JP2019511225A - 非アルコール性脂肪性肝炎の非侵襲的診断 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の診断のための、及びNASHの処置の受診者候補として被験者を分類するための新規な方法に関する。
非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)は、単純な脂肪肝から非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)におよぶ進行的な肝疾患である。
本発明は、患者の肝生検材料から得られた組織学的データを含む、出願人によって実施された臨床試験(試験GFT505−212−7−NCT01694849)中にNASH患者から得られた300個を超える高品質の試料から決定された膨大な数の変数の非常に細かくかつ完全な分析に基づく。この試験により、NASH及びその重症度又はステージ又は活動性の指標である、重要な循環中の因子(すなわちバイオマーカー)が発見された。
本発明は、特定の循環しているマイクロRNA(群)(miRNA(群))及び他の循環しているバイオマーカー、例えば循環している肝障害マーカーである生化学バイオマーカーの定量及び/又は組合せに基づく。
−被験者におけるNASHを診断するために、
−被験者におけるNASHの活動性を決定するために、
−被験者におけるNASHのステージを決定するために、
−被験者におけるNASHの重症度を決定するために、
−被験者をNASHの処置の受診者又は非受診者として分類するために、
−薬物の有効性などの、NASHの医学的処置の有効性を評価するために、
−NASH患者における病態の進行又は減退を決定するために、
−医学的処置の投与後にNASH患者における病態の進行又は減退を決定するために、
−患者が受け入れるか否か、すなわち、NASHの医学的処置に対する応答者(候補)又は非応答者(候補)であるかどうかを予測するために、
−予後の評価、すなわち、疾患の転帰の予測を確立するために、
−臨床的に妥当な転帰の代理マーカーを提供するために、使用され得る。
NASは3つの特色に基づき、それらの各々は0〜2又は3のスコアが付される(以下の表を参照)。NASは、脂肪化(S)スコアと小葉内炎症(L)スコアと肝細胞の風船様腫大(B)スコアの合計である。したがって、NASは0〜8であり得る。
−脂肪化スコア≧1
−肝細胞の風船様腫大スコア≧1
−小葉内炎症スコア≧1
−NAS(NAFLD活動性スコア)≧3(NASは、脂肪化スコアと肝細胞の風船様腫大スコアと小葉内炎症スコアの合計として定義される)。
−hsa−miR−34又はその共線変数の1つ;及び少なくとも1つの血液中、血清中、又は血漿中に循環している肝障害マーカーのレベルを測定する工程、並びに
−結果を数学的アルゴリズムを通して組み合わせることにより、NASHスコアを得る工程を含む。
本発明の脈絡において、及び本発明の第一の変法において、第一のサブクラスの患者は、以下の肝生検から得られた等級を呈する患者として又はそれと等価であるとして定義される:
−脂肪化スコア≧1
−肝細胞の風船様腫大スコア≧1
−小葉内炎症スコア≧1
−NAS(NAFLD活動性スコア)≧4(NASは、脂肪化スコアと肝細胞の風船様腫大スコアと小葉内炎症スコアの合計である)
−線維化ステージ≧2(例えば線維化ステージは2、3又は4、特に2又は3である)。
−hsa−miR−34、特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5p、又はhsa−miR−122、特にhsa−miR−122−5p、又はhsa−miR−192、特にhsa−miR−192−5pのレベルを測定する工程;及び
−α2マクログロブリン、
−糖化ヘモグロビン(HbA1c)、空腹時血糖値、又はフルクトサミンのレベル、
−III型コラーゲンのN末端プロ−ペプチド(PIIINP)、
−hsa−miR−200、特にhsa−miR−200a、より特定するとhsa−miR−200a−3p、
−YKL−40
からなる群より選択された少なくとも1つの他のマーカー、好ましくは全てのマーカーのレベルを測定する工程
を含む。
−miR−34a(より特定するとmiR−34a−5p)のレベル;及び
−α2マクログロブリンのレベル;及び
−HbA1cのレベル;及び
−III型コラーゲンのN末端プロ−ペプチドのレベル;及び
−hsa−miR−200a(特にhsa−miR−200a−3p)のレベル;及び
−YKL−40のレベル。
Y=k+a*A+b*B+c*C+d*D+f*F+g*G
として定義され、
ここで、
Sは、本発明によるNASHスコアであり;
Aは、α2マクログロブリンのレベル(g/L)であり;
Bは、HbA1cのレベル(%)であり(例えば、測定されたHbA1cの比率が10%である場合、Bは10である);
Cは、III型コラーゲンのN末端プロ−ペプチドのレベル(ng/mL)であり;
Dは、hsa−miR−34a(特にhsa−miR−34a−5p)のレベル(Cq)であり;
Fは、hsa−miR−200(特に、hsa−miR−200a、より特定するとhsa−miR−200a−3p)のレベル(Cq)であり;
Gは、YKL−40のレベル(pg/ml)であり;
kは、対数関数の定数であり;
aは、α2マクログロブリンのレベルに関連した係数であり;
bは、HbA1cのレベルに関連した係数であり;
cは、III型コラーゲンのN末端プロ−ペプチドのレベルに関連した係数であり;
dは、hsa−miR−34a(特にhsa−miR−34a−5p)のレベルに関連した係数であり;
fは、hsa−miR−200(特にhsa−miR−200a、より特定するとhsa−miR−200a−3p)のレベルに関連した係数であり;
gは、YKL−40のレベルに関連した係数である。
kは、5.94〜50.74の数値であり;
aは、0〜1.07の数値であり;
bは、0〜1.20の数値であり;
cは、0〜0.24の数値であり;
dは、−0.97〜0の数値であり;
fは、−0.87〜0の数値であり;
gは、0〜1.74×10−5の数値であり;
ここで、閾値は、0.2017〜0.4645、より特定すると0.2302である。
kは、25.13であり;
aは、0.52であり;
bは、0.57であり;
cは、0.12であり;
dは、−0.43であり;
fは、−0.47であり;そして
gは、9.54×10−6であり;
ここで、閾値は、0.2017〜0.4645、より特定すると0.2302である。
kは、8.24〜35.44の数値であり;
aは、0.06〜0.88の数値であり;
bは、0.14〜1.04の数値であり;
cは、0.03〜0.23の数値であり;
dは、−0.75〜−0.05の数値であり;
fは、−0.73〜−0.07の数値であり;
gは、3.59×10−6〜1.78×10−5の数値であり;
ここで、閾値は0.2718〜0.6391、より特定すると0.3502である。
kは、21.84であり;
aは、0.47であり;
bは、0.59であり;
cは、0.13であり;
dは、−0.40であり;
fは、−0.40であり;そして
gは、1.07×10−5であり;
ここで、閾値は、0.2718〜0.6391、より特定すると0.3502である。
(i)hsa−miR−34(特にhsa−miR−34a、より特定するとmiR−34a−5p)、hsa−miR−122(特にhsa−miR−122−5p)及びhsa−miR−192(特にhsa−miR−192−5p)からなる群より選択された少なくとも1つのマーカー;並びに
(ii)α2マクログロブリン;
(iii)HbA1c、空腹時血糖値、フルクトサミンレベルからなる群より選択された少なくとも1つのマーカー;
(iv)III型コラーゲンのN末端プロ−ペプチド;
(v)hsa−miR−200(特にhsa−miR−200a、より特定するとhsa−miR−200a−3p)、及び
(vi)YKL−40
から選択された少なくとも1つの他のマーカー、特に全てのマーカー
のレベルを決定するための手段を含む、キットにも関する。
(i)hsa−miR−34(特にhsa−miR−34a、より特定するとmiR−34a−5p)、
(ii)α2マクログロブリン、
(iii)HbA1c、
(iv)III型コラーゲンのN末端プロ−ペプチド;
(v)hsa−miR−200a(特にhsa−miR−200a、より特定するとhsa−miR−200a−3p)及びYKL−40
のレベルを決定するための手段を含む。
−結果を数学的アルゴリズムを通して組み合わせることによりNASHスコアを得る工程
を含む。
−hsa−miR−34、特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5p又はhsa−miR−122、特にhsa−miR−122−5p、又はCK18−M30、CK18−M65、又はALT又はASTの血清中のレベルを測定する工程、
−α2マクログロブリンのレベルを測定する工程、
−糖化ヘモグロビンレベル(HbA1c)、空腹時血糖値、又はフルクトサミンレベルを測定する工程、
−YKL−40のレベルを測定する工程
を含む。
−血清中で測定されたmiR−34a(より特定するとmiR−34a−5p)のレベル;及び
−血清中のα2マクログロブリンのレベル;及び
−血清中のYKL−40のレベル、及び
−HbA1cのレベル。
Y=k+a*A+b*B+c*C+d*D
として定義され、
ここで、
Sは、NASHスコアであり;
Aは、血清中hsa−miR−34a(特にhsa−miR−34a−5p)のレベル(Cq)であり;
Bは、血清中α2マクログロブリンのレベル(g/L)であり;
Cは、血清中YKL−40のレベル(pg/ml)であり;
Dは、HbA1cのレベル(%)であり(例えば、測定されたHbA1cの比率が10%である場合、Dは10である);
kは、対数関数の定数であり;
aは、血清中hsa−miR−34a(特にhsa−miR−34a−5p)のレベルに関連した係数であり;
bは、血清中α2マクログロブリンのレベルに関連した係数であり;
cは、血清中YKL−40のレベルに関連した係数であり;
dは、HbA1cのレベルに関連した係数である。
kは、9.51〜34.37の数値であり;
aは、−1.17〜−0.47の数値であり;
bは、0.02〜0.84の数値であり;
cは、6.10×10−6〜2.09×10−5の数値であり;
dは、0.07〜0.89の数値であり;
ここで、閾値は0.2013〜0.5965、より特定すると0.4661である。
kは、21.94であり;
aは、−0.82であり;
bは、0.43であり;
cは、1.35×10−5であり;
dは、0.48であり;
ここで、閾値は0.2013〜0.5965、より特定すると0.4661である。
kは、6.02〜56.69の数値であり;
aは、−1.26〜0.00の数値であり;
bは、0.00〜0.88の数値であり;
cは、0.00〜2.00×10−5の数値であり;
dは、0.00〜0.96の数値であり;
閾値は、0.9773〜0.9955、より特定すると0.9936である。
kは、28.17であり;
aは、−0.84であり;
bは、0.36であり;
cは、1.23×10−5であり;
dは、0.41であり;
ここで、閾値は0.9773〜0.9955、より特定すると0.9936である。
−hsa−miR−34、特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5p、又はhsa−miR−122、特にhsa−miR−122−5p、又はCK18−M30、又はAST、及び少なくとも1つの血液中、血清中、若しくは血漿中に循環している肝障害マーカーの血清中のレベルを測定する工程、並びに
−結果を数学的アルゴリズムを通して組み合わせることによりNASHスコアを得る工程
を含む。
−hsa−miR−34、特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5p、又はhsa−miR−122、特にhsa−miR−122−5p、又はCK18−M30、又はASTの血清中レベルを測定する工程、
−α2マクログロブリンのレベルを測定する工程、
−糖化ヘモグロビン(HbA1c)のレベル、空腹時血糖値、又はフルクトサミンのレベルを測定する工程、
−YKL−40のレベルを測定する工程
を含む。
Y=k+a*A+b*B+c*C+d*D
として定義され、
ここで、
Sは、NASHスコアであり;
Aは、血清中hsa−miR−34a(特にhsa−miR−34a−5p)のレベル(log10)(コピー数/μL)であり;
Bは、血清中α2マクログロブリンのレベル(g/L)であり;
Cは、血清中YKL−40のレベル(pg/ml)であり;
Dは、HbA1cのレベル(%)であり(例えば、測定されたHbA1cの比率が10%である場合、Dは10である);
kは、対数関数の定数であり;
aは、血清中hsa−miR−34a(特にhsa−miR−34a−5p)のレベルに関連した係数であり;
bは、血清中α2マクログロブリンのレベルに関連した係数であり;
cは、血清中YKL−40のレベルに関連した係数であり;
dは、HbA1cのレベルに関連した係数である。
kは、−14.50〜−7.40の数値であり;
aは、1.38〜3.58の数値であり;
bは、0.02〜0.84の数値であり;
cは、5.98×10−6〜2.08×10−5の数値であり;
dは、0.07〜0.89の数値であり;
ここで、閾値は0.1895〜0.6089、より特定すると0.4255である。
kは、−10.95であり;
aは、2.48であり;
bは、0.43であり;
cは、1.34×10−5であり;
dは、0.48であり;
ここで、閾値は0.1895〜0.6089、より特定すると0.4255である。
kは、−27.16〜−0.78の数値であり;
aは、0〜3.97の数値であり;
bは、0〜0.89の数値であり;
cは、0〜1.98×10−5の数値であり;
dは、0〜0.97の数値であり;
ここで、閾値は0.1421〜0.4556、より特定すると0.3201である。
kは、−11.03であり;
aは、2.59であり;
bは、0.38であり;
cは、1.21×10−5であり;
dは、0.40であり;
ここで、閾値は0.1421〜0.4556、より特定すると0.3201である。
−hsa−miR−34、特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5p又はhsa−miR−122、特にhsa−miR−122−5p、又はCK18−M30、又はALT又はAST、及び少なくとも1つの血液中、血清中、若しくは血漿中に循環している肝障害マーカーの血清中のレベルを測定する工程、並びに
−結果を数学的アルゴリズムを通して組み合わせることによりNASHスコアを得る工程
を含む。
−hsa−miR−34、特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5p、又はhsa−miR−122、特にhsa−miR−122−5p、又はCK18−M30、又はALT又はASTの血清中のレベルを測定する工程、
−log10(HOMA)(インスリン抵抗性指数)又は血漿中空腹時血糖、又は血清中空腹時血糖、又はlog10(フルクトサミン)、又はHBA1c、又はインスリン、又はC−ペプチドのレベルを測定する工程、
−YKL−40のlog10値を測定する工程
を含む。
Y=k+a*A+b*B+c*C
として定義され、
ここで、
Sは、NASHスコアであり;
Aは、血清中hsa−miR−34a(特にhsa−miR−34a−5p)のレベル(log10)(コピー数/μL)であり;
Bは、血清中HOMAのレベルのlog10であり;
Cは、血清中YKL−40のレベルのlog10であり;
kは、対数関数の定数であり;
aは、血清中hsa−miR−34a(特にhsa−miR−34a−5p)のレベルに関連した係数であり;
bは、血清中HOMAのレベルのlog10に関連した係数であり;
cは、血清中YKL−40のレベルのlog10に関連した係数である。
kは、−25.68〜−13.34の数値であり;
aは、1.62〜3.78の数値であり;
bは、0.40〜2.52の数値であり;
cは、1.37〜3.61の数値である。
kは、−19.51であり;
aは、2.70であり;
bは、1.46であり;
cは、2.49であり;
閾値は、0.2392〜0.5907、より特定すると0.5313である。
本発明の脈絡において及び本発明の第二の変法において、第二のサブクラスの患者は、以下の肝生検から得られた等級を提示する患者として又は患者に等価であるとして定義される:
−脂肪化スコア≧1
−肝細胞の風船様腫大スコア≧1
−小葉内炎症スコア≧1
−NAS(NAFLD活動性スコア)≧4(NASは、脂肪化スコアと肝細胞の風船様腫大スコアと小葉内炎症スコアの合計として定義される)、
−線維化ステージ≧1(例えば線維化ステージは1、2、3、又は4である)。
−hsa−miR−34、特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5pのレベルを測定する工程、及び共線変数は、hsa−miR−122、特にhsa−miR−122−5p、及びhsa−miR−192、特にhsa−miR−192−5pからなる群より選択される、
−YKL−40のレベルを測定する工程;及び場合により
−尿比重(Uri Spec Grav)又は尿クレアチニンのレベルを測定する工程;
−好塩基球のレベルを測定する工程;及び
−HSCRP(高感度C反応性タンパク質)のレベルを測定する工程
を含む。
−hsa−miR−34、特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5pのレベルを測定する工程、
−YKL−40のレベルを測定する工程
を含む。
−miR−34a(より特定するとmiR−34a−5p)のレベル;及び
−YKL−40のレベル。
Y=k+a*A+b*B
として定義され、
ここで、
Sは、NASHスコアであり;
Aは、hsa−miR−34a(特にhsa−miR−34a−5p)のレベル(Cq)であり;
Bは、YKL−40のレベル(pg/ml)であり;
kは、−116.08〜40.97の数値であり;
aは、−0.82〜0の数値であり;
bは、0〜1.88×10−5の数値であり;
閾値は0.1387〜0.3481、より特定すると0.2187である。
kは、12.87であり;
aは、−0.42であり;
bは、8.160×10−6であり;
ここで、閾値は、0.1387〜0.3481、より特定すると0.2187である。
−hsa−miR−34、特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5pのレベルを測定する工程、
−YKL−40のレベルを測定する工程、
−尿比重のレベルを測定する工程、
−好塩基球のレベルを測定する工程、
−HSCRPのレベルを測定する工程
を含む。
−miR−34a(より特定するとmiR−34a−5p)のレベル;及び
−YKL−40のレベル;及び
−尿比重のレベル;及び
−好塩基球のレベル、及び
−HSCRPのレベル。
Y=k+a*A+b*B+c*C+d*D+f*F
として定義され、
ここで、
Sは、NASHスコアであり;
Aは、hsa−miR−34a(特にhsa−miR−34a−5p)のレベル(Cq)であり;
Bは、YKL−40のレベル(pg/ml)であり;
Cは、尿比重のレベル(単位なし)であり;
Dは、好塩基球のレベル(1×109/L)であり;
Fは、HSCRPのレベル(mg/dL)であり;
kは、−124.81〜1.13の数値であり;
aは、−0.91〜−0.25の数値であり;
bは、4.77×10−6〜2.39×10−5の数値であり;
cは、17.21〜141.51の数値であり;
dは、2.80〜60.74の数値であり;
fは、0.01〜0.23の数値であり;
ここで、閾値は、0.5791〜0.8269、より特定すると0.7758である。
kは、−61.84であり;
aは、−0.58であり;
bは、1.44×10−5であり;
cは、79.36であり;
dは、31.77であり;
fは、0.12であり;
ここで、閾値は、0.5791〜0.8269、より特定すると0.7758である。
(i)hsa−miR−34(特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5p)、又はhsa−miR−122、特にhsa−miR−122−5p又はhsa−miR−192、特にhsa−miR−192−5pからなる群より選択された少なくとも1つのマーカー、及び
(ii)YKL−40;及び場合により
(iii)尿比重(Uri Spec Grav)又は尿クレアチニン;好塩基球;及びHSCRP(高感度反応性タンパク質)
のレベルを決定するための手段を含むキットにも関する。
(i)hsa−miR−34(特にhsa−miR−34a、より特定するとmiR−34a−5p)、及び
(ii)YKL−40
のレベルを決定するための手段を含む。
(i)hsa−miR−34(特にhsa−miR−34a、より特定するとmiR−34a−5p)、及び
(ii)YKL−40、及び
(iii)尿比重、及び
(iv)好塩基球、及び
(v)HSCRP
のレベルを決定するための手段を含む。
本発明の脈絡において及び本発明の第三の変法において、第三のサブクラスの患者は、以下の肝生検から得られた等級を提示している患者として又は患者に等価であるとして定義される:
−脂肪化スコア≧1
−肝細胞の風船様腫大スコア≧1
−小葉内炎症スコア≧1
−NAS(NAFLD活動性スコア)≧4(NASは、脂肪化スコアと肝細胞の風船様腫大スコアと小葉内炎症スコアの合計として定義される)、
−線維化ステージ=1b、1c、2、3、又は4。
−hsa−miR−34、特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5a、又はhsa−miR−122、特にhsa−miR−122−5p、又はhsa−miR−192、特にhsa−miR−192−5pのレベルを測定する工程、
−CK18−M65、又はCK18−M30、又はAST又はALTのレベルを測定する工程、及び
−尿中β−NAGレベルを測定する工程、及び
−白血球又は好中球のレベルを測定する工程、及び
−α2マクログロブリンのレベルを測定する工程、及び場合により
−hsa−miR−200、特にhsa−miR−200a、より特定するとhsa−miR−200a−3pのレベルを測定する工程、及び
−フィブリノーゲンのレベルを測定する工程、及び
−患者の身長を測定する工程
を含む。
−hsa−miR−34、特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5a、又はhsa−miR−122、特にhsa−miR−122−5p、又はhsa−miR−192、特にhsa−miR−192−5pのレベルを測定する工程、
−CK18−M65、又はCK18−M30、又はAST又はALTのレベルを測定する工程、及び
−尿中β−NAGのレベルを測定する工程、及び
−白血球又は好中球のレベルを測定する工程、及び
−α2マクログロブリンのレベルを測定する工程、
−hsa−miR−200、特にhsa−miR−200a、より特定するとhsa−miR−200a−3pのレベルを測定する工程
を含む。
−miR−34a(より特定するとmiR−34a−5p)のレベル、及び
−CK18−M65のレベル、及び
−尿中β−NAGのレベル、及び
−白血球のレベル、及び
−α2マクログロブリンのレベル、
−hsa−miR−200a(特にhsa−miR−200a−3p)のレベル。
Y=k+a*A+b*B+c*C+d*D+f*F+g*G
として定義され、
ここで、
Sは、NASHスコアであり;
Aは、特にhsa−miR−34a(特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5p)のレベル(Cq)であり;
Bは、CK18−M65のレベル(U/L)であり;
Cは、尿中β−NAGのレベル(U/L)であり;
Dは、白血球のレベル(1×109/L)であり;
Fは、α2マクログロブリンのレベル(g/L)であり;
Gは、hsa−miR-200a(特にhsa−miR−34a−3p)のレベル(Cq)であり;
kは、−69.89〜57.02の数値であり;
aは、−1.09〜0の数値であり;
bは、0〜0.005の数値であり;
cは、0〜0.28の数値であり;
dは、0〜0.69の数値であり;
fは、0〜1.08の数値であり;
gは、−0.80〜0の数値であり;
ここで、閾値は、0.0197〜0.1136、より特定すると0.0592である。
kは、24.98であり;
aは、−0.54であり;
bは、0.002であり;
cは、0.14であり;
dは、0.32であり;
fは、0.43であり;及び
gは、−0.37であり;
ここで、閾値は、0.0197〜0.1136、より特定すると0.0592である。
−hsa−miR−34、特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5a、又はhsa−miR−122、特にhsa−miR−122−5p、又はhsa−miR−192、特にhsa−miR−192−5pのレベルを測定する工程、
−CK18−M65、又はCK18−M30、又はAST又はALTのレベルを測定する工程、及び
−尿中β−NAGのレベルを測定する工程、及び
−白血球又は好中球のレベルを測定する工程、及び
−α2マクログロブリンのレベルを測定する工程、及び
−フィブリノーゲンのレベルを測定する工程、及び
−身長を測定する工程
を含む。
−hsa−miR−34a、特にhsa−miR−34a−5pのレベル、
−CK18−M65のレベル、及び
−尿中β−NAGのレベル、及び
−白血球のレベル、及び
−α2マクログロブリンのレベル、
−フィブリノーゲンのレベル、
−患者の身長値。
Y=k+a*A+b*B+c*C+d*D+f*F+g*G+h*H
として定義され、
ここで、
Sは、NASHスコアであり;
Aは、hsa−miR−34a(特にhsa−miR−34a−5p)のレベル(Cq)であり;
Bは、CK18−M65のレベル(U/L)であり;
Cは、尿中β−NAGのレベル(U/L)であり;
Dは、白血球のレベル(1×109/L)であり;
Fは、α2マクログロブリンのレベル(g/L)であり;
Gは、フィブリノーゲンのレベル(g/L)であり;
Hは、身長値(cm)であり;
kは、8.31〜35.79の数値であり;
aは、−0.96〜−0.26の数値であり;
bは、0.0006〜0.0034の数値であり;
cは、0.04〜0.24の数値であり;
dは、0.04〜0.52の数値であり;
fは、0.07〜0.89の数値であり;
gは、0.14〜1.28の数値であり;
hは、−0.08〜−0.001の数値であり;
ここで、閾値は、0.3373〜0.7260、より特定すると0.6370である。
kは、22.05であり;
aは、−0.61であり;
bは、0.002であり;
cは、0.14であり;
dは、0.28であり;
fは、0.48であり;
gは、0.71であり;及び
hは、−0.04であり;
ここで、閾値は、0.3373〜0.7260、より特定すると0.6370である。
(i)hsa−miR−34(特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5a)、hsa−miR−122、特にhsa−miR−122−5p及びhsa−miR−192、特にhsa−miR−192−5pからなる群より選択された少なくとも1つのマーカー、及び
(ii)CK18−M65、又はCK18−M30、又はAST又はALT、及び
(iii)尿中β−NAG、及び
(iv)白血球又は好中球、及び
(v)α2マクログロブリン、及び場合により
(vi)hsa−miR−200(特にhsa−miR−200a、より特定するとhsa−miR−200a−3p)、フィブリノーゲン、及び身長
のレベルを決定するための手段を含むキットにも関する。
(i)hsa−miR−34(特にhsa−miR−34a、より特定するとmiR−34a−5p)、及び
(ii)CK18−M65、及び
(iii)尿中β−NAG、及び
(iv)白血球、及び
(v)α2マクログロブリン、及び
(vi)hsa−miR−200(特にhsa−miR−200a、より特定するとhsa−miR−200a−3p)
のレベルを決定するための手段を含む。
(i)hsa−miR−34(特にhsa−miR−34a、より特定するとmiR−34a−5p)、及び
(ii)CK18−M65、及び
(iii)尿中β−NAG、及び
(iv)白血球、及び
(v)α2マクログロブリン、及び
(vi)フィブリノーゲン、及び
(vii)身長
のレベルを決定するための手段を含む。
本発明はさらに、(a)被験者におけるNASHを診断するか又はNASHの活動性、ステージ、若しくは重症度を決定する工程、NASHの処置の受診者又は非受診者として被験者を分類する工程、薬物の同化に基づいた医学的処置の有効性を決定する工程、NASHの進行又は減退を決定する工程、及び上記に提供された方法に従って患者の転帰を決定する工程;(b)NASHのための処置を工程(a)に基づいて該被験者に投与する工程を含む、被験者におけるNASHの処置法に関する。
(式中、
X1は、ハロゲン基、R1基、又はG1−R1基を示し;
Aは、CH=CH基又はCH2−CH2基を示し;
X2はG2−R2基を示し;
G1及びG2は、同じ又は異なり、酸素原子又は硫黄原子を示し;
R1は、水素原子、置換されていないアルキル基、1つ以上のハロゲン原子によって置換されているアリール基又はアルキル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基、シクロアルキル基、シクロアルキルチオ基、又はヘテロ環式基を示し;
R2は、少なくとも1つの−COOR3基によって置換されているアルキル基を示し、ここでのR3は、水素原子、又は1つ以上のハロゲン原子によって置換されているか又は置換されていないアルキル基、シクロアルキル基、又はヘテロ環式基を示し、
R4及びR5は、同じ又は異なり、1つ以上のハロゲン原子によって置換されているか又は置換されていないアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環式基を示す)
で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩の投与を含む。
−アセチル−CoAカルボキシラーゼ阻害剤;
−抗LPS抗体;
−頂端側ナトリウム共依存性胆汁酸輸送体阻害剤;
−生理活性脂質;
−カンナビノイドCB1受容体アンタゴニスト;
−カスパーゼ阻害剤;
−カテプシン阻害剤;
−CCRアンタゴニスト;
−ジアシルグリセロール−O−アシルトランスフェラーゼ(DGAT)阻害剤;
−ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP4)阻害剤;
−2種類のNOX(NADPHオキシダーゼ)1及び4阻害剤;
−細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター;
−ステアロイルCoAデサチュラーゼ−1阻害剤/脂肪酸胆汁酸抱合体(FABAC);
−ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト;
−線維芽細胞増殖因子19(FGF−19)組換え体;
−線維芽細胞増殖因子21(FGF−21)アゴニスト;
−ガレクチン3阻害剤;
−グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)類似体;
−Gタンパク質共役受容体(GPCR)モジュレーター;
−インテグリン阻害剤;
−ロイコトリエン(LT)/ホスホジエステラーゼ(PDE)/リポキシゲナーゼ(LO)阻害剤;
−マクロライド;
−miRNAアンタゴニスト;
−モノクローナル抗体;
−mTORモジュレーター;
−核内受容体リガンド;
−P2Y13タンパク質アゴニスト;
−プロテアーゼ活性型受容体(PAR)−2アンタゴニスト;
−プロテインキナーゼモジュレーター;
−PPARαアゴニスト;
−PPARγアゴニスト;
−PPARδアゴニスト;
−PPARα/γアゴニスト;
−PPARα/δアゴニスト;
−PPARγ/δ;
−PPARα/γ/δアゴニスト又はPPARパンアゴニスト;
−Rho結合プロテインキナーゼ2(ROCK2)阻害剤;
−シグナル調節キナーゼ1(ASK1)阻害剤;
−ナトリウム−グルコース輸送(SGLT)2阻害剤;
−ステアロイルCoAデサチュラーゼ−1阻害剤/脂肪酸胆汁酸抱合体;
−甲状腺受容体β(THRβ)アゴニスト;
−Toll様受容体4(TLR−4)アンタゴニスト;
−チロシンキナーゼ受容体(RTK)モジュレーター;
−血管接着タンパク質−1(VAP−1)阻害剤、及び
−ビタミンD受容体(VDR)アゴニスト、が挙げられる。
材料及び方法
試料の収集及び分析
臨床試験
臨床試験(NASHの第2相GOLDEN−505試験(GFT505−212−7−NCT01694849)は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)患者における脂肪性肝炎に対する1日1回のエラフィブラノール(1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロップ−2−エン−1−オン)の有効性及び安全性を評価するための、多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。
血液試料は、中央検査機関のプロトコール及びマニュアル−ジェンフィット社−GFT505−212−7に従って収集された。
−ディップスティック分析(比重、pH、赤血球、白血球、グルコース、タンパク質、ケトン、ビリルビン、ウロビリノーゲン、及び硝酸塩)、
−顕微鏡分析は、赤血球、白血球、キャスト(cast)、結晶、細菌、上皮細胞、及び酵母を含む、
−化学分析(アルブミン及びクレアチニン)
が含まれる。
このバイオマーカー試験に使用される血液試料は、処置期間前の505.212.7試験の患者から得た。追加の試料の収集、保存、及び使用のための書面によるインフォームドコンセントが、各患者から得られた。
miRNAの保存された全RNAを、400μlの血小板非含有の血漿から、miRNeasy抽出キット(miRNeasy血清/血漿キット(カタログ番号217184))によって及び製造業者の説明書に従って1:5の血漿/QIAzol比を使用して抽出した。合成スパイクイン線虫(C.elegans)miR−39を、RNA抽出プロセスの内部対照として、RNA抽出前に試料[3.125fmol]に加えた。18μlの溶出緩衝液中で溶出を行なった。
miRNAの保存された血清中の全RNAを、100μlの血清から、miRVanaParis抽出キット(AM1556、アンビオン社)によって製造業者の説明書に従って抽出した。合成スパイクイン線虫(C.elegance)のmiR−39を、RNA抽出プロセスの内部対照として、RNA抽出前に試料[3.125fmol](MSY0000010、キアゲン社)に加えた。100μlの溶出緩衝液中で溶出を行なった。
目的及び定義
これらの分析の目的は、処置される予定のNASH患者の同定に関連し得るバイオマーカーを発見することであった。処置される予定の患者(TBT)(to be treated)は、試験の異なる部分に応じて異なって定義された。
−脂肪化スコア≧1、
−肝細胞の風船様腫大スコア≧1、
−小葉内炎症スコア≧1、
−NAS(NAFLD活動性スコア)≧4(NASは、脂肪化スコアと肝細胞の風船様腫大スコアと小葉内炎症スコアの合計として定義される)、
−線維化ステージ≧2(例えば線維化ステージは2、3、又は4、特に2又は3である)
として定義される。
−脂肪化スコア≧1、
−肝細胞の風船様腫大スコア≧1、
−小葉内炎症スコア≧1、
−NAS(NAFLD活動性スコア)≧4(NASは、脂肪化スコアと肝細胞の風船様腫大スコアと小葉内炎症スコアの合計として定義される)、
−線維化ステージ≧1(例えば線維化ステージは1、2、3、又は4である)
として定義される。
−脂肪化スコア≧1、
−肝細胞の風船様腫大スコア≧1、
−小葉内炎症スコア≧1、
−NAS(NAFLD活動性スコア)≧4(NASは、脂肪化スコアと肝細胞の風船様腫大スコアと小葉内炎症スコアの合計として定義される)、
−線維化ステージ=1b、1c、2、3、又は4
として定義される。
この試験に使用されるデータセットは、Golden−505試験から得られ、最初は274人の患者及び121個の変数から構成された。データセット管理は、以下の工程を含んでいた:
1.miRNAの測定を行なわなかった患者の除去
2.10個を超える欠落値を有する変数の除去
3.極値を有する患者及び欠落値の残っている28人の患者の除去
量的変数間のピアソン相関を2つずつ計算した。2つの変数が、血漿中miRNAを使用した分析において0.7を超える相関、又は血清中miRNAを使用した分析では0.6を超える相関を提示した場合に、患者のTBTを規定する反応変数に関するその平均差の単変量検定を実施した。選択された変数はより有意であった。
メディアンモデリングプロセスは、TBT/NTBT患者の2/3に相当する訓練セット及びTBT/NTBT患者の残りの1/3に相当する検証セットのデータセットのサンプリングから始まる。このサンプリングは100万回無作為に行なわれ、訓練セットと検証セットとの間に同質性を示す試料(2つのセット間の全ての説明変数において有意差は全くない)を、分析のために保持する。各訓練セットにおける説明変数(バイオマーカー)に関連した反応変数(TBT/NTBT患者を規定する)のロジスティック一般化線形モデルをコンピューター計算する。各訓練セットモデルについて変数の後退選択を実施し、最も低い赤池情報量基準(AIC)によって最適なモデルが発見される。それ故、全ての説明変数は、各訓練セットについてモデル係数を有する。メディアンアルゴリズムは、ゼロとは異なる係数の中央値を示す変数及びそれらの対応する係数を使用して作成される。このアルゴリズムは各検証セットにおいて検証され(ROC、AUC、最適な閾値、全体的な正確度、感度、特異性、陽性反応適中度、及び陰性反応適中度の計算)、最適な閾値の中央値が得られる。ブートストラップモデルとの比較のために、メディアンモデルはまた、検証のために全データセットにも適用される。
ブートストラップモデリングプロセスにおいて、説明変数(バイオマーカー)に関連した反応変数(TBT/NTBT患者を規定する)のロジスティック一般化線形モデルを、全データセットに由来する全ての患者に関してコンピューター計算する。変数の後退選択が実施され、最適なアルゴリズムはAICを使用して選択される。次いで、この最適なアルゴリズムからの変数係数の有意性を、1000個のブートストラップ試料を使用してアルゴリズムを行なうことによって試験する。ゼロを除外した95%の信頼区間を示す係数を有意と判断する。次いで、アルゴリズムを、ROC、AUC、最適な閾値、全体的な正確度、感度、特異性、陽性反応適中度、及び陰性反応適中度を計算することによって検証する。
NASHスコアを確立するための方法は、以前に文献に記載されていた:
−NAFLD線維化スコア(Angulo指数)(Angulo et al, 2007)、
−ELF(Guha et al, 2008)(ELF明細シートhttp://www.healthcare.siemens.com/clinical-specialities/liver-disease/elf-test-now-availも参照)、
−フィブロテスト(Ratziu et al, 2006)、
−フィブロメーター(Cales et al, 2009)、
−FLI(Bedogni et al, 2006)、
−線維化スコア又はステアトテスト(SteatoTest)(Poynard et al, 2005)。
Claims (16)
- 血液中、血清中、若しくは血漿中に循環しているhsa−miR−34又はその共線変数の1つ、及び少なくとも1つの他の血液中、血清中、若しくは血漿中に循環している肝障害マーカーのレベルの測定を含む、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を診断するための、及び/又は被験者におけるNASHの活動性、ステージ、若しくは重症度を決定するための、及び/又はNASHの処置の受診者若しくは非受診者として被験者を分類するための、及び/又は医学的処置の有効性を評価するための、及び/又はNASH患者における病態の進行若しくは減退を決定するための、及び/又は医学的処置に対する応答者候補若しくは非応答者候補として患者を分類するための、及び/又は患者における疾患の転帰を予測するための、及び/又は臨床的に妥当な転帰の代理マーカーを同定するための方法。
- NASHを診断するための、又はNASHの処置の受診者若しくは非受診者として被験者を分類するための、請求項1記載の方法。
- 前記の少なくとも1つの他の循環している肝障害マーカーが、α2マクログロブリン、糖化ヘモグロビン(HbA1c)、空腹時血糖値、フルクトサミンレベル、インスリン、C−ペプチド、インスリン抵抗性指数(HOMA)、III型コラーゲンのN末端プロ−ペプチド、hsa−miR−200、YKL−40、CK18−M30、CK18−M65、ALT、AST、尿比重(Uri Spec Grav)、尿クレアチニン、好塩基球、高感度反応性タンパク質(HSCRP)、尿中β−NAG、白血球、好中球、及びフィブリノーゲンからなる群より選択され、該方法がさらに、被験者の身長などの少なくとも1つの他のパラメーターの測定も含み得る、請求項1又は2記載の方法。
- −hsa−miR−34、(特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5a)、及び少なくとも1つの血液中、血清中、又は血漿中に循環している肝障害マーカーのレベルを測定する工程、及び
−結果を数学的アルゴリズムを通して組み合わせることによりNASHスコアを得る工程
を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。 - NASHスコアが、以下の対数関数:
Y=k+a*A+b*B+c*C+d*D+f*F+g*G
に従って計算され、
ここで、
SはNASHスコアであり;
Aは、α2マクログロブリンのレベル(g/L)であり;
Bは、HbA1cのレベル(%)であり;
Cは、III型コラーゲンのN末端プロ−ペプチドのレベル(ng/mL)であり;
Dは、hsa−miR−34a(特にhsa−miR−34a−5p)のレベル(Cq)であり;
Fは、hsa−miR−200(特に、hsa−miR−200a、より特定するとhsa−miR−200a−3p)のレベル(Cq)であり;
Gは、YKL−40のレベル(pg/ml)であり;
kは、対数関数の定数であり;
aは、α2マクログロブリンのレベルに関連した係数であり;
bは、HbA1cのレベルに関連した係数であり;
cは、III型コラーゲンのN末端プロ−ペプチドのレベルに関連した係数であり;
dは、hsa−miR−34a(特にhsa−miR−34a−5p)のレベルに関連した係数であり;
fは、hsa−miR−200(特にhsa−miR−200a、より特定するとhsa−miR−200a−3p)のレベルに関連した係数であり;そして
gは、YKL−40のレベルに関連した係数であり;
ここで、
a)前記方法はメディアンモデルから誘導され、
kは、5.94〜50.74の数値、特に25.13であり;
aは、0〜1.07の数値、特に0.52であり;
bは、0〜1.20の数値、特に0.57であり;
cは、0〜0.24の数値、特に0.12であり;
dは、−0.97〜0の数値、特に−0.43であり;
fは、−0.87〜0の数値、特に−0.47であり;
gは、0〜1.74×10−5の数値、特に9.54×10−6であり;
ここで、0.2017〜0.4645、特に0.2302の閾値より高いNASHスコアは、重症のNASH、又は中程度若しくは高度のNASH活動性の指標であり;したがって、脂肪化スコア≧1、肝細胞の風船様腫大スコア≧1、小葉内炎症スコア≧1、NAS≧4、及び線維化ステージ≧2を有する患者の指標であるか;
又は、
b)前記方法はブートストラップモデルから誘導され、ここで
kは、8.24〜35.44の数値、特に21.84であり;
aは、0.06〜0.88の数値、特に0.47であり;
bは、0.14〜1.04の数値、特に0.59であり;
cは、0.03〜0.23の数値、特に0.13であり;
dは、−0.75〜−0.05の数値、特に−0.4であり;
fは、−0.73〜−0.07の数値、特に−0.4であり;そして
gは、3.59×10−6〜1.78×10−5の数値、特に1.07×10−5であり;
ここで、0.2718〜0.6391、特に0.3502の閾値より高いNASHスコアは、重症のNASH、又は中程度若しくは高度のNASH活動性の指標であり;したがって、脂肪化スコア≧1、肝細胞の風船様腫大スコア≧1、小葉内炎症スコア≧1、NAS≧4、及び線維化ステージ≧2を有する患者の指標である、請求項4記載の方法。 - NASHスコアが、以下の対数関数:
Y=k+a*A+b*B+c*C+d*D
に従って計算され、
ここで、
a)前記方法はブートストラップモデルから誘導され、ここで
Sは、NASHスコアであり;
Aは、血清中hsa−miR−34a(特にhsa−miR−34a−5p)のレベル(Cq)であり;
Bは、血清中α2マクログロブリンのレベル(g/L)であり;
Cは、血清中YKL−40のレベル(pg/ml)であり;
Dは、HbA1cのレベル(%)であり(例えば、測定されたHbA1cの比率が10%である場合、Dは10である);
kは、対数関数の定数であり;
aは、血清中hsa−miR−34a(特にhsa−miR−34a−5p)のレベルに関連した係数であり;
bは、血清中α2マクログロブリンのレベルに関連した係数であり;
cは、血清中YKL−40のレベルに関連した係数であり;そして
dは、HbA1cのレベルに関連した係数であり;
ここで、
kは、9.51〜34.37の数値、特に21.94であり;
aは、−1.17〜−0.47の数値、特に−0.82であり;
bは、0.02〜0.84の数値、特に0.43であり;
cは、6.10×10−6〜2.09×10−5の数値、特に1.35×10−5であり;
dは、0.07〜0.89の数値、特に0.48であり;
ここで、0.2013〜0.5965、特に0.4661の閾値より高いNASHスコアは、重症のNASH、又は中等度若しくは高度のNASH活動性の指標であり;したがって、脂肪化スコア≧1、肝細胞の風船様腫大スコア≧1、小葉内炎症スコア≧1、NAS≧4、及び線維化ステージ≧2を有する患者の指標であるか;
又は、
b)前記方法はメディアンモデルから誘導され、ここで
kは、6.02〜56.69の数値、特に28.17であり;
aは、−1.26〜0.00の数値、特に−0.84であり;
bは、0.00〜0.88の数値、特に0.36であり;
cは、0.00〜2.00×10−5の数値、特に1.23×10−5であり;
dは、0.00〜0.96の数値、特に0.41であり;
ここで、
0.9773〜0.9955の閾値より高いNASHスコアは、重症のNASH、又は中等度若しくは高度のNASH活動性の指標であり;したがって、脂肪化スコア≧1、肝細胞の風船様腫大スコア≧1、小葉内炎症スコア≧1、NAS≧4、及び線維化ステージ≧2を有する患者の指標である、請求項4記載の方法。 - NASHスコアが、以下の対数関数:
Y=k+a*A+b*B+c*C+d*D
に従って計算され、
ここで、
Sは、NASHスコアであり;
Aは、血清中hsa−miR−34a(特にhsa−miR−34a−5p)のレベル(log10)(コピー数/μL)であり;
Bは、血清中α2マクログロブリンのレベル(g/L)であり;
Cは、血清中YKL−40のレベル(pg/ml)であり;
Dは、HbA1cのレベル(%)であり(例えば、測定されたHbA1cの比率が10%である場合、Dは10である);
kは、対数関数の定数であり;
aは、血清中hsa−miR−34a(特にhsa−miR−34a−5p)のレベルに関連した係数であり;
bは、血清中α2マクログロブリンのレベルに関連した係数であり;
cは、血清中YKL−40のレベルに関連した係数であり;
dは、HbA1cのレベルに関連した係数であり;
ここで、
a)前記方法はブートストラップモデルから誘導され、ここで
kは、−14.50〜−7.40の数値、特に−10.95であり;
aは、1.38〜3.58の数値、特に2.48であり;
bは、0.02〜0.84の数値、特に0.43であり;
cは、5.98×10−6〜2.08×10−5の数値、特に1.34×10−5であり;
dは、0.07〜0.89の数値、特に0.48であり;
ここで、0.1895〜0.6089、特に0.4255の閾値より高いNASHスコアは、重症のNASH、又は中等度若しくは高度のNASH活動性の指標であり;したがって、脂肪化スコア≧1、肝細胞の風船様腫大スコア≧1、小葉内炎症スコア≧1、NAS≧4、及び線維化ステージ≧2を有する患者の指標であるか、又は
b)前記方法はメディアンモデルから誘導され、ここで
kは、−27.16〜−0.78の数値、特に−11.03であり;
aは、0〜3.97の数値、特に2.59であり;
bは、0〜0.89の数値、特に0.38であり;
cは、0〜1.98×10−5の数値、特に1.21×10−5であり;
dは、0〜0.97の数値、特に0.40であり;
ここで、0.1421〜0.4556、特に0.3201の閾値より高いNASHスコアは、重症のNASH、又は中等度若しくは高度のNASH活動性の指標であり;したがって、脂肪化スコア≧1、肝細胞の風船様腫大スコア≧1、小葉内炎症スコア≧1、NAS≧4、及び線維化ステージ≧2を有する患者の指標である、請求項4記載の方法。 - NASHスコアが、以下の対数関数:
Y=k+a*A+b*B
に従って計算され、
ここで、
Sは、NASHスコアであり;
Aは、hsa−miR−34a(特にhsa−miR−34a−5p)のレベル(Cq)であり;
Bは、YKL−40のレベル(pg/ml)であり;
kは、−116.08〜40.97の数値、特に12.87であり;
aは、−0.82〜0の数値、特に−0.42であり;
bは、0〜1.88×10−5の数値、特に8.160×10−6であり;
ここで、0.1387〜0.3481、特に0.2187の閾値より高いNASHスコアは、重症のNASH、又は中程度若しくは高度のNASH活動性の指標であり;したがって、脂肪化スコア≧1、肝細胞の風船様腫大スコア≧1、小葉内炎症スコア≧1、NAS≧4、及び線維化ステージ≧1を有する患者の指標である、請求項4記載の方法。 - NASHスコアが、以下の対数関数:
Y=k+a*A+b*B+c*C+d*D+f*F
に従って計算され、
ここで、
Sは、NASHスコアであり;
Aは、hsa−miR−34a(特にhsa−miR−34a−5p)のレベル(Cq)であり;
Bは、YKL−40のレベル(pg/ml)であり;
Cは、尿比重のレベル(単位なし)であり;
Dは、好塩基球のレベル(1×109/L)であり;
Fは、HSCRPのレベル(mg/dL)であり;
kは、−124.81〜1.13の数値、特に−61.84であり;
aは、−0.91〜−0.25の数値、特に−0.58であり;
bは、4.77×10−6〜2.39×10−5の数値、特に1.44×10−5であり;
cは、17.21〜141.51の数値、特に79.36であり;
dは、2.80〜60.74の数値、特に31.77であり;
fは、0.01〜0.23の数値、特に0.12であり;
ここで、0.5791〜0.8269、特に0.7758の閾値より高いNASHスコアは、重症のNASH、又は中等度若しくは高度のNASH活動性の指標であり;したがって、脂肪化スコア≧1、肝細胞の風船様腫大スコア≧1、小葉内炎症スコア≧1、NAS≧4、及び線維化ステージ≧1を有する患者の指標である、請求項4記載の方法。 - NASHスコアが、以下の対数関数:
Y=k+a*A+b*B+c*C+d*D+f*F+g*G
に従って計算され、
ここで、
Sは、NASHスコアであり;
Aは、hsa−miR−34a(特にhsa−miR−34a−5p)のレベル(Cq)であり;
Bは、CK18−M65のレベル(U/L)であり;
Cは、尿中β−NAGのレベル(U/L)であり;
Dは、白血球球のレベル(1×109/L)であり;
Fは、α2マクログロブリンのレベル(g/L)であり;
Gは、hsa−miR−200a(特にhsa−miR−200a−3p)のレベル(Cq)であり;
kは、−69.89〜57.02の数値、特に24.98であり;
aは、−1.09〜0の数値、特に−0.54であり;
bは、0〜0.005の数値、特に0.002であり;
cは、0〜0.28の数値、特に0.14であり;
dは、0〜0.69の数値、特に0.32であり;
fは、0〜1.08の数値、特に0.43であり;
gは、−0.80〜0の数値、特に−0.37であり;
ここで、0.0197〜0.1136、特に−0.37の閾値より高いNASHスコアは、重症のNASH、又は中等度若しくは高度のNASH活動性の指標であり;したがって、脂肪化スコア≧1、肝細胞の風船様腫大スコア≧1、小葉内炎症スコア≧1、NAS≧4、及び線維化ステージ=1b、1c、2、3、又は4を有する患者の指標である、請求項4記載の方法。 - NASHスコアが、以下の対数関数:
Y=k+a*A+b*B+c*C+d*D+f*F+g*G+h*H
に従って計算され、
ここで、
Sは、NASHスコアであり;
Aは、hsa−miR−34a(特にhsa−miR−34a−5p)のレベル(Cq)であり;
Bは、CK18−M65のレベル(U/L)であり;
Cは、尿中β−NAGのレベル(U/L)であり;
Dは、白血球球のレベル(1×109/L)であり;
Fは、α2マクログロブリンのレベル(g/L)であり;
Gは、フィブリノーゲンのレベル(g/L)であり;
Hは、身長値(cm)であり;
kは、8.31〜35.79の数値、特に22.05であり;
aは、−0.96〜−0.26の数値、特に−0.61であり;
bは、0.0006〜0.0034の数値、特に0.002であり;
cは、0.04〜0.24の数値、特に0.14であり;
dは、0.04〜0.52の数値、特に0.28であり;
fは、0.07〜0.89の数値、特に0.48であり;
gは、0.14〜1.28の数値、特に0.71であり;
hは、−0.08〜−0.001の数値、特に−0.04であり;
ここで、0.3373〜0.7260、特に0.6370の閾値より高いNASHスコアは、重症のNASH、又は中等度若しくは高度のNASH活動性の指標であり;したがって、脂肪化スコア≧1、肝細胞の風船様腫大スコア≧1、小葉内炎症スコア≧1、NAS≧4、及び線維化ステージ=1b、1c、2、3、又は4を有する患者の指標である、請求項4記載の方法。 - (i)hsa−miR−34(特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5p)、hsa−miR−122(特にhsa−miR−122−5p)及びhsa−miR−192(特にhsa−miR−192−5p)からなる群より選択された少なくとも1つのマーカー;及び
(ii)少なくとも1つの血液中、血清中、又は血漿中に循環している肝障害マーカー
のレベルを決定するための手段を含むキット。 - (i)hsa−miR−34、(特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5p)、hsa−miR−122(特にhsa−miR−122−5p)及びhsa−miR−192(特にhsa−miR−192−5p)からなる群より選択された少なくとも1つのマーカー;及び
(ii)請求項1〜50のいずれか一項記載の方法に使用される少なくとも1つの血液中、血清中、又は血漿中に循環している対応する肝障害マーカー
のレベルを決定するための手段を含む、請求項12記載のキット。 - NASHの処置法に使用するための抗NASH分子であって、該抗NASH分子は、NASHと診断されたか又は請求項1〜50のいずれか一項の方法に従って分類された、特にNASHの処置の受診者として分類されたそれを必要とする患者に投与される、前記抗NASH分子。
- 前記分子が、式(I):
(式中、
X1は、ハロゲン基、R1基、又はG1−R1基を示し;
Aは、CH=CH基又はCH2−CH2基を示し;
X2は、G2−R2基を示し;
G1及びG2は、同一又は異なり、酸素原子又は硫黄原子を示し;
R1は、水素原子、置換されていないアルキル基、1つ以上のハロゲン原子によって置換されているアリール基又はアルキル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基、シクロアルキル基、シクロアルキルチオ基、又はヘテロ環式基を示し;
R2は、少なくとも1つの−COOR3基によって置換されたアルキル基を示し、ここでのR3は、水素原子、1つ以上のハロゲン原子によって置換されているか又は置換されていないアルキル基、シクロアルキル基、又はヘテロ環式基を示し;
R4及びR5は、同じ又は異なり、1つ以上のハロゲン原子によって置換されているか又は置換されていないアルキル基、シクロアルキル基、又はヘテロ環式基を示す)
で示される、請求項14記載の使用のための抗NASH分子又は薬学的に許容されるその塩。 - 前記化合物が、1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロップ−2−エン−1−オン、1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル]プロップ−2−エン−1−オン、1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル]プロップ−2−エン−1−オン、1−[4−トリフルオロメチルフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル]プロップ−2−エン−1−オン、1−[4−トリフルオロメチルフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロップ−2−エン−1−オン、1−[4−トリフルオロメチルオキシフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル]プロップ−2−エン−1−オン、1−[4−トリフルオロメチルオキシフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロップ−2−エン−1−オン、2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸、及び2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸イソプロピルエステル;又は薬学的に許容されるその塩からなる群より選択され、特に1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロップ−2−エン−1−オン又は薬学的に許容されるその塩である、請求項14又は15記載の使用のための抗NASH分子。
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