 15 minutos a temperatura ambiente
imagen7
Lavar 3x con 80 pl de PBS (Tecan Powerwasher), aspirar completamente el sobrenadante Poner la placa sobre hielo
imagen8
Permeabilizar las celulas: anadir rapidamente 100 pl de MeOH enfriando a -20 °C (refrigerar previamente el reservorio)
Incubar durante 10 minutos a temperatura ambiente o a 4 °C
imagen9
Lavar una vez con 80 pl de PBS (Tecan Powerwasher), aspirar completamente el sobrenadante
*
bloquear el enlazamiento no especlfico: anadir 30 pl de suero de cabra al 10% en PBS / BSA de 2% agitar en el Multidrop Combi (17 segundos) incubar durante 60 minutos a 37 °C
aspirar completamente el sobrenadante
*
*
tintura primaria: adicionar 25 pl de anticuerpo primario diluido 1 :2000 en PBS/ BSA al 2 % agitar en el Multidrop Combi (17 segundos) incubar por una noche a 4°C
imagen10
lavar 3x con 80 pl de PBS (Tecan powerwasher), aspirar completamente el sobrenadante
*
Tintura secundaria y tintura del nucleo: adicionar 25 pl de anticuerpo secundario (1 :2000) y adicionar 0.2 pg /ml de yoduro de propidio en PBS / BSA al 2 % / Tween al 0.1 %
Agitar en Multidrop Combi (17 segundos)
5
10
15
20
25
Incubar durante 75 minutos a 37 °C
*
Lavar 3x con 80 pl de PBS (Tecan powerwasher), aspirar completamente el sobrenadante
*
Dosificar 80 pl de PBS a todos los pocillos
imagen11
Sellar las placas con sellos adhesivos transparentes
*
Tomar imagen en el IMX Ultra (Metaexpress 3.1. Ajustes de barrido TBK_10x_pin8)
*
Analisis de imagenes (Metaexpress 3.1. <Puntaje celular >, puntaje celular de TBK1)
*
Analisis de datos y reporte con explorador de ensayo Condiciones de HPLC/MS:
Columna: Cromolith Speed ROD RP-18e, 50-4.6
Gradiente: A:B = 96:4 a 0:100
4% de B ^ 100% de B: 0 min a 2.8 min
100% de B: 2.8 min a 3.3 min
100% de B ^ 4% de B: 3.3 min a 4 min
Tasa de flujo: 2.4 ml/min
Eluyente A: agua + acido formico al 0.05 %
Eluyente B: acetonitrilo + acido formico al 0.04 %
Longitud de onda: 220 nm Espectroscopia de masas: modo positivo 1H RMN: constante de acoplamiento J [Hz].
Ejemplos
Slntesis de 7-cloro-2-yodo-furo[3,2-b ]piridina
5
10
15
20
25
30
35
imagen12
1,4-Dioxano, Clll, TEA, Bis(PPh3)Pdd2,
4h 50° C
ACN, Yodosuccini
mida,
KF, 12h, 60°C
Tolueno,
POCI3, 4h, 95°C
Paso 1: 2-Trimetilsilanil-furo[3,2-b]piridina
2-Brompiridin-3-ol (400 g, 2.3 mol) se disuelve en 1.4-dioxano (4 l, 46.76 mol). Se adicionan etinil-trimetil-silano (248.37 g, 2.53 mol), yoduro de cobre (I) (43.78 g, 0.23 mol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (lI) (80.68 g, 0,11 mol).
La mezcla se agita durante 15 minutos a 20°C. A la solucion de reaccion se adiciona trietilamina (697.90 g, 6.9 mol) durante 20 min. La mezcla se agita durante 4h a 50°C, se enfrla a temperatura ambiente durante 14 h y se evapora. El residuo se disuelve en 6 I de acetato de etilo, se filtra y luego se extrae la capa organica con agua, se lava con salmuera, luego se separa y se seca sobre Na2SO4. El agente de secado se filtra y el solvente se retira al vaclo. El producto se alsla mediante cromatografla con eter metil-ter-butllico; rendimiento: 268 g de 2-trimetilsilanil-furo[3,2- b]piridina; HPLC/MS: 2.60 min, [M+H] = 192;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 18.8, 9.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 0.25 (s, 9H).
Paso 2: 4-oxido de 2-trimetilsilanil-furo[3,2-b]piridina
2-Trimetilsilanil-furo[3,2-b]piridina (268 g, 0.14 mol) se disuelve en diclorometano (3 I) y se agita a 0 - 5°C. A la solucion se adiciona acido 3-cloroperbenzoico durante 30 min, se agita durante 1 h y se calienta hasta temperatura ambiente. Despues de 14 h, la mezcla de reaccion se extrae con solucion de NaHCO3 y agua. La capa organica se separa y se seca sobre Na2SO4. El agente secante se filtra y el solvente se retira al vaclo; rendimiento: 296 g de 4- oxido de 2-trimetilsilanil-furo[3,2-b]piridina; HPLC/MS: 2.0 min, [M+H] = 208; 1
1H RMN (400 MHz, COCla) 8 [ppm] 7.97 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.92 (dt, J = 8.4,
6.3 Hz, 1H), 0.15 (s, 9H).
Paso 3: 7 -Cloro-2-trimetilsilanil-furo[3,2-b]pi ridina
4-oxido de 2-trimetilsilanil-furo[3,2-b]piridina (296 g, 0.14 mol) se disuelve en tolueno (100 ml, 9.44 mol) y se adiciona gota a gota a POCl3 a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agita durante 4 horas a 95 °C, luego se evapora el solvente. El residuo se disuelve en eter metil-ter-butllico, se extrae con solucion de NaHCO3 y agua. La capa organica se separa y se seca sobre Na2SO4. Despues de la filtracion y del retiro del solvente al vaclo, se alsla 7-cloro-2-trimetilsilanil-furo[3,2-b]piridina; rendimiento: 230 g de 7-cloro-2-trimetilsilanil-furo[3,2-b]piridina; HPLC/MS: 2.65 min, [M+H] = 226;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 0.37 (s, 9H). Paso 4: 7 -Cloro-2-yodo-furo[3,2-b ]piridina
7-Cloro-2-trimetilsilanil-furo[3,2-b]piridina (185 g, 0.23 mol) se disuelve en ACN en atmosfera de nitrogeno. Luego se adiciona KF (47.6 g, 0.82 mol) y yodosuccinimida (553.1 g, 0.25 mol). La mezcla de reaccion se agita a 60°C por 14 h y luego se enfrla a temperatura ambiente. A la mezcla de reaccion se adiciona ester etllico de acido acetico (5 I) y agua (5 I). La capa organica se separa, se lava con solucion de tiosulfato de sodio (5 I), luego se extrae con solucion de NaHCO3 y se lava con salmuera. La capa organica se seca sobre Na2SO4. El agente secante se filtra y el
solvente se retira al vaclo; rendimiento: 133 g de 7-cloro-2-yodo-furo[3,2-b]piridina; HPLC/MS: 2.34 min, [M+H] = 280;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8.44 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.44 (dd, J = 5.4, 3.1 Hz, 1 H).
Slntesis de 2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo
5
imagen13
Paso 1: 5-Bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzonitrilo
A una solucion de tetrahidro-piran-4-ol (3.3 g, 33.0 mmol) en DMF (60 ml) at 0 °C se adiciona hidruro de sodio (1.4 g, 33.0 mmol). 5-Bromo-2-fluoro-benzonitrilo (5.5 g, 27.5 mmol) en DMF (30 ml) se adiciona gota a gota a 0 °C. La reaccion se agita a 45°C por 16 h. La reaccion se enfrla a temperatura ambiente y se neutralizan vertiendo la 10 reaccion en agua (500 ml). El precipitado se entra y se seca al vaclo; rendimiento: 6.8 g de 5-bromo-2-(tetrahidro- piran-4-iloxi)-benzonitrilo;
HPLC/MS: 2.27 min, [M+H] = 283.
Paso 2: 2-(Tetrahidro-piran-4-iloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo
A una solucion de 5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzonitrilo (6.7 g, 19 mmol) en 1 ,4-dioxano (70 ml) se 15 adiciona bis(pinacolato)diboro (7.3 g, 28.6 mmol), acetato de potasio (5.6 g, 57.2 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (778.4 mg, 0.95 mmol). La mezcla se calienta a 90°C por 4 h y luego se neutralizan con agua (50 ml), seguido de extraccion con acetato de etilo. La capa organica se separa, se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El agente secante se filtra y se retira el solvente al vaclo. El producto se purifica mediante cromatografla (eter de petroleo/acetato de etilo); rendimiento: 5.6 g de 2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2] dioxaborolan- 20 2-il)-benzonitrilo; HPLC/MS: 2.553 min, [M+H] = 330.
5-[2-(4-Morfolin-4-il-fenil)-furo[3,2-b]piridin-7-il]-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)benzonitrilo ("A1")
5
10
15
imagen14
7-Cloro-2-yodo-furo[3,2-b]piridina (100 mg, 0.36 mmol) y acido 4-morfolinofenilbor6nico (77.8 mg, 0.38 mmol) se disuelven en 1,4 dioxano (2 ml). Carbonato de potasio (0.15 g) y agua (0.25 ml) se adicionan bajo nitr6geno. Diciclohexil(2',6'-dimetoxi-bifenil-2-il)-fosfano y acetato de paladio (II) se adicionan y la mezcla se agita durante 3 horas a 100°C. La mezcla de reacci6n se enfrla a temperatura ambiente y el solvente se retira mediante evaporaci6n. El producto se alsla mediante cromatografla; rendimiento: 92 mg de 7-cloro-2-(4-morfolin-4-il-fenil)- furo[3,2-b]piridina; HPLC/MS: 2.411 min, [M+H] = 315.
De manera analoga se obtienen los siguientes productos:
7-cloro-2-(3-morfolin-4-il-fenil)-furo[3,2-b ]pi ridina
a partir de 7-cloro-2-yodo-furo[3,2-b]piridina y 4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]morfolina; HPLC/MS: 2.45 min, [M+H] = 315;
4-(7-cloro-furo[3,2-b]pi ridin-2-il)-N-etil-N-(2-metoxi-etil)-benzamida
a partir de 7-cloro-2-yodo-furo[3,2-b]piridina y N-etil-N-(2-metoxi-etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- benzamida; HPLC/MS: 2.18 min, [M+H] = 359;
7 -cloro-2-( 4-metoxi-fenil)-furo[3,2 -b]piridina
a partir de 7-cloro-2-yodo-furo[3,2-b]piridina y acido 4-metoxifenilbor6nico; HPLC/MS: 2.55 min, [M+H] = 260; 7-cloro-2-(2-metoxi-fenil)-furo[3,2-b]pi ridina
a partir de 7-cloro-2-yodo-furo[3,2-b]piridina y acido 2-metoxibenzenebor6nico; HPLC/MS: 2.65 min, [M+H] = 262; 7-cloro-2-(3-metoxi-fenil)-furo[3,2-b ]piridina
a partir de 7-cloro-2-yodo-furo[3,2-b]piridina y acido 3-metoxifenilbor6nico; HPLC/MS: 2.70 min, [M+H] = 262;
3-(7-cloro-furo[3,2-b]pi ridin-2-il)-N-etil-N-(2-metoxi-etil)-benzamida
a partir de 7-cloro-2-yodo-furo[3,2 -b]piridina y N-etil-N-(2-metoxi-etil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- benzamida; HPLC/MS: 2.19 min, [M+H] = 359;
5
10
15
20
25
30
35
40
ester etliico de acido 4-(7-cloro-furo[3,2-b]piridin-2-il)-benzoico
a partir de 7-cloro-2-yodo-furo[3,2-b]piridina y acido 4-etoxicarboniifeniiboronico; HPLC/MS: 2.89 min, [M+H] = 302; 7-cloro-2-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirazol-4-il]-furo[3,2-b]piridina
a partir de 7-cloro-2-yodo-furo[3,2-b]piridina y 1-(2-metoxi-etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol; HPLC/MS: 2.90 min, [M+H] = 278;
7-cioro-2-[3-(4-metii-piperazin-1-ii)-fenii]-furo[3,2-b ]piridina
a partir de 7-cloro-2-yodo-furo[3,2-b]piridina y 1-metil-4-[3-(4,4,5, 5-tetrametii[1,3,2]dioxaboroian-2-ii)-fenii]- piperazina; HPLC/MS: 1.57 min, [M+H] = 328;
7-cloro-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-furo[3,2-b]piridina
a partir de 7-cloro-2-yodo-furo[3,2-b ]piridina y 1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]- piperazina; HPLC/MS: 1.51 min, [M+H] = 328;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.72 (1 H, d, J=6.4 Hz), B.OB (2 H, d, J= 9.0Hz), 7.87 (1 H, d, J =6.4Hz), 7.73 (1 H, s), 7.23 (2 H, d, J =9.1 Hz), 4.16 (2 H, d, J =11.0 Hz), 3.62 (2 H, d, J =9.1 Hz), 3.26 (4 H, m);
Ester ter-butllico de acido 4-[4-(7-cloro-furo[3,2-b] pi ridin-2-il)-pi razol-1-il]-pi peridina-1-carboxllico
a partir de 7-cloro-2-yodo-furo[3,2-b]piridina y ester ter-butllico de acido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan- 2-il)-pirazol-1-il]-piperidina-1-carboxflico; HPLC/MS: 2.507 min, [M+H] = 403;
ester ter-butllico de acido 4-[4-(7-cloro-furo[3,2-b ]piridin-2-il)-2-metoxi-benzoil]-piperazina-1-carboxllico
a partir de 7-cloro-2 -yodo-furo[3,2 -b]piridina y ester ter-butllico de acido 4-[2 -metoxi-4-( 4,4,5 ,5- tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoil]-piperazina-1-carboxllico; HPLC/MS: 2.40 min, [M+H] = 472;
ester etllico de acido 4-(7-cloro-furo[3,2-b]piridin-2-il)-2-metoxi-benzoico
a partir de 7-cloro-2-yodo-furo[3,2-b]piridina y ester pinacolico de acido 3-metoxi-4-metoxicarbonilfenilbor6nico,; HPLC/MS: 2.425 min, [M+H] = 318;
2-(1H-benzoimidazol-4-il)-7-cloro-furo[3,2-b]piridina
a partir de 7-cloro-2-yodo-furo[3,2-b]piridina y acido 1H-benzimidazol-4-il-bor6nico; HPLC/MS: 1.843 min, [M+H] = 270;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 9.82 (1 H, s), 8.72 (1 H, d, J 5.6), 8.26 (1 H, d, J 7.0),8, 15 (1 H, s), 8.08 (1 H, dd, J 8.3, 0.8), 7.79 (2 H, m);
5-(7-cloro-furo[3,2-b]pi ridin-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
a partir de 7-cloro-2-yodo-furo[3,2-b]piridina y ester pinacolico de acido 2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-5- boronico; HPLC/MS: 1.755 min, [M+H] = 286; 1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1), a ppm] 8.73 (1 H, d, J 6.3),7.90 (1 H, d, J 6.3),7.84 (2 H, m), 7.72 (1 H, d, J 1.6),7.18 (1 H, d, J 7.7, 4.0).
Paso 2: 5-[2-(4-Morfolin-4-il-fenil)-furo[3,2-b ]piridin-7 -il]-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-benzonitrilo ("A1")
El compuesto del tltulo se obtiene a partir de 7-cloro-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-furo[3,2-b]piridina y 2-(tetrahidro-piran-4- iioxi)-5-(4,4,5,5-tetrametii-[1,3,2]dioxaboroian-2-ii)-benzonitriio usando el mismo metodo que se describe en el paso 1 para 7-cloro-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-furo[3,2-b]piridina; rendimiento: 67 mg de 5-[2-(4-morfolin-4-il-fenil)-furo[3,2-b ]piridin-7-il]-2 -(tetrahidro-piran-4-iloxi)benzonitrilo;
HPLC/MS: 2.26 min, [M+H] = 482;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.74 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.58 (dd, J= 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 8.09 (t, J =5.9 Hz, 1 H), 8.06 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 5.08 - 4.98 (m, 1 H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.83 - 3.78 (m, 4 H), 3.67 - 3.58 (m, 2 H), 3.43 - 3.35 (m, 4 H), 2.18-2.09 (m, 2 H), 1.86-1.77 (m, 2 H).
Los siguientes compuestos se obtienen de manera analoga:
5-[2-(3-Morfolin-4-il-fenil)-furo[3,2-b]piridin-7-il]-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)benzonitrilo ("A2")
a parti r de 7-cloro-2-(3-morfolin-4-il-fenil)-furo[3,2-b]piridina y 2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-
[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo; HPLC/MS: 2.45 min, [M+H] = 482;
5 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d-i) 8 [ppm] 8.88 (d, J =6.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J =2.4 Hz, 1 H), 8.59 (dd, J =9.0,2.4
Hz, 1 H), 8.25 (d, J =6.4 Hz, 1 H), 8.01 (5, 1 H), 7.88 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.58 -7.52 (m, 1 H), 7.37 - 7.31 (m, 1 H), 5.10 - 4.97 (m, 1 H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 4H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 4H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m,2H);
4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2 -b]piridin-2-il}-N-etil-N-(2-metoxi-etil)-benzamida ("A3")
10
imagen15
a partir de 4-(7-cloro-furo[3,2-b]piridin-2-il)-N-etil-N-(2-metoxi-etil)-benzamida y 2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo;
HPLC/MS: 2.20 min, [M+H] = 526;
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.91 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.64 (dd, J= 9.0, 2.4 15 Hz, 1 H), 8.29 - 8.23 (m, 3H), 8.04 (5, 1 H), 7.69 (t, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.64 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.10 - 4.98 (m, 1 H), 4.00 - 3.91 (m, 2 H), 3.70 - 3.59 (m, 4H), 3.58 - 3.17 (m, 7H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.16 (d, J =57.6Hz, 3H);
Ester etllico de acido 4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzoico ("A4")
imagen16
20 a partir de ester etllico de acido 4-(7-cloro-furo[3,2-b]piridin-2-il)-benzoico y 2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-5-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo;
HPLC/MS: 2.64 min, [M+H] = 369;
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.94 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.64 (dd, J = 9.0,
2.4 Hz, 1 H), 8.34 (d, 2H), 8.28 (d, 1 H), 8.21 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 8.13 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.09 - 5.00
5
10
15
20
25
30
(m, 1 H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.66 - 3.S8 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.8S - 1.77 (m, 2H), 1.43 - 1.3S (m, 3H);
5-[2 -(2 -metoxi-fenil)-furo[3,2 -b]piridin-7-il]-2-(tetra hidro-piran-4-iloxi)benzonitrilo ("A5")
imagen17
a parti r de 7-doro-2-(2-metoxi-fenM)-njro[3,2-b]pmdina y 2 -(tetrahidro-piran-4-iloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametM-
[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo; HPLC/MS: 2.33 min, [M+H] = 427;
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.89 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.64 (dd, J= 9.0, 2.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 7.8, 1.S Hz, 1 H), 7.7S (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.67 - 7.62 (m, 1 H), 7.36 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.09 - 5.01 (m, 1 H), 4.10 (8, 3H), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H);
5-[2-(3-metoxi-fenil)-furo[3,2-b]piridin-7-il]-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)benzonitrilo ("A6")
a parti r de 7-cloro-2-(3-metoxi-fenil)-furo[3,2-b] piridina y 2-(tetrahidro-piran-4-Noxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-
[1.3.2] dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo; HPLC/MS: 2.48 min, [M+H] = 427;
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.90 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.62 (dd, J = 9.0,
2.4 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.04 (8, 1 H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.58 (t, J =
8.0 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.10 - 4.99 (m, 1 H), 3.96 - 3.94 (m, 1 H), 3.93
(8, 3H), 3.65 (8, 1 H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.82 - 1.75 (m,2H);
5-[2-(4-metoxi-fenil)-furo[3,2-b]piridin-7-il]-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)benzonitrilo ("A7")
a partir de 7-cloro-2-(4-metoxi-fenil)-furo[3,2-b]piridina y 2 -(tetrahidro-piran-4-Noxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-
[1.3.2] dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo; HPLC/MS: 2.23 min, [M+H] = 427;
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.83 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 9.0,
2.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 3H), 7.83 (8, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, 2H), 5.09 - 4.98 (m, 1 H), 3.96 - 3.92 (m, 1 H), 3.91 (8, 3H), 3.64 (8, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 1 H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.81 - 1.75 (m, 2H);
5-{2-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirazol-4-il]-furo[3,2-]piridin-7-il}-2 -(tetrahidropiran-4-iloxi)-benzonitrilo ("A8")
a partir de 7-cloro-2-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirazol-4-il]-furo[3,2-b]piridina y 2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-5-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo; HPLC/MS: 1.89 min, [M+H] = 445;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.78 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.67 - 8.63 (m, 2H), 8.59 (dd, 1 H), 8.31 (5, 1 H), 8.14 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.57 (5, 1 H), 5.08 - 4.98 (m, 1 H), 4.44 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 3.80 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.29 (5, 3H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.87 -1.74 (m, 2H).
5-{2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-furo[3,2-b ]piridin-7 -il}-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzonitrilo ("A9")
5
10
15
20
25
imagen18
a partir de 7-cloro-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-furo[3,2-b]piridina y 2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-5-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo; HpLc/mS: 1.65 min, [M+H] = 495;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (dd, J= 9.1, 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.93 (5, 1H), 7.74 (5, 1 H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1 H), 5.03 - 4.89 (m, 1 H), 4.01 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 3.64 - 3.48 (m, 4H), 3.29 - 3.06 (m, 4H), 2.88 (5, 3H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H);
5-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-furo[3,2-b ]piridin-7 -il} -2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-benzonitrilo ("A10")
a partir de 7-cloro-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-furo[3,2-b ]piridina y 2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-5-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo; hPlC/MS: 1.59 min, [M+H] = 495;
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.77 (1 H, d, J 6.3),8.65 (1 H, d, J 2.4), 8.57 (1 H, dd, J 9.0, 2.4), 8.09 (3 H, dd, J 19.1, 7.7), 7.73 (2 H, m), 7.24 (2 H, d, J 9.1), 5.04 (1 H, tt, J 7.8, 3.8),4.14 (2 H, t, J 23.6), 3.93 (2 H, m), 3.61 (4 H, ddd, J 11.3, 8.5,2.9), 3.21 (4 H, d, J 9.2), 2.92 (3 H, s), 2.11 (2 H, m), 1.77 (2 H, dtd, J 12.4, 8.2, 3.9);
Ester ter-butllico de acido 4-(4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-2-metoxi-benzoil)- piperazina-1-carboxllico ("A11")
imagen19
a partir de ester ter-butllico de acido 4-[4-(7-cloro-furo[3,2-b]piridin-2-il)-2-metoxi-benzoil]-piperazina-1-carboxllico y 2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo; HPlC/MS: 2.44 min, [M+H] = 639; 1
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.59 (1 H, d, J 5.1), 8.55 (1 H, d, J 2.4), 8.44 (1 H, dd, J 9.0, 2.4), 7.87 (1 H, s), 7.66 (4 H, m), 7.39 (1 H, d, J 7.8), 4.97 (1 H, m), 3.96 (3 H, s), 3.89 (2 H, m), 3.58 (4 H, m), 3.43 (4 H, s),
3.17 (2 H, m), 2.07 (2 H, m), 1.72 (2 H, m), 1.41 (9 H, s);
Ester metllico de acido 4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-2-metoxi-benzoico ("A12")
Ester metllico de acido a partir de 4-(7-cloro-furo[3,2-b]piridin-2-il)-2-metoxi-benzoico y 2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-5- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo; HPLC/MS: 2.413 min, [M+H] = 485;
1H RMN (500 MHz, DMSO-da/TFA-di) 8 [ppm] 8.93 (1 H, d, J 6.3),8.73 (1 H, d, J 2.4),8.59 (1 H, dd), 8.28 (1 H, d, J 6.4),8.17 (1 H, s), 7.88 (2 H, m), 7.82 (1 H, dd, J 8.0, 1.4), 7.65 (1 H, d, J 9.2), 5.03 (1 H, m), 4.04 (3 H, S), 3.96 (2 H, m), 3.87 (3 H, S), 3.63 (2 H, m), 2.13 (2 H, m), 1.82 (2 H, m);
5-[2 -(1H-benzoimidazol-4-il)-furo[3,2-b ]piridin-7-il]-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)benzonitrilo ("A13")
5
imagen20
a partir de 2-(1H-benzoimidazol-4-il)-7-cloro-furo[3,2-b]piridina y 2-(tetrahidropiran-4-Noxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-
[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo; HPLC/MS: 1.975 min, [M+H] = 437;
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 9.73 (1 H, s), 8.91 (1 H, d, J 6.2), 8.65 (1 H, d, J 2.4), 8.56 (1 H, dd, J 9.0, 2.4), 8.24 (2 H, dd, J 7.0, 3.2), 8.20 (1 H, s), 8.06 (1 H, d, J 8.2), 7.74 (1 H, dd, J 13.6,5.6),7.59 (1 H, d, J 9.2), 10 4.95 (1 H, tt, J 7.7, 3.8), 3.88 (2 H, m), 3.55 (2 H, m), 2.05 (2 H, m), 1.74 (2 H, m);
5-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-il)-furo[3,2-b]piridin-7-il]-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzonitrilo ("A14")
imagen21
a partir de 5-(7-cloro-furo[3,2-b]piridin-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona y 2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-5-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo; HPLC/MS: 1.811 min, [M+H] = 453;
15 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.79 (1H, d, J 6.4), 8.64 (1 H, d, J 2.3), 8.58 (1 H, dd, J 9.0, 2.4), 8.13
(1 H, d, J 6.4), 7.86 (1 H, dd, J 8.2, 1.6), 7.83 (1 H, s), 7.76 (1 H, d, J 1.5), 7.69 (1 H, dd, J 5.4, 3.9), 7.21 (1 H, t, J 6.6), 5.04 (1 H, tt, J 7.8, 3.8), 3.96 (2 H, m), 3.64 (2 H, m), 2.14 (2 H, m), 1.82 (2 H, m).
imagen22
'A 16a'
2N NaOH
EtOH, 12h, rt
HOBt, DAPECI NMM, DMSO,
Paso 1: acido 4-{7-[3-Ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzoico ("A16a")
5 Una solucion de ester etllico de acido 4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzoico (1.6 g, 3.42 mmol) en 50 ml de etanol y NaOH de 1 M (20 ml, 40.0 mmol) se agita a temperatura ambiente durante 14 h. El etanol se elimina al vaclo y la mezcla se acidifica con acido clorhldrico de 1 M. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca durante 16 h; rendimiento: 1.4 g de acido 4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)- fenil]furo [3,2-b]piridin-2-il}-benzoico;
10 HPLC/MS: 2.12 min, [M+H] = 441;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.84 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.55 (dd, J = 9.0,
2.4 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.01 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.01 - 4.91 (m, 1 H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m,2H).
El siguiente compuesto se obtiene de manera analoga
15 Acido 4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-2-metoxi-benzoico
a partir de ester metllico de acido 4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-2-metoxi- benzoico; HPLC/MS: 2.136 min, [M+H] = 471.
Paso 2: ester ter-butllico de acido [2-(4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]furo[3,2b ]piridina-2-il}- benzoilamino )-etil]-metil-carbamico ("A16")
20 Acido 4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2 -il}-benzoico (100 mg, 0.23 mmol) y ester ter- butllico de acido N-(2-aminoetil)-N-metil carbamico (47.5 mg, 0.27 mmol) se disuelven en DMSO (2 ml). N-(3- Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorohidrato (DAPECI) (87.0 mg, 0.45 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (HOBt) (34.8 mg, 0.15 mmol) y N-metilmorfolina (49.9 pl, 0.45 mmol) se adicionan a la solucion. La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 16 horas. Se evapora el DMSO y el producto se alslan mediante cromatografla; rendimiento: 61 mg de ester ter-butllico de acido [2-(4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)fenil]-furo[3,2-b ]piridin-2- il}-benzoilamino )-etil]-metil-carbamico; HPLC/MS: 2.37 min, [M+H] = 597;
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) 8 [ppm] 8.84 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.55 (dd, J = 9.0, 5 2.3 Hz, 1 H), 8.25 - 8.17 (m, 3H), 8.11 - 7.97 (m, 3H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.02 - 4.87 (m, 1 H), 3.96 - 3.81 (m,
2H), 3.65 - 3.49 (m, 3H), 3.47 - 3.29 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.28 (s, 9H).
Los siguientes compuestos se obtienen de manera analoga:
5-{2-[4-(4-Metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-furo[3,2-b ]piridin-7-il}-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzonitrilo (“A17”)
imagen23
10 a partir de acido 4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b ]piridin-2-il}benzoico y 1-metil-piperazina; HPLC/MS: 1.60 min, [M+H] = 523;
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.91 (dd, J = 6.3, 2.9 Hz, 1 H), 8.67 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.61 (dd, 1 H), 8.30 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 8.26 (dd, J = 6.3, 2.6 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 9.1,3.8 Hz, 1 H), 5.09 - 4.96 (m, 1 H), 4.55 (d, J = 119.7 Hz, 1 H), 4.03 - 3.77 (m, 3H), 3.70- 3.33 (m, 6H), 3.21 (t, 15 J = 11.2 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H);
4-{7 -[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3 ,2 -b ]piridin-2 -il}benzamida (“A18”)
imagen24
a partir de acido 4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2 -il}benzoico y amonlaco; HPLC/MS: 1.96 min, [M+H] = 440;
20 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.92 - 8.88 (m, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.62 (dd, 1 H), 8.32 - 8.23 (m, 3H),
8.18 (d, 2H), 8.06 (dd, 1 H), 7.68 (dd, J = 7.3 Hz, 1 H), 5.07 - 4.97 (m, 1 H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 2H),
2.19 - 2.09 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 2H);
imagen25
a partir de acido 4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b ]piridin-2-il}benzoico y metilamina; HPLC/MS: 2.04 min, [M+H] = 454;
5 1H RMN (500 MHz, DMSO-da/TFA-di) 8 [ppm] 8.89 (dd, J = 6.3, 1.6 Hz, 1 H), 8.68 (t, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.28 (d, 2H),
8.24 (dd, 1H), 8.13 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 1 H), 5.07 - 4.99 (m, 1 H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 2H);
4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-N-etilbenzamida (“A20”)
a partir de acido 4-{7 -[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}benzoico y etilamina; HPLC/MS: 10 2.13 min, [M+H] = 468;
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.87 (dd, J = 6.3,2.0 Hz, 1 H), 8.66 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.60 (dd, 1 H), 8.27 (d, 2H), 8.23 (dd, J = 6.4,2.0 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1 H), 5.07 - 4.97 (m, 1 H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
15 N-(2-ter-butoxi-etil)-4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzamida (“A21”)
imagen26
a partir de acido 4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}benzoico y 2-ter-butoxi-etilamina; HPLC/MS: 2.34 min, [M+H] = 540;
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.90 (dd, J = 6.3, 1.9 Hz, 1 H), 8.68 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.62 (dd, 1 H), 20 8.29 (d, J = 8.5, 1.4 Hz, 2H), 8.25 (dd, J = 6.4, 1.8 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.68
(dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1 H), 5.07 - 5.00 (m, 1 H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.49 -
3.41 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.18 (5, 9H);
imagen27
a partir de acido 4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}benzoico y 2-metoxi-etilamina; HPLC/MS: 2.08 min, [M+H] = 498;
5 1H RMN (500 MHz, DMSO-da/TFA-di) 8 [ppm] 8.88 (dd, J = 6.3,1.3 Hz, 1H), 8.67 (5, 1 H), 8.61 (dd, J = 9.0 Hz, 1 H),
8.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.24 (dd, J = 6.4, 1.2 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.66 (dd, 1 H), 5.02 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 4.05 - 3.91 (m, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.56 (5, 4H), 3.34 (5, 3H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 2H);
4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-N,N-dimetil-benzamida ("A23”)
10
imagen28
a partir de acido 4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi )-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}benzoico y dimetil-amina; HPLC/MS: 2.08 min, [M+H] = 468;
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.89 (dd, J = 6.3, 1.4 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.63 (dd, 1 H), 8.30 - 8.21 (m, 3H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.71 - 7.64 (m, 3H), 5.07 - 4.98 (m, 1 H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 15 3.08 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H);
4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-N-etil-N-metil-benzamida ("A24”)
a partir de acido 4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}benzoico y etil-metil-amina; HPLC/MS: 2.17 min, [M+H] = 482;
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.90 (dd, J = 6.3, 1.6 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 20 8.31 - 8.23 (m, 3H), 8.03 (d, 1 H), 7.72 - 7.61 (m, 3H), 5.12 - 4.98 (m, 1 H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 2H),
3.42 (d, J = 130.1 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.17 (t, J = 40.6 Hz, 3H);
4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-benzamida ("A25”)
5
10
15
20
25
imagen29
a partir de acido 4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}benzoico y 2-metilamino-etanol; HPLC/MS: 1.89 min, [M+H] = 498;
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.80 (dd, J = 6.2,3.1 Hz, 1 H), 8.62-8.51 (m, 2H), 8.22 - 8.12 (m, 3H), 7.92 (s, 1 H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 5.00 - 4.89 (m, 1 H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.65 (s, 1 H), 3.59 - 3.46 (m, 4H), 3.28 (s, 1 H), 2.97 (d, J = 26.3 Hz, 3H), 2.1o- 1.99 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H);
4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-N-(2-metoxi-etil)-N-metil-benzamida (“A26”)
a partir de acido 4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}benzoico y (2-metoxi-etil)-metil- amina; HPLC/MS: 2.11 min, [M+H] = 512;
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.90 (dd, J = 6.3,2.7 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.63 (dd, J = 9.0,2.2 Hz, 1 H), 8.32 - 8.22 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 3H), 4.04 - 3.88 (m, 2H), 3.77 - 3.59 (m, 5H), 3.56 -
3.42 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.21 - 2.06 (m, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 2H);
3- {7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-N-etil-N-(2-metoxi-etil)-benzamida (“A26a”)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.92 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.61 (dd, J = 9.0,
2.4 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.22 (s, 1 H), 8.12 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 5.09-5.00 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.66 - 3.13 (m, 11 H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.25 - 1.07 (m, 3H);
4- {7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b ]piridin-2-il}-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida (“A27”)
a partir de acido 4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}benzoico y N1,N1-dimetil-etano- 1,2-diamina; HPLC/MS: 1.66 min, [M+H] = 511;
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.91 (dd, J = 6.3,2.9 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.61 (dd, 1 H), 8.33 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 2H), 8.26 (dd, J = 6.3, 2.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 3.5 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 9.1,3.5 Hz, 1 H), 5.07 - 4.99 (m, 1 H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.39 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 7.8 Hz, 6H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H);
4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-benzamida (“A28”)
imagen30
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm] 8.91 (1 H, d, J 6.3), 8.68 (1 H, d, J 2.0), 8.61 (1 H, dd, J 9.0, 2.3),8.28 (3 H, dd, J 17.0,7.4),8.10 (1 H, s), 8.04 (1 H, d, J 7.4), 7.77 (2 H, d, J 7.9), 7.67 (1 H, d, J 9.1), 5.03 (1 H, m), 3.95 (4 H, m), 5 3.64 (2 H, m), 3.47 (2 H, s), 3.02 (8 H, d, J 27.5), 2.14 (2 H, m), 1.84 (2 H, m);
Ester ter-butllico de acido 4-(4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}benzoil)-piperazina-1- carboxllico (“A29”)
imagen31
a partir de acido 4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3, 2 -b ]piridin-2 -il}benzoico y ester ter-butllico de 10 acido piperazina-1-carboxllico; HPLC/MS: 2.41 min, [M+H] = 609;
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 5 [ppm] 8.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.61 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, 1 H), 5.07- 4.97 (m, 1 H), 4.02 - 3.89 (m, 2H), 3.73 - 3.59 (m, 4H), 3.58 - 3.33 (m, 6H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.45 (s, 9H);
15 5-{2-[3-metoxi-4-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]heptane-6-carbonil)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-7-il}-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-
benzonitrilo (“A30”)
imagen32
a partir de acido 4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-p henil]-furo[3,2-b]piridin-2 -il}-2-metoxi-benzoico y 2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptano oxalato; HPLC/MS: 2.041 min, [M+H] = 552;
20 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm] 8.58 (1 H, d, J 5.5), 8.56 (1 H, d, J 2.4), 8.44 (1 H, dd, J 9.0,2.4), 7.89 (1 H, s),
7.70 (2 H, dd, J 5.8, 3.2), 7.63 (2 H, d, J 9.2), 7.46 (1 H, d, J 7.8), 4.98 (1 H, tt, J 7.8, 3.8), 4.69 (4 H, dd, J 24.5,6.9),4.20 (2 H, s), 4.11 (2 H, d, J 8.0), 3.98 (3 H, s), 3.89 (2 H, m), 3.58 (2 H, ddd, J 11.5, 8.4, 3.1), 2.08 (2 H, m), 1.72 (2 H, dtd, J 12.4,8.2,3.8);
5
10
15
20
25
30
35
4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-N-(2-dimetilamino-etil)-N-etil-2-metoxi-benzamida
(“A31”)
imagen33
a partir de acido 4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3 ,2 -b ]piridin-2 -il}-2-metoxi-benzoico y N,N- dimetil-N'-etiletilenediamina; HPLC/MS: 1,728 min, [M+H] = 569;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8.58 (1 H, d, J 5.1), 8.55 (1 H, d, J 2.4),8.44 (1 H, dd, J 8.9, 2.4),7.85 (1 H, d, J 3.3), 7.69 (2 H, d, J 5.1), 7.64 (2 H, ddd, J 8.7, 5.0,3.7),7.33 (1 H, dd, J 7.8, 4.8), 4.97 (1 H, m), 3.91 (5 H, m), 3.56 (6 H, m), 3.16 (2 H, dd, J 16.0, 9.0), 2.30 (4 H, m), 2.07 (2 H, m), 1.97 (2 H, s), 1.72 (2 H, dtd, J 12.3, 8.2, 3.8),1.07 (3 H, dt, J 63.3, 7.1);
4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3 ,2 -b ]piridin-2 -il}-N-(2-dimetilamino-etil)-2-metoxi-benzamida (“A32”)
a partir de acido 4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3 ,2 -b ]piridin-2 -il}-2-metoxi-benzoico y N,N- dimetiletilendiamina; HPLC/MS: 1,713 min, [M+H] = 541;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8.59 (1 H, d, J 5.1), 8.55 (1 H, d, J 2.4),8.43 (1 H, dd, J 9.0, 2.4), 8.36 (1 H, t, J 5.3), 7.96 (1 H, d, J 8.1), 7.90 (1 H, s), 7.70 (3 H, ddd, J 11.5,8.5, 1.4),7.62 (1 H, d, J 9.1), 4.97 (1 H, tt, J 7.8, 3.8),4.05 (3 H, s), 3.90 (2 H, m), 3.58 (2 H, m), 3.42 (2 H, m), 2.52 (2 H, m), 2.28 (6 H, s), 2.08 (2 H, m), 1.73 (2 H, m).
Paso 3: 4-{7-[3-Ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-N (2-metilamino-etil)-benzamida (“A15”)
Ester ter-butllico de acido [2-(4-{7-[3-Ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}benzoil-amino)-etil]- metil-carbamico (59.0 mg, 0.1 mmol) se disuelve en diclorometano (1 ml). Se adiciona acido trifluoro-acetico (1 ml, 12.98 mmol) a la solucion. La mezcla se agita por 16 h a temperatura ambiente. Se retira e solvente al vaclo; rendimiento: 20 mg de trifluoroacetato de 4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-N-(2- metil-amino-etil)-benzamida; HPLC/MS: 1.61 min, [M+H] = 497;
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.91 (dd, 1 H), 8.69 (d, 1 H), 8.60 (dd, J = 10.7,5.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.26 (dd, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 2H), 8.06 (dd, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1 H), 5.12 - 4.97 (m, 1 H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.73-3.60 (m, 4H), 3.21 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se obtienen de manera analoga:
4- {7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2 -il}-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida (“A33”)
a partir de N-(2-ter-butoxi-etil)-4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzamida; HPLC/MS: 1.90 min, [M+H] = 484; 1
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8.57 (1 H, m), 8.47 (1 H, m), 8.11 (1 H, d, J 8.5),8.03 (1 H, d, J 8.5), 7.85 (1 H, s), 7.69 (1 H, d, J 5.1), 7.65 (1 H, d, J 9.0), 4.98 (1 H, tt, J 7.9, 3.8), 4.73 (1 H, t, J 5.6), 3.90 (1 H, m), 3.57 (2 H, m), 3.37 (1 H, q, J 6.0),2.08 (1 H, m), 1.73 (1 H, m);
5- {2-[4-(piperazina-1-carbonil)-fenil]-furo[3,2-b ]piridin-7-il}-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzonitrilo x TFA (“A34”)
a partir de ester ter-butllico de acido 4-( 4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b ]piridin-2-il}benzoil)- piperazina-1-carboxllico; HPLC/MS: 1.60 min, [M+H] = 509;
1H RMN (500 MHz, DMSO-da/TFA-di) 8 [ppm] 8.89 (dd, J = 6.1, 4.1 Hz, 1H), 8.66 (d, 1 H), 8.61 (dd, 1 H), 8.28 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 2H), 8.24 (dd, J = 6.1, 3.7 Hz, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.3,2.0 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 8.1, 5.8 Hz, 1 H), 5.08-4.93 (m, 1 H), 4.02 - 3.56 (m, 8H), 3.27 (s,4H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.87- 1.77 (m, 2H);
5-{2-[3-metoxi-4-(piperazin-1-carbonil)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-7-il}-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzonitrilo x TFA 5 (“A35”)
a partir de ester ter-butfMco de acido 4-( 4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2 -b ]piridin-2-il}-2- metoxi-benzoil)-piperazina-1-carboxllico y acido trifluoroacetico; HPLC/MS: 1.63 min, [M+H] = 539;
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.89 (1 H, d, J 6.3), 8.72 (1 H, d, J 2.4), 8.58 (1 H, dd, J 9.0, 2.4), 8.25 (1 H, d, J 6.4), 8.10 (1 H, s), 7.87 (2 H, d, J 5.1), 7.62 (1 H, d, J 9.2), 7.55 (1 H, d), 5.02 (1 H, m), 4.06 (3 H, s), 3.97 10 (4 H, m), 3.64 (2 H, m), 3.50 (2 H, m), 3.24 (4 H, m), 2.13 (2 H, m), 1.84 (2 H, m);
4-(4-{7-[3-Ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}pirazol-1 -il)-piperidina x TFA (“A36”)
imagen34
a partir de ester ter-butllico de acido 4-(4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}pirazol-1- il)-piperidina-1 -carboxllico; HPLC/MS: 1.50 min, [M+H] = 470;
15 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.77 (1 H, d, J 6.4), 8.70 (1 H, S), 8.61 (1 H, d, J 2.4), 8.57 (1 H, dd, J
9.0, 2.4), 8.34 (1 H, S), 8.12 (1 H, d, J 6.5), 7.62 (1 H, d, J 9.2), 7.56 (1 H, S), 5.01 (1 H, tt, J 7.6, 3.7), 4.73 (1 H, m), 3.97 (2 H, m), 3.63 (2 H, ddd, J 11.6,7.4,3.3),3.53 (2 H, d, J 13.0), 3.20 (2 H, td, J 13.0,8.4), 2.33 (4 H, m), 2.13 (2 H, m), 1.83 (2 H, dtd, J 12.1, 8.1, 3.8).
Valores de IC50 de los compuestos de acuerdo con to la invencion que inhiben TBK1 y IKKe
Compuesto
Ensayo de Ensayo de
No.
enzima IC50 enzima IKKe
IC50
"A1"
C C
"A2"
A A
"A3"
A A
"A4"
B B
"A5"
A A
"A6"
B B
"A7"
B B
"A8"
C B
"A9"
A A
"A10"
A A
"A11"
"A12"
"A13"
B B
"A14"
C C
"A15"
B A
"A16a"
B B
"A17"
A A
"A18"
C C
"A19"
B B
"A20"
B B
5
10
15
20
25
Compuesto
Ensayo de Ensayo de
No.
enzima IC50 enzima IKKe
IC50
"A21"
B B
"A22"
B B
"A23"
A A
"A24"
A A
"A25"
A A
"A26"
A A
"A26a"
B B
"A27"
A A
"A28"
A A
"A29"
"A30"
A A
"A31"
A A
"A32"
A A
"A33"
A A
"A34"
A A
"A35"
A A
"A36"
A A
IC50: < 0.3 |jM = A 0.3 - 3 jM = B 3-50 |jM = C
Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos:
Ejemplo A: Viales para inyeccion
Una solucion de 100 g de un ingrediente activo de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 y 5 g de hidro- fosfato disodico en 3 l de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usando acido clorhldrico de 2 N, se filtra en forma esteril, se transfiere a viales para inyeccion, se liofiliza en condiciones esteriles y se sella en forma esteril. Cada vial para inyeccion contiene 5 mg de ingredientes activo.
Ejemplo B: Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un ingrediente activo de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de ingrediente activo.
Ejemplo C: Solucion
Se prepara una solucion de 1 g de un ingrediente activo de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1, 9.38 g de NaH2PO4 ■ 2 H2O, 28.48 g de Na2HPO4 ■ 12 H2O y 0.1 g de cloruro de benzalconio en 940 mI de agua bidestilada. El pH se ajusta a 6.8, y la solucion se completa hasta 1 l y se esteriliza por irradiacion. Esta solucion puede utilizarse en forma de gotas oftalmicas.
Ejemplo D: Unguento
500 mg de un ingrediente activo de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 se mezclan con 99.5 g de vaselina en condiciones asepticas.
Ejemplo E: Comprimidos
Se comprime una mezcla de 1 kg de un ingrediente activo de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidon de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera usual para formar comprimidos de una manera convencional, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de ingrediente activo.
Ejemplo F: Grageas
De manera analoga al ejemplo E se comprimen comprimidos y a continuacion se recubren de una manera convencional con un recubrimiento de sacarosa, almidon de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G: Capsulas
Se introducen 2 kg de ingrediente activo de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 capsulas de gelatina dura de una manera convencional de tal modo que cada capsula contenga 20 mg de ingrediente activo.
Ejemplo H: Ampollas
Una solucion de 1 kg de ingrediente activo de la formula I en 60 I de agua bidestilada se filtra de forma esteril, se 5 transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones esteriles y se sellan en condiciones esteriles. Cada ampolla contiene 10 mg de ingrediente activo.

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos seleccionados del grupo
    Compuesto No.
    Nombre
    “A1 ”
    5-[2-(4-morfolin-4-il-fenil)-furo[3,2-b]piridin-7-il]-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzonitrilo
    “A2”
    5-[2-(3-morfolin-4-il-fenil)-furo[3,2-b]piridin-7-il]-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzonitrilo
    “A3”
    4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]pi ridin-2-il}-N-etil-N-(2-metoxi- etil)-benzamida
    “A4”
    ester etllico de acido 4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2- il}-benzoico
    “A5”
    5-[2-(2-metoxi-fenil)-furo[3,2-b]piridin-7-il]-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzonitrilo
    “A6”
    5-[2-(3-metoxi-fenil)-furo[3,2-b]piridin-7-il]-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzonitrilo
    “A7”
    5-[2-(4-metoxi-fenil)-furo[3,2-b]piridin-7-il]-2- (tetrahidro-pi ran-4-iloxi)-benzonitrilo
    “A8”
    5-{2-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirazol-4-il]-furo[3,2-b]pi ridin-7-il}-2-(tetrahidro-pi ran-4- iloxi)-benzonitrilo
    “A9”
    5-{2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-7-il}-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)- benzonitrilo
    “A10”
    5-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-7-il}-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)- benzonitrilo
    “A11”
    ester ter-butllico de acido 4-(4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2- b]piridin-2-il}-2-metoxi-benzoil)-piperazin-1-carboxllico
    “A12”
    ester metllico de acido 4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2- b]piridin-2-il}-2-metoxi-benzoico
    “A13”
    5-[2-(1H-benzoimidazol-4-il)-furo[3,2-b]piridin-7-il]-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)- benzonitrilo
    “A14”
    5-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-il)-furo[3,2-b]piridin-7-il]-2-(tetrahidro-piran- 4-iloxi)-benzonitrilo
    “A15”
    4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]pi ridin-2-il}-N-(2-metilamino- etil)-benzamida
    “A16”
    ester ter-butllico de acido [2-(4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)- fenil] furo [3,2b]piridina-2-il}-benzoilamino)-etil]-metil-carbamico
    “A16a”
    acido 4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzoico
    “A17”
    5-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-furo [3, 2-b]piridin-7-il}-2-(tetrahidro-piran-4- iloxi)-benzonitrilo
    “A18”
    4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]pi ridin-2-il}-benzamida
    “A19”
    4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]pi ridin-2-il}-N-metil-benzamida
    “A20”
    4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]pi ridin-2-il}-N-etil-benzamida
    “A21”
    N-(2-ter-butoxi-etil)-4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}- benzamida
    “A22”
    4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]pi ridin-2-il}-N-(2-metoxi-etil)- benzamida
    “A23”
    4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]pi ridin-2-il}-N,N-dimetil- benzamida
    “A24”
    4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]pi ridin-2-il}-N-etil-N-metil- benzamida
    “A25
    4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-N-(2-hidroxi-etil)-N- metil-benzamida
    “A26”
    4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]pi ridin-2-il}-N-(2-metoxi-etil)-N- metil-benzamida
    “A26a”
    3-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]pi ridin-2-il}-N-etil-N-(2-metoxi- etil)-benzamida
    “A27”
    4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]pi ridin-2-il}-N-(2-dimetilamino- etil)-benzamida
    “A28”
    4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]pi ridin-2-il}-N-(2-dimetilamino- etil)-N-metil-benzamida
    “A29”
    ester ter-butllico de acido 4-(4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2- b]pi ridi n-2-il}-benzoil)-piperazin-1 -carboxllico
    Compuesto No.
    Nombre
    “A30”
    5-{2-[3-metoxi-4-(2-oxa-6-aza-espiro[3,3]heptano-6-carbonil)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-7- il}-2-(tetrahidro-pi ran-4-iloxi)-benzonitrilo
    “A31”
    4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]pi ridin-2-il}-N-(2-dimetilamino- etil)-N-etil-2-metoxi-benzamida
    “A32”
    4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]pi ridin-2-il}-N-(2-dimetilamino- etil)-2-metoxi-benzamida
    "A33"
    4-{7-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-N-(2-hidroxi- etil)-benzamida
    “A34”
    5-{2-[4-(piperazin-1-carbonil)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-7-il}-2-(tetrahidro-pi ran-4-iloxi)- benzonitrilo
    “A35”
    5-{2-[3-metoxi-4-(piperazin-1-carbonil)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-7-il}-2-(tetrahidro-piran-4- iloxi)-benzonitrilo
    “A36”
    4-(4-{7-[3-Ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-furo[3,2-b] piridi n-2-il}-pirazol-1-il)- piperidina
    y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones.
  2. 2. Medicamentos que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 y/o sales, tautomeros 5 y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, incluidas mezclas de los mismos en todas las
    proporciones, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.
  3. 3. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1 y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones, para el uso en el tratamiento de cancer, choque septico, glaucoma primario de angulo abierto (POAG), hiperplasia, artritis reumatoide, psoriasis,
    10 aterosclerosis, retinopatla, osteoartritis, endometriosis, inflamacion cronica y/o enfermedades neurodegenerativas.
ES13700192.1T 2012-02-09 2013-01-03 Derivados de furo [3,2- b]piridina como inhibidores de TBK1 e IKK Active ES2606637T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12000842 2012-02-09
EP12000842 2012-02-09
PCT/EP2013/000006 WO2013117285A1 (en) 2012-02-09 2013-01-03 Furo [3, 2 - b] - and thieno [3, 2 - b] pyridine derivatives as tbk1 and ikk inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2606637T3 true ES2606637T3 (es) 2017-03-24

Family

ID=47557136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13700192.1T Active ES2606637T3 (es) 2012-02-09 2013-01-03 Derivados de furo [3,2- b]piridina como inhibidores de TBK1 e IKK

Country Status (25)

Country Link
US (1) US9045493B2 (es)
EP (1) EP2812337B1 (es)
JP (1) JP6138831B2 (es)
KR (1) KR20140120371A (es)
CN (1) CN104093722B (es)
AR (1) AR089945A1 (es)
AU (1) AU2013218354B2 (es)
BR (1) BR112014017762A8 (es)
CA (1) CA2863985C (es)
DK (1) DK2812337T3 (es)
ES (1) ES2606637T3 (es)
HK (1) HK1202550A1 (es)
HR (1) HRP20161578T1 (es)
HU (1) HUE032203T2 (es)
IL (1) IL233981A (es)
LT (1) LT2812337T (es)
MX (1) MX350112B (es)
PL (1) PL2812337T3 (es)
PT (1) PT2812337T (es)
RS (1) RS55388B1 (es)
RU (1) RU2622034C2 (es)
SG (1) SG11201404630UA (es)
SI (1) SI2812337T1 (es)
WO (1) WO2013117285A1 (es)
ZA (1) ZA201406581B (es)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201303109D0 (en) 2013-02-21 2013-04-10 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
SG11201701724VA (en) 2014-09-26 2017-04-27 Gilead Sciences Inc Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds
JP2018524350A (ja) * 2015-06-29 2018-08-30 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ＴＢＫ／ＩＫＫε阻害剤化合物及びその用途
JP2019500368A (ja) 2015-12-17 2019-01-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔａｎｋ結合キナーゼ阻害剤化合物
US10894784B2 (en) 2015-12-18 2021-01-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroarylbenzimidazole compounds
WO2017207534A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted heteroarylbenzimidazole compounds
DE102016113714A1 (de) 2016-07-26 2018-02-01 Rosa Karl Transfektionsverfahren mit nicht-viralen Genliefersystemen
GB201702947D0 (en) 2017-02-23 2017-04-12 Domainex Ltd Novel compounds
SG11202003441VA (en) 2017-10-17 2020-05-28 Merck Patent Gmbh PYRIMIDINE ΤΒΚ/ΙΚΚε INHIBITOR COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10722514B2 (en) * 2017-11-13 2020-07-28 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof
WO2020068600A1 (en) * 2018-09-24 2020-04-02 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (usp7) modulators and uses thereof
PE20211655A1 (es) 2018-10-31 2021-08-24 Gilead Sciences Inc Compuestos de 6-azabencimidazol sustituidos como inhibidores de hpk1
CN112969505B (zh) 2018-10-31 2023-11-14 吉利德科学公司 具有hpk1抑制活性的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
WO2024033281A1 (en) 2022-08-09 2024-02-15 Merck Patent Gmbh Furo pyrimidine derivates
WO2024033280A1 (en) 2022-08-09 2024-02-15 Merck Patent Gmbh Furopyridin and furopyrimidin, inhibitors of pi4k, for use in the treatment of parasite infection and malaria

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747469A (en) 1991-03-06 1998-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US6184225B1 (en) 1996-02-13 2001-02-06 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
DE69709319T2 (de) 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab 4-anilinochinazolin derivate
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
US6187777B1 (en) * 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
GB9904387D0 (en) 1999-02-25 1999-04-21 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergistic composition
JP2003535078A (ja) 2000-05-31 2003-11-25 アストラゼネカ アクチボラグ 血管損傷活性のあるインドール誘導体
BR0112224A (pt) 2000-07-07 2003-06-10 Angiogene Pharm Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou de um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para preparar um composto
EP1301498A1 (en) 2000-07-07 2003-04-16 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
TWI319387B (en) * 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
ES2318141T3 (es) * 2002-06-06 2009-05-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compuestos de amida de acido 3-amino-tieno(2,3-b)piridina-2-carboxilico y procedimiento de preparacion y sus usos.
US7276519B2 (en) * 2002-11-25 2007-10-02 Wyeth Thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitriles and thieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitriles as protein kinase inhibitors
SE0203754D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
AU2005315937A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Thieno-pyridine derivatives as GABA-B allosteric enhancers
CN101484452A (zh) 2006-05-03 2009-07-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 噻唑衍生物及其作为抗肿瘤药物的用途
WO2009030890A1 (en) 2007-09-03 2009-03-12 University Court Of The University Of Dundee Pyrimidine compounds for the treatment of cancer, septic shock and/or primary open angle glaucoma
CA2703653A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Astrazeneca Ab Pyridine and pyrazine derivatives -083
US20100056524A1 (en) 2008-04-02 2010-03-04 Mciver Edward Giles Compound
GB0903759D0 (en) 2009-03-04 2009-04-15 Medical Res Council Compound
NZ598781A (en) * 2009-09-03 2014-05-30 Allergan Inc Compounds as tyrosine kinase modulators
CN102791697A (zh) * 2009-10-12 2012-11-21 瑞科西有限公司 作为TBKL和/或IKKε抑制剂的氨基-嘧啶化合物
GB201012105D0 (en) * 2010-07-19 2010-09-01 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
WO2012025187A2 (en) * 2010-08-27 2012-03-01 Merck Patent Gmbh Furopyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP2812337A1 (en) 2014-12-17
RS55388B1 (sr) 2017-03-31
HRP20161578T1 (hr) 2016-12-30
MX2014009173A (es) 2014-08-27
MX350112B (es) 2017-08-28
US20150005284A1 (en) 2015-01-01
JP6138831B2 (ja) 2017-05-31
CA2863985A1 (en) 2013-08-15
CN104093722B (zh) 2016-07-27
BR112014017762A8 (pt) 2017-07-11
PL2812337T3 (pl) 2017-01-31
PT2812337T (pt) 2016-12-14
HUE032203T2 (en) 2017-08-28
AU2013218354B2 (en) 2017-01-19
EP2812337B1 (en) 2016-09-07
CA2863985C (en) 2020-08-11
CN104093722A (zh) 2014-10-08
HK1202550A1 (zh) 2015-10-02
JP2015510511A (ja) 2015-04-09
AR089945A1 (es) 2014-10-01
WO2013117285A1 (en) 2013-08-15
BR112014017762A2 (es) 2017-06-20
RU2622034C2 (ru) 2017-06-09
ZA201406581B (en) 2015-12-23
DK2812337T3 (en) 2016-11-07
RU2014136366A (ru) 2016-03-27
US9045493B2 (en) 2015-06-02
KR20140120371A (ko) 2014-10-13
SG11201404630UA (en) 2014-09-26
AU2013218354A1 (en) 2014-09-25
LT2812337T (lt) 2016-11-25
IL233981A (en) 2016-09-29
SI2812337T1 (sl) 2017-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2606637T3 (es) Derivados de furo [3,2- b]piridina como inhibidores de TBK1 e IKK
US8969335B2 (en) Benzonitrile derivatives as kinase inhibitors
ES2429843T3 (es) Derivados de piperidina y piperazina para el tratamiento de tumores
ES2601139T3 (es) Derivados de imidazol
ES2618004T3 (es) Derivados de piridopirimidina como inhibidores de proteínas quinasas
ES2562183T3 (es) Benzonaftiridinaminas como inhibidores de la autotaxina
ES2608040T3 (es) Derivados de hidropirrolopirrol para uso como inhibidores de ácidos grasos sintasa
ES2579980T3 (es) Derivados de tetrahidro-quinazolinona como inhibidores de TANK y PARP
ES2559427T3 (es) Derivados de azaindol
AU2011317880B2 (en) Quinoxaline derivates
ES2535656T3 (es) Derivados de bipiridilo útiles para el tratamiento de enfermedades inducidas por quinasas
US20120115852A1 (en) Heterocyclic compounds as autotaxin inhibitors
ES2585044T3 (es) Derivados de pirazinona bicíclicos
ES2606638T3 (es) Derivados de furopiridina
SG174518A1 (en) Autotaxin inhibitors
ES2655264T3 (es) Derivados de triazolo[4,5-d]pirimidina
MX2011005531A (es) Compuestos de benzonaftiridina utilizados como inhibidores de autotaxina.
ES2552518T3 (es) Derivados cíclicos de diaminopiridina como inhibidores de Syk
ES2603208T3 (es) Azaindoles tricíclicos
US9382244B2 (en) 7-azaindole-2,7-naphthyridine derivative for the treatment of tumours