JP2011518810A - 溶解スズおよびフッ化物イオンを含有する口腔ケア組成物 - Google Patents

Abstract

液体相を含有する口腔ケア組成物であって、該液体相は、該液体相を基準として３０重量％〜９０重量％、好ましくは３０重量％〜８０重量％の水；溶解スズ；該口腔ケア組成物を基準として２００〜２０００ｐｐｍのフッ化物イオン；および該口腔ケア組成物を基準として５〜６０重量％のＣ_{（３〜５）}糖アルコールを含み、該液体相中の溶解スズの含有量［Ｓｎ］が該組成物を基準として少なくとも７５０ｐｐｍ、好ましくは少なくとも１０００ｐｐｍであること；この溶解スズの含有量［Ｓｎ］のうち６０ｍｏｌ％以上、好ましくは７５ｍｏｌ％以上は、形式的酸化状態が＋ＩＩ価であること；ならびに該組成物が有機酸および式（Ｉ）：Ｒ−ＮＨ^＋Ｒ_ａ−［（ＣＨ_２）_ｕ−ＮＨ^＋Ｒ_ｂ］_ｖ−Ｒ_ｃ（Ｉ）（式中、Ｒは、飽和または不飽和の、１０〜２０個の炭素原子の直鎖炭化水素残基であり、ｖは０〜１の整数であり、ｕは２〜３の整数であり、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、それぞれ独立に、水素および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨから選択される）のアンモニウムカチオンを含有することを特徴とする。該組成物は、洗口剤であることが好ましい。これらの組成物を、食物酸によって引き起こされる侵食性の歯の脱灰の処置または予防において試験する。

Description

本出願は、それぞれの内容の全体が参照により本明細書に包含される、欧州特許出願第０８１５５１２６号および第０９１５３８０２号の優先権を主張する。

本発明は口腔ケア組成物の分野、詳細には洗口剤（口内洗浄剤；ｍｏｕｔｈｒｉｎｓｅ）に関し、また、食物酸または胃液などの内因性の酸によって生じる酸性媒体中での侵食性の歯の脱灰を処置または予防する際のその洗口剤の使用に関する。

酸の主要な発生源は３種類あり、これらは歯の脱灰を引き起こし得る。第１の発生源は、齲蝕原性の（虫歯を発生させる）口腔内細菌によって食物残渣から産生される酸である。これらの酸は、口腔内細菌によって代謝される食物残渣の炭水化物から生じるカルボン酸である。このような酸は比較的弱いが、長期間にわたって歯に作用する。第２の発生源は、食物自体、特に、果実、果実ジュースもしくは人工的なソフトドリンク、またはサラダドレッシングの中に含まれる外因性の食物酸である。第３の発生源は、内因性の酸、特に塩酸を含有する胃液であり、これらの酸は、過食症患者または逆流症患者などでの嘔吐によって歯と接触しうる。これらの後者２種類の酸は比較的強いが、短時間のみ歯に作用する。この後者２種類の酸によって引き起こされる歯の脱灰は「侵食性の歯の脱灰」と呼ばれ、齲蝕原性の口腔内細菌とは関連がない。過去に、酸を含有するソフトドリンクが消費者の間で高い人気となったために、食物酸による侵食性の歯の脱灰の問題はより深刻になり、今日、総人口のうちのかなりの割合がこの問題によって苦しめられている。同様に、過食症にかかる（主に女性の）患者も増加している。侵食性の歯の脱灰はほぼ不可逆性である（元に戻せない）と考えられていて、罹患した対象者はかなり長い間この脱灰に気がつかない。したがって、この病的状態は遅い段階で初めて診断されることが多く、その時にはすでに治療または治癒することが不可能になっている。

フッ化物イオンは、例えばフッ化ナトリウム、フッ化第一スズ、ヘキサフルオロリン酸ナトリウムまたはフッ化アミンの形態で、歯の脱灰の予防に有益であることが長い間知られている。これらのフッ化物は、慣習的に、練歯磨剤、歯科用ゲル剤または洗口剤等の口腔ケア製品の形態で投与される。より高レベルでのフッ化物の毒性を考慮して、口腔ケア製品中の全フッ化物濃度は、典型的なレベルである、１５００ｐｐｍ未満に抑えられている。

本出願の出願人は、本出願の優先権主張出願の出願時に、１２５ｐｐｍのフッ化物に相当する量のフッ化水素アミンＯＬＡＦＬＵＲおよび同様に１２５ｐｐｍのフッ化物に相当する量のフッ化第一スズを含有する洗口剤（ｍｅｒｉｄｏｌ（登録商標））を発売した。

フッ化第一スズの濃い水溶液（１０重量％）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで歯のエナメル質に長時間作用させると、Ｓｎ_３Ｆ_３ＰＯ_４であることが判明した不溶性の沈澱物をエナメル質上に生成することが知られている（非特許文献１：Ａｒｃｈｓ．Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌ．１６、２４１頁以降、１９７１年）。

ドイツ、ギーセンにあるＪｕｓｔｕｓ−Ｌｉｅｂｉｇ大学でのＡｎｎｅ ＳｃｈｕｒｍａｎｎのＰｈ．Ｄ．学位論文「Ｅｆｆｅｋｔｅ ｕｎｔｅｒｓｃｈｉｅｄｌｉｃｈ ｄｏｓｉｅｒｔｅｒ ｌｏｋａｌｅｒ Ｆｌｕｏｒｉｄａｐｐｌｉｋａｔｉｏｎｅｎ ａｕｆ ｄｉｅ ｅｒｏｓｉｖｅ Ｄｅｍｉｎｅｒａｌｉｓａｔｉｏｎ ｖｏｎ ｈｕｍａｎｅｍ Ｄｅｎｔｉｎ ｉｎ ｓｉｔｕ」（２００４年）（非特許文献２）では、本出願の出願人により市販されている３種類の口腔ケア製品、すなわち、ａ）３５０ｐｐｍのフッ化物に相当する量のＯＬＡＦＬＵＲおよび１０５０ｐｐｍのフッ化物に相当する量のフッ化第一スズを含有するｍｅｒｉｄｏｌ（登録商標）練歯磨剤；ｂ）上記のｍｅｒｉｄｏｌ（登録商標）洗口剤；およびｃ）２５００ｐｐｍのフッ化物に相当する量のＯＬＡＦＬＵＲおよび１００００ｐｐｍのフッ化物に相当する量のフッ化ナトリウムを含有するが第一スズの塩は含有しないｅｌｍｅｘ（登録商標）ゼリー剤；の３種の口腔ケア製品を、クエン酸による侵食性の歯の脱灰に対するこれらの製品の効力を調べるために試験した。試験されたのは、ａ）の練歯磨剤、ａ）＋ｂ）の２つの組合せ、およびａ）＋ｂ）＋ｃ）の３つの組合せであった。侵食性の歯の脱灰に対する効力は、ａ）から、ａ）＋ｂ）の２つの組合せ、ａ）＋ｂ）＋ｃ）の３つの組合せへと増大するのが認められ、この増大は、投与したフッ化物の量の増加によるものであると考えられた。

米国特許第５，００４，５９７Ａ号明細書（特許文献１）は、その実施例中に、１０００ｐｐｍを超える第一スズイオン、フッ化物および約１０重量％のグリセロールを含有する口腔ケア組成物を開示している。この刊行物の組成物はフッ化アミンを含んでおらず、侵食性の歯の脱灰を処置または予防することも意図されていなかった。

上記の発表された刊行物はいずれも、開示された液剤の長期保存性を調査していなかった。

欧州特許出願公開第０ ０２６ ５３９ Ａ２号公報（特許文献２）では、フッ化水素アミンは、フッ化第一スズと共に洗口剤等の口腔ケア組成物中に製剤化すると、酸化および沈澱に対して第一スズイオンを安定化することが認められていた。その実施例のうちのいくつかは、１０００ｐｐｍを超える第一スズイオンを含有する口腔ケア製剤であった。しかしながら、この刊行物では、侵食性の歯の脱灰に対するその組成物の影響を調査していなかった。

Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．５０／３、５３１頁以降（１９７１年）（非特許文献３）では、ｐＨ４．０の酢酸／酢酸塩緩衝液によって引き起こされる侵食性のエナメル質の脱灰に対する、０．０１Ｍのフッ化第一スズ溶液（これは約１１８０ｐｐｍの第一スズイオンに相当する）の効力を試験した。さらに、最長で２１日間置いた後にも試験し、錯化剤であるグリセロールまたは酒石酸の存在下でも試験した。これら２種類の錯化剤のうちの１種類を含有するフッ化第一スズ溶液は、２１日間の保存後に、フッ化第一スズのみを含有する溶液よりも侵食性のエナメル質の脱灰を予防する活性がより低いことが見出された。

最近の刊行物（Ｃａｒｉｅｓ Ｒｅｓ．４２、２〜７頁、２００８年（非特許文献４））では、クエン酸による侵食性の歯の脱灰を処置するために、塩化第一スズ溶液（総スズ含有量８１５ｐｐｍ）およびフッ化第一スズ溶液（総スズ含有量８０９ｐｐｍ）をｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した。クエン酸で侵食させ、次いでフッ化第一スズで処理した後に、歯の試料が侵食試験の前よりもさらに石灰化されることが認められた（該刊行物の図１を参照されたい）。しかしながら、この侵食アッセイはＸ線計測によるものであり、歯の表面に付着した微量の第一スズ塩の強い吸収により、歯の脱灰によって引き起こされる吸収の減少が部分的に補われたか、またはさらに過剰に補われたために、見かけ上の再石灰化の効力に誤差が生じている。さらに、これはｉｎ ｖｉｔｒｏの試験であったため、分析した試験溶液の効力に対する、ｉｎ ｖｉｖｏで歯の表面に存在する唾液の薄膜の影響が考慮されていなかった。

米国特許第５，００４，５９７号明細書 欧州特許出願公開第０ ０２６ ５３９ Ａ２号公報

Ａｒｃｈｓ．Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌ．１６、２４１頁以降、１９７１年 ドイツ、ギーセンにあるＪｕｓｔｕｓ−Ｌｉｅｂｉｇ大学でのＡｎｎｅ Ｓｃｈｕｒｍａｎｎ著のＰｈ．Ｄ．学位論文「Ｅｆｆｅｋｔｅ ｕｎｔｅｒｓｃｈｉｅｄｌｉｃｈ ｄｏｓｉｅｒｔｅｒ ｌｏｋａｌｅｒ Ｆｌｕｏｒｉｄａｐｐｌｉｋａｔｉｏｎｅｎ ａｕｆ ｄｉｅ ｅｒｏｓｉｖｅ Ｄｅｍｉｎｅｒａｌｉｓａｔｉｏｎ ｖｏｎ ｈｕｍａｎｅｍ Ｄｅｎｔｉｎ ｉｎ ｓｉｔｕ」（２００４年） Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．５０／３、５３１頁以降（１９７１年） Ｃａｒｉｅｓ Ｒｅｓ．４２、２〜７頁、２００８年

本出願は、食物酸または胃液のような内因性の酸によって引き起こされる侵食性の歯の脱灰の処置または予防における効力が向上し、かつ長期保存時に安定な、新規な口腔ケア組成物を提供しようとするものである。

本発明の一連の目的は、液体相を含有する口腔ケア組成物によって達成され、
該液体相は、該液体相を基準として３０重量％〜９０重量％、好ましくは３０重量％〜８０重量％の水；溶解スズ；該口腔ケア組成物を基準として２００〜２０００ｐｐｍのフッ化物イオン；および該口腔ケア組成物を基準として５〜６０重量％のＣ_{（３〜５）}糖アルコールを含み、
該口腔ケア組成物は、該液体相中の溶解スズの含有量［Ｓｎ］が該口腔ケア組成物を基準として少なくとも７５０ｐｐｍ、好ましくは少なくとも１０００ｐｐｍであること；この溶解スズの含有量［Ｓｎ］のうち６０ｍｏｌ％以上、好ましくは７５ｍｏｌ％以上は、形式的酸化状態（ｆｏｒｍａｌ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｓｔａｔｅ）が＋ＩＩ価であること；ならびに該口腔ケア組成物が有機酸および式（Ｉ）：
Ｒ−ＮＨ^＋Ｒ_ａ−［（ＣＨ_２）_ｕ−ＮＨ^＋Ｒ_ｂ］_ｖ−Ｒ_ｃ （Ｉ）
（式中、Ｒは、炭素原子１０〜２０個の飽和または不飽和直鎖炭化水素残基であり、ｖは０〜１の整数であり、ｕは２〜３の整数であり、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、それぞれ独立に、水素および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨから選択される）のアンモニウムカチオンを含有することを特徴とする。該口腔ケア組成物の好ましい実施形態は、従属項として特許請求の範囲に記載されている通りである。

本発明の口腔ケア組成物は、液体相を含む。本出願の文脈中では、「液体」とは、液体と呼ばれる相が室温で１０００ｍＰａ・ｓ以下の動的粘性を有するべきものであることと理解される。該液体相は、少なくとも部分的に水性であることが好ましい。したがって、該液体相は、該液体相を基準として好ましくは約３０重量％〜約９０重量％、より好ましくは約３０重量％〜約８０重量％の水を含有することができる。該液体相を基準として通常５重量％〜１５重量％の量のエタノールを共溶媒とすることができる。

「溶解スズ」という用語は、形式的酸化状態が＋ＩＩ価および／または＋ＩＶ価であり、かつ液体相中に溶解している、イオン性または非イオン性のすべてのスズ種を包含することを意図するものである。このような溶解スズ種の例は、水和した第一スズイオン、水酸化第一スズ、配位子としての溶解したＣ_{（３〜５）}糖アルコールおよび／または溶解した有機酸のアニオン性共役塩基を有する第一スズイオンおよび／または第二スズイオンの可溶性のイオン性錯体または非イオン性錯体、ならびに第一スズイオンおよび／または第二スズイオンのイオン性ヒドロキソ錯体である。溶解スズの含有量［Ｓｎ］のうちの好ましくは６０ｍｏｌ％以上、より好ましくは７５ｍｏｌ％以上は、形式的酸化状態が＋ＩＩ価のスズである。

「Ｃ_{（３〜５）}糖アルコール」という用語は、全炭素原子数ｎが３〜５であり、分子式がＣ_ｎＨ_{（２ｎ＋２）}Ｏ_ｎであるすべての多価アルコールを包含することを意図するものである。これらの糖アルコールは、非環式で分岐していないことが好ましい。Ｃ_{（３〜５）}糖アルコールの例は、グリセロール、エリトリトール、トレイトール、アラビトール、キシリトールおよびリビトールである。より好ましいのは、グリセロール、エリトリトールおよびトレイトール等の非環式で非分岐のＣ_{（３〜４）}糖アルコールであり、特に好ましいのは、グリセロールである。該溶解Ｃ_{（３〜５）}糖アルコールのより好ましい含有量の範囲は、該口腔ケア組成物を基準として２５重量％〜４５重量％である。該Ｃ_{（３〜５）}糖アルコールは、液体相中に溶解されることが好ましい。

該有機酸は、カルボン酸であることが好ましく、該組成物の液体相中に溶解されることが好ましい。「溶解（溶解した）」という用語は、ここでは、酸が、遊離酸としてまたはその酸のアニオン性共役塩基の薬学的に許容できる塩として、（いずれの場合であっても）生理学的に許容できるｐＨの液体相中に溶解されることを意味する。好ましい有機酸の下位群（サブグループ）は、カルボン酸の炭素原子を含めて４〜６個の炭素原子を有する食用のジカルボン酸もしくはトリカルボン酸、例えばコハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸およびアジピン酸等、または食用のα−ヒドロキシＣ_{（２〜６）}カルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、クエン酸、酒石酸もしくはグルコン酸等である。該有機酸が薬学的に許容できる塩の形態で溶解される場合には、その対となるカチオンは、例えばアルカリ金属（ナトリウムまたはカリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウムまたはカルシウム等）、または亜鉛に由来するような、金属カチオンであってもよい。代替として、該対カチオンは、上記の式（Ｉ）のアンモニウムカチオンであってもよい。

該有機酸の含有量は、該組成物を基準として、好ましくは０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜３重量％の範囲内であり、これにより、その上限は生理学的に許容できるｐＨの該液体相中にある共役塩基の塩の溶解性から決定することができる。有機酸の総含有量は、既知の一定分量の該口腔ケア組成物を約ｐＨ０まで酸性化して、エーテル等の有機溶剤で遊離有機酸を抽出し、その酸のシリルエステル誘導体を用いて較正ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）により抽出物を分析することによって決定することができる。

該液相中の溶解スズの含有量［Ｓｎ］は、該組成物を基準として、より好ましくは１０００ｐｐｍ〜３０００ｐｐｍの範囲内であり、さらに好ましくは１３００ｐｐｍ〜２５００ｐｐｍの範囲内であり、さらにより好ましくは１７００ｐｐｍ〜２２００ｐｐｍの範囲内であり、最も好ましくは１９００〜２１００ｐｐｍの範囲内である。溶解スズの総含有量は、蛍光Ｘ線を用いて決定することができる（実施例１３を参照されたい）。形式的酸化状態が＋ＩＩ価である溶解スズの含有量は、電位差測定で決定することもできる（実施例１４を参照されたい）。溶解スズは、該口腔ケア製剤に添加した薬学的に許容できる第二スズイオン塩から生じることが好ましい。例としては、塩化第一スズ、フッ化第一スズ、水酸化第一スズ、硫酸第一スズがあり、塩化第一スズが好ましい。

溶解スズ種（そのうちいくつかはどちらかといえば酸性である）と薬学的に許容できる有機酸塩（どちらかといえば塩基性である）との組合せは、該口腔組成物の液体相中で、口腔ケア組成物用の生理学的に許容できるｐＨ範囲、例えば通常約３．０〜約７．０、好ましくは約４．０〜約５．０、より好ましくは約４．３〜約４．６であるｐＨ範囲を生じさせることができる。必要に応じて、口腔ケア組成物のｐＨを、酸（塩酸等）または塩基（水酸化ナトリウム等）を添加することによって望ましい値に調整してもよい。

該口腔ケア組成物のフッ化物イオン含有量は、該組成物を基準として、２００〜２０００ｐｐｍ、好ましくは５００〜１０００ｐｐｍである。該フッ化物は、該組成物の液体相中に溶解されることが好ましい。該口腔ケア組成物のフッ化物イオン含有量は、フッ化物選択性電極を用いて電位差測定で決定することができる（実施例１５を参照されたい）。該フッ化物は、慣習的に口腔ケア組成物に用いられる任意のフッ化物イオン源の形態で、例えばフッ化第一スズおよび／またはフッ化ナトリウムおよび／または上記のフッ化アミンとして、該口腔ケア組成物に添加することができる。

本発明の口腔ケア組成物の好ましい一実施形態では、該組成物を基準としたフッ化物イオンの含有量［Ｆ⁻］は、ｐｐｍで、０．７０［Ｓｎ］≧［Ｆ⁻］≧０．４０［Ｓｎ］、より好ましくは０．６０［Ｓｎ］≧［Ｆ⁻］≧０．４０［Ｓｎ］の範囲内であり、ここで、［Ｓｎ］は上記の意味を有する。他の好ましい一実施形態では、該組成物を基準としたフッ化物イオンの含有量［Ｆ⁻］は、ｐｐｍで、０．３０［Ｓｎ］≧［Ｆ⁻］≧０．２０［Ｓｎ］の範囲内であり、ただしこの場合には、上記の溶解スズの含有量［Ｓｎ］は、該組成物を基準として、１９００〜２２００ｐｐｍの範囲内または１０００〜１４００ｐｐｍの範囲内であり、好ましくは１０５０〜１２５０ｐｐｍの範囲内である。これらの好ましい実施形態のすべてにおいて、溶解スズの含有量［Ｓｎ］のうちの好ましくは８０ｍｏｌ％以上、またはさらに９０ｍｏｌ％以上は、形式的酸化状態が＋ＩＩ価である。これらの好ましい実施形態のすべてにおいて、該組成物は洗口剤（口内洗浄剤；ｍｏｕｔｈｒｉｎｓｅ）であることが好ましい。

式（Ｉ）のアンモニウムカチオンは、１個または２個の塩基性窒素原子を含む対応するアミンであって、口腔ケア組成物に許容できる酸のある量を添加することによって式（Ｉ）のアンモニウムカチオンに変換される対応するアミンから生じる。このような酸は、例えば、塩酸、フッ化水素酸、炭酸、クエン酸、乳酸またはグルコン酸等の口腔ケア組成物に許容できる酸であり、好ましくは塩酸またはフッ化水素酸、最も好ましくはフッ化水素酸であり、後者（フッ化水素酸）の場合、その酸付加塩は「フッ化水素アミン（ａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｉｄｅ）」または「フッ化アミン（ａｍｉｎｅ ｆｌｕｏｒｉｄｅ）」として知られている。アンモニウムカチオンの含有量は、該組成物を基準として、１５０ｐｐｍ〜１０００ｐｐｍの範囲内であることが好ましい。式（Ｉ）のアンモニウムカチオンは、該組成物の液体相中に溶解されることが好ましい。式（Ｉ）のアンモニウムカチオンの含有量の測定は、これらの対応する遊離アミン塩基を通じて、較正した逆相ＨＰＴＬＣ（高性能薄層クロマトグラフィー）を用いて行うことができる（実施例１６および１７を参照されたい）。

式（Ｉ）のアンモニウムカチオン中の残基Ｒは、偶数または奇数の鎖長を有することができる。式（Ｉ）の窒素原子に結合されているＲの炭素原子は、メチレン基を形成することが好ましい。生理学的な許容性を考慮して、偶数鎖長を有する残基Ｒが好ましい。該残基は、飽和であってもよく、または１価、２価もしくは多価の不飽和であってもよく、好ましくは１価不飽和である。偶数鎖長を有する飽和炭化水素残基の例は、デシル、ドデシル（ラウリル）、テトラデシル（ミリスチル）、ヘキサデシル（セチル、パルミチル）、オクタデシル（ステアリル）およびエイコサニルである。偶数鎖長を有する不飽和残基の例は、９−シス−オクタデセン−１−イル（オレイル）、９−トランス−オクタデセン−１−イル（エライジル）、シス，シス−９，１２−オクタデカジエン−１−イル（リノリル）、シス，シス，シス−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−イル（リノレニル）または９−シス−エイコサエン−１−イル（ガドリル）である。好ましいものは、偶数のＣ_{（１６〜２０）}アルキルまたは偶数のＣ_{（１６〜２０）}アルケニルである。より好ましいものは、ＲがＣ_１８アルキルまたはＣ_１８アルケニルである式（Ｉ）のカチオンであり、Ｒが９−シス−オクタデセン−１−イル（オレイル）であるものが最も好ましい。

式（Ｉ）のアンモニウムカチオンを含む上記の酸付加塩は、対応する遊離アミン塩基Ｒ−ＮＲ_ａ−［（ＣＨ_２）_ｕ−ＮＲ_ｂ］_ｖ−Ｒ_ｃ（式中、すべての記号は請求項１に記載のものと同様の意味を有する）を、遊離アミン塩基に存在する塩基性窒素原子あたり１当量または１当量よりも少し多い（例えば１．０５当量）ヒドロニウムイオンの適切な酸と反応させることによってすべての場合において調製することができる。該遊離アミン塩基が純粋な化合物である場合には、塩基性窒素原子の数は、その構造式から明らかである。しかしながら、該アミン塩基が化合物の混合物である場合には、塩基性窒素原子の数は、ガラス電極を使用して、そのような混合物の試料を氷酢酸中の過塩素酸を用いて滴定することによって決定することができる。

遊離アミン塩基自体の調製は、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）の中で簡単に説明する。

（ｉ）ｖが０であり、Ｒ_ａ、Ｒ_ｃが水素である場合には、該アミン塩基は単純に脂肪族アミンＲ−ＮＨ_２である（式中、Ｒは請求項１に記載の意味を有する）。

（ｉｉ）ｖが０であり、Ｒ_ａおよびＲ_ｃのうち少なくとも１つが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである場合には、該アミンは、脂肪族アミンＲ−ＮＨ_２のヒドロキシエチル化によって得ることができ（Ｒは請求項１に定義する通りである）、１当量のエチレンオキシドによるヒドロキシエチル化では、Ｒ_ａがＨであり、Ｒ_ｃが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである該アミンが得られ、２当量のエチレンオキシドでは、Ｒ_ａ、Ｒ_ｃが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである該アミンが得られる。

（ｉｉｉ）ｖが１であり、ｕが２または３である場合には、これらは、塩化アシルＲ’−ＣＯＣｌによるエチレンジアミンまたはプロピレンジアミンのアシル化によってそれぞれ調製することができ、最初に、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃが水素であるアミドＲ’−ＣＯ−ＮＲ_ａ−［（ＣＨ_２）_ｕ−ＮＲ_ｂ］_ｖ−Ｒ_ｃが得られる。これらのアミンの非アシル化窒素原子を１当量のエチレンオキシドと反応させることにより、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂが水素であり、Ｒ_ｃが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである対応するアミドが得られ、または２当量のエチレンオキシドとの反応では、Ｒ_ａが水素であり、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである対応するアミドが得られる。さらに、Ｒ_ａを−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨとして導入するために、これらのアミドのいずれかを、ｔ−ＢｕＯＫのような強塩基の存在下で、そのアミド窒素（Ｒ_ａをそのアミド窒素に結合させているもの）において、任意選択によりそのヒドロキシル基をジヒドロピランで予め保護したブロモエタノールと反応させることができる。次いで、任意選択により存在するすべてのヒドロキシルをジヒドロピランで予め保護して、こうして得られたアミドのいずれかを、水素化アルミニウムリチウムを用いて対応するアミンへと還元させて、アミンＲ’−ＣＨ_２−ＮＲ_ａ−［（ＣＨ_２）_ｕ−ＮＲ_ｂ］_ｖ−Ｒ_ｃを得ることができる（式中、Ｒ’−ＣＨ_２は請求項１のＲと等しい）。このアシル化工程後に前記反応順序を逆にして（すなわち、まずアミド窒素における１−ブロモエタノール／ｔ−ＢｕＯＫによるアルキル化、次いで１当量のエチレンオキシドとの反応）、その後、水素化アルミニウムリチウムによる還元を実施する場合には、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり、Ｒ_ｃが水素であるアミン塩基を得ることができる。

すでに述べたように、式（Ｉ）のアンモニウムカチオンは、フッ化水素アミンとして該口腔ケア組成物に添加されることが最も好ましい。Ｒが９−オクタデセン−１−イル（オレイル）であり、ｖが０であり、Ｒ_ａ、Ｒ_ｃが水素であるフッ化水素アミンは、ＤＥＣＴＡＦＬＵＲという国際一般名のもとで知られている。ｖが０であり、Ｒ_ａおよびＲ_ｃが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり、Ｒがオクタデシルまたは９−オクタデセン−１−イルであるフッ化水素アミンは、ＷＯ９８／２２４２７Ａの実施例から知られている。これらの２種類のうち後者は、ＸＩＤＥＣＡＦＬＵＲという国際一般名のもとで知られている。ｖが１であり、ｕが３であり、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであるフッ化アミンは、ＯＬＡＦＬＵＲという国際一般名のもとで知られている。ＯＬＡＦＬＵＲ、ＤＥＣＴＡＦＬＵＲおよびＸＩＤＥＣＡＦＬＵＲは、特に好ましいフッ化水素アミン（またはフッ化アミン）であり、最も好ましいものはＯＬＡＦＬＵＲである。

該口腔ケア組成物は、塩化物イオンを含有することもでき、該液体相中に溶解イオンとして含有することが好ましい。該組成物を基準とした塩化物含有量［Ｃｌ⁻］の好ましい範囲は、ｐｐｍで、０．６５［Ｓｎ］≧［Ｃｌ⁻］≧０．５５［Ｓｎ］の範囲内であり、好ましくは０．６２［Ｓｎ］≧［Ｃｌ⁻］≧０．５６［Ｓｎ］の範囲内であり、最も好ましくは約０．６０［Ｓｎ］である。該塩化物含有量は、電位差滴定によって測定することができる（実施例１８を参照されたい）。該塩化物は、例えば塩化ナトリウム、塩化カルシウムまたは塩化第一スズとして添加することができ、塩化第一スズが好ましい。

本発明の口腔組成物は、銅を含まないことが好ましく、すなわち、該組成物を基準として、好ましくは０．０５重量％未満、より好ましくは０．００１重量％未満の銅を含有することが好ましい。

本発明の口腔ケア組成物は、電気的に中性であると理解される。すなわち、存在するすべてのアニオンによってもたらされる負電荷の合計は、存在するすべてのカチオンの合計と等しい。

本発明の口腔ケア組成物は、いかなる製剤、例えば練歯磨剤、歯科用ゲル剤、洗口剤（口内洗浄剤）等であってもよい。

本発明の組成物は、洗口剤である場合には、基本的に透明な溶液であり、懸濁または沈澱した固形物も混濁も全くないことが好ましい。

本発明の組成物は、特に洗口剤の形態で、処置または予防に有効であり、特に、食物酸（すなわち食物由来の酸）または胃液のような内因性の酸によって引き起こされる侵食性の歯の脱灰の予防において有効である。本出願の文脈中において、「食物酸」として考えられるものは、詳細には、リン酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、炭酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、乳酸、ピルビン酸、コハク酸、酒石酸、タンニン酸、カフェオタンニン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルカル酸、ペクチン、水和二酸化硫黄、およびアミノ酸、ならびにヒトの唾液の通常のｐＨ（すなわち、ｐＨ約５．６〜約８．４）において水溶液中に少なくとも５０ｍｏｌ％まで解離可能な少なくとも１個の水素原子を含有するこれらのあらゆる塩である。食物酸として特に知られているのは、３．０以下の第１ｐＫａ値を有するような酸（リン酸、クエン酸、水和二酸化硫黄およびアスパラギン酸等）、および／またはカルシウムイオンをキレート化する配位子として作用することのできるような酸（乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸およびアミノ酸等）および／または溶解性の低いカルシウム塩を生成するような酸（シュウ酸、炭酸およびリン酸等）である。本出願において、「溶解性の低いカルシウム塩」として理解されるものは、周囲の温度および圧力ならびに３５Ｐａの二酸化炭素分圧において、ｐＨ５．７の水１００ｍｌあたり０．１ｇ未満の溶解性を有するカルシウム塩である。

あらゆる種類の本発明の口腔ケア組成物は、例えば以下のようなさらなる任意選択の構成成分を含有することができる：
− 香味剤および清涼剤、例えば、クマリン、バニリン、芳香油（ペパーミント油、スペアミント油、アニス油、メントール、アネトールまたはかんきつ油等）または他のエキス（リンゴエキス、ユーカリエキスまたはスペアミントエキス等）。これらの香味剤は、該口腔ケア組成物を基準として、０重量％〜０．５重量％存在していてもよく、０．０３重量％〜０．３重量％が好ましい。
− 甘味剤、特に、人工甘味剤、例えば、サッカリン、アセスルファム、ネオテーム、チクロもしくはスクラロース；天然の高甘味度甘味剤、例えば、タウマチン、ステビオシドもしくはグリチルリジン；または、Ｃ_{（３〜５）}糖アルコール以外の糖アルコール、例えば、ソルビトール、キシリトール、マルチトールもしくはマンニトール。これらは、該組成物を基準として、０重量％〜０．２重量％の量で存在していてもよく、０．００５重量％〜０．１重量％が好ましい。
− 抗菌剤および／または保存剤、例えば、クロルヘキシジン、トリクロサン、第四級アンモニウム化合物（塩化ベンザルコニウム等）またはパラベン（メチルパラベンまたはプロピルパラベン等）。該口腔ケア組成物中の抗微生物剤の量は、該口腔ケア組成物を基準として、通常、０〜約０．５重量％、好ましくは０．０５〜０．１重量％である。
− 主に、水性媒体中で溶解性の低いことが多い上記の香味剤および／または抗菌剤に関連した、乳化剤または溶解剤。こうした乳化剤の例は、中性界面活性剤（ポリオキシエチレン水素添加ヒマシ油または糖の脂肪酸等）、アニオン性界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）、カチオン性界面活性剤（式（Ｉ）のアンモニウムカチオン等）または両イオン性界面活性剤である。これらの界面活性剤または溶解剤は、該口腔ケア組成物を基準として、通常、０重量％〜２重量％の量で存在していてもよく、０．２重量％〜１．５重量％が好ましい。
− 該口腔ケア組成物にチキソトロピー性を付与するのに有効な量のチキソトロピー剤、例えば、溶解性グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはムチン。
− 安定剤、例えば、ポリビニルピロリドン。

特に、練歯磨剤または歯科用ゲル剤のように固体相を有する本発明の口腔ケア組成物のさらなる任意選択の構成成分は、無機研磨剤（例えば、シリカ、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウムまたはピロリン酸第一スズ等）または有機研磨剤（ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリカーボネート、アクリレート（メタクリレート）からのコポリマーおよび他のオレフィンモノマー、ポリアミド、尿素−ホルムアルデヒド樹脂、メラミン−ホルムアルデヒド樹脂、フェノール−ホルムアルデヒド樹脂、硬化して粉砕されたエポキシ樹脂またはポリエステル等）のような研磨剤である。

本発明の口腔ケア組成物は、侵食性の歯の脱灰を処置または予防するために、そうした処置または予防を必要とする対象において使用することができる。この用途の場合、該口腔ケア組成物は洗口剤（口内洗浄剤）であることが好ましい。該洗口剤は、洗口剤を、通常１日１回、必須の４種類のイオンの含有量によって通常５〜３０ｍｌ、好ましくは約１０〜２０ｍｌの量で使用するための指示が、洗口剤の成分含有量に再び基づいて通常約１０秒〜１分、好ましくは約３０秒である一定時間で口腔をすすぐようにという対象者への指示と共に印刷されたリーフレットと、洗口剤との双方を含み、このようにして対象者の歯を洗口剤と接触させる、パッケージの形態で必要とする対象者に提供することが好ましい。すすいだ後、洗口剤を飲まずに捨てることができ、その後、口腔を水ですすがないことが好ましい。こうした投与方法は、従来技術の洗口剤の投与方法と同様である。

本発明の口腔ケア組成物は、０．６０［Ｓｎ］≧［Ｆ⁻］≧０．４０［Ｓｎ］のように、フッ化第一スズ自体におけるものでも、Ｓｎ_３Ｆ_３ＰＯ_４におけるものでもない、スズ含有量に相対的な量のフッ化物を含むことが好ましいという事実にもかかわらず（本明細書の導入部を参照されたい）、侵食性の歯の脱灰に対して有効である。本発明の口腔ケア組成物は安定であり、したがって、長期保存時に透明で沈澱物のない状態を維持する。本発明の口腔ケア組成物は、出願人自身によって市販される既知のｍｅｒｉｄｏｌ（登録商標）洗口剤よりもかなり多量のスズを含むという事実にもかかわらず、歯の変色も歯肉の炎症も引き起こさない。

以下の非限定的な実施例により、本発明をさらに説明する。

実施例１〜１２：洗口剤の製剤化
以下の実施例では、「ＡｍＦ」または「ＡｍＦ２９７」はフッ化水素アミンＯＬＡＦＬＵＲを表す。表中のすべての成分の量は、洗口剤の総量に基づいた重量パーセントで記載している。

実施例１３：本発明の口腔ケア組成物における蛍光Ｘ線による溶解スズの総含有量［Ｓｎ］の測定
蛍光Ｘ線分光計として、Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｏｒａｎ ＱｕａｎＸを用いる。２種類の溶液を以下のように計測する。

溶液１：５ｇの該口腔ケア組成物を、ＸＲＦカップ内に直接添加する。次いで、このＸＲＦカップを、適切な閉じリングを用いてポリエチレンホイルで閉じ、その後、該機器のオートサンプラー内に挿入する。

溶液２は、溶液１と同様ではあるが、さらに添加した既知量の第一スズ塩［ΔＳｎ］を試料溶液の［Ｓｎ］の予想されるｐｐｍ値の８０％〜１２０％の範囲内で含有している。

溶液１および２をそれぞれ、銅フィルター、２５．１９３ｋｅＶのＫ_α線を用いて、５０ｋＶ励起のＸ線で６００秒間照射する。溶液１の積分した蛍光強度ピーク下の面積をＡ_１とし、溶液２の積分した蛍光強度ピーク下の面積をＡ_２とする。

該組成物を基準としたｐｐｍでの溶解スズ含有量［Ｓｎ］は、以下のように得られる：

実施例１４：本発明の口腔ケア組成物における形式的酸化状態が＋ＩＩ価にある溶解スズの計測
スイス、Ｍｅｔｒｏｈｍの白金複合電極６．１２０４．３１０型、およびスイス、Ｍｅｔｒｏｈｍの電位差計Ｔｉｔｒａｎｄｏ ８０９を用いる。使用説明書に従って、電極の較正を実施する。

１０．００００ｇの該口腔ケア組成物を、１００ｍｌの容器内で正確に計量して（±０．１ｍｇ）、４０ｍｌの水、５ｍｌの３２重量％ＨＣｌおよび既知の一定分量ｖ（ｍｌ）の０．０５ＭのＫＩ_３標準溶液を添加し、それによってヨウ素が、試料中に含まれる形式的酸化状態が＋ＩＩ価にあるスズよりも、過剰に添加されるようにする（ｖの通常値は、５ｍｌである）。

該電極をこの試料溶液中に浸漬し、それまでに形式的酸化状態が＋ＩＩ価にあるスズによってＩ⁻に還元されずに残っているヨウ素を０．１ＭのＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３標準溶液で滴定の終点まで逆滴定する。Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液のｍｌでの使用量をｖ_１とする。

該口腔組成物を基準としたｐｐｍでの、該試料中に含まれる形式的な酸化状態が＋ＩＩ価にあるスズ［Ｓｎ^＋ＩＩ］は、以下のように得られる：

実施例１５：本発明の口腔ケア組成物における電位差によるフッ化物の測定
スイス、Ｍｅｔｒｏｈｍのフッ化物選択性電極６．０５０２．１５０型、スイス、ＭｅｔｒｏｈｍのｐＨ／イオンメーター６９２、およびスイス、ＭｅｔｒｏｈｍのＡｇ／ＡｇＣｌ参照電極６．０７５０．１００型を用いる。

全イオン強度調整緩衝液（ＴＩＳＡＢ：ｔｏｔａｌ ｉｏｎｉｃ ｓｔｒｅｎｇｔｈ ａｄｊｕｓｔｅｄ ｂｕｆｆｅｒ）が必要であり、これを以下のように作製する：
水２リットル中の１６０ｍｇのＮａＯＨの溶液を調製する（溶液１）；水２リットル中に、２５ｇの１，２−ジアミノ−シクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、２９０ｇのＮａＣｌおよび２８５ｍｌの氷酢酸を溶解する（溶液２）；次いで、溶液１および２を混合し、水で５リットルまでメスアップする。

該ｐＨ／イオンメーターの使用説明書に従って、フッ化物選択性電極の較正を実施する。

１．００００ｇ±０．１ｍｇの該口腔ケア組成物を５０ｍｌのプラスチック容器内で正確に計量して２０．００００ｇ±０．１ｍｇの重量になるまで水でメスアップし、２０ｍｌの上記ＴＩＳＡＢ緩衝液を添加する。該ｐＨ／イオンメーターの使用説明書に従って、該フッ化物選択性電極および該参照電極をこの試料中に浸漬して、５分後に電位差を読み取る。ｐｐｍでのフッ化物濃度は、計測した反応値に４０（該口腔ケア組成物から計測試料までの合計希釈係数）を乗算し、該口腔ケア組成物試料のｇでの重量で除算することによって算出する。

実施例１６：本発明の口腔ケア組成物における、Ｒ _ａ 、Ｒ _ｃ ＝水素でｖ＝０、またはＲ _ｂ 、Ｒ _ｃ ＝水素でｖ＝１である式（Ｉ）のアンモニウムカチオンの測定
この測定は、ニンヒドリンによる染色後、逆相ＨＰＴＬＣプレート上での濃度測定による定量を用いて実施する。

方法：
ニンヒドリン溶液：１０００ｍｌの分析グレード（ｐ．ａ．）のエタノールに２ｇの純粋なニンヒドリンを溶解する。この溶液は、ガラス瓶中、４℃で保存する必要がある（最高保存期間：１カ月）。

測定するアンモニウムカチオンの参照溶液は、正確な既知の量の対応する純粋なフッ化水素アミンを分析グレードのメタノールに溶解することによって調製し、該溶液を基準として、約３０００ｐｐｍの範囲内である正確な既知の含有量のフッ化アミンを含む溶液を作製する。この参照溶液を以下ではＲと表す。

試料溶液：約１ｇの該口腔ケア組成物の量Ｍを、２５ｍｌのメスフラスコ内で（０．１ｍｇの範囲内まで）正確に計量して、分析グレードのメタノールでメスアップする。超音波照射に約２０分間曝露させる。この溶液をＳと表す。

ＨＰＴＬＣプレートは、蛍光指示薬を含まないＳｉｌｉｃａｇｅｌ ６０、１０×２０ｃｍ（Ｍｅｒｃｋ ｎｏ．５６２６）である。

該参照溶液および該試料溶液を、以下のトラック表に従って、アプリケーターＬｉｎｏｍａｔ ＩＶ（スイス、Ｃａｍａｇ）を用いてＨＰＴＬＣプレート上に適用する。

各トラックが有するプレート上の最初の幅は４ｍｍであり、２トラック間の最初の距離は５ｍｍであり、最も外側の１トラックからプレートの近接する端までの最初の距離は１１ｍｍである。

該プレートを、溶離液として９：１（ｖ／ｖ）のエタノール：２５％アンモニア水を用いて約６ｃｍの移動距離まで展開する（これらの条件下で、例えば、Ｒ_ａ、Ｒ_ｃ＝水素かつＲ＝９−オクタデセン−１−イルである式（Ｉ）のアンモニウムカチオンは、約０．６のＲ_ｆ値まで移動する）。次いで、このプレートを、ニンヒドリン溶液中に１０分間浸漬し、１００℃で１０分間乾燥させる。

計算：
展開したすべてのスポットの面積を、ＴＬＣスキャナー３（スイス、ＣＡＭＡＧ）を用いて波長４８０ｎｍの光で濃度測定的に評価する。

トラック１、３、５、７および９から得られた面積を用いて、放物線状に近似した、面積に対するフッ化アミンのμｇ量の第１の較正曲線を得る。同様な第２の較正曲線を、トラック１１、１３、１５、１７および１９から得る。

試料トラック２、６、１０、１４および１８からの平均面積を、第１の較正曲線を用いてフッ化アミンのμｇ量［ａｍ１］に変換する。同様に、試料トラック４、８、１２、１６および２０からの平均面積を、第２の較正曲線を用いてフッ化アミンのμｇ量［ａｍ２］に変換する。

その後、該口腔ケア組成物を基準とした、ｐｐｍでの式（Ｉ）のアンモニウムカチオンの含有量［ＡＭ］は、以下のように得られる：

（式中、Ｍ、［ａｍ１］および［ａｍ２］は上記に定義した通りであり、ＭＷは溶液Ｒを調製するために使用した純粋なフッ化アミンの分子量であり、かつｖは式（Ｉ）に定義した通りである）。

実施例１７：本発明の口腔ケア組成物における式（Ｉ）のアンモニウムカチオンの測定
この実施例の方法は、実施例１６の表題に示した定義にあてはまらない他のすべての式（Ｉ）のアンモニウムカチオンに適用可能である。この測定は、ベルリンブルーによる染色後、逆相ＨＰＴＬＣプレート上で実施する。

ベルリンブルー溶液：４ｇの分析グレードのヘキサシアノ鉄酸（ＩＩＩ）カリウムを１５０ｍｌの蒸留水に溶解し、３５０ｍｌの分析グレードのアセトンを添加する。これとは別に、５００ｍｌの分析グレードのエタノールに７．５ｇの分析グレードの塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物を溶解する。この２種類の溶液各４０ｍｌと分析グレードのエタノール８０ｍｌとを使用直前に混合する。

測定するアンモニウムカチオンの参照溶液は、正確な既知の量の対応する純粋なフッ化水素アミンを分析グレードのメタノールに溶解することによって調製し、該溶液を基準として、約５００ｐｐｍの範囲内である正確な既知の含有量のフッ化アミンを含む溶液を作製する。この参照溶液をＲと表す。

試料溶液：約１ｇの該口腔ケア組成物の量Ｍを、１００ｍｌのメスフラスコ内で（０．１ｍｇの範囲内まで）正確に計量して、分析グレードのメタノールでメスアップする。超音波照射に約１５分間曝露させる。この溶液をＳと表す。

該ＨＰＴＬＣプレートは、蛍光指示薬を含まないＳｉｌｉｃａｇｅｌ ６０、１０×２０ｃｍ（Ｍｅｒｃｋ ｎｏ．５６２６）である。

該参照溶液および該試料溶液を、以下のトラック表に従って、アプリケーターＬｉｎｏｍａｔ ＩＶ（スイス、Ｃａｍａｇ）を用いてＨＰＴＬＣプレート上に適用する。

各トラックが有するプレート上の最初の幅は４ｍｍであり、２トラック間の最初の距離は５ｍｍであり、最も外側の１トラックからプレートの近接する端までの最初の距離は１１ｍｍである。

該プレートを、溶離液として３：３：３：１（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）のｎ−ペンタノール：エタノール：ジエチルエーテル：２５％アンモニア水を用いて約６ｃｍの移動距離まで展開する（これらの条件下で、例えば、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ＝２−ヒドロキシエチル、Ｒ＝９−オクタデセン−１−イル、ｖ＝１かつｕ＝３である式（Ｉ）のアンモニウムカチオンは、約０．８のＲ_ｆ値まで移動する）。次いで、このプレートを、ベルリンブルー溶液中に１０分間浸漬し、１００℃で１０分間乾燥させる。

計算：
展開したすべてのスポットの面積を、ＴＬＣスキャナー３（スイス、ＣＡＭＡＧ）を用いて波長５９２ｎｍの光で濃度測定的に評価する。

トラック１、３、５、７および９から得られた面積を用いて、放物線状に近似した、面積に対するフッ化アミンのμｇ量の第１の較正曲線を得る。同様な第２の較正曲線を、トラック１１、１３、１５、１７および１９から得る。

試料トラック２、６、１０、１４および１８からの平均面積を、第１の較正曲線を用いてフッ化アミンのμｇ量［ａｍ１］に変換する。同様に、試料トラック４、８、１２、１６および２０からの平均面積を、第２の較正曲線を用いてフッ化アミンのμｇ量［ａｍ２］に変換する。

その後、該口腔ケア組成物を基準とした、ｐｐｍでの式（Ｉ）のアンモニウムカチオンの含有量［ＡＭ］は、以下のように得られる：

（式中、Ｍ、［ａｍ１］および［ａｍ２］は上記に定義した通りであり、ＭＷは溶液Ｒを調製するために使用した純粋なフッ化アミンの分子量であり、かつｖは式（Ｉ）に定義した通りである）。

実施例１８：本発明の口腔ケア組成物における電位差による塩化物イオンの測定
スイス、Ｍｅｔｒｏｈｍの銀／塩化銀複合電極６．０３５０．１００型、およびスイス、Ｍｅｔｒｏｈｍの電位差計Ｔｉｔｒａｎｄｏ ８０９を用いる。使用説明書に従って、電極の較正を実施する。

１０００±０．１ｍｇの該口腔ケア組成物を１００ｍｌのプラスチック容器内で正確に計量して、５０ｍｌの水および２ｍｌの６５重量％硝酸を添加する。

該電極をこの試料中に浸漬して、試料を０．０１Ｍの硝酸銀標準溶液で滴定の終点まで滴定する。硝酸銀溶液のｍｌでの使用量をｖとする。

該組成物を基準としたｐｐｍでの該試料中に含まれる塩化物イオン［Ｃｌ⁻］は、以下のように得られる：

実施例１９：本発明の洗口剤を用いたｉｎ ｓｉｔｕ脱灰試験
この試験は、抜歯された第三大臼歯から切断したエナメル質試料および象牙質試料で実施した。侵食試験は、クエン酸溶液を使用してｅｘ ｓｉｔｕ（実験施設内）で実施し、処置試験は、侵食させた試料を、被験者の顎に固定した試料ホルダーを使用して被験者に口内で保持させて本発明の洗口剤を使用することにより、ｉｎ ｓｉｔｕ（その場）で実施した。この試験は、二重盲検無作為化試験として実施した。

エナメル質試料および象牙質試料を以下のように調製した：
歯から、残っているすべての軟組織および歯根を除去した。エナメル質または象牙質のいずれかの部分の歯面から、歯の縦方向に、約１ｍｍの厚さの試料を切り取った。本来の天然の歯面であるこれらの試料の表面を、最初に粒径１２μｍ、次いで５μｍの紙やすりを使用して研磨し、少なくとも３×３ｍｍの平らな試験表面を得た（象牙質またはエナメル質をそれぞれ、最大約２５０μｍの深さまで除去した）。この方法により、合計で９６個のエナメル質試料および９６個の象牙質試料を調製した。これらの試料は、週１回新たに調製したチモール溶液中で冷蔵庫内に試験まで保存した。

被験者は、良好な口腔状態（人工義歯がなく、開いた齲蝕病変または明らかに不具合のある歯科用固定具がなく、目に見える歯垢がない）を有する８名のヒトであった。これらの被験者は、０．２５〜０．３５ｍｌ／分（非刺激時）、１．０〜３．０ｍｌ／分（刺激時）の範囲内の歯の唾液流量；４．２５〜４．７５（非刺激時）、５．７５〜６．５（刺激時）の範囲内の唾液緩衝能；および６．５〜６．９（非刺激時）、７．０〜７．５（刺激時）の範囲内の唾液ｐＨ値を有していた。

顎装着用の前記試料ホルダーは、被験者ごとに個別に作製され、象牙質試料２個およびエナメル質試料１個用または象牙質試料１個およびエナメル質試料２個用いずれかのための、３個の頬側の支持具を各側に有していた。すなわち、これらの試料ホルダーは、各被験者がエナメル質試料３個および象牙質試料３個を有するように適合されていた。試料ホルダーは、被験者による使用前に、７５体積％のエタノール水に３０分間浸漬することによって消毒した。

各被験者は、実施例７および８の洗口剤、本明細書の導入部に記載した市販のｍｅｒｉｄｏｌ（登録商標）洗口剤、ならびに第一スズイオンおよびフッ化物のいずれも含まないプラセボの溶液を試験した。被験者は、これらのそれぞれを７日間の試験期間で試験し、これらを被験者に知られていない、無作為化した異なる順序で試験した。７日間の各試験期間における方法は、以下の通りであった。

Ａ）試験期間前：
１）５日間の「洗い出し」期間を実施し、期間中、被験者は通常の口腔衛生を行った。
２）上記の研磨したエナメル質試料または象牙質試料の試験表面の半分を光硬化性樹脂（Ｔｅｃｈｎｏｖｉｔ ７２３０ ＶＬＣ、Ｋｕｌｚｅｒ−Ｅｘａｋｔ、Ｗｅｈｒｈｅｉｍ、ドイツ）で覆い、他の半分についてはすべての不純物を注意深く除去した。覆われた表面部分は、プロフィロメトリー（表面形状測定）による脱灰の測定用の参照表面としての役割を果たし、一方、覆われていない部分は、脱灰の試験領域としての役割を果たした。

Ｂ）試験期間中、試験期間の各日について：
１）午前８時３０分頃に、試料ホルダー内に挿入するエナメル質試料または象牙質試料の最初のｅｘ ｓｉｔｕでの脱灰処理を少なくとも２００ｍｌの０．０５Ｍのクエン酸溶液中で５分間行い、その後、試料ホルダーを水道の流水で１分間すすいだ。
２）この脱灰後に、試料ホルダーを被験者の顎上に装着した状態で、本発明による洗口剤のうち１種類１０ｍｌを用いてｉｎ ｓｉｔｕで３０秒間の口腔処置を行った；洗口剤はその後吐き出されたが、水でのすすぎは行わなかった。
３）午前１０時００分頃、午前１１時３０分頃、午後１時００分頃、午後２時３０分頃および午後４時００分頃に、さらに５回のｅｘ ｓｉｔｕでの脱灰処理を、最初の脱灰処理と同様の条件下で、しかしながら、本発明の洗口剤を用いたその後の処置なしで行った。被験者は、顎上に試料ホルダーを保持していたが、食事中または個人的な口腔衛生の間は除き、こうした時間には、試料ホルダーを湿気のある容器内に保存した。就寝前に、被験者は、試料ホルダーを練歯磨剤を使用せずに歯ブラシで洗浄したが、エナメル質試料または象牙質試料は洗浄せず、次いで、この試料ホルダーを０．１重量％のグルコン酸クロルヘキシジン溶液中に５分間浸漬した。

Ｃ）試験期間後：
エナメル質試料および象牙質試料を試料ホルダーから取り出した。その後のプロフィロメトリーの結果を妨げやすい象牙質の有機基質を完全に除去するために、象牙質試料を、１リットルあたり０．４ｇのＨ_３ＰＯ_４、１．５ｇのＫＣｌ、１ｇのＮａＨＣＯ_３および０．２ｇのＣａＣｌ_２を含む溶液１５０ｍｌ中、１５ユニットのコラゲナーゼ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ ｔｙｐｅ ＶＩＩ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、米国）の溶液を用いて３０℃で３６時間処理した。次いで、試料に番号をつけ、対物スライド上に接着して、プロフィロメトリーによるこれらの脱灰の測定時まで、湿気のある容器内で保存した。

プロフィロメトリーによる脱灰の程度の測定は、試料表面の参照部分と試験部分との間の高さの差の計測である（７日間の試験期間について説明した上記のＡ）の部分を参照されたい）。試料の高さプロファイルは、象牙質試料には機械的プローブ（ＦＲＷ−７５０、Ｐｅｒｔｈｅｎ Ｍａｈｒ、Ｇｏｅｔｔｉｎｇｅｎ、ドイツ）、エナメル質試料には光学的プローブ（Ｒｏｄｅｎｓｔｏｃｋ、Ｍｕｎｉｃｈ、ドイツ）を用いて、パーソメーター Ｓ８Ｐ（Ｐｅｒｔｈｅｎ Ｍａｈｒ、Ｇｏｅｔｔｉｎｇｅｎ、ドイツ）で計測した。試料をその上に接着した対物スライドを、成形可能な固定材を用いてプロフィロメーターのｘｙテーブル上に固定した。試料のそれぞれについて、３回のプロフィロメトリーを行った。これらのプロフィロメトリーを、専用のソフトウェア（Ｐｅｒｔｈｏｍｅｔｅｒ Ｃｏｎｃｅｐｔ ４．０、Ｐｅｒｔｈｅｎ Ｍａｈｒ、Ｇｏｅｔｔｉｎｇｅｎ、ドイツ）を用いて評価した。このソフトウェアでは、２つの高さが、そのうちの１つは試料の参照部分上で認められる高さプロファイルから、もう１つは試料の試験領域の高さプロファイルから、線形回帰によって決定され、そのため、双方の高さプロファイルについて、参照領域と試験領域との間の境界線から０．２ｍｍの距離までの境界領域は無視された。各試料について３回のプロフィロメトリーから平均した、２本の線形回帰線の中央点間のマイクロメートルでの高さ差異を、その試料の脱灰の程度と考えた。被験者の象牙質脱灰の程度とみなされたのは、被験者が試験期間中に保持していた３個の象牙質試料からの前記高さの差の平均であり、被験者のエナメル質脱灰の程度とみなされたのは、被験者が試験期間中に保持していた３個のエナメル質試料からの前記高さの差の平均であった。

得られたデータを、十分な正規分布について確認した（コルモゴロフ−スミルノフ検定）。Ｔｕｋｅｙによるｐｏｓｔｈｏｃ検定を用いて、単純な変動解析（ＡＮＯＶＡ）により、試験した各溶液についての全被験者の結果の比較を行った。試験した４種類の溶液について、以下の結果が得られた。

これらの結果により、本発明の洗口剤が、特にエナメル質上で、市販のｍｅｒｉｄｏｌ（登録商標）洗口剤の約２．５倍の効力である、脱灰を予防する効力を有することが示される。

さらに、いずれの被験者においても、口渇感は生じず、また、いかなる歯肉の発赤も被験者自身の歯の風解も歯の試料の風解も認められなかった。特に、ｍｅｒｉｄｏｌ（登録商標）液剤と比較して第一スズイオンが増量されたにもかかわらず、被験者自身の歯にも試料の歯にも有意な汚染は認められなかった。

実施例２０：実施例８の洗口剤を用いたｉｎ ｓｉｔｕ試験
実施例８の洗口剤と、１０００ｐｐｍのフッ化物イオンに相当する量のＮａＦのみを含む溶液とを、実施例１９に記載のものと同様の装置で、しかしながら、２０名の被験者で１８０個のエナメル質試料および１８０個の象牙質試料を使用して、試験し、評価した。以下の脱灰の結果が得られた。

合計１０００ｐｐｍのフッ化物イオンになるフッ化第一スズおよびフッ化アミンの組合せを含む実施例８の洗口剤は、１０００ｐｐｍのフッ化物イオンに相当するＮａＦのみを含む溶液よりも特にエナメル質上でずっと効果的であることが認められる。

実施例２１〜２５：洗口剤の製剤化
以下の実施例では、「ＡｍＦ」または「ＡｍＦ２９７／４００」はフッ化水素アミンＯＬＡＦＬＵＲを表す。表中の成分量はすべて、洗口剤の総量に基づいた重量パーセントで記載している。

実施例２６：実施例２１〜２５の洗口剤を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ脱灰試験
この試験は、予め飽和チモール水溶液中に保存していた抜歯された第三大臼歯から切断したエナメル質試料で実施した。エナメル質試料を以下のように調製した：
歯から、残っているすべての軟組織および歯根を機械的に除去した。歯面から、歯の縦方向に、約１ｍｍの厚さの試料を切り取った。本来の天然の歯面であるこれらの試料の表面を少なくとも３×３ｍｍの平らな試験表面に研磨し、エナメル質を最大約２５０μｍの深さまで除去した。この平らな試験表面を、粒径１２μｍ、次いで５μｍの紙やすりを使用して研磨した。研磨および艶出しのすべての作業は、試料の水冷下で実施した。研磨した試料を、光硬化性樹脂（Ｔｅｃｈｎｏｖｉｔ ７２３０ ＶＬＣ、Ｋｕｌｚｅｒ−Ｅｘａｋｔ、Ｗｅｈｒｈｅｉｍ、ドイツ）の手段によって、対物スライド上に接着した。この試料の平らな試験表面の半分を同じ光硬化性樹脂で覆い、他の半分についてはすべての不純物を注意深く除去した。この方法により、合計７２個の試料を調製した。このようにして調製した試料は、その後の使用時まで相対湿度１００％の湿気のある容器内で保存した。

試験溶液として使用したのは、実施例２１〜２５の洗口剤と、ＮａＦからの５００ｐｐｍのＦ⁻、および実施例２１〜２５の表中に記載のすべての不活性添加剤（賦形剤）を含むがＡｍＦ、塩化第一スズおよびＤ−グルコン酸ナトリウムを欠いた１種類の陰性対照試験溶液である。試験期間中毎日、これらの試験溶液のｐＨ値を確認した。

侵食性脱灰試験用に、７２個の試料を各１２個の試料の５つの試験群と１つの対照群とに分け、試料ホルダー（染色ホルダー、Ｓｃｈｏｔｔ、マインツ、ドイツ）に挿入した。この試験は、６回の侵食性脱灰サイクルおよび２回の試験溶液適用サイクルを毎日行いながら、１０日間（２×５就業日）にわたって実施した。試料の処理はすべて、室温で実施した。すべての試験サイクルと適用サイクルとの間および就業日間の終夜には、試料を、１リットルあたり０．４ｇのＨ_３ＰＯ_４、１．５ｇのＫＣｌ、１ｇのＮａＨＣＯ_３および０．２ｇのＣａＣｌ_２を含む再石灰化溶液中に保存した。週末の間は、試料を上記の相対湿度１００％の湿気のある容器内で保存した。

各試験日の処置方法は、以下の通りであった。
１）最初の脱灰サイクルは、エナメル質試料を２５０ｍｌの０．０５Ｍクエン酸溶液を含む染色容器（Ｓｃｈｏｔｔ、マインツ、ドイツ）内に挿入して５分間行った。次いで、この試料を水道水で１分間すすいだ。
２）５つの試験群の試料には、実施例２１〜２５の洗口剤のうちの１種類２５０ｍｌを用いた処置サイクルを２分間行い、一方、６つ目の試験群の試料には、上記の陰性対照溶液２５０ｍｌ中で対照処置サイクルを２分間行った。これらの処置サイクル後、試料を水道水で１分間すすいだ。
３）試料に、上記の１）で説明した脱灰サイクルを、１時間ごとの間隔でさらに４回行った。
４）さらに１時間後、試料に、上記の１）で説明した脱灰サイクルの６回目を行い、次いで、上記の２）で説明したように、５つの試験群の試料には、実施例２１〜２５の洗口剤のうちの１種類２５０ｍｌを用いた処置サイクルを２分間行い、一方、６つ目の試験群の試料には、上記の陰性対照溶液２５０ｍｌ中で対照処置サイクルを２分間行った。

１０日間の試験終了時、樹脂のコートを、該試料の試験表面の保護領域から除去した。各試料の脱灰の程度は、実施例１９においてエナメル質試料について説明したのと同様の方法でプロフィロメトリーによって測定し、各試料について測定を３回行い、それらの平均をとった。各群の脱灰の程度は、その群の１２個の試料の平均値からの平均および対応する標準偏差によって表した。

得られたデータを、十分な正規分布について最初に確認し、次いで、ソフトウェアＳＰＳＳによって解析した。Ｔｕｋｅｙによるｐｏｓｔｈｏｃ検定を用いて、単純な変動解析により、群間の結果の比較を行った。有意水準は、０．０５に設定した。６種類の溶液（１種類の陰性対照、実施例２１〜２５からの５種類の洗口剤）についての以下の結果を得た：

これらの結果により、８００〜１０００ｐｐｍ、すなわち少なくとも７５０ｐｐｍの［Ｓｎ］と、２５０〜５００ｐｐｍの範囲内、すなわち２００〜２０００ｐｐｍの範囲のうちより低い領域である［Ｆ⁻］とを含有する組成物は、侵食性の歯のエナメル質脱灰の予防または処置において有用な効力を有することが示される。これは、有機酸（塩としてのグルコン酸）の存在にもかかわらず、第一スズイオンの安定化キレート剤として（したがって、かつ活性低下剤になりうるものとして）作用する。

また、これらの結果により、［Ｆ⁻］が特に０．３０［Ｓｎ］≧［Ｆ⁻］≧０．２０［Ｓｎ］の範囲内であり、かつ溶解スズの含有量［Ｓｎ］が１０００〜１４００ｐｐｍの範囲内である（実施例２５）洗口剤等の組成物は、侵食性の歯のエナメル質脱灰の予防または処置において有効であることも示される。

Claims (22)

1. 液体相を含有する口腔ケア組成物であって、
   前記液体相が、前記液体相を基準として３０重量％〜９０重量％、好ましくは３０重量％〜８０重量％の水；溶解スズ；前記口腔ケア組成物を基準として２００〜２０００ｐｐｍのフッ化物イオン；および前記口腔ケア組成物を基準として５〜６０重量％のＣ_{（３〜５）}糖アルコールを含み；
   前記液体相中の溶解スズの含有量［Ｓｎ］が前記口腔ケア組成物を基準として少なくとも７５０ｐｐｍ、好ましくは少なくとも１０００ｐｐｍであること；溶解スズの前記含有量［Ｓｎ］のうち６０ｍｏｌ％以上、好ましくは７５ｍｏｌ％以上は、形式的酸化状態が＋ＩＩ価であること；ならびに前記口腔ケア組成物が有機酸および式（Ｉ）：
   Ｒ−ＮＨ^＋Ｒ_ａ−［（ＣＨ_２）_ｕ−ＮＨ^＋Ｒ_ｂ］_ｖ−Ｒ_ｃ （Ｉ）
   （式中、Ｒは、炭素原子１０〜２０個の飽和または不飽和直鎖炭化水素残基であり、ｖは０〜１の整数であり、ｕは２〜３の整数であり、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、それぞれ独立に、水素および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨから選択される）
   のアンモニウムカチオンを含有することを特徴とする口腔ケア組成物。
2. 前記有機酸がカルボン酸であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
3. 前記有機酸の含有量が前記組成物を基準として０．０１〜１０重量％であることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
4. 前記液体相中の溶解スズの総含有量［Ｓｎ］が前記組成物を基準として１０００ｐｐｍ〜３０００ｐｐｍの範囲内であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 前記液体相中の溶解スズの総含有量［Ｓｎ］が前記組成物を基準として１３００ｐｐｍ〜２５００ｐｐｍの範囲内であることを特徴とする、請求項４に記載の組成物。
6. 式（Ｉ）のアンモニウムカチオンの含有量が前記組成物を基準として１５００ｐｐｍ〜１００００ｐｐｍの範囲内であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
7. 式（Ｉ）において、ＲがＣ_{（１６〜２０）}アルキルまたはＣ_{（１６〜２０）}アルケニルであることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
8. ＲがＣ_１８アルキルまたはＣ_１８アルケニルであることを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
9. 式（Ｉ）において、
   （ｉ）ｖが０であり、Ｒ_ａ、Ｒ_ｃが水素であること；
   （ｉｉ）ｖが０であり、Ｒ_ａ、Ｒ_ｃが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであること；または
   （ｉｉｉ）ｖが１であり、ｕが３であり、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであること；
   のいずれかを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
10. ［Ｆ⁻］が、０．７０［Ｓｎ］≧［Ｆ⁻］≧０．４０［Ｓｎ］、好ましくは０．６０［Ｓｎ］≧［Ｆ⁻］≧０．４０［Ｓｎ］の範囲内であることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
11. ［Ｆ⁻］が０．３０［Ｓｎ］≧［Ｆ⁻］≧０．２０［Ｓｎ］の範囲内であり、［Ｓｎ］が前記組成物を基準として１９００〜２２００ｐｐｍの範囲内または１０００〜１４００ｐｐｍの範囲内であることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
12. 前記液体相からなることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
13. 洗口剤であることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
14. 前記液体相、および前記液体相中に分散している、前記組成物を基準として５〜６０重量％の固体相からなることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
15. 練歯磨剤または歯科用ゲル剤であることを特徴とする、請求項１４に記載の組成物。
16. 食物酸または内因性の酸によって引き起こされる侵食性の歯の脱灰の処置または予防に使用する、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
17. 前記使用が侵食性の歯の脱灰の予防を目的とする、請求項１６に記載の組成物。
18. 前記食物酸が３．０以下の第１ｐＫａ値を有する酸である、および／またはカルシウムイオンをキレート化する能力を有する酸である、および／または溶解性の低いカルシウム塩を生成する酸であるか、あるいは前記内因性の酸が胃液である、請求項１６または１７に記載の組成物。
19. 食物酸または内因性の酸によって引き起こされる侵食性の歯の脱灰を、そうした処置または予防を必要とする対象において処置または予防する方法であって、前記対象の歯を、そのような侵食性の歯の脱灰を処置または予防するのに有効な量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物と接触させる前記方法。
20. 侵食性の歯の脱灰を予防することを目的とする、請求項１９に記載の方法。
21. 前記食物酸が３．０以下の第１ｐＫａ値を有する酸である、および／またはカルシウムイオンをキレート化する能力を有する酸である、および／または溶解性の低いカルシウム塩を生成する酸であるか、あるいは前記内因性の酸が胃液である、請求項１９に記載の方法。
22. 前記対象の歯を前記組成物と１０秒〜１分の範囲内の時間接触させる、請求項１９に記載の方法。