JP2019503352A - 徐放性シクロスポリン添加微粒子 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
概して、本発明は、硝子体内注射用の、例えば、ブドウ膜炎の治療用のシクロスポリンの制御放出医薬製剤又は徐放性医薬製剤に関する。本発明者らは、驚くべきことに、シクロスポリンを封入するポリ(ラクチド)で形成された直径約20〜40μmの高度に単分散したミクロスフェア製剤が、既知のシクロスポリン添加ミクロスフェア製剤と比較して、優れた硝子体内注入性を示すことを見出した。さらに、自己免疫性ブドウ膜炎のインビボマウスモデルのデータは、全身シクロスポリン投与と同様であるが、作用部位がはるかにより局所的に定義される効力を示し、したがってより少ないオフターゲット効果が予想される。
(i)リン酸緩衝生理食塩水:5.0〜8.0mg/mL、例えば6.5mg/mL;
(ii)ポリソルベート80:0.8〜1.2mg/mL、例えば1.0mg/mL;
(iii)ヒドロキシエチルセルロース:1.8〜2.2mg/mL、例えば2.0mg/mL;
(iv)ヒプロメロース:3.8〜4.2mg/mL、例えば4.0mg/mL;
(v)マンニトール、存在する場合:4.8〜5.2mg/mL、例えば5.0mg/mL;及び/又は
(vi)上記シクロスポリン添加微粒子:100〜200mg/mL、例えば125mg/mL又は150mg/mL。
本発明の第1の態様の制御放出医薬製剤;
この製剤を収容するための容器;及び
挿入物又はラベル
を含む製品を提供する。挿入及び/又はラベルは、哺乳動物対象でのブドウ膜炎の治療における製剤の使用に関する指示書、投薬量及び/又は投与情報を提供する。
溶質、溶媒及びシクロスポリン又はその塩、溶液又は懸濁液を含む第1の液体を提供すること(溶質がポリ(D,L−ラクチド)含有ポリマーを含み、第1の液体中のポリマーの濃度が少なくとも10% w/vであり、「w」はポリマーの重量であり、「v」は溶媒の体積である);
液滴を生じるように動作可能な圧電素子を含む液滴発生器を提供すること、この液滴発生器に第1の液体の液滴を形成させること;
ガスを通して液滴を通過させること;
溶媒を液滴から出させるために第2の液体と液滴を接触させること、ひいては固体微粒子を形成すること;
を含み、
第2の液体中の溶媒の溶解度が第2の液体100ml当たり少なくとも5gの溶媒であり、溶媒が第2の液体と実質的に混和性であり、
ここで第2の液体が流れとして提供され、本方法が第2の液体の流れと液滴を接触させることを含む、過程を提供する。
活性含有(例えば、シクロスポリン添加)微粒子の乾燥集団を提供すること;
リン酸緩衝生理食塩水、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース及びヒプロメロース、及び必要に応じてマンニトールを含む注射用ビヒクル溶液と微粒子を接触させること、
を含む過程を提供する。
リン酸緩衝生理食塩水:5.0〜8.0mg/mL、例えば6.5mg/mL;ポリソルベート80:0.8〜1.2mg/mL、例えば1.0mg/mL;ヒドロキシエチルセルロース:1.8〜2.2mg/mL、例えば2.0g/mL;ヒプロメロース:3.8〜4.2mg/mL、例えば4.0mg/mL;及びマンニトール、存在する場合:4.8〜5.2mg/mL、例えば5.0mg/mL。
本発明の説明において、以下の用語が使用され、以下に示すように定義されることが意図される。
本発明による微粒子は、固体ビーズの形態であり得る。微粒子又はビーズに関連して本明細書で使用する場合、固体はゲルを包含することが意図される。本明細書で使用される微粒子は、具体的に、ミクロンスケールの任意のポリマー粒子又はビーズ(典型的には最大999μmの直径)を含む。本明細書で企図される微粒子は、WO2012/042274に記載の過程によって得られる単分散ポリマービーズを有利に含む(その全内容は、参照により本明細書にはっきりと組み込まれる、例えば、その請求項1〜44を参照されたい)。
シクロスポリン(cyclosporine)、シクロスポリン(cyclosporine)、シクロスポリンA(ciclosporin A)、シクロスポリンA(cyclosporine A)、シクロスポリン(cyclosporine A)又は「CsA」としても知られるシクロスポリン(国際一般名;INN)は、免疫抑制活性を有する11個のアミノ酸の環状非リボソームペプチドである。CsAは、IUPAC名(3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)−30−エチル−33−[(1R,2R,4E)−1−ヒドロキシ−2−メチル−4−ヘキセン−1−イル]−6,9,18,24−テトライソブチル−3,21−ジイソプロピル−1,4,7,10,12,15,19,25,28−ノナメチル−1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32−ウンデコン、を有する。CsAは、水中の溶解性は乏しく、懸濁液、エマルジョン及びゼラチンカプセル製剤で市販されている。
特定の場合において、微粒子は、WO2012/042274に記載された過程により生成できる(その全体の内容は、参照により明白に本明細書に組み込まれる)。場合によって、微粒子は、2016年12月16日に出願された同時係属出願PCT/EP2016/081436及び/又は2015年12月18日に出願されたGB1522423.1に記載の過程により生成でき、その両方の全内容は、参照により明白に本明細書に組み込まれる。特に、シクロスポリンは、第1の液体に「ターゲット材料」として添加でき、第1の液体は、溶媒(例えば、DMSO)中に溶解されたポリ(D,L−ラクチド)を含むポリマーである。第2の液体は、水とアルコール(例えば、tert−ブタノール)の混合物であり得、噴流の形態で提供される。第1の液体は、複数の液滴発生器(例えば、100〜1500アウトレットのバンクを有するインクジェットプリントヘッド)から排出されて、ガスを通過し第2の液体の噴流に入る液滴を形成する。溶媒は次いで、第2の液体中へと通過する際に液滴を出て、その中にシクロスポリンが封入される固体ポリマー微粒子の形成をもたらす。この生成方法は、サイズの均一性が優れている(例えば、0.1以下の変動係数)小さなサイズ(直径20〜40μm)のシクロスポリン封入微粒子をもたらすことが判明した。小さなサイズとサイズの均一性の組み合わせは、より大きなサイズ及び/又はより低い単分散特性のシクロスポリン添加微粒子と比較して、硝子体内注射に必要な細いゲージの針(例えば、27G)を介する微粒子の注入性を改善することが見出されている。特に、エマルション系又は溶媒蒸発技術などの、前に記載された生産の方法は典型的に、サイズの可変性が高いより大きな微粒子を生じる(例えば、Heら、Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,2006,47巻,3983−3988ページの表1を参照されたい)。
本発明の微粒子及び医薬製剤は、任意の数の異なる経路によって患者に投与できる。しかしながら、本明細書では、投与は、硝子体内デポー注射を介することが具体的に企図される。
1.長期の高用量ステロイド(全身又は局所投与)での従来の治療が必要な患者における視力を脅かす非感染性病因の中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎又は汎ブドウ膜炎の再発の予防。
本発明者らは、本発明のCsA添加微粒子の使用は、再発の回数及び/又は重症度を低減し、大用量の全身性ステロイド又は全身性免疫抑制薬(例えば、経口CsA)の使用を回避することができると考えている。
2.視力を脅かす非感染性病因の中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎又は汎ブドウ膜炎の治療。
本発明者らは、第1次治療として本発明のCsA添加微粒子の使用は、低減された副作用(非全身送達)及び低減された投与頻度の形で利点を提供し、それにより患者の経験及びコンプライアンスを向上すると考えている。
3.視力を脅かす結核(TB)ブドウ膜炎の治療。
本発明者らは、本発明のCsA添加微粒子の使用は、TBの眼の症状を治療し、慢性ブドウ膜炎の眼の後遺症を予防すると考えている。都合のよいことに、本発明のCsA添加微粒子での治療は、基礎となるTB感染の治療のための抗生物質療法と組み合わせて実施できる。
実施例1−ポリマーミクロスフェア内へのシクロスポリン(CsA)の封入
以下の製剤を、CsA封入ミクロスフェアの合成に使用した:
1mLについて
・150mgのResomer R202H(ポリ(D,L−ラクチド)酸性末端基、MW 18000〜24000)
・150mgのResomer RG752H(ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)酸性末端基、ラクチド:グリコリド75:25、MW 4000〜15000)
・75mgのシクロスポリンA
・適量のad DMSO
・洗浄培地=5mg/mLのマンニトール
・洗浄温度=37℃
・洗浄時間=1時間
・5mg/mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
・0.4mg/mLのポリソルベート20
・リン酸緩衝液、pH7
CsA添加ミクロスフェアの硝子体内経路及び性質により、注射用ビヒクルの最適化を、簡単で再現性ある注射を提供するために行った。本発明者らは、プラセボミクロスフェアの再構成時間、沈降速度及び注入性を調べるために多くの研究を行い、これらの目的について、プラセボミクロスフェアが、CsA添加ミクロスフェアと非常に類似した特性を有する。初期の研究では、緩衝系、界面活性剤の含有量、ポリオール含有量及び粘度調整剤を調べた。これらの実験により、本発明者らは、好ましい再懸濁及び注射プロトコルを確立できた。均質な懸濁液を2分以下で形成でき、良好な沈降速度を提供するために最適化し(図1)、これまでに得られたデータは、これらが1/2” 30G針を通して注射可能であることを示す(図1)。
注射用ビヒクルは、0.8μg/mLのtween20及び5mg/mLのカルボキシメチルセルロースナトリウムを有するリン酸緩衝生理食塩水(pH7)からなった。
ミクロスフェアバッチの注射針通過性を、18、36、54、72及び140mg/mLの濃度で調べた。具体的に、特定の質量のミクロスフェアを2mLのエッペンドルフチューブに秤量し、1mLの注射用ビヒクル(上記)を添加し、エッペンドルフチューブを1分間超音波処理装置中に置いた。これにより均質な懸濁液が得られ、その100μLを、21G、25G、27G又は30Gの皮下注射針のいずれかを取り付けた1mLのシリンジに引き入れた。懸濁液を次いで、同じ皮下注射針を介して排出した。
結果を、各濃度での吸引及び注射が可能かどうかを特定するために、はい(チェックマーク)又はいいえ(×)を用いて、表3〜7に示す。3回連続の失敗(「×」で示される)は、懸濁液が注射可能ではなかったことを裏付けた。
この実験の結果は、35μmの直径及び10%未満のCVを有するCsAミクロスフェアが、より大きな及び/又はより少ない単分散ミクロスフェア集団よりも高い懸濁液濃度で27G及び30G皮下注射針を通って吸引及び排出されたことを示した。これは、ミクロスフェアの直径及び粒度分布が、最小の皮下注射針を通過するミクロスフェア懸濁液に重要であることを裏付けた。
実験モデルの背景
本発明のシクロスポリン添加微粒子の有効性を、自己免疫性ブドウ膜炎の確立されたインビボモデルを用いて評価した。Coplandら,Invest.Opthalmol.Vis.Sci.,2008,49巻,No.12,5458−5465ページ(参照により本明細書に組み込まれる)は、組織浸潤と細胞浸潤を相関させて局所内視鏡眼底イメージング(TEFI)を用いる実験的自己免疫性ブドウ膜網膜炎(EAU)の臨床的時間経過について記載している。Coplandの論文はB10マウス系統を採用したが、本研究はC57マウス系統を採用した。B10マウス系統は、短期間の重篤な疾患である、より急性の疾患を示すが、C57マウス株は、重症度がより低いより長期的な疾患を示す。そのより長い期間が長時間作用型徐放性治療用生成物の評価に適しているので、本発明者らは、本研究のための自己免疫性ブドウ膜炎の実験的マウスモデル用にC57マウス系統を選択した。
到着時に、マウスを無作為に10のグループに割り当て、1週間順応させた。全ての動物の健康状態を、研究開始前に確認した。
臨床観察
動物を、研究の開始時(0日目)に、及びその後、終了の28日目まで週2回秤量した。全ての動物をまた、病気の兆候について週2回観察し、あらゆる異常を記録した。
マウスの網膜を、1%のトロピカミド、その後フェニレフリン塩酸塩2.5%での瞳孔拡大後に、7日目から終了の28日目まで週2回記録した。網膜像を、局所内視鏡眼底イメージング(TEFI)を用いてキャプチャし、20の最大スコアを与える以下の標準化スコアリングシステムに従ってスコア化した(表10)。
図2は、ブドウ膜炎の上記マウスモデルについて経時的に(日で)局所内視鏡眼底イメージング(TEFI)によってスコア化された、ブドウ膜炎の疾患の重症度を示す。未処置の(菱形)、硝子体内注射によるビヒクル処置(四角)、本発明のCsA添加微粒子の形態の4.5μgのシクロスポリン(CsA)での処置(十字)及び6.7mg/kg/日の経口CsA(丸)での処置。両方のCsA処置群は、未処置又はビヒクルよりも低いTEFIスコア(すなわち、より重症度の低い疾患)を示した。
本研究は、改善された湿潤の容易さ、改善された懸濁安定性(すなわち、微粒子が沈降する前に懸濁液中に残っている時間がより長い)及び/又は改善された注入性を有する注射用ビヒクル製剤を特定することを目的とした。
Claims (51)
- ポリ(D,L−ラクチド)を含む生体吸収性ポリマーのシクロスポリン添加微粒子を含む制御放出医薬製剤であって、微粒子の平均直径が20μm〜40μmの範囲である、制御放出医薬製剤。
- 前記ポリマーがポリ(L−ラクチド)及び/又はポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)をさらに含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記ポリマーが1%〜15% w/wのポリ(L−ラクチド)を含む、請求項2に記載の製剤。
- 前記微粒子が15%〜25% w/wのシクロスポリンを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤の微小粒子の少なくとも95%が25μm〜40μmの範囲の直径を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記微粒子の直径の変動係数が0.1以下であり、前記変動係数が前記微粒子の平均直径で割った前記微粒子の直径の標準偏差である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤が薬学的に許容される担体、希釈剤、ビヒクル、緩衝剤、抗凝集剤及び/又は粘度調整剤をさらに含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記薬学的に許容される担体、希釈剤又はビヒクルが塩、界面活性剤、糖、及び滅菌水の1以上を含む、請求項7に記載の製剤。
- 前記製剤が液体ビヒクル中に懸濁される前記微粒子を含み、液体ビヒクルは20℃で測定される30〜45mPasの粘性を有する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の製剤。
- 液体形態で、製剤がずり減粘及び/又はチキソトロピー挙動を示す、請求項7〜9のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤がチキソトロープ剤を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記チキソトロープ剤がヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、親水性が改変されたヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、グアーガム、及びセチルアルコールからなる群から選択される、請求項11に記載の製剤。
- ポリソルベート20、ポリソルベート80、リン酸緩衝生理食塩水、スクロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、親水性が改変されたヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガムガム、グアーガム、セチルアルコール及びマンニトールの1以上を含む、請求項7〜12のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤がリン酸緩衝生理食塩水、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース及びヒプロメロース、並びに必要に応じてマンニトールを含む、請求項13に記載の製剤。
- 以下の成分の濃度が、以下の:
リン酸緩衝生理食塩水:5.0〜8.0mg/mL、必要に応じて6.5mg/mL;
ポリソルベート80:0.8〜1.2mg/mL、必要に応じて1.0mg/mL;
ヒドロキシエチルセルロース:1.8〜2.2mg/mL、必要に応じて2.0mg/mL;
ヒプロメロース:3.8〜4.2mg/mL、必要に応じて4.0mg/mL;
マンニトール、存在する場合:4.8〜5.2mg/mL、必要に応じて5.0mg/mL;及び
前記シクロスポリン添加微粒子:100〜200mg/mL、必要に応じて150mg/mL
のようなそれぞれの濃度範囲にある、請求項14に記載の製剤。 - 前記製剤が注射可能な形態であるか又は使用前に注射可能な形態に再構成されるように適合される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤が硝子体内デポー注射用である、請求項16に記載の製剤。
- 前記製剤が少なくとも80%の回収率で30ゲージ、0.5インチの長さの皮下注射針(内径0.159±0.019mm;長さ25.4mm)を通して注射可能である、請求項7〜17のいずれか一項に記載の製剤。
- 医薬での使用のための請求項1〜18のいずれか一項に記載の制御放出医薬製剤。
- 哺乳動物対象でのブドウ膜炎の治療における使用のための、必要に応じて前記哺乳動物対象がヒト又はウマである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の制御放出医薬製剤。
- 前記ブドウ膜炎が視力を脅かす非感染性病因の中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎又は汎ブドウ膜炎であり、又は前記ブドウ膜炎がウマ再発性ブドウ膜炎である、請求項20に記載の使用のための製剤。
- 前記治療がステロイド性ブドウ膜炎の治療を受けている対象におけるブドウ膜炎の再発の低減又は予防である、請求項21に記載の使用のための製剤。
- 前記ブドウ膜炎が視力を脅かす結核性ブドウ膜炎である、請求項20に記載の使用のための製剤。
- 前記治療が基礎となる結核感染の治療のための抗生物質療法と組み合わされる、請求項23に記載の使用のための製剤。
- 前記製剤が硝子体内注射を介する投与用である、請求項19〜24のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
- 哺乳動物対象におけるブドウ膜炎を治療する方法であって、治療を必要とする対象に請求項1〜18のいずれか一項に記載の制御放出医薬製剤を投与することを含み、必要に応じて前記哺乳動物対象がヒト又はウマである、方法。
- 前記ブドウ膜炎が視力を脅かす非感染性病因の中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎又は汎ブドウ膜炎であり、又は前記ブドウ膜炎がウマ再発性ブドウ膜炎である、請求項26に記載の方法。
- 前記治療がステロイド性ブドウ膜炎の治療を受けている対象におけるブドウ膜炎の再発の低減又は予防である、請求項27に記載の方法。
- 前記ブドウ膜炎が視力を脅かす結核ブドウ膜炎である、請求項26に記載の方法。
- 結核感染の治療のために前記対象に抗生物質療法を施すことをさらに含む、請求項29に記載の方法。
- 前記制御放出医薬製剤が硝子体内注射を介して前記対象に投与される、請求項26〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項26〜31のいずれか一項に記載の方法での使用のための医薬の調製における請求項1〜18のいずれか一項に記載の制御放出医薬製剤の使用。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の制御放出医薬製剤;
前記製剤を収容するための容器;及び
挿入物又はラベル
を含む製品。 - 前記挿入及び/又はラベルが哺乳動物対象におけるブドウ膜炎の治療における前記製剤の使用に関する指示書、投薬量及び/又は投与情報を提供する、請求項33に記載の製品。
- 溶質、溶媒及びシクロスポリン又はその塩、溶液又は懸濁液を含む第1の液体を提供することであって、前記溶質がポリ(D,L−ラクチド)含有ポリマーを含み、前記第1の液体中のポリマーの濃度が少なくとも10%w/vであり、「w」がポリマーの重量でありかつ「v」が溶媒の体積である、提供すること;
液滴を生じるように動作可能な圧電素子を含む液滴発生器を提供すること、前記液滴発生器に前記第1の液体の液滴を形成させること;
ガスを通して液滴を通過させること、
前記溶媒が前記液滴を出るようにさせるために前記液滴を第2の液体と接触させること、ひいては固体微粒子を形成すること;
を含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の制御放出医薬製剤を生成するための過程であって、
前記第2の液体中の溶媒の溶解度が第2の液体100ml当たり少なくとも5gの溶媒であり、前記溶媒が前記第2の液体と実質的に混和性であり、
前記第2の液体が流れとして提供されかつ方法が第2の液体の流れと前記液滴を接触させることを含む、過程。 - 前記溶媒がDMSOを含む、請求項35に記載の過程。
- 前記第2の液体が水を含み、必要に応じてtert−ブタノールをさらに含む、請求項35又は請求項36に記載の過程。
- 前記第2の液体の流れが噴流として提供される、請求項35〜37のいずれか一項に記載の処理。
- 前記液滴発生器の近傍における第1の液体の温度が10〜25℃の範囲である、請求項35〜38のいずれか一項に記載の過程。
- 前記第2の液体の温度が1〜10℃の範囲である、請求項35〜39のいずれか一項に記載の過程。
- 前記第1の液体中のポリマーの濃度が少なくとも30% w/vである、請求項35〜40のいずれか一項に記載の過程。
- 前記第2の液体から前記固体微粒子を分離することによって前記固体微粒子を回収することをさらに含む、請求項35〜41のいずれか一項に記載の過程。
- 前記固体微粒子を回収すること及び医薬組成物若しくは送達形態へと前記微粒子を製剤化する又は包括することをさらに含む、請求項35〜42のいずれか一項に記載の過程。
- 前記微粒子を凍結乾燥して前記微粒子の凍結乾燥された集団を形成することをさらに含む、請求項35〜43のいずれか一項に記載の過程。
- 前記微粒子が1種以上の賦形剤と共に凍結乾燥され、必要に応じて前記1種以上の賦形剤がマンニトールを含む、請求項44に記載の過程。
- 前記固体微粒子が硝子体内注射による送達用の液体又は懸濁液へと製剤化される、請求項43〜45のいずれか一項に記載の過程。
- 前記微粒子が液体と混合されて請求項9〜18のいずれか一項に記載の製剤を提供する、請求項46に記載の過程。
- シクロスポリン添加微粒子の乾燥集団を提供すること;
リン酸緩衝生理食塩水、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース及びヒプロメロース、並びに必要に応じてマンニトールを含む注射用ビヒクル溶液と前記微粒子を接触させること、
を含む、シクロスポリン添加微粒子の注射可能な製剤を生成するための過程。 - 以下の成分の濃度が、以下のとおり:
リン酸緩衝生理食塩水:5.0〜8.0mg/mL、必要に応じて6.5mg/mL;
ポリソルベート80:0.8〜1.2mg/mL、必要に応じて1.0mg/mL;
ヒドロキシエチルセルロース:1.8〜2.2mg/mL、必要に応じて2.0g/mL;
ヒプロメロース:3.8〜4.2mg/mL;
存在する場合、マンニトール:4.8〜5.2mg/mL、必要に応じて5.0mg/mL;及び
前記シクロスポリン添加微粒子:100〜200mg/mL、必要に応じて150mg/mL
のそれぞれの濃度範囲で組み合わされる、請求項48に記載の過程。 - 前記シクロスポリン添加微粒子が請求項1〜6のいずれか一項に記載のとおりである、請求項48又は請求項49に記載の過程。
- 前記注射用ビヒクルが20℃で測定される30〜45mPasの粘性を有する、請求項48〜50のいずれか一項に記載の過程。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11503147A (ja) * | 1995-04-03 | 1999-03-23 | エラン コーポレーション ピーエルシー | 制御放出性のシクロスポリン含有生物分解性微少球および極小球 |
JP2005522423A (ja) * | 2002-02-01 | 2005-07-28 | アモレパシフィック コーポレーション | サイクロスポリン含有持続放出型薬学的組成物 |
JP2011518810A (ja) * | 2008-04-24 | 2011-06-30 | ガバ・インターナショナル・ホールディング・アクチェンゲゼルシャフト | 溶解スズおよびフッ化物イオンを含有する口腔ケア組成物 |
JP2013511493A (ja) * | 2009-11-19 | 2013-04-04 | ノバガリ ファーマ エスエー | 眼内タンポナーデを用いた網膜疾患の治療方法 |
JP2015025735A (ja) * | 2013-07-26 | 2015-02-05 | コニカミノルタ株式会社 | 水分散液、病理染色液および自動染色装置用の試薬ボトル |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003070219A1 (fr) | 2002-02-22 | 2003-08-28 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Systeme d'administration de medicament destine a administrer de facon subconjonctivale des grains fins |
US7354574B2 (en) | 2002-11-07 | 2008-04-08 | Advanced Ocular Systems Limited | Treatment of ocular disease |
CN101437478A (zh) * | 2004-10-04 | 2009-05-20 | Qlt美国有限公司 | 聚合送递制剂的眼部送递 |
AU2007224643B2 (en) * | 2006-03-16 | 2012-10-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compositions and methods using serine protease inhibiting peptides for treating ophthalmic disorders |
US20080097335A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-04-24 | Allergan, Inc. | Ocular implant delivery assemblies |
US20090202642A1 (en) * | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Xiao Huang | Drug Delivery System Comprising Microparticles and Gelation System |
US20100247606A1 (en) | 2009-03-25 | 2010-09-30 | Allergan, Inc. | Intraocular sustained release drug delivery systems and methods for treating ocular conditions |
GB201016436D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Method of making solid beads |
GB201016433D0 (en) * | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Apparatus and method for making solid beads |
CN104623630A (zh) * | 2013-11-12 | 2015-05-20 | 江苏柯菲平医药股份有限公司 | 一种环孢菌素缓释微球制剂及其制备方法 |
WO2015187194A1 (en) * | 2014-06-01 | 2015-12-10 | Crititech, Inc. | Use of paclitaxel particles |
MX2017000855A (es) | 2014-07-18 | 2017-05-01 | Allergan Inc | Composiciones en suspension de ciclosporina a para inyecciones subconjuntivales y perioculares. |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11503147A (ja) * | 1995-04-03 | 1999-03-23 | エラン コーポレーション ピーエルシー | 制御放出性のシクロスポリン含有生物分解性微少球および極小球 |
JP2005522423A (ja) * | 2002-02-01 | 2005-07-28 | アモレパシフィック コーポレーション | サイクロスポリン含有持続放出型薬学的組成物 |
JP2011518810A (ja) * | 2008-04-24 | 2011-06-30 | ガバ・インターナショナル・ホールディング・アクチェンゲゼルシャフト | 溶解スズおよびフッ化物イオンを含有する口腔ケア組成物 |
JP2013511493A (ja) * | 2009-11-19 | 2013-04-04 | ノバガリ ファーマ エスエー | 眼内タンポナーデを用いた網膜疾患の治療方法 |
JP2015025735A (ja) * | 2013-07-26 | 2015-02-05 | コニカミノルタ株式会社 | 水分散液、病理染色液および自動染色装置用の試薬ボトル |
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