CN110891566B - 合成方法和合成中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了可用于制备抗菌剂TXA709的合成中间体和合成方法：
Description
优先权申请
本申请要求2017年3月30日提交的印度临时申请号201741011533的优先权。上面引用的申请的全部内容据此以引用方式并入本文。
背景技术
国际专利申请公开号WO 2014/074932描述了式(I)化合物：
所述式(I)化合物可用作抗微生物剂。这些化合物TXA709中的一种：
已被选作抗菌剂用于临床开发。
当前，需要可用于在商业(例如kg)规模上以更高产率制备TXA709的改进合成方法和合成中间体。
发明内容
本发明提供了可用于在商业(例如kg)规模上以更高产率制备TXA709的合成方法和合成中间体。
因此，一个实施方案提供了式9化合物或其盐：
另一个实施方案提供了式11的盐：
另一个实施方案提供了一种制备式8化合物的方法：
所述方法包括将式7化合物：
转化成式8化合物。
另一个实施方案提供了一种制备TXA709的方法，所述方法包括将式9的酰胺：
转化成TXA709。
另一个实施方案提供了一种制备式9化合物的方法：
所述方法包括使式3化合物：
与式8化合物反应：
以提供式9化合物。
另一个实施方案提供了一种制备式11的盐的方法：
所述方法包括将TXA709转化成式11的盐。
附图说明
图1示出了合成中间体3的制备。
图2示出了合成中间体8的制备。
图3示出了由合成中间体3和8制备TXA709。
图4示出了盐10的制备。
具体实施方式
除非另有说明，否则使用以下定义：卤基是氟、氯、溴，或碘。烷基、烷氧基、烯基、炔基等均表示直链和支链基团两者；但是对诸如丙基等单独基团的提及仅涵盖直链基团，诸如异丙基等支链异构体是特别提及的。芳基表示苯基，或具有约九至十个环原子，其中至少一个环为芳族的单边稠合双环碳环基。杂芳基涵盖：含有由碳和一至四个杂原子组成的五个或六个环原子的单环芳族环基团，所述杂原子各自选自由以下项组成的组：非过氧化物氧、硫和N(X)，其中X不存在或为H、O、(C1-C4)烷基、苯基或苄基；以及具有包含一至四个杂原子的约八至十个环原子的单边稠合双环杂环基团，所述杂原子各自选自由以下项组成的组：非过氧化物氧、硫和N(X)。
本领域技术人员应理解，具有手性中心的本发明化合物可以以光学活性形式和外消旋形式存在并分离。一些化合物可能表现出多态性。应当理解的是，本发明涵盖本发明化合物的任何外消旋、光学活性、多晶型或立体异构形式，或它们的混合物，所述形式具有本文所述的有用特性，如何制备光学活性形式在本领域中是众所周知的(例如，通过重结晶技术、通过从光学活性起始材料合成、通过手性合成或通过使用手性固定相进行色谱分离来拆分外消旋形式)。
当以非立体化学方式(例如，平面)绘制本文化合物式中的键时，该键所附接的原子包括所有立体化学可能性。当以限定的立体化学方式(例如，粗体、粗体楔形、虚线或虚线楔形)绘制本文化合物式中的键时，应理解的是，除非另有说明，否则立体化学键所附接的原子被富集在所描绘的绝对立体异构体中。在一个实施方案中，该化合物可以至少51％是所描绘的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，该化合物可以至少60％是所描绘的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，该化合物可以至少80％是所描绘的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，该化合物可以至少90％是所描绘的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，该化合物可以至少95％是所描绘的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，该化合物可以至少99％是所描绘的绝对立体异构体。
下面列出的自由基、取代基和范围的特定值仅用于说明；它们不排除其他限定的值或在自由基和取代基的限定范围内的其他值。
在一个实施方案中本发明提供了制备式8化合物的方法：
所述方法包括将式7化合物：
转化成式8化合物。在一个实施方案中，转化可以通过氢化来进行。在一个实施方案中，氢化可在极性溶剂(诸如包含甲醇、乙醇或乙酸乙酯的溶剂)中进行。在一个实施方案中，氢化可使用包含金属的催化剂(诸如钯碳)进行。在一个实施方案中，氢化可以在非极性溶剂(诸如包含苯、四氢呋喃或甲苯的溶剂)中进行。在一个实施方案中，转化可以在约-78℃至约65℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备TXA709的方法，所述方法包括将式9的酰胺：
转化成TXA709。在一个实施方案中，转化可在极性溶剂(诸如，包含二氯甲烷DCM、二甲基甲酰胺DMF、或二氯乙烷DCE的溶剂)中进行。在一个实施方案中，转化在约0℃至约40℃范围内的温度下进行。在一个实施方案中，转化在二氯甲烷中使用EDC.HCl/DMAP体系作为偶联剂在约35℃至约40℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备式9的酰胺的方法：
所述方法为通过使式3化合物：
与式8化合物反应：
在一个实施方案中，反应可以在约0℃至约50℃范围内的温度下进行。在一个实施方案中，反应可以在极性溶剂(诸如，包含THF、DMF、乙酰腈ACN、或二甲基亚砜DMSO的溶剂)中进行。在一个实施方案中，反应可以在合适的碱(诸如胺碱(例如受阻胺碱，如N,N-二异丙基-N-乙胺)，或无机碱(例如NaH、KH、NaOH、KOH、K2CO3，或NaOtBu))的存在下进行。在一个实施方案中，反应可以在乙腈中使用K2CO3作为碱在约0℃至约30℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备式3化合物的方法：
所述方法为通过使式2化合物：
与下式化合物反应：
以提供所述式3化合物。在一个实施方案中，反应可以在约50℃至约55℃范围内的温度下进行。在一个实施方案中，反应可以在约45℃至约60℃范围内的温度下进行。在一个实施方案中，反应可以在极性溶剂中进行。在一个实施方案中，反应可以在包含乙酸乙酯、氯代烃(例如二氯甲烷)、或芳族烃(例如甲苯)的溶剂中进行。
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备式2化合物的方法：
所述方法为通过还原相应的式1的硝基化合物：
在一个实施方案中，还原可以在约65℃至约70℃范围内的温度下进行。在一个实施方案中，还原可以在约60℃至约80℃范围内的温度下进行。在一个实施方案中，还原可以在极性溶剂中进行。在一个实施方案中，还原可以在包含乙酸乙酯的溶剂中进行。在一个实施方案中，还原可以在合适还原剂(例如铁/乙酸，或氯化锌/氯化铵)的存在下进行。
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备式1化合物的方法：
所述方法为通过使下式化合物：
与下式化合物反应：
在一个实施方案中，反应可以在约50℃至约55℃范围内的温度下进行。在一个实施方案中，反应可以在约40℃至约60℃范围内的温度下进行。在一实施方案中，反应可以在质子溶剂中进行。在一个实施方案中，反应可以在包含甲醇、异丙醇或乙醇的溶剂中进行。
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备式7化合物的方法
所述方法为通过将式6化合物：
转化成式7化合物。在一个实施方案中，转化可以在约25℃至约30℃范围内的温度下进行。在一个实施方案中，转化可以在约20℃至约40℃范围内的温度下进行。在一个实施方案中，转化可以在极性溶剂中进行。在一个实施方案中，转化可以在包含DMF或THF的溶剂中进行。在一个实施方案中，转化可以在合适碱(例如氨水)的存在下进行。
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备式6化合物的方法：
所述方法为通过羧化式5化合物：
在一个实施方案中，羧化可以在约-75℃至约0℃范围内的温度下进行。在一个实施方案中，羧化可以在约-80℃至约0℃范围内的温度下进行。在一个实施方案中，羧化可以在极性溶剂中进行。在一个实施方案中，羧化可以在包含醚(例如THF、二***或甲基叔丁基醚MTBE)的溶剂中进行。在一个实施方案中，羧化可以在合适碱(例如正丁基锂)的存在下进行。
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备式5化合物的方法：
所述方法为通过苄基化式4的苯酚：
在一个实施方案中，苄基化反应可以在约55℃至约60℃范围内的温度下进行。在一个实施方案中，苄基化反应可以在约40℃至约65℃范围内的温度下进行。在一个实施方案中，苄基化反应可以在极性溶剂(例如包含丙酮或乙腈的溶剂)中或在质子溶剂(例如，包含甲醇或乙醇的溶剂)中进行。在一个实施方案中，苄基化反应可以在合适碱(例如碳酸钾或碳酸钠)的存在下进行。
现在将通过以下非限制性实施例来说明本发明。
实施例
实施例1.2,6-二氟-3-羟基苯甲酰胺(式8)
在250L的SSR反应器中，在35-40℃、氢气压力(5.0kg/cm2)下的甲醇中，在1-(苄氧基)-2,4-二氟苯甲酰胺(9.5kg，36.1mol)的95L甲醇溶液中使用5％-Pd/C(1.43kg)。观察到反应进行得非常缓慢并且耗费更多时间来完成反应(IPC:SM:NMT 1.0％)。怀疑反应缓慢可能是由于在反应过程中，在起始原料的80％转化之后，催化剂失活。因此，发生偏差，并在过滤后的42.5小时后添加一批新鲜的5％-Pd/C(1.43kg)。发现反应几乎立即完成。将产物使用二氯甲烷分离，并在真空烘箱中在50-55℃下干燥，得到5.4kg的2,6-二氟-3-羟基苯甲酰胺，产率为89.0％。
如下所述制备在前述实施例中使用的1-苄氧基)-2,4-二氟苯甲酰胺。
a.制备1-(苄氧基)-2,4-二氟苯
在50-60℃下向250L的SS反应器中加入2,4-二氟苯酚8.0kg，46.2mol)、苄基溴(10.6kg，49.9mol)、碳酸钾(10.2kg，73.8mol)和丙酮(48L)。将内容物在55-60℃下搅拌1小时。通过HPLC监测反应完成。在反应完成后，在50℃以下真空蒸馏以去除丙酮，并冷却至25-30℃。在25-30℃下缓慢加入水(5.0L)。并进一步冷却至0-10℃。将内容物搅拌1小时，并将固体过滤及干燥以得到粗固体。将粗产物在25-30℃下用水(96L)和10％异丙醇:水混合物(56L)洗涤，并在30-35℃下减压干燥8小时，得到为白色固体的纯产物(12.1kg，产率89％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：7.23-7.47(m,7H),6.97-7.05(m,1H),5.16(s,2H)。
b.制备3-(苄氧基)-2,6-二氟苯甲酸(式6)
在氮气氛下向1.6KL的SS反应器中加入THF(175.5L)和二异丙基胺(7.0kg，69.2mol)。将反应混合物冷却到0℃至-10℃，然后将正丁基锂(1.6M的己烷溶液)(27kg，43.2mol)缓慢加入，并将混合物在0℃至-10℃下搅拌4小时。将内容物冷却到-55℃至-75℃，然后在-60℃至-75℃下缓慢滴加1-(苄氧基)-2,4-二氟苯(11.7kg，53.1mol)在THF(175.5L)中的溶液，并搅拌1小时。在-55℃至-75℃下将干CO2气体吹入反应混合物中持续4.0小时。通过TLC监测反应完成。在反应完成后，将反应混合物的温度升高到0-20℃并用6NHCl溶液(66.4L)将pH调节到0-2，并加入水(128.7L)。分离各层，并将水层用MDC萃取。将有机层合并并在50℃以下减压浓缩，得到粗固体，并检查所述粗固体的HPLC纯度。通过使用10％NaOH溶液进行碱-酸处理，之后用10％乙酸乙酯:环己烷混合物(46.8L)洗涤并进行过滤来进一步纯化所获得的粗产物。将产物在60-65℃下干燥8小时，得到为白色固体的纯产物。(10.4kg，产率73.8％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：13.98(bs,1H),7.33-7.47(m,6H),7.10-716(m,1H),5.20(s,2H)。MS：265.12(M+1)。
c.制备1-(苄氧基)-2,4-二氟苯甲酰胺(式7)
在氮气氛下，向250L的AGLR中加入3-(苄氧基)-2,6-二氟苯甲酸(10.3kg，39mol)、DMF(1.03L)和干THF(30.9L)。在25-30℃下缓慢加入亚硫酰氯(6.95kg，4.5mol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应完成。反应完成后，将反应混合物在20℃以下在氨水溶液(17％，103L)中猝灭，并搅拌2小时。在50℃以下完全减压蒸馏THF溶剂。将沉淀的固体过滤并用水(72.1L)洗涤，得到为固体的粗产物。将粗产物通过用10％乙酸乙酯:环己烷(41.2L)进行浆液洗涤而纯化，过滤并在60-65℃下干燥8小时，得到为白色固体的纯产物。(9.51kg，产率92.7％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.14(bs,1H),7.85(bs,1H),7.25-7.47(m,6H),7.03-7.09(m,1H),5.15(s,2H)。
实施例2.2-(氯甲基)-6-(三氟甲基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶(式3)
在25-30℃下向250L的GLR中加入3-氨基-2-硫代-5-(三氟甲基)吡啶(6.49kg，25.7mol)和乙酸乙酯(97.4L)。将内容物冷却至10-15℃，并在10-15℃下将氯乙酰氯(7.6kg，67.3mol)缓慢加入到反应混合物中。将反应混合物在50-55℃下搅拌15小时。通过HPLC监测反应完成。反应完成后，在25-30℃下缓慢加入水(32.5L)。将有机层分离，并用8％碳酸氢钠(20.5L)、水(19.5L)、然后是饱和NaCl(23L)溶液洗涤。将有机层浓缩，并与异丙醇共蒸馏。将产物在5-10℃下用异丙醇(22.75L)洗涤。过滤并干燥，得到为棕色固体的最终产物(6.28kg，产率74.4％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.88(s,1H),8.47-8.48(s,1H),4.96(s,2H)。MS：252.99(M+1)。
如下所述制备在前述实施例中使用的3-氨基-2-硫代-5-(三氟甲基)吡啶。
a.制备3-硝基-2-硫代-5-(三氟甲基)吡啶
在25-30℃下向250L的AGLR中加入2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(13kg，57.4mol)、甲醇(78L)和硫脲(4.81kg，63.2mol)。使用马达驱动搅拌器在50-55℃下搅拌反应混合物4小时。通过HPLC监测反应完成。在完成后，在45℃以下将甲醇从反应混合物中完全减压蒸馏掉。在25-30℃下将水(65.0L)加入到反应混合物中，之后在25-30℃下缓慢加入NaOH水溶液(45.9％，20.5L)。将水层用甲苯(3×19.5L)洗涤，并通过在0-5℃下用6N HCl溶液(23.5L)将pH调节至1-2来使产物沉淀。将沉淀的产物收集、过滤并干燥，以良好的产率得到为棕色固体的产物。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：14.99(bs,1H,),8.56-8.57(s,1H),8.37(s,1H)。MS：223.13(M-1)。
b.制备3-氨基-2-硫代-5-(三氟甲基)吡啶
向250L的AGLR中加入3-硝基-2-硫代-5-(三氟甲基)吡啶(如从实施例3a获得的粗产物)、铁粉(8.71kg，156mol)、乙酸乙酯(26L)和水(26mL)。然后在25-30℃下缓慢加入乙酸(26L)。将反应混合物在65-70℃下搅拌1小时。通过HPLC监测反应完成。在反应完成后，将反应混合物冷却至25-30℃，并加入乙酸乙酯(39.0L)和水(39.0L)。将反应物料滤过Hyflo床，并分离各层。将合并的有机层用7％碳酸氢钠(40L)、水(39L)和饱和NaCl溶液洗涤，并分离各层。将有机层浓缩，并通过在5-10℃下使用二氯甲烷(52L)来使产物沉淀。将分离出的固体过滤并干燥，得到为棕色固体的最终产物。(65.0kg g，从2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶的产率为58.3％，实施例2a)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：13.85(bs,1H),7.41(s,1H),6.82-6.83(s,1H),6.16(s,2H)。MS：195.08(M+1)。
实施例3.2,6-二氟-3-((6-(三氟甲基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(TXA707，式9)
在氮气氛下将2,6-二氟-3-羟基苯甲酰胺(3.56kg，20.6mol)、碳酸钾(3.41kg，24.7mol)和2-(氯甲基)-6-(三氟甲基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶(6.23kg，24.7mol)和催化量的TBAB(1.324kg)在乙腈(35.6L)中的溶液加入到100L的AGLR中。将反应混合物在25-30℃下搅拌30小时。将反应混合物用1N HCl猝灭，并将pH调节至7.0至7.5。将沉淀的固体过滤并用水洗涤，得到棕色固体。将获得的粗固体用水(81.0L)纯化，并在60-65℃下干燥18小时以提供N-(2,6-二氟-3-((6-(三氟甲基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰基)-1-甲基-哌啶-4-甲酰胺(7.35kg，产率91.8％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：9.03-9.04(s,1H),8.88-8.89(s,1H),7.35-7.43(m,1H),7.06-7.13(m,1H),5.74(s,2H)。MS：390.10(M+1)。
实施例4.N-(2,6-二氟-3-((6-(三氟甲基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(TXA709，式10)
在35-40℃下将TXA707(7.1kg，18.2mol)、N-甲基哌啶-4-羧酸盐酸盐(4.92kg，27.4mol)与EDC盐酸盐(6.99kg，36.5mol)和DMAP(11.15kg，91.3mol)一起在142L二氯甲烷中搅拌2小时。将反应用水(213.0L)猝灭，蒸馏掉二氯甲烷，之后过滤并用水(71.0L)洗涤，并真空干燥以提供期望的产物(8.5kg，产率76.4％)，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.58(s,1H),8.31(宽s,1H),8.24(s,1H),7.24-7.14(m,1H),6.94-6.87(m,1H),5.50(s,2H),2.94-2.80(m,3H),2.28(s,3H),2.10-1.74(m,6H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.9,171.1,161.2,160.3,153.5,151.1,149.1,146.6,144.5,143.8,141.8,141.7,127.8,125.0,124.1,123.8,123.5,123.2,122.3,129.6,117.6,117.5,115.9,117.7,115.6,111.4,111.1,69.1,54.8,54.4,45.9,41.9,27.6。针对C22H19F5N4O3S(M+H)+计算得出的HRMS为515.1171；实测值为515.1181。
实施例5.N-(2,6-二氟-3-((6-(三氟甲基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺甲磺酸盐(TXA709甲磺酸盐，式11)
将TXA709(8.77kg)溶于丙酮(213L)中，并在40-50℃下加入甲磺酸(1.93kg)。将混合物搅拌3小时。将所得沉淀物收集作为结晶固体。通过使用10％甲醇的丙酮溶液(700ml/100g；重复2次)来完成进一步的纯化，并在55-60℃下真空干燥。将所述盐以20目筛分以保持均匀。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：11.74(bs,1H),9.07(s,1H),8.95(s,1H),7.50-7.58(m,1H),7.17-7.24(m,1H),5.81(s,2H),3.45-3.50(d,2H),2.91-3.02(m,2H),2.77-2.84(d,4H),2.31(s,3H),2.04-2.08(d,2H),1.65-1.77(m,2H)。MS：515.08(M+1)。
所有出版物、专利和专利文件都以引用方式并入本文，如同被单独以引用方式并入一样。已经参考各种具体和优选的实施方案和技术描述了本发明。然而，应当理解的是在保持在本发明的精神和范围内的同时，可以进行许多变化和修改。
Claims (10)
1.一种制备TXA709的方法：
所述方法包括将式9的酰胺：
与N-甲基哌啶-4-羧酸在35℃至40℃范围内的温度在二氯甲烷中以EDC.HCl/DMAP体系作为偶联剂进行反应以得到TXA709。
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括通过以下方式来制备所述式9化合物：
所述方式为使式3化合物：
与式8化合物反应：
3.一种制备TXA709的方法：
所述方法包括：
使式2化合物：
与下式化合物反应：
以得到式3化合物：
将式3化合物：
与式8化合物在约0℃至约30℃范围内的温度在乙腈中以K2CO3作为碱反应：
以得到式9化合物：
和
将式9化合物转化为TXA709。
4.根据权利要求3所述的方法，所述方法还包括通过以下方式来制备所述式2化合物：还原式1的硝基化合物：
以提供所述式2化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，所述方法还包括通过以下方式来制备所述式1化合物：使下式化合物：
与下式化合物反应：
以提供所述式1化合物。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的方法，所述方法还包括通过以下方式来制备所述式8化合物：将式7化合物：
转化成所述式8化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，所述方法还包括通过以下方式来制备所述式7化合物：将式6化合物：
转化成所述式7化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，所述方法还包括通过以下方式来制备所述式6化合物：羧化式5化合物：
9.根据权利要求8所述的方法，所述方法还包括通过以下方式来制备所述式5化合物：苄基化式4的酚：
10.一种制备式9化合物的方法：
所述方法包括使式3化合物：
与式8化合物：
在约0℃至约30℃范围内的温度在乙腈中以K2CO3作为碱进行反应以提供式9化合物。
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