JP2019508445A - ピリミジンおよびそのバリアント、ならびにそのための使用 - Google Patents

Abstract

本開示は、ピリミジン化合物およびその使用、例えばＰ２Ｘプリン作動性受容体に関連する疾患の処置のためのその使用を提供する。ある態様において、本開示は、例えば、内臓器官、心血管および疼痛関連の疾患、症状および障害の処置のために有用なＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３アンタゴニストを提供する。

Description

本開示は、ピリミジン化合物およびそのバリアント、並びにその使用、例えばＰ２Ｘプリン作動性受容体に関連する疾患の処置のためのその使用に関し、より詳細には、内臓、心血管および疼痛関連の疾患、症状および障害の処置のために使用可能なＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３アンタゴニストに関する。

本明細書中に提供される情報および引用される参考文献は、読者の理解を助けるためにのみ提供され、参考文献または情報のいずれも本発明に対する従来技術であるという容認を構成するものではない。

プリンは、細胞表面のプリン受容体を介して作用し、種々の生理学的および病理学的役割を持つものとされている。ＡＴＰ、およびより少ない程度でアデノシンは、感覚神経終末を刺激することができ、激しい疼痛および刺激ならびに感覚神経放電の著しい増加をもたらす。ＡＴＰ受容体は、分子構造、伝達メカニズムおよび薬理学的特性評価に基づいて、２つの主要なファミリー、Ｐ２Ｙプリン受容体およびＰ２Ｘプリン受容体に分類されている。Ｐ２Ｙプリン受容体はＧタンパク質共役型受容体であり、一方、Ｐ２Ｘプリン受容体はＡＴＰゲートカチオンチャネルのファミリーである。プリン作動性受容体、とりわけＰ２Ｘ受容体は、ホモ多量体またはヘテロ多量体を形成することが知られている。今までに、７つのＰ２Ｘサブユニットに対するｃＤＮＡがクローニングされていて（Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ５、Ｐ２Ｘ６およびＰ２Ｘ７）、各々がホモ三量体チャネルを生み出すことが可能であり、いくつかはヘテロ三量体受容体（例えばＰ２Ｘ２／３、Ｐ２Ｘ４／６およびＰ２Ｘ１／５）を形成することが可能である。マウスおよびヒトゲノムのＰ２Ｘ３受容体サブユニットの構造および染色体マッピングも記載されている。インビトロで、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３受容体サブユニットの共発現は、いくつかの感覚ニューロンにおいて見られる特性を有するＡＴＰゲート電流を生み出すために必要である。

Ｐ２Ｘ３受容体サブユニットは、齧歯類およびヒトの器官および組織を神経支配する一次感覚求心性神経上に見出される。ＡＴＰが中空器官の上皮／内皮細胞から、または筋肉床（ｍｕｓｃｌｅ ｂｅｄ）から膨張、運動、損傷 感染および炎症の結果として放出され得ることを示唆するデータが存在する。このようにして放出されたＡＴＰは、近くに位置する感覚ニューロンに情報を伝搬する役割を務め得る。Ｐ２Ｘ受容体は、感覚、交感神経、副交感神経、腸間膜および中枢のニューロンを包含する多数のニューロンにおいて研究されている。いくつかの研究は、Ｐ２Ｘプリン作動性受容体が多くの器官系および組織からの求心性神経伝達において役割を果たすこと、ならびにＰ２Ｘ受容体のモジュレーターが機能器官または組織の障害の処置において潜在的に有用であり、一般的な慢性の症候および重大な疾患または症状の徴候を弱めることを示す。

エビデンスはまた、マウスの侵害受容応答における内因性のＡＴＰおよびプリン作動性受容体の役割を示唆する。脊髄の背側角の中の背側根神経節神経末端上にあるＰ２Ｘ３受容体のＡＴＰ誘導性活性化は、侵害受容シグナル伝達に関与する重要な神経伝達物質であるグルタミン酸の放出を刺激することが示されている。Ｐ２Ｘ３受容体は、歯髄の中の侵害受容ニューロン上で同定されている。それゆえに、多くの組織系において苦痛または損傷を受けた細胞から放出されるＡＴＰは、侵害受容性感覚神経終末上のＰ２Ｘ３を含有する受容体を活性化することにより疼痛を導き得る。これは、ヒト水疱ベースモデルにおける、または筋肉床内へのその点滴後の、皮内に適用されたＡＴＰによる疼痛および不快感の誘導の知見と一致する。Ｐ２Ｘアンタゴニストは、多くの動物モデルにおいて鎮痛性であることが示されている。このエビデンスは、Ｐ２Ｘ３を含有するチャネルが高度の侵害受容シグナル伝達を駆動して維持する神経の感作に関与すること、ならびにＰ２Ｘ受容体のモジュレーターが感作の阻害剤として潜在的に有用であり、鎮痛薬、抗掻痒薬、鎮咳薬、および自律神経応答性亢進のための処置としての適用可能性を持ち得ることを示唆する。

疼痛の処置のためのＰ２Ｘ２およびＰ２Ｘ２／３のアンタゴニストの使用は、Ｃａｒｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，１９（６），１６２８−１６３５；ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２００９．０２．００３）により論じられた。一連のジアミノピリミジンの構造活性相関が研究された。これらの化合物の、他のＰ２Ｘプリン受容体と比べたＰ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３への選択性もまた論じられた。

Ｖａｎｄｅｎｂｅｕｃｈ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１５，５９３（５），１１１３−１１２５；ｄｏｉ：１０／１１１３／ｊｐｈｙｓｉｏｌ．２０１４．２８１０１４）は、味覚伝達におけるＰ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３チャネルの両方の役割について論じている。

Ｃａｒｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，１９（６），１６２８−１６３５；ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２００９．０２．００３ Ｖａｎｄｅｎｂｅｕｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１５，５９３（５），１１１３−１１２５；ｄｏｉ：１０／１１１３／ｊｐｈｙｓｉｏｌ．２０１４．２８１０１４

本開示の第一の態様において、式１：

の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中：
Ｗは、ＣＨ_２、ＮＲ（ここでＲはＨまたはＣ_１−３アルキルである）、ＯまたはＳであり；
Ｘ_１は、ＮまたはＣＲ^２であり；
Ｘ_２は、ＮまたはＣＲ^３であり；
Ｘ_３は、ＮまたはＣＲ^４であり；
Ｘ_４は、ＮまたはＣＲ^５であり；ただし、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３またはＸ_４のうちの２つ以下が同時にＮであり；
Ｘ_５は、ＮまたはＣＲ^６であり、ただし、Ｘ_１がＣＲ^２であり、Ｘ_２がＣＲ^３であり、Ｘ_３がＣＲ^４であり、そしてＸ_４がＣＲ^５であるとき、Ｗは、Ｏまたは−ＣＨ_２−でなく；
Ｙは、水素または−ＮＨＲ^ｄから選択され、ここでＲ^ｄは、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ_２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ_１−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシルアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ_５−１２−アリール；Ｃ_６−１２−アリールアルキル；Ｃ_５−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；またはＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｄは、任意に酸素であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_２−１２−アルケニル；Ｃ_２−１２−アルキニル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_３−１２−シクロアルケニル；ハロ；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；またはＣ_１−１２−ヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、各々独立して、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_２−１２−アルケニル；Ｃ_２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ_３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_５−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ_４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ_６−１２−アリールオキシ；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ_７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ_６−１２−ヘテロアラルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−（ＣＯ）−Ｒ^ｆまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−ＳＯ_２−（ＮＲ^ｇ）_ｎ’−Ｒ^ｆから選択され、ここでｍ、ｎおよびｎ’は各々独立して、０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲ^ｇであり、
Ｒ^ｆは、水素、Ｃ_１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ_２−１２−アルコキシアルキルから選択され、そして
各Ｒ^ｇは、独立して、水素またはＣ_１−１２−アルキルであり；
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を包含してもよい５員または６員の環を形成してもよく；
Ｒ^２およびＲ^３は一緒になってアルキレンジオキシを形成してもよく；またはＲ^２およびＲ^３は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を包含してもよい５員もしくは６員の環を形成してもよく；
Ｒ^６は、水素；Ｃ_１−１２−アルキルから選択され；そして
Ｒ^７は、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ_２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ_３−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；またはＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される、前記化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。

本開示のある態様において、式１の化合物は、Ｐ２Ｘ２／３ヘテロ三量体受容体と比較してＰ２Ｘ３ホモ三量体受容体への＞１０倍（１０×）の選択性を持つ。別の態様において、式１の化合物は、Ｐ２Ｘ２／３受容体と比較してＰ２Ｘ３受容体への＞２０×の選択性を持つ。別の態様において、式１の化合物は、Ｐ２Ｘ２／３受容体と比較してＰ２Ｘ３受容体への＞３０×の選択性を持つ。別の態様において、式１の化合物は、Ｐ２Ｘ２／３受容体と比較してＰ２Ｘ３受容体への＞４０×の選択性を持つ。別の態様において、式１の化合物は、Ｐ２Ｘ２／３受容体と比較してＰ２Ｘ３受容体への＞５０×の選択性を持つ。別の態様において、式１の化合物は、Ｐ２Ｘ２／３受容体と比較してＰ２Ｘ３受容体への＞１であるが１０×未満の選択性を持つ。

第二の態様において、本開示は、Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストまたは両方が介在する疾患を処置する方法であって、その必要がある対象に、有効量の式１：

の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中：
Ｗは、ＣＨ_２、ＮＲ（ここでＲは、ＨまたはＣ_１−３アルキルである）、ＯまたはＳであり；
Ｘ_１は、ＮまたはＣＲ^２であり；
Ｘ_２は、ＮまたはＣＲ^３であり；
Ｘ_３は、ＮまたはＣＲ^４であり；
Ｘ_４は、ＮまたはＣＲ^５であり；ただし、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３またはＸ_４のうちの２つ以下が同時にＮであり；
Ｘ_５は、ＮまたはＣＲ^６であり、ただし、Ｘ_１がＣ−Ｒ^２であり、Ｘ_２がＣ−Ｒ^３であり、Ｘ_３がＣ−Ｒ^４であり、そしてＸ_４がＣ−Ｒ^５であるとき、Ｗは、Ｏまたは−ＣＨ_２−でなく；
Ｙは、水素または−ＮＨＲ^ｄから選択され、ここでＲ^ｄは；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ_２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ_１−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシルアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ_５−１２−アリール；Ｃ_６−１２−アリールアルキル；Ｃ_５−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｄは、任意に酸素であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_２−１２−アルケニル；Ｃ_２−１２−アルキニル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_３−１２−シクロアルケニル；ハロ；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；またはＣ_１−１２−ヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、各々独立して、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_２−１２−アルケニル；Ｃ_２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ_３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_５−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ_４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ_６−１２−アリールオキシ；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ_７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ_６−１２−ヘテロアラルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−（ＣＯ）−Ｒ^ｆおよび−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−ＳＯ_２−（ＮＲ^ｇ）_ｎ’−Ｒ^ｆから選択され、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して、０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲ^ｇであり、
Ｒ^ｆは、水素、Ｃ_１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ_２−１２−アルコキシアルキルから選択され、そして
各Ｒ^ｇは、独立して、水素またはＣ_１−１２−アルキルであり；
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を包含してもよい５員または６員の環を形成してもよく；
Ｒ^２およびＲ^３は一緒になってアルキレンジオキシを形成してもよく；またはＲ^２およびＲ^３は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を包含してもよい５員もしくは６員の環を形成してもよく；
Ｒ^６は、水素；Ｃ_１−１２−アルキルから選択され；そして
Ｒ^７は、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ_２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ_３−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される、前記化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記方法を提供する。

本明細書中で考えられる、Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニストまたはＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストまたは両方のチャネルにおけるアンタゴニストにより合理的に処置される例示的な疾患および症状としては、尿路の障害（別名 尿路疾患）、尿路に関連した病態（別名 尿路病態）、過活動膀胱（別名 排尿筋活動過多または切迫性尿失禁）、出口部閉塞（別名 良性前立腺肥大）、出口部機能不全、骨盤過敏症（ｐｅｌｖｉｃ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）、膀胱痛症候群、子宮内膜症、呼吸器症候、呼吸器疾患に関連した咳嗽または咳嗽衝動、喘息、高血圧、心不全、呼吸困難（別名 息切れ）、睡眠時無呼吸、頚動脈小体過緊張および過反射の徴候および症候（例えば息切れおよび疲労など）、対象における交感神経過活動などが挙げられる。加えて、咽頭炎、鼻炎、鼻づまり、過剰咳（ｈｙｐｅｒｔｕｓｓｉｖｉｔｙ）、鼻漏およびくしゃみという感冒および流感の症候を包含する上部気道感染の徴候および症候は、Ｐ２Ｘ３を含有する受容体へのアンタゴニストでの処置の標的とされる症状である。

他の例において、疾患は、疼痛に関連した疾患であり得る。疼痛に関連した疾患は、炎症性疼痛；外科的疼痛；内臓疼痛；歯痛；月経前痛；中枢疼痛；熱傷に起因する疼痛；偏頭痛もしくは群発性頭痛；神経損傷；神経障害；神経炎；神経痛；中毒；虚血性損傷；間質性膀胱炎；がん性疼痛；ウイルス、寄生生物もしくは細菌感染の疼痛；外傷後損傷疼痛；または過敏性腸症候群および炎症性腸疾患に関連した疼痛であり得る。

追加の例において、障害または病態としては、肝細胞癌、耳鳴、偏頭痛、痒み（掻痒）、糖尿病、子宮内膜症および月経困難症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、間欠性跛行、急性および慢性の心不全、メタボリックシンドローム、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および湿疹もしくは皮膚炎の他の形態、結節性痒疹、滑液包炎、腱鞘炎、線維筋痛症、痛風、関節置換、硬化性苔癬、乾癬および乾癬性関節炎、単純疱疹、腎臓結石、胆石、嗅覚障害、味覚異常もしくは口腔灼熱症候群を包含する味覚障害、過食障害、過食、肥満、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、または鎌状赤血球貧血および虚血からの疼痛が挙げられ得る。

本開示はまた、この化合物を含む医薬組成物、この化合物を用いた方法、およびこの化合物を調製する方法を提供する。

用語の定義
特に述べられないかぎり、明細書および特許請求の範囲を包含する本出願において用いられる次の用語は、本明細書中に与えられる定義を持つ。

なお、明細書および添付の特許請求の範囲において用いられるように、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その内容が明確に別の指示をしないかぎり、複数の指示対象を包含することに留意が必要である。

「アゴニスト」とは、別の化合物または受容体部位の活性を増強する化合物をいう。

「アンタゴニスト」とは、別の化合物または受容体部位の作用を減少させるまたは妨げる化合物をいう。Ｐ２Ｘ３サブユニットを含有する三量体チャネル型へのアンタゴニストの選択性は、例えば治療的に好ましい医薬の探索において関心が高まっている。これは、処置された患者における望ましい治療成績（例えば、鎮咳薬、降圧薬および抗痛覚過敏薬としての有効性）および望ましくない治療成績（例えば、耐容性イベント、例えば味覚減退、中咽頭の感覚異常など）を伴う異なる三量体の遮断の潜在的寄与についての理解が、第一世代アンタゴニストでの臨床経験により推し進められて増したためである。

Ｐ２Ｘ３サブユニットのみから形成されるチャネル（ホモマーＰ２Ｘ３またはＰ２Ｘ３．３．３）が、神経堤由来のＤＲＧ感覚ニューロンおよびある種の頭蓋（三叉神経、頸部）神経節から主に発する、刺激性で痛みがあって厄介な（「標的とされる」）病理学的症候、例えば咳嗽などの媒介に関与する侵害受容性感覚線維中に見出されることを示唆する知見に基づき、臨床的実効性（耐容性と比べた有効性のプロファイル）の改善が期待される。対照的に、味覚のＡＴＰ媒介に関与するＰ２Ｘチャネルは、舌および中咽頭の味覚乳頭を神経支配しており、特に膝状体、錐体および結節性頭蓋神経節からのプラコード由来の感覚ニューロンにおいて、これらの細胞内で発現することが見出されたヘテロ三量体Ｐ２Ｘ２／３（すなわち、Ｐ２Ｘ２．３．３およびＰ２Ｘ２．２．３）チャネルとして形成される。

したがって、Ｐ２Ｘ２／３ヘテロ三量体と比較してＰ２Ｘ３ホモ三量体における効力（ｐＩＣ_５０）が増加したアンタゴニストは、曝露が味覚撹乱を導入して耐容性および患者コンプライアンスの問題を生じるに及ぶ前に、侵害受容器の感作ならびに疼痛、切迫感、刺激、呼吸困難、疲労および自律神経過反射の症候のより大きな軽減を達成する。

「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、１から１２個の炭素原子を持つ、一価の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素部分を意味する。

「低級アルキル」とは、１から６個の炭素原子のアルキル基、すなわちＣ_３アルキルをいう。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが挙げられる。

「アルキレン」は、１から１２個の炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖の飽和二価炭化水素ラジカルまたは３から６個の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。

「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する、２から１２個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカルまたは３から１２個の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素ラジカルを意味する。アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ_２）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ_２）およびイソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２）が挙げられる。

「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有する、２から１２個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカルまたは３から１２個の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素ラジカルを意味する。アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）および２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。

「アルコキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキル部分である。アルコキシ部分の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシなどが挙げられる。

「アルコキシアルキル」は、式Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ−の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒ^ａはアルキルであり、Ｒ^ｂはアルキレンである。例示的なアルコキシアルキル基としては、例えば、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシ−プロピルおよび１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが挙げられる。

「アルコキシアルコキシアルクル（ａｌｋｏｘｙａｌｋｏｘｙａｌｋｌ）」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｒ’−Ｏ−Ｒ’’の基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、ＲおよびＲ’は各々アルキレンであり、Ｒ’’はアルキルである。

「アルキルカルボニルオキシアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアルキルである。

「アルキルカルボニル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ’’はアルキルである。

「アルキルスルホニル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒ’は−ＳＯ_２−であり、Ｒ’’はアルキルである。

「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’−Ｒ’’‘の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒ’はアルキルであり、Ｒ’’は−ＳＯ_２−であり、Ｒ’’‘はアルキルである。

「アルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ’はアルキルである。

「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ’はアルキルである。

「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲの部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキルである。

「アルカリ金属イオン」は、１族金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウムまたはセシウムなどの、好ましくはナトリウムまたはカリウムの一価イオンを意味する。

「アルカリ土類金属イオン」は、２族金属、例えばベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウムまたはバリウムなどの、好ましくはマグネシウムまたはカルシウムの二価イオンを意味する。

「アミノ」は、基−ＮＲ’Ｒ’’を意味し、式中、Ｒ’およびＲ’’は各々独立して、水素またはアルキルである。それゆえに、本明細書中で用いられる「アミノ」は、「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」を包含する。

「アルキルアミノアルキル」は、基−Ｒ−ＮＨＲ’を意味し、式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアルキルである。アルキルアミノアルキルとしては、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが挙げられる。

「ジアルキルアミノアルキル」は、基−Ｒ−ＮＲ’Ｒ’’を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’およびＲ’’はアルキルである。ジアルキルアミノアルキルとしては、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどが挙げられる。

「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒ’はアミノであり、Ｒはアルキレンである。「アミノアルキル」としては、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどが挙げられる。

「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ^１を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒ’はアミノであり、Ｒはアルキレンである。

「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ_２−Ｒの部分を意味し、式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’は水素またはアルキルである。

「アミノカルボニルオキシアルキル」または「カルバミルアルキル」は、基−Ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒ’はアミノであり、Ｒはアルキレンである。

「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ_２−ＮＲ’Ｒ’’を意味し、式中、Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して、水素またはアルキルである。それゆえに、本明細書中で用いられる「アミノスルホニル」は、「アルキルアミノスルホニル」および「ジアルキルアミノスルホニル」を包含する。

「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアルキニルである。

「アリール」は、単環式、二環式または三環式の芳香環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書中に定義されるように置換されていてもよい。アリール部分の例としては、限定されるものではないが、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾキサジノニル、ベンゾピペラジニル（ｂｅｎｚｏｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルフォリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどが挙げられ、その部分的水素付加誘導体も包含される。

「アリールアルキル」および「アラルキル」は、交換可能に用いられ得て、ラジカル−Ｒ^ａＲ^ｂを意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒ^ａはアルキレン基であり、Ｒ^ｂはアリール基であり；例えば、フェニルアルキル、例えばベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどがアリールアルキルの例である。

「アリールスルホニルは、式−ＳＯ_２−Ｒの基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアリールである。

「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒの基を意味し、式中、Ｒは本明細書中に定義されるようにアリールである。

「アラルキルオキシ」または「アリールアルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’’の基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアリールである。

「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるようにＲ’はアルキレンであり、Ｒ’’はシアノまたはニトリルである。

「シクロアルキル」は、単環式または二環式の環からなる一価の飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、１または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで各置換基は、特に指示がないかぎり、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられ、その部分不飽和誘導体も包含される。

「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する単環式または二環式の環からなる一価の不飽和炭素環部分を意味する。シクロアルケニルは、１または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで各置換基は、特に指示がないかぎり、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。シクロアルケニル部分の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられる。

「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ’’はシクロアルキルである。

「シクロアルキレン」は、単環式または二環式の環からなる二価の飽和炭素環ラジカルを意味する。シクロアルキレンは１または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで各置換基は、特に指示がないかぎり、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。

「シクロアルキルアルキレン」は、式−Ｒ’−Ｒ’’−の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ’’はシクロアルキレンである。

「ヘテロアルキル」は、本明細書中に定義されるアルキルラジカルを意味し、式中、１、２または３個の水素原子は−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｄ（ここでｎは０から２までの整数である）よりなる群から独立して選択される置換基で置き換えられており、ヘテロアルキルラジカルの付着点は炭素原子を経ると理解され、式中、Ｒ^ａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；そして、ｎが０であるとき、Ｒ^ｄは水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２であるとき、Ｒ^ｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。代表的な例としては、限定されるものではないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどが挙げられる。

「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである少なくとも１つの芳香環を持つ、５から１２個の環原子の単環式または二環式のラジカルを意味し、ヘテロアリールラジカルの付着点は芳香環上にあると理解される。ヘテロアリール環は、本明細書中に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例としては、限定されるものではないが、置換されていてもよいイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどが挙げられ、その部分的水素付加誘導体が包含される。

ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロアリールである前記基を意味する。

「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ_２−Ｒの基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはヘテロアリールである。

「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒの基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはヘテロアリールである。

「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’’の基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロアリールである。

「ヘテロシクリルアルコキシは、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロシクリルである。

用語「ハロ」、「ハロゲン」および「ハライド」は、交換可能に用いられ得て、置換基フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。いくつかの実施形態において、ハロは、フルオロ置換基を指す。

「ハロアルキル」は、１または複数の水素が同じまたは異なるハロゲンで置き換えられている、本明細書中に定義されるアルキルを意味する。いくつかの実施形態において、ハロアルキルはフルオロアルキルであり；いくつかの実施形態において、ハロアルキルはペルフルオロアルキルである。例示的なハロアルキルとしては、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ_３）などが挙げられる。

「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはハロアルキル部分である。いくつかの実施形態において、ハロアルコキシはフルオロアルコキシであり；いくつかの実施形態において、ハロアルコキシルはペルフルオロアルコキシである。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。

「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１つの環原子がＮ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成する飽和環を意味する。

「ヘテロシクリル」は、１、２または３または４個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から選ばれる）を組み込んだ、１から３個の環からなる一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書中に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例としては、限定されるものではないが、置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルフォリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルフォリニル、チアモルフォリニルスルホキシド、チアモルフォリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドルイソキノリニル（ｄｉｈｙｄｒｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。

「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロシクリルである。

「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはヘテロシクリルである。

「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロシクリルである。

「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはヒドロキシアルキルである。

「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ’はヒドロキシアルキルである。

「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ’’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、Ｒ’’はヒドロキシアルキルである。

「ヒドロキシアルキル」は、１または複数の、好ましくは１、２または３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書中に定義されるアルキル部分であって、ただし同じ炭素原子は１つより多くのヒドロキシ基を持たない前記部分を意味する。代表的な例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。

「ヒドロキシカルボニルアルキル」または「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨの基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンである。

「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」または「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨの基を意味し、式中、各Ｒはアルキレンであり、同じであっても異なってもよい。

「ヒドロキシアルキル」は、１または複数の、好ましくは１、２または３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書中に定義されるアルキル部分であって、ただし同じ炭素原子は１つより多くのヒドロキシ基を持たない前記部分を意味する。代表的な例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシル−５−メチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。

「ヒドロキシシクロアルキル」は、本明細書中に定義されるシクロアルキル部分であって、式中、シクロアルキルラジカルの中の１、２または３個の水素原子はヒドロキシ置換基で置き換えられている前記部分を意味する。代表的な例としては、限定されるものではないが、２−、３−または４−ヒドロキシ−シクロヘキシルなどが挙げられる。

「尿素」または「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’’Ｒ’’’の基を意味し、式中、Ｒ、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々独立して水素またはアルキルである。

「カルバメート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’の基を意味し、式中、Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して水素またはアルキルである。

「カルボキシ」は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨの基を意味する。

「スルホンアミド」は、式−ＳＯ_２−ＮＲ’Ｒ’’の基を意味し、式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’は、各々独立して水素またはアルキルである。

「ニトロ」は、−ＮＯ_２を意味する。

「シアノ」は、−ＣＮを意味する。

「フェノキシ」は、少なくとも１つの−ＯＨ基で置換されているフェニル環を意味する。

「アセチル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_３を意味する。

「Ｃ_ｎ−ｍ−」は、官能基の前の接頭辞として用いられ、式中、「ｎ」および「ｍ」は整数の値（すなわち０、１、２、１２）として列挙され、例えばＣ_１−１２−アルキルまたはＣ_５−１２−ヘテロアリールである。接頭辞は、官能基の中に存在する炭素原子の数または数の範囲を表す。環系の場合、接頭辞は、環原子が炭素原子であるかヘテロ原子であるかにかかわらず、環原子の数または環原子の数の範囲を示す。環部および非環部から構成される官能基の場合（すなわち「アリールアルキル」はアリール部とアルキル部から構成される）、接頭辞は、合計でいくつの炭素原子および環原子が存在するかを示すために用いられる。例えば、アリールアルキルを伴う、「Ｃ_７−アリールアルキル」は、「フェニル−ＣＨ_２−」を示すために用いられ得る。０個の炭素原子が存在し得るいくつかの官能基の場合、例えばＣ_０−アミノスルホニル（すなわち−ＳＯ_２−ＮＨ_２、潜在的なＲ基の両方を水素として有する）の場合、「０」は炭素原子が存在しないことを示す。

「ペプチド」は、２つまたはそれより多いアミノ酸に由来する、１つの酸のアミノ基とカルボキシル基との組み合わせによるアミドを意味する。「モノペプチド」は単一のアミノ酸を意味し、「ジペプチド」は２つのアミノ酸を含むアミド化合物を意味し、「トリペプチド」は３つのアミノ酸を含むアミド化合物を意味するなどである。「ペプチド」のＣ末端は、エステル官能基を介して別の部分につながれ得る。

「置換されていてもよい」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」「シクロヘキシル」または「ヘテロシクリル」との関連において用いられるとき、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここでＲは水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ’’）_ｎ〜ＣＯＯＲ（ここでｎは０から５までの整数であり、Ｒ’およびＲ’’は独立して水素またはアルキルであり、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）または−（ＣＲ’Ｒ’’）_ｎ−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ（ここでｎは０から５までの整数であり、Ｒ’およびＲ’’は独立して水素またはアルキルであり、Ｒ^ａおよびＲは互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）から選択される１から４個の置換基、好ましくは１または２個の置換基で独立して置換されていてもよいアリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロヘキシルまたはヘテロシクリルを意味する。

「脱離基」は、合成有機化学において慣用的にこれに関連した意味を有する基、すなわち置換反応条件下で置換可能な原子または基を意味する。脱離基の例としては、限定されるものではないが、ハロゲン、アルカン−またはアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、およびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが挙げられる。

「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用としては、限定されるものではないが、本明細書中に定義されるようなアゴニスト、アンタゴニストなどが挙げられる。

「任意に」または「任意で」は、その後に続いて記載されるイベントまたは状況が起こってもよいが起こる必要はないこと、およびその記載がイベントまたは状況が起こる場合とそれが起こらない場合とを包含することを意味する。

「疾患」および「病態」は、任意の疾患、症状、症候、障害または適応症を意味する。

「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、それと関連して記載されている反応条件下で溶媒が不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、メチレンクロリドまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが挙げられる。逆に指定されないかぎり、本開示の反応中で用いられる溶媒は、不活性溶媒である。

「薬学的に許容される」は、一般に安全、非毒性で、生物学的にもその他の点でも望ましくないものでない医薬組成物の調製において有用であるものを意味し、獣医学、並びにヒト医薬使用のために許容されるものを包含する。

化合物の「薬学的に許容される塩」は、本明細書中に定義されるように薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。かかる塩としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと共に形成される酸付加塩；または有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、２−ナフタレン−スルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などと共に形成される酸付加塩；または親化合物中に存在する酸性プロトンのいずれかが金属イオンにより、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンにより置き換えられたときに形成される塩；または有機もしくは無機の塩基との配位体が挙げられる。許容される有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられる。

好ましい薬学的に許容される塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛およびマグネシウムから形成される塩である。

薬学的に許容される塩への全ての言及は、同じ酸付加塩の、本明細書中に定義される溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形）を包含すると理解されるものである。

用語「プロドラッグ（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）」および「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」は、本明細書中で交換可能に用いられ得て、かかるプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたとき、式Ｉによる活性のある親薬剤をインビボで放出する任意の化合物をいう。式Ｉの化合物のプロドラッグは、修飾（類）がインビボで切断されることで親化合物を放出し得るように、式Ｉの化合物中に存在する１または複数の官能基（類）を修飾することにより調製される。プロドラッグは、式Ｉの化合物中のヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が、インビボで切断されることでそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を再生し得る任意の基に結合した式Ｉの化合物を包含する。プロドラッグの例としては、限定されるものではないが、式Ｉの化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えばＮ−アセチル） Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、式Ｉの化合物中のケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルなどが挙げられるものであり、Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，’’Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ’’ｐ１−９２，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）などを参照されたい。

「保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）」または「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」は、合成化学において慣用的にこれに関連した意味で別の保護されていない反応部位において化学反応を選択的に行うことができるように、多官能基化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本開示のある種のプロセスは、反応物中に存在する反応性の窒素および／または酸素原子をブロックするための保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」および「窒素保護基」は、本明細書中で交換可能に用いられ、合成手順の間に望ましくない反応から窒素原子を保護することが意図される有機の基を指す。例示的な窒素保護基としては、限定されるものではないが、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが挙げられる。当業者は、除去の容易さおよびその後の反応に耐える能力のために基をどのように選択するかを知るものである。

「溶媒和物」は、化学量論的量または非化学量論的量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、固定モル比の溶媒分子を結晶固体状態で捕捉し、それゆえに溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールであるとき、形成される溶媒和物はアルコレートである。水和物は、１または複数の水分子と、水がその分子状態をＨ_２Ｏとして保持する物質のうちの１つとの組み合わせにより形成され、かかる組み合わせは、１または複数の水和物を形成することが可能である。

「対象」は、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、哺乳綱の任意のメンバーを意味し、限定されるものではないが、ヒト；非ヒト霊長類、例えばチンパンジーならびに他の類人猿およびサルの種；家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタなど；飼育動物、例えばウサギ、イヌおよびネコなど；齧歯類を包含する実験動物、例えばラット、マウスおよびモルモットなどが挙げられる。非哺乳動物の例としては、限定されるものではないが、鳥類などが挙げられる。用語「対象」は、特定の年齢または性別を示すものではない。

「尿路の障害」または「尿路疾患」は、「尿路の症候」と交換可能に用いられ、尿路中の病変を意味する。尿路障害の例としては、限定されるものではないが、尿失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、出口部閉塞、頻尿（ｕｒｉｎａｒｙ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）、夜間多尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、切迫性尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、突発性膀胱過敏症などが挙げられる。

「尿路に関連した病態」または「尿路病態」または「尿路疾患」は、「尿路の症候」と交換可能に用いられ、尿路中の病変、または蓄尿もしくは排尿の乱れを引き起こす膀胱平滑筋もしくはその神経支配の機能障害を意味する。尿路の症候としては、限定されるものではないが、過活動膀胱（排尿筋活動過多としても知られる）、出口部閉塞、出口部機能不全および骨盤過敏症が挙げられる。

「過活動膀胱」または「排尿筋活動過多」としては、限定されるものではないが、切迫、頻発、膀胱容量の変化、尿失禁、低排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋の痙縮、排尿筋過反射（神経因性膀胱；協調障害）、排尿筋不安定などとして症候的に顕在化する変化が挙げられる。

「出口部閉塞」としては、限定されるものではないが、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、尿道狭窄疾患、腫瘍、低流量、排尿開始困難、切迫、恥骨上痛などが挙げられる。

「出口部機能不全」としては、限定されるものではないが、尿道過可動、固有括約筋不全、混合型尿失禁、腹圧性尿失禁などが挙げられる。

「骨盤過敏症」としては、限定されるものではないが、骨盤痛、間質性（細胞）膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰部痛（ｖｕｌｖａｄｙｎｉａ）、尿道炎、睾丸痛、過活動膀胱などが挙げられる。

「咳嗽」としては、急性、亜急性および慢性の咳嗽、処置抵抗性咳嗽、特発性慢性咳嗽、ウイルス後咳嗽、医原性咳嗽、後鼻漏に関連した咳嗽、上部気道感染に関連した咳嗽、喘息および／またはＣＯＰＤ、間質性疾患に関連した咳嗽、胃食道逆流（ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｒｅｆｊｕｘ）疾患（ＧＥＲＤ）に関連した咳嗽、喫煙またはある形態の気管支炎に関連した咳嗽、ニューロン性過敏症に潜在する急性、亜急性または慢性の咳嗽などが挙げられる。

本明細書中で用いられる用語「高血圧」とは、当該技術分野で周知の、哺乳動物において血圧が慢性的に上昇している症状または疾患をいう。ある実施形態において、高血圧は、対象の安静時の収縮期血圧が約１２０ｍｍＨｇより高く、および／または拡張期圧が約８０ｍｍＨｇより高い症状を指し得る。ある実施形態において、高血圧は、対象の安静時の収縮期血圧が約１１５ｍｍＨｇより高く；もしくは約１２０ｍｍＨｇより高く；もしくは約１２５ｍｍＨｇより高く；もしくは約１３０ｍｍＨｇより高く；もしくは約１３５ｍｍＨｇより高く；もしくは約１４０ｍｍＨｇより高く；もしくは約１４５ｍｍＨｇより高く；もしくは約１５０ｍｍＨｇより高く；もしくは約１５５より高く；もしくは約１６０より高く；もしくは約１６５より高く；もしくは約１７０より高くおよび／または安静時の拡張期圧が約７５ｍｍＨｇより高く；もしくは約８０ｍｍＨｇより高く；もしくは約８５ｍｍＨｇより高く；もしくは約９０ｍｍＨｇより高く；もしくは約９５ｍｍＨｇより高く；もしくは約１００ｍｍＨｇより高く；もしくは約１０５ｍｍＨｇより高く；もしくは約１１０ｍｍＨｇより高い。いくつかの実施形態において、高血圧は、一次性高血圧または二次性高血圧であり得る。いくつかの実施形態において、高血圧は、利尿薬を包含する２または３つの降圧薬の使用にもかかわらず持続性である高血圧（安静時外来血圧＞１４０／９０［ＳＢＰ／ＤＢＰ］）として定義される慢性の処置抵抗性高血圧であり得て、並びに現在のところ好ましい降圧薬を耐容することができない患者における、または承認薬でＢＰ制御の推奨レベルを達成することができない患者における高血圧であり得る。対象における高血圧の診断は、様々な実施形態において、特定の権限の中でかかる診断を行う資格を持つ個人により実施され得る。

本明細書中で用いられる用語「心不全」とは、当該技術分野で周知の、心臓が身体のニーズを支えるのに十分な血流を維持することができないことに関連した症状または疾患をいう。心不全の診断は、ある実施形態において、心不全に特徴的な心エコー結果に基づくものであり得る。いくつかの実施形態において、心不全は、しばしばうっ血性心不全とも呼ばれる症状を指し得る。いくつかの実施形態において、心不全は、駆出率低下に起因する心不全（ＨＦＲＥＦ）または左心室収縮不全に起因する心不全とも呼ばれる収縮期心不全を指し得る。いくつかの実施形態において、心不全は、拡張期心不全または正常な駆出率の心不全（ＨＦＮＥＦ）としても知られる、駆出率が保たれた心不全（ＨＦＰＥＦ）を指し得る。いくつかの実施形態において、心不全は慢性心不全であり得て、他の実施形態において、心不全は急性心不全であり得る。対象における心不全の診断は、様々な実施形態において、特定の権限の中でかかる診断を行う資格を持つ個人により実施され得る。

本明細書中で用いられる用語「呼吸困難」とは、当該技術分野で周知の、対象が呼吸障害に関連した感情または感覚を経験する症状または疾患をいう。いくつかの実施形態において、呼吸困難は、Ａｍｅｒｉｃａ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙの呼吸困難の定義と一致した症状、すなわち「様々な強度の質的に異なる感覚からなる、呼吸の不快感という主観的経験（ａ ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｏｆ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ ｄｉｓｃｏｍｆｏｒｔ ｔｈａｔ ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅｌｙ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｓｅｎｓａｔｉｏｎｓ ｔｈａｔ ｖａｒｙ ｉｎ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）」を指し得る。いくつかの実施形態において、呼吸困難は、不適切な呼吸の感覚、不快な呼吸の自覚および／または息切れを指し得る。対象における呼吸困難の診断は、様々な実施形態において、特定の権限の中でかかる診断を行う資格を持つ個人により実施され得る。

本明細書中で用いられる用語「睡眠時無呼吸」とは、当該技術分野で周知の、睡眠中の呼吸の中断（例えば、呼吸の休止または浅いもしくは頻度の少ない呼吸の事実、虚血／低酸素血を伴うもの）を特徴とする症状または疾患をいう。いくつかの態様において、睡眠時無呼吸は、中枢性睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸または混合型睡眠時無呼吸である。いくつかの実施形態において、睡眠時無呼吸は、睡眠１時間あたり約５回より多い無呼吸イベント；または睡眠１時間あたり約１０回より多い無呼吸イベント；または睡眠１時間あたり約１５回より多い無呼吸イベント；または睡眠１時間あたり約２０回より多い無呼吸イベント、または睡眠１時間あたり約２５回より多い無呼吸イベント、または睡眠１時間あたり約３０回より多い無呼吸睡眠イベント；または睡眠１時間あたり約３５回より多い無呼吸睡眠イベントを特徴とし得る。対象における呼吸困難の診断は、様々な実施形態において、特定の権限の中でかかる診断を行う資格を持つ個人により実施され得る。

本明細書中で用いられる用語「頚動脈小体」とは、頸動脈の分岐部（ｆｏｒｋ）（分岐（ｂｉｆｕｒｃａｔｉｏｎ））の近くに位置する、化学受容器および支持細胞の小集団をいう。頚動脈小体は、当該技術分野において頸動脈小体（ｃａｒｏｔｉｄ ｇｌｏｍｕｓ）または頸動脈小体（ｇｌｏｍｕｓ ｃａｒｏｔｉｃｕｍ）とも呼ばれる。本明細書中で用いられる用語「頚動脈小体の緊張を変化させること」または活性は、動脈化学の調節不全レベルに応答して過剰に放電されている（過反射の）頸動脈洞神経化学受容器求心性神経の興奮レベルを調節すること、並びに化学的調節不全（過緊張（ｈｙｐｅｒｔｏｎｏｉｃｉｔｙ））の非存在下で起こることがある、かかる神経線維の異常な自発性放電を弱めることを意味する。

「治療的有効量」は、病態を処置するために対象に投与されたときに、病態のためのかかる処置を実行するのに十分である化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、処置される病態、処置される重症度または疾患、対象の年齢および相対的健康状態、投与の経路および形態、担当する医学または獣医学の専門家の判断ならびに他の要因に応じて変わる。

変数に言及するときの用語「上で定義されるもの」および「本明細書中で定義されるもの」は、変数の広い定義を、並びにもしあるならば好ましい、より好ましいおよび最も好ましい定義を参照により組み込む。

病態を「処置すること」または病態の「処置」は、以下を包含する：
（ｉ）病態を防ぐこと、すなわち、病態に暴露またはかかりやすくされた可能性があるが、病態の症候をまだ経験していないまたは呈していない対象において、病態の臨床症候が発達しないようにすること
（ｉｉ）病態を抑制すること、すなわち、病態もしくはその臨床症候の発達を阻止すること、または
（ｉｉｉ）病態を緩和すること、すなわち、病態もしくはその臨床症候の一時的または持続性の退縮を引き起こすこと。

化学反応に言及するときの用語「処理すること」、「接触させること」および「反応させること」は、指示されたおよび／または所望の生成物を生産するために、２またはそれより多い試薬を適切な条件下で加えるまたは混ぜ合わせることを意味する。指示されたおよび／または所望の生成物を生産する反応は必ずしも最初に加えられた２つの試薬の組み合わせから直接生じるものではなく、すなわち、指示されたおよび／または所望の生成物の形成を最終的に導く、混合物中で生産される１または複数の中間体があり得ることが理解されるものである。

本明細書中で構造中の炭素、酸素、硫黄または窒素原子上に出現する任意の開放結合価は、水素原子の存在を示す。

本明細書中で特定される全ての特許および刊行物は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。

ある実施形態において、式１中のＸ_１はＣ−Ｒ^２であり、ＷはＳであり、次の式１ａ：

の化合物を提供する。

ある実施形態において、式１中のＸ_１はＮであり、次の式１ｂ：

の化合物を提供する。式１ｂのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｂのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｂのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ_２である。式１ｂのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。

ある実施形態において、式１中のＸ_１はＣ−Ｒ^２であり、Ｘ_２はＮであり、次の式１ｃ：

の化合物を提供する。式１ｃのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｃのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｃのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ_２である。式１ｃのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。

ある実施形態において、式１中のＸ_１はＣ−Ｒ^２であり、Ｘ_３はＮであり、次の式１ｄ：

の化合物を提供する。式１ｄのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｄのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｄのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ_２である。式１ｄのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。

ある実施形態において、式１中のＸ_１はＣ−Ｒ^２であり、Ｘ_４はＮであり、次の式１ｅ：

の化合物を提供する。式１ｅのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｅのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｅのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ_２である。式１ｅのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。

ある実施形態において、式１中のＸ_１はＣ−Ｒ^２であり、Ｘ_２およびＸ_３の両方はＮであり、次の式１ｆ：

の化合物を提供する。式１ｆのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｆのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｆのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ_２である。式１ｆのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。

ある実施形態において、式１中のＸ_１はＣ−Ｒ^２であり、Ｘ_２およびＸ_４の両方はＮであり、次の式１ｇ：

の化合物を提供する。式１ｇのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｇのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｇのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ_２である。式１ｇのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。

ある実施形態において、式１中のＸ_１はＣ−Ｒ^２であり、Ｘ_３およびＸ_４の両方はＮであり、次の式１ｈ：

の化合物を提供する。式１ｈのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｈのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｈのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ_２である。式１ｈのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。

ある実施形態において、式ＩのＸ_１およびＸ_２の両方はＮであり、次の式１ｉ：

の化合物を提供する。式１ｉのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｉのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｉのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ_２である。式１ｉのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。

ある実施形態において、式ＩのＸ_１およびＸ_３の両方はＮであり、次の式１ｊ：

の化合物を提供する。式１ｊのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｊのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｊのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ_２である。式１ｊのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。

ある実施形態において、式ＩのＸ_１およびＸ_４の両方はＮであり、次の式１ｋ：

の化合物を提供する。式１ｋのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｋのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｋのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ_２である。式１ｋのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。

ある実施形態において、式ＩのＸ_５はＮであり、次の式１ｌ：

の化合物を提供する。式１ｌのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｌのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｌのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ_２である。式１ｌのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。

ある実施形態において、式ＩのＸ_５はＣ−Ｒ^６であり、次の式１ｍ：

の化合物を提供する。式１ｍのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｍのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｍのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ_２である。式１ｍのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。式１ｍのある実施形態において、Ｘ_１がＣ−Ｒ^２であり、Ｘ_２がＣ−Ｒ^３であり、Ｘ_３がＣ−Ｒ^４であり、そして、Ｘ_４がＣ−Ｒ^５であるとき、Ｗは、Ｏまたは−ＣＨ_２−でない。

ある実施形態において、式ＩのＸ_２およびＸ_３は各々Ｃ−ＯＭｅであり、次の式１ｎ：

の化合物を提供する。式１ｎのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｎのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｎのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ_２である。式１ｎのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。

式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６は水素である。

式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ^６は水素またはメチルである。

式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ^２は水素である。

式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｄは存在しない。

式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_２−１２−アルケニルおよびＣ_３−１２−シクロアルキルから選択される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｒ^１は、エチル、シクロプロピル、イソプロペニルおよびイソプロピルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ^１はイソプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ^１はエチルである。特定の実施形態において、Ｒ^１はシクロプロピルである。

式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ^７は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。

式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ^７は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ_１−１２−ハロアルキルから選択される。

式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｙは−ＮＨＲ^ｄである。式１のこれらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｒ^ｄは、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ^ｄは、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ_１−１２−ハロアルキルから選択される。

式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立してＣ_１−１２−アルキル、Ｃ_２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ_０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、Ｃ_５−１２−ヘテロアリール、ハロ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、Ｃ_１−１２−ハロ−アルコキシまたはＣ_１−１２−アルキルスルホニルである。

式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ^３は、ハロ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、Ｃ_１−１２−ハロアルコキシまたはヒドロキシである。さらなる実施形態において、Ｒ^３は、メトキシ、フルオロまたはクロロである。特定の実施形態において、Ｒ^３はメトキシである。ある実施形態において、Ｒ^３はヒドロキシである。

式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ_０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、ハロ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、Ｃ_１−１２−アルキルスルホニルまたはＣ_５−１２−ヘテロアリールである。さらなる実施形態において、Ｒ^４は、メトキシ、ヨード、メタンスルホニルまたはＣ_５−１２−ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^４は、メトキシ、メチル、シアノ、ブロモ、クロロ、ヨード、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２またはテトラゾリルである。具体的な実施形態において、Ｒ^４はメトキシであり得て、一方、他の実施形態において、Ｒ^４はヨードであり得る。

式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ^７、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは水素である。

式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を包含してもよい５員または６員の環を形成し得る。多くのかかる実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが付着している原子と一緒になって：１個の窒素を有する５員の芳香族、すなわちピロール環；２個の窒素を有する５員の芳香族、すなわちピラゾールもしくはイミダゾール環；１個の窒素および１個の酸素を有する５員の芳香族、すなわちオキサゾールもしくはイソオキサゾール環；１個の窒素および１個の硫黄を有する５員の芳香族、すなわちチアゾールもしくはイソチアゾール環；１個の酸素を有する５員の芳香族、すなわちフラニル環；または１個の硫黄を有する５員の芳香族、すなわちチオフェニル環を形成し得る。

式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を包含してもよい５員または６員の環を形成し得る。多くのかかる実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが付着している原子と一緒になって：１個の窒素を有する５員の芳香族、すなわちピロール環；２個の窒素を有する５員の芳香族、すなわちピラゾールもしくはイミダゾール環；１個の窒素および１個の酸素を有する５員の芳香族、すなわちオキサゾールもしくはイソオキサゾール環；１個の窒素および１個の硫黄を有する５員の芳香族、すなわちチアゾールもしくはイソチアゾール環；１個の酸素を有する５員の芳香族、すなわちフラニル環；または１個の硫黄を有する５員の芳香族、すなわちチオフェニル環を形成し得る。

本開示のいくつかの実施形態において、化合物は、式２：

のものであり得て、式中：
Ｒ^１は、Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_２−１２−アルケニル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；またはＣ_３−１２−シクロアルケニル；またはハロであり；
Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_２−１２−アルケニル；Ｃ_２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ_３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ_４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ_６−１２−アリールオキシ；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ_７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−（ＣＯ）−Ｒ^ｆまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−ＳＯ_２−（ＮＲ^ｇ）_ｎ’−Ｒ^ｆであり、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲ^ｇであり、
Ｒ^ｆは、水素、Ｃ_１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキルもしくはＣ_２−１２−アルコキシアルキルであり、そして、各Ｒ^ｇは、独立して、水素もしくはＣ_１−１２−アルキルであり；またはＲ^３およびＲ^４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を包含してもよい５員もしくは６員の環を形成してもよく；
Ｒ^７は、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ_２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；そして
Ｒ^ｄは、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ_２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。

式２のある実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_２−１２−アルケニルおよびＣ_３−１２−シクロアルキルから選択される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｒ^１は、エチル、シクロプロピル、イソプロペニルおよびイソプロピルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ^１はイソプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ^１はエチルである。特定の実施形態において、Ｒ^１はシクロプロピルである。

式２のある実施形態において、Ｒ^７は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。

式２のある実施形態において、Ｒ^７は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ_１−１２−ハロアルキルから選択される。

式２のある実施形態において、Ｒ^ｄは、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。さらなる実施形態において、Ｒ^ｄは、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ_１−１２−ハロアルキルから選択される。

式１のある実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ_０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、Ｃ_５−１２−ヘテロアリール、ハロ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、Ｃ_１−１２−ハロ−アルコキシまたはＣ_１−１２−アルキルスルホニルである。

式１のある実施形態において、Ｒ^３は、ハロ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、Ｃ_１−１２−ハロアルコキシまたはヒドロキシである。さらなる実施形態において、Ｒ^３は、メトキシ、フルオロまたはクロロである。特定の実施形態において、Ｒ^３はメトキシである。ある実施形態において、Ｒ^３はヒドロキシである。

式１のある実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ_０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、ハロ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、Ｃ_１−１２−アルキルスルホニルまたはＣ_５−１２−ヘテロアリールである。さらなる実施形態において、Ｒ^４は、メトキシ、ヨード、メタンスルホニルまたはＣ_５−１２−ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^４は、メトキシ、メチル、シアノ、ブロモ、クロロ、ヨード、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２またはテトラゾリルである。具体的な実施形態において、Ｒ^４はメトキシであり得て、一方、他の実施形態において、Ｒ^４はヨードであり得る。

式２のある実施形態において、Ｒ^７、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは水素である。

式２のある実施形態において、Ｒ^４はＣ_５−１２−ヘテロアリールである。ヘテロアリールは、ある実施形態において、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニルまたはピロリルであり得る。より詳細には、ヘテロアリールは、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、３−メチルピラゾール−１−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、フラン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、オキサゾール−４−イル、フラン−３−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、チアゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、２−チオリル−イミダゾール−１−イル、ピリジン−２−イルまたは２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）であり得る。

式２のある実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を包含してもよい５員または６員の環を形成し得る。多くのかかる実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが付着している原子と一緒になって：１個の窒素を有する５員の芳香族、すなわちピロール環；２個の窒素を有する５員の芳香族、すなわちピラゾールもしくはイミダゾール環；１個の窒素および１個の酸素を有する５員の芳香族、すなわちオキサゾールもしくはイソオキサゾール環；１個の窒素および１個の硫黄を有する５員の芳香族、すなわちチアゾールもしくはイソチアゾール環；１個の酸素を有する５員の芳香族、すなわちフラニル環；または１個の硫黄を有する５員の芳香族、すなわちチオフェニル環を形成し得る。

式２のさらなる実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_２−１２−アルケニル、Ｃ_３−１２−シクロアルキルまたはハロであり、Ｒ^３は、Ｃ_１−１２−アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり、そして、Ｒ^４は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ_０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、ハロ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル、または、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニルおよびピロリルから選択されるＣ_５−１２−ヘテロアリールである。

式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_２−１２−アルケニル、Ｃ_３−１２−シクロアルキルまたはハロであり、Ｒ^３は、Ｃ_１−１２−アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり、そして、Ｒ^４は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ_０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、ハロ、Ｃ_１−１２−アルコキシまたはＣ_１−１２−アルキルスルホニルである。

式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_２−１２−アルケニル、Ｃ_３−１２−シクロアルキルまたはハロであり、Ｒ^３は、Ｃ_１−１２−アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり、そして、Ｒ^４は、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニルおよびピロリルから選択されるＣ_５−１２−ヘテロアリールである。

式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_２−１２−アルケニル、Ｃ_３−１２−シクロアルキルまたはハロであり、Ｒ^３は、Ｃ_１−１２−アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり、Ｒ^４は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ_０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、ハロ、Ｃ_１−１２−アルコキシまたはＣ_１−１２−アルキルスルホニルであり、Ｒ^７は水素であり、そして、Ｒ^ｄは、水素、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ_１−１２−ハロアルキルである。

式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_２−１２−アルケニル、Ｃ_３−１２−シクロアルキルまたはハロであり、Ｒ^３は、Ｃ_１−１２−アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり、Ｒ^４は、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾ−チオフェニル、ピリジニルおよびピロリルから選択されるＣ_５−１２−ヘテロアリールであり、Ｒ^７は水素であり、そして、Ｒ^ｄは、水素、Ｃ_１−１２−アルキル、アセチル、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ_１−１２−ハロアルキルである。

式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ^１は、イソプロピル、イソプロペニル、シクロプロピルまたはヨードであり、Ｒ^３は、Ｃ_１−１２−アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり、そして、Ｒ^４は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ_０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、ハロ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、Ｃ_１−１２−アルキルスルホニルまたはＣ_５−１２−ヘテロアリールである。

式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ^１は、イソプロピル、イソプロペニル、シクロプロピルまたはヨードであり、Ｒ^３は、Ｃ_１−１２−アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり、Ｒ^４は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ_０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、ハロ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、Ｃ_１−１２−アルキルスルホニルまたはＣ_５−１２−ヘテロアリールであり、Ｒ^７は水素であり、そして、Ｒ^ｄは、水素、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ_１−１２−ハロアルキルである。

式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ^１はイソプロピルまたはヨードであり、Ｒ^３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、そして、Ｒ^４は、メトキシ、メチル、シアノ、ブロモ、クロロ、ヨード、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２またはテトラゾリルである。

式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ^１はイソプロピルまたはヨードであり、Ｒ^３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｒ^４は、メトキシ、メチル、シアノ、ブロモ、クロロ、ヨード、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２またはテトラゾリルであり、Ｒ^７は水素であり、そして、Ｒ^ｄは、水素、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ_１−１２−ハロアルキルである。

式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ^１はイソプロピルであり、Ｒ^３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、そして、Ｒ^４は、メトキシ、メチル、シアノ、ブロモ、クロロ、ヨード、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２またはテトラゾリルである。

式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ^１はイソプロピルであり、Ｒ^３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｒ^４は、メトキシ、メチル、シアノ、ブロモ、クロロ、ヨード、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２またはテトラゾリルであり、Ｒ^７は水素であり、そして、Ｒ^ｄは、水素、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ_１−１２−ハロアルキルである。

本開示の他の実施形態において、化合物は、式３：

のものであり得て、式中：
Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_２−１２−アルケニル；Ｃ_２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ_３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ_４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ_６−１２−アリールオキシ；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ_７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ_６−１２−ヘテロアラルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−（ＣＯ）−Ｒ^ｆまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−ＳＯ_２−（ＮＲ^ｇ）_ｎ’−Ｒ^ｆであり、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲ^ｇであり、
Ｒ^ｆは、水素、Ｃ_１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ_２−１２−アルコキシアルキルであり、そして、各Ｒ^ｇは、独立して水素またはＣ_１−１２−アルキルであり；
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を包含してもよい５員または６員の環を形成してもよく；
Ｒ^７は、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ_２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；そして
Ｒ^ｄは、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ_２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。

式３のある実施形態において、Ｒ^７は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。

式３のある実施形態において、Ｒ^７は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ_１−１２−ハロアルキルから選択される。

式３のある実施形態において、Ｒ^ｄは、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。

式３のある実施形態において、Ｒ^ｄは、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ_１−１２−ハロアルキルから選択される。

式３のある実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立してＣ_１−１２−アルキル、Ｃ_２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ_０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、Ｃ_５−１２−ヘテロアリール、ハロ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、Ｃ_１−１２−ハロ−アルコキシまたはＣ_１−１２−アルキルスルホニルである。

式３のある実施形態において、Ｒ^３は、ハロ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、Ｃ_１−１２−ハロアルコキシまたはヒドロキシである。さらなる実施形態において、Ｒ^３は、メトキシ、フルオロまたはクロロである。特定の実施形態において、Ｒ^３はメトキシである。ある実施形態において、Ｒ^３はヒドロキシである。

式３のある実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ_０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、ハロ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、Ｃ_１−１２−アルキルスルホニルまたはＣ_５−１２−ヘテロアリールである。さらなる実施形態において、Ｒ^４は、メトキシ、ヨード、メタンスルホニルまたはＣ_５−１２−ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^４は、メトキシ、メチル、シアノ、ブロモ、クロロ、ヨード、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２または５−テトラゾリルである。具体的な実施形態において、Ｒ^４はメトキシであり得て、一方、他の実施形態において、Ｒ^４はヨードであり得る。

式３のある実施形態において、Ｒ^７およびＲ^ｄは、水素である。

式３のある実施形態において、Ｒ^４はＣ_５−１２−ヘテロアリールである。ヘテロアリールは、ある実施形態において、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニルまたはピロリルであり得る。より詳細には、ヘテロアリールは、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、３−メチルピラゾール−１−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、フラン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］−オキサ−ジアゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、オキサゾール−４−イル、フラン−３−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、チアゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、２−チオリル−イミダゾール−１−イル、ピリジン−２−イルまたは２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）であり得る。

式３のある実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を包含してもよい５員または６員の環を形成してもよく；これは、式４：

を参照されたく、式中：
Ｒ^１は、Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_２−１２−アルケニル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；またはＣ_３−１２−シクロアルケニル；またはハロであり；
Ｒ^２は、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_２−１２−アルケニル；Ｃ_２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ_３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ_４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ_６−１２−アリールオキシ；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ_７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；または−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−（ＣＯ）−Ｒ^ｆまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−ＳＯ_２−（ＮＲ^ｇ）_ｎ’−Ｒ^ｆであり、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲ^ｇであり、
Ｒ^ｆは、水素、Ｃ_１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ_２−１２−アルコキシアルキルであり、そして、各Ｒ^ｇは、独立して水素またはＣ_１−１２−アルキルであり；
Ｒ^７は、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ_２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ^ｄは、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ_２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｑは、（ＣＲ^９）_ｘであり、ＡおよびＥのうちの１つはＯ、ＳもしくはＮＲ^１０であり、他の１つは、（ＣＲ^９）_ｘもしくはＮであり、ここで各ｘは独立して１もしくは２であり；または
Ｑは、Ｎであり、ＡおよびＥのうちの１つはＮＲ^１０であり、他の１つは（ＣＲ^９）_ｘであり；
各Ｒ^９は、独立して水素、Ｃ_１−１２−アルキル、ハロまたはＣ_１−１２−アルコキシであり；そして
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル、−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−（ＣＯ）−Ｒ^ｆまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−ＳＯ_２−（ＮＲ^ｇ）_ｎ’−Ｒ^ｆである。

多くのかかる実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが付着している原子と一緒になって：１個の窒素を有する５員の芳香族、すなわちピロール環；２個の窒素を有する５員の芳香族、すなわちピラゾールもしくはイミダゾール環；１個の窒素および１個の酸素を有する５員の芳香族、すなわちオキサゾールもしくはイソオキサゾール環；１個の窒素および１個の硫黄を有する５員の芳香族、すなわちチアゾールもしくはイソチアゾール環；１個の酸素を有する５員の芳香族、すなわちフラニル環；または１個の硫黄を有する５員の芳香族、すなわちチオフェニル環を形成し得る。

追加の実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが付着している原子と一緒になって、６員のシクロアルキル、複素環、芳香環もしくは複素芳香環、例えば、１個の窒素を有する複素環もしくは複素芳香族（例えば、テトラヒドロキノリンもしくはキノリン）、２個の窒素を有する６員の複素環もしくは複素芳香族、例えば、テトラヒドロシンノリン／テトラヒドロキナゾリン／テトラヒドロキノキサリンもしくはシンノリン／キナゾリン／キノキサリン環；１個の窒素および１個の酸素を有する６員の複素環、すなわちベンゾキサジン環；１個の窒素および１個の硫黄を有する６員の複素環、すなわちベンゾチアジン環；１個の酸素を有する６員の複素環、すなわちクロマン環；または１個の硫黄を有する６員の複素環、すなわちチオクロマン環を形成し得る。

式４のある実施形態において、ＡはΝＲ^１０であり、ＱおよびＥはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＡはΝＲ^１０であり、ＱおよびＥはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝２である。

式４のある実施形態において、ＥはΝＲ^１０であり、ＡおよびＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＥはΝＲ^１０であり、ＡおよびＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝２である。

式４のある実施形態において、ＱはΝＲ^１０であり、ＡおよびＥはＣＲであり、そして、ｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＱはΝＲ^１０であり、ＡおよびＥはＣＲであり、そして、ｘ＝２である。

式４のある実施形態において、ＡはＯであり、ＥはΝであり、ＱはＣＲ^９であり、およびｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＡはＯであり、ＥはΝであり、ＱはＣＲ^９であり、およびｘ＝２である。

式４のある実施形態において、ＡはΝであり、ＥはＯであり、ＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＡはΝであり、ＥはＯであり、ＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝２である。

式４のある実施形態において、ＡはＳであり、ＥはΝであり、ＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＡはＳであり、ＥはΝであり、ＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝２である。

式４のある実施形態において、ＡはΝであり、ＥはＳであり、ＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＡはΝであり、ＥはＳであり、ＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝２である。

式４のある実施形態において、ＥはＳであり、ＡおよびＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＥはＳであり、ＡおよびＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝２である。

式４のある実施形態において、ＥはＯであり、ＡおよびＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＥはＯであり、ＡおよびＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝２である。

式４のある実施形態において、ＡはＳであり、ＥおよびＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＡはＳであり、ＥおよびＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝２である。

式４のある実施形態において、ＡはＯであり、ＥおよびＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＡはＯであり、ＥおよびＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝２である。

式４のある実施形態において、ＡはΝＲ^１０であり、ＱはΝであり、ＥはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＡはΝＲ^１０であり、ＱはΝであり、ＥはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝２である。

式４のある実施形態において、ＥはΝＲ^１０であり、ＱはΝであり、ＡはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＥはΝＲ^１０であり、ＱはΝであり、ＡはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝２である。

式４のある実施形態において、Ｒ^２は水素である。

式４のある実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_２−１２−アルケニルまたはＣ_３−１２−シクロアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ^１は、エチル、シクロプロピル、イソプロペニルまたはイソプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ^１はイソプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ^１はエチルである。特定の実施形態において、Ｒ^１はシクロプロピルである。

式４のある実施形態において、Ｒ^７は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。

式４のある実施形態において、Ｒ^７は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ_１−１２−ハロアルキルから選択される。

式４のある実施形態において、Ｒ^ｄは、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。

式４のある実施形態において、Ｒ^ｄは、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ_１−１２−ハロアルキルから選択される。

式４のある実施形態において、Ｒ^７およびＲ^ｄは水素である。

本開示のいくつかの実施形態において、化合物は、式５：

のものであり得て、式中：
Ｒ^１は、Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_２−１２−アルケニル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；またはＣ_３−１２−シクロアルケニル；またはハロであり；
Ｒ^４は、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_２−１２−アルケニル；Ｃ_２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ_３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ_４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ_６−１２−アリールオキシ；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ_７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；または−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−（ＣＯ）−Ｒ^ｆまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−ＳＯ_２−（ＮＲ^ｇ）_ｎ’−Ｒ^ｆであり、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲ^ｇであり、Ｒ^ｆは、水素、Ｃ_１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ_２−１２−アルコキシアルキルであり、そして、各Ｒ^ｇは、独立して水素またはアルキルであり；
Ｒ^７は、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ_２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ^ｄは、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ_２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｑは（ＣＲ^９）_ｘであり、ＡおよびＥのうちの１つは、Ｏ、ＳもしくはＮＲ^１０であり、他の１つは（ＣＲ^９）_ｘもしくはＮであり、ここで各ｘは、独立して１もしくは２であり；または
ＱはΝであり、ＡおよびＥのうちの１つはＮＲ^１０であり、他の１つは（ＣＲ^９）_ｘであり；
各Ｒ^９は、独立して水素、Ｃ_１−１２−アルキル、ハロまたはＣ_１−１２−アルコキシであり；そして、
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル、−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−（ＣＯ）−Ｒ^ｆまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−ＳＯ_２−（ＮＲ^ｇ）_ｎ’−Ｒ^ｆである。

式５のある実施形態において、ＡはＮＲ^１０であり、ＱおよびＥはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＡはＮＲ^１０であり、ＱおよびＥはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝２である。

式５のある実施形態において、ＥはＮＲ^１０であり、ＡおよびＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＥはＮＲ^１０であり、ＡおよびＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝２である。

式５のある実施形態において、ＱはＮＲ^１０であり、ＡおよびＥはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＱはＮＲ^１０であり、ＡおよびＥはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝２である。

式５のある実施形態において、ＡはＯであり、ＥはΝであり、ＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＡはＯであり、ＥはΝであり、ＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝２である。

式５のある実施形態において、ＡはＮであり、ＥはＯであり、ＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＡはＮであり、ＥはＯであり、ＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝２である。

式５のある実施形態において、ＡはＳであり、ＥはΝであり、ＱはＣＲ^９であり、およびｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＡはＮであり、ＥはＯであり、ＱはＣＲ^９であり、およびｘ＝２である。

式５のある実施形態において、ＡはＮであり、ＥはＳであり、ＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＡはＮであり、ＥはＳであり、ＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝２である。

式５のある実施形態において、ＥはＳであり、ＡおよびＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＥはＳであり、ＡおよびＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝２である。

式５のある実施形態において、ＥはＯであり、ＡおよびＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＥはＯであり、ＡおよびＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝２である。

式５のある実施形態において、ＡはＳであり、ＥおよびＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＡはＳであり、ＥおよびＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝２である。

式５のある実施形態において、ＡはＯであり、ＥおよびＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＡはＯであり、ＥおよびＱはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝２である。

式５のある実施形態において、ＡはＮＲ^１０であり、ＱはΝであり、ＥはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＡはＮＲ^１０であり、ＱはΝであり、ＥはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝２である。

式５のある実施形態において、ＥはＮＲ^１０であり、ＱはΝであり、ＡはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＥはＮＲ^１０であり、ＱはΝであり、ＡはＣＲ^９であり、そして、ｘ＝２である。

式５のある実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_２−１２−アルケニルまたはＣ_３−１２−シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ^１は、エチル、シクロプロピル、イソプロペニルまたはイソプロピルである。ある実施形態において、Ｒ^１はイソプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ^１はエチルである。特定の実施形態において、Ｒ^１はシクロプロピルである。

式５のある実施形態において、Ｒ^７は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。

式５のある実施形態において、Ｒ^７は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ_１−１２−ハロアルキルから選択される。

式５のある実施形態において、Ｒ^ｄは、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。

式５のある実施形態において、Ｒ^ｄは、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ_１−１２−ハロアルキルから選択される。

式５のある実施形態において、Ｒ^７およびＲ^ｄは水素である。

式１のある実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ_０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、ハロ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、Ｃ_１−１２−アルキルスルホニルまたはＣ_５−１２−ヘテロアリールである。さらなる実施形態において、Ｒ^４は、メトキシ、ヨード、メタンスルホニルまたはＣ_５−１２−ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^４は、メトキシ、メチル、シアノ、ブロモ、クロロ、ヨード、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２またはテトラゾリルである。具体的な実施形態において、Ｒ^４はメトキシであり得て、一方、他の実施形態において、Ｒ^４はヨードであり得る。

式５のある実施形態において、Ｒ^４はＣ_５−１２−ヘテロアリールである。Ｃ_５−１２−ヘテロアリールは、ある実施形態において、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニルまたはピロリルであり得る。より詳細には、ヘテロアリールは、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、３−メチルピラゾール−１−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、フラン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］−オキサ−ジアゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、オキサゾール−４−イル、フラン−３−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、チアゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、２−チオリル−イミダゾール−１−イル、ピリジン−２−イルまたは２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）であり得る。

本開示の実施形態において、Ｒ^７またはＲ^ｄのいずれかがＣ_３−１２−ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル部分を包含する基である場合、かかるヘテロシクリルまたはヘテロシクリル部分は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニルまたは１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニルであり得る。より好ましくは、かかるヘテロシクリルまたはヘテロシクリル部分は、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラ−ヒドロチオピラン−４−イルまたは１，１−ジオキソトラヒドロチオピラン（ｄｉｏｘｏｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｙｒａｎ）−４−イルであり得る。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇまたはＲ^ｈがＣ_１−１２−アルキルである場合、または、アルキル部分を含有する場合、かかるアルキルは、好ましくは、低級アルキル、すなわちＣ_１−６−アルキルであり、より好ましくはＣ_１−４−アルキルである。

本開示はまた、Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストまたは両方を用いることにより疾患または症状を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある対象に式１から５のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む。疾患は、尿生殖器（ｇｅｎｉｔｏｒｕｒｉｎａｒｙ）疾患または尿路疾患であり得る。他の例において、疾患は、疼痛に関連した疾患であり得る。尿路疾患は、膀胱容量の低減；頻尿（ｆｒｅｑｕｅｎｔ ｍｉｃｔｕｒｉｔｉｏｎ）；切迫性尿失禁；腹圧性尿失禁；膀胱過反応；良性前立腺肥大；前立腺炎；排尿筋過反射；頻尿（ｕｒｉｎａｒｙ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）；夜間多尿；尿意切迫；過活動膀胱；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺炎（ｐｒｏｓｔａｔｉｔｉｔｓ）；骨盤痛症候群；前立腺痛；膀胱炎；または突発性膀胱過敏症であり得る。

疼痛に関連した疾患は、炎症性疼痛；外科的疼痛；内臓疼痛；歯痛；月経前痛；中枢疼痛；熱傷に起因する疼痛；偏頭痛または群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；神経障害；中毒；虚血性損傷；間質性膀胱炎；がん性疼痛；ウイルス、寄生生物または細菌の感染；外傷後損傷；過敏性腸症候群、炎症性腸疾患に関連した疼痛などであり得る。

ある態様において、本開示はまた、対象における頚動脈小体の緊張または活性を変化させることにより、呼吸器疾患に関連した咳嗽または咳嗽衝動、高血圧、心不全、呼吸困難、睡眠時無呼吸、疲労、運動不耐容を処置する方法などを提供する。追加の例において、障害または病態としては、肝細胞癌、耳鳴、偏頭痛、痒み、糖尿病、子宮内膜症および月経困難症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および湿疹もしくは皮膚炎の他の形態、滑液包炎、腱鞘炎、線維筋痛症、痛風、関節置換、硬化性苔癬、乾癬および乾癬性関節炎、単純疱疹、腎臓結石、胆石、嗅覚障害、味覚異常もしくは口腔灼熱症候群を包含する味覚障害、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、過食障害および肥満、または鎌状赤血球貧血および虚血からの疼痛が挙げられ得る。

Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストまたは両方が介在する疾患を処置する方法のいくつかの実施形態において、その必要がある対象に、Ｐ２Ｘ２／３と比べてＰ２Ｘ３への選択性を示す式１から５のいずれか１の化合物の有効量を投与することを含む。例えば、処置される疾患に少なくともＰ２Ｘ３受容体が介在するとき、化合物は、Ｐ２Ｘ２／３よりもＰ２Ｘ３へのより高い選択性を示し得る。

このように、本開示は、副作用、例えば味覚効果が低減された処置を提供し得る。

本開示の方法による代表的な化合物が表１中に示される。

表１

本開示の化合物は、本明細書中に示され記載される説明的合成反応スキームの中に表される種々の方法により作製することができる。

一般にこれらの化合物の調製において用いられる出発物質および試薬は、商業的供給者、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．などから入手可能であるか、または当業者に公知である方法により、参考文献、例えばＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１５；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５およびＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ；ならびにＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０などに記載される手法に従って調製される。次の合成反応スキームは、本開示の化合物を合成することができるいくつかの方法の説明にすぎず、これらの合成反応スキームへの様々な改変は、本出願の中に含有される開示を参照した当業者がなすことができ、思いつくものである。

合成反応スキームの出発物質および中間体は、所望の場合、慣用的な技術を用いて単離および精製することができ、この技術としては、限定されるものではないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む。かかる物質は、物理定数およびスペクトルデータを包含する慣用的な手段を用いて性質決定することができる。

逆に指定されないかぎり、本明細書中に記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃から約１５０℃までの反応温度範囲で、より好ましくは約０℃から約１２５℃までの反応温度範囲で、最も好ましくかつ好都合にはおおよそ室温（または環境温度）（ＲＴ）、例えば約２０℃で行われる。

スキームＡは、式（１）の具体的な化合物を調製するために使用可能な１つの合成手法を説明する：

概して、スキームＡは：
置換されていてもよいアニリンとＲＯＣＳ_２Ｋとの反応；
得られたチオエステルとブロモ−ピリミジンオキシドとの反応；および
得られた多環式化合物をアミノ化すること
を意図する。

スキームＢは、式（１）の具体的な化合物を調製するために使用可能な別の合成手法を説明する：

概して、スキームＢは：
置換されていてもよいチオフェノールと、ＢｒＣＨ_２ＣＮおよびＣｓ_２ＣＯ_３との反応；
得られたチオエーテルへのアミン付加；
得られたアミンからのエナミン形成；および
得られた化合物を環化して式１の化合物を生産すること、
を意図する。

スキームＢにおいて、フェニル環上の置換を構築するためにさらなる追加のステップが用いられ得る。例えばＲ^４がメチルまたはアルキニルであるとき、これらの化合物は、Ｒ^４がヨードである対応する化合物を介して、例えばヨード基をメチルまたはアルキニル基に交換するためのクロスカップリング化学により提供され得る。

スキームＣは、式（１）の具体的な化合物を調製するために使用可能な、なお別の合成手法を説明する：

概して、スキームＣは：
置換されていてもよいピリジンのハロゲン化；
得られたハロゲン化ピリジンをホウ素化すること；
ボロネートをヒドロキシピリジンに変換すること；
ヒドロキシピリジンと、ＢｒＣＨ_２ＣＮおよびＣｓ_２ＣＯ_３との反応；
得られたニトリルエーテルへのアミン付加；
得られたアミンからのエナミン形成；および
得られた化合物を環化して式１の化合物を生産すること、
を意図する。

スキームＤは、式（１）の具体的な化合物を調製するために使用可能な、さらに別の合成手法を説明する：

概して、スキームＤは：
ジメトキシピリジンのハロゲン化；
ハロゲン化ジメトキシピリジンへのＲ^１の導入；
得られた化合物をヒドロキシピリジンに変換すること；
ヒドロキシピリジンと、ＢｒＣＨ_２ＣＮおよびＣｓ_２ＣＯ_３との反応；
得られたシアノエーテルへのアミン付加；
得られたアミンからのエナミン形成；および
得られた化合物を環化して式１の化合物を生産すること、
を意図する。

スキームＤは、特にＲ^４＝ＯＣＨ_３である化合物に適用可能である。最初の２つのステップは、上記の一般的スキームに対するバリエーションである。

スキーム１は、式１ｎの具体的な化合物を調製するために使用可能な例示的合成手法を説明する：

概して、スキーム１は：
ジメトキシフェノールと、ＢｒＣＨ_２ＣＮおよびＣｓ_２ＣＯ_３との反応；
得られたニトリルエーテルへのアミン付加；
得られたアミンからのエナミン形成；および
得られた化合物を環化して式１の化合物を生産すること、
を意図する。いくつかの場合において、任意のステップは、Ｒ^ｄをアンマスクするために保護基を除去することを必要とする。

スキーム２は、式１ｎの化合物の合成において有用な、具体的にはスキーム１中のステップ４において用いるための中間体化合物を調製するために使用可能な別の合成手法を説明する：

概して、スキーム２は：
アミンと保護されたピラゾールグアニジン試薬との反応；
脱保護して、スキーム１のステップ４における使用に適したグアニジンを与えること
を意図する。

スキーム３は、式１ｎの具体的な化合物を調製するために使用可能な別の合成手法を説明する：

概して、スキーム３は：
ジメトキシフェノールと、エチルブロモアセテートおよびＣｓ_２ＣＯ_３との反応；
得られたアミンからのエナミン形成；
得られた化合物を環化してピリミドンを与えること；
塩素化してクロロピリミジンを与えること；および
塩素を置換して式１ｎの化合物を与えること、
を意図する。

本開示の化合物は、膀胱下尿道閉塞および尿失禁症状に関連した尿路病態、例えば、膀胱容量の低減、頻尿（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ｍｉｃｔｕｒｉｔｉｏｎ）、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、膀胱過反応、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、頻尿（ｕｒｉｎａｒｙ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）、夜間多尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺炎（ｐｒｏｓｔａｔｉｔｉｔｓ）、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎および突発性膀胱過敏症ならびに過活動膀胱に関連する他の症候などを包含する、広い範囲の尿生殖器の疾患、症状および障害の処置のために使用可能である。

本開示の化合物はまた、対象における頚動脈小体の緊張または活性を変化させる、呼吸器疾患に関連した咳嗽または咳嗽衝動、高血圧、心不全、呼吸困難、睡眠時無呼吸などの処置のために有用である。

本開示の化合物はまた、幅広い種類の原因からの疼痛に関連した疾患および症状の処置における鎮痛薬としての効用を見出すことが期待され、この疼痛としては、限定されるものではないが、炎症性疼痛、外科的疼痛、内臓疼痛、歯痛、月経前痛、中枢疼痛、熱傷に起因する疼痛、偏頭痛または群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、がん性疼痛、ウイルス、寄生生物または細菌の感染、外傷後損傷（挫傷およびスポーツ損傷を包含する）、および機能的腸障害、例えば過敏性腸症候群などに関連した疼痛が挙げられる。

本開示は、本開示の少なくとも１の化合物、または個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物もしくは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１の薬学的に許容される担体と共に、任意に他の治療的および／または予防的な成分と共に含む医薬組成物を包含する。

一般的に、本開示の化合物は、治療的有効量で、同様の効用に役立つ剤のための許容される投与様式のいずれかにより投与される。好適な投与量範囲は、多数の要因、例えば治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、用いられる化合物の効力、投与の経路および形態、投与が指示される適応症、ならびに関係する医学専門家の好みおよび経験などに応じて、典型的には１日に１〜５００ｍｇ、好ましくは１日に１〜１００ｍｇ、最も好ましくは１日に１〜３０ｍｇである。かかる疾患を処置する当業者は、過度の実験を伴わずに、個人の知識および本出願の開示に依拠して、所与の疾患に対する本開示の化合物の治療的有効量を確かめることが可能である。

本開示の化合物は、経口（頬側および舌下を包含する）、直腸、鼻、局所、肺、膣もしくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下および静脈内を包含する）の投与に適したもの、または吸入もしくは吹送による投与に適した形態のものを包含する医薬製剤として投与され得る。好ましい投与様式は、一般に、苦痛の程度に応じて調整することができる好都合な１日毎の薬剤投与計画を用いた経口である。

本開示の化合物または化合物類は、１または複数の慣用的なアジュバント、担体または希釈剤と共に、医薬組成物および単位投薬量の形態に置かれ得る。医薬組成物および単位剤形は、追加の活性化合物または成分を伴ってまたは伴わずに慣用的な成分を慣用的な割合で含んでもよく、単位剤形は、使用されることになる意図された１日投薬量の範囲に見合った任意の好適な有効量の活性成分を含有し得る。医薬組成物は、固形剤、例えば錠剤もしくは充填されたカプセル剤、半固形剤、散剤、持続性放出製剤、もしくは、液剤、例えば溶液剤、懸濁剤、エマルション剤、エリキシル剤、もしくは経口使用のための充填されたカプセル剤として；または、直腸もしくは膣投与のために坐剤の形態で；または非経口の使用のために滅菌注射用溶液の形態で使用され得る。したがって、１錠剤あたり約１ミリグラムの活性成分、またはより広くは約０．０１から約１００ミリグラムの活性成分を含有する製剤は、好適な代表的単位剤形である。

本開示の化合物は、幅広い種類の経口投与剤形で製剤化され得る。医薬組成物および剤形は、本開示の化合物もしくは化合物類または薬学的に許容されるその塩を、活性成分として含み得る。薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調合剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、バインダー、保存料、錠剤崩壊剤または封入材料としても作用し得る１または複数の物質であり得る。散剤において、担体は一般に、微細な活性成分との混合物である微細な固形物である。錠剤において、活性成分は一般に、必要な結合能力を持つ担体と好適な割合で混合され、所望の形状およびサイズに打錠される。散剤および錠剤は、好ましくは約１から約７０パーセントの活性化合物を含有する。好適な担体としては、限定されるものではないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点蝋、カカオバターなどが挙げられる。用語「調合剤」は、封入材料を担体として伴った活性化合物の製剤を包含することが意図され、担体の有無にかかわらず、それに関連した活性成分が担体に囲まれたカプセル剤を提供する。同様に、カシェ剤および舐剤が包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤および舐剤は、経口投与に適した固体形態であり得る。

経口投与に適した他の形態としては、エマルション剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤、水性懸濁剤を包含する液体形態の調合剤、または使用直前に液体形態の調合剤に変換されることが意図される固体形態の調合剤が挙げられる。エマルション剤は、溶液中で、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製されてよく、または、乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシアなどを含有し得る。水溶液剤は、活性成分を水中に溶解させ、好適な着色料、香味料、安定剤および増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、粘稠材料、例えば天然または合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁剤などを使用して、微細な活性成分を水中に分散させることにより調製することができる。固体形態の調合剤としては、溶液剤、懸濁剤およびエマルション剤が挙げられ、これらは活性成分に加えて、着色料、香味料、安定剤、バッファー、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。

本開示の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射または連続注入による）のために製剤化されてよく、アンプル、プレフィルドシリンジ、小容量注入物の中に単位用量形態で、または保存料が添加された複数用量容器の中に存在し得る。組成物は、油性または水性媒体中の、例えば懸濁剤、溶液剤またはエマルション剤のような形態を、例えばポリエチレングリコール水溶液中で溶液剤の形態を取り得る。

油性または非水性の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）および注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、これらは配合剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁剤、安定剤および／または分散剤などを含有し得る。あるいは、活性成分は、好適な媒体、例えば、滅菌されたパイロジェンフリーの水を伴った使用の前の、滅菌固形物の無菌分離または構成のための溶液からの凍結乾燥により得られる粉末形態であり得る。

本開示の化合物は、表皮への局所投与のために、軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮パッチとして製剤化され得る。軟膏およびクリームは、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性の基剤を使用して製剤化され得る。ローションは、水性または油性の基剤を使用して製剤化されてもよく、また一般的に１または複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤を含有する。口内での局所投与に適した製剤としては、風味を付けた基剤、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカントの中に活性剤を含む舐剤；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアの中に活性成分を含む芳香錠；ならびに好適な液体担体の中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。

本開示の化合物は、坐剤としての投与のために製剤化され得る。低融点蝋、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などを最初に溶融させ、活性成分を、例えば撹拌により均一に分散させる。溶融した均一な混合物を次いで好都合なサイズの型に注ぎ、冷却させ、固化させる。

本開示の化合物は、膣投与のために製剤化され得る。活性成分に加えてかかる担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーは、当該技術分野で適切であることが知られている。

主題の化合物は、鼻投与のために製剤化され得る。溶液剤または懸濁剤は、慣用的な手段により、例えば点滴器、ピペットまたはスプレーを使用して鼻腔に直接適用される。製剤は、単回用量または複数回用量の形態で提供され得る。点滴器またはピペットの後者の場合、これは、適切な予め決められた容量の溶液剤または懸濁剤を患者に投与することにより達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば計量微粒化スプレーポンプによって達成され得る。

本開示の化合物は、鼻腔内投与を含む、とりわけ気道へのエアロゾル投与のために製剤化され得る。化合物は一般に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さい粒子サイズを持つ。かかる粒子サイズは、当該技術分野で公知の手段により、例えば微粒子化により得られ得る。活性成分は、好適な噴霧剤、例えばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）など、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタンもしくは二酸化炭素または他の好適なガスを使用した加圧包装で提供される。エアロゾルはまた、好都合には界面活性剤、例えばレシチンなどを含有し得る。薬剤の用量は、計量バルブにより制御され得る。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば好適な粉末基剤、例えば、化合物の、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）中の粉末ミックスの形態で提供され得る。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態で、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジの中に、またはブリスターパックの中に存在し得て、これらから粉末は吸入器によって投与され得る。

所望の場合、製剤は、活性成分の持続性または制御性放出投与に適合した腸溶コーティングを使用して調製することができる。例えば、本開示の化合物は、経皮または皮下薬剤送達デバイス中に製剤化することができる。これらの送達システムは、化合物の持続性放出が必要であって、かつ患者の処置レジメン遵守が重要であるときに有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性の固体支持体に付着される。目的の化合物はまた、透過増強剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続性放出送達システムは、外科手術または注射により皮下層内に皮下挿入される。皮下インプラントは、化合物を、脂溶性膜、例えばシリコーンゴムまたは生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に封入する。

医薬調合剤は、好ましくは単位剤形である。かかる形態において、調合剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に小分けされる。単位剤形は、包装された調合剤であることができ、この包装体は個別の量の調合剤を含有し、例えば包装された錠剤、カプセル剤、および、バイアルまたはアンプル中の散剤などであることができる。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくは舐剤それ自体であることができ、または適切な数の包装形態のこれらのいずれかであることができる。

他の好適な医薬担体およびそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ １９９５、Ｍａｒｔｉｎ編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ中に記載される。本開示の化合物を含有する代表的な医薬製剤が本明細書中に記載される。

次の調製および例は、当業者が本開示をより明確に理解し、これを実行することを可能にするために与えられる。これらは、本開示の範囲を限定するものとしてではなく、単に説明するものおよびその代表として考えられるべきである。

実施例１：化合物１の合成
化合物１をスキームＥ中に概説される合成方法により作製した：

化合物２２の調製のための一般的手法：
トルエン中の化合物２１（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびカリウムジフルオロ（イソプロペニル）ボランフルオリド（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．１６ｇ、２２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５５８ｍｇ、７６３μｍｏｌ、０．１当量）を、Ｎ_２下、２５℃で加えた。混合物を１００℃まで加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で直接濃縮することで残渣を与えた。残渣を石油エーテル：酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製することで化合物２２（１．６ｇ、６．４ｍｍｏｌ、収率８４％、ＴＬＣ純度９０％）を白色の固形物として与え、これを次のステップにおいて直接用いた。

化合物２３の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ中の化合物２２（１．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、Ｈ_２（５０ｐｓｉ）下、触媒Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を使用して２５℃で１２時間水素付加した。混合物をセライトを通してろ過し、メタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液に濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加え、次いで濃縮することで化合物２３（１．４ｇの粗精製物）を青色の固形物として与え、これを次のステップにおいて直接用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ７．００（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ。

化合物２４の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、１３ｍＬ、２．０当量）中、化合物２３（１．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（１３ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（７１６ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、５６４μＬ、１．５当量）の溶液を０℃で滴下して加え、次いで混合物を０．５時間撹拌した。この時、混合物をＨ_２Ｏ（３２ｍＬ）中のエトキシカルボチオイルスルファニルカリウム（２．１ｇ、１３ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に６５℃で加えた。混合物を、６５℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）中に注いだ。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮することで粗生成物を与え、これをシリカゲルカラムによりさらに精製することで、化合物２４（８００ｍｇ、収率３６％）を無色の油状物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３） δ６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．８３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物２５の調製のための一般的手法：
ＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）中の化合物２４（７００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（３Ｍ、８．５ｍＬ、１１当量）を２５℃で加えた。次いで混合物を６５℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１，４−ジチオエリスリトール（ＣＡＳ：６８９２−６８−８、２０ｍｇ）を加えた。混合物を１０％ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮することで化合物２５（５００ｍｇ、粗精製物）を無色の油状物として与え、これをさらに精製せずに直接用いた。

化合物２６の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物２５（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２−アミノ−５−ブロモ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（３５７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ_２ＣＯ_３（７７９ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を２５℃で加えた。次いで混合物を８０℃まで密封チューブ中で加熱し、１時間、マイクロ波下で撹拌した。混合物をろ過した。ろ過ケークをＤＭＦ（１ｍＬ）で洗浄した。ＤＭＦ溶液を回収し、合わせ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、２６（２２０ｍｇ、収率３５％）を白色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．７７（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．３３（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ ３２１．１。

化合物２７の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（１４３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１５１μＬ、４．８当量）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（２４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１５０μＬ、５．１当量）を、０℃の冷却浴を使用して滴下して加えた。得られた混合物を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の２６（１３０ｍｇ、４０４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で加えた。混合物を０．５時間、０℃で撹拌した。反応物を濃縮することで化合物２７（１６０ｍｇ、粗精製物）を無色の油状物として与え、これをさらに精製せずに直接用いた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ ３９５．２。

化合物２８の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の化合物２７（１６０ｍｇ、４０５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２，４−ＤＭＢＮＨ_２（２，４−ジメトキシベンジルアミン、３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ、５０当量）を２５℃で加えた。得られた混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮することで、粗生成物を与え、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによりさらに精製することで化合物２８（１２０ｍｇ、ＬＣＭＳ純度８５％）を無色の油状物として与え、これを次のステップにおいて直接用いた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ ４７１．２。

化合物１の調製のための一般的手法：
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の化合物２８（１２０ｍｇ、２５５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（６．１ｇ、５４ｍｍｏｌ、４．０ｍＬ、２１１当量）を２５℃で加え、混合物を１２時間、２５℃で撹拌した。混合物を濃縮することで粗生成物を与え、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、１（１５ｍｇ、ＬＣＭＳ純度１００％、収率１３％）を白色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＭｅＯＤ−ｄ_４） ７．７８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３２１．２。

実施例２：化合物２の合成
化合物２をスキームＦ中に概説される合成方法により作製した：

化合物２９の調製のための一般的手法：
ジクロロメタン（４００ｍＬ）およびメタノール（４４０ｍＬ）の混合物中の２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（６０．０ｇ、２７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．００Ｌ）を加えた。次いで触媒量のＴＢＡＢ（臭化テトラブチルアンモニウム、３６０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。次いで水層をジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物２９（４３．１ｇ、１８６ｍｍｏｌ、収率６８％）を黄色の固形物として与えた。

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） ８．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。

化合物３０の調製のための一般的手法：
２つの並行した反応を次のように準備し、続いて抽出および精製のために合わせた。
トルエン（２００ｍＬ）中の２９（４０．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびカリウムジフルオロ（イソプロペニル）ボランフルオリド（５１．０ｇ、３４４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２．６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＫ_２ＣＯ_３（７１．５ｇ、５１７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。

２つの反応混合物を合わせ、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物３０（４５．０ｇ、２３３ｍｍｏｌ、収率６７％）を褐色の油状物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。

化合物３１の調製のための一般的手法：
メタノール（８００ｍＬ）中の３０（４５．０ｇ、２３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４．１８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、５％ ｗ．ｔ．）を加えた。混合物を、Ｈ_２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、メタノール（３００ｍＬ）で洗浄した。ろ液に１２Ｍ ＨＣｌ（４０．０ｍＬ）を加えた。次いで混合物を濃縮することで、化合物３１（５３．７ｇ、粗精製、ＨＣｌ）を紫色の固形物として与え、これを直接次のステップのために用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） １０．１６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物３２の調製のための一般的手法：
２つの並行した反応を次のように準備し、続いて抽出および精製のために合わせた。

メタノール（７０．０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｍ、１９３ｍＬ、５６．４当量）中の３１（１９．４ｇ、９５．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（８０．０ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（７．９４ｇ、１１５ｍｍｏｌ、６．２５ｍＬ、１．２０当量）の溶液を０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで混合物を、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）中のＥｔＯＣＳ_２Ｋ（３０．７ｇ、１９２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に２５℃で滴下して加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。２つの反応混合物を合わせ、酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物３２（２２．０ｇ、８１．４ｍｍｏｌ、収率８４％）を褐色の油状物として与え、これを直接次のステップのために用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） ７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物３３の調製のための一般的手法：
ＥｔＯＨ（２００．００ｍＬ）中の３２（２２．０ｇ、８１．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＯＨ（３Ｍ、２９８ｍＬ、１１．０当量）を加えた。次いで混合物を６５℃で２時間撹拌した。１，４−ジチオエリスリトール（２００ｍｇ）を加えた。混合物を３Ｍ ＨＣｌ（２９０ｍＬ）でｐＨ＝５に調整した。次いで混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで化合物３３（１３．３ｇ、粗精製物）を褐色の油状物として与え、これを直接次のステップのために用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物３４の調製のための一般的手法：
ＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）中の３３（１３．３ｇ、７２．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＢｒＣＨ_２ＣＮ（１３．１ｇ、１０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３５．６ｇ、１０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物３４（１０．６ｇ、４７．９ｍｍｏｌ、収率６５％）を褐色の油状物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．０，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物３５の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（８０．０ｍＬ）中の３４（１０．６ｇ、４７．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−メタンジアミン（１６．７ｇ、９５．８ｍｍｏｌ、１９．９ｍＬ、２．００当量）を加えた。次いで混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を次のステップにおいて直接用いた。

化合物３６の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の３５（１５．４ｇ、４７．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、アニリン塩酸塩（３１．０ｇ、２４０ｍｍｏｌ、３０．４ｍＬ、５．００当量）を加えた。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。次いで水層をトルエン（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで化合物３６（３２．３ｇ、粗物）を褐色の油状物として与え、これを直接次のステップのために用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） ７．３４（ｄｔ，Ｊ＝３．５，７．１Ｈｚ，５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物３７の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中の３６（３２．３ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＣＨ_３ＯＮａ（１６．１ｇ、２９９ｍｍｏｌ、３．００当量）および炭酸グアニジン（２６．９ｇ、１４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーおよびｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで化合物３７（４．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、収率１３％）を黄色の固形物として与え、これを直接次のステップのために用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６９−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２９１．１。

化合物２の調製のための一般的手法：
３７（２００ｍｇ、６８９μｍｏｌ、１．００当量）およびメチルスルホニルメタンスルホネート（４８０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、４．００当量）の混合物に、ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ（３１０．ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１８２μＬ、３．００当量）を加えた。次いで混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）でｐＨ＝８に調整した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２（４６．０ｍｇ、１２５μｍｏｌ、収率１８％）を白色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３６９．０。

実施例３：化合物３の合成
化合物３をスキームＧ中に概説される合成方法により作製した：

化合物３７を上で実施例２中に概説されるように調製した。

化合物３８の調製のための一般的手法：
３７（２００ｍｇ、６８９μｍｏｌ、１．００当量）およびクロロスルホン酸（ｓｕｌｆｕｒｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃ ａｃｉｄ）（８０２ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、４５８μＬ、１０．０当量）の混合物を、２０℃で２．５時間撹拌した。次いでＳＯＣｌ_２（１６４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、９９．９μＬ、２．００当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物をワークアップおよび精製をせずに直接次のステップのために用いた。

化合物３の調製のための一般的手法：
化合物３８をＴＨＦ（１．３８ｍＬ）中のＮＨ_３（１０ｍｏｌ／Ｌ、１．３８ｍＬ、２０．０当量）の冷却溶液に緩徐に０℃で加えた。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をろ過し、ＣＨ_３ＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで３（３７．０ｍｇ、１００μｍｏｌ、収率１４％）を白色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７０．０。

実施例４：化合物４の合成
化合物４をスキームＨ中に概説される合成方法により作製した

化合物３７を上で実施例２中に概説されるように調製した。

化合物４の調製のための一般的手法：
ＨＯＡｃ（１５．００ｍＬ）中の３７（１．５０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＩＣｌ（１．０１ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、３１６μＬ、１．２０当量）およびＨ_２Ｏ（９３．１ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ、１．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次いでＩＣｌ（１．０１ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、３１６μＬ、１．２０当量）を加え、混合物を４０℃で１２時間撹拌した。もう１つの分量のＩＣｌ（１．０１ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、３１６μＬ、１．２０当量）を加えた。混合物を４０℃で更に１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（４０ｍＬ）でｐＨ＝７に調整した。次いで混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで４（１．００ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、収率４６％）を与えた。

１００ｍｇの固形物をＳＦＣ分離によりさらに精製することで２５ｍｇの４を白色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１７．０。

実施例５：化合物５の合成
化合物５をスキームＩ中に概説される合成方法により作製した：

化合物４を上で実施例４中に概説されるように調製した。

化合物３９の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の４（３００ｍｇ、７２１μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２０２ｍｇ、２８８μｍｏｌ、０．４００当量）およびＣｕＩ（２７．４ｍｇ、１４４μｍｏｌ、０．２００当量）をＮ_２下で加えた。次いでエチニル（トリメチル）シラン（１７７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２．５０当量）およびジイソプロピルエチルアミン（７４５ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ、８．００当量）を加えた。混合物を、Ｎ_２下、５０℃まで１２時間加熱した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５％ ｗ．ｔ．、３ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（４×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮することで褐色の油状物を与えた。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製することで、３９（１１０ｍｇ、２８４μｍｏｌ、収率３９％）を淡黄色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４） ７．９２−７．９０（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２６（ｍ，６Ｈ），０．１９（ｓ，９Ｈ）。

化合物５の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の３９（９５．０ｍｇ、２４６μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＣｓＦ（３７３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、９０．６μＬ、１０．０当量）を一度に加えた。混合物を、Ｎ_２下、５０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中に注いだ。水層を酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで淡黄色の固形物を与えた。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、５（１５．０ｍｇ、４７．７μｍｏｌ、収率１９％）を白色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） ７．８７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３１５．０。

実施例６：化合物６の合成
化合物６をスキームＪ中に概説される合成方法により作製した。

出発物質の化合物４を上で実施例４中に概説されるように調製した。

化合物６の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（４．００ｍＬ）中の４（２００ｍｇ、４８０μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、トリメチル（プロパ−２−インイル）シラン（１３５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１７９μＬ、２．５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１６９ｍｇ、２４０μｍｏｌ、０．５当量）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌ、１．４４ｍＬ、３．００当量）を加えた。混合物を脱気し、次いで、Ｎ_２下で５０℃まで１２時間加熱した。残渣をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中に注いだ。水層を酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで淡黄色の固形物を与えた。固形物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、６（１６．０ｍｇ、４８．７μｍｏｌ、収率１０％）を淡黄色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３２９．１。

実施例７：化合物７の合成
化合物７をスキームＫ中に概説される合成方法により作製した。

化合物４を上で実施例４中に概説されるように調製した。

化合物７の調製のための一般的手法：
ジオキサン（１４．０ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（２．００ｍＬ）中の４（２００ｍｇ、４８０μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、メチルボロン酸（１５２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、５．３０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（２６５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、４．００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５５．５ｍｇ、４８．０μｍｏｌ、０．１００当量）を加えた。混合物を脱気し、次いで、Ｎ_２下で１００℃まで１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで水（１０ｍＬ）中に注いだ。水層を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで粗生成物である７を淡黄色の固形物として与えた。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、さらにＳＦＣ分離により精製することで、７（２６．０ｍｇ、８５．４μｍｏｌ、収率１８％）を白色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） ７．８５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３０５．０。

実施例８：化合物８の合成
化合物８をスキームＬ中に概説される合成方法により作製した：

出発物質の化合物３７を上で実施例２中に概説されるように調製した。

化合物８の調製のための一般的手法：
ＨＢｒ水溶液（６９７ｍｇ、４０％ ｗ．ｔ．、５．００当量）中の３７（２００ｍｇ、６８９μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ_２Ｏ_２水溶液（１５６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、３０％ ｗ．ｔ．、２．００当量）を加えた。次いで混合物を２５℃で１２時間撹拌した。もう１つの分量のＨＢｒ水溶液（１１１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、７４．８μＬ、２．００当量）およびＨ_２Ｏ_２水溶液（４６．９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、３９．７μＬ、２．００当量）を加えた。次いで混合物を２５℃で１２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＳＯ_４（５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、８（１８．０ｍｇ、４８．７μｍｏｌ、収率７％）を白色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４） ７．９０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３６８．９。

実施例９：化合物９の合成
化合物９をスキームＭ中に概説される合成方法により作製した：

化合物３１を実施例２中に概説される手法に従って調製した。

化合物４０の調製のための一般的手法：
ピリジン（３０ｍＬ）中の３１（３．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴｏｓＣｌ（３．６９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１．３０当量）の溶液を、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配し、水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．５Ｍ ＨＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで、４０（４．０６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、収率８５％）を褐色の固形物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） ７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物４１の調製のための一般的手法：
ＣＨ_３ＣＮ（３０．０ｍＬ）中の４０（３．５６ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．７５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ、１．３８当量）およびＮＣＳ（１．４９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで粗生成物を与えた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、４１（３．５９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、収率９１％）を褐色の固形物として与え、これを次のステップのために用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） ７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物４２の調製のための一般的手法：
４１（２．７０ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびフェノール（１．５３ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ、２．１３当量）の混合物に、ＨＯＡｃ中の臭化水素（２２．５ｇ、９７．４ｍｍｏｌ、１５．１ｍＬ、３５％ ｗ．ｔ．、１２．８当量）を加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＯＨ水溶液（６ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍＬ）を連続的に加えることによりｐＨ＝９に調整した。次いでＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）を加えた。混合物をメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、４２（１．２０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、収率７８％）を褐色の油状物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） ６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物４３の調製のための一般的手法：
ＣＨ_３ＯＨ（２５．０ｍＬ）およびＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ、９．００ｍＬ、３．００当量）中の４２（６００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（６．００ｍＬ）中のＮａＮＯ_２の溶液（３１１ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、２４５μＬ、１．５０当量）を０．５時間以内に０℃で滴下して加えた。次いで混合物をＨ_２Ｏ（１４．００ｍＬ）中のエチルキサントゲン酸カリウム（９６２ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に６５℃で加えた。次いで混合物を６５℃で０．５時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮することで、４３（７００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、収率７７％）を褐色の油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） ７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．９９−３．８３（ｍ，５Ｈ），３．３８−３．３６（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．１９（ｍ，９Ｈ）。

化合物４４の調製のための一般的手法：
ＥｔＯＨ（８．４０ｍＬ）中の４３（７００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＯＨ（３ｍｏｌ／Ｌ、８．４３ｍＬ、１１．０当量）を１０℃で加えた。次いで混合物を６５℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１，４−ジチオエリスリトール（７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＨＣｌ水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、２５ｍＬ）でｐＨ＝５に調整した。混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮することで、４４（６３０ｍｇ、粗精製物）を淡黄色の油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） ７．３６−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物４５の調製のための一般的手法：
アセトニトリル（６．３０ｍＬ）中の４４（６３０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．４２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）および２−ブロモアセトニトリル（３４９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１９４μＬ、１．００当量）を一度に加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで褐色がかった濃色の油状物を与えた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、４５（２１０ｍｇ、８２１μｍｏｌ、収率２８％）を淡黄色の油状物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） ７．６２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物４６の調製のための一般的手法：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１０ｍＬ）中の４５（２１０ｍｇ、８２１μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−メタンジアミン（２８６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、３４０μＬ、２．００当量）を加えた。混合物を１１０℃で１．５時間撹拌した。混合物をワークアップおよび精製せずに直接次のステップにおいて用いた。

化合物４７の調製のための一般的手法：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１０ｍＬ）中の４６（２５５ｍｇ、８２０μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、アニリン（５３２ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ、５２１μＬ、５．００当量、ＨＣｌ）を１２０℃で加えた。混合物を１２０℃で５時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで、４７（６５０ｍｇ、粗精製物）を褐色がかった油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，５Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，５Ｈ）。

化合物９の調製のための一般的手法：
ジメチルスルホキシド（２．３０ｍＬ）中の４７（７８５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、炭酸グアニジン（１１．６ｇ、６４．３ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびナトリウムメトキシド（４７３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。次いで混合物を１１０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで淡黄色の固形物を与えた。固形物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、９（４０．０ｍｇ、１２３μｍｏｌ、収率５．６％）を淡褐色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３２５．０。

実施例１０：化合物１０の合成
化合物１０をスキームＮ中に概説される合成方法により作製した：

化合物４を上で実施例４中に概説されるように調製した。

化合物１０の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の４（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＣｕＣＮ（２１５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。次いで混合物を１２０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣおよびＳＦＣ分離により直接精製することで、１０（２９．０ｍｇ、９１．９μｍｏｌ、収率７％）を白色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） ７．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３１６．１。

実施例１１：化合物１１の合成
化合物１１をスキームＯ中に概説される合成方法により作製した：

化合物１０を上で実施例１０中に概説されるように調製した。

化合物１１の調製のための一般的手法：
キシレン（２．００ｍＬ）中の１０（２００ｍｇ、６３４μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、アジドトリブチルスズ（３．３７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１６．０当量）を１２０℃で加えた。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＫＦ（７３７ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ、２９７μＬ、２０．００当量）を加えた。次いで混合物を減圧下で濃縮することで残渣を与え、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、１１（３５．０ｍｇ、９７．６μｍｏｌ、収率１５％）を白色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） ７．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５９．１（Ｍ＋１）^＋。

実施例１２：化合物１２の合成
化合物１２をスキームＰ中に概説される合成方法により作製した：

化合物１０を上で実施例１０中に概説されるように調製した。

化合物１２の調製のための一般的手法：
ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中の１０（１００ｍｇ、３１７．０７μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（１．０ｍＬ）中のＮａＯＨ（３１７ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ、２５．００当量）を加えた。次いで混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝７に調整し、混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、１２（１５．０ｍｇ、４４．８μｍｏｌ、収率１４％）を白色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） ７．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３３５．１。

実施例１３：比較化合物１の合成
比較化合物１をスキームＱ中に概説される合成方法により作製した：

化合物１を上で実施例１中に概説されるように調製した。

比較化合物１の調製のための一般的手法：
バッチ１：
ジクロロメタン（１．００ｍＬ）中の１（２０．０ｍｇ、６２．４μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ジクロロメタン（１．００ｍＬ）中のｍ−ＣＰＢＡ（１３．５ｍｇ、６２．４μｍｏｌ、純度８０．０％、１．００当量）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。

バッチ２：
ジクロロメタン（５．００ｍＬ）中の１（１００ｍｇ、３１２μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ジクロロメタン（１．００ｍＬ）中のｍ−ＣＰＢＡ（６７．３ｍｇ、３１２μｍｏｌ、純度８０．０％、１．００当量）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。

バッチ１およびバッチ２からの上の２つの混合物を合わせ、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（１０ｍＬ）および飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製することで、比較化合物１（６０．０ｍｇ、１７８μｍｏｌ、収率５７．１％）を白色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４） ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，６Ｈ），３．０４−３．１３（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３３７．０。

実施例１４：比較化合物２の合成
比較化合物２をスキームＲ中に概説される合成方法により作製した：

出発物質の化合物１を上で実施例１中に概説されるように調製した。

比較化合物２の調製のための一般的手法：
ジクロロメタン（５．００ｍＬ）中の１（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５３９ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、純度８０．０％、２．００当量）を０℃で加えた。反応混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（１０ｍＬ）、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で順番に洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、白色の固形物として比較化合物２（２７．０ｍｇ、７６．６μｍｏｌ、収率６．１％）を与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４） ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１３．５６，６．６７Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５３．１。

実施例１５：化合物１３の合成
化合物１３をスキームＳ中に概説される合成方法により作製した：

化合物４９の調製のための一般的手法：
ＨＯＡｃ（６５．０ｍＬ）中の化合物４８（５．００ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯＡｃ（８．８４ｇ、１０７ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液に、内部温度を２５℃未満に維持しながらＢｒ_２（２０．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ、６．４８ｍＬ、３．５０当量）を加えた。混合物を２５℃で２０時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、２５％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝７に中和した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、化合物４９（９．２０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、収率８６．２％）を褐色の固形物として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．２２（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。

化合物５０の調製のための一般的手法：
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２５．０ｍＬ）中の化合物４９（９．００ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（５．０９ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（８．３８ｇ、６０．６ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４．２０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、０．１２当量）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１００℃、６時間撹拌した。混合物をろ過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液に酢酸エチル（５０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで化合物５０（４．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、収率５１．１％）を淡黄色の液体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．２０（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。

化合物５１の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（８０．０ｍＬ）中の化合物５０（３．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、９．３０ｍＬ、２．００当量）を−６０℃で加えた。混合物を−６０℃で１時間撹拌した。次いでＢ（ＯＭｅ）_３（３．６２ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物を２０℃まで温めさせ、１３時間撹拌した。反応混合物を、０℃でＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）でｐＨ＝４に調整した。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物５１（１．１０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、収率４２．４％）を黄色の液体として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．４５（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。

化合物５２の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）中の化合物５１（１．１０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（５２４．８７ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ、５％ ｗ．ｔ．、１．００当量）の混合物を、Ｈ_２バルーン下、２０℃で１５時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ過ケークをＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮することで、化合物５２（８００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、収率７２．１％）を黄色の液体として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．７５（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物５３の調製のための一般的手法：
ＣＨ_３ＣＮ（９．００ｍＬ）中の化合物５２（２９０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ_２Ｏ_２（２９２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、３０％ ｗ．ｔ．、２．００当量）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物に飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（５ｍＬ）を０℃で加えた。次いで混合物を２０℃で５分間撹拌した。混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮することで、化合物５３（２４０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率９４．３％）を黄色の液体として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝６．６８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔｄ，Ｊ＝６．８、１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物５４の調製のための一般的手法：
ＣＨ_３ＣＮ（３．００ｍＬ）中、化合物５３（１２０ｍｇ、６０８ｕｍｏｌ、１．００当量）に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２９７ｍｇ、９１２ｕｍｏｌ、１．５０当量）およびＢｒＣＨ_２ＣＮ（１０９．４７ｍｇ、９１２．６５ｕｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、化合物５４（１３５ｍｇ、５７１ｕｍｏｌ、収率９４％）を暗褐色の固形物として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝７．２８（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物５５の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中、化合物５４（２００ｍｇ、８４６ｕｍｏｌ、１．００当量）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−メタンジアミン（２９５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を直接次のステップにおいて用いた。

化合物５６の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の化合物５５（２８４ｍｇ、８４６ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＰｈＮＨ_２（２１９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２．００当量、ＨＣｌ）を加えた。混合物を１２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物にトルエン（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（６ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層をトルエン（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、化合物５６（２８０ｍｇ、８２５ｕｍｏｌ、収率９７％）を暗色の液体として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。

１３の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（１．５０ｍＬ）中、化合物５６（１４０ｍｇ、４１２ｕｍｏｌ、１．００当量）、炭酸グアニジン（１１１ｍｇ、６１８ｕｍｏｌ、１．５０当量）およびＮａＯＭｅ（６６．８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を、１１０℃で１時間撹拌した。１つの追加のバイアルを上記のように準備した。２つ全ての反応混合物を合わせ、ろ過した。ろ液をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１３（４６．００ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ、収率３６％）を黄色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：純度９８．２％、ｍ／ｚ＝３０６．０（Ｍ＋１）^＋。

実施例１６：化合物１４の合成
化合物１４をスキームＴ中に概説される合成方法により作製した：

化合物５８の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＮＭＰ（２０．０ｍＬ）中の化合物５７（１０．０ｇ、６９．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｆｅ（ａｃａｃ）_３（１．２３ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。次いでｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ、４１．７９ｍＬ、１．２０当量）を−３０℃で３０分以内に滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）で０℃でクエンチした。次いで２つの層を分離し、水層をメチル ｔ−ブチルエーテル（８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、化合物５８（７．１０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ、収率６７％）を黄色の液体として与え、これを精製せずに次のステップのために用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物５９の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（８５．０ｍＬ）中の化合物５８（８．５０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（１６．１ｇ、５６．２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物に水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで化合物５９（７．１０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、収率５４．９％）を無色の液体として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物６０の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（７１．０ｍＬ）中、化合物５９（７．１０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢＰＤ（ビス（ピナコラート）ジボロン、１１．７ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．１３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＫＯＡｃ（６．０６ｇ、６１．７ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１３０℃で０．５時間撹拌した。混合物に水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物６０（４．３０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、収率５０％）を黄色の液体として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３７−１．３１（ｍ，１２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物６１の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（８．００ｍＬ）中の化合物６０（４．６０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、４６．１ｍＬ、３３．３当量）を加えた。混合物を６５℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１０Ｎ ＮａＯＨ（６０ｍＬ）でｐＨ＝５に調整した。混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。次いでろ過し、濃縮することで、６１（３．２０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色の液体として与え、これを精製せずに次のステップのために用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．６３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物６２の調製のための一般的手法：
ＣＨ_３ＣＮ（５０．０ｍＬ）中の化合物６１（３．２０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、過酸化水素（３．７２ｇ、３２．８ｍｍｏｌ、３０％ ｗ．ｔ．、２．００当量）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物に飽和Ｎａ_２ＳＯ_３溶液（５０ｍＬ）を０℃で加えた。次いで混合物を２０℃で１０分間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。次いで溶液をろ過し、濃縮することで、６２（２．５０ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ、収率９１％）を黄色の液体として与え、これを精製せずに次のステップのために用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物６３の調製のための一般的手法：
ＣＨ_３ＣＮ（３０．００ｍＬ）中、化合物６２（２．５０ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７．３１ｇ、２２．４３ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＢｒＣＨ_２ＣＮ（２．６９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を８０℃で１３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、６３（２．９０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、収率９４％）を暗褐色の固形物として与え、これを精製せずに次のステップのために用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．２７（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物６４の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中、化合物６３（２．９０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．００当量）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−メタンジアミン（４．９０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、５．８３ｍＬ、２．００当量）の混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を直接次のステップにおいて用いた。

化合物６５の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（３０．００ｍＬ）中の化合物６４（４．３１ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＰｈＮＨ_２（４．５６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、４．４７ｍＬ、２．５０当量、ＨＣｌ）を加えた。混合物を１２０℃で３時間撹拌した。混合物にトルエン（８０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層をトルエン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、化合物６５（５．００ｇ、粗精製物）を暗色の液体として与え、これはＰｈＮＨ_２およびＤＭＦを含有した。粗生成物を精製せずに次のステップのために用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物１４の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（２５．００ｍＬ）中の化合物６５（２．５０ｇ、８．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸グアニジン（２．１８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＮａＯＭｅ（１．３１ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を、１１０℃で１時間撹拌した。１つの追加の反応を同量および同条件で準備し、２つの反応混合物を加熱時間の終わりで合わせた。混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１４（１．２０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、収率２７％）を淡黄色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：純度９９．７％、ｍ／ｚ＝２７６．１（Ｍ＋１）^＋。

実施例１７：化合物１５の合成
化合物１５をスキームＵ中に概説される合成方法により作製した：

出発物質の化合物１４を上で実施例１６中に概説されるように調製した。

化合物１５の調製のための一般的手法
ＨＯＡｃ（２．５ｍＬ）中の１４（２５０ｍｇ、９０８ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＯＡｃ（２．５ｍＬ）中のＩＣｌ（２９５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を加えた。次いでＨ_２Ｏ（４．００ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌した。次いで２回目の分量のＩＣｌ（４４２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｍＬ）でｐＨ＝８に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ＝２０：１）によって精製することで、化合物１５（４０．０ｍｇ、９９．７ｕｍｏｌ、収率１１％）を黄色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：純度９７．４％、ｍ／ｚ＝４０１．９（Ｍ＋１）^＋。

実施例１８：化合物１６の合成
化合物１６をスキームＶ中に概説される合成方法により作製した：

化合物１５を上で実施例１７中に概説されるように調製した。

ＤＭＳＯ（８．００ｍＬ）中の１５（４００ｍｇ、９９７ｕｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ_３ＳＯ_２Ｎａ（２５４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、２．５０当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）−ベンゼン錯体（７５．２８ｍｇ、１５０ｕｍｏｌ、０．１５当量）の溶液に、ＤＭＥＤＡ（２６．４ｍｇ、２９９ｕｍｏｌ、３２．２ｕＬ、０．３０当量）を加えた。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１２０℃で４時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで化合物１６（２８０ｍｇ、収率４０％、純度９９．８％）を白色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝７．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：純度９９．８％、ｍ／ｚ＝３５４．１（Ｍ＋１）^＋。

実施例１９：化合物１７の合成
化合物１７をスキームＷ中に概説される合成方法により作製した：

化合物１５を上で実施例１７中に概説されるように調製した。

ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１５（１００ｍｇ、２４９ｕｍｏｌ、１．００当量）、ＣｕＣＮ（５１．３ｍｇ、５７３ｕｍｏｌ、２．３０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５７．６ｍｇ、４９．８ｕｍｏｌ、０．２０当量）、Ｉ_２（２５．３ｍｇ、９９．７ｕｍｏｌ、０．４０当量）の溶液を、Ｎ_２雰囲気下１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１０ｍＬ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３ｍＬ）およびＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ ＴＬＣによって精製し、次いでｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１７（１５．０ｍｇ、４８．９ｕｍｏｌ、収率２０％、純度９７．９％）を白色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：純度９７．９％、ｍ／ｚ＝３０１．１（Ｍ＋１）^＋。

実施例２０：化合物１８の合成
化合物１８をスキームＸ中に概説される合成方法により作製した：

出発物質の化合物１５を上で実施例１７中に概説されるように調製した。

ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１５（１００ｍｇ、２４９ｕｍｏｌ、１．００当量）、１，１０−フェナントロリントリフルオロメチル銅（６２４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、８．００当量）およびＣｕＩ（９４．９ｍｇ、４９８ｕｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、Ｎ_２雰囲気下、８０℃で６時間撹拌した。混合物をろ過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）をろ液に加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１８（１３．０ｍｇ、３７．３ｕｍｏｌ、収率１５％、純度９８．５％）を白色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：純度９８．５％、ｍ／ｚ＝３４４．２（Ｍ＋１）^＋。

実施例２１：化合物１９の合成
化合物１９をスキームＹ中に概説される合成方法により作製した：

化合物１５を上で実施例１７中に概説されるように調製した。

化合物６６の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の１５（１００ｍｇ、２４９ｕｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３５．０ｍｇ、４９．８ｕｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｕＩ（４．７５ｍｇ、２４．９ｕｍｏｌ、０．１０当量）の溶液に、エチニル（トリメチル）シラン（４９．０ｍｇ、４９８ｕｍｏｌ、２．００当量）およびＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、８．００当量）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（４ｍＬ）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣによって精製することで、化合物６６（８０．０ｍｇ、２１５ｕｍｏｌ、収率８６％）を淡黄色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４） δ＝７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．２１（ｓ，９Ｈ）。

化合物１９の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（１．６０ｍＬ）中の６６（７５．０ｍｇ、２０１ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＣｓＦ（１５３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。混合物を５０℃で５時間撹拌した。もう１つの分量のＣｓＦ（１５３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、５．００当量）を中に加えた。混合物を５０℃で１３時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１０ｍＬ）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１９（２６．０ｍｇ、８４．９ｕｍｏｌ、収率４２％、純度９７．７％）を白色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：純度９７．７％、ｍ／ｚ＝３００．１（Ｍ＋１）^＋。

実施例２２：化合物２０の合成
化合物２０をスキームＺ中に概説される合成方法により作製した：

化合物１５を上で実施例１７中に概説されるように調製した。

化合物６７の調製のための一般的手法：
１５（１．００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣｕＩ（２１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、０．４５当量）、１，１０−フェナントロリン（２０２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、０．４５当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．２２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、トルエン（２０．０ｍＬ）およびフェニルメタンチオール（３．０９ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、２．９２ｍＬ、１０．０当量）を加えた。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。混合物に水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣に石油（２０ｍＬ）およびエチルアクテテート（ｅｔｈｙｌ ａｃｔｅｔａｔｅ）（３ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で３０分間撹拌した。この時間のあいだにピンク色の固形物が沈殿した。固形物をろ過し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによってさらに精製することで、化合物６７（５２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率５２％）を黄色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝７．３０−７．１６（ｍ，６Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ）。

化合物６８の調製のための一般的手法：
ＨＯＡｃ（４．２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．４０ｍＬ）中の６７（３００ｍｇ、７５５ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（２９７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、２．００当量）を０〜５℃で加えた。混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、次いで２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を精製せずに直接次のステップにおいて用いた。

化合物２０の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（６．００ｍＬ）中のＮＨ_３（１．０３ｇ、６０．４ｍｍｏｌ、８０．０当量）の溶液に、ＨＯＡｃ（４．２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．４０ｍＬ）中の６８（２８２ｍｇ、７５５ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液を０℃で滴下して加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（６ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで２０（９２．０ｍｇ、２５９ｕｍｏｌ、収率３４％、純度９９．７％）を白色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ．
ＬＣＭＳ：純度９９．７％、ｍ／ｚ＝３５５．０（Ｍ＋１）。

実施例２３：化合物２１の合成
化合物２１をスキーム４中に概説される合成方法により作製した：

化合物３０の調製のための一般的手法：
Ａｃ_２Ｏ（１００ｍＬ）中の２９（３０．８ｇ、２００ｍｍｏｌ、１当量）の淡褐色の溶液に、ＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏ（５７ｇ、４０５ｍｍｏｌ、２当量）を、Ｎ_２下、０℃で１時間かけて滴下して加えた。混合物を油浴（９０℃）中に入れ、２時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を飽和ＮａＯＡｃ水溶液（２００ｍＬ）中に注いだ。ＤＣＭ（１．５Ｌ）を加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮することで褐色の粗固形物（５０ｇ）を産出した。粗物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に懸濁し、０．５時間加熱して還流させた。系を２５℃まで冷却し、ろ過することで黄色の固形物を与えた。固形物をＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中に懸濁し、０．５時間加熱して還流させた。系を２５℃まで冷却し、ろ過した。化合物３０（３０ｇ、１１５ｍｍｏｌ、収率５７％）を黄色の固形物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ １２．５０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。

化合物３１の調製のための一般的手法：
ＮａＯＨ（４Ｍ、１２０ｍＬ、４．７当量）およびＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の化合物３０（２０ｇ、１０２ｍｍｏｌ、１当量）の黄色の懸濁液に、ＴＢＡＢ（８．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、０．２４当量）を２０℃で一度に加えた。次いでＭＯＭＣｌ（８．３ｇ、１０２ｍｍｏｌ、１当量）を緩徐に加えた。得られた溶液を２０℃で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の淡褐色の油状物を産出した。粗精製物をシリカゲル上のフラッシュカラムにより精製した。化合物３１（１８ｇ、７１ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色の固形物として得た。

化合物３２の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物３１（１８ｇ、７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、２７ｍＬ、１．１当量）を、Ｎ_２下−１０〜０℃で、３０分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応物を、０℃でＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）によりクエンチした。１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗生成物を赤褐色の油状物として産出した。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで生成物を産出した。化合物３２（１５．８ｇ、５５ｍｍｏｌ、収率７４％）を淡黄色の固形物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３：δ ６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ）。

化合物３３の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物３２（１５ｇ、５８ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（３．０ｇ）の混合物を脱気し、Ｈ_２で３回パージし、次いで混合物を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮することで残渣を与えた。化合物３３（１１ｇ、粗精製物）を黄色の油状物として得た。

化合物３４の調製のための一般的手法：
ＡＣＮ（１５０ｍＬ）中の化合物３３（１２．６ｇ、６４ｍｍｏｌ、１当量）、２−ブロモアセトニトリル（２３ｇ、１９３ｍｍｏｌ、３当量）およびＫ_２ＣＯ_３（２６．６ｇ、１９３ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、還流（８２℃）で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮することで粗精製物を産出した。粗物をシリカゲルカラムにより精製することで生成物を産出した。化合物３３（１０．８ｇ、４６ｍｍｏｌ、収率７１％）を淡灰色の固形物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３：δ ６．７７（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物３５および３６の調製のための一般的手法：
化合物３３（１０．８ｇ、４５．９ｍｍｏｌ、１当量）およびｔ−ＢｕＯＣＨ（ＮＭｅ_２）_２（１６ｇ、９１．８ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、Ｎ_２下で１００℃まで１．５時間加熱した。混合物をオイルポンプ中で濃縮することで化合物３５および化合物３６の粗混合物を褐色の固形物として算出し、これを精製せずに用いた。

化合物３７の調製のための一般的手法：
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のアニリン（２０．１ｇ、１５５ｍｍｏｌ、３．００当量、ＨＣｌ）の溶液を、化合物３５および化合物３６の粗混合物（１５ｇ、５１．７ｍｍｏｌ、１．００当量）に加えた。次いで反応物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させた。酢酸エチル（６００ｍＬ）を加え、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、化合物３７（７ｇ、収率３６％）を褐色の固形物として与えた。

化合物１の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の化合物３７（１８０ｍｇ、５３２ｕｍｏｌ、１．００当量）および化合物３８（４１５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．００当量、合成は下に記載される）およびＫ_２ＣＯ_３（１４７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、１２０℃で１０時間撹拌した。ＣｓＦ（８０．８ｍｇ、５３２ｕｍｏｌ、１．００当量）を次いで混合物に加えた。反応物を１２０℃で追加で２時間撹拌した。反応物を冷却し、粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１（１８ｍｇ、収率８％）を黄色の油状物として産出した。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＭｅＯＤ_：δ ６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，５Ｈ），３．１１−３．０４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ ４０７．３。

実施例２４：化合物２の合成
化合物２をスキーム５中に概説される合成方法により作製した：

化合物３７を上で実施例１中に概説されるように調製した。

化合物２の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中、化合物３７（３００ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＫ_２ＣＯ_３（２４５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、化合物３９（３８５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応物を１２０℃で１０時間撹拌した。混合物を冷却し、ＣｓＦ（３０ｍｇ、１９８ｕｍｏｌ、０．２２当量）を加えた。反応物を加熱し、１２０℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ精製により精製することで、化合物２（７８ｍｇ、収率２４％）を淡黄色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３：δ ７．４１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．１４−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ ３４９．２。

実施例２５：化合物３の合成
化合物３をスキーム６中に概説される合成方法により作製した：

化合物３７を上で実施例１中に概説されるように調製した。

化合物３の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、化合物３７（２００ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＫ_２ＣＯ_３（１６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、化合物４０（１３６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応物を１２０℃で１０時間撹拌した。粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物３（５３．８ｍｇ、収率２４％）を淡黄色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３：δ ７．４７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．８１−４．７５（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ ３６１．２。

実施例２６：化合物４の合成
化合物４をスキーム７中に概説される合成方法により作製した：

化合物３７を上で実施例１中に概説されるように調製した。

化合物４の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、化合物３７（２００ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＫ_２ＣＯ_３（１６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、化合物４１（１９１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応物を１２０℃で１０時間撹拌した。反応物を冷却し、粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物４（７６．９ｍｇ、収率３１％）を褐色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３：δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．３８−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ ４０７．２。

実施例２７：化合物５の合成
化合物５をスキーム８中に概説される合成方法により作製した：

化合物３７を上で実施例１中に概説されるように調製した。

化合物５の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、化合物３７（２００ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＫ_２ＣＯ_３（１６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、化合物４２（１３６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応物を１２０℃で１０時間撹拌した。反応物を冷却し、粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物５（６２．４ｍｇ、収率２８％）を淡黄色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３：δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．７７−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ ３６１．２。

実施例２８：化合物６の合成
化合物６をスキーム９中に概説される合成方法により作製した：

化合物３７を上で実施例１中に概説されるように調製した。

化合物６の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、化合物３７（２００ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＫ_２ＣＯ_３（１６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、化合物４３（１１７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。次いで反応物を１２０℃で１０時間撹拌した。反応物を冷却し、粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物６（２５．１ｍｇ、収率１２％）を淡黄色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３：δ ７．５４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．９６−４．９２（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６９（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），０．８０−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．５１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ ３４５．３。

実施例２９：化合物７の合成
化合物７をスキーム１０中に概説される合成方法により作製した：

化合物３７を上で実施例１中に概説されるように調製した。

化合物７の調製のための一般的手法：
ｎ−ＢｕＯＨ（８ｍＬ）中、化合物３７（２００ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、１当量）、１−シクロブチルグアニジン（化合物４４、１３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．９当量）およびＮａＯＭｅ（４０ｍｇ、７３８ｕｍｏｌ、１．２５当量）の混合物を、１２０℃で１２時間撹拌した。反応物を冷却し、溶媒を真空中で除去することで粗混合物を産出した。混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）およびｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）により精製した。化合物７（７ｍｇ、１７ｕｍｏｌ、収率３％）を淡褐色のガムとしてのＨＣｌ塩として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＭｅＯＤ：δ ６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ ３５９．２。

実施例３０：化合物８の合成
化合物８をスキーム１１中に概説される合成方法により作製した：

化合物３７を上で実施例１中に概説されるように調製した。

化合物８の調製のための一般的手法：
ｎ−ＢｕＯＨ（８ｍＬ）中、化合物３７（２００ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、１当量）、１−テトラヒドロピラン−４−イルグアニジン（化合物４５、１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２当量）およびＮａＯＭｅ（３２ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、１当量）の混合物を、１２０℃で１２時間撹拌した。反応物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。粗混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより２回（ＴＦＡおよびＨＣｌ）精製した。化合物８（１０．５ｍｇ、２４ｕｍｏｌ、収率４％）を淡褐色のガムとして得た。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＭｅＯＤ_：δ ６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ ３８９．２。

実施例３１：化合物９の合成
化合物９をスキーム１３中に概説される合成方法により作製した：

化合物３７を上で実施例１中に概説されるように調製した。

化合物９の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、化合物３７（３０ｍｇ、８８．７ｕｍｏｌ、１．００当量）および化合物４７（２１．９ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ、２．００当量、ＨＣｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２４．５ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、Ｎ_２下、１２０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させた。粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ精製により精製することで、化合物９（１０ｍｇ、収率３４％）を褐色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３：δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．６６−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．２０（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ ３３３．２。

実施例３２：化合物１０の合成
化合物１０をスキーム１４中に概説される合成方法により作製した：

化合物３７を上で実施例１中に概説されるように調製した。

化合物１０の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中、化合物３７（３００ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＫ_２ＣＯ_３（２４５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、化合物４８（２３６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１０（１００ｍｇ、収率２７％）を黄色の油状物として産出した。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＭｅＯＤ：δ ６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，５Ｈ），３．１１−３．０４（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ ３７９．２。

実施例３３：化合物１１の合成
化合物１１をスキーム１５中に概説される合成方法により作製した：

化合物３７を上で実施例１中に概説されるように調製した。

化合物１１の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中、化合物３７（３００ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、１．００当量）に、Ｋ_２ＣＯ_３（２４５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、２．００当量）および化合物４９（２３６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応物を１２０℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１１（１０９．２ｍｇ、収率３２％）を褐色の固形物として産出した。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＭｅＯＤ：δ ７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ ３７９．２。

実施例２７〜３８中で用いられるグアニジン中間体の合成：
実施例３４：化合物３８の合成
化合物３８をスキーム１６中に概説される合成方法により作製した：

化合物５１の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物５０（２４．５５ｇ、１４０．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮＨ_４ＨＣＯ_３（２３ｇ、２９１ｍｍｏｌ、２．１当量）の混合物を、２０℃で４０時間撹拌した。溶媒を次いで真空中で除去した。残渣をｉ−ＰｒＯＨ（１００ｍＬ＊２）と共沸させて真空中で蒸留することで生成物を産出した。化合物５１（２５ｇ、粗物）を淡黄色の油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３：δ ７．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ）。

化合物５２の調製のための一般的手法：
Ｈ_２ＳＯ_４（２８．７ｇ、２９３ｍｍｏｌ、２当量）を１５分間かけてｉ−ＰｒＯＨ（８５ｍＬ）に０〜５℃で加えた。この溶液を３０分間かけてＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔ−ＢｕＮＨ_２．ＢＨ_３（１２．５ｇ、１４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、温度を−５℃未満に保ちながら加えた。次いで化合物５１（２５ｇ、１４４ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で１５分間かけて加えた。得られた混合物を一晩（１６時間）撹拌しながら２０℃まで温めた。反応物を、０〜１０℃でＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチした。次いで５Ｎ ＮａＯＨによりｐＨの値を９に調整した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２００ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗化合物５２（１４．５ｇ、７４ｍｍｏｌ、収率５１％）を淡褐色の油状物として産出した。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３：δ ３．６９（ｓ，６Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３９（ｍ，２Ｈ）。

化合物５３の調製のための一般的手法：
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物５２（１１．３ｇ、５８ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（１４．７ｇ、１４５ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１５．２ｇ、７０ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ２０℃で加えた。得られた混合物を２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ＊２）およびＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗生成物を産出した。粗物をカラムにより精製することで、化合物５３（１２．９ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３：δ ５．３３−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ，１Ｈ），３．６９（ｓ，６Ｈ），２．７２−２．６１（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。

化合物５４の調製のための一般的手法：
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物５３（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ_４（２．７ｇ、７２ｍｍｏｌ、４当量）を５５℃で少しずつ加えた。得られた混合物をこの温度で５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲルカラムにより精製した。化合物５４（３．１ｇ、１４ｍｍｏｌ、収率７８％）を無色の油状物として得た。

化合物５５の調製のための一般的手法：
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｎ、３０ｍＬ）中の化合物５４（３．１ｇ、１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去することで生成物を産出した。化合物５５（２．２５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色の油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＭｅＯＤ_：δ ３．８２−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．５１（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，４Ｈ）。

化合物５６の調製のための一般的手法：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物５５（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１当量）およびイミダゾール（８７４ｍｇ、１３ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（１．２１ｇ、８．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を２０℃で加えた。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。新たな主要スポットが形成された。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでブライン（１５ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮することで、化合物５６（１．０９ｇ、２．８ｍｍｏｌ、収率８８％）を淡黄色の油状物として産生した。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３：δ ５．３０（ｂｒ，２Ｈ），３．８４−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），０．０６（ｓ，１２Ｈ）。

化合物５７の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物５６（１．０９ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジ−ＣＢＺ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミジン（１．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を、１０℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物５７（６４０ｍｇ、９７２ｕｍｏｌ、収率３４％）を淡黄色の油状物として与えた。

化合物３８の調製のための一般的手法：
メタノール（５０ｍＬ）中の化合物５７（６４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を２５℃、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下で加えた。反応物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をブフナー漏斗を通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで、化合物３８（４００ｍｇ、粗精製物）を白色の固形物として得て、これを直接用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ ＭｅＯＤ_：δ ３．８８−３．７０（ｍ，５Ｈ），１．８６−１．６２（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｓ，１８Ｈ），０．１０（ｓ，１２Ｈ）。

実施例３５：化合物３９の合成
化合物３９をスキーム１７中に概説される合成方法により作製した：

化合物５８の調製のための一般的手法：
エタノロアミン（ｅｔｈａｎｏｌｏａｍｉｎｅ）（１８０ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、およびＮ，Ｎ−ジ−ＣＢＺ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミジン（３．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．００当量）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物５８（２．１ｇ）を白色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３：δ １１．７５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，１０Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５９（ｍ，２Ｈ）。

化合物５９の調製のための一般的手法；
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物５８（１．９０ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（１．０５ｇ、１５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＴＢＳＣｌ（１．１６ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で加えた。混合物を０〜２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）添加により２５℃でクエンチし、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで残渣を与えた。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製することで、化合物５９（２．２０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、収率７９％）を無色の油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３：δ ７．３３−７．１９（ｍ，１０Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４８（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。

化合物３９の調製のための一般的手法；
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、化合物５９（２．０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（１．０ｇ）の混合物を脱気してＨ_２で３回パージし、次いで混合物を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮することで、化合物３９（８９６ｍｇ、粗物）を白色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３：δ ３．７３−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）。

実施例３６：化合物４０の合成
化合物４０をスキーム１８中に概説される合成方法により作製した：

化合物６０の調製のための一般的手法：
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（６３８ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジ−ＣＢＺ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミジン（３．０ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）を７０℃で加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物６０（２．２ｇ）を白色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３：δ １１．８４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２８（ｍ，１０Ｈ），５．１９−５．１８（２ｓ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。

化合物４０の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の化合物６０（２．００ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５．０ｍｇ）を、Ｈ_２バルーン下、２５℃で加え、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物をろ過し、真空中で濃縮することで、化合物４０（９００ｍｇ、粗精製物）を白色の固形物として産出し、これは、さらには精製せずに用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＭｅＯＤ：δ １．４１（ｓ，９Ｈ）。

実施例３７：化合物４１の合成
化合物４１をスキーム１９中に概説される合成方法により作製した：

化合物６１の調製のための一般的手法；
２−（２−メトキシエトキシ）エタン−１−アミン（１．０４ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジ−ＣＢＺ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミジン（３．００ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製することで、化合物６１（２．２ｇ）を無色の油状物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３：δ １１．７４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，１０Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，６Ｈ），３．５９−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）。

化合物４１の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の化合物化合物６１（１．００ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３．３９ｍｇ）を、Ｈ_２バルーン下、２５℃で加え、反応物を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をろ過し、真空中で濃縮することで、化合物４１（３００ｍｇ、収率７１％）を黄色の油状物として産出し、これをさらに精製せずに直接用いた。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ １６２．１。

実施例３８：化合物４２の合成
化合物４２をスキーム２０中に概説される合成方法により作製した：

化合物６２の調製のための一般的手法；
イソブチルアミン（６３８ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジ−ＣＢＺ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミジン（３．００ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで６２（２．６ｇ）を白色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３：δ １１．８０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２８（ｍ，１０Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物４２の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の化合物６２（１．００ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を、Ｈ_２バルーン下２５℃で加え、反応物を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をろ過し、真空中で濃縮することで化合物４２（３００ｍｇ、収率８９％）を黄色の油状物として産出し、これをさらに精製せずに用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＭｅＯＤ：δ ２．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．５８（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ １１６．２。

実施例３９：化合物４３の合成
化合物４３をスキーム２１中に概説される合成方法により作製した：

化合物６３の調製のための一般的手法：
シクロプロピルアミン（４９８ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジ−ＣＢＺ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミジン（３．００ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、６２（２．０ｇ）を白色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３：δ １１．７４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，１０Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，８Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）。

化合物４３の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の化合物６３（１．５０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を、Ｈ_２バルーン下、２５℃で加え、反応物を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をろ過し、真空中で濃縮することで化合物４３（４００ｍｇ、収率８０％）を黄色の油状物として産出し、これをさらに精製せずに用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ_：δ ２．５５−２．５０（Ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．６４（ｓ，２Ｈ）。

実施例４０：化合物４４の合成
化合物４４をスキーム２２中に概説される合成方法により作製した：

化合物６４の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｎ，Ｎ−ジ−ＣＢＺ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミジン（５．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロブチルアミン（１．１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮することで残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムにより精製することで、化合物６４（２．５ｇ、収率４４％）を白色の固形物として得た。

化合物４４の調製のための一般的手法：
メタノール（５０ｍＬ）中の化合物６４（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で加えた。反応物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物をブフナー漏斗を通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで、化合物４４（５５０ｍｇ、粗物）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ ７．８５−７．５０（ｍ，４Ｈ），４．０５−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５５（ｍ，２Ｈ）。

実施例４１：化合物４５の合成
化合物４５をスキーム２３中に概説される合成方法により作製した：

化合物６５の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジ−ＣＢＺ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミジン（３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮することで残渣を与えた。残渣をシリカゲルカラムにより精製することで、化合物６５（１．４ｇ、収率３８％）を白色の固形物として得た。

化合物４５の調製のための一般的手法：
メタノール（５０ｍＬ）中の化合物６５（１．３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で加えた。反応物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物をブフナー漏斗を通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで、化合物４５（７００ｍｇ、粗物）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ ７．７０−７．６０（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，２Ｈ）。

実施例４２：化合物４６の合成
化合物４６をスキーム２４中に概説される合成方法により作製した：

化合物６６の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジ−ＣＢＺ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミジン（３．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルピペリジン−４−アミン（１．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮することで残渣を与えた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物６６（２．０ｇ、収率４３％）を白色の固形物として得た。

化合物４６の調製のための一般的手法：
メタノール（５０ｍＬ）中の化合物６６（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で加えた。反応物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物をブフナー漏斗を通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで化合物４６（１．０ｇ、粗精製物）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに直接用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ ７．９６−７．６７（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７５（ｍ，２Ｈ）。

実施例４３：化合物４８の合成
化合物４８をスキーム２５中に概説される合成方法により作製した：

化合物６７の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−アミノプロパン−１，３−ジオール（３．００ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジ−ＣＢＺ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミジン（１１．２ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、０．９０当量）を加えた。次いで反応物を２５℃で１６時間撹拌し、そして、７５％の化合物６７であった。反応混合物を濃縮して乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、化合物４７（８ｇ、収率５８％）を白色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３：δ １１．７３（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，１０Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。

化合物４８の調製のための一般的手法：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（６０ｍＬ）中の化合物６７（５．０ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）の混合物を、２５ｐｓｉの水素圧下で、２５℃で１０時間水素付加した。懸濁液をセライトのパッドを通してろ過し、パッドケークをメタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮して乾燥させることで、化合物４８（１．７ｇ、粗物）を黄色の油状物として与え、これをさらに精製せずに用いた。

実施例４４：化合物４９の合成
化合物４９をスキーム２６中に概説される合成方法により作製した：

化合物６８の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３−アミノプロパン−１，２−ジオール（３．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、２．５４ｍＬ、１．００当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジ−ＣＢＺ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミジン（１１．２ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、０．９０当量）を加えた。次いで反応物を２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、化合物６８（１２ｇ、８６％）を白色の固形物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３：δ １１．７０（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，９Ｈ），６．３４−６．３１（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５２（ｍ，４Ｈ）。

化合物４９の調製のための一般的手法：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（６０ｍＬ）中の化合物６８（５．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。混合物をＨ_２（２５ｐｓｉ）下、２５℃で１０時間撹拌した。懸濁液をセライトのパッドを通してろ過し、パッドをメタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮して乾燥させることで、化合物４９（１．７ｇ、粗物）を淡黄色の油状物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＭｅＯＤ^：δ ３．７９−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２１（ｍ，１Ｈ）。

実施例４５：化合物７５の合成
化合物７５は、化合物１３〜２６の合成における最後から２番目の中間体である。

化合物７５をスキーム２７中に概説される合成方法により作製した：

化合物６９の調製のための一般的手法：
１０００ｍＬの三つ口丸底フラスコ中に、３，４−ジメトキシフェノール（５０ｇ、３２４．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＡｃ（３００ｍＬ）およびＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で３時間撹拌し、室温まで冷却し、氷水でクエンチし、ろ過した。ろ液を乾燥させることで、３５ｇ（５５％）の化合物６９を黄色の固形物として産出した。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ １９７．０。

化合物７０の調製のための一般的手法：
窒素の不活性雰囲気でパージして維持した１０００ｍＬの三つ口丸底フラスコ中、化合物６９（３５ｇ、１７８．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびＭｅＭｇＢｒ（１２０ｍＬ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を０℃で３０分間、および、２５℃で１２時間撹拌し、３００ｍＬの水でクエンチし、２×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに対して精製することで、３０ｇ（８７％）の化合物７０を黄色の固形物として産出した。

化合物７１の調製のための一般的手法：
窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５００ｍＬの丸底フラスコ中に、化合物７０（３０ｇ、１５４．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（３００ｍＬ）およびパラジウム炭素（３ｇ）を入れた。上の系に、Ｈ_２（十分量、ガス）を導入した。得られた溶液を５０℃で２４時間撹拌し、室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、乾燥させることで２５ｇ（８２％）の化合物７１を淡黄色の固形物として産出した。

化合物７２の調製のための一般的手法：
窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５００ｍＬの三つ口丸底フラスコ中に、化合物７１（２５ｇ、１２７．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、アセトン（３００ｍＬ）、エチル ２−ブロモアセテート（３１ｇ、１８５．６３ｍｍｏｌ、１．５０当量）および炭酸カリウム（２６．３ｇ、１９０．２９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を５０℃で１２時間撹拌し、室温まで冷却し、２００ｍの水でクエンチし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製することで、２５ｇ（７０％）の化合物７２を淡黄色の固形物として産出した。

化合物７３の調製のための一般的手法：
窒素の不活性雰囲気でパージして維持した２５０ｍＬの密封チューブ中に、化合物７２（１０ｇ、３５．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）およびＤＭＦ／ＤＭＡ（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１３０℃で２４時間撹拌し、２５℃まで冷却し、１００ｍの水で希釈し、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに対して精製することで、６．０ｇ（５０％）の化合物７３を淡黄色の固形物として産出した。

化合物７４の調製のための一般的手法：
窒素の不活性雰囲気でパージして維持した１００ｍＬの三つ口丸底フラスコ中に、炭酸グアニジン（１４．６ｇ、１２０．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を入れ、その後にナトリウムメチレート（１０．８ｇ、１９９．９３ｍｍｏｌ、５．００当量）をいくつかのバッチに分けて撹拌しながら添加した。この反応系に、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の化合物７３（１３ｇ、３８．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を加えた。得られた溶液を１００℃で１２時間撹拌し、２５℃まで冷却し、４０ｍの水によりクエンチした。溶液のｐＨ値をＨＯＡｃで７に調整した。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣シリカゲルカラムにより精製することで、５．３ｇ（４５％）の化合物７４を黄色の固形物として産出した。

化合物７５の調製のための一般的手法：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、化合物７４（３ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）および三塩化ホスホロイル（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｙｌ ｔｒｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）（４０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で４０分間撹拌し、０℃まで冷却し、１００ｍＬの氷水の添加によりクエンチした。溶液のｐＨ値をアンモニアで８に調整した。混合物を５０℃で２時間撹拌し、４×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに対して精製することで、１．４ｇ（４４％）の化合物７５を淡黄色の固形物として産出した。

実施例４６：化合物１２の合成
化合物１２をスキーム２８中に概説される合成方法により作製した：

化合物７５を上で実施例２３中に概説されるように調製した。

化合物１２の調製のための一般的手法：
４０ｍＬの厚手のガラスバイアル、例えばマイクロ波反応バイアルの中に、化合物７５（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロプロピルアミン（８８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、５．０当量）およびアセトニトリル（５ｍＬ）を入れた。バイアルを圧力定格（ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｒａｔｅｄ）キャップで密封し、混合物を９０℃の温浴中で１２時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮することで粗生成物を与え、これをＰＴＬＣによりさらに精製することで化合物１２を産出した。
^１ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３：δ ７．２４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２４（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝２７Ｈｚ），２．８３−２．９１（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝２４Ｈｚ），１．２２−１．２４（ｍ，６Ｈ），０．８６−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］ ３４５。

化合物１２について与えられた一般的手法を用いて、次の例を、同じ化学量論比の適切なアミンを代わりに使って合成した：

化合物１３：

^１ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３：δ ７．３０７（ｓ，１Ｈ），６．８１１（ｓ，１Ｈ），６．４１８（ｓ，１Ｈ），５．２１７−５．２５３（ｔ，１Ｈ），４．６８５（ｓ，２Ｈ），３．８８１（ｓ，３Ｈ），３．７９７（ｓ，３Ｈ），３．２６９−３．３１９（ｍ，２Ｈ），３．１９９−３．２４５（ｍ，１Ｈ），１．８３０−１．９４２（ｍ，１Ｈ），１．２４１−１．２６４（ｄ，６Ｈ），０．９４５−０．９６７（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ：［Ｍ＋１］ ３６１．２。

化合物１４：

^１ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３：δ ７．２４７（ｓ，１Ｈ），６．８０１（ｓ，１Ｈ），６．３９８（ｓ，１Ｈ），５．２５０−５．２６１（ｄ，１Ｈ），４．７６９（ｓ，２Ｈ），３．８６９（ｓ，３Ｈ），３．７６１（ｓ，３Ｈ），３．１７１−３．２６３（ｍ，１Ｈ），３．０２７−３．０４４（ｄ，３Ｈ），１．１８９−１．２４６（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］ ３１９．３。

化合物１５：

^１ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３：δ ７．２２１（ｓ，１Ｈ），６．８１１（ｓ，１Ｈ），６．４１８（ｓ，１Ｈ），５．１０８−５．１３４（ｄ，１Ｈ），４．８６６（ｓ，２Ｈ），４．２６６−４．３３５（ｍ，１Ｈ），３．９０９（ｓ，３Ｈ），３．７７７（ｓ，３Ｈ），３．１６３−３．２５６（ｍ，１Ｈ），１．２３４−１．２７６（ｄ，６Ｈ），１．１５６−１．１７８（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］ ３４７．２。

化合物１６：

^１ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３：δ ７．３０６（ｓ，１Ｈ），６．８０７（ｓ，１Ｈ），６．４２５（ｓ，１Ｈ），５．５４１−５．５５９（ｄ，１Ｈ），４．６７０（ｓ，２Ｈ），３．９０３（ｓ，３Ｈ），３．７９４（ｓ，３Ｈ），３．６３９−３．６９１（ｍ，２Ｈ），３．５５３−３．６０７（ｍ，２Ｈ），３．３７５（ｓ，３Ｈ），３．１９８−３．２９０（ｍ，１Ｈ），１．２３３−１．２５６（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］ ３６３．２。

化合物１７：

^１ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３：δ ７．２５３（ｓ，１Ｈ），６．８０３（ｓ，１Ｈ），６．４２２（ｓ，１Ｈ），５．７１５−５．７５１（ｔ，１Ｈ），４．７８７（ｓ，２Ｈ），３．９０１（ｓ，３Ｈ），３．８３４−３．８６６（ｍ，２Ｈ），３．７７６（ｓ，３Ｈ），３．６３７−３．６８８（ｍ，２Ｈ），３．１５８−３．２５０（ｍ，１Ｈ），１．１８６−１．２４４（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］ ３４９．１。

化合物１８：

^１ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３：δ ７．３２７（ｓ，１Ｈ），６．８１２（ｓ，１Ｈ），６．４３２（ｓ，１Ｈ），５．８１６（ｓ，１Ｈ），４．７０７（ｓ，２Ｈ），３．９０１（ｓ，３Ｈ），３．７６８（ｓ，３Ｈ），３．４７２−３．５３０（ｍ，２Ｈ），３．２０４−３．２９６（ｍ，１Ｈ），２．４９１−２．５３１（ｍ，２Ｈ），２．２２８（ｓ，６Ｈ），１．２３８−１．２６１（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］ ３７６．３。

化合物１９：

^１ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３：δ ７．２７１−２．２８２（ｄ，１Ｈ），６．８０９（ｓ，１Ｈ），６．４１９（ｓ，１Ｈ），５．１２５−５．１５３（ｄ，１Ｈ），４．７９７（ｓ，２Ｈ），４．０００−４．１００（ｍ，１Ｈ），３．９０１（ｓ，３Ｈ），３．７７４（ｓ，３Ｈ），３．１３６−３．２５６（ｍ，１Ｈ），２．９１６−３．０１５（ｍ，２Ｈ），２．４１９（ｓ，３Ｈ），２．３１６−２．３４９（ｍ，２Ｈ），２．１０１−２．１３３（ｍ，２Ｈ），１．７０８−１．７７８（ｍ，２Ｈ），１．２３０−１．２５３（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］ ４０２．３。

化合物２０：

^１ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３：δ ７．２８０（ｓ，１Ｈ），６．８１２（ｓ，１Ｈ），６．４２０（ｓ，１Ｈ），５．１３２−５．１５８（ｄ，１Ｈ），４．７８１（ｓ，２Ｈ），４．１００−４．３００（ｍ，１Ｈ），３．９６０−４．１００（ｍ，２Ｈ），３．９８２（ｓ，３Ｈ），３．７７４（ｓ，３Ｈ），３．５２４−３．６６７（ｍ，２Ｈ），３．１６５−３．２５４（ｍ，１Ｈ），２．０２８−２．２０８（ｍ，２Ｈ），１．５００−１．６１３（ｍ，２Ｈ），１．２３０−１．３５０（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］ ３８９．２。

化合物２１：

^１ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３：δ ６．８０６（ｓ，１Ｈ），６．４１２（ｓ，１Ｈ），５．８９８（ｓ，１Ｈ），４．８６６（ｓ，２Ｈ），４．００９−４．０７０（ｍ，２Ｈ），３．９０５（ｓ，１Ｈ），３．７７５（ｓ，３Ｈ），３．３９９−３．４３９（ｍ，２Ｈ），２．９８２−３．２１６（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９８２（ｓ，３Ｈ），１．２１９−１．２４２（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］ ４１１．３。

化合物２２：

^１ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３：δ ７．６８５−７．７１７（ｍ，２Ｈ），７．３４７−７．４０４（ｍ，３Ｈ），７．２００（ｓ，１Ｈ），７．０９０−７．１４０（ｔ，１Ｈ），６．８３７（ｓ，１Ｈ），６．４９０（ｓ，１Ｈ），４．８３４（ｓ，２Ｈ），３．９２２（ｓ，３Ｈ），３．７８５（ｓ，１Ｈ），３．２１２−３．３０４（ｍ，１Ｈ），１．２６０−１．２８３（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］ ３８１．２。

化合物２６：

^１ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３：δ ７．２８３−７．３９５（ｍ，６Ｈ），６．７９２（ｓ，１Ｈ），６．４１６（ｓ，１Ｈ），５．５５２−５．５８８（ｔ，１Ｈ），４．８１６（ｓ，２Ｈ），４．６８９−４．７０８（ｄ，２Ｈ），３．８９８（ｓ，３Ｈ），３．７５８（ｓ，３Ｈ），３．１６１−３．２５３（ｍ，１Ｈ），１．１６８−１．２７７（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］ ３９５．２。

実施例４７：化合物２３の合成
化合物２３をスキーム２９中に概説される合成方法により作製した：

化合物７５を上で実施例２３中に概説されるように調製した。

化合物２３の調製のための一般的手法
４０ｍＬバイアル中に、４−クロロ−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシフェノキシ）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−アミノピリジン（１４５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、５．０当量）、キサントホス（１５ｍｇ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３Ｃｌ_２（１０ｍｇ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）および１，４−ジクソアン（ｄｉｘｏａｎｅ）（５ｍＬ）を入れた。混合物を１００℃で３０分間、マイクロ波加熱下で撹拌し、室温まで冷却し、１０ｍＬの水でクエンチし、２×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製することで、化合物２３を産出した。
^１ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３：δ：８．５３−８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３１−８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８３（ｓ，３Ｈ），６．４６（ｓ，３Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），３．９２−４．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２７Ｈｚ），３．６８−３．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３０Ｈｚ），３．１９−３．２８（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝２７Ｈｚ），１．２５−１．２７（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］ ３８２．２。

実施例４８：化合物２４の合成
化合物２４をスキーム３０中に概説される合成方法により作製した：

化合物７５を上で実施例２３中に概説されるように調製した。

化合物２４の調製のための一般的手法：
４０ｍＬバイアル中に、４−クロロ−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシフェノキシ）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、アミノピラジン（８８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＮａＨ（１．５５ｍｍｏｌ、３７ｍｇ、５．０当量、ミネラルオイル中６０％）を入れた。混合物を４５℃で１２時間撹拌し、室温まで冷却し、３滴の水によりクエンチし、減圧下で濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ−ＴＬＣによりさらに精製することで、化合物２４を産出した。
^１ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３：δ ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．３２（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．７５−３．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１．２６−１．２８（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］ ３８３．３。

化合物１３について与えられた一般的手法を用いて、化合物２５を適切なアミンを代わりに使って合成した：
化合物２５：

１ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：δ ８．９２０−８．９４０（ｍ，１Ｈ），８．８０４−８．８３８（ｍ，１Ｈ），８．５０６（ｓ，１Ｈ），７．５０１−７．５３２（ｔ，１Ｈ），７．４８６（ｓ，１Ｈ），６．８４７（ｓ，１Ｈ），６．４７９（ｓ，１Ｈ），４．９６１（ｓ，２Ｈ），３．９３１（ｓ，３Ｈ），３．７９５（ｓ，３Ｈ），３．１８２−３．２７３（ｍ，１Ｈ），１．２５６−１．２７９（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］ ３８３．１。

実施例４９−化合物ＡＦ０５６の調製のための一般的手法
ＡＦ０５６についての例示的な合成経路は、次のとおりである：

化合物ＡＦ０５６−３の調製のための一般的手法は、次のとおりである：

１，４−ジオキサン（４０．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（８．０ｍＬ）中のＡＦ０５６−１（５．００ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡＦ０５６−２（３．８５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２７９ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＮａＨＣＯ_３（３．２１ｇ、３８．２ｍｍｏｌ、１．４８ｍＬ、２．００当量）の溶液を、Ｎ_２雰囲気下で、１００℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、メインピークが所望のものであることを示した。混合物に酢酸エチル（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油から石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶出）によって精製することで、ＡＦ０５６−３（３．８０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、収率８９％）を黄色の油状物として与えた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝７．５５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．１６−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物ＡＦ０５６−４の調製のための一般的手法は、下に記載のとおりである：

ＭｅＯＨ（８０．００ｍＬ）中のＡＦ０５６−３（３．８０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（９０６ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ、０．５０当量）の溶液を、Ｈ_２（５０ｐｓｉ）下、２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物をろ過し、固形物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで合わせたろ液を濃縮することでＡＦ０５６−４（３．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、収率９０％）を褐色の油状物として与え、これを精製せずに次のステップのために用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝６．５９（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物ＡＦ０５６−８の調製のための一般的手法は、次のとおりである：

エチレングリコール（６．００ｍＬ）中のＡＦ０５６−４（１．０２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、３．５０当量）、ＡＦ０５６−７Ｂ（２８５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびヒドロキノン（１６．４ｍｇ、１４９ｕｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を、２００℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質（ＡＦ０５６−７Ｂ）の大半が消費され、メインピークが所望のものであることを示した。１つの追加のバイアルを上記のように準備した。２つ全ての反応混合物を合わせた。混合物に酢酸エチル（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、ＡＦ０５６−８（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、収率５５％）を淡黄色の固形物として与えた。

Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ方法：
機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａ 分取ＨＰＬＣ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ
移動相：ＡはＨ_２Ｏ（０．０９％ＴＦＡ）、ＢはＣＨ_３ＣＮ
グラジエント：Ｂ ２０分で１０％から４０％まで
流速：８０ｍＬ／分
波長：２２０＆２５４ｎｍ
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝１１．２６（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物ＡＦ０５６−９の調製のための一般的手法は、次のとおりである：

ＰｈＰＯＣｌ_２（２．７６ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ、１２．００当量）中のＡＦ０５６−８（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、Ｎ_２を注入してかき混ぜることにより３回脱気し、次いで、Ｎ_２雰囲気下、１２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、メインピークが所望のものであることを示した。反応混合物を氷に注いだ。次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を中に加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。次いでろ過し、濃縮することでＡＦ０５６−９（２８５ｍｇ、８３３ｕｍｏｌ、収率５１％）を褐色の固形物として与え、これを直接次のステップのために用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７．７６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物ＡＦ０５６の調製のための一般的手法は、次のとおりである：

ＮＨ_３／ＥｔＯＨ（２０Ｎ、１０ｍＬ）中のＡＦ０５６−９（２８５ｍｇ、８３３ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液をオートクレーブに加えた。混合物を１４０℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物とモノアミノ副産物との比が１から１．５であることを示した。混合物を濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製することで、５０ｍｇの所望の生成物を与え、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによってさらに精製することでＡＦ０５６（１４．０ｍｇ、４６．２ｕｍｏｌ、収率５％）をピンク色の固形物として与えた。最後に、このバッチの最終化合物をＥＴ８１３１−２８３からの３ｍｇの生成物と合わせ、合計１７ｍｇのＡＦ０５６を得た。

Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ方法：
機器：Ｇｉｌｓｏｎ ２８１ セミ分取ＨＰＬＣシステム
移動相：Ａ：Ｈ_２Ｏ中の１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ
カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ ５ｕ
流速：２５ｍＬ／分
モニター波長：２２０＆２５４ｎｍ
時間 Ｂ％
０．０ ３０
１２．０ ５０
１２．１ ５０
１２．２ ００
１４．２ ００
１４．３ ３０
１５．５ ３０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）
δ＝７．７６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例５０−生物学的アッセイ
１３２１Ｎ１ヒト星状細胞腫およびＨＥＫ２９３ヒト胎児腎臓細胞にヒトＰ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３受容体サブユニットを安定的にトランスフェクトして、ヘテロマーのＰ２Ｘ２／３チャネルを形成させ、フラスコ内で継代した。加えて、ＨＥＫ２９３細胞にヒトＰ２Ｘ３受容体サブユニットを安定的にトランスフェクトして、ホモマーのＰ２Ｘ３チャネルを形成させた。

ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎカルシウム蛍光実験の約２４時間前に、細胞をフラスコから遊離させ、遠心分離し、栄養培地中に再懸濁した。細胞を黒色壁で透明底の９６ウェルプレート中に２５，０００細胞／ウェルの密度で分け入れ、３７℃で、加湿ＣＯ_２富化（５％）雰囲気中で一晩インキュベートした。

実験の日に、細胞をアッセイバッファー（カルシウムおよびマグネシウムを含まないハンクス平衡塩溶液、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ ＣａＣｌ_２；ＡＢ）で洗浄し、１００μＬ ＡＢ中の４μＭ Ｆｌｕｏ−４（Ｐ２Ｘ２／３）またはＣａｌｃｉｕｍ ６（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、製造業者の説明書に従う；Ｐ２Ｘ３）カルシウム感受性蛍光色素を入れた。

３７℃で色素を入れて１時間後、１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ２／３細胞をＡＢで２回洗浄し、総容量１５０μＬのＡＢ中の試験化合物または媒体を各ウェルに加えた。Ｃａｌｃｉｕｍ ６色素キットは吸収されないＣａｌｃｉｕｍ ６色素をクエンチする細胞外色素を包含するために、ＨＥＫ−ｈＰ２Ｘ３細胞は洗浄しなかった；試験化合物または媒体をアッセイプレートに直接加えることで、総容積１５０μＬのＡＢ中で試験化合物の適切な濃度を達成した。

室温で光から保護しての２０分間のインキュベーション後、アッセイプレートをＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎマイクロプレートリーダー内に入れ、ベースラインの蛍光を４８５ｎｍの励起波長および中心が５２５ｎｍ（５１５ｎｍカットオフ）の発光波長示度を使用して測定した。

蛍光測定の際にＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎによりアゴニストを分注し、アゴニスト活性化およびアンタゴニスト阻害曲線を描いた。阻害のための最終アゴニスト濃度は、Ｐ２Ｘ３については１μＭ α，β−ｍｅＡＴＰであり、Ｐ２Ｘ２／３については３μＭ ＡＴＰであった。ピークの蛍光を測定し、４パラメーター非線形回帰式を用いて曲線を作成した。

上に言及されるアッセイを用いて、表２中のデータが得られた：
表２

表２（続き）

Ｐ２Ｘ３チャネル選択性という潜在的耐容性の有益性は、新規の薬剤様アンタゴニストを用いた臨床試験からのエビデンスで明らかになった。以前に報告された炭素および酸素結合ジアミノピリミジンアナログは、ヘテロ三量体Ｐ２Ｘ２／３チャネルよりもホモ三量体Ｐ２Ｘ３を好む効力選択性を、全くまたはわずかにしか呈さない。

例えば、最も選択的な炭素結合アナログは、１６倍の選択性比を呈する。表１中に示される酸素結合例（Ｘ＝Ｏ）は、１０の平均Ｐ２Ｘ３対Ｐ２Ｘ２／３選択性比（ｐＩＣ_５０として示される効力）を示す。

表３Ａおよび３Ｂ中のデータは、以前に開示された酸素結合アナログ対本開示の硫黄結合アナログの、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３イオンチャネルのジアミノピリミジンアンタゴニストについてのｐＩＣ_５０および選択性を示す。

表３Ａ

１．Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２００９ Ｍａｒ １５；１９（６）：１６２８−３１からの平均ｐＩＣ_５０
２．平均ｐＩＣ_５０、ｈＰ２Ｘ３、ＨＥＫ２９３細胞
３．平均ｐＩＣ_５０、ｈＰ２Ｘ２／３、１３２１Ｎ１（星状細胞腫）細胞。

これまでに知られている最も選択的なジアミノピリミジン阻害剤の１つである、表３Ａの列Ａ中の酸素結合アナログのｐＩＣ_５０は、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体についてそれぞれ７．６および６．３であり、効力比は２０である（ｐＩＣ５０＝−ｌｏｇＩＣ_５０、比＝１０＾（Ｐ２Ｘ３ｐＩＣ_５０−Ｐ２Ｘ２／３ｐＩＣ_５０）。対応する硫黄結合アナログ（列Ａ、Ｘ＝Ｓ；化合物１）は、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３でそれぞれ７．００および＜５（試験された最高濃度は１０μＭ）のｐＩＣ_５０を、または１００より大きい選択性比を示す。

表３Ｂ

１．Ｊａｈａｎｇｉｒ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２００９ Ｍａｒ １５；１９（６）：１６３２−１６３５からの平均ｐＩＣ_５０
２．平均ｐＩＣ_５０、ｈＰ２Ｘ３、ＨＥＫ２９３細胞、表２
３．平均ｐＩＣ_５０、ｈＰ２Ｘ２／３、１３２１Ｎ１（星状細胞腫）細胞、表２。
表３Ｂの列Ａ中のヨードの例のｐＩＣ_５０は、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体についてそれぞれ８．０および７．８であり、効力比は１．６（ｐＩＣ５０＝−ｌｏｇＩＣ_５０、比＝１０＾（Ｐ２Ｘ３ｐＩＣ_５０−Ｐ２Ｘ２／３ｐＩＣ_５０）である。対応する本発明のＮ−アルキル化ジメトキシアリールアナログ（列Ａ、Ｒ＝ＯＭｅ、（化合物１７））は、７．９の選択性比、５倍の向上を示す。他の例は、ヨードに代えてメトキシを使うと選択性がさらに大きく向上することを示し、例えば列Ｂの化合物は２０倍の選択性向上を呈する。

表３中に示される３つの対応ペアについての平均選択性は、２．７から１１まで向上する。これは列Ｂの化合物からのより大きな選択性の増加により影響されるが、いずれのケースにおいても、ジメトキシ置換アリールエーテルジアミノピリミジンは、それらのヨード対応ペアよりも高い選択性を示す。この傾向は、これら３つの例を超えてＰ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体での阻害活性が公表されている全てのジアミノピリミジンアナログに拡張される。公表されたアナログについて平均選択性＝４であり、一方、本開示の化合物について平均選択性＝９である。

表３中に示される他の全てのアナログのペアは、対応する酸素または炭素結合化合物と比較して、硫黄結合アナログについての選択性比の顕著な向上を示す。

重要なことに、表３中の硫黄結合化合物についての平均選択性は、酸素結合化合物の平均選択性よりも５倍以上大きい。

この傾向は、これら４つの例を超えてＰ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体での阻害活性が公表されている全てのジアミノピリミジンアナログに拡張され、酸素および炭素結合アナログについての平均選択性＝４である一方、本開示の硫黄結合アナログについての平均選択性は４５である。

本開示はその具体的な実施形態を参照して記載されているが、本開示の真の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変更がなされ得、等価物が置き換えられ得ることは、当業者により理解される。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセスステップまたはステップを本開示の目標の趣旨および範囲に適合させるために、多くの改変がなされ得る。全てのかかる改変は、本明細書に添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。

Claims (28)

1. 式１：
   

   

   
   の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中：
   Ｗは、ＣＨ_２、ＮＲ（ここでＲはＨまたはＣ_１−３アルキルである）、ＯまたはＳであり；
   Ｘ_１は、ＮまたはＣＲ^２であり；
   Ｘ_２は、ＮまたはＣＲ^３であり；
   Ｘ_３は、ＮまたはＣＲ^４であり；
   Ｘ_４は、ＮまたはＣＲ^５であり；ただし、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３またはＸ_４のうちの２つ以下が同時にＮであることができ；
   Ｘ_５は、ＮまたはＣＲ^６であり、ただし、Ｘ_１がＣ−Ｒ^２であり、Ｘ_２がＣ−Ｒ^３であり、Ｘ_３がＣ−Ｒ^４であり、そして、Ｘ_４がＣ−Ｒ^５であるとき、Ｗは、Ｏまたは−ＣＨ_２−でなく；
   Ｙは、水素または−ＮＲ^ｄＲ^ｅから選択され、ここでＲ^ｄおよびＲ^ｅのうちの１つは水素であり、他の１つは、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ_２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ_１−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシルアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ_５−１２−アリール；Ｃ_６−１２−アリールアルキル；Ｃ_５−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；またはＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルであり；
   Ｄは、任意に酸素であり；
   Ｒ^１は、Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_２−１２−アルケニル；Ｃ_２−１２−アルキニル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_３−１２−シクロアルケニル；ハロ；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；およびＣ_１−１２−ヒドロキシアルキルから選択され；
   Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、各々独立して、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_２−１２−アルケニル；Ｃ_２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ_３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_５−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ_４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ_６−１２−アリールオキシ；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ_７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ_６−１２−ヘテロアラルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−（ＣＯ）−Ｒ^ｆおよび−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−ＳＯ_２−（ＮＲ^ｇ）_ｎ’−Ｒ^ｆから選択され、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して０または１であり、
   Ｚは、ＯまたはＮＲ^ｇであり、
   Ｒ^ｆは、水素、Ｃ_１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ_２−１２−アルコキシアルキルから選択され、そして
   各Ｒ^ｇは、独立して水素またはＣ_１−１２−アルキルであり；
   Ｒ^３およびＲ^４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を包含してもよい５員または６員の環を形成してもよく；
   Ｒ^２およびＲ^３は一緒になってアルキレンジオキシを形成してもよく；またはＲ^２およびＲ^３は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を包含してもよい５員もしくは６員の環を形成してもよく；
   Ｒ^６は、水素；Ｃ_１−１２−アルキルから選択され；そして
   Ｒ^７は、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ_２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ_３−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
2. Ｘ_１がＣ−Ｒ^２であり、ＷがＳであり、次の式１ａ：
   

   

   
   の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物。
3. Ｘ_１がＮであり、次の式１ｂ：
   

   

   
   の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物。
4. Ｘ_１がＣ−Ｒ^２であり、Ｘ_２がＮであり、次の式１ｃ：
   

   

   
   の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物。
5. Ｘ_１がＣ−Ｒ^２であり、Ｘ_３がＮであり、次の式１ｄ：
   

   

   
   の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物。
6. Ｘ_１がＣ−Ｒ^２であり、Ｘ_４がＮであり、次の式１ｅ：
   

   

   
   の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物。
7. Ｘ_１がＣ−Ｒ^２であり、Ｘ_２およびＸ_３の両方がＮであり、次の式１ｆ：
   

   

   
   の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物。
8. Ｘ_１がＣ−Ｒ^２であり、Ｘ_２およびＸ_４の両方がＮであり、次の式１ｇ：
   

   

   
   の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物。
9. Ｘ_１がＣ−Ｒ^２であり、Ｘ_３およびＸ_４の両方がＮであり、次の式１ｈ：
   

   

   
   の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物。
10. Ｘ_１およびＸ_２の両方がＮであり、次の式１ｉ：
    

    

    
    の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物。
11. Ｘ_１およびＸ_３の両方がＮであり、次の式１ｊ：
    

    

    
    の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物。
12. Ｘ_１およびＸ_４の両方がＮであり、次の式１ｋ：
    

    

    
    の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物。
13. Ｘ_５がＮであり、次の式１ｌ：
    

    

    
    の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物。
14. Ｘ_５がＣＲ^６であり、次の式１ｍ：
    

    

    
    の化合物を提供し、ただし、Ｘ_１がＣＲ^２であり、Ｘ_２がＣＲ^３であり、Ｘ_３がＣＲ^４であり、そしてＸ_４がＣＲ^５であるとき、Ｗは、Ｏまたは−ＣＨ_２−でない、請求項１に記載の化合物。
15. 式１のＸ_２およびＸ_３が各々Ｃ−ＯＭｅであり、次の式１ｎ：
    

    

    
    の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物。
16. ＷがＯである、請求項１または３〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
17. ＷがＳである、請求項１または３〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
18. ＷがＣＨ_２である、請求項１または３〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
19. ＷがＮＲである、請求項１または３〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
20. 式２：
    

    

    
    の化合物であって、式中：
    Ｒ^１は、Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_２−１２−アルケニル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；またはＣ_３−１２−シクロアルケニル；またはハロであり；
    Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_２−１２−アルケニル；Ｃ_２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ_３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ_４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ_６−１２−アリールオキシ；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ_７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−（ＣＯ）−Ｒ^ｆまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−ＳＯ_２−（ＮＲ^ｇ）_ｎ’−Ｒ^ｆであり、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して０または１であり、
    Ｚは、ＯまたはＮＲ^ｇであり、
    Ｒ^ｆは、水素、Ｃ_１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキルもしくはＣ_２−１２−アルコキシアルキルであり、そして、各Ｒ^ｇは、独立して、水素もしくはＣ_１−１２−アルキルであり；またはＲ^３およびＲ^４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を包含してもよい５員もしくは６員の環を形成してもよく；
    Ｒ^７は、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ_２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；そして
    Ｒ^ｄは、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ_２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される、前記化合物。
21. 式３：
    

    

    
    の化合物であって、式中：
    Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_２−１２−アルケニル；Ｃ_２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ_３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ_４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ_６−１２−アリールオキシ；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ_７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ_６−１２−ヘテロアラルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−（ＣＯ）−Ｒ^ｆまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−ＳＯ_２−（ＮＲ^ｇ）_ｎ’−Ｒ^ｆであり、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して０または１であり、
    Ｚは、ＯまたはＮＲ^ｇであり、
    Ｒ^ｆは、水素、Ｃ_１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ_２−１２−アルコキシアルキルであり、そして、各Ｒ^ｇは、独立して、水素またはＣ_１−１２−アルキルであり；
    Ｒ^３およびＲ^４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を包含してもよい５員または６員の環を形成してもよく；
    Ｒ^７は、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ_２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；そして
    Ｒ^ｄは、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ_２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される、前記化合物。
22. 式４：
    

    

    
    の化合物であって、式中：
    Ｒ^１は、Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_２−１２−アルケニル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；またはＣ_３−１２−シクロアルケニル；またはハロであり；
    Ｒ^２は、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_２−１２−アルケニル；Ｃ_２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ_３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ_４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ_６−１２−アリールオキシ；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ_７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；または−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−（ＣＯ）−Ｒ^ｆまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−ＳＯ_２−（ＮＲ^ｇ）ｎ’−Ｒ^ｆであり、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して０または１であり、
    Ｚは、ＯまたはＮＲ^ｇであり、
    Ｒ^ｆは、水素、Ｃ_１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ_２−１２−アルコキシアルキルであり、そして、各Ｒ^ｇは、独立して、水素またはＣ_１−１２−アルキルであり；
    Ｒ^７は、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ_２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
    Ｒ^ｄは、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ_２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
    Ｑは（ＣＲ^９）_ｘであり、ＡおよびＥのうちの１つは、Ｏ、ＳもしくはＮＲ^１０であり、他の１つは（ＣＲ^９）_ｘもしくはＮであり、ここで各ｘは、独立して１もしくは２であり；または
    ＱはＮであり、ＡおよびＥのうちの１つはＮＲ^１０であり、他の１つは（ＣＲ^９）_ｘであり；
    各Ｒ^９は、独立して、水素、Ｃ_１−１２−アルキル、ハロまたはＣ_１−１２−アルコキシであり；そして
    Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル、−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−（ＣＯ）−Ｒ^ｆまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−ＳＯ_２−（ＮＲ^ｇ）_ｎ’−Ｒ^ｆである、前記化合物。
23. 式５：
    

    

    
    の化合物であって、式中：
    Ｒ^１は、Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_２−１２−アルケニル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；またはＣ_３−１２−シクロアルケニル；またはハロであり；
    Ｒ^４は、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_２−１２−アルケニル；Ｃ_２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ_３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ_４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ_６−１２−アリールオキシ；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ_７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；または−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−（ＣＯ）−Ｒ^ｆまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−ＳＯ_２−（ＮＲ^ｇ）_ｎ’−Ｒ^ｆであり、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して０または１であり、
    Ｚは、ＯまたはＮＲ^ｇであり、Ｒ^ｆは、水素、Ｃ_１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ_２−１２−アルコキシアルキルであり、そして、各Ｒ^ｇは、独立して、水素またはアルキルであり；
    Ｒ^７は、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ_２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
    Ｒ^ｄは、水素；Ｃ_１−１２−アルキル；Ｃ_３−１２−シクロアルキル；Ｃ_４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルキル；Ｃ_１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ_２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ_２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ_２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ_６−１２−アリール；Ｃ_７−１２−アリールアルキル；Ｃ_６−１２−アリールスルホニル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリール；Ｃ_６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ_５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ_３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ_４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
    Ｑは（ＣＲ^９）_ｘであり、ＡおよびＥのうちの１つは、Ｏ、ＳもしくはＮＲ^１０であり、他の１つは、（ＣＲ^９）_ｘもしくはＮであり、ここで各ｘは、独立して１もしくは２であり；または
    ＱはＮであり、ＡおよびＥのうちの１つはＮＲ^１０であり、他の１つは（ＣＲ^９；）_ｘであり
    各Ｒ^９は、独立して、水素、Ｃ_１−１２−アルキル、ハロまたはＣ_１−１２−アルコキシであり；そして
    Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_１−１２−ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−１２−アルコキシアルキル、−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−（ＣＯ）−Ｒ^ｆまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｚ）_ｎ−ＳＯ_２−（ＮＲ^ｇ）_ｎ’−Ｒ^ｆである、前記化合物。
24. 必要がある対象に有効量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストまたは両方が介在する疾患を処置する方法。
25. 置換されていてもよいアニリンとＲＯＣＳ_２Ｋとの反応；
    得られたチオエステルと、ブロモ−ピリミジンオキシドとの反応；および
    得られた多環式化合物をアミノ化すること、
    を含む、請求項１に記載の化合物を作製する方法。
26. 置換されていてもよいチオフェノールとＢｒＣＨ_２ＣＮおよびＣｓ_２ＣＯ_３との反応；
    得られたチオエーテルへのアミン付加；
    得られたアミンからのエナミン形成；および
    得られた化合物を環化して式１の化合物を生産すること、
    を含む、請求項１に記載の化合物を作製する方法。
27. 置換されていてもよいピリジンのハロゲン化；
    得られたハロゲン化ピリジンをホウ素化すること；
    ボロネートをヒドロキシピリジンに変換すること；
    ヒドロキシピリジンと、ＢｒＣＨ_２ＣＮおよびＣｓ_２ＣＯ_３との反応；
    得られたニトリルエーテルへのアミン付加；
    得られたアミンからのエナミン形成；および
    得られた化合物を環化して式１の化合物を生産すること、
    を含む、請求項１に記載の化合物を作製する方法。
28. ジメトキシピリジンのハロゲン化；
    ハロゲン化ジメトキシピリジンへのＲ^１の導入；
    得られた化合物をヒドロキシピリジンに変換すること；
    ヒドロキシピリジンと、ＢｒＣＨ_２ＣＮおよびＣｓ_２ＣＯ_３との反応；
    得られたシアノエーテルへのアミン付加；
    得られたアミンからのエナミン形成；および
    得られた化合物を環化して式１の化合物を生産すること、
    を含む、請求項１に記載の化合物を作製する方法。