JP2019522015A - 2,6−ジメチルピリミドン誘導体の塩及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
別段定義しない限り、本明細書で用いられる全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって共通に理解されるものと同じ意味を持つ。本明細書で言及された全ての特許及び刊行物は、参照によってその全てが含まれる。本明細書に記載されているものと類似又は同等の何れもの方法及び材料を本発明の実施又は試験に使用することができるが、以下に好ましい方法、設備及び材料を記載する。
本発明の医薬組成物の特徴は、化合物(I)の酸付加塩と、薬学的に許容され得る担体、アジュバント又は賦形剤とを含む。本発明の医薬組成物中の化合物の酸付加塩の量は、組織又は器官線維化障害を効果的及び検出可能に治療し、又は軽減することができるものである。
本発明を以下の例によって更に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
化合物(I)、即ち、3−(4−(ジヘキシルアミノ)−3−フルオロフェニル)−2,6−ジメチルピリミジン−4(3H)−オンを特許出願WO2014012360の例24に開示される合成方法に従って調製した。
1. 3−(4−(ジヘキシルアミノ)−3−フルオロフェニル)−2,6−ジメチルピリミジン−4(3H)−オン塩酸塩結晶−Iの調製
方法1:
3−(4−(ジヘキシルアミノ)−3−フルオロフェニル)−2,6−ジメチルピリミジン−4(3H)−オン(5.01g)をメチルtert−ブチルエーテル(200.0mL)に溶解し、この溶液に自己調製した塩酸酢酸エチル溶液(5.0mL、15.55mmol)を滴下した。滴下後、混合物をr.t.で一晩撹拌し、吸引により濾過した。濾過ケークを50℃で6.5時間真空下で乾燥し、酢酸エチル(30.0mL)及びエタノール(10.0mL)で24時間すりつぶした。混合物を濾過し、濾過ケークを50℃で一晩真空下で乾燥して白色固体の生成物を得た(3.75g、68.6%)。
3−(4−(ジヘキシルアミノ)−3−フルオロフェニル)−2,6−ジメチルピリミジン−4(3H)−オン(0.4g)を酢酸エチル(8.0mL)に溶解し、この溶液に自己調製した塩酸酢酸エチル溶液(0.4mL、1.24mmol)を滴下し、次いで酢酸エチル(8.0mL)を添加した。混合物をr.t.で5時間撹拌し、吸引により濾過した。濾過ケークをr.t.で真空下で乾燥して白色固体の生成物を得た(0.372g、85.27%)。
3−(4−(ジヘキシルアミノ)−3−フルオロフェニル)−2,6−ジメチルピリミジン−4(3H)−オン(5.24g)をイソプロパノール(40.0mL)に溶解し、この溶液に塩酸塩結晶−Iの種結晶(200mg、合成方法は方法1及び方法2を参照のこと)を添加し、次いで塩酸イソプロパノール溶液(1.9g、15.6mmol)を添加した。混合物をrtで一晩撹拌して結晶を析出させ、吸引により濾過した。濾過ケークをイソプロパノール(5.0mL×2)で洗浄し、一晩真空下で乾燥して白色固体の生成物を得た(5.29g、92.9%)。
(1)XRPDパターンは、EmpyreanX線粉末回折(XRPD)を用いてCu−Kα線で分析及び同定し、2θの度で表して、3.68°,7.25°,10.88°,11.53°,12.43°,12.74°,13.63°,14.47°,14.77°,15.23°,16.82°,17.30°,17.65°,18.16°,19.43°,20.19°,21.41°,21.83°,22.20°,22.90°,23.28°,23.79°,24.13°,24.64°,24.99°,25.51°,25.97°,26.67°,27.30°,27.73°,28.86°,29.33°,29.88°,31.02°,31.81°,32.39°,32.83°,34.05°,34.48°,35.69°,36.56°,37.07°及び37.83°における特性ピークを有した。特性ピークの2θにおける誤差範囲は、±0.2°である。
1. 3−(4−(ジヘキシルアミノ)−3−フルオロフェニル)−2,6−ジメチルピリミジン−4(3H)−オン塩酸塩結晶−IIの調製
3−(4−(ジヘキシルアミノ)−3−フルオロフェニル)−2,6−ジメチルピリミジン−4(3H)−オン塩酸塩結晶−I(10g)を酢酸(40mL)に添加し、混合物を80℃まで、固体が完全に溶解するまで加熱した。混合物を80℃で2.0時間維持し、r.t.までゆっくりと冷却し、撹拌して結晶を析出させた。混合物を吸引により濾過し、濾過ケークを少量の酢酸(2.0mL)で洗浄し、rtで真空下で乾燥して白色固体の生成物を得た(4.2g、42%)。
(1)XRPDパターンは、EmpyreanX線粉末回折(XRPD)を用いてCu−Kα線で分析及び同定し、2θの度で表して、6.12°,8.83°,12.27°,13.54°,13.80°,13.97°,15.56°,16.51°,17.24°,18.48°,19.69°,21.81°,22.68°,23.80°,24.70°,25.24°,25.72°,26.35°,26.66°,27.17°,27.50°,28.12°,29.03°,30.43°,31.03°,31.56°及び37.58°における特性ピークを有した。特性ピークの2θにおける誤差範囲は、±0.2°である。
(2)赤外分光法は、TENSOR27赤外分光計を使用することによって分析及び同定し、667,727,757,882,969,1026,1039,1081,1109,1159,1199,1291,1365,1396,1439,1457,1478,1509,1545,1593,1611,1666,1729,2524,2550,2581,2684,2871,2934,2955,3010,3257及び3377cm−1における吸収ピークを有した。特性ピークの2θにおける誤差範囲は、±0.2°である。
1. 3−(4−(ジヘキシルアミノ)−3−フルオロフェニル)−2,6−ジメチルピリミジン−4(3H)−オン塩酸塩結晶−IIIの調製
3−(4−(ジヘキシルアミノ)−3−フルオロフェニル)−2,6−ジメチルピリミジン−4(3H)−オン(5.24g)をN−メチルピロリドン及び水の混合溶媒(V:V=4:1,2.0mL)に添加し、この溶液を−15℃まで冷却し、塩酸イソプロパノール溶液(90μL、Wt=30%)及びN−メチルピロリドン及び水の混合溶媒(V:V=4:1、0.5mL)を添加した。混合物を吸引により濾過し、濾過ケークをメチルtert−ブチルエーテル(1.0mL×3)で洗浄し、r.t.で真空下で乾燥し、白色固体の生成物を得た(142mg、67.4%)。
XRPDパターンは、EmpyreanX線粉末回折(XRPD)を用いてCu−Kα線で分析及び同定し、2θの度で表して、3.46°,6.80°,10.25°,11.51°,11.93°,12.77°,13.62°,14.77°,17.26°,18.95°,19.83°,20.56°,21.64°,22.57°,23.09°,24.10°,26.44°,26.66°,27.35°,28.41°,29.09°,30.50°,31.67°,34.16°,37.13°及び39.38°における特性ピークを有した。特性ピークの2θにおける誤差範囲は、±0.2°である。
1. 3−(4−(ジヘキシルアミノ)−3−フルオロフェニル)−2,6−ジメチルピリミジン−4(3H)−オン硫酸塩結晶−Iの調製
3−(4−(ジヘキシルアミノ)−3−フルオロフェニル)−2,6−ジメチルピリミジン−4(3H)−オン(0.602g)を酢酸エチル(8.0mL)に溶解し、この溶液に濃硫酸(0.5mL)を添加した。混合物をr.t.で一晩撹拌し、吸引により濾過した。濾過ケークを酢酸エチルで洗浄し、白色固体の生成物を得た(0.64g、85.45%)。
XRPDパターンは、EmpyreanX線粉末回折(XRPD)を用いてCu−Kα線で分析及び同定し、2θの度で表して、3.35°,6.61°,7.89°,9.90°,10.45°,12.74°,13.20°,14.86°,15.22°,16.50°,16.87°,17.30°,18.40°,19.03°,19.43°,19.65°,20.56°,20.87°,21.43°,21.74°,23.19°,23.45°,23.80°,24.60°,25.29°,25.90°,26.07°,26.40°,27.26°,28.22°,28.47°,30.82°,31.75°,33.80°,34.55°,36.77°,37.30°及び39.02°における特性ピークを有した。特性ピークの2θにおける誤差範囲は、±0.2°である。
1. 3−(4−(ジヘキシルアミノ)−3−フルオロフェニル)−2,6−ジメチルピリミジン−4(3H)−オン硫酸塩非晶質の調製
3−(4−(ジヘキシルアミノ)−3−フルオロフェニル)−2,6−ジメチルピリミジン−4(3H)−オン(0.42g)を酢酸エチル(3.0mL)に溶解し、この溶液に濃硫酸(0.1mL)を添加した。混合物をr.t.で一晩撹拌し、吸引により濾過した。濾過ケークを酢酸エチルで洗浄し、r.t.で真空下で乾燥して白色固体の生成物を得た(0.428g、81.92%)。
XRPDパターンは、EmpyreanX線粉末回折(XRPD)を用いて分析及び同定し、実質的に図6に示される通りであった。
1. 3−(4−(ジヘキシルアミノ)−3−フルオロフェニル)−2,6−ジメチルピリミジン−4(3H)−オントシル酸塩結晶−Iの調製
3−(4−(ジヘキシルアミノ)−3−フルオロフェニル)−2,6−ジメチルピリミジン−4(3H)−オン(0.201g)をブタノン(5.0mL)に溶解し、この溶液にp−トルエンスルホン酸一水和物(0.238g)を添加した。混合物をr.t.で一晩撹拌し、吸引により濾過した。濾過ケークをn−ヘプタンで洗浄して白色固体の生成物を得た(0.23g、61.6%)。
(1)XRPDパターンは、EmpyreanX線粉末回折(XRPD)を用いてCu−Kα線で分析及び同定し、2θの度で表して、6.55°,8.18°,8.68°,9.37°,9.60°,9.97°,10.80°,11.05°,12.80°,13.18°,13.74°,13.96°,15.48°,16.41°,17.18°,17.44°,17.87°,18.18°,18.97°,19.83°,20.08°,20.31°,20.95°,21.32°,22.17°,22.47°,22.99°,23.79°,24.02°,24.86°,25.44°,26.27°,26.83°,27.32°,27.65°,28.10°,29.06°,30.39°,30.87°,31.57°,32.04°,33.18°及び36.87°における特性ピークを有した。特性ピークの2θにおける誤差範囲は、±0.2°である。
1. 3−(4−(ジヘキシルアミノ)−3−フルオロフェニル)−2,6−ジメチルピリミジン−4(3H)−オントシル酸塩非晶質の調製
3−(4−(ジヘキシルアミノ)−3−フルオロフェニル)−2,6−ジメチルピリミジン−4(3H)−オントシル酸塩結晶−I(3.0g)を無水メタノール(30mL)に溶解し、混合物を加熱して溶解した。該溶液を噴霧乾燥器によって噴霧して白色の粉末の生成物を得た。
XRPDパターンは、EmpyreanX線粉末回折(XRPD)を用いて分析及び同定し、実質的に図9に示される通りであった。
1. 3−(4−(ジヘキシルアミノ)−3−フルオロフェニル)−2,6−ジメチルピリミジン−4(3H)−オンマレイン酸塩結晶−Iの調製
3−(4−(ジヘキシルアミノ)−3−フルオロフェニル)−2,6−ジメチルピリミジン−4(3H)−オン(407mg)を酢酸エチル(1.5mL)に溶解し、この溶液にマレイン酸(129mg)を添加した。混合物をr.t.で一晩撹拌し、真空濃縮した。残分をn−ヘプタン(6.0mL)で2.5時間すりつぶし、吸引により濾過した。濾過ケークをn−ヘプタンで洗浄し、r.t.で真空下で乾燥して白色固体の生成物を得た(0.45g、85.79%)。
(1)XRPDパターンは、EmpyreanX線粉末回折(XRPD)を用いてCu−Kα線で分析及び同定し、2θの度で表して、4.10°,8.01°,8.16°,12.23°,13.94°,14.31°,15.32°,16.33°,16.82°,17.72°,18.38°,18.39°,19.14°,19.77°,20.45°,20.95°,21.58°,22.34°,23.87°,24.63°,25.56°,26.43°,27.51°,28.24°,28.78°,29.62°,30.13°,30.93°,33.01°,35.58°及び37.37°における特性ピークを有した。特性ピークの2θにおける誤差範囲は、±0.2°である。
本明細書に開示される化合物(I)、即ち、(3−(4−(ジヘキシルアミノ)−3−フルオロフェニル)−2,6−ジメチルピリミジン−4(3H)−オン)の種々の塩の結晶形をカプセルに充填し、経口的に投与した。
表1から、化合物(I)の塩が、遊離3−(4−(ジヘキシルアミノ)−3−フルオロフェニル)−2,6−ジメチルピリミジン−4(3H)−オン(即ち、化合物(I))と比較してより高い曝露を有し、例1(塩酸塩結晶−I)、例2(塩酸塩結晶−II)、例6(トシル酸塩結晶−I)及び例8(マレイン酸塩結晶−I)は相対的に高い曝露を有することが分かる。
高温試験:適切な量の試料を、60℃の温度下で10日間、≦5mmの薄い層の形態で秤量瓶に入れた。試料を5日目及び10日目に採取し、外観を観察し、HPLCにより純度を検出した。結果は、表2に示すとおりである。
表2及び3から、本発明の塩の外観及び純度は、高温(60℃)及び高湿(25℃、RH90%±5%)において有意な変化がないこと、そして本発明の塩が優れた安定性を有し、薬剤の調製に適していることが分かる。
動的吸湿装置で適切な量の試料の吸湿性を検出した。結果は本明細書に提供される塩が高湿に影響されて潮解することは容易ではないことを示した。
Claims (43)
- 前記塩は、無機酸塩又は有機酸塩あり、
前記無機酸塩は、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、ピロ硫酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、過塩素酸塩、過硫酸塩、ヘミ硫酸塩、重硫酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、ピロリン酸塩、メタリン酸塩又はその組み合わせであり、
前記有機酸塩は、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、安息香酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、メシル酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、クエン酸塩、4−ニトロ安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、リンゴ酸塩、プロピオール酸塩、2−ブチン酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ビニル酢酸塩、酒石酸塩、L−酒石酸塩、フマル酸塩、ヒドロキシエチレンスルホン酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩、ガラクタル酸、グルセプト酸塩、マンデル酸塩、1,2−エタンジスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、アジピン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキセン−1,4−二酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、エリソルビン酸塩、アスパラギン酸塩、L−アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、L−グルタミン酸塩、2−フェノキシ安息香酸塩、2−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸塩、アセト酢酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ホウ酸塩、クロロ安息香酸塩、樟脳酸塩、イタコン酸塩、樟脳スルホン酸塩、レボ樟脳スルホン酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、スルファミン酸塩、ガラクツロン酸塩、シクロペンチルプロパン酸塩、ドデシル硫酸塩、アクリル酸塩、シピオン酸塩、グリセロリン酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジグルコン酸塩、グルコン酸塩、ヘプチル酸塩、ヘキサン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ピバリン酸塩、グルクロン酸塩、ラウリン酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、2−アセトキシ安息香酸塩、ニコチン酸塩、桂皮酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、ベンゼンジカルボン酸塩、グルタル酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ピバリン酸塩、ピクリン酸塩、ステアリン酸塩、2,2−ジクロロ酢酸塩、アシル化アミノ酸塩、アルギン酸塩、4−アセトアミドベンゼンスルホン酸塩、デカン酸塩、コール酸塩、カプリル酸塩、ペラルゴン酸塩、シクラミン酸塩、フタル酸塩、塩酸システイン塩、ソルビン酸塩、パモ酸塩、塩酸グリシン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、二塩酸シスチン塩、ウンデカン酸塩、ポリ(ビニルスルホン酸塩)、スルホサリチル酸塩、フェニル酪酸塩、4−ヒドロキシ酪酸塩、ポリ(ビニル硫酸塩)、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、吉草酸塩又はその組み合わせである、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は塩酸塩結晶−Iであり、2θで表して、3.68±0.2°,10.88±0.2°,17.30±0.2°,22.20±0.2°,26.67±0.2°におけるピークを含むX線粉末回折パターンによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は塩酸塩結晶−Iであり、2θで表して、3.68±0.2°,10.88±0.2°,11.53±0.2°,12.43±0.2°,17.30±0.2°,17.65±0.2°,19.43±0.2°,21.83±0.2°,22.20±0.2°,22.90±0.2°,25.51±0.2°,26.67±0.2°におけるピークを含むX線粉末回折パターンによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は塩酸塩結晶−Iであり、2θで表して、3.68±0.2°,7.25±0.2°,10.88±0.2°,11.53±0.2°,12.43±0.2°,12.74±0.2°,13.63±0.2°,14.47±0.2°,14.77±0.2°,15.23±0.2°,16.82±0.2°,17.30±0.2°,17.65±0.2°,18.16±0.2°,19.43±0.2°,20.19±0.2°,21.41±0.2°,21.83±0.2°,22.20±0.2°,22.90±0.2°,23.28±0.2°,23.79±0.2°,24.13±0.2°,24.64±0.2°,24.99±0.2°,25.51±0.2°,25.97±0.2°,26.67±0.2°,27.30±0.2°,27.73±0.2°,28.86±0.2°,29.33±0.2°,29.88±0.2°,31.02±0.2°,31.81±0.2°,32.39±0.2°,32.83±0.2°,34.05±0.2°,34.48±0.2°,35.69±0.2°,36.56±0.2°,37.07±0.2°,37.83±0.2°におけるピークを含むX線粉末回折パターンによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は塩酸塩結晶−Iであり、実質的に図1に示すとおりのX線粉末回折パターンによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は塩酸塩結晶−Iであり、606,656,721,756,819,878,911,964,981,1028,1078,1101,1117,1153,1166,1198,1215,1265,1290,1343,1366,1397,1435,1455,1464,1512,1538,1592,1616,1633,1665,1694,1738,1822,1957,2342,2355,2555,2724,2754,2857,2930,2956,3024,3046,3183,3256,3324,3374,3419,3432,3453,3459,3479,3493及び3500cm−1における吸収ピークを含むフーリエ変換赤外スペクトログラムによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は塩酸塩結晶−Iであり、実質的に図2に示すとおりのフーリエ変換赤外スペクトログラムによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は塩酸塩結晶−IIであり、2θで表して、6.12±0.2°,8.83±0.2°,15.56±0.2°,19.69±0.2°,25.24±0.2°,26.35±0.2°におけるピークを含むX線粉末回折パターンによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は塩酸塩結晶−IIであり、2θで表して、6.12±0.2°,8.83±0.2°,12.27±0.2°,13.97±0.2°,15.56±0.2°,16.51±0.2°,17.24±0.2°,18.48±0.2°,19.69±0.2°,22.68±0.2°,25.24±0.2°,26.35±0.2°におけるピークを含むX線粉末回折パターンによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は塩酸塩結晶−IIであり、2θで表して、6.12±0.2°,8.83±0.2°,12.27±0.2°,13.54±0.2°,13.80±0.2°,13.97±0.2°,15.56±0.2°,16.51±0.2°,17.24±0.2°,18.48±0.2°,19.69±0.2°,21.81±0.2°,22.68±0.2°,23.80±0.2°,24.70±0.2°,25.24±0.2°,25.72±0.2°,26.35±0.2°,26.66±0.2°,27.17±0.2°,27.50±0.2°,28.12±0.2°,29.03±0.2°,30.43±0.2°,31.03±0.2°,31.56±0.2°,37.58±0.2°におけるピークを含むX線粉末回折パターンによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は塩酸塩結晶−IIであり、実質的に図3に示すとおりのX線粉末回折パターンによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は塩酸塩結晶−IIであり、667,727,757,882,969,1026,1039,1081,1109,1159,1199,1291,1365,1396,1439,1457,1478,1509,1545,1593,1611,1666,1729,2524,2550,2581,2684,2871,2934,2955,3010,3257及び3377cm−1における吸収ピークを含むフーリエ変換赤外スペクトログラムによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は塩酸塩結晶−IIであり、実質的に図4に示すとおりのフーリエ変換赤外スペクトログラムによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は塩酸塩結晶−IIIであり、2θで表して、3.46±0.2°,10.25±0.2°,13.62±0.2°,17.26±0.2°におけるピークを含むX線粉末回折パターンによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は塩酸塩結晶−IIIであり、2θで表して、3.46±0.2°,10.25±0.2°,13.62±0.2°,17.26±0.2°,20.56±0.2°,24.10±0.2°,26.44±0.2°,26.66±0.2°,27.35±0.2°におけるピークを含むX線粉末回折パターンによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は塩酸塩結晶−IIIであり、2θで表して、3.46±0.2°,6.80±0.2°,10.25±0.2°,11.51±0.2°,11.93±0.2°,12.77±0.2°,13.62±0.2°,14.77±0.2°,17.26±0.2°,18.95±0.2°,19.83±0.2°,20.56±0.2°,21.64±0.2°,22.57±0.2°,23.09±0.2°,24.10±0.2°,26.44±0.2°,26.66±0.2°,27.35±0.2°,28.41±0.2°,29.09±0.2°,30.50±0.2°,31.67±0.2°,34.16±0.2°,37.13±0.2°,39.38±0.2°におけるピークを含むX線粉末回折パターンによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は塩酸塩結晶−IIIであり、実質的に図12に示すとおりのX線粉末回折パターンによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は、硫酸塩結晶−Iであり、2θで表して、3.35±0.2°,6.61±0.2°,16.50±0.2°,21.43±0.2°におけるピークを含むX線粉末回折パターンによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は、硫酸塩結晶−Iであり、2θで表して、3.35±0.2°,6.61±0.2°,13.20±0.2°,16.50±0.2°,19.03±0.2°,21.43±0.2°,23.19±0.2°におけるピークを含むX線粉末回折パターンによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は、硫酸塩結晶−Iであり、2θで表して、3.35±0.2°,6.61±0.2°,7.89±0.2°,9.90±0.2°,10.45±0.2°,12.74±0.2°,13.20±0.2°,14.86±0.2°,15.22±0.2°,16.50±0.2°,16.87±0.2°,17.30±0.2°,18.40±0.2°,19.03±0.2°,19.43±0.2°,19.65±0.2°,20.56±0.2°,20.87±0.2°,21.43±0.2°,21.74±0.2°,23.19±0.2°,23.45±0.2°,23.80±0.2°,24.60±0.2°,25.29±0.2°,25.90±0.2°,26.07±0.2°,26.40±0.2°,27.26±0.2°,28.22±0.2°,28.47±0.2°,30.82±0.2°,31.75±0.2°,33.80±0.2°,34.55±0.2°,36.77±0.2°,37.30±0.2°,39.02±0.2°におけるピークを含むX線粉末回折パターンによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は、硫酸塩結晶−Iであり、実質的に図5に示すとおりのX線粉末回折パターンによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は、硫酸塩非晶質であり、実質的に図6に示すとおりのものを含むX線粉末回折パターンによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は、トシル酸塩結晶−Iであり、2θで表して、6.55±0.2°,13.74±0.2°,20.08±0.2°,21.32±0.2°,22.17±0.2°,22.99±0.2°におけるピークを含むX線粉末回折パターンによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は、トシル酸塩結晶−Iであり、2θで表して、6.55±0.2°,13.74±0.2°,13.96±0.2°,17.18±0.2°,17.44±0.2°,19.83±0.2°,20.08±0.2°,20.31±0.2°,21.32±0.2°,22.17±0.2°,22.99±0.2°,26.83±0.2°におけるピークを含むX線粉末回折パターンによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は、トシル酸塩結晶−Iであり、2θで表して、6.55±0.2°,8.18±0.2°,8.68±0.2°,9.37±0.2°,9.60±0.2°,9.97±0.2°,10.80±0.2°,11.05±0.2°,12.80±0.2°,13.18±0.2°,13.74±0.2°,13.96±0.2°,15.48±0.2°,16.41±0.2°,17.18±0.2°,17.44±0.2°,17.87±0.2°,18.18±0.2°,18.97±0.2°,19.83±0.2°,20.08±0.2°,20.31±0.2°,20.95±0.2°,21.32±0.2°,22.17±0.2°,22.47±0.2°,22.99±0.2°,23.79±0.2°,24.02±0.2°,24.86±0.2°,25.44±0.2°,26.27±0.2°,26.83±0.2°,27.32±0.2°,27.65±0.2°,28.10±0.2°,29.06±0.2°,30.39±0.2°,30.87±0.2°,31.57±0.2°,32.04±0.2°,33.18±0.2°,36.87±0.2°におけるピークを含むX線粉末回折パターンによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は、トシル酸塩結晶−Iであり、実質的に図7に示すとおりのX線粉末回折パターンによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は、トシル酸塩結晶−Iであり、231.51℃±3℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は、トシル酸塩結晶−Iであり、実質的に図8に示すとおりの示差走査熱量測定サーモグラムによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は、トシル酸塩非晶質であり、実質的に図9に示すとおりのX線粉末回折パターンによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は、マレイン酸塩結晶−Iであり、2θで表して、4.10±0.2°,16.33±0.2°,20.45±0.2°におけるピークを含むX線粉末回折パターンによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は、マレイン酸塩結晶−Iであり、2θで表して、4.10±0.2°,8.16±0.2°,16.33±0.2°,17.72±0.2°,20.45±0.2°,21.58±0.2°,24.63±0.2°におけるピークを含むX線粉末回折パターンによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は、マレイン酸塩結晶−Iであり、2θで表して、4.10±0.2°,8.01±0.2°,8.16±0.2°,12.23±0.2°,13.94±0.2°,14.31±0.2°,15.32±0.2°,16.33±0.2°,16.82±0.2°,17.72±0.2°,18.38±0.2°,18.39±0.2°,19.14±0.2°,19.77±0.2°,20.45±0.2°,20.95±0.2°,21.58±0.2°,22.34±0.2°,23.87±0.2°,24.63±0.2°,25.56±0.2°,26.43±0.2°,27.51±0.2°,28.24±0.2°,28.78±0.2°,29.62±0.2°,30.13±0.2°,30.93±0.2°,33.01±0.2°,35.58±0.2°,37.37±0.2°におけるピークを含むX線粉末回折パターンによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は、マレイン酸塩結晶−Iであり、実質的に図10に示すとおりのX線粉末回折パターンによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は、マレイン酸塩結晶−Iであり、116.28℃±3℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 前記塩は、マレイン酸塩結晶−Iであり、実質的に図11に示すとおりの示差走査熱量測定サーモグラムによってキャラクタライズされる、
請求項1に記載の酸付加塩。 - 請求項1〜36の何れか1項に記載の酸付加塩又はその組み合わせを含み、任意に、薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント又はその組み合わせを更に含む医薬組成物。
- 組織又は器官線維化障害を予防し、治療し又は軽減するための医薬の製造における、請求項1〜36の何れか1項に記載の酸付加塩又はその組み合わせ或いは請求項37に記載の医薬組成物の使用。
- 前記組織又は器官線維化疾患は、間質性腎臓線維症、糸球体硬化症、肝線維症、肺線維症、特発性肺線維症、腹膜線維症、心筋線維症、皮膚線維症、術後癒着、前立腺肥大症、骨格筋線維症、強皮症、多発性硬化症、膵臓線維症、肝硬変、筋肉腫、神経線維腫、間質性肺線維症、糖尿病性腎症、アルツハイマー病又は血管線維症である、
請求項38に記載の使用。 - 組織又は器官線維化障害を予防し、治療し又は軽減することにおける使用のための請求項1〜36の何れか1項に記載の酸付加塩若しくはその組み合わせ又は請求項37に記載の医薬組成物。
- 組織又は器官線維化疾患は、間質性腎臓線維症、糸球体硬化症、肝線維症、肺線維症、特発性肺線維症、腹膜線維症、心筋線維症、皮膚線維症、術後癒着、前立腺肥大症、骨格筋線維症、強皮症、多発性硬化症、膵臓線維症、肝硬変、筋肉腫、神経線維腫、間質性肺線維症、糖尿病性腎症、アルツハイマー病又は血管線維症である、請求項40に記載の酸付加塩若しくはその組み合わせ又は医薬組成物。
- 請求項1〜36の何れか1項に記載の酸付加塩若しくはその組み合わせ又は請求項37に記載の医薬組成物を罹患体に投与することを含む、組織又は器官線維化障害を予防し、治療し又は軽減する方法。
- 前記組織又は器官線維化疾患は、間質性腎臓線維症、糸球体硬化症、肝線維症、肺線維症、特発性肺線維症、腹膜線維症、心筋線維症、皮膚線維症、術後癒着、前立腺肥大症、骨格筋線維症、強皮症、多発性硬化症、膵臓線維症、肝硬変、筋肉腫、神経線維腫、間質性肺線維症、糖尿病性腎症、アルツハイマー病又は血管線維症である、
請求項42に記載の方法。
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