JP2019510025A - ピリミジンおよびそのバリアント、ならびにそのための使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Wは、CH2、O、SおよびNRから選択され、ここでRはHまたはC1−3アルキルであり;
X1は、NまたはCR2であり;
X2は、NまたはCR3であり;
X3は、NまたはCR4であり;
X4は、NまたはCR5であり;ただし、X1、X2、X3またはX4のうちの2つ以下が同時にNであり;
X5は、NまたはCR6であり、ただし、X1がCR2であり、X2がCR3であり、X3がCR4であり、およびX4がCR5であるとき、WはOまたは−CH2−でなく;
Yは、水素および−NHRdから選択され、ここでRdは、水素;C1−12−アルキル;C3−12−シクロアルキル;C4−12−シクロアルキルアルキル;C1−12−ハロアルキル;C1−12−ハロアルコキシ;C1−12−ヒドロキシアルキル;C2−12−アルコキシアルキル;アセチル;C1−12−アルキルスルホニル;C2−12−アルキルスルホニルアルキル;C2−12−アミノカルボニルオキシアルキル;C1−12−ヒドロキシカルボニルアルキル;C2−12−ヒドロキシルアルキルオキシカルボニルアルキル;C5−12−アリール;C6−12−アリールアルキル;C5−12−アリールスルホニル;C5−12−ヘテロアリール;C6−12−ヘテロアリールアルキル;C5−12−ヘテロアリールスルホニル;C3−12−ヘテロシクリル;およびC4−12−ヘテロシクリルアルキルから選択され;
Dは、任意に酸素であり;
R1は、C1−12−アルキル;C2−12−アルケニル;C2−12−アルキニル;C3−12−シクロアルキル;C3−12−シクロアルケニル;ハロ;C1−12−ハロアルキル;およびC1−12−ヒドロキシアルキルから選択され;
R2、R3、R4およびR5は、各々独立して、水素;C1−12−アルキル;C2−12−アルケニル;C2−12−アルキニル;アミノ;ハロ;アミド;C1−12−ハロアルキル;C1−12−アルコキシ;ヒドロキシ;C1−12−ハロアルコキシ;ニトロ;C1−12−ヒドロキシアルキル;C2−12−アルコキシアルキル;C1−12−ヒドロキシアルコキシ;C3−12−アルキニルアルコキシ;C1−12−アルキルスルホニル;C5−12−アリールスルホニル;シアノ;C6−12−アリール;C5−12−ヘテロアリール;C3−12−ヘテロシクリル;C4−12−ヘテロシクリルアルコキシ;C6−12−アリールオキシ;C5−12−ヘテロアリールオキシ;C7−12−アリールアルキルオキシ;C6−12−ヘテロアラルキルオキシ;置換されていてもよいフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rfおよび−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n’−Rfから選択され、ここでm、nおよびn’は、各々独立して、0または1であり、
Zは、OまたはNRgであり、
Rfは、水素、C1−12−アルキル、ヒドロキシ、C1−12−アルコキシ、アミノ、C1−12−ヒドロキシアルキルおよびC2−12−アルコキシアルキルから選択され、そして
各Rgは、独立して水素またはC1−12−アルキルであり;
またはR3およびR4は、それらが付着している原子と一緒になって、O、SおよびNから選択される1もしくは2個のヘテロ原子を包含してもよい5員もしくは6員の環を形成してもよく;
または、R2およびR3は一緒になってアルキレンジオキシを形成してもよく;またはR2およびR3は、それらが付着している原子と共に、O、SおよびNから選択される1もしくは2個のヘテロ原子を包含してもよい5員もしくは6員の環を形成してもよく;
R6は、水素およびC1−12−アルキルから選択され;そして
R7は、水素;C1−12−アルキル;C3−12−シクロアルキル;C4−12−シクロアルキルアルキル;C1−12−ハロアルキル;C1−12−ハロアルコキシ;C1−12−ヒドロキシアルキ(hydroxyalky);C2−12−アルコキシアルキル;アセチル;C1−12−アルキルスルホニル;C2−12−アルキルスルホニルアルキル;C2−12−アミノカルボニルオキシアルキル;C2−12−ヒドロキシカルボニルアルキル;C3−12−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;C6−12−アリール;C7−12−アリールアルキル;C6−12−アリールスルホニル;C5−12−ヘテロアリール;C6−12−ヘテロアリールアルキル;C5−12−ヘテロアリールスルホニル;C3−12−ヘテロシクリル;およびC4−12−ヘテロシクリルアルキルから選択される、前記化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
Wは、CH2、NR(ここでRは、HまたはC1−3アルキルである)、OまたはSであり;
X1は、NまたはCR2であり;
X2は、NまたはCR3であり;
X3は、NまたはCR4であり;
X4は、NまたはCR5であり;ただし、X1、X2、X3またはX4のうちの2つ以下が同時にNであり;
X5は、NまたはCR6であり、ただし、X1がC−R2であり、X2がC−R3であり、X3がC−R4であり、およびX4がC−R5であるとき、WはOまたは−CH2−でなく;
Yは、水素および−NHRdから選択され、ここでRdは;C1−12−アルキル;C3−12−シクロアルキル;C4−12−シクロアルキルアルキル;C1−12−ハロアルキル;C1−12−ハロアルコキシ;C1−12−ヒドロキシアルキル;C2−12−アルコキシアルキル;アセチル;C1−12−アルキルスルホニル;C2−12−アルキルスルホニルアルキル;C2−12−アミノカルボニルオキシアルキル;C1−12−ヒドロキシカルボニルアルキル;C2−12−ヒドロキシルアルキルオキシカルボニルアルキル;C5−12−アリール;C6−12−アリールアルキル;C5−12−アリールスルホニル;C5−12−ヘテロアリール;C6−12−ヘテロアリールアルキル;C5−12−ヘテロアリールスルホニル;C3−12−ヘテロシクリル;およびC4−12−ヘテロシクリルアルキルから選択され;
Dは、任意に酸素であり;
R1は、C1−12−アルキル;C2−12−アルケニル;C2−12−アルキニル;C3−12−シクロアルキル;C3−12−シクロアルケニル;ハロ;C1−12−ハロアルキル;およびC1−12−ヒドロキシアルキルから選択され;
R2、R3、R4およびR5は、各々独立して、水素;C1−12−アルキル;C2−12−アルケニル;C2−12−アルキニル;アミノ;ハロ;アミド;C1−12−ハロアルキル;C1−12−アルコキシ;ヒドロキシ;C1−12−ハロアルコキシ;ニトロ;C1−12−ヒドロキシアルキル;C2−12−アルコキシアルキル;C1−12−ヒドロキシアルコキシ;C3−12−アルキニルアルコキシ;C1−12−アルキルスルホニル;C5−12−アリールスルホニル;シアノ;C6−12−アリール;C5−12−ヘテロアリール;C3−12−ヘテロシクリル;C4−12−ヘテロシクリルアルコキシ;C6−12−アリールオキシ;C5−12−ヘテロアリールオキシ;C7−12−アリールアルキルオキシ;C6−12−ヘテロアラルキルオキシ;置換されていてもよいフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rfおよび−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n’−Rfから選択され、ここでm、nおよびn’は、各々独立して、0または1であり、
Zは、OまたはNRgであり、
Rfは、水素、C1−12−アルキル、ヒドロキシ、C1−12−アルコキシ、アミノ、C1−12−ヒドロキシアルキルおよびC2−12−アルコキシアルキルから選択され、そして
各Rgは、独立して水素またはC1−12−アルキルであり;
または、R3およびR4は、それらが付着している原子と一緒になって、O、SおよびNから選択される1もしくは2個のヘテロ原子を包含してもよい5員もしくは6員の環を形成してもよく;
またはR2およびR3は一緒になってアルキレンジオキシを形成してもよく;またはR2およびR3は、それらが付着している原子と一緒になって、O、SおよびNから選択される1もしくは2個のヘテロ原子を包含してもよい5員もしくは6員の環を形成してもよく;
R6は、水素およびC1−12−アルキルから選択され;そして
R7は、水素;C1−12−アルキル;C3−12−シクロアルキル;C4−12−シクロアルキルアルキル;C1−12−ハロアルキル;C1−12−ハロアルコキシ;C1−12−ヒドロキシアルキ(hydroxyalky);C2−12−アルコキシアルキル;アセチル;C1−12−アルキルスルホニル;C2−12−アルキルスルホニルアルキル;C2−12−アミノカルボニルオキシアルキル;C2−12−ヒドロキシカルボニルアルキル;C3−12−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;C6−12−アリール;C7−12−アリールアルキル;C6−12−アリールスルホニル;C5−12−ヘテロアリール;C6−12−ヘテロアリールアルキル;C5−12−ヘテロアリールスルホニル;C3−12−ヘテロシクリルおよびC4−12−ヘテロシクリルアルキルから選択される、前記化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記方法を提供する。
(i)病態を防ぐこと、すなわち、病態に暴露またはかかりやすくされた可能性があるが、病態の症候をまだ経験していないまたは呈していない対象において、病態の臨床症候が発達しないようにすること
(ii)病態を抑制すること、すなわち、病態もしくはその臨床症候の発達を阻止すること、または
(iii)病態を緩和すること、すなわち、病態もしくはその臨床症候の一時的または持続性の退縮を引き起こすこと。
R1は、C1−12−アルキル;C2−12−アルケニル;C3−12−シクロアルキル;またはC3−12−シクロアルケニル;またはハロであり;
R3およびR4は、各々独立して、水素;C1−12−アルキル;C2−12−アルケニル;C2−12−アルキニル;アミノ;ハロ;アミド;C1−12−ハロアルキル;C1−12−アルコキシ;ヒドロキシ;C1−12−ハロアルコキシ;ニトロ;C1−12−ヒドロキシアルキル;C2−12−アルコキシアルキル;C1−12−ヒドロキシアルコキシ;C3−12−アルキニルアルコキシ;C2−12−アルキルスルホニル;C6−12−アリールスルホニル;シアノ;C6−12−アリール;C5−12−ヘテロアリール;C3−12−ヘテロシクリル;C4−12−ヘテロシクリルアルコキシ;C6−12−アリールオキシ;C5−12−ヘテロアリールオキシ;C7−12−アリールアルキルオキシ;C6−12−ヘテロアリールアルキルオキシ;置換されていてもよいフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rfまたは−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n’−Rfであり、ここでm、nおよびn’は、各々独立して、0または1であり、
Zは、OまたはNRgであり、
Rfは、水素、C1−12−アルキル、ヒドロキシ、C1−12−アルコキシ、アミノ、C1−12−ヒドロキシアルキルもしくはC2−12−アルコキシアルキルであり、そして各Rgは、独立して、水素もしくはC1−12−アルキルであり;またはR3およびR4は、それらが付着している原子と一緒になって、O、SおよびNから選択される1もしくは2個のヘテロ原子を包含してもよい5員もしくは6員の環を形成してもよく;
R7は、水素;C1−12−アルキル;C3−12−シクロアルキル;C4−12−シクロアルキルアルキル;C1−12−ハロアルキル;C1−12−ハロアルコキシ;C1−12−ヒドロキシアルキル;C2−12−アルコキシアルキル;アセチル;C1−12−アルキルスルホニル;C2−12−アルキルスルホニルアルキル;C2−12−アミノカルボニルオキシアルキル;C2−12−ヒドロキシカルボニルアルキル;C2−12−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;C6−12−アリール;C7−12−アリールアルキル;C6−12−アリールスルホニル;C5−12−ヘテロアリール;C6−12−ヘテロアリールアルキル;C5−12−ヘテロアリールスルホニル;C3−12−ヘテロシクリル;およびC4−12−ヘテロシクリルアルキルから選択され;そして
Rdは、水素;C1−12−アルキル;C3−12−シクロアルキル;C4−12−シクロアルキルアルキル;C1−12−ハロアルキル;C1−12−ハロアルコキシ;C1−12−ヒドロキシアルキ(hydroxyalky);C2−12−アルコキシアルキル;アセチル;C1−12−アルキルスルホニル;C2−12−アルキルスルホニルアルキル;C2−12−アミノカルボニルオキシアルキル;C2−12−ヒドロキシカルボニルアルキル;C2−12−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;C6−12−アリール;C7−12−アリールアルキル;C6−12−アリールスルホニル;C5−12−ヘテロアリール;C6−12−ヘテロアリールアルキル;C5−12−ヘテロアリールスルホニル;C3−12−ヘテロシクリル;およびC4−12−ヘテロシクリルアルキルから選択される。
R3およびR4は、各々独立して、水素;C1−12−アルキル;C2−12−アルケニル;C2−12−アルキニル;アミノ;ハロ;アミド;C1−12−ハロアルキル;C1−12−アルコキシ;ヒドロキシ;C1−12−ハロアルコキシ;ニトロ;C1−12−ヒドロキシアルキル;C2−12−アルコキシアルキル;C1−12−ヒドロキシアルコキシ;C3−12−アルキニルアルコキシ;C1−12−アルキルスルホニル;C6−12−アリールスルホニル;シアノ;C6−12−アリール;C5−12−ヘテロアリール;C3−12−ヘテロシクリル;C4−12−ヘテロシクリルアルコキシ;C6−12−アリールオキシ;C5−12−ヘテロアリールオキシ;C7−12−アリールアルキルオキシ;C6−12−ヘテロアラルキルオキシ;置換されていてもよいフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rfまたは−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n’−Rfであり、ここでm、nおよびn’は、各々独立して、0または1であり、
Zは、OまたはNRgであり、
Rfは、水素、C1−12−アルキル、ヒドロキシ、C1−12−アルコキシ、アミノ、C1−12−ヒドロキシアルキルまたはC2−12−アルコキシアルキルであり、そして各Rgは、独立して、水素またはC1−12−アルキルであり;
R3およびR4は、それらが付着している原子と一緒になって、O、SおよびNから選択される1または2個のヘテロ原子を包含してもよい5員または6員の環を形成してもよく;
R7は、水素;C1−12−アルキル;C3−12−シクロアルキル;C4−12−シクロアルキルアルキル;C1−12−ハロアルキル;C1−12−ハロアルコキシ;C1−12−ヒドロキシアルキ(hydroxyalky);C2−12−アルコキシアルキル;アセチル;C1−12−アルキルスルホニル;C2−12−アルキルスルホニルアルキル;C2−12−アミノカルボニルオキシアルキル;C2−12−ヒドロキシカルボニルアルキル;C2−12−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;C6−12−アリール;C7−12−アリールアルキル;C6−12−アリールスルホニル;C5−12−ヘテロアリール;C6−12−ヘテロアリールアルキル;C5−12−ヘテロアリールスルホニル;C3−12−ヘテロシクリル;およびC4−12−ヘテロシクリルアルキルから選択され;そして
Rdは、水素;C1−12−アルキル;C3−12−シクロアルキル;C4−12−シクロアルキルアルキル;C1−12−ハロアルキル;C1−12−ハロアルコキシ;C1−12−ヒドロキシアルキ(hydroxyalky);C2−12−アルコキシアルキル;アセチル;C1−12−アルキルスルホニル;C2−12−アルキルスルホニルアルキル;C2−12−アミノカルボニルオキシアルキル;C2−12−ヒドロキシカルボニルアルキル;C2−12−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;C6−12−アリール;C7−12−アリールアルキル;C6−12−アリールスルホニル;C5−12−ヘテロアリール;C6−12−ヘテロアリールアルキル;C5−12−ヘテロアリールスルホニル;C3−12−ヘテロシクリル;およびC4−12−ヘテロシクリルアルキルから選択される。
R1は、C1−12−アルキル;C2−12−アルケニル;C3−12−シクロアルキル;またはC3−12−シクロアルケニル;またはハロであり;
R2は、水素;C1−12−アルキル;C2−12−アルケニル;C2−12−アルキニル;アミノ;ハロ;アミド;C1−12−ハロアルキル;C1−12−アルコキシ;ヒドロキシ;C1−12−ハロアルコキシ;ニトロ;C1−12−ヒドロキシアルキル;C2−12−アルコキシアルキル;C1−12−ヒドロキシアルコキシ;C3−12−アルキニルアルコキシ;C1−12−アルキルスルホニル;C6−12−アリールスルホニル;シアノ;C6−12−アリール;C5−12−ヘテロアリール;C3−12−ヘテロシクリル;C4−12−ヘテロシクリルアルコキシ;C6−12−アリールオキシ;C5−12−ヘテロアリールオキシ;C7−12−アリールアルキルオキシ;C6−12−ヘテロアリールアルキルオキシ;置換されていてもよいフェノキシ;または−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rfまたは−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n’−Rfであり、ここでm、nおよびn’は、各々独立して、0または1であり、
Zは、OまたはNRgであり、
Rfは、水素、C1−12−アルキル、ヒドロキシ、C1−12−アルコキシ、アミノ、C1−12−ヒドロキシアルキルまたはC2−12−アルコキシアルキルであり、そして各Rgは、独立して、水素またはC1−12−アルキルであり;
R7は、水素;C1−12−アルキル;C3−12−シクロアルキル;C4−12−シクロアルキルアルキル;C1−12−ハロアルキル;C1−12−ハロアルコキシ;C1−12−ヒドロキシアルキ(hydroxyalky);C2−12−アルコキシアルキル;アセチル;C1−12−アルキルスルホニル;C2−12−アルキルスルホニルアルキル;C2−12−アミノカルボニルオキシアルキル;C2−12−ヒドロキシカルボニルアルキル;C2−12−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;C6−12−アリール;C7−12−アリールアルキル;C6−12−アリールスルホニル;C5−12−ヘテロアリール;C6−12−ヘテロアリールアルキル;C5−12−ヘテロアリールスルホニル;C3−12−ヘテロシクリル;およびC4−12−ヘテロシクリルアルキルから選択され;
Rdは、水素;C1−12−アルキル;C3−12−シクロアルキル;C4−12−シクロアルキルアルキル;C1−12−ハロアルキル;C1−12−ハロアルコキシ;C1−12−ヒドロキシアルキ(hydroxyalky);C2−12−アルコキシアルキル;アセチル;C1−12−アルキルスルホニル;C2−12−アルキルスルホニルアルキル;C2−12−アミノカルボニルオキシアルキル;C2−12−ヒドロキシカルボニルアルキル;C2−12−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;C6−12−アリール;C7−12−アリールアルキル;C6−12−アリールスルホニル;C5−12−ヘテロアリール;C6−12−ヘテロアリールアルキル;C5−12−ヘテロアリールスルホニル;C3−12−ヘテロシクリル;およびC4−12−ヘテロシクリルアルキルから選択され;
Qは(CR9)xであり、AおよびEのうちの1つはO、SもしくはNR10であり、他の1つは(CR9)xもしくはNであり、ここで、各xは独立して、1もしくは2であり;または
QはNであり、AおよびEのうちの1つはNR10であり、他の1つは(CR9)xであり;
各R9は、独立して、水素、C1−12−アルキル、ハロまたはC1−12−アルコキシであり;そして
R10は、水素、C1−12−アルキル、C1−12−ヒドロキシアルキル、C2−12−アルコキシアルキル、−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rfまたは−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n’−Rfである。
R1は、C1−12−アルキル;C2−12−アルケニル;C3−12−シクロアルキル;またはC3−12−シクロアルケニル;またはハロであり;
R4は、水素;C1−12−アルキル;C2−12−アルケニル;C2−12−アルキニル;アミノ;ハロ;アミド;C1−12−ハロアルキル;C1−12−アルコキシ;ヒドロキシ;C1−12−ハロアルコキシ;ニトロ;C1−12−ヒドロキシアルキル;C2−12−アルコキシアルキル;C1−12−ヒドロキシアルコキシ;C3−12−アルキニルアルコキシ;C1−12−アルキルスルホニル;C6−12−アリールスルホニル;シアノ;C6−12−アリール;C5−12−ヘテロアリール;C3−12−ヘテロシクリル;C4−12−ヘテロシクリルアルコキシ;C6−12−アリールオキシ;C5−12−ヘテロアリールオキシ;C7−12−アリールアルキルオキシ;C6−12−ヘテロアリールアルキルオキシ;置換されていてもよいフェノキシ;または−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rfまたは−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n’−Rfであり、ここでm、nおよびn’は、各々独立して、0または1であり、
Zは、OまたはNRgであり、Rfは、水素、C1−12−アルキル、ヒドロキシ、C1−12−アルコキシ、アミノ、C1−12−ヒドロキシアルキルまたはC2−12−アルコキシアルキルであり、そしてRgは、独立して、水素またはアルキルであり;
R7は、水素;C1−12−アルキル;C3−12−シクロアルキル;C4−12−シクロアルキルアルキル;C1−12−ハロアルキル;C1−12−ハロアルコキシ;C1−12−ヒドロキシアルキ(hydroxyalky);C2−12−アルコキシアルキル;アセチル;C1−12−アルキルスルホニル;C2−12−アルキルスルホニルアルキル;C2−12−アミノカルボニルオキシアルキル;C2−12−ヒドロキシカルボニルアルキル;C2−12−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;C6−12−アリール;C7−12−アリールアルキル;C6−12−アリールスルホニル;C5−12−ヘテロアリール;C6−12−ヘテロアリールアルキル;C5−12−ヘテロアリールスルホニル;C3−12−ヘテロシクリル;およびC4−12−ヘテロシクリルアルキルから選択され;
Rdは、水素;C1−12−アルキル;C3−12−シクロアルキル;C4−12−シクロアルキルアルキル;C1−12−ハロアルキル;C1−12−ハロアルコキシ;C1−12−ヒドロキシアルキ(hydroxyalky);C2−12−アルコキシアルキル;アセチル;C1−12−アルキルスルホニル;C2−12−アルキルスルホニルアルキル;C2−12−アミノカルボニルオキシアルキル;C2−12−ヒドロキシカルボニルアルキル;C2−12−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;C6−12−アリール;C7−12−アリールアルキル;C6−12−アリールスルホニル;C5−12−ヘテロアリール;C6−12−ヘテロアリールアルキル;C5−12−ヘテロアリールスルホニル;C3−12−ヘテロシクリル;およびC4−12−ヘテロシクリルアルキルから選択され;
Qは(CR9)xであり、AおよびEのうちの1つはO、SもしくはNR10であり、他の1つは(CR9)xもしくはNであり、ここで各xは、独立して、1もしくは2であり;または
QはΝであり、AおよびEのうちの1つはNR10であり、他の1つは(CR9)xであり;
各R9は、独立して、水素、C1−12−アルキル、ハロまたはC1−12−アルコキシであり;そして
R10は、水素、C1−12−アルキル、C1−12−ヒドロキシアルキル、C2−12−アルコキシアルキル、−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rfまたは−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n’−Rfである。
次の例は、説明のみが意図され、何ら限定するものではない。用いられる略語は、当該技術分野において慣用的なもの、または次のものである。
℃ セルシウス度
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
g グラム
h 時(複数)
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
kg キログラム
L リットル
LC 液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィーおよび質量分析
MeOH メタノール
MS 質量分析
MTBE メチル tert−ブチルエーテル
min 分
mL ミリリットル(複数)
m/z 質量電荷比
nm ナノメートル
nM ナノモル濃度
N ノルマル
RTまたはrt 室温
sat. 飽和
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン。
本開示の化合物は、本明細書中に示され記載される説明的合成反応スキームの中に表される種々の方法により作製することができる。
を意図する。
を意図する。
を意図する。
(a)ジメトキシピリジンのハロゲン化;(b)ハロゲン化ジメトキシピリジンへのR1の導入;(c)得られた化合物をヒドロキシピリジンに変換すること;(d)ヒドロキシピリジンと、BrCH2CNおよびCs2CO3との反応;(e)得られたシアノエーテルへのアミン付加;(f)得られたアミンからのエナミン形成;および(g)得られた化合物を環化して式1の化合物を生産すること、
を意図する。
トルエン中の化合物i−21(2.0g、7.6mmol、1.0当量)およびカリウムジフルオロ(イソプロペニル)ボランフルオリド(4.5g、30mmol、4.0当量)の溶液に、K2CO3(3.16g、22mmol、3.0当量)およびPd(dppf)Cl2(558mg、763μmol、0.1当量)を、N2下、25℃で加えた。混合物を100℃まで加熱し、12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で直接濃縮することで残渣を与えた。残渣を石油エーテル:酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製することで、化合物i−22(1.6g、6.4mmol、TLC純度90%)を固形物として与え、これを次のステップにおいて直接用いた。
MeOH中の化合物i−22(1.6g、7.1mmol、1.0当量)の混合物を、H2(50psi)下、触媒Pd/C(100mg)を使用して25℃で12時間水素付加した。混合物をセライトを通してろ過し、メタノール(200mL)で洗浄した。ろ液に濃HCl(1.0mL)を加え、次いで濃縮することで化合物i−23(1.4gの粗物)を固形物として与え、これを次のステップにおいて直接用いた。
1H NMR:(400MHz MeOD−d4) δ 7.00(s,1H),6.92(s,J=4.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.08−3.02(m,1H),1.31(d,J=6.4Hz,6H)。
MeOH(6.5mL)およびHCl水溶液(1.0M、13mL、2.0当量)中の化合物i−23(1.3g、6.6mmol、1.0当量)の溶液に、H2O(13mL)中のNaNO2(716mg、10mmol、564μL、1.5当量)の溶液を0℃で滴下して加え、次いで混合物を0.5時間撹拌した。この後、混合物を、H2O(32mL)中のエトキシカルボチオイルスルファニルカリウム(2.1g、13mmol、2.0当量)の溶液に65℃で加えた。混合物を65℃で0.5時間撹拌した。混合物を水(150mL)中に注いだ。EtOAc(150mL)を加え、有機層を分離した。水層をEtOAc(150mL)で抽出した。抽出物を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮することで粗生成物を与え、これをシリカゲルカラムによりさらに精製することで、化合物i−24(800mg)を油状物として与えた。
1H NMR:(400MHz CDCl3) δ 6.95(s,1H),6.86(s,1H),4.61(q,J=7.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.86(s,3H),3.41−3.83(m,1H),1.35(t,J=7.2Hz,3H),1.20(d,J=6.8Hz,6H)。
EtOH(8.0mL)中の化合物i−24(700mg、2.3mmol、1.0当量)の溶液に、NaOH水溶液(3M、8.5mL、11当量)を25℃で加えた。次いで混合物を65℃まで加熱し、2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、1,4−ジチオエリスリトール(CAS:6892−68−8、20mg)を加えた。混合物を10% HCl水溶液でpH=5に調整し、次いでEtOAc(100mL×2)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮することで化合物i−25(500mg、粗物)を油状物として与え、これをさらに精製せずに直接用いた。
DMF(5.0mL)中の化合物i−25(400mg、1.8mmol、1.0当量)の溶液に、2−アミノ−5−ブロモ−1H−ピリミジン−6−オン(357mg、1.8mmol、1.0当量)およびK2CO3(779mg、5.6mmol、3.0当量)を25℃で加えた。次いで混合物を80℃まで密封チューブ中で加熱し、マイクロ波下で1時間撹拌した。混合物をろ過した。ろ過ケークをDMF(1mL)で洗浄した。DMF溶液を回収し、合わせ、prep−HPLCにより精製することでi−26(220mg)を固形物として与えた。
1H NMR:(400MHz DMSO−d6) δ 11.16(br.s,1H),7.66(s,1H),6.84−6.77(m,4H),3.76(s,3H),3.64(s,3H),3.53−3.33(m,1H),1.18(d,J=6.8Hz,6H).LCMS:[M+H] 321.1。
DMF(143mg、1.9mmol、151μL、4.8当量)の溶液に、SOCl2(246mg、2.0mmol、150μL、5.1当量)を、0℃の冷却浴を使用して滴下して加えた。得られた混合物をDMF(3.0mL)中のi−26(130mg、404μmol、1.0当量)の溶液に0℃で加えた。混合物を、0℃で0.5時間撹拌した。反応物を濃縮することで化合物i−27(160mg、粗物)を油状物として与え、これをさらに精製せずに直接用いた。LCMS:[M+H] 395.2。
THF(4.0mL)中の化合物i−27(160mg、405μmol、1.0当量)の溶液に、2,4−DMBNH2(2,4−ジメトキシベンジルアミン、3.4g、20mmol、50当量)を25℃で加えた。得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物をブライン(50mL)で希釈し、次いでEtOAc(100mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮することで粗生成物を与え、これをprep−HPLCによりさらに精製することで化合物i−28(120mg、LCMS純度85%)を油状物として与え、これを次のステップにおいて直接用いた。LCMS:[M+H] 471.2。
DCM(4.0mL)中の化合物i−28(120mg、255μmol、1.0当量)の溶液に、TFA(6.1g、54mmol、4.0mL、211当量)を25℃で加え、混合物を、25℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮することで粗生成物を与え、これをprep−HPLCにより精製することで、化合物1(15mg、LCMS純度100%)を固形物として与えた。
1H NMR:(400MHz MeOD−d4) 7.78(s,1H),6.95(s,1H),6.88(s,1H),3.86(s,3H),3.78(s,3H),3.61−3.53(m,1H),1.26(d,J=6.8Hz,6H).LCMS:[M+H]+ 321.2。
ジクロロメタン(400mL)およびメタノール(440mL)の混合物中の2−ブロモ−4−フルオロ−1−ニトロ−ベンゼン(60.0g、273mmol、1.00当量)の溶液に、1M NaOH水溶液(1.00L)を加えた。次いで触媒量のTBAB(臭化テトラブチルアンモニウム、360mg、1.26mmol)を加えた。反応物を40℃で16時間撹拌した。反応混合物をDCMと水との間で分配した。次いで水層をジクロロメタン(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物i−29(43.1g、186mmol)を固形物として与えた。1H NMR:(400MHz,クロロホルム−d) 8.00(d,J=9.3Hz,1H),7.23(d,J=2.6Hz,1H),6.93(dd,J=2.6,9.3Hz,1H),3.90(s,3H)。
2つの並行した反応を次のように準備し、続いて抽出および精製のために合わせた。
トルエン(200mL)中のi−29(40.0g、172mmol、1.00当量)およびカリウムジフルオロ(イソプロペニル)ボランフルオリド(51.0g、344mmol、2.00当量)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(12.6g、17.2mmol、0.10当量)およびK2CO3(71.5g、517mmol、3.00当量)を加えた。反応混合物を、N2雰囲気下、100℃で12時間撹拌した。
2つの反応混合物を合わせ、酢酸エチル(200mL)と水(200mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。次いで合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物i−30(45.0g、233mmol)を油状物として与えた。1H NMR:(400MHz,クロロホルム−d) 8.01(d,J=8.8Hz,1H),6.86(dd,J=2.9,9.0Hz,1H),6.76(d,J=2.6Hz,1H),5.17−5.14(m,1H),4.93(s,1H),3.90(s,3H),2.08(s,3H)。
メタノール(800mL)中のi−30(45.0g、233mmol、1.00当量)の溶液に、Pd/C(4.18g、1.97mmol、5% w.t.)を加えた。混合物を、H2(50psi)下、25℃で12時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、メタノール(300mL)で洗浄した。ろ液に12M HCl(40.0mL)を加えた。次いで混合物を濃縮することで化合物i−31(53.7g、粗精製、HCl)を固形物として与え、これを直接次のステップのために用いた。
1H NMR:(400MHz,DMSO−d6) 10.16(br.s.,3H),7.38−7.32(m,1H),6.91(d,J=2.6Hz,1H),6.86−6.80(m,1H),3.73(s,3H),3.08(td,J=6.7,13.6Hz,1H),1.16(d,J=7.1Hz,6H)。
2つの並行した反応を次のように準備し、続いて抽出および精製のために合わせた。
メタノール(70.0mL)およびHCl(1M、193mL、56.4当量)中のi−31(19.4g、95.9mmol、1.00当量)の溶液に、H2O(80.0mL)中のNaNO2(7.94g、115mmol、6.25mL、1.20当量)の溶液を0℃で滴下して加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで混合物を、H2O(500mL)中のEtOCS2K(30.7g、192mmol、2.00当量)の溶液に25℃で滴下して加えた。混合物を25℃で0.5時間撹拌した。2つの反応混合物を合わせ、酢酸エチル(500mL)と水(500mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物i−32(22.0g、81.4mmol)を油状物として与え、これを直接次のステップのために用いた。1H NMR:(400MHz,クロロホルム−d) 7.43−7.38(m,1H),6.93(d,J=2.6Hz,1H),6.78(dd,J=2.6,8.4Hz,1H),4.61(q,J=7.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.38(td,J=6.8,13.7Hz,1H),1.34(t,J=7.1Hz,3H),1.21(d,J=7.1Hz,6H)。
EtOH(200.00mL)中のi−32(22.0g、81.4mmol、1.00当量)の溶液に、NaOH(3M、298mL、11.0当量)を加えた。次いで混合物を65℃で2時間撹拌した。1,4−ジチオエリスリトール(200mg)を加えた。混合物を3M HCl(290mL)でpH=5に調整した。次いで混合物を酢酸エチル(300mL)と水(300mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで化合物i−33(13.3g、粗物)を油状物として与え、これを直接次のステップのために用いた。1H NMR:(400MHz,DMSO−d6) 7.27(d,J=8.4Hz,1H),6.78(d,J=2.2Hz,1H),6.70−6.65(m,1H),4.80(s,1H),3.69(s,3H),3.11(td,J=6.9,13.5Hz,1H),1.15(d,J=6.6Hz,6H)。
CH3CN(100mL)中のi−33(13.3g、72.9mmol、1.00当量)の溶液に、BrCH2CN(13.1g、109mmol、1.50当量)およびCs2CO3(35.6g、109mmol、1.50当量)を加えた。混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物i−34(10.6g、47.9mmol)を油状物として与えた。1H NMR:(400MHz,DMSO−d6) 7.54(d,J=8.8Hz,1H),6.91(d,J=3.1Hz,1H),6.86(dd,J=2.9,8.6Hz,1H),3.96(s,2H),3.78(s,3H),3.50(td,J=7.0,13.8Hz,1H),1.19(d,J=6.6Hz,6H)。
DMF(80.0mL)中のi−34(10.6g、47.9mmol、1.00当量)の溶液に、1−tert−ブトキシ−N,N,N’,N’−テトラメチル−メタンジアミン(16.7g、95.8mmol、2.00当量)を加えた。次いで混合物を110℃で1時間撹拌した。反応混合物を次のステップにおいて直接用いた。
DMF(150mL)中のi−35(15.4g、47.9mmol、1.00当量)の溶液に、アニリン塩酸塩(31.0g、240mmol、30.4mL、5.00当量)を加えた。混合物を120℃で12時間撹拌した。反応混合物をトルエン(100mL)と水(100mL)との間で分配した。次いで水層をトルエン(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで化合物i−36(32.3g、粗物)を油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。1H NMR:(400MHz,クロロホルム−d) 7.34(dt,J=3.5,7.1Hz,5H),7.15(d,J=7.9Hz,3H),6.98(d,J=7.9Hz,2H),6.71(s,1H),3.80(s,3H),3.49(d,J=6.6Hz,1H),1.29(d,J=7.1Hz,6H)。
DMSO(300mL)中のi−36(32.3g、100mmol、1.00当量)の溶液に、CH3ONa(16.1g、299mmol、3.00当量)および炭酸グアニジン(26.9g、149mmol、1.50当量)を加えた。混合物を110℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)と水(200mL)との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーおよびprep−HPLCにより精製することで化合物i−37(4.00g、13.8mmol)を固形物として与え、これを直接次のステップのために用いた。1H NMR:(400MHz,DMSO−d6) 7.82(s,1H),6.79(d,J=2.6Hz,1H),6.73(s,1H),6.69−6.66(m,1H),6.31(br.s.,2H),3.66(s,3H),3.40−3.35(m,1H),1.17(d,J=6.6Hz,6H). LCMS:[M+H]+ 291.1。
i−37(200mg、689μmol、1.00当量)およびメチルスルホニルメタンスルホネート(480mg、2.76mmol、4.00当量)の混合物に、CF3SO3H(310.mg、2.07mmol、3.00当量)を加えた。次いで混合物を80℃で12時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3(10mL)でpH=8に調整した。混合物を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をprep−HPLCにより精製することで、化合物2(46.0mg、125μmol)を固形物として与えた。1H NMR:(400MHz,DMSO−d6) 7.84(s,1H),7.19(s,1H),7.12(s,1H),6.36(br.s.,2H),3.91(s,3H),3.46−3.39(m,1H),3.13(s,3H),1.26(d,J=6.6Hz,6H). LCMS:[M+H]+ 369.0。
i−37(200mg、689μmol、1.00当量)およびクロロスルホン酸(sulfurochloridic acid)(802mg、6.89mmol、458μL、10.0当量)の混合物を、20℃で2.5時間撹拌した。次いでSOCl2(164mg、1.38mmol、99.9μL、2.00当量)を加えた。混合物を20℃で1時間撹拌した。混合物をワークアップおよび精製をせずに直接次のステップのために用いた。
化合物i−38を、THF(1.38mL)中のNH3(10mol/L、1.38mL、20.0当量)の冷却溶液に緩徐に0℃で加えた。反応混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物をろ過し、CH3OH(30mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をprep−HPLCにより精製することで、化合物3(37.0mg、100μmol)を固形物として与えた。1H NMR:(400MHz,DMSO−d6) 7.87(s,1H),7.22(s,1H),7.06(s,1H),6.96(s,2H),6.41(br.s.,2H),3.89(s,3H),3.45(td,J=6.7,13.6Hz,1H),2.07(s,2H),1.27(d,J=7.1Hz,6H).
LCMS:[M+H]+370.0。
HOAc(15.00mL)中のi−37(1.50g、5.17mmol、1.00当量)の溶液に、ICl(1.01g、6.20mmol、316μL、1.20当量)およびH2O(93.1mg、5.17mmol、1.80mL、1.00当量)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌した。次いでICl(1.01g、6.20mmol、316μL、1.20当量)を加え、混合物を40℃で12時間撹拌した。別の分量のICl(1.01g、6.20mmol、316μL、1.20当量)を加えた。混合物を40℃で更に12時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3(40mL)でpH=7に調整した。次いで混合物を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物4(1.00g、2.40mmol)を与えた。100mgの固形物をSFC分離によりさらに精製することで、25mgの化合物4を固形物として与えた。1H NMR:(400MHz,DMSO−d6) 7.89(s,1H),7.13(s,1H),6.88(s,1H),6.53(br.s.,2H),3.81(s,3H),3.44−3.36(m,1H),1.24(d,J=6.6Hz,6H).
LCMS:[M+H]+ 417.0。
THF(3.00mL)中の化合物4(300mg、721μmol、1.00当量)の溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(202mg、288μmol、0.400当量)およびCuI(27.4mg、144μmol、0.200当量)をN2下で加えた。次いでエチニル(トリメチル)シラン(177mg、1.80mmol、2.50当量)およびジイソプロピルエチルアミン(745mg、5.77mmol、8.00当量)を加えた。混合物を、N2下、50℃まで12時間で加熱した。反応混合物をNH4Cl水溶液(15% w.t.、3mL)中に注ぎ、酢酸エチル(4×6mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮することで油状物を与えた。残渣をprep−TLCにより精製することで、i−39(110mg、284μmol)を固形物として与えた。
1H NMR:(400MHz,メタノール−d4) 7.92−7.90(m,1H),6.91−6.87(m,2H),3.85(s,3H),3.56−3.49(m,1H),1.31−1.26(m,6H),0.19(s,9H)。
THF(2.00mL)中のi−39(95.0mg、246μmol、1.00当量)の混合物に、CsF(373mg、2.46mmol、90.6μL、10.0当量)を一度に加えた。混合物を、N2下、50℃で2時間撹拌した。混合物をH2O(5mL)中に注いだ。水層を酢酸エチル(4×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで固形物を与えた。残渣をprep−HPLCにより精製することで、化合物5(15.0mg、47.7μmol)を固形物として与えた。
1H NMR:(400MHz,DMSO−d6) 7.87(s,1H),6.93(s,1H),6.75(s,1H),6.43(br.s.,2H),4.13(s,1H),3.81(s,3H),3.41(td,J=6.8,13.7Hz,1H),1.24(d,J=6.6Hz,6H).
LCMS:[M+H]+ 315.0。
THF(4.00mL)中の化合物4(200mg、480μmol、1.00当量)の混合物に、トリメチル(プロパ−2−インイル)シラン(135mg、1.20mmol、179μL、2.50当量)、Pd(PPh3)2Cl2(169mg、240μmol、0.5当量)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(1mol/L、1.44mL、3.00当量)を加えた。混合物を脱気し、次いで、N2下で50℃まで12時間加熱した。残渣をH2O(5mL)中に注いだ。水層を酢酸エチル(3×8mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで淡黄色の固形物を与えた。固形物をprep−HPLCにより精製することで、化合物6(16.0mg、48.7μmol)を固形物として与えた。1H NMR:(400MHz,DMSO−d6) 7.86(s,1H),6.88(s,1H),6.66(s,1H),6.42(br.s.,2H),3.78(s,3H),3.43−3.36(m,1H),1.99(s,3H),1.24(d,J=7.1Hz,6H). LCMS:[M+H]+ 329.1。
ジオキサン(14.0mL)/H2O(2.00mL)中の化合物4(200mg、480μmol、1.00当量)の溶液に、メチルボロン酸(152mg、2.55mmol、5.30当量)、K2CO3(265mg、1.92mmol、4.00当量)およびPd(PPh3)4(55.5mg、48.0μmol、0.100当量)を加えた。混合物を脱気し、次いで、N2下で100℃まで12時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで水(10mL)中に注いだ。水層を酢酸エチル(4×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで粗生成物である化合物7を淡黄色の固形物として与えた。残渣をprep−HPLCにより精製し、さらにSFC分離により精製することで、化合物7(26.0mg、85.4μmol)を固形物として与えた。1H NMR:(400MHz,DMSO−d6) 7.85(s,1H),6.81(s,1H),6.68(s,1H),6.34(br.s.,2H),3.76(s,3H),3.46(quin,J=6.7Hz,1H),2.00(s,3H),1.21(d,J=6.8Hz,6H). LCMS:[M+H]+ 305.0。
HBr水溶液(697mg、40% w.t.、5.00当量)中のi−37(200mg、689μmol、1.00当量)の溶液に、H2O2水溶液(156mg、1.38mmol、30% w.t.、2.00当量)を加えた。次いで混合物を25℃で12時間撹拌した。別の分量のHBr水溶液(111mg、1.38mmol、74.8μL、2.00当量)およびH2O2水溶液(46.9mg、1.38mmol、39.7μL、2.00当量)を加えた。次いで混合物を25℃で12時間撹拌した。H2O(5mL)および飽和NaHSO4(5mL)を加え、混合物を酢酸エチル(10mL)と水(10mL)との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をprep−HPLCにより精製することで、化合物8(18.0mg、48.7μmol)を固形物として与えた。1H NMR:(400MHz,メタノール−d4) 7.90(s,1H),6.99(s,1H),6.92(s,1H),3.84(s,3H),3.51−3.46(m,1H),1.28(d,J=6.6Hz,6H). LCMS:[M+H]+ 368.9。
ピリジン(30mL)中のi−31(3.00g、14.8mmol、1.00当量)およびTosCl(3.69g、19.3mmol、1.30当量)の溶液を、80℃で5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)との間で分配し、水層を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を0.5M HCl(3×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで、i−40(4.06g、12.7mmol)を固形物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。1H NMR:(400MHz,クロロホルム−d) 7.59−7.54(m,2H),7.23(d,J=7.9Hz,2H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=3.1Hz,1H),6.68−6.63(m,1H),6.12(s,1H),3.79(s,3H),2.88−2.77(m,1H),2.40(s,3H),0.96(d,J=6.6Hz,6H)。
CH3CN(30.0mL)中のi−40(3.56g、11.15mmol、1.00当量)の溶液に、TFA(1.75g、15.4mmol、1.38当量)およびNCS(1.49g、11.1mmol)を0℃で加えた。次いで混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで粗生成物を与えた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することでi−41(3.59g、10.1mmol)を固形物として与え、これを次のステップにおいて用いた。1H NMR:(400MHz,クロロホルム−d) 7.58−7.54(m,2H),7.24−7.21(m,2H),7.13(s,1H),6.68(s,1H),3.85(s,3H),2.87(quin,J=6.8Hz,1H),2.39(s,3H),0.95(d,J=6.6Hz,6H)。
i−41(2.70g、7.63mmol、1.00当量)およびフェノール(1.53g、16.25mmol、1.43mL、2.13当量)の混合物に、HOAc中の臭化水素(22.5g、97.4mmol、15.1mL、35% w.t.、12.8当量)を加えた。混合物を、40℃で12時間撹拌した。反応混合物を、NaOH水溶液(6mol/L、50mL)を連続的に加えることによりpH=9に調整した。次いでH2O(40mL)を加えた。混合物をメチル tert−ブチルエーテル(4×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をprep−HPLCにより精製することで、i−42(1.20g、6.01mmol)を油状物として与えた。
1H NMR:(400MHz,クロロホルム−d) 6.75(s,1H),6.72(s,1H),3.84(s,3H),3.44(br.s.,2H),2.93−2.84(m,1H),1.25(d,J=7.1Hz,6H)。
CH3OH(25.0mL)およびHCl(1mol/L、9.00mL、3.00当量)中のi−42(600mg、3.00mmol、1.00当量)の溶液に、H2O(6.00mL)中のNaNO2の溶液(311mg、4.51mmol、245μL、1.50当量)を0.5時間以内に0℃で滴下して加えた。次いで混合物をH2O(14.00mL)中のエチルキサントゲン酸カリウム(962mg、6.00mmol、2.00当量)の溶液に65℃で加えた。次いで混合物を、65℃で0.5時間撹拌した。酢酸エチル(20mL)を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。抽出物を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮することでi−43(700mg、2.30mmol)を油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。
1H NMR:(400MHz,DMSO−d6) 7.45(s,1H),6.96(s,1H),3.99−3.83(m,5H),3.38−3.36(m,1H),1.35−1.19(m,9H)。
EtOH(8.40mL)中のi−43(700mg、2.30mmol、1.00当量)の溶液に、NaOH(3mol/L、8.43mL、11.0当量)を10℃で加えた。次いで混合物を65℃まで加熱し、2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、1,4−ジチオエリスリトール(70mg、0.45mmol)を加えた。混合物をHCl水溶液(1mol/L、25mL)でpH=5に調整した。混合物を酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。抽出物を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮することでi−44(630mg、粗物)を油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。1H NMR:(400MHz,クロロホルム−d) 7.36−7.34(m,1H),6.81(s,1H),3.90(s,3H),3.54−3.41(m,1H),1.25(d,J=7.1Hz,6H)。
アセトニトリル(6.30mL)中のi−44(630mg、2.91mmol、1.00当量)の混合物に、Cs2CO3(1.42g、4.37mmol、1.50当量)および2−ブロモアセトニトリル(349mg、2.91mmol、194μL、1.00当量)を一度に加えた。混合物を80℃で12時間撹拌した。H2O(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで、褐色がかった暗色の油状物を与えた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、i−45(210mg、821μmol)を油状物として与えた。1H NMR:(400MHz,クロロホルム−d) 7.62(s,1H),6.89(s,1H),3.95(s,3H),3.67(td,J=6.7,13.9Hz,1H),3.46(s,2H),1.27(d,J=7.1Hz,6H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(2.10mL)中のi−45(210mg、821μmol、1.00当量)の混合物に、1−tert−ブトキシ−N,N,N’,N’−テトラメチル−メタンジアミン(286mg、1.64mmol、340μL、2.00当量)を加えた。混合物を110℃で1.5時間撹拌した。混合物をワークアップおよび精製せずに直接次のステップにおいて用いた。
N,N−ジメチルホルムアミド(2.10mL)中のi−46(255mg、820μmol、1.00当量)の混合物に、アニリン(532mg、4.10mmol、521μL、5.00当量、HCl)を120℃で加えた。混合物を120℃で5時間撹拌した。H2O(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することでi−47(650mg、粗物)を油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。1H NMR:(400MHz,クロロホルム−d) 7.55(d,J=7.9Hz,5H),7.00(s,1H),6.99(m,1H),6.86(s,1H),3.95(br.s.,1H),3.91(s,3H),3.53−3.45(m,1H),1.28(d,J=7.1Hz,5H)。
ジメチルスルホキシド(2.30mL)中のi−47(785mg、2.19mmol、1.00当量)の溶液に、炭酸グアニジン(11.6g、64.3mmol、1.20当量)およびナトリウムメトキシド(473mg、2.63mmol、2.50当量)を加えた。次いで混合物を110℃まで加熱し、12時間撹拌した。H2O(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×70mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで淡黄色の固形物を与えた。固形物をprep−HPLCにより精製することで、化合物9(40.0mg、123μmol)を固形物として与えた。1H NMR:(400MHz,DMSO−d6) 7.88(s,1H),7.01(s,1H),6.73(s,1H),6.40(br.s.,2H),3.84(s,3H),3.44−3.37(m,1H),1.25(d,J=7.1Hz,6H). LCMS:[M+H]+ 325.0。
DMF(5.00mL)中の化合物4(500mg、1.20mmol、1.00当量)の溶液に、CuCN(215mg、2.40mmol、2.00当量)を加えた。次いで混合物を120℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、prep−HPLCおよびSFC分離により直接精製することで、化合物10(29.0mg、91.9μmol)を固形物として与えた。1H NMR:(400MHz,DMSO−d6) 7.95(br.s.,1H),7.12(s,1H),7.05(s,1H),6.65(br.s.,2H),3.92(s,3H),3.49−3.43(m,1H),1.26(d,J=6.6Hz,6H). LCMS:[M+H]+ 316.1。
キシレン(2.00mL)中の化合物10(200mg、634μmol、1.00当量)の溶液に、アジドトリブチルスズ(3.37g、10.1mmol、16.0当量)を120℃で加えた。混合物を120℃で12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、KF(737mg、12.7mmol、297μL、20.00当量)を加えた。次いで混合物を減圧下で濃縮することで残渣を与え、これをprep−HPLCにより精製することで、化合物11(35.0mg、97.6μmol)を固形物として与えた。1H NMR:(400MHz,DMSO−d6) 7.90(br.s.,1H),7.53(br.s.,1H),7.11(br.s.,1H),6.42(br.s.,2H),3.95(br.s.,3H),3.46(d,J=6.1Hz,1H),1.30(d,J=5.9Hz,6H).
LCMS:[M+H]+ 359.1(M+1)+。
EtOH(1.0mL)中の化合物10(100mg、317.07μmol、1.00当量)の溶液に、H2O(1.0mL)中のNaOH(317mg、7.93mmol、25.00当量)を加えた。次いで混合物を80℃で12時間撹拌した。混合物をHCl水溶液(1M)でpH=7に調整し、混合物をprep−HPLCにより精製することで、化合物12(15.0mg、44.8μmol)を固形物として与えた。
1H NMR:(400MHz,DMSO−d6) 7.86(br.s.,1H),7.01(br.s.,1H),6.92(br.s.,1H),6.37(br.s.,2H),3.76(br.s.,3H),3.43(br.s.,1H),1.24(d,J=6.6Hz,6H). LCMS:[M+H]+ 335.1。
バッチ1:ジクロロメタン(1.00mL)中の化合物1(20.0mg、62.4μmol、1.00当量)の溶液に、ジクロロメタン(1.00mL)中のm−CPBA(13.5mg、62.4μmol、純度80.0%、1.00当量)の溶液を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間撹拌した。
バッチ2:ジクロロメタン(5.00mL)中の化合物1(100mg、312μmol、1.00当量)の溶液に、ジクロロメタン(1.00mL)中のm−CPBA(67.3mg、312μmol、純度80.0%、1.00当量)の溶液を0℃で加えた。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。
バッチ1およびバッチ2からの上の2つの混合物を合わせ、飽和Na2SO3(10mL)および飽和Na2CO3(2×10mL)で洗浄した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をprep−TLCにより精製することで、比較化合物1(60.0mg、178μmol)を固形物として与えた。1H NMR:(400MHz,メタノール−d4) 7.81(s,1H),7.52(s,1H),6.99(s,1H),3.89(d,J=7.06Hz,6H),3.04−3.13(m,1H),1.28(d,J=6.62Hz,3H),0.95(d,J=6.62Hz,3H).
LCMS:[M+H]+ 337.0。
ジクロロメタン(5.00mL)中の化合物1(400mg、1.25mmol、1.00当量)の溶液に、m−CPBA(539mg、2.50mmol、純度80.0%、2.00当量)を0℃で加えた。反応混合物を20℃で12時間撹拌した。ジクロロメタン(10mL)を加えた。混合物を飽和Na2SO3(10mL)、飽和Na2CO3(2×10mL)およびブライン(10mL)で順番に洗浄した。次いで有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をprep−HPLCにより精製することで、固形物として得られる比較化合物2(27.0mg、76.6μmol)を与えた。1H NMR:(400MHz,メタノール−d4) 8.23(s,1H),7.63(s,1H),7.01(s,1H),3.90(s,6H),3.65(dt,J=13.56,6.67Hz,1H),1.11(d,J=6.62Hz,6H). LCMS:[M+H]+ 353.1。
HOAc(65.0mL)中の化合物i−48(5.00g、35.9mmol、1.00当量)、NaOAc(8.84g、107mmol、3.00当量)の溶液に、内部温度を25℃未満に維持しながらBr2(20.1g、125mmol、6.48mL、3.50当量)を加えた。混合物を25℃で20時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、25%NaOH水溶液でpH=7に中和した。水層をCH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで化合物i−49(9.20g、30.9mmol)を固形物として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.22(s,1H),4.01(s,3H),3.87(s,3H)。
1,4−ジオキサン(100mL)およびH2O(25.0mL)中の化合物i−49(9.00g、30.3mmol、1.00当量)、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(5.09g、30.3mmol、1.00当量)、K2CO3(8.38g、60.6mmol、2.00当量)およびPd(PPh3)4(4.20g、3.64mmol、0.12当量)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で6時間撹拌した。混合物をろ過し、酢酸エチル(20mL)で洗浄した。ろ液に酢酸エチル(50mL)およびブライン(30mL)を加えた。水層を分離し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物i−50(4.00g、15.5mmol)を液体として与えた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.20(s,1H),5.39(s,1H),5.33(s,1H),3.99(s,3H),3.88(s,3H),2.14(s,3H)。
THF(80.0mL)中の化合物i−50(3.00g、11.6mmol、1.00当量)の溶液に、n−BuLi(2.5M、9.30mL、2.00当量)を、N2雰囲気下、−60℃で加えた。混合物を−60℃で1時間撹拌した。次いでB(OMe)3(3.62g、34.9mmol、3.00当量)を加えた。混合物を20℃まで温め、13時間撹拌した。反応混合物を、0℃でH2O(20mL)でクエンチし、次いで1N HCl(30mL)でpH=4に調整した。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで化合物i−51(1.10g、4.93mmol)を液体として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.45(s,1H),5.37(br.s.,1H),5.15(br.s.,1H),4.02(br.s.,3H),3.91(s,3H),3.73(s,2H),2.22(br.s.,3H)。
MeOH(50.00mL)中の化合物i−51(1.10g、4.93mmol、1.00当量)およびPd/C(524.87mg、4.93mmol、5% w.t.、1.00当量)の混合物を、H2バルーン下、20℃で15時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ過ケークをMeOH(150mL)で洗浄した。合わせたろ液を濃縮することで化合物i−52(800mg、3.55mmol)を液体として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.75(s,1H),4.22−4.15(m,1H),4.11(s,3H),3.95(s,3H),3.78−3.73(m,2H),1.35(d,J=6.7Hz,6H)。
CH3CN(9.00mL)中の化合物i−52(290mg、1.29mmol、1.00当量)の溶液に、H2O2(292mg、2.58mmol、30% w.t.、2.00当量)を加えた。混合物を20℃で0.5時間撹拌した。混合物に飽和Na2SO3水溶液(5mL)を0℃で加えた。次いで混合物を20℃で5分間撹拌した。混合物に酢酸エチル(20mL)およびH2O(5mL)を加えた。水層を分離し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することで化合物i−53(240mg、1.22mmol)を液体として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=6.68(s,1H),4.27(br.s.,1H),3.98(s,3H),3.83(s,3H),3.12(td,J=6.8、13.7Hz,1H),1.25(d,J=6.7Hz,6H)。
CH3CN(3.00mL)中の化合物i−53(120mg、608umol、1.00当量)に、Cs2CO3(297mg、912umol、1.50当量)およびBrCH2CN(109.47mg、912.65umol、1.50当量)を加えた。混合物を80℃で15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(10mL)および水(4mL)を加えた。水層を分離し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで化合物i−54(135mg、571umol)を固形物として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.28(s,1H),5.16(s,2H),3.84(s,3H),3.78(s,3H),3.22−3.25(m,1H),1.15(d,J=7.0Hz,6H)。
DMF(2.00mL)中、化合物i−54(200mg、846umol、1.00当量)および1−tert−ブトキシ−N,N,N’,N’−テトラメチル−メタンジアミン(295mg、1.69mmol、2.00当量)の混合物を、110℃で3時間撹拌した。反応混合物を直接次のステップにおいて用いた。
DMF(2.00mL)中の化合物i−55(284mg、846umol、1.00当量)の溶液に、PhNH2(219mg、1.69mmol、2.00当量、HCl)を加えた。混合物を120℃で3時間撹拌した。LCMSは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物にトルエン(30mL)およびH2O(6mL)を加えた。2つの層を分離し、水層をトルエン(3×15mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで化合物i−56(280mg、825umol)を液体として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.37−7.34(m,2H),7.16(d,J=5.7Hz,2H),6.95(d,J=7.9Hz,1H),6.80(s,1H),6.70(d,J=7.5Hz,1H),4.69(s,1H),4.02(s,3H),3.85(s,3H),3.37−3.25(m,1H),1.28(d,J=7.1Hz,6H)。
DMSO(1.50mL)中、化合物i−56(140mg、412umol、1.00当量)、炭酸グアニジン(111mg、618umol、1.50当量)およびNaOMe(66.8mg、1.24mmol、3.00当量)の混合物を、110℃で1時間撹拌した。1つの追加のバイアルを上記のように準備した。2つの反応混合物を合わせ、ろ過した。ろ液をprep−HPLCによって精製することで、化合物13(46.00mg、148umol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.18(s,1H),6.81(s,1H),6.44(br.s.,2H),5.72(s,2H),3.86(s,3H),3.68(s,3H),3.24(td,J=6.7,13.6Hz,1H),1.16(d,J=6.6Hz,6H). LCMS:純度98.2%、m/z=306.0(M+1)+。
THF(200mL)およびNMP(20.0mL)中の化合物i−57(10.0g、69.6mmol、1.00当量)の溶液に、Fe(acac)3(1.23g、3.48mmol、0.05当量)を加えた。次いでi−PrMgCl(2M、41.79mL、1.20当量)を−30℃で30分以内に滴下して加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を、0℃で、飽和NH4Cl水溶液(80mL)でクエンチした。次いで2つの層を分離し、水層をメチル t−ブチルエーテル(80mL)で抽出した。合わせた有機層を水(4×50mL)で洗浄した。次いで有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで化合物i−58(7.10g、46.9mmol)を液体として与え、これを精製せずに次のステップのために用いた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.48(t,J=7.7Hz,1H),6.72(d,J=7.1Hz,1H),6.54(d,J=7.9Hz,1H),3.93(s,3H),2.95(td,J=6.8,13.7Hz,1H),1.28(d,J=7.1Hz,6H)。
THF(85.0mL)中の化合物i−58(8.50g、56.2mmol、1.00当量)の溶液に、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(16.1g、56.2mmol、1.00当量)を加えた。混合物を20℃で3時間撹拌した。混合物に水(50mL)および酢酸エチル(30mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物i−59(7.10g、30.8mmol)を液体として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.58(d,J=8.8Hz,1H),6.42(d,J=8.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.42(td,J=6.8,13.3Hz,1H),1.23(d,J=7.1Hz,6H)。
DMF(71.0mL)中の化合物i−59(7.10g、30.8mmol、1.00当量)、BPD(ビス(ピナコラート)ジボロン、11.7g、46.3mmol、1.50当量)、Pd(dppf)Cl2(1.13g、1.54mmol、0.05当量)およびKOAc(6.06g、61.7mmol、2.00当量)の混合物を、N2雰囲気下、130℃で0.5時間撹拌した。混合物に水(30mL)および酢酸エチル(30mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物i−60(4.30g、15.5mmol)を液体として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.90(d,J=8.2Hz,1H),6.50(d,J=8.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.74(td,J=6.7,13.3Hz,1H),1.37−1.31(m,12H),1.24(d,J=6.7Hz,6H)。
MeOH(8.00mL)中の化合物i−60(4.60g、16.6mmol、1.00当量)の溶液に、HCl(12M、46.1mL、33.3当量)を加えた。混合物を65℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、10N NaOH(60mL)でpH=5に調整した。混合物に酢酸エチル(100mL)を加えた。水層を分離し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させた。次いでろ過し、濃縮することでi−61(3.20g、16.4mmol)を液体として与え、これを精製せずに次のステップのために用いた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=8.29(d,J=8.4Hz,1H),6.68−6.63(m,1H),4.13(td,J=6.6,13.2Hz,1H),4.03(s,3H),1.37(d,J=7.1Hz,6H)。
CH3CN(50.0mL)中の化合物i−61(3.20g、16.4mmol、1.00当量)の溶液に、過酸化水素(3.72g、32.8mmol、30% w.t.、2.00当量)を加えた。混合物を20℃で0.5時間撹拌した。混合物に飽和Na2SO3溶液(50mL)を0℃で加えた。次いで混合物を20℃で10分間撹拌した。混合物に酢酸エチル(100mL)およびH2O(10mL)を加えた。水層を分離し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。次いで溶液をろ過し、濃縮することでi−62(2.50g、14.95mmol)を液体として与え、これを精製せずに次のステップのために用いた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.05(d,J=8.8Hz,1H),6.45(d,J=8.8Hz,1H),4.45(br.s.,1H),3.89(s,3H),3.31−3.20(m,1H),1.27(d,J=6.6Hz,6H)。
CH3CN(30.00mL)中の化合物i−62(2.50g、14.95mmol、1.00当量)に、Cs2CO3(7.31g、22.43mmol、1.50当量)およびBrCH2CN(2.69g、22.4mmol、1.50当量)を加えた。混合物を80℃で13時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(60mL)および水(30mL)を加えた。水層を分離し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄した。次いで溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮することでi−63(2.90g、14.1mmol)を固形物として与え、これを精製せずに次のステップのために用いた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.56(d,J=8.8Hz,1H),6.67(d,J=8.8Hz,1H),5.14(s,2H),3.82(s,3H),3.36−3.27(m,1H),1.17(d,J=7.1Hz,6H)。
DMF(30.0mL)中、化合物i−63(2.90g、14.1mmol、1.00当量)および1−tert−ブトキシ−N,N,N’,N’−テトラメチル−メタンジアミン(4.90g、28.1mmol、5.83mL、2.00当量)の混合物を、110℃で2時間撹拌した。反応混合物を直接次のステップにおいて用いた。
DMF(30.00mL)中の化合物i−64(4.31g、14.07mmol、1.00当量)の溶液に、PhNH2(4.56g、35.2mmol、4.47mL、2.50当量、HCl)を加えた。混合物を120℃で3時間撹拌した。混合物にトルエン(80mL)およびH2O(30mL)を加えた。2つの層を分離し、水層をトルエン(3 30mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(30mL)で洗浄した。次いで溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで化合物i−65(5.00g、粗物)を液体として与え、これはPhNH2およびDMFを含有した。粗生成物を精製せずに次のステップのために用いた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.33(t,J=7.3Hz,3H),7.18−7.13(m,3H),6.94(d,J=7.9Hz,2H),6.76(t,J=7.3Hz,2H),6.69(d,J=7.9Hz,2H),6.54(d,J=8.8Hz,1H),3.93(s,3H),3.46−3.38(m,1H),1.30(d,J=7.1Hz,6H)。
DMSO(25.00mL)中の化合物i−65(2.50g、8.08mmol、1.00当量)、炭酸グアニジン(2.18g、12.1mmol、1.50当量)およびNaOMe(1.31g、24.2mmol、3.00当量)の混合物を、110℃で1時間撹拌した。1つの追加の反応を同量および同条件で準備し、2つの反応混合物を加熱時間の終わりで合わせた。混合物に酢酸エチル(100mL)および水(40mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をprep−HPLCによって精製することで、化合物14(1.20g、4.36mmol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.26(s,1H),7.08(d,J=8.8Hz,1H),6.58(d,J=8.8Hz,1H),6.44(br.s.,2H),5.80(s,2H),3.82(s,3H),3.43−3.35(m,1H),1.21(d,J=6.6Hz,6H). LCMS:純度99.7%、m/z=276.1(M+1)+。
HOAc(2.5mL)中の化合物14(250mg、908umol、1.00当量)の溶液に、HOAc(2.5mL)中のICl(295mg、1.82mmol、2.00当量)の溶液を加えた。次いでH2O(4.00mL)を加えた。混合物を90℃で2時間撹拌した。次いで2回目の分量のICl(442mg、2.72mmol、3.00当量)を加えた。混合物を90℃で4時間撹拌した。反応混合物を1N NaOH(2mL)および飽和NaHCO3(3mL)でpH=8に調整した。混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和Na2CO3(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をprep−TLC(CH2Cl2:CH3OH=20:1)によって精製することで、化合物15(40.0mg、99.7umol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.38(s,1H),7.33(s,1H),6.47(br.s.,2H),5.89(s,2H),3.86(s,3H),3.40−3.34(m,1H),1.22(d,J=6.6Hz,6H). LCMS:純度97.4%、m/z=401.9(M+1)+。
化合物16をスキームV中に概説される合成方法により作製した:
DMSO(8.00mL)中の化合物15(400mg、997umol、1.00当量)、CH3SO2Na(254mg、2.49mmol、2.50当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸銅(I)−ベンゼン錯体(75.28mg、150umol、0.15当量)の溶液に、DMEDA(26.4mg、299umol、32.2uL、0.30当量)を加えた。混合物を、N2雰囲気下、120℃で4時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(20mL)およびH2O(10mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をprep−HPLCによって精製することで、化合物16(280mg)を固形物として与えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.51(br.s.,1H),7.28(s,1H),6.53(br.s.,2H),5.98(br.s.,2H),4.02(s,3H),3.59−3.48(m,1H),3.25(s,3H),1.27(d,J=6.6Hz,6H).
LCMS:純度99.8%、m/z=354.1(M+1)+。
化合物17をスキームW中に概説される合成方法により作製した:
DMF(2.00mL)中の化合物15(100mg、249umol、1.00当量)、CuCN(51.3mg、573umol、2.30当量)、Pd(PPh3)4(57.6mg、49.8umol、0.20当量)、I2(25.3mg、99.7umol、0.40当量)の溶液を、N2雰囲気下、100℃で12時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(10mL)、飽和NH4Cl(3mL)およびNH3.H2O(0.5mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をprep TLCによって精製し、次いでprep−HPLCによって精製することで、化合物17(15.0mg、48.9umol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.50(s,1H),7.44(s,1H),6.46(br.s.,2H),5.90(s,2H),3.97(s,3H),3.46(quin,J=6.7Hz,1H),1.24(d,J=6.6Hz,6H). LCMS:純度97.9%、m/z=301.1(M+1)+。
化合物18をスキームX中に概説される合成方法により作製した:
DMF(2.00mL)中の化合物15(100mg、249umol、1.00当量)、1,10−フェナントロリントリフルオロメチル銅(624mg、1.99mmol、8.00当量)およびCuI(94.9mg、498umol、2.00当量)の溶液を、N2雰囲気下、80℃で6時間撹拌した。混合物をろ過し、酢酸エチル(10mL)およびH2O(4mL)をろ液に加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をprep−HPLCによって精製することで、化合物18(13.0mg、37.3umol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.46(s,1H),7.16(s,1H),6.51(br.s.,2H),5.93(br.s.,2H),3.96(s,3H),3.54−3.42(m,1H),1.26(d,J=6.6Hz,6H). LCMS:純度98.5%、m/z=344.2(M+1)+。
THF(2.00mL)中の化合物15(100mg、249umol、1.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(35.0mg、49.8umol、0.20当量)およびCuI(4.75mg、24.9umol、0.10当量)の溶液に、エチニル(トリメチル)シラン(49.0mg、498umol、2.00当量)およびDIPEA(258mg、2.00mmol、8.00当量)を加えた。混合物を50℃で12時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(4mL)および飽和NH4Cl(2mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×3mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をprep−TLCによって精製することで、化合物i−66(80.0mg、215umol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ=7.24(s,1H),7.12(s,1H),3.96(s,3H),3.43−3.36(m,1H),1.26(d,J=6.7Hz,6H),0.21(s,9H)。
THF(1.60mL)中のi−66(75.0mg、201umol、1.00当量)の溶液に、CsF(153mg、1.01mmol、5.00当量)を加えた。混合物を50℃で5時間撹拌した。別の分量のCsF(153mg、1.01mmol、5.00当量)を加えた。混合物を50℃で13時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(10mL)および飽和NH4Cl(5mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(4×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をprep−HPLCによって精製することで、化合物19(26.0mg、84.9umol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.38(s,1H),7.02(s,1H),6.46(br.s.,2H),5.88(s,2H),4.33(s,1H),3.89(s,3H),3.40(quin,J=6.8Hz,1H),1.22(d,J=7.1Hz,6H).
LCMS:純度97.7%、m/z=300.1(M+1)+。
化合物15(1.00g、2.49mmol、1.00当量)、CuI(213mg、1.12mmol、0.45当量)、1,10−フェナントロリン(202mg、1.12mmol、0.45当量)およびCs2CO3(1.22g、3.74mmol、1.50当量)の混合物に、トルエン(20.0mL)およびフェニルメタンチオール(3.09g、24.9mmol、2.92mL、10.0当量)を加えた。混合物を、N2雰囲気下、80℃で12時間撹拌した。混合物に水(10mL)および酢酸エチル(20mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣に石油(20mL)およびエチルアクテテート(ethyl actetate)(3mL)を加えた。混合物を15℃で30分間撹拌した。この時間のあいだにピンク色の固形物が沈殿した。固形物をろ過し、prep−HPLCによってさらに精製することで、化合物i−67(520mg、1.31mmol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.30−7.16(m,6H),7.01(s,1H),6.40(br.s.,2H),5.85(s,2H)。
HOAc(4.20mL)およびH2O(1.40mL)中のi−67(300mg、755umol、1.00当量)の溶液に、1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(297mg、1.51mmol、2.00当量)を0〜5℃で加えた。混合物を0〜5℃で1時間撹拌し、次いで20℃で3時間撹拌した。反応混合物を精製せずに直接次のステップにおいて用いた。
THF(6.00mL)中のNH3(1.03g、60.4mmol、80.0当量)の溶液に、HOAc(4.20mL)およびH2O(1.40mL)中のi−68(282mg、755umol、1.00当量)の溶液を0℃で滴下して加えた。混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(15mL)および水(6mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣をprep−HPLCによって精製することで、化合物20(92.0mg、259umol、純度99.7%)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.45(s,1H),7.27(s,3H),6.52(br.s.,2H),5.94(s,2H),3.97(s,3H),3.51(td,J=6.6,13.5Hz,1H),1.26(d,J=6.6Hz,6H.
LCMS:純度99.7%、m/z=355.0(M+1)。
i−29(50g、215mmol)、カリウムビニルトリフルオロボレート(34.6g、259mmol)およびK2CO3(59.6g、431mmol)の混合物を、テトラヒドロフラン(400mL)および水(100mL)中、N2下で20分間撹拌した。得られた反応混合物をN2で3回脱気した後、Pd(dppf)Cl2(1.57g、2.10mmol)を入れた。得られた反応混合物をN2で再度脱気し、混合物を70℃で15時間撹拌した。2つの追加のバイアルを上記のように準備した。3つ全ての反応混合物を合わせ、酢酸エチル(1.5L)と水(1.5L)との間で分配した。水層を酢酸エチル(3×1.0L)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、i−69(90.0g、502mmol)を油状物として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=8.09−8.01(m,1H),7.31−7.24(m,1H),7.01(d,J=2.6Hz,1H),6.87(dd,J=2.6,9.0Hz,1H),5.68(d,J=17.4Hz,1H),5.47(d,J=11.0Hz,1H),3.91(s,3H)。
MeOH(900mL)中のi−69(90.0g、502mmol、1.00当量)およびPd/C(9.01g)の混合物を、H2(50psi)下、25℃で12時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、MeOH(300mL)で洗浄した。ろ液に12M HCl(90.0mL)を加えた。次いで混合物を濃縮することでi−70(92.0g、490mmol)を固形物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=10.18(br.s.,3H),7.39(d,J=8.3Hz,1H),6.91−6.83(m,2H),3.76(s,3H),2.67(q,J=7.5Hz,2H),1.19(t,J=7.5Hz,3H)。
MeOH(300mL)およびHCl(1M、501mL、1.88当量)中のi−70(50.0g、266mmol、1.00当量)の溶液に、H2O(100mL)中のNaNO2(27.6g、400mmol、1.50当量)の溶液を0℃で滴下して加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで混合物をH2O(700mL)中のEtOCS2K(85.4g、533mmol、2.00当量)の溶液に滴下して加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(300mL)と水(100mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで残渣を与えた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することでi−71(40.0g、156mmol)を油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.39(d,J=8.8Hz,1H),6.97(br.s.,1H),6.89−6.84(m,1H),4.57(q,J=6.9Hz,2H),3.80(s,3H),2.65(q,J=7.5Hz,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.12(t,J=7.5Hz,3H)。
EtOH(280mL)中のi−71(40.0g、156mmol、1.00当量)の溶液に、NaOH水溶液(3M、572mL、11.0当量)を加えた。次いで混合物を65℃で1時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。1,4−ジチオエリスリトール(100mg)を加え、混合物をHCl水溶液(3M、140mL)でpH=5に調整した。次いで混合物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することでi−72(18.0g、107mmol)を油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.31−7.25(m,1H),6.78(d,J=2.2Hz,1H),6.69(dd,J=2.4,8.6Hz,1H),4.85(s,1H),3.73−3.67(m,3H),2.63−2.56(m,2H),1.14(t,J=7.5Hz,3H)。
CH3CN(120mL)中のi−72(18.0g、107mmol、1.00当量)の溶液に、Cs2CO3(52.3g、160mmol、1.50当量)および2−ブロモアセトニトリル(19.3g、160mmol、1.50当量)を加えた。次いで混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、i−73(7.40g、35.7mmol)を油状物として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.51(d,J=8.4Hz,1H),6.91(d,J=2.2Hz,1H),6.86(dd,J=2.4,8.6Hz,1H),3.98(s,2H),3.77(s,3H),2.77(q,J=7.5Hz,2H),1.16(t,J=7.5Hz,3H)。
DMF(27.0mL)中のi−73(2.70g、13.0mmol、1.00当量)の溶液に、1−tert−ブトキシ−N,N,N’,N’−テトラメチル−メタンジアミン(4.54g、26.1mmol、5.41mL、2.00当量)を加えた。混合物を110℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、性質決定せずに直接次のステップにおいて用いた。
粗精製の反応混合物に、アニリン塩酸塩(8.43g、65.1mmol、5.00当量)を加えた。混合物を120℃で12時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をトルエン(50mL)と水(50mL)との間で分配した。水層をトルエン(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することでi−75 9.00g、粗物)を油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.38−7.32(m,7H),6.99(s,1H),6.71(s,1H),3.80(s,3H),2.87−2.81(m,2H),1.32−1.26(m,3H)。
DMSO(90.0mL)中のi−75(9.00g、29.0mmol、1.00当量)の溶液に、炭酸グアニジン(7.84g、43.5mmol、1.50当量)およびCH3ONa(4.70g、87.0mmol、3.00当量)を加えた。混合物を110℃で12時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をprep−HPLCにより精製することで、i−76(676mg、2.45mmol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.85(s,1H),6.79(s,1H),6.77−6.69(m,2H),6.34(br.s.,2H),3.69(s,3H),2.77−2.70(m,2H),1.20(t,J=7.5Hz,3H) LCMS:[M+H]+ 277.0。
第一のバッチ:HOAc(0.1mL)中のi−76(25.0mg、90.5umol、1.00当量)の溶液に、HOAc(0.1mL)中のICl(29.4mg、181umol、2.00当量)溶液を加えた。次いでH2O(25.0uL)を加えた。混合物を20℃で14時間撹拌した。別の分量のICl(29.4mg、181umol、2.00当量)を加えた。次いで混合物を40℃で2時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を4M NaOHおよび飽和Na2CO3でpH=8に調整した。混合物を酢酸エチル(2×5mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和Na2CO3(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。
第二のバッチ:HOAc(3mL)中のi−76(300mg、1.09mmol、1.00当量)の溶液に、HOAc(3mL)中のICl(354mg、2.18mmol、2.00当量)溶液を加えた。次いでH2O(500uL)を中に加えた。混合物を40℃で2時間撹拌した。別の分量のICl(177mg、1.09mmol、1.00当量)を加えた。次いで混合物を40℃で12時間撹拌した。反応混合物を4M NaOHおよび飽和Na2CO3でpH=8に調整した。混合物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。次いで合わせた有機層を飽和Na2CO3(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。
第一のバッチおよび第二のバッチからの上の2つの残渣を合わせた。これをprep−HPLCによって精製することで、化合物21(200mg、472umol)を固形物として与えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.88(s,1H),7.08(s,1H),6.88(s,1H),6.46(s,2H),3.79(s,3H),2.74(q,J=7.5Hz,2H),1.21(t,J=7.5Hz,3H) LCMS:[M+H]+ 403.0。
第一のバッチ:i−76(25.0mg、90.5umol、1.00当量)およびメチルスルホニルメタンスルホネート(63.0mg、361umol、4.00当量)の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸(40.7mg、271umol、3.00当量)を加えた。混合物を80℃で12時間加熱し、室温まで冷却した。混合物に酢酸エチル(2mL)およびH2O(0.5mL)を加えた。次いで混合物を4M NaOHおよび飽和Na2CO3でpH=8に調整した。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。
第二のバッチ:i−76(300mg、1.09mmol、1.00当量)およびメチルスルホニルメタンスルホネート(756mg、4.34mmol、4.00当量)の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸(489mg、3.26mmol、3.00当量)を加えた。混合物を80℃で12時間加熱し、室温まで冷却した。混合物に酢酸エチル(10mL)およびH2O(5mL)を加えた。次いで混合物を4M NaOHおよび飽和Na2CO3でpH=8に調整した。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。
2つのバッチからの上の2つの残渣を合わせた。混合物をprep−HPLCによって精製することで、化合物22(68.0mg、188umol)を固形物として与えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.88(s,1H),7.20(s,1H),7.17(s,1H),6.42(br.s.,2H),3.92(s,3H),3.16(s,3H),2.82(q,J=7.5Hz,2H),1.26(t,J=7.5Hz,3H) LCMS:[M+H]+ 355.1。
化合物i−77(60g、417mmol、50mL、1.00当量)およびFe(AcAc)3(7.38g、20.9mmol、0.05当量)をTHF(2L)およびNMP(200mL)中に溶解した。懸濁液を−30℃まで冷却した。内部温度を−30℃から−40℃の間で保ちながら、i−PrMgCl(250mL、1.20当量)を上の懸濁液中に加えた。懸濁液を0℃まで温め、1時間撹拌した。2つの追加の反応を上記のように準備した。3つ全ての反応混合物を合わせた。反応溶液を飽和NH4Cl水溶液(500mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。有機層を合わせ、H2O(5×250mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮することでi−78(53.0g、350mmol)を与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。1H NMR(400MHz,CDCl3−D6) δ=7.46(t,J=7.6Hz,1H),6.71(d,J=9.2Hz,1H),6.52(d,J=8.0Hz,1H),3.92(s,3H),2.95(m,1H),1.27(d,J=7.2Hz,6H)。
THF(1.2L)中の化合物i−78(120g、794mmol、1.00当量)の溶液に、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(205g、794mmol、1.00当量)を0℃で少しずつ分けて0.5時間のあいだに加えた。混合物を20℃で3時間撹拌した。混合物に氷水(500mL)および酢酸エチル(300mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、i−79(96g、417mmol)を油状物として与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3−D6) δ=7.61(d,J=8.60Hz,1H),6.45(d,J=8.60Hz,1H),3.39−3.49(m,1H),3.92(s,3H),1.25(d,J=6.84Hz,6H)。
t−BuOH(250mL)およびトルエン(250mL)中の化合物i−79(50.0g、217mmol、1.00当量)、Na2S2O3(85.9g、543mmol、2.50当量)およびCs2CO3(142g、434mmol、2.00当量)の混合物を、各回N2を充填し戻して3回脱気した後、Pd2(dba)3(3.98g、4.35mmol、0.02当量)を入れた。得られた反応混合物を各回N2を充填し戻して2回脱気し、次いで80℃まで15時間温めた。反応混合物を20℃まで冷却した。3つの追加のバイアルを上記のように準備した。4つ全ての反応混合物を合わせた。反応混合物を濃縮して乾燥させることで残渣を与え、これをMTBE(500mL)中で破砕した。混合物をろ過し、ろ過ケークをMTBE(200mL)で洗浄することで、粗精製の化合物i−80を与えた。
合わせた乾燥ろ過ケークをHCl(4M、200mL)中に0℃で加え、Zn末(20g)を混合物中に加えた。ガス発生が生じ、混合物を1時間撹拌した。反応混合物を氷水(w/w=1/1)(2L)中に注ぎ、20分間撹拌した。水層を酢酸エチル(3×2L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで、i−81(160g、粗物)を油状物として与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3−D6) δ=7.48(d,J=8.4Hz,1H),6.45−6.48(d,J=8.4Hz,1H),3.91(s,1H),3.37−3.49(m,1H),1.25(d,J=6.84Hz,6H)。
CH3CN(1.6L)中の化合物i−81(80g、436.51mmol、1.00当量)に、Cs2CO3(213g、655mmol、1.50当量)およびBrCH2CN(87.7g、53.8mmol、1.50当量)を加えた。混合物を80℃で15時間撹拌した。1つの追加のバイアルを上記のように準備した。2つの反応混合物を合わせた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮することで残渣を与え、これをシリカに対するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製することでi−82(81g、364mmol、収率41%)を油状物として与え、これを次に精製することなく次のステップのために用いた。1H NMR(400MHz,CDCl3−D6) δ=7.77(d,J=8.38Hz,1H),6.58(d,J=8.38Hz,1H),3.87−4.00(m,3H),3.64−3.80(m,1H),3.30−3.46(m,2H),1.26(d,J=6.62Hz,6H)。
粗精製のi−82(20.0g、90.0mmol、1.00当量)および1−tert−ブトキシ−N,N,N’,N’−テトラメチル−メタンジアミン(31.2g、179mmol、37.3mL、2.00当量)を、DMF(200mL)中に溶解した。溶液を110℃まで4時間加熱し、室温まで冷却することで粗精製のi−83の溶液を与えた。溶液を精製せずに次のステップのために用いた。
粗精製のi−83(29g、90.0mmol、1.00当量)およびアニリン塩酸塩(23.3g、180mmol、2.00当量)の溶液を、DMF(200mL)中に溶解した。反応溶液を120℃まで2時間加熱した。アニリン塩酸塩(23.3g、180mmol、2.00当量)を上の溶液中に加えた。溶液を120℃で16加熱し、室温まで冷却した。混合物に酢酸エチル(200mL)および水(100mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮することでi−84(29.3g、粗物)を与え、これを性質決定せずに次のステップにおいて直接用いた。
粗精製のi−84(29.3g、90.0mmol、1.00当量、粗物)および炭酸グアニジン(24.3g、135mmol、1.50当量)を、DMSO(200mL)中に溶解した。反応溶液にNaOMe(14.6g、269mmol、3.00当量)を加えた。溶液を110℃まで16時間加熱し、室温まで冷却した。2つの追加の反応を上記のように準備した。3つ全ての反応混合物を合わせた。混合物に酢酸エチル(500mL)および水(200mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで粗生成物を与えた。粗生成物をMTBE(100mL)で洗浄することで、化合物23(3.3g、37.8mmol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3−D6) δ=7.87(s,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),6.56(d,J=7.6Hz,1H),6.47−6.43(br.m.,4H),3.80(s,3H),3.47(m,1H),1.20(d,J=6.4Hz,6H) LCMS:[M+H]+ 292.0。
化合物23(6.50g、22.3mmol、1.00当量)をAc2O(42mL、20.0当量)中に溶解した。溶液を100℃まで2時間加熱し、室温まで冷却し、溶媒を除去した。残渣を飽和Na2CO3水溶液中に加えた。水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカカラムにより精製することで、i−85(5.00g)を与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3−D6) δ=9.22(br s,1H),8.72(s,1H),8.42(s,1H),7.22(d,J=8.6Hz,1H),6.46(d,J=8.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.57(m,J=6.7Hz,1H),2.46(d,J=6.2Hz,6H),1.23−1.19(m,6H)。
化合物i−85(4.80g、12.8mmol、1.00当量)およびNBS(3.41g、19.1mmol、1.50当量)を、CH3CN(40mL)中に溶解した。懸濁液を80℃まで1.5時間加熱し、室温まで冷却した。溶媒を除去した。残渣を飽和Na2CO3中に加えた。水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をprep−HPLCにより精製することで、i−85(2.00g、4.40mmol)を与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3−D6) δ=8.52(d,J=14.8Hz,2H),8.42(s,1H),7.37(s,1H),3.98(s,3H),3.53(m,1H),2.53(s,3H),2.46(s,3H),1.24(J=6.4Hz,6H)。
化合物i−86(600mg、1.32mmol、1.00当量)およびKOH(296mg、5.28mmol、4.00当量)を、MeOH(5mL)およびH2O(5mL)中に溶解した。溶液を50℃まで2時間加熱した。溶媒を除去した。H2O(10mL)を溶液中に加えた。水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1から1:1)により精製することで、化合物24(300mg、粗物)を固形物として与えた。100mgの化合物24をPrep−HPLCにより精製することで、26mgの化合物24を与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3−D6) δ=8.10(s,1H),7.27(s,1H),5.23(s,2H),4.95(s,2H),3.98(s,3H),3.46(m,1H),1.27(d,J=6.4Hz,6H) LCMS:[M+H]+ 369.9。
DMSO(1.20mL)中の化合物24(60.0mg、162umol、1.00当量、実施例26中に記載されるように調製)、CH3SO2Na(41.4mg、405umol、2.50当量)、CuI(6.17mg、32.4umol、0.20当量)および1,2−ジアミノシクロヘキサン(7.40mg、64.8umol、0.40当量)の溶液を、N2雰囲気下、120℃で4時間撹拌した。2つの追加のバイアルを上記のように準備した。3つ全ての反応混合物を合わせ、prep−HPLCによって精製することで、化合物25(55.0mg、149umol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.92(s,1H),7.48(s,1H),6.62(br s,1H),6.45(br s,2H),4.02(s,3H),3.52−3.42(m,1H),3.22(s,3H),1.27(br d,J=6.4Hz,6H) LCMS:[M+H]+ 370.0。
DMF(4.00mL)中のi−86(180mg、396umol、1.00当量、実施例26中に記載されるように調製)およびZn(CN)2(93mg、792umol、2.00当量)の混合物をアルゴンにより保護した。次いでPd(PPh3)4(183mg、158umol、0.40当量)を一度に加えた。得られたオレンジ色の混合物を118℃で17時間加熱することで、懸濁液を与えた。反応混合物を環境温度まで徐々に冷却させ、全ての固形物が沈殿するまで静置した。澄んだ溶液をスポイトにより回収し、prep−HPLCにより精製することで、化合物26(30.0mg)を粉末として与えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.93(s,1H),7.50(s,1H),6.62(brs,2H),6.47(s,2H),3.97(s,3H),3.50(m,1H),1.23(d,J=6.8Hz,6H) LCMS:[M+H]+ 317.0。
化合物i−86(300mg、660umol、1.00当量、実施例26中に記載されるように調製)、フェニルメタンチオール(205mg、1.65mmol、2.50当量)、Pd2(dba)3(242mg、264umol、0.40当量)、キサントホス(153mg、264umol、0.40当量)およびDIEA(171mg、1.32mmol、2.00当量)を1,4−ジオキサン(8mL)中に溶解した。懸濁液を、N2下で100℃まで16時間加熱した。溶媒を除去した。残渣を水(30mL)中に加えた。水層を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムにより精製することでi−87(300mg、粗物)を与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。1H NMR(400MHz,CDCl3−D6) δ=8.25(s,1H),7.21−7.16(m,5H),7.02(s,1H),4.01(s,3H),3.99(s,2H),3.52(m,1H),2.50(s,3H),2.48(s,3H),1.23(J=7.2Hz,6H)。
化合物i−87(180mg、362umol、1.00当量)を、AcOH(2.5mL)およびH2O(1mL)中に溶解した。溶液を0℃まで冷却した。1,3−ジクロロ−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(143mg、723umol、2.00当量)を溶液中に0℃で加えた。懸濁液を室温まで温め、2時間撹拌した。THF(10mL)中のNH3(629mg、36.9mmol、80.00当量)の溶液を、0℃の反応溶液に滴下して加えた。混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(15mL)および水(6mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮することでi−88(180mg、粗物)を与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。
粗精製の化合物i−88(180mg、436umol、1.00当量)をMeOH(3mL)およびH2O(1mL)中に溶解した。KOH(97.9mg、1.75mmol、4.00当量)を溶液中に加えた。懸濁液を室温で2時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(15mL)および水(10mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(4×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をprep−HPLCによって精製することで、化合物27(14.7mg、39.7umol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.90(s,1H),7.48(s,1H),7.24(s,2H),6.62−6.43(br.m.,4H),3.96(s,3H),3.48(m,1H),1.25(d,J=6.4Hz,6H) LCMS:[M+H]+ 371.1。
化合物24(200mg、540umol、1.00当量、実施例26中に記載されるように調製)、トリメチル(プロパ−2−インイル)シラン(485mg、4.32mmol、8.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(152mg、216umol、0.40当量)およびTBAF(1M、1.62mL、3.00当量)を、THF(8mL)中に溶解した。懸濁液を、N2下で50℃まで16時間加熱した。反応物を室温まで冷却した。混合物に酢酸エチル(20mL)および飽和NH4Cl(20mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をDMF(5mL)中に溶解し、prep−HPLCにより精製した。MeCNを減圧下で除去し、次いで水を凍結乾燥により除去することで、化合物28(47.2mg、121umol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3−D6) δ=8.10(s,1H),7.12(s,1H),5.28(br.s.,2H),5.03(s,2H),3.97(s,3H) 3.46(m,1H),2.07(s,3H),1.27(d,J=6.8Hz,6H) LCMS:[M+H]+ 330.0。
化合物24(150mg、405umol、1.00当量、実施例26中に記載されるように調製)、エチニル(トリメチル)シラン(318mg、3.24mmol、8.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(113mg、162umol、0.40当量)、CuI(15mg、81.0umol、0.20当量)およびDIPEA(419mg、3.24mmol、8.00当量)を、THF(6mL)中に溶解した。懸濁液を50℃まで16時間加熱した。溶媒を真空中で除去した。残渣に酢酸エチル(10mL)および飽和NH4Cl(10mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することでi−89(150mg、粗物)を与え、これをさらに精製せずに次のステップにおいて用いた。1H NMR(400MHz,CDCl3−d6) δ=7.26(s,2H),5.30−5.22(m,2H),5.03(br s,2H),3.96(s,3H),3.48(td,J=6.7,13.3Hz,1H),1.25(d,J=6.6Hz,6H),0.24(s,9H)。
MeOH(3mL)およびDCM(3mL)中のi−89(50mg、129umol、1.00当量)の溶液に、CsF(45mg、774mmol、6.00当量)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。2つの追加の反応を上記のように準備した。3つ全ての反応混合物を合わせた。混合物に酢酸エチル(5mL)および飽和NH4Cl(5mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(4×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をprep−HPLCによって精製することで、化合物29(18.0mg、57.0umol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3−D6) δ=8.10(s,1H),7.21(s,1H),5.24(br.s.,2H),4.97(br.s.,2H),4.00(s,3H),3.47(m,1H),3.28(s,1H),1.28(d,J=6.8Hz,6H) LCMS:[M+H]+ 316.1。
1,4−ジオキサン(40.0mL)およびH2O(8.0mL)中のi−90(5.00g、19.1mmol、1.00当量)、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(3.85g、22.9mmol、1.20当量)、Pd(dppf)Cl2(279mg、0.381mmol、0.02当量)およびNaHCO3(3.21g、38.2mmol、1.48mL、2.00当量)の溶液を、N2雰囲気下、100℃で12時間加熱した。混合物に酢酸エチル(50mL)およびH2O(20mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油から石油エーテル:酢酸エチル=5:1で溶出)によって精製することで、i−91(3.80g、17.0mmol)を油状物として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.55(s,1H),6.90(s,1H),5.16−5.08(m,1H),4.90−4.83(m,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),2.02(d,J=0.7Hz,3H)。
MeOH(80.00mL)中のi−91(3.80g、17.0mmol、1.00当量)およびPd/C(906mg、8.51mmol、0.50当量)の溶液を、H2(50psi)下、20℃で12時間撹拌した。混合物をろ過し、固形物をMeOH(100mL)で洗浄した。次いで合わせたろ液を濃縮することでi−92(3.00g、15.4mmol)を油状物として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=6.59(s,1H),6.31(s,1H),4.45(s,2H),3.64(s,3H),3.62(s,3H),2.88(td,J=6.7,13.8Hz,1H),1.10(d,J=6.6Hz,6H)。
エチレングリコール(6.00mL)中のi−92(1.02g、5.22mmol、3.50当量)、5−ブロモピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(285mg、1.49mmol、1.00当量)およびヒドロキノン(16.4mg、149umol、0.10当量)の混合物を、200℃で4時間撹拌し、室温まで冷却した。1つの追加のバイアルを上記のように準備し、200℃で4時間加熱し、室温まで冷却した。2つの反応混合物を合わせた。混合物に酢酸エチル(30mL)およびH2O(10mL)を加えた。水層を分離し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をprep−HPLCによって精製することで、i−93(500mg、1.64mmol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=11.26(s,1H),10.21(br d,J=4.4Hz,1H),6.80(s,1H),6.53(s,1H),6.38(d,J=5.5Hz,1H),5.92(s,1H),3.73(s,3H),3.66(s,3H),3.01(quin,J=6.8Hz,1H),1.13(d,J=6.8Hz,6H)。
PhPOCl2(2.76mL、19.7mmol、12.00当量)中のi−93(500mg、1.64mmol、1.00当量)の混合物を、3回N2でかき混ぜることにより脱気し、次いで、N2雰囲気下、120℃で12時間撹拌した。反応混合物を氷に注いだ。次いで酢酸エチル(30mL)およびH2O(10mL)を中に加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和Na2CO3(3×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。次いでろ過し、濃縮することでi−94(285mg、833umol)を固形物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.76(s,1H),6.86(s,1H),6.66(s,1H),5.67(s,1H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),3.04(td,J=6.7,13.7Hz,1H),1.20(d,J=7.1Hz,6H)。
密封チューブ内でのNH3EtOH(20N、10mL)中のi−94(285mg、833umol、1.00当量)の溶液を、オートクレーブの中に入れた。混合物を140℃で48時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をprep−によって精製することで50mgの所望の生成物を与え、これをprep−HPLCによってさらに精製することで、化合物30(14.0mg、46.2umol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.76(s,1H),6.80(s,1H),6.09(s,1H),4.91(br s,2H),4.76(s,2H),4.66(s,1H),3.85(s,3H),3.72(s,3H),3.04(spt,J=6.8Hz,1H),1.31(d,J=6.6Hz,6H) LCMS:[M+H]+ 304.1。
1,4−ジオキサン(5.00mL)中のi−86(300mg、660umol、1.00当量、実施例26中に記載されるように調製)、CuI(6.29mg、33.0umol、0.05当量)、NaI(198mg、1.32mmol、2.00当量)およびtrans−N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(9.39mg、66.0umol、0.10当量)の溶液を110℃で18時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物をろ過し、固形物を酢酸エチル(40mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルで溶出)によって精製することで360mgの固形物を与え、これは所望の生成物、モノ−Ac生成物および出発物質の混合物であった。2回目の反応を記載されているように正確に実行し、粗反応生成物を合わせることで710mgを与えた。
Ac2O(789mg、7.73mmol、5.00当量)中の粗反応混合物(710mg)の溶液を、100℃で15分間撹拌した。混合物を、0℃で飽和Na2CO3溶液でpH=7に調整した。次いで混合物に酢酸エチル(20mL)およびH2O(5mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をprep−HPLCによって精製することで、i−95(220mg、439umol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=10.59(s,1H),10.42(s,1H),8.35(s,1H),8.08(s,1H),3.89(s,3H),3.50−3.42(m,1H),2.21(s,3H),2.16(s,3H),1.07(d,J=6.6Hz,6H)。
ジグリム(2.00mL)中のi−95(110mg、219umol、1.00当量)および(bpy)CuSCF3(176mg、549umol、2.50当量)の溶液を、130℃で16時間撹拌し、室温まで冷却した。1つの追加のバイアルを上記のように準備した。2つの冷却した反応混合物を合わせた。混合物に酢酸エチル(20mL)およびH2O(10mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、次いでろ過し、濃縮することでi−96(180mg、415umol)を固形物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。
MeOH(1.60mL)およびH2O(1.60mL)中のi−96(180mg、415umol、1.00当量)の溶液に、KOH(93.2mg、1.66mmol、4.00当量)を加えた。溶液を50℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物に酢酸エチル(10mL)およびH2O(5mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をprep−TLC(CH2Cl2MeOH=20/1)により精製することで、化合物31(90.0mg、230umol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=8.11(s,1H),7.35(s,1H),5.23(br s,2H),4.96(s,2H),4.00(s,3H),3.50(quin,J=6.7Hz,1H),1.31(d,J=6.8Hz,6H) LCMS:[M+H]+ 392.1。
DMF(100mL)中のi−105(5g、45.4mmol、1.00当量)の混合物に、NaH(5.45g、136mmol、純度60%、3.00当量)を少しずつ分けて0℃で加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、パラメトキシベンジルクロリド(17.8g、113mmol、2.50当量)を混合物中に0℃で加えた。混合物を、0℃で13時間撹拌した。混合物を氷水(500mL)中に注ぎ、混合物を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(400mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、i−106(10.5g、30mmol)を油状物として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),7.07−6.99(d,J=7.6Hz,2H),6.89(d,J=8.0Hz,4H),6.08(d,J=7.6Hz,1H),4.88(s,2H),4.50(s,2H),3.82(s,6H)。
DMF(100mL)中のi−106(10.5g、30.0mmol、1.00当量)の混合物に、N−ヨードスクシンイミド(6.74g、30.0mmol、1.00当量)を少しずつ分けて加えた。反応混合物を25℃で14時間撹拌した。LCMSは、メインピークが所望の生成物であることを示した。反応混合物を氷−H2O(500mL)中に注いだ。水層を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をpre−HPLCにより精製することでi−107(2.2g、4.62mmol)を油状物として与え、これは徐々に凝固した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=8.31(s,1H),7.14(d,J=8.8Hz,4H),6.86(d,J=9.2Hz,4H),4.78(s,2H),4.63(s,4H),3.81(s,6H)。
化合物32をスキームAL中に概説される合成方法により作製した:
MeOH(300mL)中のi−97(30.0g、164mmol、1.00当量)の溶液に、MeONa(10.9g、279mmol、1.70当量)を加えた。混合物を70℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮した。次いで残渣に酢酸エチル(300mL)および水(100mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカに対するカラムクロマトグラフィーによって精製することでi−98(22.7g、127mmol)を固形物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.57(d,J=7.9Hz,1H),6.88(d,J=7.9Hz,1H),4.04(s,3H)。
1,4−ジオキサン(500mL)およびH2O(200mL)中のi−98(23.0g、129mmol、1.00当量)の溶液に、2−イソプロペニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(22.8g、135mmol、1.05当量)、Cs2CO3(84.2g、258mmol、2.00当量)およびPd(PPh3)4(14.9g、12.9mmol、0.10当量)を加えた。混合物を、N2下、80℃で15時間撹拌した。混合物をろ過し、固形物を石油エーテル(100mL)で洗浄した。ろ液を分離し、有機層を石油エーテル(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、i−99(14.0g、75.8mmol)を液体として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.58(d,J=7.9Hz,1H),7.00(d,J=7.9Hz,1H),5.97(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),5.27(quin,J=1.6Hz,1H),4.07−4.03(m,3H),2.18−2.16(m,3H)。
EtOAc(500mL)中のi−99(14.0g、76.2mmol、1.00当量)の溶液に、Al2O3上のロジウム(6.51g、63.2mmol、0.83当量)を加えた。混合物を、H2バルーン下、25℃で5時間撹拌した。混合物をろ過し、固形物を酢酸エチル(100mL)で洗浄した。次いでろ液を濃縮することで、i−100(13.1g、70.5mmol)を液体として与えた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.51(d,J=7.7Hz,1H),6.69(d,J=7.9Hz,1H),4.02(s,2H),4.04−4.01(m,1H),2.94(spt,J=6.8Hz,1H),1.27(d,J=6.8Hz,6H)。
CH3CN(50.0mL)中のi−100(5.00g、26.9mmol、1.00当量)の溶液に、NIS(18.2g、80.8mmol、3.00当量)およびTFA(2mL、26.9mmol、1.00当量)を加えた。混合物を、25℃で15時間、次いで80℃で2時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を飽和NaHCO3溶液でpH=8に調整した。混合物を酢酸エチル(60mL)と水(30mL)との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和Na2SO3溶液(2×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣に石油エーテル(60mL)を加えた。混合物を25℃で5分間撹拌し、白色の固形物を生成した。次いで固形物をろ過して分け、ろ液を濃縮することで、i−101(6.70g、21.5mmol)を液体として与えた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.91(s,1H),4.01(s,3H),3.34(spt,J=6.7Hz,1H),1.22(d,J=6.6Hz,6H)。
1,4−ジオキサン(16.0mL)中のi−101(920mg、2.95mmol、1.00当量)の溶液に、ジフェニルメタンイミン(427mg、2.36mmol、0.80当量)、Cs2CO3(2.41g、7.38mmol、2.50当量)、BINAP(368mg、590umol、0.20当量)およびPd2(dba)3(270mg、295umol、0.10当量)を加えた。混合物を、N2下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ過ケークを酢酸エチル(50mL)で洗浄した。ろ液に水(20mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、i−102(600mg、1.64mmol)を液体として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.80−7.75(m,2H),7.52−7.47(m,1H),7.45−7.40(m,2H),7.37−7.32(m,3H),7.13−7.08(m,2H),6.67(s,1H),3.97(s,3H),3.30(quin,J=6.8Hz,1H),1.19(d,J=6.8Hz,6H)。
THF(6.00mL)およびH2O(1.50mL)中のi−102(600mg、1.64mmol、1.00当量)の溶液に、HCl(1M、3.28mL、2.00当量)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3溶液でpH=8に調整した。混合物に酢酸エチル(5mL)およびH2O(3mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1から50:1で溶出)によって精製することで、i−103(300mg、1.50mmol)を液体として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.03(s,1H),3.96(s,3H),3.32(brs,2H),2.95(spt,J=6.7Hz,1H),1.25(d,J=6.8Hz,6H)。
1,4−ジオキサン(5.00mL)中のi−103(250mg、1.25mmol、1.00当量)の溶液に、i−107(357mg、750umol、0.60当量)、Cs2CO3(1.02g、3.13mmol、2.50当量)、キサントホス(145mg、250umol、0.20当量)およびPd2(dba)3(114mg、125umol、0.10当量)を加えた。混合物を、N2下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ過ケークを酢酸エチル(20mL)で洗浄した。混合物に水(6mL)を加えた。次いで2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をprep−TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって精製することで、i−104(170mg、309umol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.66(s,1H),7.06(d,J=8.6Hz,4H),6.85(d,J=8.6Hz,4H),6.77(s,1H),4.82(s,2H),4.67(s,4H),4.49(s,1H),3.94(s,3H),3.80(s,6H),2.52(quin,J=6.7Hz,1H),1.09(d,J=6.6Hz,6H)。
バッチ1:TFA(0.50mL)中のi−104(50.0mg、91.0umol、1.00当量)の溶液を、N2下、80℃で4時間撹拌した。
バッチ2:TFA(1.50mL)中のi−104(150mg、273umol、1.00当量)の溶液を、N2下、80℃で4時間撹拌した。
上の2つの反応混合物を合わせた。混合物を、0℃で飽和Na2CO3溶液でpH=8に調整した。混合物に酢酸エチル(15mL)および水(5mL)を加えた。次いで2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をprep−TLCによって精製することで、化合物32(48.0mg、153umol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.48(s,1H),6.54(s,1H),6.35(s,1H),6.07(br s,2H),5.86(s,2H),3.84(s,3H),3.29(br d,J=6.6Hz,1H),1.21(br d,J=6.4Hz,6H) LCMS:[M+H]+ 309.1。
化合物14を実施例16中に記載されるように調製した。化合物14(2.00g、7.26mmol、1.00当量)およびAc2O(14.8g、145mmol、20.0当量)の混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和Na2CO3水溶液を加えることでpHを7に調整した。水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をprep−HPLCにより精製することで、i−108(1.30g、3.62mmol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=8.17(br s,1H),7.90(br s,1H),7.65(s,1H),7.17(d,J=8.6Hz,1H),6.60(d,J=8.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.15(td,J=6.8,13.7Hz,1H),2.67(s,3H),2.40(s,3H),1.24(d,J=6.8Hz,6H)。
CH3CN(1.00mL)中のi−108(100mg、278umol、1.00当量)の溶液に、NCS(74.3mg、557umol、2.00当量)を加えた。混合物を80℃で5時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(5mL)と水(10mL)との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル(3×8mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をprep−TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製することで、i−109(30.0mg、76.1umol)を固形物として与えた。LCMS:[M+H]+ 352.1。
MeOH(500uL)およびH2O(500uL)中のi−109(100mg、284umol、1.00当量)の溶液に、KOH(95.7mg、1.71mmol、6.00当量)を加えた。混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物をEtOAc(3mL)と水(5mL)との間で分配した。次いで水層をEtOAc(3×3mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をprep−HPLCにより精製することで、化合物33(5.00mg、16.14umol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.35(s,1H),7.09(s,1H),6.42(br s,2H),5.83(s,2H),3.88(s,3H),3.60(br s,1H),1.18(d,J=6.8Hz,6H) LCMS:[M+H]+ 310.1。
化合物i−110(23g、106mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2(8.7g、10.7mmol、0.10当量)、2−イソプロペニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(17.9g、106mmol、1.00当量)およびCs2CO3(104g、319mmol、3.00当量)を、H2O(80mL)およびジオキサン(250mL)中に溶解した。溶液を100℃まで16時間加熱した。1つの追加の反応を上記のように同様に準備し、100℃まで16時間加熱した。2つの反応混合物を室温まで冷却し、合わせた。溶媒を真空下で除去した。混合物に氷水(250mL)および酢酸エチル(250mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、i−111(20g)を油状物として与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3−D6) δ=7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),6.06(s,1H),5.47(s,1H),2.12(s,3H)。
化合物i−111(4.0g、18mmol、1.00当量)をTHF(40mL)中に溶解した。Rh/Al2O3(1.3g、12.8mmol、0.71当量)を溶液中に加えた。反応混合物を、H2バルーン下、25℃で1時間撹拌した。4つの追加の反応を上記のように準備した。5つ全ての反応混合物を合わせた。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、i−112(18g、収率74%)を油状物として与えた。LCMS:[M+H]+ 223.9。
化合物i−112(18.0g、80.5mmol、1.00当量)およびNaOMe(17.4g、321mmol、4.00当量)をMeOH(200mL)中に溶解した。懸濁液を80℃まで16時間加熱した。反応物を室温まで冷却した。混合物に氷水(200mL)および酢酸エチル(200mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、i−113(16.0g)を与えた。1H NMR(400MHz,DMSO−D6) δ=7.94(d,J=8.0Hz,1H),6.99(d,J=7.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.02−2.95(m,1H),1.23(d,J=6.8Hz,6H)。
化合物i−113(4g、18.3umol、1.00当量)および1,3−ジブロモ−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(5.5g、19.2mmol、1.05当量)をTFA(60mL)中に溶解した。溶液を25℃で16時間撹拌した。飽和NaHCO3を反応溶液中に0℃で加えることでpH=7−8に調整した。水層を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、i−114(3g)を油状物として与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3−D6) δ=7.89(s,1H),4.03(s,3H),3.51−3.44(m,1H),1.25(d,J=8.8Hz,6H)。
化合物i−114(0.75g、2.52mmol、1.00当量)、XPhos(0.12g、0.25mmol、0.10当量)、Pd2(dba)3(0.23g、0.250mmol、0.10当量)、Cs2CO3(1.64g、5.04mmol、2.00当量)およびNa2S2O3・5H2O(1.25g、5.04mmol、2.00当量)を、t−BuOH(4mL)およびトルエン(4mL)中に溶解した。溶液を80℃まで16時間加熱し、室温まで冷却した。1つの追加の反応を上記のように準備し、16時間後に室温まで冷却した。2つの反応混合物を合わせた。反応混合物を濃縮して乾燥させることで残渣を与え、これをMTBE(30mL)中で破砕した。混合物をろ過し、ろ過ケークをMTBE(30mL)で洗浄した。合わせた乾燥ろ過ケーク(2g、粗精製のi−115)を褐色の固形物として精製せずに次のステップにおいて用いた。
化合物i−115(2.0g、粗物)をHCl(4M、13mL、10.3当量)中に溶解した。溶液を0℃まで冷却した。Zn(4.0g、60.4mmol、12当量)を溶液中に0℃で加えた。溶液を25℃まで温め、2時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過物を飽和NaHCO3中に加えることでpHを7−8に調整した。反応溶液をDCM(3×10mL)で抽出することで、粗精製のi−116溶液を与えた。抽出された溶液を乾燥させ、次のステップにおいて直接用いた。
DCM(30mL)中のi−116の抽出された溶液に、DIEA(1.5g、11.9mmol、1.50当量)およびBrCH2CN(1.4g、11.9mmol、1.50当量)を加えた。溶液を50℃まで16時間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、i−117(0.13g)を油状物として与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3−D6) δ=8.04(s,1H),4.08(s,3H),3.82−3.80(m,1H),3.46(s,2H),1.29(d,J=6.4Hz,6H)。
化合物i−117(120mg、413umol、1.00当量)および1−tert−ブトキシ−N,N,N’,N’−テトラメチル−メタンジアミン(144mg、826umol、2.00当量)を、DMF(3mL)中に溶解した。溶液を110℃まで4時間加熱し、室温まで冷却した。混合物に酢酸エチル(10mL)および水(10mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮することでi−118(130mg、粗物)を与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。LCMS:[M+H]+ 346.2。
粗精製のi−118(130mg、332umol、1.00当量)およびアニリン(86mg、665umol、2.00当量、HCl)を、DMF(3mL)中に溶解した。溶液を120℃まで45分間加熱し、室温まで冷却した。混合物に酢酸エチル(20mL)および水(10mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮することでi−119(130mg、粗物)を与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。
粗精製のi−119(130mg、330umol、1.00当量)およびグアニジン塩酸塩(126mg、1.32mmol、4.00当量)を、n−BuOH(3mL)中に溶解した。K2CO3(182mg、1.32mmol、4.00当量)を上の溶液中に加えた。懸濁液を110℃まで16時間加熱し、室温まで冷却した。混合物溶液を濃縮した。残渣を逆相prep−HPLCにより精製した。MeCNを減圧下で除去し、次いで水を凍結乾燥により除去することで、化合物34(14mg、118umol)を固形物として与えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3−D6) δ=8.11(s,1H),7.33(s,1H),5.24(br.m.,2H),4.97(br.m.,2H),4.02(s,3H),3.58−3.52(m,1H),1.30(d,J=6.8Hz,6H) LCMS:[M+H]+ 360.0。
ジオキサン(10.0mL)中のi−114(1.00g、3.35mmol、1.00当量、実施例36に記載されるように調製)の溶液に、Cs2CO3(2.73g、8.38mmol、2.50当量)、BINAP(209mg、335umol、0.10当量)およびPd2(dba)3(307mg、335umol、0.10当量)をN2下で加えた。次いでジフェニルメタンイミン(911mg、5.03mmol、1.50当量)を中に加えた。混合物を110℃で22時間撹拌し、室温まで冷却した。水(25mL)を混合物中に加えた。水層を酢酸エチル(4×8mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで褐色の油状物を与えた。残渣をprep−TLCにより精製することで、i−120(800mg、2.01mmol)を油状物として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.80(d,J=7.3Hz,2H),7.53−7.47(m,1H),7.46−7.40(m,2H),7.36−7.31(m,3H),7.13−7.06(m,2H),6.85(s,1H),3.99(s,3H),3.40(spt,J=6.8Hz,1H),1.22(d,J=6.8Hz,6H)。
THF(8.00mL)およびH2O(1.50mL)中のi−120(800mg、2.01mmol、1.00当量)の溶液に、HCl(1mol/L、4.02mL、2.00当量)を緩徐に25℃で加えた。混合物を25℃で2.5時間撹拌した。水(33mL)を混合物中に加えた。水層を酢酸エチル(4×25mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで油状物を与えた。残渣をprep−TLCにより精製することで、i−121(390mg、1.67mmol)を固形物として与えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.31(s,1H),4.94(s,2H),3.84(s,3H),3.15(td,J=6.7,13.5Hz,1H),1.16(d,J=6.6Hz,6H)。
ジオキサン(4.00mL)中のi−121(195mg、832umol、1.00当量)およびi−107(238mg、499umol、0.60当量、実施例34に記載されるように調製)の混合物に、Cs2CO3(678mg、2.08mmol、2.50当量)、キサントホス(96.3mg、166umol、0.20当量)およびPd2(dba)3(76.2mg、83.2umol、0.10当量)をN2下で加えた。混合物を100℃で12時間撹拌し、室温まで冷却した。水(15mL)を加えた。水層を酢酸エチル(4×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで固形物を与えた。混合物をprep−TLCにより精製することで、i−122(140mg、240umol)を固形物として与えた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.65(s,1H),7.04(d,J=8.4Hz,4H),6.91(s,1H),6.84(d,J=8.4Hz,4H),4.85(s,2H),4.68(s,4H),4.55(s,1H),3.95(s,3H),3.80(s,6H),2.60(td,J=6.9,13.4Hz,1H),1.11(d,J=6.6Hz,6H)。
TFA(1.80mL)中のi−122(140mg、240umol、1.00当量)の混合物を80℃で3時間撹拌し、室温まで冷却した。氷−H2O(5mL)を中に加えた。10℃未満で飽和Na2CO3を連続的に加えることにより、pHを8前後に調整した。水層を酢酸エチル(4×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで固形物を与えた。残渣をprep−TLCにより2回精製することで、化合物35(51.7mg、151umol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.74(s,1H),6.95(s,1H),4.90(br s,2H),4.81(br s,2H),4.62(s,1H),3.99(s,3H),3.15(td,J=6.8,13.3Hz,1H),1.34(d,J=6.6Hz,6H) LCMS:[M+H]+ 343.2。
DMSO(10.0mL)中のi−100(1.00g、5.39mmol、1.00当量、実施例34に記載されるように調製)およびメチルスルフィニルオキシナトリウム(1.38g、13.5mmol、2.50当量)の混合物に、N,N−ジメチルエチレンジアミン(190mg、2.16mmol、0.40当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸銅(I)−ベンゼン錯体(543mg、1.08mmol、0.20当量)を加えた。得られた反応混合物を、N2下、120℃で54時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、次いで酢酸エチル(50mL)および水(50mL)で希釈した。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をTLCにより精製することで、i−123(240mg、1.05mmol)を油状物として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=8.14(d,J=7.9Hz,1H),6.91(d,J=7.7Hz,1H),4.13(s,3H),3.22(s,3H),3.03(td,J=6.8,13.7Hz,1H),1.30(d,J=7.1Hz,6H)。
CH3CN(2.00mL)中のi−123(200mg、872umol、1.00当量)の溶液に、NIS(588mg、2.62mmol、3.00当量)およびTFA(99.4mg、872umol、1.00当量)を加えた。混合物を80℃で15時間撹拌した。NIS(98.1mg、436umol、0.50当量)およびTFA(19.9mg、174umol、0.20当量)を中に加えた。混合物を80℃で追加で16時間撹拌し、室温まで冷却した。飽和Na2SO3(20mL)を中に加えた。水層を酢酸エチル(4×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3(40mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をprep−TLCにより精製することで、i−124(270mg、760umol)を固形物として与えた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=8.49(s,1H),4.12(s,3H),3.51−3.40(m,1H),3.22(s,3H),1.26(d,J=6.8Hz,6H)。
ジオキサン(1.60mL)中、i−124(200mg、563umol、1.00当量)に、Cs2CO3(458mg、1.41mmol、2.50当量)、BINAP(35.1mg、56.3umol、0.10当量)およびPd2(dba)3(51.5mg、56.3umol、0.10当量)をN2下で加えた。次いでジフェニルメタンイミン(153mg、844umol、142uL、1.50当量)を中に加えた。混合物を110℃で16時間撹拌し、室温まで冷却した。H2O(5mL)を混合物中に加えた。水層を酢酸エチル(4×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで油状物を与えた。残渣をprep−TLCにより精製することで、i−125(220mg、538umol)を油状物として産出した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.80(d,J=7.0Hz,2H),7.53−7.48(m,1H),7.46−7.40(m,2H),7.36−7.32(m,3H),7.23(s,1H),7.10(dd,J=2.9,6.8Hz,2H),4.07(s,3H),3.43(quin,J=6.8Hz,1H),3.03(s,3H),1.24(d,J=6.6Hz,6H)。
THF(2.00mL)/H2O(400uL)中、i−125(220mg、538umol、1.00当量)の混合物に、HCl(1M、38.5uL、2.00当量)を緩徐に25℃で加えた。混合物を25℃で12時間撹拌した。水(3mL)を混合物中に加えた。水層を酢酸エチル(4×8mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで油状物を与えた。残渣をprep−TLCにより精製することで、i−126(100mg、409umol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.56(s,1H),4.05(s,3H),3.52(br s,2H),3.21(s,3H),3.03(td,J=6.7,13.5Hz,1H),1.28(d,J=6.6Hz,6H)。
ジオキサン(2.40mL)中のi−126(60.0mg、245umol、1.00当量)の混合物に、i−107(70.2mg、147umol、0.60当量、実施例34に記載されるように調製)、Cs2CO3(200mg、614umol、2.50当量)、キサントホス(28.4mg、49.1umol、0.20当量)およびPd2(dba)3(22.5mg、24.5umol、0.10当量)を加えた。混合物を、N2下、100℃で12時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、H2O(5mL)を加えた。水層を酢酸エチル(4×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで油状物を与えた。混合物をprep−TLCにより精製することで、i−127(38.0mg、64.1umol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.65(s,1H),7.33(s,1H),7.07(d,J=8.8Hz,4H),6.87(s,2H),6.85(s,2H),4.78(s,2H),4.66(s,4H),4.57(s,1H),4.03(s,3H),3.80(s,6H),3.18(s,3H),2.59−2.46(m,1H),1.09(d,J=6.6Hz,6H)。
第一のバッチ:TFA(60.0uL)中のi−127(5.00mg、8.44umol、1.00当量)の混合物を、80℃で3時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。
第二および第三のバッチ、2つの反応を並行して行う:TFA(450uL)中のi−127(38.0mg、1.00当量)の混合物を、80℃で3時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。
上の3つの混合物を合わせ、氷−H2O(2mL)を中に加えた。10℃未満で飽和Na2CO3を連続的に加えることにより、pHを8前後に調整した。水層を酢酸エチル(4×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をprep−HPLCにより精製することで、化合物36(16.8mg、36.8umol、TFA塩)を固形物として与えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=11.84(br s,1H),8.39(br s,1H),7.76(br s,1H),7.56(br s,1H),7.48(s,1H),7.20(s,1H),6.82(s,1H),3.99(s,3H),3.31−3.28(m,1H),3.22(s,3H),1.23(d,J=6.6Hz,6H) LCMS:[M+H]+ 353.1。
ジクロロメタン(400mL)およびメタノール(440mL)の混合物中のi−128(60.0g、273mmol、1.00当量)の溶液に、1M NaOH水溶液(1.00L)を加えた。次いで触媒量のTBAB(360mg、1.26mmol)を加えた。反応物を40℃で16時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をDCM(500mL)と水(500mL)との間で分配した。次いで水層をジクロロメタン(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物i−129(43.1g、186mmol)を固形物として与えた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=8.00(d,J=9.3Hz,1H),7.23(d,J=2.6Hz,1H),6.93(dd,J=2.6,9.3Hz,1H),3.90(s,3H)。
トルエン(200mL)中のi−129(40.0g、172mmol、1.00当量)およびカリウム 2−プロペニルトリフルオロボレート(51.0g、344mmol、2.00当量)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(12.6g、17.2mmol、0.10当量)およびK2CO3(71.5g、517mmol、3.00当量)を加えた。反応混合物を、N2雰囲気下、100℃で12時間撹拌し、室温まで冷却した。1つの追加のバイアルを上記のように準備し、反応を同様に行った。2つの反応混合物を合わせ、酢酸エチル(200mL)と水(200mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。次いで合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物i−130(45.0g、233mmol)を油状物として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=8.01(d,J=8.8Hz,1H),6.86(dd,J=2.9,9.0Hz,1H),6.76(d,J=2.6Hz,1H),5.17−5.14(m,1H),4.93(s,1H),3.90(s,3H),2.08(s,3H)。
メタノール(800mL)中のi−130(45.0g、233mmol、1.00当量)の溶液に、Pd/C(4.18g、1.97mmol、5% w.t.)を加えた。混合物を、H2(50psi)下、25℃で12時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して窒素下でろ過し、メタノール(300mL)で洗浄した。ろ液に12M HCl(40.0mL)を加えた。次いで混合物を濃縮することで化合物i−132(53.7g、粗精製、HCl)を固形物として与え、これを直接次のステップのために用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=10.16(br.s.,3H),7.38−7.32(m,1H),6.91(d,J=2.6Hz,1H),6.86−6.80(m,1H),3.73(s,3H),3.08(td,J=6.7,13.6Hz,1H),1.16(d,J=7.1Hz,6H)。
ピリジン(30mL)中のi−131(3.00g、14.8mmol、1.00当量)および塩化トシル(3.69g、19.3mmol、1.30当量)の溶液を、80℃で5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)との間で分配し、水層を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を0.5M HCl(3×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することでi−132(4.06g、12.7mmol)を固形物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.59−7.54(m,2H),7.23(d,J=7.9Hz,2H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=3.1Hz,1H),6.68−6.63(m,1H),6.12(s,1H),3.79(s,3H),2.88−2.77(m,1H),2.40(s,3H),0.96(d,J=6.6Hz,6H)。
CH3CN(100mL)中のi−132(10g、31.3mmol、1.00当量)の溶液に、TFA(4.93g、43.2mmol、3.2mL、1.38当量)およびNIS(7.04g、31.3mmol、1.00当量)を0℃で加えた。混合物を80℃で17時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することでi−133(8.20g、18.4mmol)を固形物として与え、これを次のステップにおいて用いた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.58−7.54(m,2H),7.24−7.21(m,2H),7.13(s,1H),6.68(s,1H),3.85(s,3H),2.87(m,1H),2.39(s,3H),0.95(d,J=6.6Hz,6H)。
DMSO(20.0mL)中のi−133(2.00g、4.49mmol、1.00当量)、メチルスルフィン酸ナトリウム(1.15g、11.2mmol、2.50当量)、CuI(171mg、898umol、0.20当量)、(1S,2S)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(205mg、1.80mmol、0.40当量)の溶液を、N2雰囲気下、120℃で20時間撹拌し、室温まで冷却した。水(120mL)を中に加えた。水層を酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで油状物を与えた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、i−134(1.00g、2.52mmol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.52−7.50(m,1H),7.39−7.34(m,3H),7.24(s,1H),7.08−7.03(m,1H),3.93(s,3H),3.16−3.13(s,3H),2.52(m,1H),2.36(s,3H),0.98(d,J=6.8Hz,6H)。
化合物i−134(900mg、2.26mmol、1.00当量)、PhOH(453mg、4.81mmol、2.13当量)および臭化水素(28.9mmol、4.48mL、35%。12.77当量)を丸底フラスコに加えた。混合物を40℃で12時間撹拌した。NaOH(6mol/L)を連続的に加えることにより、pHを約pH9−10に調整した。次いでH2O(15mL)を中に加えた。混合物を酢酸エチル(4×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、prep−HPLCによりさらに精製した。prep−HPLCからの混合物を飽和NaHCO3でpH9に調整した。水層を酢酸エチル(4×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで、i−135(290mg、1.19mmol)を固形物として与えた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.28(s,1H),6.85(s,1H),3.94(s,3H),3.20 (s.,3H),2.99−2.92(m,1H),1.29−1.27(d,J=7.1Hz,6H)。
ジオキサン(2.00mL)中のi−135(50mg、205umol、1.00当量)およびi−107(58.7mg、123umol、0.60当量、実施例34に記載されるように調製)の混合物に、キサントホス(23.8mg、41umol、0.20当量)およびCs2CO3(134mg、0.41mmol、2.50当量)を加えた。得られた反応混合物をN2で3回脱気し、Pd2(dba)3(18.8mg、20.6umol、0.10当量)をN2下で加えた。混合物を、N2下、100℃で14時間撹拌し、室温まで冷却した。3つの追加のバイアルを上記のように準備し、反応を同様に行った。4つ全ての反応混合物を合わせた。反応混合物をH2O(5mL)中に注いだ。水層を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。混合物をprep−TLCにより精製することで、i−135(62mg、粗物)を固形物として与えた。LCMS:[M+H]+ 592.4。
TFA(0.5mL)中のi−135(62mg、105umol、1.00当量)の混合物を、N2下、80℃で14時間撹拌し、反応物を室温まで冷却した。10℃未満で飽和Na2CO3水溶液(2mL)を連続的に加えることにより、pHを約8に調整した。水層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をprep−TLCにより精製することで粗精製の固形物を与え、これをprep−HPLCにより精製することで、化合物37(5.0mg、14umol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ=7.70(s,1H),7.04(s,1H),6.94(s,1H),4.93(br s,2H),4.82(br s,2H),4.77(s,1H),3.96(s,3H),3.17(s,3H),3.10(m,1H),1.34(d,J=6.8Hz,6H) LCMS:[M+H]+ 352.0。
MeOH(300mL)中のi−136(30.0g、164mmol、1.00当量)の溶液に、MeONa(10.9g、279mmol、1.70当量)を加えた。混合物を70℃で12時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物を真空下で濃縮した。次いで残渣に酢酸エチル(300mL)および水(100mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することでi−137(22.7g、127mmol)を固形物として与え、これを直接次のステップのために用いた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.57(d,J=7.9Hz,1H),6.88(d,J=7.9Hz,1H),4.04(s,3H)。
1,4−ジオキサン(500mL)およびH2O(200mL)中のi−137(23.0g、129mmol、1.00当量)の溶液に、2−イソプロペニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(22.8g、135mmol、1.05当量)、Cs2CO3(84.2g、258mmol、2.00当量)およびPd(PPh3)4(14.9g、12.9mmol、0.10当量)を加えた。混合物を、N2下、80℃で15時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物をろ過し、固形物を石油エーテル(100mL)で洗浄した。ろ液を分離し、有機層を石油エーテル(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテルで溶出)によって精製することで、i−138(14.0g、75.8mmol)を液体として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.58(d,J=7.9Hz,1H),7.00(d,J=7.9Hz,1H),5.97(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),5.27(quin,J=1.6Hz,1H),4.07−4.03(m,3H),2.18−2.16(m,3H)。
EtOAc(500mL)中のi−138(14.0g、76.2mmol、1.00当量)の溶液に、Al2O3上のロジウム(6.51g、63.2mmol、0.83当量)を加えた。混合物を、H2バルーン下、25℃で5時間撹拌した。混合物をろ過し、固形物を酢酸エチル(100mL)で洗浄した。次いでろ液を濃縮することで、i−139(13.1g、70.5mmol)を液体として与えた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.51(d,J=7.7Hz,1H),6.69(d,J=7.9Hz,1H),4.02(s,2H),4.04−4.01(m,1H),2.94(spt,J=6.8Hz,1H),1.27(d,J=6.8Hz,6H)。
CH3CN(50.0mL)中のi−139(5.00g、26.9mmol、1.00当量)の溶液に、NIS(18.2g、80.8mmol、3.00当量)およびTFA(2mL、26.9mmol、1.00当量)を加えた。混合物を、25℃で15時間、次いで80℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物をろ過し、ろ液を飽和NaHCO3溶液でpH=8に調整した。混合物を酢酸エチル(60mL)と水(30mL)との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和Na2SO3溶液(2×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣に石油エーテル(60mL)を加えた。混合物を25℃で5分間撹拌し、白色の固形物を生成した。次いで固形物をろ過して分け、ろ液を濃縮することで、i−140(6.70g、21.5mmol)を液体として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.91(s,1H),4.01(s,3H),3.34(spt,J=6.7Hz,1H),1.22(d,J=6.6Hz,6H)。
化合物i−140(1.50g、4.81mmol、1.00当量)、Pd2(dba)3(440mg、481umol、0.10当量)、キサントホス(278mg、481umol、0.10当量)、DIEA(1.24g、9.63mmol、2.00当量)およびメチル 2−スルファニルアセテート(613mg、5.78mmol、1.20当量)を、ジオキサン(16mL)中に溶解した。溶液を80℃まで16時間加熱し、室温まで冷却した。1つの追加の反応を上記のように準備し、同様に行った。2つの反応混合物を合わせた。混合物に酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をMPLCにより精製することでi−141(2.30g、7.94mmol)を油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。1H NMR(400MHz,CDCl3−d) δ=7.73(s,1H),4.02(s,3H),3.70(s,3H),3.68−3.63(m,1H),3.47(s,2H),1.23(d,J=6.4Hz,6H)。
MeOH(30mL)中のNH3(10M、9mL、10.00当量)の溶液に、i−141(2.30g、9.01mmol、1.00当量)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌した。溶媒を真空中で除去することでi−142(2.00g、7.28mmol)を固形物として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。1H NMR(400MHz,CDCl3−d) δ=7.63(s,1H),6.73(br,1H),5.91(br,1H),4.01(s,3H),3.61−3.56(m,1H),3.46(s,2H),1.23(d,J=6.8Hz,6H)。
CHCl3(30mL)中のi−142(2.00g、7.28mmol、1.00当量)およびTEA(2.95g、29.1mmol、4.00当量)の溶液に、TFAA(3.06g、14.6mmol、2.00当量)を0℃で加えた。混合物を25℃まで温め、1時間撹拌した。混合物に氷水(25mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、i−143(1.40g、5.45mmol)を油状物として与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3−d) δ=7.83(s,1H),4.05(s,3H),3.76−3.66(m,1H),3.45(s,2H),1.26(d,J=6.4Hz,6H)。
化合物i−143(600mg、2.34mmol、1.00当量)および1−tert−ブトキシ−N,N,N’,N’−テトラメチル−メタンジアミン(814mg、4.67mmol、2.00当量)を、DMF(7mL)中に溶解した。溶液を110℃まで1時間加熱し、室温まで冷却した。混合物に酢酸エチル(15mL)および水(15mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮することでi−144(600mg、粗物)を与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。LCMS:[M+H]+ 312.2。
化合物i−144(600mg、1.68mmol、1.00当量)、アニリン塩酸塩(435mg、3.36mmol、2.00当量)を、DMF(8mL)中に溶解した。溶液を120℃まで1時間加熱し、室温まで冷却した。混合物に酢酸エチル(20mL)および水(10mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮することでi−145(600mg、粗物)を与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。
化合物i−145(600mg、1.67mmol、1.00当量)およびグアニジン塩酸塩(638mg、6.68mmol、4.00当量)を、n−BuOH(8mL)中に溶解した。次いでK2CO3(923mg、6.68mmol、4.00当量)を加えた。懸濁液を110℃まで16時間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物に酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加えた。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を逆相prep−HPLCにより精製した。MeCNを減圧下で除去し、次いで水を凍結乾燥により除去することで、化合物38(65.1mg、0.20mmol)を固形物として与えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.92(s,1H),7.16(s,1H),6.61(br,2H),6.43(s,2H),3.91(s,3H),3.47− 3.41(m,1H),1.21(d,J=6.8Hz,6H) LCMS:[M+H]+ 325.9。
ジクロロメタン(500mL)およびメタノール(500mL)中のi−146(50.0g、227mmol、1.00当量)の溶液に、H2O(360mL)中のNaOH(36.4g、909mmol、4.00当量)の溶液を加えた。反応物を40℃で16時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物をジクロロメタン(500mL)と水(500mL)との間で分配した。次いで水層をジクロロメタン(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、i−147(50g、215mmol)を固形物として与えた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=8.00(d,J=9.3Hz,1H),7.23(d,J=2.8Hz,1H),6.93(dd,J=2.7,9.2Hz,1H),3.90(s,3H)。
THF(800mL)およびH2O(200mL)中のi−147(50.0g、215mmol、1.00当量)、K2CO3(59.6g、431mmol、2.00当量)およびイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(33.5g、226mmol、1.05当量)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(1.58g、2.15mmol、0.01当量)をN2下で加えた。得られた反応混合物を各回N2を充填し戻して4回脱気し、混合物を、N2雰囲気下、70℃で15時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、酢酸エチル(500mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、酢酸エチル(500mL)および水(500mL)で希釈した。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル(250mL)で溶解した。次いで混合物をろ過し、ろ液を濃縮することで化合物i−148(40.0g、207mmol)を油状物として与えた。LCMS:[M+H]+ 193.7。
メタノール(300mL)中のi−148(30.0g、155mmol、1.00当量)の溶液に、Pd/C(3.0g、5% w.t.)を加えた。混合物を、H2(50psi)下、50℃で5時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトを通してろ過し、メタノール(500mL)で洗浄した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することでi−149(25.0g、151mmol)を固形物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS:[M+H]+ 165.8。
ピリジン(300mL)中のi−149(30.0g、182mmol、1.00当量)およびTosCl(45.0g、236mmol、1.30当量)の溶液を、80℃で5時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)と水(300mL)との間で分配し、水層を酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を0.5M HCl(2×500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、i−150(50g、156mmol)を油状物として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.59−7.54(m,2H),7.23(d,J=7.9Hz,2H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=3.1Hz,1H),6.68−6.63(m,1H),6.12(s,1H),3.79(s,3H),2.88−2.77(m,1H),2.40(s,3H),0.96(d,J=6.6Hz,6H)。
CH3CN(100mL)中のi−150(10.0g、31.3mmol、1.00当量)の溶液に、TFA(4.93g、43.2mmol、1.38当量)およびNCS(4.18g、31.3mmol、1.00当量)を0℃で加えた。次いで混合物を80℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(200mL)と水(200mL)との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、i−151(10g、粗物)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.59−7.54(m,2H),7.27−7.21(m,2H),7.15(s,1H),6.71(s,1H),3.88(s,3H),2.91(quin,J=6.8Hz,1H),2.41(s,3H),0.99(d,J=6.8Hz,6H)。
i−151(9.0g、25.4mmol、1.00当量)およびフェノール(2.39g、25.4mmol、1.0当量)の混合物に、HOAc中の臭化水素(70mL)を加えた。混合物を、40℃で15時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、NaOH水溶液(6mol/L、200mL)を連続的に加えることによりpH9に調整した。混合物を酢酸エチル(200mL)で抽出した。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をprep−HPLCにより精製することで、i−152(2.0g、10.0mmol)を油状物として与えた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=6.77(s,1H),6.75(s,1H),3.85(s,3H),2.93−2.85(m,1H),2.55(br s,2H),1.26(d,J=6.8Hz,6H)。
1,4−ジオキサン(2.00mL)中のi−152(40.0mg、200umol、1.00当量)の混合物に、i−107(57.2mg、120umol、0.60当量、実施例34に記載されるように調製)、Cs2CO3(163mg、500umol、2.50当量)、キサントホス(23.2mg、40.1umol、0.20当量)およびPd2(dba)3(18.3mg、20.0umol、0.10当量)を加えた。混合物を、N2下、100℃で12時間撹拌した。1つの追加のバイアルを上記のように準備し、反応を同様に行った。2つの反応混合物を合わせた。混合物をろ過し、真空中で濃縮することで油状物を与えた。混合物を次いでprep−HPLCにより精製することで、i−153(22.0mg、40.1umol)を固形物として与えた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.32(s,1H),7.06(d,J=8.6Hz,4H),6.90(d,J=8.6Hz,4H),6.77−6.71(m,1H),6.52(s,1H),4.85(s,4H),3.86(s,3H),3.82(s,6H),3.79(s,2H),2.39−2.33(m,1H),1.02(d,J=6.8Hz,6H)。
TFA(1.0mL)中のi−153(18.0mg、32.8umol、1.00当量)の混合物を80℃で14時間撹拌し、室温まで冷却した。10℃未満で飽和Na2CO3(2mL)を連続的に加えることにより、pHを約8に調整した。水層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をprep−HPLCにより精製することで、化合物39(4.1mg、13.3umol、TFA)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ=6.99(s,1H),6.97(s,1H),6.80(s,1H),3.86(s,3H),3.18−3.04(m,1H),1.26(d,J=6.8Hz,6H) LCMS:[M+H]+ 308.1。
CCl4(40.0mL)中のi−154(5.0g、26.2mmol、1.00当量)の溶液に、NBS(4.66g、26.2mmol、1.00当量)を加えた。次いで混合物を80℃で4時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物を、25℃でNaOH水溶液(50mL、1M)の添加によりクエンチした。次いで水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20/1から石油エーテル/酢酸エチル=15/1で溶出)により精製することで、i−155(2.8g、10.4mmol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.11(s,1H),7.00(s,1H),3.93(br s,2H),3.83(s,3H)。
1,4−ジオキサン(10mL)およびH2O(2.5mL)中のi−155(1.5g、5.55mmol、1.00当量)、NaHCO3(0.93g、11.1mmol、2.00当量)およびイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(1.12g、6.67mmol、1.20当量)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(90mg、0.11mmol、0.02当量)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物を100℃で14時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水(20mL)中に注いだ。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。次いで合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物i−156(0.9g、3.9mmol)を油状物として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=6.92(s,1H),6.72(s,1H),5.35(s,1H),5.09(s,1H),3.83(s,3H),2.18(s,2H),1.28(s,3H)。
メタノール(10mL)中のi−156(0.9g、3.9mmol、1.00当量)の溶液に、Pd/C(0.3g、5% w.t.)を加えた。混合物を、H2(50psi)下、50℃で4時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物をセライトを通してろ過した。次いで混合物を濃縮することで粗精製のi−157を与え、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、i−157(0.4g、1.7mmol)を油状物として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=6.90(s,1H),6.83(s,1H),3.86(s,3H),2.95(m,1H),1.28(d,J=6.8Hz,6H) δ=6.90(s,1H),6.83(s,1H),3.86(s,3H),2.95(m,1H),1.28(d,J=6.8Hz,6H)。
ジオキサン(3.00mL)中のi−157(80mg、343umol、1.00当量)およびi−107(98mg、206umol、0.60当量、実施例34に記載されるように調製)の混合物に、キサントホス(40mg、69umol、0.20当量)およびCs2CO3(279mg、0.86mmol、2.50当量)を加えた。得られた反応混合物をN2で3回脱気し、Pd2(dba)3(76.2mg、83.2umol、0.10当量)をN2下で加えた。次いで混合物を、N2下、100℃で14時間撹拌し、室温まで冷却した。3つの追加のバイアルを上記のように準備し、反応を同様に行った。4つの反応混合物を合わせた。反応混合物をH2O(50mL)中に注いだ。水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。混合物をprep−TLCにより精製することで、i−158(130mg、223umol)を固形物として与えた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.64(s,1H),7.05(d,J=8.3Hz,4H),6.84(d,J=8.3Hz,4H),6.80(s,1H),6.64(s,1H),4.69(s,4H),3.84(s,3H),3.80(s,6H),2.49(m,1H),1.09(d,J=7.0Hz,6H)。
TFA(4mL)中のi−158(130mg、223umol、1.00当量)の混合物を、80℃で14時間撹拌した。反応混合物を冷却し、N2下で濃縮することでTFAを除去した。残渣を酢酸エチル(10mL)で希釈した。合わせた有機層を飽和NaHCO3(2×3mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をprep−HPLCにより精製することで、化合物40(9.8mg、21.5umol、TFA)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ=7.09(s,1H),6.97(d,J=5.1Hz,2H),3.89(s,3H),3.25−3.10(m,1H),1.28(d,J=6.8Hz,6H) LCMS:[M+H]+ 341.9。
溶媒(ジオキサン)をN2によりかき混ぜることにより30分間脱気した。ジオキサン(30mL)中のDIEA(644mg、4.99mmol、1.00当量)の溶液を、化合物15(2.00g、4.99mmol、1.00当量、実施例17に記載されるように調製)、Pd2(dba)3(137mg、150umol、0.03当量)、キサントホス(144mg、250umol、0.05当量)およびNaSMe(367mg、5.24mmol、1.05当量)の混合物にAr下で加えた。反応物を、Ar下、100℃まで36時間加熱した。冷却したら反応混合物をろ過し、ろ過ケークをジオキサン(4×20mL)で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮することで残渣が残った。次いで残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物41(1.40g、4.36mmol)を固形物として与えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.23(s,1H),6.95(s,1H),6.47(br s,2H),5.78(s,2H),3.89(s,3H),3.32−3.25(m,1H),2.30(s,3H),1.19(d,J=6.6Hz,6H) LCMS:[M+H]+ 322.0。
H2O(10mL)中のオキソン(762mg、1.24mmol、1.00当量)の溶液を、メタノール(10mL)中の化合物41(400mg、1.24mmol、1.00当量)の溶液に−10〜0℃で加えた。反応混合物を0℃未満で20分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ過ケークを酢酸エチル(3×50mL)で洗浄した。酢酸エチル(450mL)および飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)をろ液に加えた。2つの層を分離した。有機層を飽和亜硫酸ナトリウム溶液(100mL)およびブライン(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで、化合物42(0.43g、粗物)を黄色の固形物として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=7.46(s,1H),7.25(s,1H),6.51(br s,2H),5.95(br s,2H),3.94(s,3H),3.51(td,J=6.6,13.3Hz,1H),2.72(s,3H),1.26(br d,J=6.7Hz,6H) LCMS:[M+H]+ 338.0。
化合物41(500mg、1.56mmol、1.00当量)およびAc2O(1.63g、16.0mmol、1.50mL、10.29当量)の混合物を100℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮することで過剰なAc2Oを除去した。冷却した飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)を加え、混合物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×100ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで残渣が残った。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、i−159(420mg、1.04mmol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=8.18(s,1H),7.91(br s,1H),7.63(s,1H),6.96(s,1H),4.04(s,3H),3.03−3.14(m,1H),2.67(s,3H),2.39(br s,3H),2.36(s,3H),1.21(br d,J=6.8Hz,6H)。
ジクロロメタン(8mL)中のi−159(200mg、493umol、1.00当量)、クロラミン−T(337mg、1.48mmol、3.00当量)およびTBAB(318mg、987umol、2.00当量)の混合物を、20〜30℃で3時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ過ケークをジクロロメタン(3×15mL)で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮することで、残渣が油状物として残った。残渣をprep−TLCにより精製することで、i−160(200mg、348umol)を固形物として与えた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=8.10(s,1H),7.94(s,1H),7.75(d,J=7.8Hz,2H),7.66(s,1H),7.23(d,J=7.8Hz,2H),6.98(s,1H),4.07(s,3H),3.32−3.24(m,1H),2.83(s,3H),2.64(s,3H),2.44(s,3H),2.39(s,3H),1.26(d,J=5.6Hz,6H)。
H2O2(355mg、10.4mmol、300uL、60.00当量)を、メタノール(2mL)およびアセトニトリル(0.2mL)中のi−160(100mg、174umol、1.00当量)およびK2CO3(241mg、1.74mmol、10.00当量)の溶液に加えた。反応混合物を、20〜30℃で20時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮することで溶媒を除去した。水(25mL)およびジクロロメタン(25mL)を加えた。次いで2つの層を分離し、水層をジクロロメタン(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することでi−161(80mg、146umol)を油状物として与え、これをさらに精製せずに次のステップにおいて用いた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=9.40(br s,1H),7.85(s,1H),7.70(d,J=8Hz,2H),7.53(s,1H),7.21(d,J=8Hz,2H),6.16(br s,2H),4.04(s,3H),3.49(s,3H),3.39(td,J=7.0,13.6Hz,1H),2.50(br s,3H),2.38(s,3H),1.29(d,J=7.2Hz,6H)。
化合物i−161(50mg、91.1umol、1.00当量)をCHCl3(1.00mL)中に溶解した。H2SO4(442mg、4.50mmol、49.4当量)を0℃で加えた。混合物を25℃で24時間撹拌した。H2O(1.00mL)を加えた。反応混合物を25℃で5時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)中に注ぎ、pHはおよそ8〜9であった。水層をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで残渣が残った。残渣をprep−HPLCにより精製することで、化合物43(8mg、22.7umol、収率25%)を白色の固形物として与えた。1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ=7.66(s,1H),7.35(s,1H),4.59(br s,1H),4.10(s,3H),3.54(td,J=6.8,13.5Hz,1H),3.24(s,3H),1.32(dd,J=1.8,6.7Hz,6H) LCMS:[M+H]+ 353.0。
HOAc(65.0mL)中のi−162(5.00g、35.9mmol、1.00当量)およびNaOAc(8.84g、108mmol、3.00当量)の溶液に、内部温度を25℃未満に維持しながら、Br2(20.1g、126mmol、6.48mL、3.50当量)を加えた。混合物を25℃で20時間撹拌した。混合物を25%NaOH水溶液でpH7に調整した。水層をDCM(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、i−163(8.78g、29.6mmol)を固形物として与えた。この生成物を直接次のステップにおいて用いた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.22(s,1H),4.01(s,3H),3.87(s,3H)。
1,4−ジオキサン(100mL)およびH2O(25.0mL)中のi−163(8.78g、29.6mmol、1.00当量)およびイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(4.97g、29.6mmol、1.00当量)の混合物に、K2CO3(8.17g、59.1mmol、2.00当量)およびPd(PPh3)4(4.10g、3.55mmol、0.12当量)をN2下で加えた。混合物を100℃で6時間撹拌した。混合物をろ過し、固形物をEtOAc(100mL)で洗浄した。2つの層を分離し、水層をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、i−164(3.50g、13.6mmol)を油状物として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.20(s,1H),5.40(s,1H),5.33(s,1H),4.00(s,3H),3.88(s,3H),2.14(s,3H)。
EtOAc(10.0mL)中のi−164(2.50g、9.69mmol、1.00当量)の溶液に、ロジウム/Al2O3(1.40g、678umol、純度5%、0.07当量)を加えた。混合物を、H2バルーン下、25℃で15時間撹拌した。混合物をろ過し、固形物をEtOAc(3×10mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮することでi−165(2.10g、8.07mmol、収率83%)を淡黄色の油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.13(s,1H),4.02−3.97(m,3H),3.85(s,3H),3.38(spt,J=6.7Hz,1H),1.22(d,J=6.8Hz,6H)。
1,4−ジオキサン(20.0mL)中のi−165(2.70g、10.4mmol、1.00当量)の溶液に、ジフェニルメタンイミン(2.82g、15.6mmol、1.50当量)、Cs2CO3(8.45g、26.0mmol、2.50当量)、BINAP(1.29g、2.08mmol、0.20当量)およびPd2(dba)3(1.14g、1.25mmol、0.12当量)をN2下で加えた。混合物を100℃で12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、固形物をEtOAc(30mL)で洗浄した。ろ液にH2O(50mL)を加えた。2つの層を分離し、水層をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、i−166(1.80g、4.99mmol)を固形物として与えた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.85−7.77(m,2H),7.52−7.39(m,3H),7.36−7.29(m,3H),7.17−7.09(m,2H),6.15(s,1H),3.97(s,3H),3.46(s,3H),3.32(spt,J=6.7Hz,1H),1.17(d,J=6.8Hz,6H)。
THF(15.0mL)およびH2O(3.00mL)中のi−166(1.80g、4.99mmol、1.00当量)の溶液に、HCl(1M、9.98mL、2.00当量)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3溶液でpH8に調整した。混合物にEtOAc(30mL)およびH2O(30mL)を加えた。2つの層を分離し、水層をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、i−167(900mg、4.59mmol)を油状物として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=6.53(s,1H),3.96(s,3H),3.82(s,3H),2.93(td,J=6.7,13.3Hz,1H),1.24(d,J=6.8Hz,6H)。
1,4−ジオキサン(5.00mL)中のi−167(450mg、2.29mmol、1.00当量)およびi−107(655mg、1.38mmol、0.60当量、実施例34に記載されるように調製)の溶液に、キサントホス(265mg、459umol、0.20当量)、Cs2CO3(1.87g、5.73mmol、2.50当量)およびPd2(dba)3(210mg、229.30umol、0.10当量)をN2下で加えた。混合物を100℃で12時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物をろ過し、固形物をEtOAc(15mL)で洗浄した。ろ液にH2O(20mL)を加えた。2つの層を分離し、水層をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、i−168(150mg、275umol)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.47(s,1H),7.10(d,J=8.6Hz,4H),6.89−6.84(m,4H),6.29(s,1H),4.80(s,4H),3.95(s,3H),3.81(s,6H),3.68(s,3H),2.50−2.44(m,1H),1.04(d,J=6.6Hz,6H)。
化合物168(150mg、275umol、1.00当量)をTFA(2.00mL)に加え、混合物を80℃で4時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物を0℃で、飽和Na2CO3溶液でpH8に調整した。混合物にEtOAc(5mL)およびH2O(5mL)を加えた。次いで2つの層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(3×5mL)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。混合物をprep−HPLCにより精製することで、化合物44(22.0mg、72.3umol)を固形物として与えた。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ=6.84(s,1H),6.81(s,1H),3.94(s,3H),3.77(s,3H),3.17−3.07(m,1H),1.20(d,J=6.8Hz,6H) LCMS:[M+H]+ 305.2。
1,4−ジオキサン(160mL)およびH2O(40mL)中の化合物i−176(20g、98mmol、1.00当量)、2−イソプロペニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(17.3g、103mmol、1.05当量)およびNa2CO3(20.8g、196mmol、2.00当量)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(1.43g、1.96mmol、0.02当量)を加えた。得られた反応混合物を、各回N2を充填し戻して2回脱気し、次いで90℃まで15時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、EtOAc(500mL)で溶出した。ろ液に水(200mL)を加えた。2つの層を分離し、水層をEtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物i−170(16g)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.67(s,1H),5.86(d,J=1.5Hz,1H),5.09−5.02(m,1H),4.93−4.74(s,2H),4.02(s,3H),1.25(s,3H)。
MeOH(77mL)中のi−170(7.70g、46.6mmol、1.00当量)の溶液に、Pd/C(770mg、306umol、純度5%)を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、数回H2でパージした。混合物を、H2(50psi)下、50℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮することでi−171(8.20g、粗物)を油状物として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.36(s,1H),4.56(s,2H),3.98(s,3H),2.84(m,J=6.9Hz,1H),1.24(s,6H)。
DME(250mL)およびトルエン(100mL)中のi−171(53.0g、317mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、KI(105g、634mmol、2.00当量)およびCuI(18.1g、91mmol、0.30当量)を0℃で加えた。反応混合物をN2でかき混ぜることにより30分間脱気した。次いで亜硝酸イソアミル(223g、1.90mol、6.00当量)を滴下して加えた。反応混合物を60℃まで2時間加熱した。反応混合物を氷水(w/w=1/1)(1L)中に注ぎ、20分間撹拌した。分離後、水層を酢酸エチル(3×1L)で抽出した。合わせた有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(2×500mL)およびブライン(2×500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで残渣を与えた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物i−172(33g)を油状物として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.83(s,1H),4.01(s,3H),2.93−3.02(m,1H),1.29(d,J=7.2Hz,6H)。
DCM(50mL)中のi−172(5.00g、18mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、過酸化水素尿素(16.9g、180mmol、10当量)およびTFAA(25mL)を0℃で加えた。反応混合物を40℃まで3時間加熱した。反応混合物を氷水(w/w=1/1)(100mL)中に注いだ。分離後、水層をDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和メタ亜硫酸ナトリウム水溶液(2×50mL)およびブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで残渣を与えた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物i−173(3g、粗物)を油状物として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.88(s,1H),4.06(s,3H),3.14−3.07(m,1H),1.28(d,J=6.8Hz,6H)。
Ac2O(10mL)中のi−173(1.25g、4.25mmol、1.00当量)の溶液を、Ar下で撹拌し、110℃まで15時間加熱した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、次いで氷水(5mL)で希釈し、EtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することでi−174(200mg、0.59mmol)を油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=4.03(s,3H),3.01−2.94(m,1H),2.35(s,3H),1.24(d,J=6.8Hz,6H)。
MeOH(1mL)中のi−174(90mg、0.27mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、NaOH(21mg、0.54mmol、2当量)を加えた。混合物を0℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させた。次いで残渣をH2O(5mL)で希釈し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮させた。残渣をprep−TLCにより精製することでi−175(40mg、0.14mmol)を固形物として与え、これを直接次のステップのために用いた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=11.36(s,1H),3.81(s,3H),3.14−3.07(m,1H),1.17(d,J=6.8Hz,6H)。
CH3CN(2mL)中のi−175(200mg、0.68mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、Cs2CO3(443mg、1.36mmol、2.00当量)およびBrCH2CN(98mg、0.82mmol、1.20当量)を加えた。混合物を、Ar下、90℃で15時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、H2O(5mL)で希釈し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をprep−TLCにより精製することで、i−176(80mg、0.24mmol、収率35%)を油状物として与えた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=5.01(s,2H),3.99(s,3H),3.29−3.14(m,1H),1.25(d,J=6.8Hz,6H)。
DMF(2mL)中のi−176(80mg、0.24mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、1−tert−ブトキシ−N,N,N’,N’−テトラメチル−メタンジアミン(84mg、0.48mmol、2.00当量)を加えた。溶液を110℃まで2時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、精製せずに次のステップにおいて用いた。
DMF(1mL)中のi−177(80mg、0.18mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、アニリン塩酸塩(120mg、0.9mmol、5.00当量)を加えた。反応混合物を120℃まで15時間加熱した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、H2O(10mL)で希釈し、メチル t−ブチルエーテル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮することでi−178およびi−179の混合物(200mg、粗物)を固形物として与え、これを精製せずに次のステップにおいて直接用いた。
DMSO(1.0mL)中のi−178およびi−179(200mg、69mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、NaOMe(3.7mg、69mmol、1.0当量)および炭酸グアニジン(16.4mg、138umol、2.00当量)を加えた。反応混合物をN2でかき混ぜることにより3回脱気した。反応混合物を110℃まで15時間加熱した。反応混合物を冷却し、prep−HPLCにより精製することで、化合物45(2mg)を固形物として与えた。化合物i−180は単離されていないが粗物の中に検出された。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.39(s,1H),6.13−5.58(m,2H),3.97(s,3H),3.13(s,1H),3.02(s,6H),1.23(d,J=6.8Hz,6H) LCMS:[M+H]+ 320.1。
DMF(100mL)中のi−172(10g、36.0mmol、1.00当量、実施例47に記載されるように調製)の溶液に、CuI(6.8g、36.0mmol、1.00当量)およびメチル−2,2−ジフルオロ−2−2(フルオロスルホニル)−アセテート(13.8g、71.9mmol、2.00当量)をN2下で加えた。得られた反応混合物を、各回N2を充填し戻して2回脱気し、次いで120℃まで17時間加熱した。反応混合物を20℃まで冷却した。反応混合物をH2O(250mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100:1から50:1)により精製することで、化合物i−181(10g、45.4mmol)を油状物として与えた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=8.08(s,1H),4.08(s,3H),3.17−3.03(m,1H),1.34(d,J=6.8Hz,6H)。
DCM(90mL)中のi−181(9.00g、40.9mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、過酸化水素尿素(19.2g、204mmol、5当量)およびTFAA(45mL)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で5時間撹拌した。反応混合物を氷水(w/w=1/1)(500mL)中に注いだ。分離後、水層をEtOAc(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)により精製することで化合物i−182(6g、25.4mmol)を油状物として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。LCMS:[M+H]+ 226.9。
Ac2O(30mL)中のi−182(3.00g、12.7mmol、1.00当量)の溶液をAr下で撹拌し、110℃まで5時間加熱した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、次いで氷H2O(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のシリカカラムクロマトグラフィーにより精製することでi−183(1.2g、4.31mmol)を油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS:[M+H]+ 279.0。
MeOH(30mL)中のi−183(3.00g、10.8mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、NaOH(431mg、10.8mmol、1.00当量)を加えた。混合物を0℃で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、H2O(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することでi−184(3g、粗物)を油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS:[M+H]+ 236.9。
CH3CN(30mL)中のi−184(3.00g、12.7mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、Cs2CO3(8.28g、25.4mmol、2.00当量)およびBrCH2CN(1.83g、15mmol、1.20当量)を加えた。混合物を、Ar下、90℃で15時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮して乾燥させ、H2O(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をprep−TLCにより精製することで、i−185(600mg、2.18mmol)を油状物として与えた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=5.04(s,2H),4.06(s,3H),3.48−3.24(m,1H),1.29(dd,J=6.8Hz,6H)。
DMF−DMA(1.0mL)中のi−185(100mg、317mmol、1.00当量)の撹拌溶液を、N2でかき混ぜることにより3回脱気した。反応混合物を130℃まで13時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮することでi−186(100mg、粗物)を油状物として与え、これを次のステップにおいて精製せずに用いた。LCMS:[M+H]+ 331.0。
DMF(0.2mL)中の粗精製のi−186(100mg、0.30mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、アニリン塩酸塩(78mg、0.6mmol、2.00当量)を加えた。反応混合物を120℃まで2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して乾燥させ、H2O(5mL)で希釈し、メチル t−ブチルエーテル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮することでi−187(100mg、粗物)を油状物として与え、これを精製せずに直接用いた。LCMS:[M+H]+ 379.0。
n−BuOH(1mL)中のi−187(100mg、0.26mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、K2CO3(73mg、0.53mmol、2.00当量)およびグアニジン塩酸塩(50mg、0.53mmol、2.00当量)を0℃で加えた。反応混合物を、N2でかき混ぜることにより3回脱気した。反応混合物を100℃まで15時間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をprep−HPLCにより精製することで、化合物46(9.0mg、TFA)を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ=7.62(s,1H),5.77(br s,2H),4.10(s,3H),3.45−3.33(m,1H),1.37(d,J=6.6Hz,6H)
LCMS:[M+H]+ 345.0。
ジグリム(10m)中の化合物15(1g、2.49mmol、1当量)および(bpy)CuSCF3(1.2g、3.74mmol、1.5当量)の懸濁液を密封チューブ中に入れ、130℃まで24時間加熱した。室温まで冷却後、テトラヒドロフラン(100mL)を加え、反応物をセライトパッドを通してろ過した。ろ過ケークをテトラヒドロフラン(100mL)ですすぎ、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を水(200mL)および濃水酸化アンモニウム(20mL)で希釈した。室温で20分間撹拌後、固形物をろ過して分け、乾燥させ、真空下、40℃で一晩乾燥させた。固形物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、部分的に精製された化合物47(100mg、LCMSによる純度80%)を与えた。prep−TLCによるさらなる精製は、化合物47(22mg、純度>95%)を固形物として産出した。1H NMR(400MHz,THF−d8) δ=7.45(s,1H),7.43(s,1H),5.91(br s,2H),5.38(br s,2H),4.05(s,3H),3.55(m,1H),2.55(s,1H),1.33(d,6H).
LCMS:[M+H]+ 376.1。
1321N1ヒト星状細胞腫およびHEK293ヒト胎児腎臓細胞にヒトP2X2およびP2X3受容体サブユニットを安定的にトランスフェクトして、ヘテロマーのP2X2/3チャネルを形成させ、フラスコ内で継代した。加えて、HEK293細胞にヒトP2X3受容体サブユニットを安定的にトランスフェクトして、ホモマーのP2X3チャネルを形成させた。
FlexStationカルシウム蛍光実験の約24時間前に、細胞をフラスコから遊離させ、遠心分離し、栄養培地中に再懸濁した。細胞を黒色壁で透明底の96ウェルプレート中に25,000細胞/ウェルの密度で分け入れ、37℃で、加湿CO2富化(5%)雰囲気中で一晩インキュベートした。
実験の日に、細胞をアッセイバッファー(カルシウムおよびマグネシウムを含まないハンクス平衡塩溶液、20mM HEPES、2mM CaCl2;AB)で洗浄し、100μL AB中の4μM Fluo−4(P2X2/3)またはCalcium 6(Molecular Devices、製造業者の説明書に従う;P2X3)カルシウム感受性蛍光色素を入れた。
37℃で色素を入れて1時間後、1321N1−hP2X2/3細胞をABで2回洗浄し、総容量150μLのAB中の試験化合物または媒体を各ウェルに加えた。Calcium 6色素キットは吸収されないCalcium 6色素をクエンチする細胞外色素を包含するため、HEK−hP2X3細胞は洗浄しなかった;試験化合物または媒体をアッセイプレートに直接加えることで、総容積150μLのAB中で試験化合物の適切な濃度を達成した。
室温で光から保護し20分間のインキュベーション後、アッセイプレートをFlexStationマイクロプレートリーダー内に入れ、ベースラインの蛍光を485nmの励起波長および中心が525nm(515nmカットオフ)の発光波長示度を使用して測定した。
蛍光測定の際にFlexStationによりアゴニストを分注し、アゴニスト活性化およびアンタゴニスト阻害曲線を描いた。阻害のための最終アゴニスト濃度は、P2X3については1μM α,β−meATPであり、P2X2/3については3μM ATPであった。ピークの蛍光を測定し、4パラメーター非線形回帰式を用いて曲線を作成した。
上に言及されるアッセイを用いて、表2中のデータが得られた:
表2
例えば、最も選択的な炭素結合アナログは、16倍の選択性比を呈する。表1中に示される酸素結合例(X=O)は、10の平均P2X3対P2X2/3選択性比(pIC50として示される効力)を示す。
表3中のデータは、以前に開示された酸素結合アナログ対本開示の硫黄結合アナログの、P2X3およびP2X2/3イオンチャネルのジアミノピリミジンアンタゴニストについてのpIC50および選択性を示す。
2.平均pIC50、hP2X3、HEK293細胞
3.平均pIC50、hP2X2/3、1321N1(星状細胞腫)細胞。
表3中に示される他の全てのアナログのペアは、対応する酸素または炭素結合化合物と比較して、硫黄結合アナログについての選択性比の顕著な向上を示す。
重要なことに、表3中の硫黄結合化合物についての平均選択性は、酸素結合化合物の平均選択性よりも5倍以上大きい。
この傾向は、これら4つの例を超えてP2X3およびP2X2/3受容体での阻害活性が公表されている全てのジアミノピリミジンアナログに拡張され、酸素および炭素結合アナログについての平均選択性=4である一方、本開示の硫黄結合アナログについての平均選択性は45である。
本開示はその具体的な実施形態を参照して記載されているが、本開示の真の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変更がなされ得て等価物が置き換えられ得ることは、当業者により理解されるものである。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセスステップまたはステップを本開示の目標の趣旨および範囲に適合させるために、多くの改変がなされ得る。全てのかかる改変は、本明細書に添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。
Claims (30)
- 式1:
Wは、CH2、O、SおよびNRから選択され、ここでRは、HまたはC1−3アルキルであり;
X1は、NまたはCR2であり;
X2は、NまたはCR3であり;
X3は、NまたはCR4であり;
X4は、NまたはCR5であり;ただし、X1、X2、X3またはX4のうちの2つ以下が同時にNであることができ;
X5は、NまたはCR6であり、ただし、X1がC−R2であり、X2がC−R3であり、X3がC−R4であり、そしてX4がC−R5であるとき、WはOまたは−CH2−でなく;
Yは、水素または−NRdReから選択され、ここでRdおよびReのうちの1つは水素であり、他の1つは、水素;C1−12−アルキル;C3−12−シクロアルキル;C4−12−シクロアルキルアルキル;C1−12−ハロアルキル;C1−12−ハロアルコキシ;C1−12−ヒドロキシアルキル;C2−12−アルコキシアルキル;アセチル;C1−12−アルキルスルホニル;C2−12−アルキルスルホニルアルキル;C2−12−アミノカルボニルオキシアルキル;C1−12−ヒドロキシカルボニルアルキル;C2−12−ヒドロキシルアルキルオキシカルボニルアルキル;C5−12−アリール;C6−12−アリールアルキル;C5−12−アリールスルホニル;C5−12−ヘテロアリール;C6−12−ヘテロアリールアルキル;C5−12−ヘテロアリールスルホニル;C3−12−ヘテロシクリル;およびC4−12−ヘテロシクリルアルキルであり;
Dは、任意に酸素であり;
R1は、C1−12−アルキル;C2−12−アルケニル;C2−12−アルキニル;C3−12−シクロアルキル;C3−12−シクロアルケニル;ハロ;C1−12−ハロアルキル;およびC1−12−ヒドロキシアルキルから選択され;
R2、R3、R4およびR5は、各々独立して、水素;C1−12−アルキル;C2−12−アルケニル;C2−12−アルキニル;アミノ;ハロ;アミド;C1−12−ハロアルキル;C1−12−アルコキシ;ヒドロキシ;C1−12−ハロアルコキシ;ニトロ;C1−12−ヒドロキシアルキル;C2−12−アルコキシアルキル;C1−12−ヒドロキシアルコキシ;C3−12−アルキニルアルコキシ;C1−12−アルキルスルホニル;C5−12−アリールスルホニル;シアノ;C6−12−アリール;C5−12−ヘテロアリール;C3−12−ヘテロシクリル;C4−12−ヘテロシクリルアルコキシ;C6−12−アリールオキシ;C5−12−ヘテロアリールオキシ;C7−12−アリールアルキルオキシ;C6−12−ヘテロアラルキルオキシ;置換されていてもよいフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rfおよび−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n’−Rfから選択され、ここでm、nおよびn’は、各々独立して、0または1であり、
Zは、OまたはNRgであり、
Rfは、水素、C1−12−アルキル、ヒドロキシ、C1−12−アルコキシ、アミノ、C1−12−ヒドロキシアルキルおよびC2−12−アルコキシアルキルから選択され、そして
各Rgは、独立して、水素またはC1−12−アルキルであり;
R3およびR4は、それらが付着している原子と一緒になって、O、SおよびNから選択される1または2個のヘテロ原子を包含してもよい5員または6員の環を形成してもよく;
R2およびR3は一緒になってアルキレンジオキシを形成してもよく;またはR2およびR3は、それらが付着している原子と一緒になって、O、SおよびNから選択される1もしくは2個のヘテロ原子を包含してもよい5員もしくは6員の環を形成してもよく;
R6は、水素;C1−12−アルキルから選択され;そして
R7は、水素;C1−12−アルキル;C3−12−シクロアルキル;C4−12−シクロアルキルアルキル;C1−12−ハロアルキル;C1−12−ハロアルコキシ;C1−12−ヒドロキシアルキル;C2−12−アルコキシアルキル;アセチル;C1−12−アルキルスルホニル;C2−12−アルキルスルホニルアルキル;C2−12−アミノカルボニルオキシアルキル;C2−12−ヒドロキシカルボニルアルキル;C3−12−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;C6−12−アリール;C7−12−アリールアルキル;C6−12−アリールスルホニル;C5−12−ヘテロアリール;C6−12−ヘテロアリールアルキル;C5−12−ヘテロアリールスルホニル;C3−12−ヘテロシクリル;およびC4−12−ヘテロシクリルアルキルから選択される、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。 - WがOである、請求項1または3〜13のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- WがSである、請求項1または3〜14のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- WがCH2である、請求項1または3〜13のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- WがNRである、請求項1または3〜14のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 式2:
R1は、C1−12−アルキル;C2−12−アルケニル;C3−12−シクロアルキル;またはC3−12−シクロアルケニル;またはハロであり;
R3およびR4は、各々独立して、水素;C1−12−アルキル;C2−12−アルケニル;C2−12−アルキニル;アミノ;ハロ;アミド;C1−12−ハロアルキル;C1−12−アルコキシ;ヒドロキシ;C1−12−ハロアルコキシ;ニトロ;C1−12−ヒドロキシアルキル;C2−12−アルコキシアルキル;C1−12−ヒドロキシアルコキシ;C3−12−アルキニルアルコキシ;C2−12−アルキルスルホニル;C6−12−アリールスルホニル;シアノ;C6−12−アリール;C5−12−ヘテロアリール;C3−12−ヘテロシクリル;C4−12−ヘテロシクリルアルコキシ;C6−12−アリールオキシ;C5−12−ヘテロアリールオキシ;C7−12−アリールアルキルオキシ;C6−12−ヘテロアリールアルキルオキシ;置換されていてもよいフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rfまたは−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n’−Rfであり、ここでm、nおよびn’は、各々独立して、0または1であり、
Zは、OまたはNRgであり、
Rfは、水素、C1−12−アルキル、ヒドロキシ、C1−12−アルコキシ、アミノ、C1−12−ヒドロキシアルキルもしくはC2−12−アルコキシアルキルであり、そして各Rgは、独立して、水素もしくはC1−12−アルキルであり;またはR3およびR4は、それらが付着している原子と一緒になって、O、SおよびNから選択される1もしくは2個のヘテロ原子を包含してもよい5員もしくは6員の環を形成してもよく;
R7は、水素;C1−12−アルキル;C3−12−シクロアルキル;C4−12−シクロアルキルアルキル;C1−12−ハロアルキル;C1−12−ハロアルコキシ;C1−12−ヒドロキシアルキル;C2−12−アルコキシアルキル;アセチル;C1−12−アルキルスルホニル;C2−12−アルキルスルホニルアルキル;C2−12−アミノカルボニルオキシアルキル;C2−12−ヒドロキシカルボニルアルキル;C2−12−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;C6−12−アリール;C7−12−アリールアルキル;C6−12−アリールスルホニル;C5−12−ヘテロアリール;C6−12−ヘテロアリールアルキル;C5−12−ヘテロアリールスルホニル;C3−12−ヘテロシクリル;およびC4−12−ヘテロシクリルアルキルから選択され;そして
Rdは、水素;C1−12−アルキル;C3−12−シクロアルキル;C4−12−シクロアルキルアルキル;C1−12−ハロアルキル;C1−12−ハロアルコキシ;C1−12−ヒドロキシアルキ(hydroxyalky);C2−12−アルコキシアルキル;アセチル;C1−12−アルキルスルホニル;C2−12−アルキルスルホニルアルキル;C2−12−アミノカルボニルオキシアルキル;C2−12−ヒドロキシカルボニルアルキル;C2−12−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;C6−12−アリール;C7−12−アリールアルキル;C6−12−アリールスルホニル;C5−12−ヘテロアリール;C6−12−ヘテロアリールアルキル;C5−12−ヘテロアリールスルホニル;C3−12−ヘテロシクリル;およびC4−12−ヘテロシクリルアルキルから選択される、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 式3:
R3およびR4は、各々独立して、水素;C1−12−アルキル;C2−12−アルケニル;C2−12−アルキニル;アミノ;ハロ;アミド;C1−12−ハロアルキル;C1−12−アルコキシ;ヒドロキシ;C1−12−ハロアルコキシ;ニトロ;C1−12−ヒドロキシアルキル;C2−12−アルコキシアルキル;C1−12−ヒドロキシアルコキシ;C3−12−アルキニルアルコキシ;C1−12−アルキルスルホニル;C6−12−アリールスルホニル;シアノ;C6−12−アリール;C5−12−ヘテロアリール;C3−12−ヘテロシクリル;C4−12−ヘテロシクリルアルコキシ;C6−12−アリールオキシ;C5−12−ヘテロアリールオキシ;C7−12−アリールアルキルオキシ;C6−12−ヘテロアラルキルオキシ;置換されていてもよいフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rfまたは−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n’−Rfであり、ここで、m、nおよびn’は、各々独立して、0または1であり、
Zは、OまたはNRgであり、
Rfは、水素、C1−12−アルキル、ヒドロキシ、C1−12−アルコキシ、アミノ、C1−12−ヒドロキシアルキルまたはC2−12−アルコキシアルキルであり、そして各Rgは、独立して、水素またはC1−12−アルキルであり;
R3およびR4は、それらが付着している原子と一緒になって、O、SおよびNから選択される1または2個のヘテロ原子を包含してもよい5員または6員の環を形成してもよく;
R7は、水素;C1−12−アルキル;C3−12−シクロアルキル;C4−12−シクロアルキルアルキル;C1−12−ハロアルキル;C1−12−ハロアルコキシ;C1−12−ヒドロキシアルキ(hydroxyalky);C2−12−アルコキシアルキル;アセチル;C1−12−アルキルスルホニル;C2−12−アルキルスルホニルアルキル;C2−12−アミノカルボニルオキシアルキル;C2−12−ヒドロキシカルボニルアルキル;C2−12−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;C6−12−アリール;C7−12−アリールアルキル;C6−12−アリールスルホニル;C5−12−ヘテロアリール;C6−12−ヘテロアリールアルキル;C5−12−ヘテロアリールスルホニル;C3−12−ヘテロシクリル;およびC4−12−ヘテロシクリルアルキルから選択され;そして
Rdは、水素;C1−12−アルキル;C3−12−シクロアルキル;C4−12−シクロアルキルアルキル;C1−12−ハロアルキル;C1−12−ハロアルコキシ;C1−12−ヒドロキシアルキ(hydroxyalky);C2−12−アルコキシアルキル;アセチル;C1−12−アルキルスルホニル;C2−12−アルキルスルホニルアルキル;C2−12−アミノカルボニルオキシアルキル;C2−12−ヒドロキシカルボニルアルキル;C2−12−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;C6−12−アリール;C7−12−アリールアルキル;C6−12−アリールスルホニル;C5−12−ヘテロアリール;C6−12−ヘテロアリールアルキル;C5−12−ヘテロアリールスルホニル;C3−12−ヘテロシクリル;およびC4−12−ヘテロシクリルアルキルから選択される、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 式4:
R1は、C1−12−アルキル;C2−12−アルケニル;C3−12−シクロアルキル;またはC3−12−シクロアルケニル;またはハロであり;
R2は、水素;C1−12−アルキル;C2−12−アルケニル;C2−12−アルキニル;アミノ;ハロ;アミド;C1−12−ハロアルキル;C1−12−アルコキシ;ヒドロキシ;C1−12−ハロアルコキシ;ニトロ;C1−12−ヒドロキシアルキル;C2−12−アルコキシアルキル;C1−12−ヒドロキシアルコキシ;C3−12−アルキニルアルコキシ;C1−12−アルキルスルホニル;C6−12−アリールスルホニル;シアノ;C6−12−アリール;C5−12−ヘテロアリール;C3−12−ヘテロシクリル;C4−12−ヘテロシクリルアルコキシ;C6−12−アリールオキシ;C5−12−ヘテロアリールオキシ;C7−12−アリールアルキルオキシ;C6−12−ヘテロアリールアルキルオキシ;置換されていてもよいフェノキシ;または−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rfまたは−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n’−Rfであり、ここでm、nおよびn’は、各々独立して、0または1であり、
Zは、OまたはNRgであり、
Rfは、水素、C1−12−アルキル、ヒドロキシ、C1−12−アルコキシ、アミノ、C1−12−ヒドロキシアルキルまたはC2−12−アルコキシアルキルであり、そして各Rgは、独立して、水素またはC1−12−アルキルであり;
R7は、水素;C1−12−アルキル;C3−12−シクロアルキル;C4−12−シクロアルキルアルキル;C1−12−ハロアルキル;C1−12−ハロアルコキシ;C1−12−ヒドロキシアルキ(hydroxyalky);C2−12−アルコキシアルキル;アセチル;C1−12−アルキルスルホニル;C2−12−アルキルスルホニルアルキル;C2−12−アミノカルボニルオキシアルキル;C2−12−ヒドロキシカルボニルアルキル;C2−12−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;C6−12−アリール;C7−12−アリールアルキル;C6−12−アリールスルホニル;C5−12−ヘテロアリール;C6−12−ヘテロアリールアルキル;C5−12−ヘテロアリールスルホニル;C3−12−ヘテロシクリル;およびC4−12−ヘテロシクリルアルキルから選択され;
Rdは、水素;C1−12−アルキル;C3−12−シクロアルキル;C4−12−シクロアルキルアルキル;C1−12−ハロアルキル;C1−12−ハロアルコキシ;C1−12−ヒドロキシアルキ(hydroxyalky);C2−12−アルコキシアルキル;アセチル;C1−12−アルキルスルホニル;C2−12−アルキルスルホニルアルキル;C2−12−アミノカルボニルオキシアルキル;C2−12−ヒドロキシカルボニルアルキル;C2−12−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;C6−12−アリール;C7−12−アリールアルキル;C6−12−アリールスルホニル;C5−12−ヘテロアリール;C6−12−ヘテロアリールアルキル;C5−12−ヘテロアリールスルホニル;C3−12−ヘテロシクリル;およびC4−12−ヘテロシクリルアルキルから選択され;
Qは(CR9)xであり、AおよびEのうちの1つはO、SもしくはNR10であり、他の1つは(CR9)xもしくはNであり、ここで各xは、独立して1もしくは2であり;または
QはNであり、AおよびEのうちの1つはNR10であり、他の1つは(CR9)xであり;
各R9は、独立して、水素、C1−12−アルキル、ハロまたはC1−12−アルコキシであり;そして
R10は、水素、C1−12−アルキル、C1−12−ヒドロキシアルキル、C2−12−アルコキシアルキル、−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rfまたは−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n’−Rfである、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 式5:
R1は、C1−12−アルキル;C2−12−アルケニル;C3−12−シクロアルキル;またはC3−12−シクロアルケニル;またはハロであり;
R4は、水素;C1−12−アルキル;C2−12−アルケニル;C2−12−アルキニル;アミノ;ハロ;アミド;C1−12−ハロアルキル;C1−12−アルコキシ;ヒドロキシ;C1−12−ハロアルコキシ;ニトロ;C1−12−ヒドロキシアルキル;C2−12−アルコキシアルキル;C1−12−ヒドロキシアルコキシ;C3−12−アルキニルアルコキシ;C1−12−アルキルスルホニル;C6−12−アリールスルホニル;シアノ;C6−12−アリール;C5−12−ヘテロアリール;C3−12−ヘテロシクリル;C4−12−ヘテロシクリルアルコキシ;C6−12−アリールオキシ;C5−12−ヘテロアリールオキシ;C7−12−アリールアルキルオキシ;C6−12−ヘテロアリールアルキルオキシ;置換されていてもよいフェノキシ;または−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rfまたは−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n’−Rfであり、ここでm、nおよびn’は、各々独立して、0または1であり、
Zは、OまたはNRgであり、Rfは、水素、C1−12−アルキル、ヒドロキシ、C1−12−アルコキシ、アミノ、C1−12−ヒドロキシアルキルまたはC2−12−アルコキシアルキルであり、そして各Rgは、独立して、水素またはアルキルであり;
R7は、水素;C1−12−アルキル;C3−12−シクロアルキル;C4−12−シクロアルキルアルキル;C1−12−ハロアルキル;C1−12−ハロアルコキシ;C1−12−ヒドロキシアルキ(hydroxyalky);C2−12−アルコキシアルキル;アセチル;C1−12−アルキルスルホニル;C2−12−アルキルスルホニルアルキル;C2−12−アミノカルボニルオキシアルキル;C2−12−ヒドロキシカルボニルアルキル;C2−12−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;C6−12−アリール;C7−12−アリールアルキル;C6−12−アリールスルホニル;C5−12−ヘテロアリール;C6−12−ヘテロアリールアルキル;C5−12−ヘテロアリールスルホニル;C3−12−ヘテロシクリル;およびC4−12−ヘテロシクリルアルキルから選択され;
Rdは、水素;C1−12−アルキル;C3−12−シクロアルキル;C4−12−シクロアルキルアルキル;C1−12−ハロアルキル;C1−12−ハロアルコキシ;C1−12−ヒドロキシアルキ(hydroxyalky);C2−12−アルコキシアルキル;アセチル;C1−12−アルキルスルホニル;C2−12−アルキルスルホニルアルキル;C2−12−アミノカルボニルオキシアルキル;C2−12−ヒドロキシカルボニルアルキル;C2−12−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;C6−12−アリール;C7−12−アリールアルキル;C6−12−アリールスルホニル;C5−12−ヘテロアリール;C6−12−ヘテロアリールアルキル;C5−12−ヘテロアリールスルホニル;C3−12−ヘテロシクリル;およびC4−12−ヘテロシクリルアルキルから選択され;
Qは(CR9)xであり、AおよびEのうちの1つはO、SもしくはNR10であり、他の1つは(CR9)xもしくはNであり、ここで、各xは、独立して1もしくは2であり;または
QはNであり、AおよびEのうちの1つはNR10であり、他の1つは(CR9)xであり
各R9は、独立して、水素、C1−12−アルキル、ハロまたはC1−12−アルコキシであり;そして
R10は、水素、C1−12−アルキル、C1−12−ヒドロキシアルキル、C2−12−アルコキシアルキル、−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rfまたは−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n’−Rfである、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 表1の化合物1〜47よりなる群から選択される、式1の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 不活性担体および請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
- P2X3受容体アンタゴニスト、P2X2/3受容体アンタゴニストまたは両方が介在する疾患または障害の処置または予防のための薬剤の製造のための、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 必要がある対象に有効量の請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、P2X3受容体アンタゴニスト、P2X2/3受容体アンタゴニストまたは両方が介在する疾患を処置する方法。
- 置換されていてもよいアニリンとROCS2Kとの反応;
得られたチオエステルとブロモ−ピリミジンオキシドとの反応;および
得られた多環式化合物をアミノ化すること
を含む、請求項1に記載の化合物を作製する方法。 - 置換されていてもよいチオフェノールと、BrCH2CNおよびCs2CO3との反応;
得られたチオエーテルへのアミン付加;
得られたアミンからのエナミン形成;および
得られた化合物を環化して、式1の化合物を生産すること
を含む、請求項1に記載の化合物を作製する方法。 - 置換されていてもよいピリジンのハロゲン化;
得られたハロゲン化ピリジンをホウ素化すること;
ボロネートをヒドロキシピリジンに変換すること;
ヒドロキシピリジンと、BrCH2CNおよびCs2CO3との反応;
得られたニトリルエーテルへのアミン付加;
得られたアミンからのエナミン形成;および
得られた化合物を環化して、式1の化合物を生産すること
を含む、請求項1に記載の化合物を作製する方法。 - ジメトキシピリジンのハロゲン化;
ハロゲン化ジメトキシピリジンへのR1の導入;
得られた化合物をヒドロキシピリジンに変換すること;
ヒドロキシピリジンとBrCH2CNおよびCs2CO3との反応;
得られたシアノエーテルへのアミン付加;
得られたアミンからのエナミン形成;および
得られた化合物を環化して、式1の化合物を生産すること
を含む、請求項1に記載の化合物を作製する方法。
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