JP2019509261A - 免疫チェックポイント阻害剤の効力を増強する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、免疫チェックポイント阻害剤の効力を増強する方法に関する。詳しくは、本発明は請求の範囲によって定義される。
本発明者らは、スフィンゴ脂質代謝の妨害が、前臨床メラノーマモデルにおける腫瘍進行を効率的に損ない、免疫チェックポイント阻害剤で得られる抗腫瘍免疫応答を増強することを実証した。詳しくは、本発明者らは、SK1ダウンレギュレーションが腫瘍内のCD8+T細胞の増殖及び活性化を増強することを観察した。非常に興味深いことは、メラノーマにおけるSK1ノックダウンがCD8+TIL上のCTLA−4及びPD−1の発現を増強するという知見であるが、これらは両方ともT細胞活性化時にアップレギュレートされ、T細胞活性化時に強力な負のフィードバックループを発揮する。後者の観察は、メラノーマSK1がCD8+T細胞依存性免疫応答を損なうことを初めて明らかにする。しかし、CD8+T細胞上のPD−1及びCTLA−4の両方のアップレギュレーションは、後の時点で観察されるSK1ノックダウンを受けてのメラノーマ免疫回避に関与している可能性が高い。よって、メラノーマSK1を標的とすることは、全腫瘍退縮を誘発するのに充分である可能性は低い。まとめると、データによって、本発明者らはSK1阻害と免疫チェックポイントの阻害との組合せを調査するよう、そして前記組合せが相乗的抗癌免疫応答を提供することを実証するよう促された。
3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−カルボン酸(2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−エチル)−アミド;3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−カルボン酸[2−(3−フェノキシ−フェニル)−エチル]−アミド;3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−カルボン酸[2−(4−フェノキシ−フェニル)−エチル]−アミド;3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−カルボン酸(3−フェニル−プロピル)−アミド;3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−カルボン酸(ビフェニル−4−イルメチル)−アミド;アダマンタン−1−カルボン酸(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド;3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−カルボン酸(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド;3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−カルボン酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アミド;3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−カルボン酸(3−tert−ブチルアミノ−プロピル)−アミド;3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−カルボン酸(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−アミド;3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−カルボン酸[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピル]−アミド;アダマンタン−1−カルボン酸[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アミド;3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−カルボン酸[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アミド;3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−カルボン酸(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド;3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−カルボン酸(2−ピペラジン−1−イル−エチル(etliyl))−アミド;アダマンタン−1−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;3−(4−フルオロ−フェニル)−アダマンタン−1−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン(adarnantane)−1−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;アダマンタン−1−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド;3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−カルボン酸(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アミド;3−(4−クロロ−フェニル(pb.enyl))−アダマンタン−1−カルボン酸(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−アミド;3−(4−クロロ(Cliloro)−フェニル)−アダマンタン−1−カルボン酸(1H−テトラゾール−5−イル)−アミド;3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−カルボン酸(9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル)−アミド;アダマンタン−1−カルボン酸[4−(4−クロロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−アミド;3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−カルボン酸[4−(4−クロロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−アミド;3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−カルボン酸ベンゾチアゾール−2−イルアミド;3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−カルボン酸(5−クロロ−ベンゾオキサゾール−2−イル)−アミド;3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−カルボン酸(9H−プリン−6−イル)−アミド;[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イルメチル]−イソプロピル−アミン;4−{[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イルメチル]−アミノ}−フェノール;[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イルメチル]−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン;[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イルメチル]−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル(trifluoromemyl)−ベンジル)−アミン;[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イルメチル]−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン;[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イルメチル]−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン;[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イルメチル]−[2−(3−フェノキシ−フェニル)−エチル]−アミン;[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イルメチル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン;[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イルメチル(yhnethyl)]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アミン;N−tert−ブチル−N’−[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イルメチル]−プロパン−1,3−ジアミン;[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イルメチル]−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−アミン;
[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イルメチル]−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アミン;[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イルメチル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン;[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イルメチル]−ピリジン−4−イルメチル−アミン;[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イルメチル]−(9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル)−アミン;[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イルメチル]−[5−(4−クロロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−アミン;1−[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イル]−エチルアミン;{1−[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イル]−エチル}−イソプロピル−アミン;フェニル−[1−(3−フェニル−アダマンタン−1−イル)−エチル]−アミン;{1−[3−(4−フルオロ−フェニル)−アダマンタン−1−イル]−エチル}−フェニル−アミン;{1−[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イル]−エチル}−フェニル−アミン(ainine);(1−アダマンタン−1−イル−エチル)−ベンジル−アミン;ベンジル−[1−(3−フェニル−アダマンタン−1−イル)−エチル]−アミン;ベンジル−{1−[3−(4−フルオロ−フェニル)−アダマンタン−1−イル]−エチル}−アミン;ベンジル−{1−[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イル]−エチル}−アミン;(4−tert−ブチル−ベンジル)−{1−[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イル]−エチル}−アミン;[1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−{1−[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イル]−エチル}−アミン;(1−アダマンタン−1−イル−エチル)−[2−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−アミン;[2−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−{1−[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イル]−エチル}−アミン;(1−アダマンタン−1−イル−エチル)−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン;(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1−(3−フェニル−アダマンタン−1−イル)−エチル]−アミン;{1−[3−(4−フルオロ−フェニル)−アダマンタン−1−イル]−エチル}−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン;{1−[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イル]−エチル}−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン;{1−[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イル]−エチル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アミン;{1−[3−(フェニル)−アダマンタン−1−イル]−エチル}−ピリジン−4−イルメチル−アミン;{1−[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イル]−エチル}−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン;{1−[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イル]−エチル}−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミン;{1−[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イル]−エチル}−(3H−イミダゾール−4−イルメチル)−アミン;{1−[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イル]−エチル}−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−アミン;{1−[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イル]−エチル}−(9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル)−アミン;{1−[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イル]−エチル}−(9−エチル−9H−カルバゾール−3−イルメチル)−アミン;9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボン酸{1−[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イル]−エチル}−アミド;1−{1−[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イル]−エチル}−3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素;1−{1−[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イル]−エチル}−3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素;(4−ブロモ−チオフェン−2−イルメチル)−{1−[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イル]−エチル}−アミン;及び{1−[3−(4−クロロ−フェニル)−アダマンタン−1−イル]−エチル}−(4−フェニル−チオフェン−2−イルメチル)−アミン。
で示される、N’−[(2−ヒドロキシナフタレン−1−イル)メチリデン]−3−(ナフタレン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボヒドラジドである。
細胞培養
BRAFV600E突然変異、Pten及びCdkn2a欠損を有するYummマウスメラノーマ細胞[1]は、S.Tartare-Deckert博士(INSERM U1065 Nice, France)のご厚意により提供された。Yumm細胞を37℃の加湿雰囲気中、5% CO2の存在下、3%熱不活化ウシ胎仔血清(FCS)を添加したOptiMEM培地中で単層として増殖させた。細胞株の確実性を保証するために、Yumm細胞株を限られた継代数で使用し、メランA/MART1のようなメラノサイト系統タンパク質の発現について日常的に試験した。MC38細胞は、T. ChardesとA. Pelegrin両博士(INSERM U1194, Montpellier, France)のご厚意により提供され、10% FCS、2mM グルタミン、0.1mM 非必須アミノ酸、1mM ピルビン酸ナトリウム及び10mM Hepesを含有するDMEM中で培養された。
Yumm細胞を、pEGFP−N空ベクターと、SK1 shRNA(shSK1又はshSK1(2))プラスミド(ThermoscientificのshRNA)又は対照の非標的shRNA(shCtrl)プラスミド(pLK01、Addgene)とで1:10の比で同時トランスフェクトした。要するに、T25細胞培養フラスコに細胞500,000個を播種した。プラスミドを無血清OptiMEM(Thermofisher)培地に希釈した。Lipofectamine 2000試薬(Invitrogen)を製造業者の取扱説明書により使用して、shRNAオリゴマー 10μgで細胞をトランスフェクトした。トランスフェクト細胞を0.4mg/ml G418及び1.5μg/ml ピューロマイシンで選択し、GFP発現細胞をFACSにより選別した。安定なトランスフェクタントを、1μg/ml ピューロマイシンを含有する培地中で維持した;実験には、ピューロマイシンを含まない培地で細胞を培養した。
SK1活性は、若干の変更を加えて報告(Lavieu, Scarlatti et al. 2008)されたように決定された。
動物実験は、国内及び国際指針により行われ、我々のプロトコールは、Regional Ethics Committee of Midi-Pyreneesによって承認された。7週齢のC57BL/6マウス(Charles River, L’Arbresle, France)の側腹に3.105のYumm細胞株(トランスフェクトされていない、shCtrl、shSK1又はshSK1(2))を皮内注射した。CD8欠損C57BL/6マウスは、J. van Meerwijk教授(INSERM U1043, Toulouse, France)から寄贈された。腫瘍体積は、報告(Albinet, Bats et al. 2014)されたとおり指示日にキャリパーを用いて算出された。shCtrl又はshSK1 Yumm細胞を含む組合せ実験のために、マウスにその右側腹で0日目に3.105細胞を皮内(i.d.)負荷した。次にマウスに、抗CTLA−4(D7に200μg/マウス、並びにD10及びD13に100μg/マウス)、及び/又は抗PD−1若しくはアイソタイプ対照抗体(D5、D7及びD10に200μg/マウス)を3回腹腔内注射した。2〜3日毎に腫瘍体積を測定した。抗CTLA−4(9H10)、抗PD−1(RMP1−14)及びアイソタイプ対照(2A3)をBioXcellから購入した。
Yumm細胞(3.105)をC57BL/6マウスに皮内注射した。11日目に、マウスを殺処分し、腫瘍を採取して、マウス腫瘍分離(Mouse Tumor Dissociation)キット及びGentleMacs(Miltenyi)で分解した。細胞を計数し、指示抗体及びLIVE/DEAD反応性色素(Invitrogen)で染色して、次にフローサイトメトリー分析(BD LSRFortessa X-20)に付した。分析は、生存細胞に制限され、抗マウスCD45(BD Biosciences)、抗マウスThy1(Biolegend)、抗マウスCD8(Biolegend)、抗マウスCD4(BD Biosciences)、抗マウスFoxp3(eBioscience)、抗マウスKi−67(BD Bioscience)、抗マウスPD−1(eBioscience)又は抗マウスCTLA−4(eBioscience)を用いて実施された。アイソタイプ対照は、BD Biosciences、Biolegend又はeBioscience製であった。
GraphPad Prism(GraphPad Software, San Diego, CA)を用いてデータを解析した。結果は平均±SEMとして表される。群間の統計的比較にスチューデントt検定を用い、p<0.05(*、p<0.05;**、p<0.01;***、p<0.001)の場合に差を統計学的に有意と見なした。腫瘍生存データをカプラン・マイヤー法で解析した。ログランク検定を用いて、単変量解析で異なるサブグループの生存曲線を比較した。
SK1ダウンレギュレーションは腫瘍増殖を減少させ、メラノーマに対する抗腫瘍応答を増強する
メラノーマの同系C57BL/6マウスモデルにおけるSK1の効果を評価するために、我々は、BrafV600E/+;Pten−/−;CDKN2A−/−マウスから樹立された移植可能な腫瘍細胞株(Yumm細胞)を使用した(Pencheva, Buss et al. 2014)。ShRNA介在性サイレンシング技術を用いて、我々は、安定なSK1ノックダウンYumm細胞を生成した。我々は、2つのピューロマイシン耐性細胞株:shSK1及びshSK1(2)を得たが、これらはSK1の酵素活性の著しい低下を示した(約60%阻害)(図1A)。次に、Yumm細胞(SK1ノックダウン又はSK1に関してノックダウンしていない(shCtrl))をC57BL/6マウスに皮内注射して、腫瘍増殖をモニターした。shSK1及びshSK1(2) Yumm細胞の腫瘍増殖は、shCtrl Yumm細胞の腫瘍増殖よりも有意に低かった(図1B及びC)。興味深いことに、ShSK1細胞を注射したWTマウスにおいて11日目以降に腫瘍退縮が観察されたが、これは抗メラノーマ免疫応答の増加を反映し得る。しかしながら、この効果は、長期間持続する免疫応答を得るには充分ではなかったようであり、免疫回避機序によると推定される。重要なことに、SK1ノックダウンは、CD8欠損マウスにおけるYummメラノーマ増殖を障害できなかった(図1D)。
SK1ダウンレギュレーションが腫瘍活性化CD8+T細胞の増加と関連していると仮定して、我々は、SK1阻害が免疫チェックポイント阻害剤(ICI、例えば、抗CTLA−4及び抗PD−1)の有効性を改善し得るという仮説を立てた。図3に示されるように、抗CTLA−4又は/及び抗PD−1処置単独では樹立Yumm腫瘍に及ぼす限定効果はあったが(図3A)、SK1サイレンシングは、抗CTLA−4又は抗PD−1処置に対する応答を劇的に増強し、そのため、それぞれ動物の100%及び67%で腫瘍拒絶に至った(図3B)。更には、SK1ダウンレギュレーションは全生存率を有意に改善した(図3C)。実際、この組合せ(ICI+SK1サイレンシング)は、治療を中止して2ヶ月後に、それぞれ抗CTLA−4及び抗PD−1で処置したマウスの100%及び42%において永続的な治癒を誘導したため、これは有効な免疫記憶の確立を示唆していた。興味深いことに、長期生存マウスの中で、2回目のメラノーマ細胞注射時に腫瘍を発症したマウスは皆無であり、マウスがこのメラノーマ細胞株に対して完全にワクチン接種で予防されたことを示している(データは示していない)。ICIに対する応答のこの増強は、腫瘍におけるCD8/Treg比の増加と関連していた(図3D)。注目すべきことに、Yumm ShSK1+抗CTLA−4群(倍率変化=16)の腫瘍では、CD8/Treg比が顕著に増加しており、これは、この組合せを使用した場合に観察された全腫瘍退縮を説明することができる。
SK1ダウンレギュレーション及びICIに基づく併用療法の効力を更に確認するために、我々は、SK1の薬理学的阻害剤であるSKI−Iを使用した(French, Schrecengost et al. 2003)。我々のデータは、CTLA−4遮断単独では腫瘍拒絶を全くもたらすことはなかったが、SKI−I+抗CTLA−4の組合せは相乗効果が大きく、マウスの67%で全拒絶をもたらし(図4A)、全生存率を改善した(図4B)ことを明らかにしている。抗PD−1による我々の観察を確認するために、Yumm腫瘍を有するマウスを、抗PD−1と組合せたか又は組合せなかったSKI−Iで処置した。図5Aに示されるとおり、SKI−Iは抗PD−1の有効性を増強した。
まとめると、我々のデータは、免疫チェックポイント遮断を発癌性SK1/S1P経路を調節する薬剤と組合せることにより、より大きな治療の成功が達成されることを示している。スフィンゴ脂質代謝を妨害することは、メラノーマにおける、更には他の癌型における治療的介入のための新規な手段の開発を促進する可能性がある。
本出願を通して、本発明が関係する技術水準を種々の参考文献が記載している。これらの参考文献の開示は、参照により本開示に取り込まれる。
Claims (12)
- 処置レジメンの一部として被験体に投与される免疫チェックポイント阻害剤の効力を増強する方法であって、薬学的有効量のSK1阻害剤を免疫チェックポイント阻害剤と組合せて被験体に投与することを含む方法。
- 癌の処置を必要とする被験体において癌を処置する方法であって、免疫チェックポイント阻害剤とSK1阻害剤との治療上有効な組合せを被験体に投与することを含む方法であって、この併用投与により、免疫チェックポイント阻害剤単独の投与と比べて治療有効性の増強が得られる方法。
- 請求項1又は2記載の方法であって、被験体が、悪性新生物;癌腫;未分化癌;巨細胞及び紡錘細胞癌;小細胞癌;乳頭癌;扁平上皮癌;リンパ上皮癌;基底細胞癌;石灰化上皮癌;移行上皮癌;乳頭状移行上皮癌;腺癌;悪性ガストリノーマ;胆管癌;肝細胞癌;肝細胞癌と胆管癌の混合型;索状腺癌;腺様嚢胞癌;腺腫性ポリープ中の腺癌;家族性大腸ポリポーシス腺癌;固形癌;悪性カルチノイド腫瘍;細気管支肺胞腺癌(branchiolo-alveolar adenocarcinoma);乳頭腺癌;色素嫌性癌;好酸球癌;好酸性腺癌;好塩基球癌;明細胞腺癌;顆粒細胞癌;濾胞腺癌;乳頭及び濾胞腺癌;非被包性硬化性癌;副腎皮質癌;類内膜癌(endometroid carcinoma);皮膚付属器癌;アポクリン腺癌;皮脂腺癌;耳垢腺癌;粘液性類表皮癌;嚢胞腺癌;乳頭状嚢胞腺癌;乳頭状漿液性嚢胞腺癌;ムチン性嚢胞腺腫;粘液腺癌;印環細胞癌;浸潤性導管癌;髄様癌;小葉癌;炎症性癌;***パジェット病;腺房細胞癌;腺扁平上皮癌;扁平上皮化生を伴う腺癌;悪性胸腺腫;悪性卵巣間質腫瘍;悪性莢膜腫瘍;悪性顆粒膜細胞腫;悪性神経芽細胞腫(roblastoma);セルトリ細胞癌;悪性ライディッヒ細胞腫;悪性脂質細胞腫;悪性傍神経節腫;悪性***外傍神経節腫;褐色細胞腫;グロムス血管肉腫;悪性メラノーマ;メラニン欠乏性メラノーマ;表在拡大型メラノーマ;巨大色素性母斑中の悪性メラノーマ;類上皮細胞メラノーマ;悪性青色母斑;肉腫;線維肉腫;悪性線維性組織球腫;粘液肉腫;脂肪肉腫;平滑筋肉腫;横紋筋肉腫;胎児性横紋筋肉腫;胞巣状横紋筋肉腫;間質肉腫;悪性混合腫瘍;ミュラー管混合腫瘍;腎芽腫;肝芽腫;癌肉腫;悪性間葉腫;悪性ブレンナー腫瘍;悪性葉状腫瘍;滑膜肉腫;悪性中皮腫;未分化胚細胞腫;胚性癌;悪性奇形腫;悪性卵巣甲状腺種;絨毛癌;悪性中腎腫;血管肉腫;悪性血管内皮腫;カポジ肉腫;悪性血管外皮腫;リンパ管肉腫;骨肉腫;傍骨性骨肉腫;軟骨肉腫;悪性軟骨芽細胞腫;間葉性軟骨肉腫;骨巨細胞腫;ユーイング肉腫;悪性歯原性腫瘍;エナメル上皮肉腫;悪性エナメル上皮腫;エナメル上皮線維肉腫;悪性松果体腫;脊索腫;悪性神経膠腫;上衣腫;星状細胞腫;原形質性星状細胞腫;線維性星状細胞腫;星状芽細胞腫;膠芽腫;乏突起膠腫;乏突起膠芽腫;原始神経外胚葉腫瘍(primitive neuroectodermal);小脳肉腫;神経節芽細胞腫;神経芽腫;網膜芽細胞腫;嗅神経原性腫瘍;悪性髄膜腫;神経線維肉腫;悪性神経鞘腫;悪性顆粒細胞腫;悪性リンパ腫;ホジキン病;ホジキンリンパ腫;側肉芽腫;悪性小リンパ球性リンパ腫;悪性びまん性大細胞型リンパ腫;悪性濾胞性リンパ腫;菌状息肉腫;その他の特定されている非ホジキンリンパ腫;悪性組織球増殖症;多発性骨髄腫;肥満細胞肉腫;免疫増殖性小腸疾患;白血病;リンパ性白血病;形質細胞性白血病;赤白血病;リンパ肉腫細胞性白血病;骨髄性白血病;好塩基球性白血病;好酸球性白血病;単球性白血病;肥満細胞性白血病;巨核芽球性白血病;骨髄性肉腫;及び有毛細胞白血病からなる群より選択される癌に罹患している方法。
- 被験体が、メラノーマに罹患している、請求項1又は2記載の方法。
- 被験体が、BRAF阻害剤に耐性のメラノーマに罹患している、請求項1又は2記載の方法。
- 被験体が、メラノーマに罹患して血漿デヒドロゲナーゼ(LDH)が上昇している、請求項1又は2記載の方法。
- 癌が、CD8+T細胞の腫瘍浸潤が低いことを特徴とする、請求項1又は2記載の方法。
- SK1阻害剤が、以下:
からなる群より選択される、請求項1又は2記載の方法。 - SK1阻害剤が、N’−[(2−ヒドロキシナフタレン−1−イル)メチリデン]−3−(ナフタレン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボヒドラジドである、請求項1又は2記載の方法。
- SK1阻害剤が、SK1発現の阻害剤である、請求項1又は2記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、抗CTLA4抗体、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗PD−L2抗体、抗TIM−3抗体、抗LAG3抗体、抗B7H3抗体、抗B7H4抗体、抗BTLA抗体、及び抗B7H6抗体からなる群より選択される抗体である、請求項1又は2記載の方法。
- 癌の処置を必要とする被験体において癌を処置する方法であって、i)被験体から得られた腫瘍組織試料中のCD8+T細胞の密度を定量すること、ii)工程i)で定量された密度を所定の基準値と比較すること、及びiii)工程i)で定量された密度が所定の基準値より低い場合に、免疫チェックポイント阻害剤とSK1阻害剤との治療上有効な組合せを被験体に投与することを含む方法。
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