CN1835735B - 微粒眼球筋膜下给药的药物释放*** - Google Patents

微粒眼球筋膜下给药的药物释放*** Download PDF

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Abstract

本发明提供一种药物释放***，是无需频繁给药、组织侵袭性低、对眼球后部组织持续性释放药物的药物释放***，能使药物选择性地向眼球后部转移，降低因药物向眼球前部转移所带来的影响少。通过将含药微粒对眼球筋膜下给药，能构建药物向眼球后部组织选择性转移以及可维持有效浓度的药物释放***。

Description

微粒眼球筋膜下给药的药物释放***
技术领域
本发明涉及用于视网膜、脉络膜、视神经等眼球后部组织的药物释放***。
背景技术
在视网膜、脉络膜及视神经等眼球后部组织的疾病中，难治性疾病很多，目前期待开发出有效的治疗方法。对于眼部疾病，最常见的是点眼给药治疗，但药物基本上不向视网膜、脉络膜及视神经等眼球后部组织转移。而且，即使转移也极难维持组织中的药物浓度。
所以，作为治疗眼球后部疾病的药物的给药方法，已经尝试了静脉注射、口服给药、玻璃体注射。静脉注射或口服给药时，药物向作为靶部位的眼球后部组织的转移量极其微小，而且显著地表现出了所不希望的药物全身作用(副作用)。
玻璃体注射是将药物直接注入眼内的给药方法，因此药物向眼球后部组织的转移量比静脉注射或口服给药多。关于利用玻璃体注射的眼球后部药物释放***已总结为综述(参见Journal of ocularpharmacology and therapeutics，(2001)17/4，393-401)。但是，玻璃体注射是需要高技术的给药方法，由于伴随有相当的痛苦，患者的负担也很大，而且出现组织侵袭性或感染并发症的问题，致使多次给药非常困难。
相对于上述玻璃体注射，眼球筋膜(Tenon’s capsule)下注射的手法较简单，对眼组织的伤害(组织侵袭性)小，并且患者的负担也小。眼球筋膜下给药自古以来就是一部分临床医生使用的一种方法，最近作为与眼球筋膜下给药相关的技术公开了符合眼球形状的眼球筋膜下给药用的特殊插管(参见特表2003-511204号公报)或在眼球筋膜下植入胶囊的方法(参见特表2000-507854号公报)等。
但是，长时间维持药物在眼球后部组织中的浓度是困难的，所以为维持药物在组织中的浓度，需要频繁给药，即使是眼球筋膜下给药，频繁给药也会增加患者的负担。
另一方面，在为了避免频繁给药以维持眼内的药物浓度的制剂方面也进行了研究。例如，静脉给与药物-高分子结合体的方法(参见Invest.Ophthalmol.Visual Sci.40(11)，2690-2696，1999)或将含有药物的微球注入玻璃体的方法(参见特开2000-247871号公报)等，但仍然没有解决上述课题。
发明内容
所以，期待开发出无需频繁给药、而且组织侵袭性低、用于眼球后部组织给药的持续药物释放***。同时，期待开发出在眼球后部疾病的治疗中，能使药物选择性地向眼球后部转移、降低因药物向眼球前部转移所导致的影响的药物释放***。
本发明人等进行了深入研究，结果发现将含药微粒对眼球筋膜下给药的方法作为药物向眼球后部组织选择性转移并能够维持有效浓度的药物释放***是非常有用的。
本发明涉及用于将含药微粒对眼球筋膜下给药的眼球后部组织药物释放***.本发明涉及一种眼球筋膜注射剂，是含有含药微粒的注射剂，并且药物能向眼球后部组织转移.通过将含药微粒对眼球筋膜下给药，药物向眼球后部组织的转移性优于静脉注射或口服给药，对全身的副作用少.另外，与玻璃体注射比较，手法简单、患者的负担小.而且，通过使药物含在微粒中能长期维持靶组织中的药物浓度.另外，对眼球后部组织的选择性高，能抑制药物向眼球前部转移，因此能减少药物对眼球前部的不必要的影响.
在本发明中，作为形成微粒的材料，优选生物可降解性或生物可溶性高分子，作为具体例子，可以举出聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚(乳酸-乙醇酸)-聚乙二醇嵌段共聚物、聚(乳酸-乙醇酸)-聚乙二醇-聚(乳酸-乙醇酸)嵌段共聚物、乳酸-己内酯共聚物、聚酐、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚丙烯氰基丙烯酸酯、聚羟基链烷酸酯、聚磷酸酯、聚α-羟基酸等生物可降解性高分子；明胶、葡聚糖、白蛋白、壳聚糖等天然高分子；甲基丙烯酸共聚物、聚N-烷基丙烯酰胺等合成高分子。
对于上述高分子物质的分子量没有特别限制，可以依据微粒中所含药物的种类、药物的有效治疗浓度、药物的释放时间等进行适当选择。
本发明的微粒的粒径优选50nm～150μm。粒径小于或等于50nm的微粒难以制造，粒径大于或等于150μm的微粒则粒径太大，不适于用于注射剂中。较优选的粒径为200nm～80μm。
作为含有药物的微米级微粒的例子，可以举出微球，作为纳米级微粒的例子，可以举出纳米球。
本发明的药物释放***用于眼球后部、特别是视网膜、脉络膜和视神经疾病的治疗或预防。作为具体的疾病例子，可以举出各种原因引起的炎症、病毒或细菌感染症、视网膜脉络膜的血管新生引起的疾病、视网膜缺血引起的疾病、白内障引发的视神经障碍。更具体而言，可以举出葡萄膜炎、巨细胞病毒视网膜炎、老年性黄斑变性、黄斑浮肿、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜剥离、视网膜色素变性、视网膜中央静脉阻塞、视网膜中央动脉阻塞等。
对于微粒中含有的药物没有特别限制，可选择适合于对象疾病的药物。具体可举出，倍他米松、***、去炎松、强的松龙、氟甲龙、氢化可的松、醋酸氟轻松等类固醇制剂或其衍生物；***或睾酮等激素制剂或其衍生物；溴芬那酸、双氯酚酸钠等抗炎剂；TNF-α抑制剂、抗TNF-α抗体、PDE-IV抑制剂、ICE抑制剂等细胞因子抑制剂；环孢菌素、藤霉素等免疫抑制剂；甘环核苷、阿昔洛韦、β干扰素等抗病毒剂；氧氟沙星、克拉霉素、红霉素等抗菌剂；氟苷、甲胺嘌呤、MMP抑制剂等抗癌剂；血管内皮抑素、VEGF抑制剂、抗VEGF抗体、反义寡核苷酸、PKC抑制剂、粘合因子抑制剂、血管静止性类固醇等血管新生抑制剂；MK-801、噻马洛儿、肌酸、牛璜酸、BDNF等神经保护剂/神经营养因子、乙酰唑胺等碳酸脱水酶抑制剂；尿激酶等血栓溶解剂、循环改善剂、抗真菌剂等。作为较优选的包含于微粒中的药物，可以举出倍他米松、***或醋酸氟轻松。
作为含药微粒，优选使药物在微粒中均匀分散的基质型，或以药物为芯、用微粒囊化后得到的囊型。
微粒所含的药物量，可以根据药物的种类、有效治疗浓度、药物的释放时间、症状等进行适当增减。药物的含量为微粒的0.01重量％～95重量％、优选为0.1重量％～20重量％。
本发明的微粒可用以下的方法制造，但不限于这些方法.这些方法是使用公知研磨机的粉碎法、相分离法(凝聚法)、喷雾干燥法、超临界流体法、界面沉淀法、界面反应法.具体可以举出作为界面沉淀法的浸渍干燥法(J.Control.Release，2，343-352，(1985))、作为界面反应法的界面聚合法(Int.J.Pharm.，28，125-132(1986))、自乳化溶剂扩散法(J.Control.Release，25，89-98，(1993))等.根据微粒的粒径或所含药物的种类、性质或含量等，从这些制造方法中，适当地选择出合适的制造方法即可.
作为微粒的具体制造例，后述的实施例例示了以抗炎剂倍他米松作为药物，用聚乳酸或聚(乳酸-乙醇酸)作为微粒材料的含药微粒的制造例。
本发明的药物释放***的微粒经眼球筋膜下给药。眼球筋膜下的给药方法可以是通常进行的眼球筋膜下注射。为了使药物更有效地向眼球后部组织转移，优选后部眼球筋膜下给药。后部眼球筋膜下给药可以使用眼球筋膜下麻醉针。
本发明的药物释放***使用的微粒经眼球筋膜下给药，所以优选注射剂作为给药剂型。注射剂运用常用的注射剂制剂化技术配制即可。例如，将常用的添加剂，如氯化钠等渗透压调节剂、磷酸钠等缓冲剂、吐温80等表面活性剂、甲基纤维素等增粘剂等和微粒一起加入注射用蒸馏水中配制成制剂即可。另外，若用无针高压注射器，则可以不用作成注射剂而直接以微粒的形式给药。
药物的给药量依据药物的种类而有所不同，通常1次1μg～100mg(次数可以为每日1次至数次～数月1次)，可以根据患者的年龄、症状等增减。
在后述的实施例项中进行详细说明，在药物体外释放试验中，如果使用分别含有倍他米松、***或醋酸氟轻松的微粒，则与分别使用倍他米松、***或醋酸氟轻松粉末时相比，更能持续地释放药物。而且，在进行视网膜脉络膜组织内药物浓度测定试验时发现如果眼球筋膜下给与含有倍他米松的微粒，则与眼球筋膜下给与倍他米松粉末的情况比较，药物(倍他米松)在视网膜脉络膜组织内长期维持有效浓度。而且，在进行房水内药物浓度测定试验时，将眼球筋膜下给药与结膜下给药后的房水内药物浓度进行比较，发现眼球筋膜下给药对作为靶部位的后部视网膜脉络膜组织的转移性优异、对眼球前部组织的转移性低、副作用少。由此可见，以将含药微粒对眼球筋膜下给药为特征的本发明提供对视网膜、脉络膜、视神经等眼球后部组织的转移性优异的药物释放***。
具体实施方式
下面列举微粒的制造例、药物体外释放试验、视网膜脉络膜组织内药物浓度测定试验、房水内药物浓度测定试验以及制剂例。
1、含药微粒的制造
制造例1
将倍他米松(0.05g)和重均分子量约为20000(分散度约为2.0)的聚乳酸(0.25g)溶解于二氯甲烷(0.5mL)和苯甲醇(3.0mL)中，所得溶液作为药物/聚合物溶液.将0.2％(w/v)聚乙烯醇水溶液(400mL)在均化器中均化(10000rpm)，向其中滴加药物/聚合物溶液.此混合物滴完后持续均化10分钟，配制成O/W型乳浊液.用搅拌器将该O/W型乳浊液搅拌(200rpm)3小时.搅拌完之后将所得到的混悬液离心分离，除去上清液.为了洗涤沉淀物，加入超纯水(30mL)使沉淀分散，再次离心分离生成的分散液，除去上清液.再重复一次该操作.将洗涤后的沉淀物过筛得到颗粒.通过冷冻干燥所得颗粒，得到粒径为2μm～70μm、倍他米松含量约为12％的含有倍他米松的微球.
制造例2
除使用“***(0.05g)”代替制造例1中的“倍他米松(0.05g)”以外，进行与制造例1同样的操作，得到粒径为1μm～80μm、***含量约为12％的含有***的微球。
制造例3
除使用“醋酸氟轻松(0.05g)”代替制造例1中的“倍他米松(0.05g)”、使用“二氯甲烷(3.0mL)”代替“二氯甲烷(0.5mL)和苯甲醇(3.0mL)”、使用2.0％(w/v)聚乙烯醇水溶液代替0.2％(w/v)聚乙烯醇水溶液以外，进行与制造例1同样的操作，得到粒径为3μm～70μm、醋酸氟轻松含量约为1％的含有醋酸氟轻松的微球。
制造例4
除使用“重均分子量约为20000、乳酸/乙醇酸比例为75/25的聚(乳酸-乙醇酸)(0.25g)”代替制造例1中的“重均分子量约为20000(分散度约为2.0)的聚乳酸(0.25g)”、使用2.0％(w/v)聚乙烯醇水溶液代替0.2％(w/v)聚乙烯醇水溶液以外，进行与制造例1同样的操作，得到粒径为500nm～70μm、倍他米松含量约为12％的含有倍他米松的微球。
2、药物体外释放试验
1)将制造例1～3得到的各微球投入药物体外释放试验用室(chamber)(内容量为1.5mL的FUNAKOSHI社制的旋转生物渗析器上配有日本MILLIPORE社制的孔径为0.45μm的过滤器)中，加入1.5mL0.1M磷酸缓冲液(pH7.4)。将该混合物注入玻璃容器中，加入98.5mL0.1M磷酸缓冲液(pH7.4)。将上述玻璃容器整体放入37℃的水浴中振荡，开始药物体外释放试验。其中，含有倍他米松的微球的量是使药物为2.5mg的量、含有***的微球的量是使药物为3.0mg的量、含有醋酸氟轻松的微球的量是使药物为0.5mg的量。作为对照试验，将相同量的各药物粉末投入上述室中，进行相同的释放试验。
2)在试验开始后第1、2、6、14、29天，对全部缓冲液进行取样，使用高效液相色谱进行分析。取样后重新加入98.5mL 0.1M磷酸缓冲液(pH7.4)，继续释放试验。表1表示药物体外释放试验的结果。
表1
Figure G2004800234719D00071
由表1可知，含有倍他米松、***、醋酸氟轻松的微球(微粒)都比与其相对的倍他米松、***、醋酸氟轻松的粉末更长期地持续药物释放。
3、视网膜脉络膜组织内药物浓度测定试验
使制造例1得到的含有倍他米松的微球悬浊于溶剂(5％(w/v)甘露醇/0.1％(w/v)吐温80/0.5％(w/v)羧甲基纤维素钠水溶液)中，配制16.7％(w/v)的含有倍他米松的微球注射剂。配制倍他米松混悬剂作为对照。另外，倍他米松混悬剂是使倍他米松悬浊于溶剂(5％(w/v)甘露醇/0.1％(w/v)吐温80/0.5％(w/v)羧甲基纤维素钠水溶液)中得到的，其中倍他米松浓度为2％(w/v)。
按照下面的方法测定给与含有倍他米松的微球注射剂的动物组(微球给药组)以及给与倍他米松混悬剂的动物组(混悬剂给药组)的视网膜脉络膜组织内的倍他米松浓度。
1)对日本白色家兔实施全身麻醉后，在两眼中滴入盐酸奥布卡因(0.5％(w/v))滴眼液，麻醉眼表面。
2)切开眼球结膜，露出眼球筋膜，使用24G眼球筋膜下麻醉针，每只眼在眼球筋膜下注射200μL 16.7％(w/v)含有倍他米松的微球注射剂。微球中倍他米松含有率约为12％(w/v)，所以倍他米松的给药量约为4000μg。对于混悬剂给药组，每只眼注射200μL 2％(w/v)倍他米松混悬剂。
3)在给药后第2小时、1、7、14、28、42、70天处死家兔，分别摘出眼球后，收集视网膜脉络膜组织，利用高效液相色谱测定视网膜脉络膜组织内倍他米松的浓度。
表2表示视网膜脉络膜组织内药物浓度测定试验的结果。另外，表中的视网膜脉络膜组织内的倍他米松浓度是6只眼的平均值。
表2
Figure G2004800234719D00081
由表2可知，混悬剂给药组在14天后视网膜脉络膜组织内倍他米松浓度约为0.3μg/g组织，在28天后为检测限以下。与此相反，微球给药组在42天后视网膜脉络膜组织内倍他米松浓度约为1.6μg/g组织，仍能维持视网膜脉络膜组织内药物浓度。由此可知，通过将药物包含于微粒中能维持视网膜脉络膜组织内的药物浓度。
4、视网膜脉络膜组织内药物浓度测定试验
使制造例4得到的含有倍他米松的微球悬浊于溶剂(0.4％(w/v)吐温80/2.6％(w/v)甘油水溶液)中，配制10％(w/v)的含有倍他米松的微球注射剂.使用该含有倍他米松的微球注射剂，按照下面的方法测定后部眼球筋膜下给药后倍他米松在前部和后部视网膜脉络膜组织内的浓度.作为对照，使用上述含有倍他米松的微球注射剂，测定结膜下给药后的浓度，比较后部眼球筋膜下给药组和结膜下给药组的倍他米松在视网膜脉络膜组织内的浓度.
1)对日本白色家兔实施全身麻醉后，在两眼中滴入盐酸奥布卡因(0.5％(w/v))滴眼液，麻醉眼表面。
2)切开球球结膜，露出眼球筋膜，使用24G眼球筋膜下麻醉针，每只眼对眼球筋膜下注射100μL含有倍他米松的微球注射剂。微球中倍他米松含有率约为12％(w/v)，所以倍他米松的给药量约为1200μg。对照组使用27G针的注射器，每只眼对上部结膜下注射100μL 10％(w/v)含有倍他米松的微球注射剂。
3)在给药后第7天处死家兔，分别摘除眼球后，收集前部和后部视网膜脉络膜组织，利用高效液相色谱测定前部和后部视网膜脉络膜组织内的倍他米松浓度。
表3表示视网膜脉络膜组织内药物浓度测定结果。另外，表中的视网膜脉络膜组织中的倍他米松浓度是3或4只眼的平均值。
表3
由表3可知，结膜下给药时，在给药7天后的前部视网膜脉络膜组织内倍他米松的浓度约为0.6μg/g组织，后部视网膜脉络膜组织内倍他米松浓度约为1.2μg/g组织。与此相反，后部眼球筋膜下给药时，给药7天后，前部视网膜脉络膜组织内倍他米松的浓度在检测限以下，而后部视网膜脉络膜组织内倍他米松浓度约为1.6μg/g组织，倍他米松选择性地向后部视网膜脉络膜组织转移。由此可见，与结膜下给药比较，眼球筋膜下给药时，药物有效地向脉络膜中特别是作为靶部位的后部视网膜脉络膜组织转移。
5、房水内药物浓度测定试验
使制造例4得到的含有倍他米松的微球悬浊于溶剂(0.4％(w/v)吐温80/2.6％(w/v)甘油水溶液)中，配制10％(w/v)的含有倍他米松的微球注射剂。使用该含有倍他米松的微球注射剂，与上述方法相同地进行后部眼球筋膜下给药，测定给药后倍他米松在房水内的浓度。作为对照，使用上述含有倍他米松的微球注射剂，测定结膜下给药后的浓度，比较后部眼球筋膜下给药组和结膜下给药组的倍他米松在房水内的浓度。在给药后第1、2、4小时处死家兔，分别收集房水，利用高效液相色谱测定房水内的倍他米松浓度。
表4表示房水内药物浓度测定试验结果。另外，表中的房水内的倍他米松浓度是4只眼的平均值。
表4
由表4可知，结膜下给药时，在给药1、2以及4小时后约为0.05、0.10以及0.21μg/mL。与此相反，后部眼球筋膜下给药时，至1～4小时后为检测限以下，倍他米松向眼球前部的转移性比结膜下给药时低。所以，与结膜下给药比较，眼球筋膜下给药能降低眼压上升等副作用。
6、制剂例
注射剂1(100mL)
含有倍他米松的微球        16.7g
甘露醇                    5g
吐温80                    0.1g
羧甲基纤维素钠            0.5g
灭菌蒸馏水                适量
                          100ml
注射剂2(100mL)
含有倍他米松的微球        10.0g
浓甘油                    2.6g
吐温80                    0.4g
灭菌蒸馏水                适量
                          100ml
产业上的可利用性
本发明通过将含药微粒对眼球筋膜下给药，能构建药物能向眼球后部组织选择性转移以及能维持有效浓度的药物释放***。

Claims (5)

1.一种眼球筋膜下注射剂，该注射剂是含有含药微粒的注射剂，能使药物向作为眼球后部组织的视网膜、脉络膜或视神经选择性地转移，并维持有效浓度，该含药微粒是使药物在微粒中均匀分散的基质型，或以药物为芯、用微粒囊化后得到的囊型，所述药物是倍他米松、***或醋酸氟轻松，所述微粒由聚乳酸或聚(乳酸-乙醇酸)形成，该微粒的粒径为50nm～150μm。
2.如权利要求1所述的眼球筋膜下注射剂，其中，药物为倍他米松，所述微粒由聚(乳酸-乙醇酸)形成，微粒的粒径为500nm～70μm。
3.如权利要求1所述的眼球筋膜下注射剂，其中，药物为倍他米松，所述微粒由聚乳酸形成，微粒的粒径为2μm～70μm。
4.如权利要求1所述的眼球筋膜下注射剂，其中，药物为***，所述微粒由聚乳酸形成，微粒的粒径为1μm～80μm。
5.如权利要求1所述的眼球筋膜下注射剂，其中，药物为醋酸氟轻松，所述微粒由聚乳酸形成，微粒的粒径为3μm～70μm。
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