JP2019505541A - Rsk阻害剤として有用なカルボキサミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年2月19日出願の米国仮特許出願第62/297,522号の利益を主張するものであり、これはその全体において参照により本明細書に組み込まれる。
nは1又は2であり;
Aは−N=又は−C(R3)=であり;
Bは−O−、−N(R4)−、又は−S(O)t(tは0、1、又は2である)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R1はR5−C(O)N(R6)−、R7−N(R6)C(O)−、R5−N(R6)C(O)N(R6)−、又はR5−N(R6)C(=NR6)N(R6)−であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
或いはR4はそれが結合される窒素と一体となって、及びR2はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R5は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;
R6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
Eが−N=である時、R7は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、且つ1つのR2が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4a及びR4bのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、隣接した炭素上のR4a、R4b、R4c、及びR4dのうち2つが共にメチルでなく、残り2つが共に水素でない時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aとR4bが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はR4cとR4dが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aがメチルであり、R4b、R4c、及びR4dがそれぞれ水素であり、又はEが−C(R3)=であり、R4aとR4cがそれぞれメチルであり、R4bとR4dがそれぞれ水素である時、R7は、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(R6)2、−N(R6)C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、又は−C(O)N(R6)2で置換されるアラルキルによって置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=である時、R7は、随意に置換したN−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールである。
R2は独立して水素、ハロ、C1−6アルキル、又はC1−6ハロアルキルであり;
R4aとR4bはそれぞれ独立して、水素、ハロ、C1−6アルキル、又はC1−6ハロアルキルであり;
或いはR4aとR4bは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し;
R6はそれぞれ独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
R11は、ハロ、C1−6ハロアルキル、−N(R6)2、−C1−6アルキル−N(R6)2、又は−C(O)N(R6)2であり;
R12はそれぞれ独立して、−OH、−CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C1−6アルキル−N(R6)2、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり;及び
nは0、1、2、3、又は4である。
R2は独立して、ハロ、C1−6アルキル、又はC1−6ハロアルキルであり;
R4aとR4bはそれぞれ独立して、水素、ハロ、C1−6アルキル、又はC1−6ハロアルキルであり;
或いはR4aとR4bは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し;
R6はそれぞれ独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
R12はそれぞれ独立して、−OH、−CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C1−6アルキル−N(R6)2、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり;及び
nは0、1、2、3、又は4である。
R2は独立して水素、ハロ、C1−6アルキル、又はC1−6ハロアルキルであり;
R4aとR4bはそれぞれ独立して、水素、ハロ、C1−6アルキル、又はC1−6ハロアルキルであり;
或いはR4aとR4bは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し;
R6はそれぞれ独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
R11は、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−N(R6)2、−C1−6アルキル−N(R6)2、又は−C(O)N(R6)2であり;
R12はそれぞれ独立して、−OH、−CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C1−6アルキル−N(R6)2、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり;及び
nは0、1、2、3、又は4である。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、反対に特定されない限り、以下の用語は、次に示される意味を持つ。
(a)特に哺乳動物が疾病に罹患しているが疾患を患うとは診断されていない時に、疾患又は疾病がそのような哺乳動物に生じるのを防ぐこと;
(b)疾患又は疾病を阻害すること、即ちそれらの進行を阻止すること;
(c)疾患又は疾病を軽減(又は緩和)すること、即ち疾患又は疾病の退行を引き起こすこと;又は
(d)疾患又は疾病から結果として生じる症状を軽減(又は緩和)すること、例えば基礎の疾患又は疾病に対処することなく癌の症状を軽減すること。
<発明の実施形態>
発明の概要において上述されるような式(I)の化合物のうち、1つの実施形態は、R1がR5−C(O)N(R6)−である式(I)の化合物、即ち式(Ia)を持つ化合物であり:
nは1又は2であり;
Aは−N=又は−C(R3)=であり;
Bは−O−、−N(R4)−、又は−S(O)t(tは0、1、又は2である)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
或いはR4はそれが結合される窒素と一体となって、及びR2はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R5は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;及び
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである。
nは1又は2であり;
Bは−O−、−N(R4)−、又は−S(O)t(tは0、1、又は2である)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
或いはR4はそれが結合される窒素と一体となって、及びR2はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R5は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;及び
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである。この実施形態のうち、1つの実施形態は式(Ia1)の化合物であり、ここで:
nは1又は2であり;
Bは−N(R4)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
或いはR4はそれが結合される窒素と一体となって、及びR2はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R5は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;及び
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである。この実施形態のうち、1つの実施形態は、次のものから選択された化合物である:
1−ベンジル−N−(3−(モルホリノメチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド塩酸塩;
1−ベンジル−N−(3−(モルホリノメチル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド塩酸塩;
1−ベンジル−N−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド二塩酸塩;
1−ベンジル−N−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド二塩酸塩;
1−ベンジル−N−(2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド塩酸塩;
(S)−1−ベンジル−N−(6−メチル−9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;及び
(S)−1−ベンジル−N−(6−メチル−9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド。
nは1又は2であり;
Bは−O−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R5は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;及び
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである。この実施形態のうち、1つの実施形態は、次のものから選択された化合物である:
1−ベンジル−N−(3−(モルホリノメチル)ベンゾフラン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド塩酸塩;
1−ベンジル−N−(3−(モルホリノメチル)ベンゾフラン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド塩酸塩;
1−ベンジル−N−(3−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンゾフラン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド二塩酸塩;
1−ベンジル−N−(3−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンゾフラン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド二塩酸塩;及び
1−ベンジル−N−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾフロ[3,2−c]ピリジン−8−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド塩酸塩。
nは1又は2であり;
Bは−S(O)t(tは0、1、又は2である)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R5は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;及び
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである。この実施形態のうち、1つの実施形態は、次のものから選択された化合物である:
1−ベンジル−N−(3−(モルホリノメチル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド塩酸塩;及び
1−ベンジル−N−(3−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド二塩酸塩。
nは1又は2であり;
Bは−O−、−N(R4)−、又は−S(O)t(tは0、1、又は2である)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
或いはR4はそれが結合される窒素と一体となって、及びR2はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R5は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;及び
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである。この実施形態のうち、1つの実施形態は式(Ia2)の化合物であり、ここで:
nは1又は2であり;
Bは−N(R4)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
或いはR4はそれが結合される窒素と一体となって、及びR2はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R5は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;及び
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである。この実施形態のうち、1つの実施形態は、次のものから選択された化合物である:
(R)−1−ベンジル−N−(4−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−((9R)−9−メチル−6−オキソ−5,5a,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;及び
(R)−1−(3−アミノベンジル)−N−(9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド。
nは1又は2であり;
Bは−O−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R5は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;及び
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである。
nは1又は2であり;
Bは−S(O)t(tは0、1、又は2である)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R5は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;及び
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである。
nは1又は2であり;
Aは−N=又は−C(R3)=であり;
Bは−O−、−N(R4)−、又は−S(O)t(tは0、1、又は2である)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
或いはR4はそれが結合される窒素と一体となって、及びR2はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;及び
Eが−N=である時、R7は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、且つ1つのR2が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4a及びR4bのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、隣接した炭素上のR4a、R4b、R4c、及びR4dのうち2つが共にメチルでなく、残り2つが共に水素でない時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aとR4bが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はR4cとR4dが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aがメチルであり、R4b、R4c、及びR4dがそれぞれ水素であり、又はEが−C(R3)=であり、R4aとR4cがそれぞれメチルであり、R4bとR4dがそれぞれ水素である時、R7は、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(R6)2、−N(R6)C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、又は−C(O)N(R6)2で置換されるアラルキルによって置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=である時、R7は、随意に置換したN−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールである。
nは1又は2であり;
Bは−O−、−N(R4)−、又は−S(O)t(tは0、1、又は2である)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
或いはR4はそれが結合される窒素と一体となって、及びR2はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;及び
Eが−N=である時、R7は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、且つ1つのR2が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4a及びR4bのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、隣接した炭素上のR4a、R4b、R4c、及びR4dのうち2つが共にメチルでなく、残り2つが共に水素でない時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aとR4bが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はR4cとR4dが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aがメチルであり、R4b、R4c、及びR4dがそれぞれ水素であり、又はEが−C(R3)=であり、R4aとR4cがそれぞれメチルであり、R4bとR4dがそれぞれ水素である時、R7は、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(R6)2、−N(R6)C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、又は−C(O)N(R6)2で置換されるアラルキルによって置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=である時、R7は、随意に置換したN−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールである。
nは1又は2であり;
Bは−N(R4)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
或いはR4はそれが結合される窒素と一体となって、及びR2はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
Eが−N=である時、R7は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、且つ1つのR2が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4a及びR4bのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、隣接した炭素上のR4a、R4b、R4c、及びR4dのうち2つが共にメチルでなく、残り2つが共に水素でない時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aとR4bが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はR4cとR4dが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aがメチルであり、R4b、R4c、及びR4dがそれぞれ水素であり、又はEが−C(R3)=であり、R4aとR4cがそれぞれメチルであり、R4bとR4dがそれぞれ水素である時、R7は、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(R6)2、−N(R6)C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、又は−C(O)N(R6)2で置換されるアラルキルによって置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=である時、R7は、随意に置換したN−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールである。この実施形態のうち、1つの実施形態は、次のものから選択された化合物である:
(S)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチル−9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−カルボキサミド;及び
(S)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチル−9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド。
nは1又は2であり;
Bは−O−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;及び
Eが−N=である時、R7は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、且つ1つのR2が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4a及びR4bのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、隣接した炭素上のR4a、R4b、R4c、及びR4dのうち2つが共にメチルでなく、残り2つが共に水素でない時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aとR4bが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はR4cとR4dが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aがメチルであり、R4b、R4c、及びR4dがそれぞれ水素であり、又はEが−C(R3)=であり、R4aとR4cがそれぞれメチルであり、R4bとR4dがそれぞれ水素である時、R7は、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(R6)2、−N(R6)C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、又は−C(O)N(R6)2で置換されるアラルキルによって置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=である時、R7は、随意に置換したN−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールである。
nは1又は2であり;
Bは−S(O)t(tは0、1、又は2である)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;及び
Eが−N=である時、R7は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、且つ1つのR2が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4a及びR4bのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、隣接した炭素上のR4a、R4b、R4c、及びR4dのうち2つが共にメチルでなく、残り2つが共に水素でない時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aとR4bが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はR4cとR4dが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aがメチルであり、R4b、R4c、及びR4dがそれぞれ水素であり、又はEが−C(R3)=であり、R4aとR4cがそれぞれメチルであり、R4bとR4dがそれぞれ水素である時、R7は、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(R6)2、−N(R6)C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、又は−C(O)N(R6)2で置換されるアラルキルによって置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=である時、R7は、随意に置換したN−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールである。
nは1又は2であり;
Bは−O−、−N(R4)−、又は−S(O)t(tは0、1、又は2である)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
或いはR4はそれが結合される窒素と一体となって、及びR2はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
Eが−N=である時、R7は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、且つ1つのR2が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4a及びR4bのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、隣接した炭素上のR4a、R4b、R4c、及びR4dのうち2つが共にメチルでなく、残り2つが共に水素でない時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aとR4bが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はR4cとR4dが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aがメチルであり、R4b、R4c、及びR4dがそれぞれ水素であり、又はEが−C(R3)=であり、R4aとR4cがそれぞれメチルであり、R4bとR4dがそれぞれ水素である時、R7は、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(R6)2、−N(R6)C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、又は−C(O)N(R6)2で置換されるアラルキルによって置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=である時、R7は、随意に置換したN−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールである。
nは1又は2であり;
Bは−N(R4)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
或いはR4はそれが結合される窒素と一体となって、及びR2はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;及び
Eが−N=である時、R7は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、且つ1つのR2が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4a及びR4bのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、隣接した炭素上のR4a、R4b、R4c、及びR4dのうち2つが共にメチルでなく、残り2つが共に水素でない時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aとR4bが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はR4cとR4dが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aがメチルであり、R4b、R4c、及びR4dがそれぞれ水素であり、又はEが−C(R3)=であり、R4aとR4cがそれぞれメチルであり、R4bとR4dがそれぞれ水素である時、R7は、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(R6)2、−N(R6)C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、又は−C(O)N(R6)2で置換されるアラルキルによって置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=である時、R7は、随意に置換したN−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールである。この実施形態のうち、1つの実施形態は、次のものから選択された化合物である:
(R)−N−(1−(3−アミノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(2−アミノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(4−アミノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−フルオロ−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−9−イソプロピル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−9−トリフルオロメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6’−オキソ−7’,8’−ジヒドロ−6’H−スピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン]−2’−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(4−メチルピペラジニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−クロロ−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−9−イソプロピル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−9−トリフルオロメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−9,9−ジメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−5−フルオロ−9−メチル−N−(1−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−5−フルオロ−9−メチル−N−(1−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;及び
(R)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチル−9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピロロ[1,5−a:2,3−b’]ジピラジン−3−カルボキサミド。
nは1又は2であり;
Bは−O−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;及び
Eが−N=である時、R7は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、且つ1つのR2が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4a及びR4bのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、隣接した炭素上のR4a、R4b、R4c、及びR4dのうち2つが共にメチルでなく、残り2つが共に水素でない時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aとR4bが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はR4cとR4dが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aがメチルであり、R4b、R4c、及びR4dがそれぞれ水素であり、又はEが−C(R3)=であり、R4aとR4cがそれぞれメチルであり、R4bとR4dがそれぞれ水素である時、R7は、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(R6)2、−N(R6)C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、又は−C(O)N(R6)2で置換されるアラルキルによって置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=である時、R7は、随意に置換したN−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールである。
nは1又は2であり;
Bは−S(O)t(tは0、1、又は2である)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;及び
Eが−N=である時、R7は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、且つ1つのR2が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4a及びR4bのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、隣接した炭素上のR4a、R4b、R4c、及びR4dのうち2つが共にメチルでなく、残り2つが共に水素でない時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aとR4bが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はR4cとR4dが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aがメチルであり、R4b、R4c、及びR4dがそれぞれ水素であり、又はEが−C(R3)=であり、R4aとR4cがそれぞれメチルであり、R4bとR4dがそれぞれ水素である時、R7は、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(R6)2、−N(R6)C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、又は−C(O)N(R6)2で置換されるアラルキルによって置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=である時、R7は、随意に置換したN−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールである。
nは1又は2であり;
Aは−N=又は−C(R3)=であり;
Bは−O−、−N(R4)−、又は−S(O)t(tは0、1、又は2である)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
或いはR4はそれが結合される窒素と一体となって、及びR2はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R5は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;
及びR6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである。この実施形態のうち、1つの実施形態は、(R)−1−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)尿素である化合物である。
nは1又は2であり;
Aは−N=又は−C(R3)=であり;
Bは−O−、−N(R4)−、又は−S(O)t(tは0、1、又は2である)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
或いはR4はそれが結合される窒素と一体となって、及びR2はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R5は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;及び
R6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである。この実施形態のうち、1つの実施形態は、(R)−1−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)グアニジンである化合物である。
本発明は、N末端キナーゼドメイン中でATPを求めて競争することによりRSKタンパク質を阻害する化合物を対象としている。本明細書に引用されるように、RSKはRSK1、RSK2、RSK3、およびRSK4を含むRSKのすべての既知のアイソフォームを指す。とりわけ、本明細書に記載された化合物はRSK活性をブロックするように設計される。したがって、化合物は、個々のアイソフォームあるいはそれらの任意の組み合わせの活性を含む、RSK活性に関係している疾患と症状を処置するのに役立つ。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式(I)、(II)、(III)、または(IV)の化合物、およびこれらの組成物は、処置される疾病に対するその治療的価値のために選択される他の治療薬と組み合わせて使用される。一般に、本明細書に記載される組成物と、併用療法が用いられる実施形態においては、他の薬剤とは、同じ医薬組成物で投与される必要はなく、様々な物理的および化学的な特性ゆえに様々な経路によって投与されなければならないこともある。投与のモードと投与の妥当性の判定は、可能な場合には、同じ医薬組成物において、十分に臨床医の知識の範囲内である。最初の投与は当該技術分野で認識されている確立されたプロトコルにしたがって行うことができ、その後、観察された効果、投与量、投与モード、および投与の回数に基づいて、臨床医によって修正可能である。
本発明は、さらに本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物に関する。1つの実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、あるいは希釈剤中の、および動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトの患者に投与されるとRSKの活性を阻害するのに有効な量の、本明細書に記載される化合物を含む組成物に関する。
本明細書に記載される化合物は、癌の処置のための、またはRSKの阻害から少なくとも部分的に利益を得ることになる疾患または疾病の処置のための薬物の調製に使用可能である。加えて、そのような処置を必要としている被験体における本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置する方法は、少なくとも1つの本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または、薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物の、治療上有効な量での被験体への投与を含んでいる。
以下の反応スキームは、個々の立体異性体、エナンチオマー、または、互変異性体、あるいはそれらの混合物としての、本発明の化合物(つまり、式(I)の化合物)、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを作る方法を例証し、
式(I−1)の化合物は式(I)の化合物であり、反応スキーム1で以下に説明される通りに調製され、ここで、n、E、A、B、R2、およびR5は発明の概要において上に記載される通りである。
式(I−2)の化合物は式(I)の化合物であり、反応スキーム2で以下に説明される通りに調製され、ここで、E、A、B、およびR5は発明の概要において上に記載される通りであり、Xはそれぞれ独立してブロモまたはクロロであり、R9はアルキレンである。
式(I−3)の化合物は式(I)の化合物であり、反応スキーム3で以下に説明される通りに調製され、ここで、E、A、R4a、R4b、R4c、R4d、およびR5は発明の概要において上に記載される通りであり、Xはそれぞれ独立してブロモまたはクロロであり、R10はアルキルであり、およびPGはt−ブトキシカルボニルなどの窒素保護基である。
式(I−4)の化合物は式(I)の化合物であり、反応スキーム4で以下に説明される通りに調製され、ここで、E、A、およびR5は発明の概要において上に記載される通りであり、Xは独立してブロモまたはクロロであり、R10はアルキルである。
式(I−5)の化合物は式(I)の化合物であり、反応スキーム5で以下に説明される通りに調製され、ここで、E、A、およびR5は発明の概要において上に記載される通りであり、Xは独立してブロモまたはクロロであり、R10はアルキルである。
式(I−6)の化合物は式(I)の化合物であり、反応スキーム6で以下に説明される通りに調製され、ここで、E、A、およびR5は発明の概要において上に記載される通りであり、R10はアルキルである。
式(I−7)の化合物は式(I)の化合物であり、反応スキーム7で以下に説明される通りに調製され、ここで、n、E、A、B、およびR2は発明の概要において上に記載される通りであり、Xはブロモまたはクロロであり、R9はアルキレンであり、R7bはハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(R6)2、−N(R6)C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、あるいは−C(O)N(R6)2であり、R6は発明の概要において上に記載される通りであり、
式(I−8)の化合物は式(I)の化合物であり、反応スキーム8で以下に説明される通りに調製され、ここで、n、E、A、B、およびR2は発明の概要において上に記載される通りであり、Xはブロモまたはクロロであり、R9はアルキレンであり、R5aはハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(R6)2、−N(R6)C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、あるいは−C(O)N(R6)2であり、R6は発明の概要において上に記載される通りであり、
本明細書に記載される中間体および/または化合物の調製を対象とした以下の合成例は、本発明の実施を助けるためのガイドとして提供され、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。略語
酢酸はAcOH;
アセトニトリルはACN;
t−ブトキシカルボニルはBoc;
ボランテトラヒドロフラン複合体はBH3・THF;
ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファートはBOP;
1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサシクロオクタデカンは18−クラウン−6;
ジクロロメタンはDCM;
N,N−ジメチルホルムアミドはDMF;
トリエチルアミンはEt3N;
酢酸エチルはEtOAc;
エタノールはEtOH;
時間はh;
1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシドヘキサフルオロホスファートはHATU;
O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートはTBTU;
リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドはLiHMDS;
minute(分)はmin;
メタノールはMeOH;
水酸化ナトリウムはNaOH;
核磁気共鳴はNMR;
木炭上パラジウム金属はPd/C;
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)はPd2(dba)3;
フェニルはPh;
トリ−tert−ブチルホスフィンはPtBu3;
ポリリン酸はPPA、および、ジイソプロピルエチルアミンはiPr2NEt;
ラネーニッケルはRa−Ni;
室温はrt;
テトラブチルアンモニウムフッ化物はTBAF;
トリフルオロ酢酸はTFA;
テトラヒドロフランはTHF;
薄層クロマトグラフィーはTLC。
1−ベンジル−N−(3−(モルホリノメチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、化合物#1の合成
1−ベンジル−N(3−(モルホリノメチル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、化合物#2の合成
1−ベンジル−N−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、化合物#3の合成
1−ベンジル−N−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、化合物#4の合成
1−ベンジル−N−(3−(モルホリノメチル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、化合物#5の合成
1−ベンジル−N−(3−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、化合物#6の合成
1−ベンジル−N(3−(モルホリノメチル)ベンゾフラン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、化合物#7の合成
1−ベンジル−N−(3−(モルホリノメチル)ベンゾフラン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、化合物#8の合成
1−ベンジル−N−(3−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンゾフラン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、化合物#9の合成
1−ベンジル−N−(3−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンゾフラン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、化合物#10の合成
(R)−1−ベンジル−N−(4−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、化合物#11の合成
1−ベンジル−N−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、化合物#12の合成
1−ベンジル−N−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾフロ[3,2−c]ピリジン−8−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、化合物#13の合成
1−ベンジル−N−(2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、化合物#14の合成
(R)−1−ベンジル−N−(9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、化合物#15の合成
1.28 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 3.28−3.32 (m, 1H),3.73 (dd, 1H, J = 4.8, 12.6 Hz), 4.70−4.80 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.76 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 8.4 Hz)。
(R)−N−(1−(3−アミノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド、化合物#16の合成
(R)−N−(1−(2−アミノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド、化合物#17の合成
(R)−N−(1−(4−アミノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド、化合物#18の合成
(R)−1−(3−アミノベンジル)−N−(9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、化合物#19の合成
乾燥したDMF(5mL)中の(R)−2−アミノ−9−メチル−8,9−ジヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(7H)−オン(化合物15d、0.08g、0.24mmol)、1−(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(化合物19c、0.53g、0.24mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.075g、0.57mmol)の溶液を、室温でBOP(0.212g、0.48mmol)により処理した。7日間50℃の温度で撹拌した後に、反応物を水(20mL)で希釈し、生成物を酢酸エチル(2×20mL)へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(MeOH中の2M NH3:CH2Cl2、1:99から5:95)によって精製し、薄褐色固形物としてtert−ブチル(R)−(3−((4−((9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)フェニル)カルバミン酸塩、化合物19d(0.008g、6.4%)を得た。
(R)−9−メチル−N−(1−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド、化合物#20の合成
(R)−N−(2−カルバモイルフェニル)−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド、化合物#21の合成
(R)−9−メチル−6−オキソ−N−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド、化合物#22の合成
(R)−N−(1−(2,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド、化合物#23の合成
(R)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−クロロ−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド、化合物#24の合成
(R)−N−(1−(4−アミノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド塩酸塩、化合物#25の合成
(R)−N−(1−(4−(アミノメチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド塩酸塩、化合物#26の合成
(R)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−フルオロ−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−9−イソプロピル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−9−トリフルオロメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6’−オキソ−7’,8’−ジヒドロ−6’H−スピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン]−2’−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(4−メチルピペラジニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−9−イソプロピル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−9−トリフルオロメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−9,9−ジメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチル−9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチル−9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−1−ベンジル−N−(6−メチル−9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(S)−1−ベンジル−N−(6−メチル−9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(R)−5−フルオロ−9−メチル−N−(1−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−5−フルオロ−9−メチル−N−(1−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチル−9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピロロ[1,5−a:2,3−b’]ジピラジン−3−カルボキサミド;
(R)−1−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)尿素;および
(R)−1−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)グアニジン。
遊離塩基形態の化合物を一塩酸塩または二塩酸塩に変換するための一般的な手順:
MeOHまたはMeOH:CH2Cl2(3:2)の混合中の遊離塩基(1.0当量)として本明細書に記載される化合物の溶液を、室温でエーテル(1Mの溶液、一塩酸塩に対して1.5当量および二塩酸塩に対して3.0当量)中のHClにより処理し、同じ温度でさらに30分間撹拌した。溶媒を、蒸発させ、真空下で乾燥して、対応する遊離塩基の必要な一塩酸塩または二塩酸塩を得た。
様々なインビトロおよびインビボでのアッセイにおける本明細書に記載される化合物の活性を試験するための様々な技術が、当該技術分野で知られている。本明細書に記載される発明がより十分に理解されるために、以下の生物学的実施例が明記される。これらの実施例が、単に例示目的のためにあり、いかなる方法でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではないことを理解されたい。
RSK阻害剤の構造活性相関(SAR)を判定するためのキナーゼアッセイ。
RSK2キナーゼ標的に対するアッセイ条件を、許容可能な酵素活性を産出するために最適化した。さらに、アッセイを、高い信号雑音比を得るために最適化した。
成分1: 5μLの希釈した活性キナーゼ標的(1反応当たり100ng)
成分2: 5μLのペプチド基質(1反応当たり0.5μg)(RSK1、RSK2、RSK3およびRSK4に対して、RSK S6K基質を使用した;MK2に対しては、HSP27tideを使用した)
成分3: 5μLのキナーゼアッセイ緩衝液
成分4: 5μLの本明細書に記載される化合物(様々な濃度:0、0.1、1、10、100または1000nMまたは1、3、10、30、100、300nM)
成分5: 5μLの33P−ATP(5μMの保存溶液、0.8μCi;20μMの終濃度)
溶解性評価
溶解性は、治療薬候補ための重要な特性である。乏しい溶解性は、低いバイオアベイラビリティにつながりかねず、結果として最適以下の薬物送達となる。それはまた、望ましい効果を達成するために必要とされる濃度が、乏しい溶解性が原因で達成することができないため、動物における試験薬の評価を妨げかねない。溶解性評価のために、RSKを標的とする小分子を比較した。これらの評価に関して、DMSO中に溶解された化合物の100mMの溶液を、ウシ胎仔血清(FBS、Life Technologies)および100units/mlのペニシリンおよび100units/mlストレプトマイシン(Life Technologies)を補足したDMEM成長培地(Life Technologies)中に希釈して、20mg/mlの溶液を作った。溶液を、一度希釈すると、ボルテックスし、沈殿物の形成のために検査した。溶液中に残った化合物のために、pH試験ストリップ(BDH Analytical Chemicals)を使用してpHを判定した。化合物26のために、DMSO中に溶解された化合物の100mMの溶液を、リン酸緩衝生理食塩水(Life Technologies)中に希釈して、20mg/mlの溶液を作った。MTD、PK、PDおよび効能を含む一連の試験のためにマウスに投薬するべく必要とされるものの上限であるため、20mg/kgの保存溶液(stock)が選ばれた。前に記載されるように、この溶液のpHを2であると判定した。続いて、4M NaOHを加え、化合物は、9に等しいpHで溶液に残った。高濃度では、幾つかのRSK阻害剤は高溶解性であり、その一方で他の阻害剤はそうではなかった。化合物0は、(R)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミドである。化合物0は溶解性ではないが、化合物18、20、21、25および26は、同じ条件下で溶解性であった(表5)。
単層増殖阻害アッセイ
乳癌細胞株に対する小分子RSK2キナーゼ阻害剤の細胞毒性プロファイリングのために、本発明の化合物またはビヒクル対照(DMSO、Life Technologies)を、0.1953125、0.390625、0.78125、1.5625、3.125、6.25、12.5、25および50μMの終濃度で3回繰り返して96ウェルプレート(Grenier Bio−One)において培地中に希釈した。1ウェル当たり1×103細胞を、1ウェル当たり200μlの最終量のために播種し、プレートを、5%のCO2を用いて加湿インキュベーターにおいて37℃で5日間インキュベートした。インキュベーション後、アラマーブルーアッセイ(Life Technologies)によって細胞生存を定量化した。簡潔には、各ウェルからの培地を、100μlのリン酸塩緩衝生理食塩水(PBS、Life Technologies)と交換し、細胞を、最大2時間の間、代謝活性に応じて色を変更する適切な(propriety)酸化還元指示薬を組み込む、5%のアラマーブルーでインキュベートした。インキュベーションのこの期間の間、570nmおよび600nmでの吸光度を、細胞株またはサンプルに応じて、様々な時点で測定した。以下の数式に示されるように、100%を乗じた対照ウェルに対する試験ウェルの吸光度比を比較することによって、パーセント生存率を計算した:
本明細書に記載される代表的な化合物を、MDA−MB−231、MDA−MB−468、SUM149、SUM149−PTXR、MDA−MB−435、HCC1143、4T1およびT47Dの乳癌細胞株に対してアラマーブルーアッセイにおいて試験した。5日間試験したときの化合物のIC50値を、以下の表6Aおよび表6Bに提供する。すべての事例において、単回用量を実験の1日目に与えた。乳癌細胞株MDA−MB−231、MDA−MB−468、SUM149、および4T1に対する代表的な化合物の細胞毒性の能力を、それぞれ、図1、2、3、および4に示す。
本明細書に記載される代表的な化合物を、MDA−MB−231、MDA−MB−468、SUM149、SUM149−PTXR、MDA−MB−435、HCC1143、4T1およびT47Dの乳癌細胞株に対してクリスタルバイオレットアッセイにおいて試験した。5日間試験したときの化合物のIC50値を、以下の表7Aおよび表7Bに提供する。すべての事例において、単回用量を実験の1日目に与えた。乳癌細胞株MDA−MB−231、MDA−MB−468、SUM149、および4T1に対する代表的な化合物の細胞毒性の能力を、それぞれ、図5、6、7、および8に示す。複数の異なる細胞株における化合物の幾つかを用いて、完全な(100%)成長抑制を達成することができた。これは、RSK阻害剤に対する耐性が観察されなかったことを示した。
軟寒天増殖阻害アッセイ
2つの寒天(Alfa Aesar)溶液(0.8%w/vおよび0.4%w/v)を、超純水中で調製した。0.8%の寒天溶液を、製造業者の指示に従って粉末(Life Technologies)から事前に調製された2X培地と等量で混合し、濾過滅菌した。0.8%の寒天および培地の溶液を、1ウェル当たり500μlで24ウェルプレート(Mandel Scientific)に加えた。プレートを、5%のCO2を用いて37℃の加湿インキュベーターに入れた。次に、0.4%の寒天溶液を、2X培地と等量で混合した。乳癌細胞株を、1ウェル当たり2×104細胞の終濃度を達成するためにこの溶液に加え、底部の寒天および培地の層の上の各ウェルに500μlを加えた。続いて、20μlの化合物またはビヒクル対照(DMSO)の量を、以下の終濃度で3回繰り返して指定のウェルに加えた:0.078125、0.15625、0.3125、0.625、1.25、2.5、5、10、および20μm。プレートを、10−32日間インキュベーターに戻し、7日ごとに化合物またはDMSOを再投薬した。10−32日後に、コロニーを、各ウェルに対して3つの異なる視野でカウントした。各処理に対するカウントを平均し、パーセント生存率を、100%を乗じた対照ウェルに対する試験ウェルにおけるコロニーの数を比較することによって計算した。
本明細書に記載される代表的な化合物を、4T1乳癌細胞株に対する軟寒天増殖阻害アッセイにおいて試験した。10日間試験したときの化合物のIC50値を、以下の表8Aに提供し、14−22日間試験したときの化合物のIC50値を、表8Bに提供する。軟寒天において成長する4T1乳癌細胞株に対する代表的な化合物の能力を、図9Aに示す。完全な成長抑制を10μMで達成することができた。軟寒天において成長を同様にブロックする化合物25の能力を、MDA−MB−231、MDA−MB−468または4T1細胞株を使用して図9Bに示す。完全な成長抑制は、細胞株に応じて1.25−10μMの間で達成された。
RSK阻害剤は、リン酸化されたYボックス結合タンパク質1(P−YB−1)の阻害によって細胞シグナル伝達を抑制する
細胞シグナル伝達の変化および細胞死の誘発のイムノブロッティング評価
細胞抽出物の生成:望ましい実験条件に従って、6ウェルプレートまたは100mmの培養皿(Grenier Bio−One)において成長および処理された乳癌細胞株を、氷上に置き、各ウェルからの上清を除去し、細胞を冷たいPBS中で洗浄した。PBSの除去後、細胞を、10分間、1%のホスファターゼ阻害剤(Fisher Scientific)および1%のプロテアーゼ阻害剤(Fisher Scientific)を補足した、放射免疫沈降アッセイ(RIPA)緩衝液(50mMのトリス=HCl(pH8)、150mMのNaCl、1%のNP−40、0.5%のデオキシコール酸ナトリウム、0.1%のSDS;Fisher Scientific)にさらした。サンプルを、エッペンドルフチューブに移し、ボルテックスし、その後、10分間14000rpmで遠心分離にかけた。上清を細胞溶解物全体として収集した。マウス腫瘍組織のために、各サンプルを、完全なRIPA溶解緩衝液とともに35mmの培養皿に置いた。サンプルを、滅菌メス(VWR)によって氷上の緩衝液中でさいの目に刻み、緩衝液および組織をエッペンドルフチューブに移した。サンプルを、周期的に2〜3分ごとにボルテックスしながら10分間氷上に静置させた。その後、サンプルを、Qiashredder(Qiagen)に移し、2分間14000rpmで遠心分離にかけた。素通り画分を、新しいエッペンドルフチューブに移し、サンプルを、5分間14000rpmで再び遠心分離にかけた。上清を細胞溶解物全体として収集した。
RSK阻害剤は細胞死を誘発する
PARP、P−YB−1、YB−1およびβ−アクチンを検出する方法は、上に記載されている(図12)。MDA−MB−231、MDA−MB−468、SUM−149−PTX、HCC1143、HCC1937または4T1の細胞を、2、4または6uMの濃度で120時間化合物25により処置した。細胞を、擦過(scraping)によって採取し、アポトーシスを受けた細胞を含む細胞をすべて収集した。細胞は、DMSO対照に対するPARP切断に基づいてアポトーシスを受けたことが示された。さらなるP−YB−1は、DMSO対照に対する化合物25での処置後にすべての細胞株において一貫して減少された。YB−1およびB−アクチンは、ローディングコントロールとして含まれた。PARPの合計レベルは、この時点での影響は受けなかった。
標準治療の化学療法と組み合わせたRSK阻害剤は、腫瘍細胞増殖の抑制に相乗効果を有している。
乳癌細胞株に対する、本発明の化合物と微小管安定化剤であるパクリタキセルとの組み合わせの細胞毒性プロファイリングに関しては、以下の変更とともに、生物学的実施例2:単層増殖阻害アッセイを参照されたい。さらなる実験のための適切な用量を判定するために、単一の薬剤としてのパクリタキセルを用いる用量反応試験を、0.078125、0.15625、0.3125、0.625、1.25、2.5、5、10、20μMの終濃度でパクリタキセルを用いて記載されるように実行した。組み合わせでの処置を、0.1953125、0.390625、0.78125、1.5625、3.125、6.25、12.5、25および50μMの終濃度で本発明の単一の化合物を用いて、化合物の同じ濃度と用量反応試験によって判定されたパクリタキセルの単一の濃度とから成る組み合わせとともに、乳癌細胞株を処置することによって実行した(図13)。
免疫腫瘍学
癌の主な特長は低い免疫原性である。これは、細胞が免疫認識を回避することを可能にする幾つかのメカニズムによって生じ得る。RSK阻害剤(例えば、化合物16(2または4uM)、化合物18(1、2、または4uM))によるMDA−MB−231およびJIMT−1細胞の処置は、HLA−DRA mRNAのレベルを上昇させたが、CIITAのmRNA発現に対する効果はほとんどなかった(図14A、14B)。HLA−DRAはMHC−II遺伝子のメンバーであり、CIITAはMHC II転写の主要制御因子である。したがって、MHC II遺伝子発現を調節すると予期されるCIITAが、RSK阻害によって変更されなかったことは驚くべきことであった。RSKを同時に阻害することで、プログラム死亡受容体リガンド1(PD−L1)をコードする遺伝子である、CD274が阻害された(図14C、14D)。化合物16(2または4uM)または化合物18(1、2または4uM)は、MDA−MB−231細胞におけるCD274のレベルを低下させた。同様に、様々な濃度(1−20uM)での化合物18はまた、JIMT−1細胞においてCD274を阻害した。HLA−DRAは免疫認識にとって重要であり、一方でPD−L1は免疫チェックポイントに関係している。
RSK阻害剤には、好適な薬力学的特性、例えば、腫瘍に対する送達がある
生物学的実施例2で上に議論されるように、その乏しい又は存在しない溶解性が原因で、化合物0は、薬力学につていて評価することができないかもしれない。逆に、化合物25は、マウスにおける全身送達のための優れた溶解度を有していた(表5)。
コロニー形成単位の造血幹細胞アッセイ
造血コロニー形成細胞アッセイを、StemCell Technologiesによって概説されたプロトコルに基づいて行った。初めに、幾つかの濃度の本発明の化合物およびDMSO(0.625、1.25、2.5、5、10、20μM)を、組換えヒトサイトカイン幹細胞刺激因子(rh SCF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(rh GM−CSF)、インターロイキン−3(rh IL−3)、顆粒球コロニー刺激因子(rh G−CSF)およびエリスロポエチン(rh EPO)を含有しているメチルセルロースマトリックスである、MethoCult(StemCell Technologies)の別々のチューブに加えた。1皿当たり5×102細胞の終濃度でヒト臍帯血または末梢血(StemCell Technologies)から単離されたCD34+細胞の付加後に、チューブをボルテックスし、室温で5分間静置させた。次に、MethoCult混合物を、1皿当たり1.1mlの量で平滑末端針(StemCell Technologies)および5mlのシリンジ(BD Biosciences)によって35mmの皿(Corning Incorporated)へと分注した。培地を、軽い傾け(tilting)および回転によって各皿の表面にわたって均一に分配した。その後、皿を、滅菌水とともに追加の35mmの皿を含んでいる100mmの培養皿(Grenier Bio−One)に置き、湿度を維持した。その後、培養皿を、13日間37℃で5%のCO2を含有している加湿インキュベーターに入れた。処理済み及び対照の皿両方における骨髄および赤血球由来のコロニーの数をカウントし、比較した。
Claims (117)
- 個々の立体異性体、エナンチオマー、互変異性体、或いはそれらの混合物としての式(I)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグであって:
nは1又は2であり;
Aは−N=又は−C(R3)=であり;
Bは−O−、−N(R4)−、又は−S(O)t(tは0、1、又は2である)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R1はR5−C(O)N(R6)−、R7−N(R6)C(O)−、R5−N(R6)C(O)N(R6)−、又はR5−N(R6)C(=NR6)N(R6)−であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
或いはR4はそれが結合される窒素と一体となって、及びR2はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R5は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;
R6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
Eが−N=である時、R7は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、且つ1つのR2が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4a及びR4bのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、隣接した炭素上のR4a、R4b、R4c、及びR4dのうち2つが共にメチルでなく、残り2つが共に水素でない時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aとR4bが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はR4cとR4dが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aがメチルであり、R4b、R4c、及びR4dがそれぞれ水素であり、又はEが−C(R3)=であり、R4aとR4cがそれぞれメチルであり、R4bとR4dがそれぞれ水素である時、R7は、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(R6)2、−N(R6)C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、又は−C(O)N(R6)2で置換されるアラルキルによって置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=である時、R7は、随意に置換したN−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールである
ことを特徴とする化合物。 - 式(Ia)を有し:
nは1又は2であり;
Aは−N=又は−C(R3)=であり;
Bは−O−、−N(R4)−、又は−S(O)t(tは0、1、又は2である)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
或いはR4はそれが結合される窒素と一体となって、及びR2はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R5は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;及び
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 式(Ia1)を有し:
nは1又は2であり;
Bは−O−、−N(R4)−、又は−S(O)t(tは0、1、又は2である)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
或いはR4はそれが結合される窒素と一体となって、及びR2はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R5は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;及び
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである
ことを特徴とする請求項2に記載の化合物。 - nは1又は2であり;
Bは−N(R4)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
或いはR4はそれが結合される窒素と一体となって、及びR2はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R5は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;及び
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである
ことを特徴とする請求項3に記載の化合物。 - 1−ベンジル−N−(3−(モルホリノメチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド塩酸塩;
1−ベンジル−N−(3−(モルホリノメチル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド塩酸塩;
1−ベンジル−N−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド二塩酸塩;
1−ベンジル−N−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド二塩酸塩;
1−ベンジル−N−(2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド塩酸塩;
(S)−1−ベンジル−N−(6−メチル−9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;及び
(S)−1−ベンジル−N−(6−メチル−9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
から選択される、請求項4に記載の化合物。 - nは1又は2であり;
Bは−O−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R5は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;及び
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである
ことを特徴とする請求項3に記載の化合物。 - 1−ベンジル−N−(3−(モルホリノメチル)ベンゾフラン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド塩酸塩;
1−ベンジル−N−(3−(モルホリノメチル)ベンゾフラン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド塩酸塩;
1−ベンジル−N−(3−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンゾフラン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド二塩酸塩;
1−ベンジル−N−(3−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンゾフラン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド二塩酸塩;及び
1−ベンジル−N−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾフロ[3,2−c]ピリジン−8−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド塩酸塩
から選択される、請求項6に記載の化合物。 - nは1又は2であり;
Bは−S(O)t(tは0、1、又は2である)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R5は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;及び
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである
ことを特徴とする請求項3に記載の化合物。 - 1−ベンジル−N−(3−(モルホリノメチル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド塩酸塩;及び
1−ベンジル−N−(3−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド二塩酸塩
から選択される、請求項8に記載の化合物。 - 式(Ia2)を有し:
nは1又は2であり;
Bは−O−、−N(R4)−、又は−S(O)t(tは0、1、又は2である)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
或いはR4はそれが結合される窒素と一体となって、及びR2はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R5は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;及び
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである
ことを特徴とする請求項2に記載の化合物。 - nは1又は2であり;
Bは−N(R4)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
或いはR4はそれが結合される窒素と一体となって、及びR2はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R5は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;及び
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである
ことを特徴とする請求項10に記載の化合物。 - (R)−1−ベンジル−N−(4−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−((9R)−9−メチル−6−オキソ−5,5a,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;及び
(R)−1−(3−アミノベンジル)−N−(9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
から選択される、請求項11に記載の化合物。 - nは1又は2であり;
Bは−O−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R5は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;及び
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである
ことを特徴とする請求項10に記載の化合物。 - nは1又は2であり;
Bは−S(O)t(tは0、1、又は2である)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R5は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;及び
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである
ことを特徴とする請求項10に記載の化合物。 - 式(Ib)を有し:
nは1又は2であり;
Aは−N=又は−C(R3)=であり;
Bは−O−、−N(R4)−、又は−S(O)t(tは0、1、又は2である)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
或いはR4はそれが結合される窒素と一体となって、及びR2はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;及び
Eが−N=である時、R7は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、且つ1つのR2が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4a及びR4bのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、隣接した炭素上のR4a、R4b、R4c、及びR4dのうち2つが共にメチルでなく、残り2つが共に水素でない時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aとR4bが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はR4cとR4dが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aがメチルであり、R4b、R4c、及びR4dがそれぞれ水素であり、又はEが−C(R3)=であり、R4aとR4cがそれぞれメチルであり、R4bとR4dがそれぞれ水素である時、R7は、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(R6)2、−N(R6)C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、又は−C(O)N(R6)2で置換されるアラルキルによって置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=である時、R7は、随意に置換したN−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールである
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 式(Ib1)を有し:
nは1又は2であり;
Bは−O−、−N(R4)−、又は−S(O)t(tは0、1、又は2である)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
或いはR4はそれが結合される窒素と一体となって、及びR2はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;及び
Eが−N=である時、R7は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、且つ1つのR2が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4a及びR4bのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、隣接した炭素上のR4a、R4b、R4c、及びR4dのうち2つが共にメチルでなく、残り2つが共に水素でない時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aとR4bが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はR4cとR4dが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aがメチルであり、R4b、R4c、及びR4dがそれぞれ水素であり、又はEが−C(R3)=であり、R4aとR4cがそれぞれメチルであり、R4bとR4dがそれぞれ水素である時、R7は、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(R6)2、−N(R6)C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、又は−C(O)N(R6)2で置換されるアラルキルによって置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=である時、R7は、随意に置換したN−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールである
ことを特徴とする請求項15に記載の化合物。 - nは1又は2であり;
Bは−N(R4)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
或いはR4はそれが結合される窒素と一体となって、及びR2はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
Eが−N=である時、R7は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、且つ1つのR2が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4a及びR4bのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、隣接した炭素上のR4a、R4b、R4c、及びR4dのうち2つが共にメチルでなく、残り2つが共に水素でない時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aとR4bが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はR4cとR4dが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aがメチルであり、R4b、R4c、及びR4dがそれぞれ水素であり、又はEが−C(R3)=であり、R4aとR4cがそれぞれメチルであり、R4bとR4dがそれぞれ水素である時、R7は、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(R6)2、−N(R6)C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、又は−C(O)N(R6)2で置換されるアラルキルによって置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=である時、R7は、随意に置換したN−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールである
ことを特徴とする請求項16に記載の化合物。 - (S)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチル−9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−カルボキサミド;及び
(S)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチル−9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド
から選択される、請求項17に記載の化合物。 - nは1又は2であり;
Bは−O−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;及び
Eが−N=である時、R7は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、且つ1つのR2が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4a及びR4bのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、隣接した炭素上のR4a、R4b、R4c、及びR4dのうち2つが共にメチルでなく、残り2つが共に水素でない時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aとR4bが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はR4cとR4dが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aがメチルであり、R4b、R4c、及びR4dがそれぞれ水素であり、又はEが−C(R3)=であり、R4aとR4cがそれぞれメチルであり、R4bとR4dがそれぞれ水素である時、R7は、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(R6)2、−N(R6)C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、又は−C(O)N(R6)2で置換されるアラルキルによって置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=である時、R7は、随意に置換したN−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールである
ことを特徴とする請求項16に記載の化合物。 - nは1又は2であり;
Bは−S(O)t(tは0、1、又は2である)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;及び
Eが−N=である時、R7は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、且つ1つのR2が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4a及びR4bのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、隣接した炭素上のR4a、R4b、R4c、及びR4dのうち2つが共にメチルでなく、残り2つが共に水素でない時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aとR4bが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はR4cとR4dが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aがメチルであり、R4b、R4c、及びR4dがそれぞれ水素であり、又はEが−C(R3)=であり、R4aとR4cがそれぞれメチルであり、R4bとR4dがそれぞれ水素である時、R7は、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(R6)2、−N(R6)C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、又は−C(O)N(R6)2で置換されるアラルキルによって置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=である時、R7は、随意に置換したN−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールである。
ことを特徴とする請求項16に記載の化合物。 - 式(Ib2)を有し:
nは1又は2であり;
Bは−O−、−N(R4)−、又は−S(O)t(tは0、1、又は2である)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
或いはR4はそれが結合される窒素と一体となって、及びR2はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
Eが−N=である時、R7は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、且つ1つのR2が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4a及びR4bのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、隣接した炭素上のR4a、R4b、R4c、及びR4dのうち2つが共にメチルでなく、残り2つが共に水素でない時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aとR4bが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はR4cとR4dが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aがメチルであり、R4b、R4c、及びR4dがそれぞれ水素であり、又はEが−C(R3)=であり、R4aとR4cがそれぞれメチルであり、R4bとR4dがそれぞれ水素である時、R7は、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(R6)2、−N(R6)C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、又は−C(O)N(R6)2で置換されるアラルキルによって置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=である時、R7は、随意に置換したN−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールである
ことを特徴とする請求項15に記載の化合物。 - nは1又は2であり;
Bは−N(R4)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
或いはR4はそれが結合される窒素と一体となって、及びR2はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;及び
Eが−N=である時、R7は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、且つ1つのR2が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4a及びR4bのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、隣接した炭素上のR4a、R4b、R4c、及びR4dのうち2つが共にメチルでなく、残り2つが共に水素でない時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aとR4bが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はR4cとR4dが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aがメチルであり、R4b、R4c、及びR4dがそれぞれ水素であり、又はEが−C(R3)=であり、R4aとR4cがそれぞれメチルであり、R4bとR4dがそれぞれ水素である時、R7は、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(R6)2、−N(R6)C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、又は−C(O)N(R6)2で置換されるアラルキルによって置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=である時、R7は、随意に置換したN−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールである
ことを特徴とする請求項21に記載の化合物。 - (R)−N−(1−(3−アミノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(2−アミノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(4−アミノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−フルオロ−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−9−イソプロピル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−9−トリフルオロメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6’−オキソ−7’,8’−ジヒドロ−6’H−スピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン]−2’−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(4−メチルピペラジニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−クロロ−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−9−イソプロピル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−9−トリフルオロメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−9,9−ジメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−5−フルオロ−9−メチル−N−(1−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−5−フルオロ−9−メチル−N−(1−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;及び
(R)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチル−9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピロロ[1,5−a:2,3−b’]ジピラジン−3−カルボキサミド
から選択される、請求項22に記載の化合物 - nは1又は2であり;
Bは−O−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;及び
Eが−N=である時、R7は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、且つ1つのR2が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4a及びR4bのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、隣接した炭素上のR4a、R4b、R4c、及びR4dのうち2つが共にメチルでなく、残り2つが共に水素でない時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aとR4bが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はR4cとR4dが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aがメチルであり、R4b、R4c、及びR4dがそれぞれ水素であり、又はEが−C(R3)=であり、R4aとR4cがそれぞれメチルであり、R4bとR4dがそれぞれ水素である時、R7は、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(R6)2、−N(R6)C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、又は−C(O)N(R6)2で置換されるアラルキルによって置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=である時、R7は、随意に置換したN−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールである
ことを特徴とする請求項21に記載の化合物。 - nは1又は2であり;
Bは−S(O)t(tは0、1、又は2である)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;及び
Eが−N=である時、R7は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、且つ1つのR2が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4a及びR4bのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、隣接した炭素上のR4a、R4b、R4c、及びR4dのうち2つが共にメチルでなく、残り2つが共に水素でない時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aとR4bが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はR4cとR4dが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、R7は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=であり、R4aがメチルであり、R4b、R4c、及びR4dがそれぞれ水素であり、又はEが−C(R3)=であり、R4aとR4cがそれぞれメチルであり、R4bとR4dがそれぞれ水素である時、R7は、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(R6)2、−N(R6)C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、又は−C(O)N(R6)2で置換されるアラルキルによって置換される単環式N−ヘテロアリールであり;
或いは、Eが−C(R3)=である時、R7は、随意に置換したN−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式N−ヘテロアリールである
ことを特徴とする請求項21に記載の化合物。 - 式(Ic)を有し:
nは1又は2であり;
Aは−N=又は−C(R3)=であり;
Bは−O−、−N(R4)−、又は−S(O)t(tは0、1、又は2である)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
或いはR4はそれが結合される窒素と一体となって、及びR2はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R5は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;及び
R6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - (R)−1−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)尿素である、請求項26に記載の化合物。
- 式(Id)を有し:
nは1又は2であり;
Aは−N=又は−C(R3)=であり;
Bは−O−、−N(R4)−、又は−S(O)t(tは0、1、又は2である)−であり;
Eは−N=又は−C(R3)=であり;
R2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
或いは2つのR2は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり;
或いはR4はそれが結合される窒素と一体となって、及びR2はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された6員のN−ヘテロシクリルを形成し;
R5は、随意に置換したアリール又は随意に置換したN−ヘテロアリールであり;及び
R6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - (R)−1−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)グアニジンである、請求項28に記載の化合物。
- 式(II)の構造を有し:
R2は独立して水素、ハロ、C1−6アルキル、又はC1−6ハロアルキルであり;
R4aとR4bはそれぞれ独立して、水素、ハロ、C1−6アルキル、又はC1−6ハロアルキルであり;或いはR4aとR4bは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し;
R6はそれぞれ独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
R11は、ハロ、C1−6ハロアルキル、−N(R6)2、−C1−6アルキル−N(R6)2、又は−C(O)N(R6)2であり;
R12はそれぞれ独立して、−OH、−CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C1−6アルキル−N(R6)2、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり;及び
nは0、1、2、3、又は4である
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 個々の立体異性体、エナンチオマー、互変異性体、或いはそれらの混合物として式(II)の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグであって:
R2は独立して水素、ハロ、C1−6アルキル、又はC1−6ハロアルキルであり;
R4aとR4bはそれぞれ独立して、水素、ハロ、C1−6アルキル、又はC1−6ハロアルキルであり;或いはR4aとR4bは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し;
R6はそれぞれ独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
R11は、ハロ、C1−6ハロアルキル、−N(R6)2、−C1−6アルキル−N(R6)2、又は−C(O)N(R6)2であり;
R12はそれぞれ独立して、−OH、−CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C1−6アルキル−N(R6)2、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり;及び
nは0、1、2、3、又は4である
ことを特徴とする化合物。 - R2は水素である、ことを特徴とする請求項30又は31に記載の化合物。
- R2はハロである、ことを特徴とする請求項30又は31に記載の化合物。
- R2は−Fである、ことを特徴とする請求項33に記載の化合物。
- R2は−Clである、ことを特徴とする請求項33に記載の化合物。
- R2はC1−6アルキルである、ことを特徴とする請求項30又は31に記載の化合物。
- R2は−CH3である、ことを特徴とする請求項36に記載の化合物。
- R4aはC1−6アルキルである、ことを特徴とする請求項30乃至37の何れか1つに記載の化合物。
- R4aは−CH3である、ことを特徴とする請求項38に記載の化合物。
- R4bは水素である、ことを特徴とする請求項30乃至39の何れか1つに記載の化合物。
- R12はそれぞれ独立して、−OH、−CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C1−6アルキル−N(R6)2、−C(O)R6、−C(O)OR6、又は−C(O)N(R6)2である、ことを特徴とする請求項30乃至40の何れか1つに記載の化合物。
- R12はそれぞれ独立して、ハロ、C1−6アルキル、−N(R6)2、−C1−6アルキル−N(R6)2、又はC1−6ハロアルキルである、ことを特徴とする請求項30乃至40の何れか1つに記載の化合物。
- nは1である、ことを特徴とする請求項30乃至42の何れか1つに記載の化合物。
- nは0である、ことを特徴とする請求項30乃至40の何れか1つに記載の化合物。
- R11はハロである、ことを特徴とする請求項30乃至44の何れか1つに記載の化合物。
- R11は−Fである、ことを特徴とする請求項45に記載の化合物。
- R11はC1−6ハロアルキルである、ことを特徴とする請求項30乃至44の何れか1つに記載の化合物。
- R11は−CF3である、ことを特徴とする請求項47に記載の化合物。
- R11は−N(R6)2又は−C1−6アルキル−N(R6)2である、ことを特徴とする請求項30乃至44の何れか1つに記載の化合物。
- R11は−N(R6)2である、ことを特徴とする請求項49に記載の化合物。
- R11は−NH2である、ことを特徴とする請求項50に記載の化合物。
- R11は−C1−6アルキル−N(R6)2である、ことを特徴とする請求項49に記載の化合物。
- R11は−CH2NH2である、ことを特徴とする請求項52に記載の化合物。
- 式(III)の構造を有し:
R2は独立して、ハロ、C1−6アルキル、又はC1−6ハロアルキルであり;
R4aとR4bはそれぞれ独立して、水素、ハロ、C1−6アルキル、又はC1−6ハロアルキルであり;或いはR4aとR4bは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し;
R6はそれぞれ独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
R12はそれぞれ独立して、−OH、−CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C1−6アルキル−N(R6)2、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり;及び
nは0、1、2、3、又は4である。
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 個々の立体異性体、エナンチオマー、互変異性体、或いはそれらの混合物として式(III)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグであって:
R2は独立して、ハロ、C1−6アルキル、又はC1−6ハロアルキルであり;
R4aとR4bはそれぞれ独立して、水素、ハロ、C1−6アルキル、又はC1−6ハロアルキルであり;或いはR4aとR4bは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し;
R6はそれぞれ独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
R12はそれぞれ独立して、−OH、−CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C1−6アルキル−N(R6)2、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり;及び
nは0、1、2、3、又は4である。
ことを特徴とする化合物。 - R2はハロである、ことを特徴とする請求項54又は55に記載の化合物。
- R2は−Fである、ことを特徴とする請求項56に記載の化合物。
- R2は−Clである、ことを特徴とする請求項56に記載の化合物。
- R2はC1−6アルキルである、ことを特徴とする請求項54又は55に記載の化合物。
- R2は−CH3である、ことを特徴とする請求項59に記載の化合物。
- R4aはC1−6アルキルである、ことを特徴とする請求項54乃至60の何れか1つに記載の化合物。
- R4aは−CH3である、ことを特徴とする請求項61に記載の化合物。
- R4bは水素である、ことを特徴とする請求項54乃至62の何れか1つに記載の化合物。
- R12はそれぞれ独立して、−OH、−CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C1−6アルキル−N(R6)2、−C(O)R6、−C(O)OR6、又は−C(O)N(R6)2である、ことを特徴とする請求項54乃至63の何れか1つに記載の化合物。
- R12はそれぞれ独立して、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−N(R6)2、−C1−6アルキル−N(R6)2、又は−C(O)N(R6)2である、ことを特徴とする請求項54乃至63の何れか1つに記載の化合物。
- R12はハロである、ことを特徴とする請求項54乃至65の何れか1つに記載の化合物。
- R12は−Fである、ことを特徴とする請求項66に記載の化合物。
- R12は−Clである、ことを特徴とする請求項66に記載の化合物。
- R12はC1−6ハロアルキルである、ことを特徴とする請求項54乃至65の何れか1つに記載の化合物。
- R12は−CF3である、ことを特徴とする請求項69に記載の化合物。
- R12は−N(R6)2又は−C1−6アルキル−N(R6)2である、ことを特徴とする請求項54乃至65の何れか1つに記載の化合物。
- R12は−N(R6)2である、ことを特徴とする請求項71に記載の化合物。
- R12は−NH2である、ことを特徴とする請求項72に記載の化合物。
- R12は−C1−6アルキル−N(R6)2である、ことを特徴とする請求項71に記載の化合物。
- R12は−CH2NH2である、ことを特徴とする請求項74に記載の化合物。
- nは1である、ことを特徴とする請求項54乃至75の何れか1つに記載の化合物。
- nは0である、ことを特徴とする請求項54乃至63の何れか1つに記載の化合物。
- 個々の立体異性体、エナンチオマー、互変異性体、或いはそれらの混合物として式(IV)の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグであって:
R2は独立して水素、ハロ、C1−6アルキル、又はC1−6ハロアルキルであり;
R4aとR4bはそれぞれ独立して、水素、ハロ、C1−6アルキル、又はC1−6ハロアルキルであり;或いはR4aとR4bは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し;
R6はそれぞれ独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
R11は、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−N(R6)2、−C1−6アルキル−N(R6)2、又は−C(O)N(R6)2であり;
R12はそれぞれ独立して、−OH、−CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C1−6アルキル−N(R6)2、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり;及び
nは0、1、2、3、又は4である。
ことを特徴とする化合物。 - R2は水素である、ことを特徴とする請求項78に記載の化合物。
- R2はハロである、ことを特徴とする請求項78に記載の化合物。
- R2は−Fである、ことを特徴とする請求項80に記載の化合物。
- R2は−Clである、ことを特徴とする請求項80に記載の化合物。
- R2はC1−6アルキルである、ことを特徴とする請求項78に記載の化合物。
- R2は−CH3である、ことを特徴とする請求項83に記載の化合物。
- R4aはC1−6アルキルである、ことを特徴とする請求項78乃至84の何れか1つに記載の化合物。
- R4aは−CH3である、ことを特徴とする請求項85に記載の化合物。
- R4bは水素である、ことを特徴とする請求項78乃至86の何れか1つに記載の化合物。
- R12はそれぞれ独立して、−OH、−CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C1−6アルキル−N(R6)2、−C(O)R6、−C(O)OR6、又は−C(O)N(R6)2である、ことを特徴とする請求項78乃至87の何れか1つに記載の化合物。
- R12はそれぞれ独立して、ハロ、C1−6アルキル、−N(R6)2、−C1−6アルキル−N(R6)2、又はC1−6ハロアルキルである、ことを特徴とする請求項78乃至87の何れか1つに記載の化合物。
- nは1である、ことを特徴とする請求項78乃至89の何れか1つに記載の化合物。
- nは0である、ことを特徴とする請求項78乃至87の何れか1つに記載の化合物。
- R11はハロである、ことを特徴とする請求項78乃至91の何れか1つに記載の化合物。
- R11は−Fである、ことを特徴とする請求項92に記載の化合物。
- R11はC1−6アルキルである、ことを特徴とする請求項78乃至91の何れか1つに記載の化合物。
- R11は−CH3である、ことを特徴とする請求項94に記載の化合物。
- R11は−N(R6)2又は−C1−6アルキル−N(R6)2である、ことを特徴とする請求項78乃至91の何れか1つに記載の化合物。
- R11は−N(R6)2である、ことを特徴とする請求項96に記載の化合物。
- R11は−NH2である、ことを特徴とする請求項97に記載の化合物。
- R11は−C1−6アルキル−N(R6)2である、ことを特徴とする請求項96に記載の化合物。
- R11は−CH2NH2である、ことを特徴とする請求項99に記載の化合物。
-
-
- (R)−1−ベンジル−N−(9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(3−アミノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(2−アミノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;及び
(R)−1−(3−アミノベンジル)−N−(9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグ。 - (R)−9−メチル−N−(1−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミドの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグ。
- (R)−9−メチル−6−オキソ−N−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(2,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;及び
(R)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−クロロ−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド
から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグ。 - (R)−N−(1−(4−(アミノメチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミドの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグ。
- (R)−N−(1−(4−(アミノメチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド塩酸塩の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグ。
- (R)−N−(1−(4−アミノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミドの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグ。
- (R)−N−(1−(4−アミノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド塩酸塩の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグ。
- (R)−N−(2−カルバモイルフェニル)−9−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミドの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグ。
- 薬学的に許容可能な賦形剤と、個々の立体異性体、エナンチオマー、互変異性体、或いはそれらの混合物として請求項1乃至110の何れか1つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグとを含む、医薬組成物。
- 哺乳動物におけるp90リボソームS6キナーゼ(RSK)活性に関連した疾患又は疾病を処置する方法であって、該方法は、個々の立体異性体、エナンチオマー、互変異性体、或いはそれらの混合物として請求項1乃至110の何れか1つに記載の治療上有効な量の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- 哺乳動物のRSK活性に関連した疾患又は疾病は癌である、ことを特徴とする請求項112に記載の方法。
- 癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、皮膚癌、骨癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、又は白血病である、ことを特徴とする請求項113に記載の方法。
- 第2の治療薬の投与を更に含む、請求項112乃至114の何れか1つに記載の方法。
- 第2の治療薬は、化学療法剤、ホルモン治療薬、又は免疫療法剤である、ことを特徴とする請求項115に記載の方法。
- 放射線治療を施す工程を更に含む、請求項112乃至116の何れか1つに記載の方法。
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