JP2019507801A - 合成プロセス及び中間体 - Google Patents

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タクシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を調製するために使用され得る合成プロセス及び合成中間体を提供する。これらのプロセス及び中間体により、その化合物の商業的な量を費用効果的かつ環境的に許容可能な手法で調製することが可能となる。したがって、これらのプロセス及び中間体は、式（Ｉ）の化合物の商業的開発を促進する。一実施形態では、本発明は、２−クロロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンをチオ尿素と反応させて式ｆのニトロピリジンを提供することによって式ｆのニトロピリジンを調製するための方法を提供する。

Description

関連出願
本出願は、２０１６年２月２５日に出願されたインド出願第２０１６４１００６６３９号に対する優先権を主張する。前述のものの全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
国際特許出願公開番号ＷＯ２０１４／０７４９３２は、抗生剤として有用な一連の溶解性化合物を報告している。これらの化合物の１つである式（Ｉ）：
Figure 2019507801
 の化合物は、現在、ヒトにおける抗菌剤としての潜在的使用について評価されている。
現在、式（Ｉ）の化合物の商業的な量を調製するために使用され得る改善された合成プロセス及び新規な合成中間体が必要とされている。
国際特許出願公開番号ＷＯ２０１４／０７４９３２
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を調製するために使用され得る合成プロセス及び合成中間体を提供する。これらのプロセス及び中間体により、その化合物の商業的な量を費用効果的かつ環境的に許容可能な手法で調製することが可能となる。したがって、これらのプロセス及び中間体は、式（Ｉ）の化合物の商業的開発を促進する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2019507801
 の化合物を調製するための方法であって、式ｅ：
Figure 2019507801
 のフェノールを式ｈ：
Figure 2019507801
 の塩化物と反応させて式（Ｉ）の化合物を提供することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、式ｇ：
Figure 2019507801
 のアミノピリジンをクロロ酢酸：
Figure 2019507801
 と反応させて式ｈの塩化物を提供することによって式ｈの塩化物を調製するための方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、式ｆ：
Figure 2019507801
 の対応するニトロピリジンを式ｇのアミノピリジンに転化することによって式ｇのアミノピリジンを調製するための方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、２−クロロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンをチオ尿素と反応させて式ｆのニトロピリジンを提供することによって式ｆのニトロピリジンを調製するための方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、式ｅ：
Figure 2019507801
 のフェノールを調製するための方法であって、式ｄ：
Figure 2019507801
 の対応するベンジルエーテルを脱保護して式ｅのフェノールを提供することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、式ｄ：
Figure 2019507801
 のベンジルエーテルを調製するための方法であって、式ｉまたはその塩：
Figure 2019507801
 の酸塩化物を式ｃ：
Figure 2019507801
 のアミドとカップリングさせて式ｄのベンジルエーテルを提供することによる、方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、式ｂ：
Figure 2019507801
 の酸を式ｃのアミドに転化することによって式ｃのアミドを調製するための方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、式ａ：
Figure 2019507801
 の化合物を式ｂの酸に転化することによって式ｂの酸を調製するための方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、２，４−ジフルオロフェノールを式ａの化合物に転化することによって式ａの化合物を調製するための方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2019507801
 の化合物を調製するための方法であって、式ｊ：
Figure 2019507801
 のフェノールを式：
Figure 2019507801
 の酸塩化物と反応させて式（Ｉ）の化合物を提供することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、式ｊ：
Figure 2019507801
 の化合物を調製するための方法であって、式ｈ：
Figure 2019507801
 の塩化物を式：
Figure 2019507801
 の化合物と反応させて式ｊの化合物を提供することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、
Figure 2019507801
 ならびにそれらの塩から選択される化合物を提供する。
本発明の合成経路及び本発明の合成中間体を示している。 本発明の合成経路及び本発明の合成中間体を示している。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2019507801
 の化合物を調製するための方法であって、式ｅ：
Figure 2019507801
 のフェノールを式ｈ：
Figure 2019507801
 の塩化物と反応させて式（Ｉ）の化合物を提供することを含む、方法を提供する。反応は、典型的には約２５℃〜約３０℃の範囲内または約２０℃〜約３５℃の範囲内の温度で極性溶媒中で行われ得る。好適な溶媒には、極性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ）及びそれらの混合物が含まれる。好適な塩基には、ヒンダード塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム）などの無機塩基が含まれる。塩の調製のため、使用する酸には、メタンスルホン酸、シュウ酸及び酒石酸が含まれる。一実施形態では、反応は、約２５℃〜約３０℃の範囲内または約２０℃〜約３５℃の範囲内の温度で行われ得る。
一実施形態では、本発明は、式ｇ：
Figure 2019507801
 のアミノピリジンをクロロ酢酸：
Figure 2019507801
 と反応させて式ｈの塩化物を提供することによって式ｈの塩化物を調製するための方法を提供する。反応は、典型的には約５０℃〜約５５℃の範囲内または約４５℃〜約６０℃の範囲内の温度で極性溶媒中で行われ得る。好適な溶媒には、酢酸エチル、塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、及び芳香族炭化水素（例えば、トルエン）、ならびにそれらの混合物が含まれる。一実施形態では、反応は、約５０℃〜約５５℃の範囲内または約４５℃〜約６０℃の範囲内の温度で行われ得る。
一実施形態では、本発明は、式ｆ：
Figure 2019507801
 の対応するニトロピリジンを式ｇのアミノピリジンに転化することによって式ｇのアミノピリジンを調製するための方法を提供する。反応は、典型的には約６５℃〜約７０℃の範囲内または約６０℃〜約８０℃の範囲内の温度で極性溶媒中で行われ得る。好適な溶媒には、酢酸エチル及びその混合物が含まれる。好適な還元剤には、鉄／酢酸、亜鉛／塩化アンモニウムが含まれる。一実施形態では、反応は、約６５℃〜約７０℃の範囲内または約６０℃〜約８０℃の範囲内の温度で行われ得る。
一実施形態では、本発明は、２−クロロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンをチオ尿素と反応させて式ｆのニトロピリジンを提供することによって式ｆのニトロピリジンを調製するための方法を提供する。反応は、典型的には約５０℃〜約５５℃の範囲内または約４０℃〜約６０℃の範囲内の温度でプロトン性溶媒中で行われ得る。好適な溶媒には、プロトン性溶媒（例えば、メタノール、イソプロピルアルコールまたはエタノール）、及びそれらの混合物が含まれる。一実施形態では、反応は、約５０℃〜約５５℃の範囲内または約４０℃〜約６０℃の範囲内の温度で行われ得る。
一実施形態では、本発明は、式ｅ：
Figure 2019507801
 のフェノールを調製するための方法であって、式ｄ：
Figure 2019507801
 の対応するベンジルエーテルを脱保護して式ｅのフェノールを提供することを含む、方法を提供する。反応は、典型的には約２５℃〜約３０℃の範囲内または約２０℃〜約３５℃の範囲内の温度で極性溶媒中で行われ得る。好適な溶媒には、極性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ）、プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール）及びそれらの混合物が含まれる。好適な還元試薬には、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２及び硝酸アンモニウムセリウムが含まれる。一実施形態では、反応は、約２５℃〜約３０℃の範囲内または約２０℃〜約３５℃の範囲内の温度で行われ得る。
一実施形態では、本発明は、式ｄ：
Figure 2019507801
 のベンジルエーテルを、式ｉまたはその塩：
Figure 2019507801
 の酸塩化物を式ｃ：
Figure 2019507801
 のアミドとカップリングさせて式ｄのベンジルエーテルを提供することによって調製するための方法を提供する。反応は、典型的には約２５℃〜約３０℃の範囲内または約０℃〜約３５℃の範囲内の温度で極性溶媒中で行われ得る。好適な溶媒には、炭化水素（例えば、ＴＨＦ）、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ）、及びそれらの混合物が含まれる。好適な塩基には、無機塩基（例えば、ＮａＨ）が含まれる。一実施形態では、反応は、約２５℃〜約３０℃の範囲内または約０℃〜約３５℃の範囲内の温度で行われ得る。
一実施形態では、本発明は、式ｂ：
Figure 2019507801
 の酸を式ｃのアミドに転化することによって式ｃのアミドを調製するための方法を提供する。反応は、典型的には約−７５℃〜約０℃の範囲内または約−８０℃〜約０℃の範囲内の温度で極性溶媒中で行われ得る。好適な溶媒には、エーテル（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル及びＭＴＢＥ）、及びそれらの混合物が含まれる。好適な塩基にはｎ−ＢｕＬｉが含まれる。一実施形態では、反応は、約−７５℃〜約０℃の範囲内または約−８０℃〜約０℃の範囲内の温度で行われ得る。
一実施形態では、本発明は、式ａ：
Figure 2019507801
 の化合物を式ｂの酸に転化することによって式ｂの酸を調製するための方法を提供する。反応は、典型的には約２５℃〜約３０℃の範囲内または約２０℃〜約４０℃の範囲内の温度で極性溶媒中で行われ得る。好適な溶媒には、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ）、及びそれらの混合物が含まれる。好適な塩基には水性アンモニアが含まれる。一実施形態では、反応は、約２５℃〜約３０℃の範囲内または約２０℃〜約４０℃の範囲内の温度で行われ得る。
一実施形態では、本発明は、２，４−ジフルオロフェノールを式ａの化合物に転化することによって式ａの化合物を調製するための方法を提供する。反応は、典型的には約５５℃〜約６０℃の範囲内または約４０℃〜約６５℃の範囲内の温度で極性溶媒中で行われ得る。好適な溶媒には、極性溶媒（例えば、アセトン、アセトニトリル）、プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール）及びそれらの混合物が含まれる。好適な塩基には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基が含まれる。一実施形態では、反応は、約５５℃〜約６０℃の範囲内または約４０℃〜約６５℃の範囲内の温度で行われ得る。一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2019507801
 の化合物を調製するための方法であって、式ｊ：
Figure 2019507801
 のアミドを式：
Figure 2019507801
 の酸塩化物と反応させて式（Ｉ）の化合物を提供することを含む、方法を提供する。反応は、典型的には、約０℃〜５０℃の範囲の温度で極性溶媒中で行われ得る。好適な溶媒には、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ、及びそれらの混合物が含まれる。好適な塩基には、ヒンダードアミン塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン）などのアミン塩基、ＮａＨ、ＫＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯｔＢｕなどの無機塩基が含まれる。一実施形態では、反応は、塩基としてのＮａＨを用いてＤＭＦ中で約０℃〜室温の範囲内の温度で行われ得る。
一実施形態では、本発明は、式ｊ：
Figure 2019507801
 の化合物を調製するための方法であって、式ｈ：
Figure 2019507801
 の塩化物を式：
Figure 2019507801
 の化合物と反応させて式ｊの化合物を提供することを含む、方法を提供する。反応は、典型的には約４５℃〜約５０℃の範囲内または約４０℃〜約６０℃の範囲内の温度で極性溶媒中で行われ得る。好適な溶媒には、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ）、及びそれらの混合物が含まれる。好適な塩基には、重炭酸カリウムなどの無機塩基が含まれる。一実施形態では、反応は、約４５℃〜約５０℃の範囲内または約４０℃〜約６０℃の範囲内の温度で行われ得る。
これより本発明を以下の非限定的な実施例によって説明する。
実施例１ 化合物の調製
Figure 2019507801
ＴＸＡ７０９．メシレートの調製：ＴＸＡ７０９遊離塩基をＴＨＦ（１．５Ｌ、７．５ｖｏｌ）に溶解し、３５〜４０℃でメタンスルホン酸（６６ｇ、６８６．７８ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を２５〜３０℃で１６時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、１時間撹拌し、濾過して粗製物を褐色固体として得た。
ＴＸＡ７０９メシレートの精製：アセトン：メタノール（５．５：７．０）混合物（２．５Ｌ、１２．５ｖｏｌ）に溶解した粗製物（ＴＸＡ７０９遊離塩基）の溶液に５５〜６５℃で活性炭（０．５ｇ）を添加し、１５分間撹拌し、熱い条件でＨｙｆｌｏを通して濾過した。濾液を２５〜３０℃に冷却し、続いて０〜５℃に更に冷却した。内容物を２時間撹拌し、濾過し、５０〜５５℃で８時間乾燥させて、淡褐色固体としてＴＸＡ７０９．メシレートの純粋な生成物（１１４．０ｇ、２７．８９％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．７４ （ｂｓ，１Ｈ），９．０７ （ｓ，１Ｈ），８．９５ （ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２４ （ｍ，１Ｈ），５．８１ （ｓ，２Ｈ），３．４５−３．５０ （ｄ，２Ｈ），２．９１−３．０２ （ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８４（ｄ，４Ｈ），２．．３１ （ｓ，３Ｈ）， ２．０４−２．０８ （ｄ，２Ｈ）， １．６５−１．７７ （ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５１５．０８ （Ｍ＋１）。
ＴＸＡ７０９．遊離塩基の調製：メカニカルスターラーを備えた１０Ｌの４つ口丸底フラスコに、Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル）カルボニル］−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（２００ｇ、６７０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５．０Ｌ、２５ｖｏｌ）、炭酸カリウム（１０２ｇ、７３８．０６ｍｍｏｌ）及び２−（クロロメチル）−６−（トリフルオロメチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（２５４ｇ、１００５．３８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れた。反応混合物を２５〜３０℃で６時間撹拌した。ＨＰＬＣによって反応の転化を監視した。反応完了後、反応混合物の塊を１ＮのＨＣｌで急冷し、ＰＨを７．０〜７．５に調整した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して褐色固体を得た。得られた粗固体を水（２．０Ｌ、１０ｖｏｌ）で精製し、６０〜６５℃で１８時間乾燥させた。
実施例１で使用した中間体化合物Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル）カルボニル］−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミドは以下のように調製した。
ａ．１−（ベンジルオキシ）−２，４−ジフルオロベンゼンの調製
Figure 2019507801
メカニカルスターラーを備えた５．０Ｌの４つ口丸底フラスコに、２，４−ジフルオロフェノール（５００ｇ、３８４３．４９ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（６６５ｇ、３８８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６３５ｇ、４５９０ｍｍｏｌ）、及びアセトン（３０００ｍＬ、６．０ｖｏｌ）を２５〜３０℃で入れた。内容物を５５〜６０℃で１時間撹拌した。反応の完了はＨＰＬＣによって監視した。反応の完了後、５０℃未満でアセトンを完全に蒸留し、２５〜３０℃に冷却した。水（５．０Ｌ、１０．０ｖｏｌ）を２５〜３０℃で徐々に添加し、０〜１０℃に更に冷却した。内容物を１時間撹拌し、固体を濾過及び乾燥させて粗固体を得た。粗製物を水（２．５Ｌ、５．０ｖｏｌ）及び１０％イソプロピルアルコール：水混合物（２．５Ｌ、５．０ｖｏｌ）で２５〜３０℃で洗浄し、３０〜３５℃で減圧下で８時間乾燥させて、白色固体として純粋な生成物（８０５ｇ、９５．２６％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．２３−７．４７ （ｍ，７Ｈ），６．９７−７．０５ （ｍ，１Ｈ），５．１６ （ｓ，２Ｈ）。
ｂ．３−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロ安息香酸の調製
Figure 2019507801
メカニカルスターラーを備えた２０Ｌの４つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（７．９Ｌ、１０．０ｖｏｌ）及びジ−イソプロピルアミン（４７４ｇ、４６８０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れた。反応混合物を０〜−１０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ溶液）（２．７Ｌ、４３１０ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、混合物を０〜−１０℃で１時間撹拌した。内容物を−６０〜−７５℃に冷却し、ＴＨＦ中の１−（ベンジルオキシ）−２，４−ジフルオロベンゼン（７９０ｇ）溶液（３．９５Ｌ、５．０ｖｏｌ）を−６０〜−７５℃で徐々に滴下して添加し、１時間撹拌した。乾燥ＣＯ２ガスを−５５〜７５℃で１．５時間反応混合物にパージした。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応完了後、塊の温度を０〜２０℃に上昇させ、ｐＨ０〜２をＨＣｌ水溶液（３．１６Ｌ、４．０ｖｏｌ）で調整し、水（２．４Ｌ、３．０ｖｏｌ）を添加した。層を分離し、水層をＭＤＣで抽出した。有機層を５０℃未満で減圧下で組み合わせて濃縮して粗個体を得た。得られた粗製物を、１０％ＮａＯＨ溶液で塩基酸処理を使用することによって更に精製し、続いて１０％酢酸エチル：シクロヘキサン混合物（２．７Ｌ、３．７ｖｏｌ）で洗浄し、生成物を濾過し、６０〜６５℃で８時間乾燥させて、白色固体として純粋な生成物（８１４ｇ、８５．８６％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １３．９８ （ｂｓ，１Ｈ），７．３３−７．４７ （ｍ，６Ｈ），７．１０−７１６ （ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ： ２６５．１２ （Ｍ＋１）。
ｃ．３−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミドの調製
Figure 2019507801
メカニカルスターラーを備えた１０Ｌの４つ口丸底フラスコに、３−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロ安息香酸（８００ｇ、３０２７．６６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８０．０ｍＬ、０．１０ｖｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（２．４Ｌ、３．０ｖｏｌ）を窒素雰囲気下で入れた。塩化チオニル（５４０ｇ、４５３８．９５ｍｍｏｌ）を２５〜３０℃で徐々に添加した。反応混合物を２５〜３０℃で４時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応完了後、反応混合物を２０℃未満でアンモニア水溶液（８．０Ｌ、１０ｖｏｌ）中で急冷して、２時間撹拌した。ＴＨＦ溶媒を５０℃未満で減圧下で完全に蒸留した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して粗固体を得た。粗製物を１０％酢酸エチル：シクロヘキサン（２．４Ｌ、３．０ｖｏｌ）混合物を使用することによって精製し、６０〜６５℃で８時間乾燥させて、白色固体として純粋な生成物（７３５ｇ、９２．８％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．１４ （ｂｓ，１Ｈ），７．８５ （ｂｓ，１Ｈ），７．２５−７．４７ （ｍ，６Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．１５ （ｓ，２Ｈ）。
ｄ．Ｎ−｛［３−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル］カルボニル｝−１−メチルピペルジン−４−カルボキサミドの調製
Figure 2019507801
メカニカルスターラーを備えた２０Ｌの４つ口丸底フラスコに、３−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（７３３ｇ、２７８４．４ｍｍｏｌ）及びＴＭＦ（７．３３Ｌ、１０．０ｖｏｌ）を窒素雰囲気下で入れた。内容物を１０分間撹拌し、０〜５℃に冷却し、水素化ナトリウム（１４１．７ｇ、５８７２．５５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０〜１０℃で１５分にわたって一部ずつ添加した。その後、Ｎ−メチルピペルジン酸クロライド．ＨＣｌ（２．０当量）を０〜２０℃で徐々に一部ずつ添加し、３０分間撹拌した。得られた混合物を２５〜３０℃で４時間撹拌した。反応の完了をＨＰＬＣによって監視した。反応完了後、内容物を０〜５℃に冷却し、水（７．３Ｌ、１０．０ｖｏｌ）を０〜１０℃で徐々に添加し、０〜１０℃で１：１のＨＣｌ水溶液（２．２Ｌ、３．０ｖｏｌ）でｐＨ１．０〜２．０を調整した。層を分離し、水層を酢酸エチル（６．６Ｌ、９．０ｖｏｌ）で洗浄し、５０℃未満で減圧下で有機揮発物を濃縮した。最後に、固体を２５〜３０℃で２０％のＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８．０〜８．５を調整することによって単離した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して白色固体として最終生成物（７４０ｇ、６８．４２％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．４８ （ｂｓ，１Ｈ），７．３３−７．４７ （ｍ，６Ｈ），７．１１−７．１４ （ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．７８ （ｄ，２Ｈ），２．５０−２．５１ （ｍ，１Ｈ），２．１３ （ｓ，３Ｈ），１．７２−１．８７ （ｍ，４Ｈ），１．４８−１．５３（ｍ，２Ｈ）。
ｅ．Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル）カルボニル］−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミドの調製
Figure 2019507801
５Ｌのオートクレーブに、Ｎ−｛［３−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル］カルボニル｝−１−メチルピペルジン−４−カルボキサミド（３５０ｇ、９０１．０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．７５Ｌ、１０．０ｖｏｌ）及び５％の湿潤Ｐｄ／Ｃ（５２．５ｇ、１５％ｗ／ｗ）を水素圧力約０．５ｋｇ／Ｃｍ２で入れた。反応混合物を２５〜３０℃で１時間撹拌した。反応の完了をＨＰＬＣによって監視した。完了後、反応混合物をＨｙ−ｆｌｏを通して濾過し、０〜５℃に冷却した。水（８．４Ｌ、２４．０ｖｏｌ）を１５℃未満で反応混合物に徐々に添加し、沈殿した固体を濾過し、６０〜６５℃で８時間乾燥させて褐色固体として純粋な生成物（２１０．０ｇ、７８．３６％）を得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．４１ （ｂｓ，１Ｈ），６．９２−６．９５ （ｍ，２Ｈ），２．７３−２．７９ （ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１４ （ｓ，３Ｈ），１．７３−１．８７ （ｍ，４Ｈ），１．５３−１．５７ （ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：２９９．２５ （Ｍ＋１）。
実施例１で使用した中間体化合物２−（クロロメチル）−６−（トリフルオロメチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンは以下のように調製した。
ｆ．３−ニトロ−２−チオ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
Figure 2019507801
メカニカルスターラーを備えた５．０Ｌの４つ口丸底フラスコに、２−クロロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４００ｇ、１７６５．６９ｍｍｏｌ）、メタノール（２．４Ｌ、６．０ｖｏｌ）及びチオ尿素（１５０．０ｇ、１９７０ｍｍｏｌ）を２５〜３０℃で入れた。反応混合物を５０〜５５℃で４時間撹拌した。反応の完了をＨＰＬＣによって監視した。完了後、反応混合物からメタノールを４５℃未満で減圧下で完全に留去した。水（２．０Ｌ、５．０ｖｏｌ）を２５〜３０℃で反応混合物に添加し、続いてＮａＯＨ水溶液を２５〜３０℃で徐々に添加した。水層をトルエンで洗浄し、０〜５℃で１：１のＨＣｌ水溶液でｐＨ１〜２を調整することによって生成物を沈殿させた。沈殿生成物を収集し、濾過し、乾燥させて、褐色固体として生成物（３５６．０ｇ、９０％の収率）を良好な収率で得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １４．９９ （ｂｓ，１Ｈ，），８．５６−８．５７ （ｓ，１Ｈ），８．３７ （ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：２２３．１３（Ｍ−１）。
ｇ．３−アミノ−２−チオ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
Figure 2019507801
メカニカルスターラーを備えた５．０Ｌの４つ口丸底フラスコに、３−ニトロ−２−チオ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３５０ｇ、１５６２．５ｍｍｏｌ）、鉄粉末（２６１．８ｇ、４６８７．５５ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（９１０ｍＬ、２．６ｖｏｌ）及び水（９１０ｍＬ、２．６ｖｏｌ）を入れた。酢酸（９１０ｍＬ、２．６ｖｏｌ）を２５〜３０℃で徐々に添加した。反応混合物を６５〜７０℃で１時間撹拌した。反応の完了をＨＰＬＣによって監視した。反応完了後、反応混合物を２５〜３０℃に冷却し、酢酸エチル（１０５０ｍＬ、３．０ｖｏｌ）及び水（１０５０ｍＬ、３．０ｖｏｌ）を添加した。反応の塊をＨｙｆｌｏ床を通して濾過し、層を分離した。組み合わせた有機層を重炭酸ナトリウム、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、層を分離した。有機層を濃縮し、生成物を５〜１０℃でＭＤＣ（２Ｌ、５ｖｏｌ）を使用することによって沈殿させた。単離された固体を濾過し、乾燥させて褐色固体として最終生成物（２５５．０ｇ、８４．１５％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １３．８５ （ｂｓ，１Ｈ），７．４１ （ｓ，１Ｈ），６．８２−６．８３ （ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：１９５．０８ （Ｍ＋１）。
ｈ．２−（クロロメチル）−６−（トリフルオロメチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの調製
Figure 2019507801
メカニカルスターラーを備えた５．０Ｌの４つ口丸底フラスコに、３−アミノ−２−チオ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２４５ｇ、１０２．９ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（３．６８Ｌ、１５ｖｏｌ）を２５〜３０℃で入れた。内容物を１０〜１５℃に冷却し、クロロアセチルクロライド（２８７ｇ、２５４２ｍｍｏｌ）を１０〜１５℃で反応混合物に徐々に添加した。反応混合物を５０〜５５℃で１５時間撹拌した。反応の完了をＨＰＬＣによって監視した。反応完了後、水（１．２２５Ｌ、５．０ｖｏｌ）を２５〜３０℃で徐々に添加した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、イソプロピルアルコールと共蒸留した。生成物を５〜１０℃でイソプロピルアルコール（７３５ｍＬ、３．０ｖｏｌ）で洗浄し、濾過及び乾燥させて褐色固体として最終生成物（２６５ｇ、８３．１５％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ： ８．８８ （ｓ，１Ｈ），８．４７−８．４８ （ｓ，１Ｈ），４．９６ （ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：２５２．９９（Ｍ＋１）。
上記の工程ｄで使用した中間体化合物Ｎ−メチルピペルジン−４−カルボニルクロライドは以下のように調製した。
ｉ．Ｎ−メチルピペルジン−４−カルボニルクロライドの調製
Figure 2019507801
メカニカルスターラーを備えた１．０Ｌの４つ口丸底フラスコに、塩化チオニル（３００ｍＬ、３．０ｖｏｌ）、Ｎ−メチルピぺルジン酸．ＨＣｌ（１００ｇ、５５６．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れた。反応混合物を６５〜７５℃で１時間加熱した。反応完了後、塩化チオニルを完全に留去し、シクロヘキサンと共蒸留した。最後に、ＨＣｌ塩として生成物をシクロヘキサンで洗浄し、濾過し、窒素雰囲気下で乾燥させた（１０１ｇ、９２％の収率）。
実施例２ 化合物１の調製
Figure 2019507801
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、化合物Ｊ（１．０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、化合物６（１．０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れた。撹拌しながら、ＮａＨ（６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散液）を５分にわたって一部ずつ添加した。得られた反応混合物を１０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（２ｍＬ）中の水（４０μｌ）の溶液をピペットにより５分にわたって添加した。反応混合物は懸濁液から褐色の溶液に変化した。反応の完了後、それを数滴の水の添加によって急冷し、ジクロロメタンで希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、得られた残留物をＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨ中の１０％ＭｅＯＨを使用してＩＳＣＯによって精製して淡褐色固体を得、これをＥｔＯＡｃでトリチュレートしてベージュ色の固体（５９０ｍｇ、４４％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： ８．５８ （ｓ，１Ｈ），８．３１ （ブロード ｓ，１Ｈ），８．２４ （ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１４ （ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，１Ｈ），５．５０ （ｓ，２Ｈ），２．９４−２．８０ （ｍ，３Ｈ），２．２８ （ｓ，３Ｈ），２．１０−１．７４ （ｍ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７４．９，１７１．１，１６１．２，１６０．３，１５３．５，１５１．１，１４９．１，１４６．６，１４４．５，１４３．８，１４１．８，１４１．７，１２７．８，１２５．０，１２４．１，１２３．８，１２３．５，１２３．２，１２２．３，１２９．６，１１７．６，１１７．５，１１５．９，１１７．７，１１５．６，１１１．４，１１１．１，６９．１，５４．８，５４．４，４５．９，４１．９，２７．６。Ｃ２２Ｈ１９Ｆ５Ｎ４Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＨＲＭＳ、５１５．１１７１；実測値、５１５．１１８１。
中間体化合物ｊ、２，６−ジフルオロ−３−（（６−（トリフルオロメチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミドを以下のように調製した。
ａ．化合物ｊの調製
Figure 2019507801
マグネチックスターラーを備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、２−（クロロメチル）−６−（トリフルオロメチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（３５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２７７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、及び２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンズアミド（２３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応完了後、反応混合物を周囲温度（２５〜３０℃）に冷却し、水を添加し、沈殿した材料を濾過によって収集し、乾燥させて褐色の固体を得た。乾燥後、粗生成物をＭＤＣでトリチュレートして、淡褐色固体として良好な収率で所望の生成物（３８０ｍｇ、７１％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０３−９．０４ （ｓ，１Ｈ），８．８８−８．８９ （ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，１Ｈ），５．７４ （ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：３９０．１０ （Ｍ＋１）。
実施例３ 代表的な塩の調製
Figure 2019507801
ＴＸＡ７０９．メシレートの調製：ＴＸＡ７０９遊離塩基をＴＨＦ（１．５Ｌ、７．５ｖｏｌ）に溶解し、３５〜４０℃でメタンスルホン酸（６６ｇ、６８６．７８ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を２５〜３０℃で１６時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、１時間撹拌し、濾過して粗製物を褐色固体として得た。
ＴＸＡ７０９メシレートの精製：アセトン：メタノール（５．５：７．０）混合物（２．５Ｌ、１２．５ｖｏｌ）に溶解した粗製物（ＴＸＡ７０９遊離塩基）の溶液に５５〜６５℃で活性炭（０．５ｇ）を添加し、１５分間撹拌し、熱い条件でＨｙ−ｆｌｏを通して濾過した。濾液を２５〜３０℃に冷却し、続いて０〜５℃に更に冷却した。内容物を２時間撹拌し、濾過し、５０〜５５℃で８時間乾燥させて、淡褐色固体としてＴＸＡ７０９．メシレートの純粋な生成物（１１４．０ｇ、２７．８９％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．７４ （ｂｓ，１Ｈ），９．０７ （ｓ，１Ｈ），８．９５ （ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，
１Ｈ），７．１７−７．２４ （ｍ，１Ｈ），５．８１ （ｓ，２Ｈ），３．４５−３．５０ （ｄ，２Ｈ），２．９１−３．０２ （ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８４（ｄ，４Ｈ），２．３１ （ｓ，３Ｈ），２．０４−２．０８ （ｄ，２Ｈ），１．６５−１．７７ （ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５１５．０８ （Ｍ＋１）。
全ての刊行物、特許、及び特許文書は、参照により個々に組み込まれているかのように、本明細書に参照により組み込まれる。本発明は、様々な具体的かつ好ましい実施形態及び技術を参照して記載されている。しかしながら、本発明の趣旨及び範囲内にとどまりながら、多くの変型及び修正がなされ得ることが理解されるべきである。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）：の化合物を調製するための方法であって、
    Figure 2019507801
     式ｅ：
    Figure 2019507801
     のフェノールを式ｈ：
    Figure 2019507801
     の塩化物と反応させて式（Ｉ）の前記化合物を提供することを含む、前記方法。
  2. 式ｇ：
    Figure 2019507801
     のアミノピリジンをクロロ酢酸：
    Figure 2019507801
     と反応させて式ｈの前記塩化物を提供することによって式ｈの前記塩化物を調製することを更に含む、請求項１に記載の方法。
  3. 式ｆ：
    Figure 2019507801
     の対応するニトロピリジンを式ｇの前記アミノピリジンに転化することによって式ｇの前記アミノピリジンを調製することを更に含む、請求項２に記載の方法。
  4. ２−クロロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンをチオ尿素と反応させて式ｆのニトロピリジンを提供することによって式ｆの前記ニトロピリジンを調製することを更に含む、請求項３に記載の方法。
  5. 式ｅ：
    Figure 2019507801
     の前記フェノールを、式ｄ：
    Figure 2019507801
     の対応するベンジルエーテルを脱保護して式ｅの前記フェノールを提供することによって調製することを更に含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 式ｄ：
    Figure 2019507801
     の前記ベンジルエーテルを、式ｉまたはその塩：
    Figure 2019507801
     の酸塩化物を式ｃ：
    Figure 2019507801
     のアミドとカップリングさせて式ｄの前記ベンジルエーテルを提供することによって調製することを更に含む、請求項５に記載の方法。
  7. 式ｂ：
    Figure 2019507801
     の酸を式ｃの前記アミドに転化することによって式ｃの前記アミドを調製することを更に含む、請求項６に記載の方法。
  8. 式ａ：
    Figure 2019507801
     の化合物を式ｂの前記酸に転化することによって式ｂの前記酸を調製することを更に含む、請求項７に記載の方法。
  9. ２，４−ジフルオロフェノールを式ａの前記化合物に転化することによって式ａの前記化合物を調製することを更に含む、請求項８に記載の方法。
  10. 式（Ｉ）：
    Figure 2019507801
     の化合物を調製するための方法であって、式ｊ：
    Figure 2019507801
     のアミドを式：
    Figure 2019507801
     の塩化物と反応させて式（Ｉ）の前記化合物を提供することを含む、前記方法。
  11. 式ｈ：
    Figure 2019507801
     の塩化物を式：
    Figure 2019507801
     の化合物と反応させて式ｊ：
    Figure 2019507801
     の前記化合物を提供することを含む、式Ｊの前記化合物を調製することを更に含む、請求項１０に記載の方法。
  12. Figure 2019507801
     ならびにそれらの塩から選択される化合物。
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