KR20180117661A - 국소형 시클로스포린 함유 제형 및 그의 용도 - Google Patents

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KR20180117661A
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KR1020187027785A
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시드니 엘. 바이스
아심 케이. 미트라
유진 제이. 맥날리
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썬 파마 글로벌 에프제트이
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Abstract

본 발명은 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린을 함유한 국소형 안과 제형과, 이 제형을 제조 및 사용하는 방법에 관한 것이다. 어떤 측면 및 구현예에서, 상기 제형은 폴리옥실 지질이나 지방산, 및/또는 폴리알콕시화 알코올을 포함하고, 또한 나노마이셀(nanomicelles)을 포함할 수 있다. 또한 안과적 질환 및 병리상태 등의 질환 및 병리상테를 치료 또는 예방하는 방법도 포함한다.

Description

국소형 시클로스포린 함유 제형 및 그의 용도
본 발명은 국소 투여를 위한 시클로스포린 함유 제형 분야, 예컨대 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린을 함유한 안과 제형과, 이 제형을 제조 및 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 제공하는 정보 및 인용하는 문헌들은 본원의 이해를 돕기 위한 것에 불과하며, 임의의 문헌이나 정보를 본 발명의 선행 기술로 인정하는 것은 아니다.
미국 특허출원 제 US 2010/0310462호 및 US 2009/0092665호는 비타민 E TPGS를 함유하는 나노마이셀(nanomicelles)을 가진 안과용 약물 전달 시스템을 개시한다.
트라보프로스트는 녹내장이나 안구 고혈압 환자의 안압 상승을 감소시키는 안약 제형이다. 이는 0.5% HCO-40, 활성 성분으로서 0.004% 프로스타글란딘 유사체 트라보프로스트 및 유기용매로서 프로필렌 글리콜을 함유한다 (월드와이드웹 상의 nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=338e7ff4-0d91-4208-a45d-bfa2be5233d). 그러나 이 조성물은 나노마이셀 형태가 아니다 (월드와이드웹 상의 ema.eurpa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-Product_Information/human/000665/WC500038389.pdf).
미국 특허 제 8,980,839호는 수성 안약을 개시하며, 이 약액은 시클로스포린, 폴리옥실 지질이나 지방산 및 폴리알콕시화 알코올을 포함한다. 이 특허는 폴리옥실 지질로서 HCO-40, 및 폴리알콕시화 알코올로서 옥토시놀-40에 대해 고찰한다.
RESTATIS(등록상표) (시클로스포린 0.05% 안약 에멀젼) 이용시 가장 일반적인 부작용은 환자의 안구화상으로 전체 건수의 17%에 달하는 것으로 보고되었다. 기타의 부작용으로는 결막, 충혈, 눈물흘름증, 눈의 통증, 분비물, 이물감, 가려움증, 쑤시는 통증, 시각 장애 등을 포함한다 (총 환자의 1 내지 5%).
본 발명은 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린을 포함한 국소형 안과 제형에 관한 것이다. 어떤 측면 및 구현예에서, 상술한 바와 같이 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린을 포함한 제형은, Xiidra(등록상표) (리피테그라스트 안약)같은 다른 안과 제형에서 보고된 시력 감소, 흐린 시각, 눈물 증가, 눈의 분비물, 미각 이상 등의 부작용을 일으키지 않고, 따라서 더 나은 안전 프로파일을 제공한다.
본원의 제형은 적어도 부분적으로 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린을 포함한 제형이 더 우수한 효과를 갖고 예컨대 대규모 생산에서 의외로 높은 안정성을 가질 수 있다는 뜻밖의 발견에 근거한다. 본 발명 이전에는 예상할 수 없었던 본원의 제형의 특징과 장점은 제조 및 산업적 규모에서의 취급성 향상을 포함한다. 즉, 다양한 측면과 구현예에서, 본원 제형은 담지체 내에 완전 유체로 존재하므로 취급시 침전 경향을 방지하게 된다.
어떤 구현예에서, 본원의 제형은 놀랍게도 고온, 예컨대 약 40℃를 초과하는 온도에서도 안정하다.
어떤 측면 및 구현예에서, 본원의 제형은 폴리옥실 지질이나 지방산 및/또는 폴리알콕시화 알코올을 더 포함하며 나노마이셀을 포함할 수 있다.
본원에서 고찰하는 나노마이셀은 통상적으로 1 내지 100 nm 범위의 입자 크기를 갖고; 어떤 구현예에서, 입자 크기는 약 5 내지 50 nm의 범위이며; 어떤 구현예에서, 입자 크기는 약 10 내지 40 nm의 범위이고; 또한 어떤 구현예에서, 입자 크기는 약 15 nm이다.
일 측면에서, 본원의 국소 안과 제형은 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린 및 1종 이상의 추가적인 제형 성분을 포함한다.
상기 측면의 일 구현예에서, 본원에서 고찰하는 제형은 40℃ 초과의 온도에서 안정하다.
상기 측면의 일 구현예에서, 본원의 제형은 투명한 수성액이다.
상기 측면의 또 다른 구현예에서, 본원의 제형은 실질적으로 유기 용매를 함유하지 않는다.
상기 측면의 또 다른 구현예에서, 본원의 제형은 보존제를 함유하지 않는다.
상기 측면의 또 다른 구현예에서, 본원의 제형은 1종 이상의 추가적인 제형 성분을 포함한다.
상기 측면의 또 다른 구현예에서, 본원의 제형은 혼합 나노마이셀 제형이다.
상기 측면의 또 다른 구현예에서, 본원의 제형은 혼합 나노마이셀의 코어에 캡슐화된 시클로스포린을 포함한다.
상기 측면의 또 다른 구현예에서, 나노마이셀은 약 5 내지 100 nm의 입자 크기를 갖는다.
상기 측면의 또 다른 구현예에서, 본원의 제형은 1종 이상의 추가적인 성분을 포함한다.
상기 측면의 또 다른 구현예에서, 추가적인 성분은 폴리옥실 지질이나 지방산 및 폴리알콕시화 알코올로 이루어진 군에서 선택된다.
상기 측면의 또 다른 구현예에서, 폴리옥실 지질은 폴리옥실 피마자유(castor oil)이다.
상기 측면의 또 다른 구현예에서, 폴리옥실 지질은 HCO-40, HCO-60, HCO-80 및 HCO-100으로 이루어진 군에서 선택된다.
상기 측면의 또 다른 구현예에서, 폴리옥실 지질이나 지방산은 제형 중 0.1 내지 5 중량%의 양으로 존재한다.
상기 측면의 또 다른 구현예에서, 폴리알콕시화 알코올은 옥토시놀-40이다.
상기 측면의 또 다른 구현예에서, 폴리알콕시화 알코올은 제형 중 0.002 내지 4 중량%의 양으로 존재한다.
상기 측면의 또 다른 구현예에서, 본원의 제형에 포함된 추가적인 제형 성분들은 또한 첨가제, 보조제, 완충제, 등장화제, 생체결합성 고분자 및 보존제로 이루어진 군에서 추가로 선택된다.
상기 측면의 또 다른 구현예에서, 완충제는 인산염, 붕산염, 아세트산염, 시트르산염, 탄산염 및 붕산염-폴리올 착염(borate-polyol complexes)으로 이루어진 군에서 선택된다.
상기 측면의 또 다른 구현예에서, 등장화제는 만니톨, 염화나트륨, 질산나트륨, 황산나트륨, 덱스트로스, 자일리톨 또는 그의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다.
상기 측면의 또 다른 구현예에서, 생체결합성 고분자는 카르보폴, 카르보필, 셀룰로오스 유도체, 크산탄검, 카라야검, 구아검, 트리가칸스, 아가로스 등의 검류, 포비돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 히알루론산 또는 그의 조합 등과 같은 기타의 고분자로 이루어진 군에서 선택된다.
상기 측면의 또 다른 구현예에서, 생체결합성 고분자는 포비돈이다.
어떤 측면 및 구현예에서, 본원의 제형은 활성 작용제를 더 포함한다.
상기 측면의 일 구현예에서, 추가적인 활성 성분은 레졸빈, 레졸빈 유사 화합물, 스테로이드, 항생제, 항바이러스제, 호르몬, 시토카인, 독소, 비타민 또는 그의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다.
어떤 측면 및 구현예에서, 본원의 제형은 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린을 포함하고, 이 제형은 눈물 생성에 있어 비히클 대비 기저선으로부터 쉬르머(Schirmer) 검사치가 10 mm 이상의 (≥ 10 mm) 증가라는 임상적으로 유의미한 개선 효과를 나타낸다
상기 측면의 일 구현예에서, 본원의 제형은 시클로스포린 A의 다른 제형과 비교시 더 빠른 작용 개시를 나타낸다.
어떤 측면 및 구현예에서, 본원의 제형은:
0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린,
약 0.1 내지 6 중량%의 경화(hydrogenated) 폴리옥실 피마자유-40, 및
약 0.002 내지 4 중량%의 옥토시놀-40을 포함한다.
어떤 측면 및 구현예에서, 본원의 제형은:
0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린,
약 1.0 중량%의 경화 폴리옥실 피마자유-40, 및
약 0.05 중량%의 옥토시놀-40 (Igepal)을 포함한다.
어떤 측면 및 구현예에서, 본원의 제형은:
0.20 내지 0.405 중량%의 인산 1염기 나트륨,
0.23 내지 0.465 중량%의 인산 2염기 나트륨,
약 0.05 중량%의 염화나트륨,
약 0.3 중량%의 포비돈 K90,
수산화나트륨/염산 및
주사용수를 더 포함한다.
수치값에 관련하여 여기서 사용하는 용어로서 "대략" 및 "약"은 표시값을 포함하여, 이 표시값의 +/- 10% 범위를 말한다.
어떤 측면에서, 여기서 고찰하는 제형은 0.088 내지 0.093 중량%의 시클로스포린을 포함한다. 그러한 측면의 어떤 구현예에서, 본원의 제형은:
0.089 내지 0.093 중량%의 시클로스포린,
약 1.0 중량%의 경화 폴리옥실 피마자유-40, 및
약 0.05 중량%의 옥토시놀-40 (Igepal)을 포함한다.
어떤 측면 및 구현예에서, 본원의 제형은:
0.20 중량%의 인산 1염기 나트륨,
0.23 중량%의 인산 2염기 나트륨,
약 0.05 중량%의 염화나트륨,
약 0.3 중량%의 포비돈 K90,
수산화나트륨/염산 및
주사용수를 더 포함한다.
그러한 측면의 어떤 구현예에서, 본원의 제형은:
0.09 내지 0.093 중량%의 시클로스포린,
약 1.0 중량%의 경화 폴리옥실 피마자유-40, 및
약 0.05 중량%의 옥토시놀-40 (Igepal)을 포함한다.
어떤 측면 및 구현예에서, 본원의 제형은:
0.405 중량%의 인산 1염기 나트륨,
0.465 중량%의 인산 2염기 나트륨,
약 0.05 중량%의 염화나트륨,
약 0.3 중량%의 포비돈 K90,
수산화나트륨/염산 및
주사용수를 더 포함한다.
어떤 측면에서, 여기서 고찰하는 제형은 0.091 내지 0.093 중량%의 시클로스포린을 포함한다.
어떤 측면에서, 여기서 고찰하는 제형은 0.092 내지 0.093 중량%의 시클로스포린을 포함한다.
어떤 측면에서, 여기서 고찰하는 제형은 0.087 내지 0.092 중량%의 시클로스포린을 포함한다.
어떤 측면에서, 여기서 고찰하는 제형은 0.087 내지 0.091 중량%의 시클로스포린을 포함한다.
어떤 측면에서, 어기서 고찰하는 제형은 0.087 내지 0.09 중량%의 시클로스포린을 포함한다. 그러한 측면의 어떤 구현예에서, 본원의 제형은:
0.087 내지 0.09 중량%의 시클로스포린,
약 1.0 중량%의 경화 폴리옥실 피마자유-40, 및
약 0.05 중량%의 옥토시놀-40 (Igepal)을 포함한다.
어떤 측면 및 구현예에서, 본원의 제형은:
0.20 중량%의 인산 1염기 나트륨,
0.23 중량%의 인산 2염기 나트륨,
약 0.05 중량%의 염화나트륨,
약 0.3 중량%의 포비돈 K90,
수산화나트륨/염산 및
주사용수를 더 포함한다.
상기 측면의 어떤 구현예에서, 본원의 제형은:
0.087 내지 0.089 중량%의 시클로스포린,
약 1.0 중량%의 경화 폴리옥실 피마자유-40, 및
약 0.05 중량%의 옥토시놀-40 (Igepal)을 포함한다.
어떤 측면 및 구현예에서, 본원의 제형은:
0.405 중량%의 인산 1염기 나트륨,
0.465 중량%의 인산 2염기 나트륨,
약 0.05 중량%의 염화나트륨,
약 0.3 중량%의 포비돈 K90,
수산화나트륨/염산 및
주사용수를 더 포함한다.
어떤 측면에서, 여기서 고찰하는 제형은 0.087 중량%의 시클로스포린을 포함한다.
어떤 측면에서, 여기서 고찰하는 제형은 0.088 중량%의 시클로스포린을 포함한다.
어떤 측면에서, 여기서 고찰하는 제형은 0.089 중량%의 시클로스포린을 포함한다.
어떤 측면에서, 여기서 고찰하는 제형은 0.09 중량%의 시클로스포린을 포함한다.
어떤 측면에서, 여기서 고찰하는 제형은 0.091 중량%의 시클로스포린을 포함한다.
어떤 측면에서, 여기서 고찰하는 제형은 0.092 중량%의 시클로스포린을 포함한다.
어떤 측면에서, 여기서 고찰하는 제형은 0.093 중량%의 시클로스포린을 포함한다.
어떤 측면에서, 상술한 바와 같은 제형은 전안 전달, 후안 전달, 또는 전안 및 후안 전달에 특히 적합하다.
어떤 측면 및 구현예에서, 본원의 제형은 기본적으로:
0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린,
약 1.0 중량%의 경화 폴리옥실 피마자유-40, 및
약 0.05 중량%의 옥토시놀-40 (Igepal)으로 구성되고, 또한
약 0.20 내지 0.405 중량%의 인산 1염기 나트륨,
약 0.23 내지 0.465 중량%의 인산 2염기 나트륨,
약 0.05 중량%의 염화나트륨,
약 0.3 중량%의 포비돈 K90,
수산화나트륨/염산 및
주사용수를 더 포함하여 구성된다.
어떤 구현예에서, 제형은 상대적으로 증가된 포집 효율의 나노마이셀을 갖는다; 그러한 구현예에서, 시클로스포린은 제형 중에 적어도 약 0.087%, 또는 적어도 약 0.088%, 또는 적어도 약 0.089%, 또는 적어도 약 0.09%, 또는 적어도 약 0.091%, 또는 적어도 약 0.092%, 또는 적어도 약 0.093%, 또는 0.087% 이하, 또는 0.087 내지 0.093%, 또는 0.088 내지 0.093%, 또는 0.089 내지 0.093%, 또는 0.09 내지 0.093%, 또는 약 0.087%, 또는 약 0.088%, 또는 약 0.089%, 또는 약 0.09%, 또는 약 0.091%, 또는 약 0.092%, 또는 약 0.093%일 수 있으며, 제형의 나노마이셀 내에 존재한다.
따라서, 일 측면에서 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, 폴리옥실 지질이나 지방산 및 폴리알콕시화 알코올을 포함하는 안과 제형을 제공한다. 어떤 구현예에서, 제형은 나노마이셀을 포함한다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질이나 지방산은 폴리옥실 피마자유이다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질이나 지방산은 HCO-40, HCO-60, HCO-80 또는 HCO-100 중에서 선택된 1종 이상이다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질이나 지방산은 (HCO-40, HCO-60, HCO-80 또는 HCO-100 같은 폴리옥실 피마자유 등) 제형의 중량에 대해 0.5 내지 5 중량%; 또는 0.6 내지 5 중량%; 또는 0.7 내지 5 중량%; 또는 0.8 내지 5 중량%; 또는 0.9 내지 5 중량%; 또는 1 내지 5 중량%; 또는 1 내지 4 중량%; 또는 1 내지 3 중량%; 또는 1 내지 2 중량%; 또는 약 1 중량%; 또는 0.5 중량% 초과; 또는 0.6 중량% 초과; 또는 0.7 중량% 초과; 또는 0.8 중량% 초과; 또는 0.9 중량% 초과; 또는 1 중량% 초과의 양으로 존재한다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질은 HCO-60 이다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질은 HCO-80 이다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질은 HCO-100 이다. 어떤 구현예에서, 제형은 옥토시놀-40인 폴리알콕시화 알코올을 포함한다. 어떤 구현예에서, 제형은 폴리알콕시화 알코올 (옥토시놀-40 등)이 제형의 중량에 대해 0.01 내지 1 중량%; 또는 0.02 내지 1 중량%; 또는 0.03 내지 1 중량%; 또는 0.04 내지 1 중량%; 또는 0.05 내지 1 중량%; 또는 0.06 내지 1 중량%; 또는 0.07 내지 1 중량%; 또는 0.08 내지 1 중량%; 또는 약 1 중량%의 양으로 존재한다.
여기서 사용되는 용어 "폴리옥실 지질이나 지방산"은 지질이나 지방산의 모노에스테르 및 디에스테르와 폴리옥시에틸렌 디올을 말한다. 폴리옥실 지질이나 지방산은 옥시에틸렌 단위체의 평균 고분자 길이에 따라 숫자 ("n") (가령, 40, 60, 80, 100)로 표시하는 것은 당해 분야의 주지 사실이다. "n ≥ 40 폴리옥실 지질" 은 폴리옥실 지질이나 지방산이 40개의 단위체에 해당하거나 이보다 큰 평균 옥시에틸렌 고분자 길이를 갖는 것을 의미한다. 스테아레이트 경화 피마자유는 폴리옥실 지질이나 지방산으로 시중에서 구할 수 있는 일반적인 지질/지방산이나, 그외 어떤 종류의 지질이나 지방산도 폴리옥시화하여 폴리옥실 지질이나 지방산이 될 수 있는 것으로 이해해야 한다. 폴리옥실 지질이나 지방산의 예를 들면 비제한적으로 HCO-40, HCO-60, HCO-80, HCO-100, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥실 35 피마자유 등을 포함한다.
본원에서 개시한 조성물과 방법에 관한 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질이나 지방산의 옥시에틸렌 단위체의 평균 고분자 길이는 비교적 큰 활성 성분보다 길고, 비교적 작은 활성 성분보다 짧다; 예를 들어, 활성 성분이 레졸빈이나 레졸빈 유사 화합물인 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질은 HCO-60이고, 활성 성분이 시클로스포린 A (레졸빈보다 큰)인 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질은 HCO-80 또는 HCO-100 이다.
여기서 사용되는 용어 "마이셀" 또는 "나노마이셀"은 계면활성제 분자들의 응집체 (또는 클러스터)를 말한다. 계면활성제의 농도가 임계 마이셀 농도(critical micelle concentration, CMC)보다 큰 경우 마이셀이 단독으로 형성된다. 계면활성제는 소수성 및 친수성 그룹을 모두 함유하는 양족성 화학물질이다. 마이셀은 다양한 형태로 존재할 수 있으며, 예컨대, 구체형, 원통형 및 원반형 등이 있다. 적어도 상이한 2종의 분자를 포함하는 마이셀은 혼합 마이셀이다. 어떤 구현예에서, 본원의 안과 조성물은 수용성의 투명한 혼합 마이셀 용액을 포함한다.
또 다른 측면에서, 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린 및 n ≥ 40의 폴리옥실 지질이나 지방산을 포함하는 안과 제형을 제공한다. 어떤 구현예에서, 제형은 나노마이셀을 포함한다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질이나 지방산은 폴리옥실 피마자유이다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질이나 지방산은 HCO-40, HCO-60, HCO-80 또는 HCO-100 중에서 선택된 1종 이상이다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질이나 지방산 (HCO-40, HCO-60, HCO-80 또는 HCO-100 같은 폴리옥실 피마자유 등)은 제형의 중량에 대해 0.1 내지 2 중량%, 또는 0.2 내지 2 중량%, 또는 0.3 내지 2 중량%, 또는 0.4 내지 2 중량%, 또는 0.5 내지 2 중량%, 또는 0.6 내지 2 중량%; 또는 0.7 내지 2 중량%; 또는 0.8 내지 2 중량%; 또는 0.9 내지 2 중량%; 또는 1 내지 2 중량%: 또는 0.1 내지 6 중량%, 또는 약 4 중량%, 또는 0.4 중량% 초과; 또는 1 중량% 초과, 또는 1.5 중량% 초과, 또는 2 중량% 초과, 또는 3 중량% 초과 또는 4 중량% 초과의 양으로 존재한다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질은 HCO-60이다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질은 HCO-80이다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질은 HCO-100이다. 어떤 구현예에서, 제형은 폴리알콕시화 알코올을 더 포함한다. 어떤 구현예에서, 제형은 옥토시놀-40인 폴리알콕시화 알코올을 더 포함한다. 어떤 구현예에서, 제형은 폴리알콕시화 알코올 (옥토시놀-40 등)을 포함하며, 이는 제형의 중량에 대해 0.002 내지 4 중량%; 또는 0.005 내지 3 중량%; 또는 0.005 내지 2 중량%; 또는 0.005 내지 1 중량%; 또는 0.005 내지 0.5 중량%; 또는 0.005 내지 0.1 중량%; 또는 0.005 내지 0.05 중량%; 또는 0.008 내지 0.02 중량%; 또는 0.01 내지 0.1 중량%; 또는 0.02 내지 0.08 중량%; 또는 0.005 내지 0.08 중량%; 또는 약 0.05 중량%: 또는 약 0.01 중량%의 양으로 존재한다.
또 다른 측면에서, 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린 및 폴리옥실 지질이나 지방산을 포함하는 것으로서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산은 상기 제형에 대해 1% 이상의 양으로 존재하는 안과 제형을 제공한다. 유사한 측면에서, 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린 및 폴리옥실 지질이나 지방산을 포함하는 것으로서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산은 상기 제형에 대해 0.05% 이상의 양으로 존재하는 안과 제형을 제공한다. 어떤 구현예에서, 제형은 나노마이셀을 포함한다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질이나 지방산은 폴리옥실 피마자유이다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질이나 지방산은 HCO-40, HCO-60, HCO-80 또는 HCO-100 중에서 선택된 1종 이상이다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질이나 지방산 (HCO-60, HCO-80 또는 HCO-100 같은 폴리옥실 피마자유 등)은 제형의 중량에 대해 0.5 내지 2 중량%; 또는 0.7 내지 2 중량%; 또는 1 내지 6 중량%; 또는 2 내지 6 중량%; 또는 3 내지 6 중량%; 또는 4 내지 6 중량%; 또는 2 내지 5 중량%; 또는 3 내지 5 중량%; 또는 3 및 5 중량%; 또는 2 내지 6 중량%; 또는 약 4 중량%, 또는 1.5 중량% 초과; 또는 2 중량% 초과; 또는 3 중량% 초과; 또는 4 중량% 초과의 양으로 존재한다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질은 HCO-40이다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질은 HCO-60이다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질은 HCO-80이다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질은 HCO-100이다. 어떤 구현예에서, 제형은 폴리알콕시화 알코올을 더 포함한다. 어떤 구현예에서, 제형은 옥토시놀-40인 폴리알콕시화 알코올을 더 포함한다. 어떤 구현예에서, 제형은 폴리알콕시화 알코올 (옥토시놀-40 등)을 포함하고, 이는 제형의 중량에 대해 0.002 내지 4 중량%; 또는 0.005 내지 3 중량%; 또는 0.005 내지 2 중량%; 또는 0.005 내지 1 중량%; 또는 0.005 내지 0.5 중량%; 또는 0.005 내지 0.1 중량%; 또는 0.005 내지 0.05 중량%; 또는 0.008 내지 0.02 중량%; 또는 0.01 내지 0.1 중량%; 또는 0.02 내지 0.08 중량%; 또는 0.005 내지 0.08 중량%; 또는 약 0.05 중량%; 또는 약 0.01 중량%의 양으로 존재한다.
또 다른 측면에서. 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린 및 폴리옥실 지질이나 지방산을 포함하는 것으로서, 상기 제형은 나노마이셀을 포함하는 안과 제형을 제공한다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질이나 지방산은 폴리옥실 피마자유이다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질이나 지방산은 HCO-40, HCO-60, HCO-80 또는 HCO-1000 중에서 선택된 1종 이상이다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질이나 지방산 (HCO-40, HCO-60, HCO-80 또는 HCO-100 같은 폴리옥실 피마자유 등)은 제형의 중량에 대해 0.5 내지 2 중량%; 또는 0.7 내지 2 중량%; 또는 1 내지 6 중량%; 또는 2 내지 6 중량%; 또는 2 및 6 중량%; 또는 3 내지 6 중량%; 또는 4 내지 6 중량%; 또는 2 내지 5 중량%; 또는 3 내지 5 중량%; 또는 3 및 5 중량%; 또는 2 내지 6 중량%; 또는 약 4 중량%, 또는 0.7 중량% 초과; 또는 1 중량% 초과; 또는 1.5 중량% 초과; 또는 2 중량% 초과; 또는 3 중량% 초과; 또는 4 중량% 초과의 양으로 존재한다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질은 HCO-40이다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질은 HCO-60이다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질은 HCO-80이다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질은 HCO-100이다. 어떤 구현예에서, 제형은 폴리알콕시화 알코올을 더 포함한다. 어떤 구현예에서, 제형은 옥토시놀-40인 폴리알콕시화 알코올을 더 포함한다. 어떤 구현예에서, 제형은 폴리알콕시화 알코올 (옥토시놀-40 등)을 포함하고, 이는 제형의 중량에 대해 0.002 내지 4 중량%; 또는 0.005 내지 3 중량%; 또는 0.005 내지 2 중량%; 또는 0.005 내지 1 중량%; 또는 0.005 내지 0.5 중량%; 또는 0.005 내지 0.1 중량%; 또는 0.005 내지 0.05 중량%; 또는 0.008 내지 0.02 중량%; 또는 0.01 내지 0.1 중량%; 또는 0.02 내지 0.08 중량%; 또는 0.005 내지 0.08 중량%; 또는 약 0.05 중량%; 또는 약 0.01 중량%의 양으로 존재한다.
또 다른 측면에서, 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, HCO-40, HCO-60, HCO-80 및 HCO-100으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 중량%의 1종 이상, 및 약 0.01 내지 0.05 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형을 제공한다.
또 다른 측면에서, 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, HCO-40, HCO-60, HCO-80 및 HCO-100으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 중량%의 1종 이상, 및 약 0.01 내지 0.05 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형을 제공한다.
또 다른 측면에서, 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, HCO-40, HCO-60, HCO-80 및 HCO-100으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 중량%의 1종 이상, 및 약 0.01 내지 0.05 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형을 제공한다.
또 다른 측면에서, 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, HCO-40, HCO-60, HCO-80 및 HCO-100으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 중량%의 1종 이상, 및 약 0.01 내지 0.05 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형을 제공한다.
또 다른 측면에서, 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, 약 4 중량%의HCO-60 및 약 0.01 내지 0.05 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형을 제공한다.
또 다른 측면에서, 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, HCO-40, HCO-60, HCO-80 및 HCO-100으로 이루어진 군에서 선택된 0.7 내지 1.5 중량%의 1종 이상, 및 0.05 내지 0.1 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형을 제공한다.
또 다른 측면에서, 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, HCO-40, HCO-60, HCO-80 및 HCO-100으로 이루어진 군에서 선택된 0.7 내지 1.5 중량%의 1종 이상, 및 0.05 내지 0.1 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형을 제공한다.
또 다른 측면에서, 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, HCO-40, HCO-60, HCO-80 및 HCO-100으로 이루어진 군에서 선택된 0.7 내지 1.5 중량%의 1종 이상, 및 0.05 내지 0.1 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형을 제공한다.
또 다른 측면에서, 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, HCO-40, HCO-60, HCO-80 및 HCO-100으로 이루어진 군에서 선택된 0.7 내지 1.5 중량%의 1종 이상, 및 0.05 내지 0.1 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형을 제공한다.
또 다른 측면에서, 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, 약 1 중량%의HCO-60 및 약 0.05 내지 0.1 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형을 제공한다.
상술한 측면 및 구현예 중 어느 것의 다양한 구현예에 있어서, 제형은 나노마이셀을 포함한다.
상술한 측면 및 구현예의 어떤 구현예에서, 제형은 폴리옥실 지질이나 지방산을 더 포함한다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질이나 지방산은 폴리옥실 피마자유이다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질이나 지방산은 HCO-40, HCO-60, HCO-80 또는 HCO-1000 중에서 선택된 1종 이상이다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질이나 지방산 (HCO-60, HCO-80 또는 HCO-100 같은 폴리옥실 피마자유 등)은 제형의 중량에 대해 0.5 내지 2 중량%; 또는 0.7 내지 2 중량%; 또는 1 내지 6 중량%; 또는 2 내지 6 중량%; 또는 3 내지 6 중량%; 또는 4 내지 6 중량%; 또는 2 내지 5 중량%; 또는 3 내지 5 중량%; 또는 3 및 5 중량%; 또는 약 4 중량%, 또는 0.7 중량% 초과; 또는 1 중량% 초과; 또는 1.5 중량% 초과; 또는 2 중량% 초과; 또는 3 중량% 초과; 또는 4 중량% 초과의 양으로 존재한다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질은 HCO-40이다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질은 HCO-60이다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질은 HCO-80이다. 어떤 구현예에서, 폴리옥실 지질은 HCO-100이다.
상술한 측면 및 구현예의 어떤 구현예에서, 제형은 폴리알콕시화 알코올을 포함한다. 어떤 구현예에서, 제형은 옥토시놀-40인 폴리알콕시화 알코올을 포함한다. 어떤 구현예에서, 제형은 폴리알콕시화 알코올 (옥토시놀-40 등)을 포함하며, 이는 제형의 중량에 대해 0.002 내지 4 중량%; 또는 0.005 내지 3 중량%; 또는 0.005 내지 2 중량%; 또는 0.005 내지 1 중량%; 또는 0.005 내지 0.5 중량%; 또는 0.005 내지 0.1 중량%; 또는 0.005 내지 0.05 중량%; 또는 0.008 내지 0.02 중량%; 또는 0.01 내지 0.1 중량%; 또는 0.02 내지 0.08 중량%; 또는 0.005 내지 0.08 중량%; 또는 약 0.05 중량%; 또는 약 0.01 중량%의 양으로 존재한다.
어떤 측면 및 구현예에서, 본원은:
0.087-0.093 중량%의 시클로스포린,
약 1.0 중량%의 경화 폴리옥실 피마자유-40, 및
약 0.05 중량%의 옥토시놀-40 (Igepal)을 포함하고, 또한 선택적으로
0.20 내지 0.405 중량%의 인산 1염기 나트륨,
0.23 내지 0.465 중량%의 인산 2염기 나트륨,
약 0.05 중량%의 염화나트륨,
약 0.3 중량%의 포비돈 K90,
수산화나트륨/염산, 및
주사용수를 더 포함하는 안정한 에멀전에 대해 고찰한다.
어떤 측면에서, 본원은 시클로스포린 함유 국소형 안과 제형을 제조하는 방법을 고찰하고 이 방법은:
(1) 소정량의 폴리옥실 피마자유를 용융하는 단계;
(2) 단계 (1)에 시클로스포린을 천천히 첨가하고 이 혼합물을 실질적으로 균질화하는 단계;
(3) 단계 (2)에 폴리알콕시화 알코올을 첨가하고 균일한 용액이 얻어질 때까지 계속 교반하는 단계;
(4) 단계 (3)에서 얻은 용액에 완충계 및 등장화제를 첨가하고 계속 교반하여 양호한 용해 상태를 달성하는 단계;
(5) 소정량의 생체결합성 고분자를 상기 단계의 용액에 첨가하는 단계;
(6) 필요시 용액의 pH값을 조절하고, 주사용수를 첨가하여 최종 부피로 만드는 단계; 및
(7) 무균 여과하고 단위 투약병에 충전하는 단계를 포함한다.
어떤 측면에서, 본원은 시클로스포린 함유 제형을 제조하는 용융 기반 방법을 고찰하며, 이 방법은:
경화 폴리옥실 피마자유-40을 용융하는 단계,
여기에 시클로스포린을 천천히 첨가한 후 이들 성분을 실질적으로 혼합하는 단계,
결과로 나온 혼합물에 옥토시놀-40 (Igepal)을 첨가하고 실질적으로 균질하게 될 때까지 교반하는 단계, 및 그 후
이 혼합물을 주사용수에 첨가한 후 부형제들 (가령, 인산 1염기 나트륨, 인산 2염기 나트륨 및 염화나트륨)를 개별 첨가하면서 충분히 교반하여 각각의 양호한 용해 상태를 달성하도록 하는 단계를 포함한다.
본원에서 고찰한 예시적인 용융 기반 제조방법은 다음의 단계들을 포함한다:
단계 1: 소정량의 HCO-40을 교반과 함께 약 60℃로 가열된 플라스크에서 용융시킨다. 액화시 소정량의 시클로스포린을 첨가하고 용해될 때까지 혼합한다. 다음에, 옥토시놀-40을 첨가하고 전체 용액이 균일해질 때까지 혼합한다.
단계 2: 소정량의 주사용수를 스테인리스강 용기에 담고 25℃의 온도에 도달할 때까지 교반한다.
단계 3: 단계 (1)의 내용물을 상기 스테인리스강 용기로 옮기고 용해될 때까지 교반한다.
단계 4: 소정량의 염화나트륨 및 인산염 완충액을 상기 스테인리스강 용기에 첨가하고,용기의 내용물이 용해될 때까지 혼합한다.
단계 5: 소정량의 포비돈을 상기의 용기에 첨가하고 용해될 때까지 교반한다.
단계 6: 단계 (5)의 용액의 pH값을 측정하고, (필요시) 조절하며 주사용수를 첨가하여 최종 부피로 만든다.
단계 7: 단계 (6)의 용액을 무균 여과하고 무균상태로 공칭 충전부피가 0.3 mL인 블로우 성형/충전/밀봉(blow/fill/seal, BFS) 단위 투약병에 충전한다.
단계 8: 약병을 가열밀봉된 호일 파우치(foil pouch) 내의 4개의 BFS 단위체 스트립으로 포장한다.
어떤 측면에서, 본원은 시클로스포린 함유 국소형 안과 제형의 제조방법을 고찰하며, 이 방법은:
(1) 소정량의 시클로스포린, 폴리알콕시화 알코올 및 폴리옥실 지질을 적절한 용매에 용해하는 단계;
(2) 단계 (1)에서 얻은 용액을 적절한 크기의 둥근 바닥 플라스크에 충전하는 단계;
(3) 박막(thin film )이 수득될 때까지 회전 증발법으로 용매를 제거하는 단계;
(4) 소정량의 주사용수를 단계 (3)의 박막이 함유된 플라스크에 첨가하여 혼합하는 단계;
(5) 완충계 및 등장화제를 단계 (4)의 용액에 첨가하는 단계;
(6) 소정량의 생체결합성 고분자를 상기 단계의 용액에 첨가하는 단계;
(7) 필요시 용액의 pH값을 조절하고 주사용수를 첨가하여 최종 부피로 만드는 단계; 및
(8) 무균 여과하고 이 용액을 단위 투약병에 충전하는 단계를 포함하는 제조방법에 대해 고찰한다.
본원에서 고찰한 예시적인 용매계 제조방법은:
(1) 소정량의 시클로스포린, 옥토시놀-40 및 경화 폴리옥실 피마자유-40을 적절한 용매에 용해하는 단계;
(2) 단계 (1)에서 얻은 용액을 적절한 크기의 둥근 바닥 플라스크에 충전하는 단계;
(3) 박막이 수득될 때까지 회전 증발법으로 용매를 제거하는 단계;
(4) 소정량의 주사용수를 단계 (3)의 박막이 함유된 플라스크에 첨가하여 혼합하는 단계;
(5) 인산염 완충제 및 염화나트륨을 단계 (4)의 용액에 첨가하는 단계;
(6) 소정량의 포비돈을 상기 단계의 용액에 첨가하는 단계;
(7) 필요시 용액의 pH값을 조절하고 주사용수를 첨가하여 최종 부피로 만드는 단계; 및
(8) 무균 여과하고 이 용액을 단위 투약병에 충전하는 단계를 포함한다.
본원은 또한, 예컨대 상술한 제형을 국소 투여함으로써 안질환이나 장애를 치료 또는 예방하는 것에 관한 것이다.
본원의 조성물이나 방법으로 치료할 환자나 대상은 인간 또는 인간이 아닌 동물일 수 있다. 일 구현예에서, 본원은 치료가 필요한 환자로서 인간을 대상으로 하는 안질환 치료방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본원은 치료가 필요한 환자로서 인간을 대상으로 하는 염증성 안질환 치료방법을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본원은 치료가 필요한 환자로서, 비제한적으로 개, 말, 고양이, 토끼, 모래쥐, 햄스터, 설치류, 조류, 수중 포유동물, 소, 돼지, 낙타 및 기타 동물학적 둥물들을 포함한, 동물을 대상으로 하는 안질환 치료방법을 제공한다.
본원에 개시된 조성물 및 방법의 어떤 구현예에서, 시클로스포린은 1종 이상의 추가적인 활성 성분, 예컨대, 레졸빈이나 레졸빈 유사 화합물, 스테로이드 (코르티코스테로이드 등) 등으로 이루어진 군에서 선택된 활성 작용제를 더 포함한다. 어떤 구현예에서, 추가적인 활성 작용제는 레졸빈을 포함한다. 어떤 구현예에서, 추가적인 활성 작용제는 코르티코스테로이드를 포함한다. 어떤 구현예에서, 추가적인 활성 작용제는 레졸빈과 코르티코스테로이드를 포함한다. 어떤 구현예에서, 추가적인 활성 작용제는 항생제, 예컨대, 아지트로마이신, 시프로플록사신, 오플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신, 베시플록사신 및 레보플록사신으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 항생제를 포함한다. 어떤 구현예에서, 추가적인 활성 작용제는 항생제, 예컨대, 아지트로마이신, 시프로플록사신, 오플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신, 베시플록사신 및 레보플록사신으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 항생제를 포함하고; 그러한 작용제 중 다른 것은 (제한없이 화합물(1001)을 포함하는) 상술한 바와 같은 레졸빈이다. 어떤 구현예에서, 활성 작용제는 두가지 이상의 활성 작용제를 포함하고, 상기 활성 작용제 중 하나는 항바이러스제, 예를 들어, 간시클로비르, 트리플루리다인, 아시클로비르, 판시클로비르, 발라시클로비르, 펜시클로비르 및 시도포비르로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 항바이러스제이다. 어떤 구현예에서, 활성 작용제는 두가지 이상의 활성 작용제를 포함하고, 상기 활성 작용제 중 하나는 항생제, 예를 들어, 간시클로비르, 트리플루리다인, 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 펜시클로비르 및 시도포비르로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 항바이러스제이고, 상기 작용제 중 다른 것은 (제한없이 화합물(1001)을 포함하는) 상술한 바와 같은 레졸빈이다.
"치료하는"이란 용어는 질병, 질환 및/또는 병리상태에 처할 가능성이 있으나 아직은 이러한 상태로 진단되지 않은 세포, 조직, 계통, 동물 또는 인간에서 질병, 질환 또는 병리상태가 발생하는 것을 방지하는 것, 상기 질병, 질환 또는 병리상태를 안정화 하는 것, 그의 진행을 억제하는 것, 및/또는 이러한 질병, 질환 또는 병리상태의 하나 이상의 증세, 즉 질병, 질환 및/또는 병리상태의 퇴행을 야기하는 것을 완화시키는 것을 말한다.
여기서 사용되는 바와 같이, 통계적 샘플에서 질환이나 병리상태를 "예방하는" 치료제는 무치료 대조군 샘플과 비교시 치료된 샘플에 있어서 질환이나 병리상태의 발생을 감소시키거나, 발생을 지연하거나, 또는 무치료 대조군 샘플과 비교시 상기 질환이나 병리상태의 하나 이상의 증세의 심각성을 감소시키는 화합물을 말한다.
여기서 사용되는 바와 같이, "안질환" "안구 병리상태", "눈병" 및 "눈의 병리상태" 같은 용어는 시력을 위협할 수도 있는 눈의 질환/병리상태를 말하며, 이는 눈의 불편감을 야기하고 전신의 건강 문제를 알리는 신호일 수도 있다.
여기서 사용되는 바와 같이, "전위부 질환"이란 용어는 눈 표면, 눈의 전실, 홍채, 섬모체 및 수정체 등에 영향을 주는 모든 장애를 말한다. 눈 표면은 각막, 결막, 눈꺼풀, 누관, 눈꺼풀판샘 및 상호연결 신경으로 구성되어 있다.
여기서 사용되는 바와 같이, "후위부 안질환" 및 "배위부 안질환"이란 용어는 눈의 후위부에 영향을 주는 모든 장애를 말한다. 후위부 안질환은 일차적으로 맥락막이나 공막 같은 후위 안구 부위, 유리체, 유리강, 망막, 시신경, 및 후위 안구 부위를 맥관화 또는 신경 자극하는 혈관 및 신경에 영향을 주는 질환이다.
따라서, 또 다른 측면에서, 상술한 바와 같은 측면이나 구현예에 따른 제형을 국소 투여하는 것을 포함하는 안질환 또는 병리상태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 어떤 구현예에서, 안질환은 전위부 질환이다. 어떤 구현예에서, 안질환은 후위부 질환이다. 어떤 구현예에서, 안질환은 안구 건조증, 스요르그렌 증후군(Sjorgren's syndrome), 각막 포도막염, 전위 각막 포도막염 (홍채염), 맥락 망막염, 후위 각막 포도막염, 결막염, 알러지성 결막염, 각막염, 유행성 각막결막염, 꽃가루 각막결막염(vernal keratoconjunctivitis, VKC), 아토피성 각막결막염, 흉터 결막염 및 안구 표면 상의 기타 자가면역 질환 등의 전신 면역계 질환, 안검염(다래끼), 공막염, 노인성 황반변성(age-related macular degeneration, AMD), 당뇨성 망막증(diabetic retinopathy, DR), 당뇨성 황반 부종(diabetic macular edema, DME), 안구 혈관신생, 노인성 황반변성(ARMD), 증식성 유리망막병증(proliferative vitreoretinopathy, PVR), 사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus, CMV) 망막염, 안구 시신경염, 안구후 시신경염 및 황반 주름으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이다. 일 구현예에서, 안질환은 안구 건조증이다. 일 구현예에서, 안질환은 알러지성 결막염이다. 일 구현예에서, 안질환은 노인성 황반변성(AMD)이다. 일 구현예에서, 안질환은 당뇨성 망막증이다.
도 1은 비히클, 0.05 중량%의 시클로스포린 및 0.09 중량%의 시클로스포린을각각 함유하는 제형을 이용한 쉬르머 검사 결과를 나타낸다.
활성 작용제
본원에서 제공하는 방법 및 조성물의 다양한 측면과 구현예에 따르면, 활성 작용제는 시클로스포린 이외에 존재하는 경우, 생물학적 과정에 영향을 줄 수 있는 작용제일 수 있다. 시클로스포린 이외의 활성 작용제 (활성 성분이라는 용어를 활성 작용제와 상호교환적으로 사용한다)는 약물, 호르몬, 시토카인, 독소, 치료제, 비타민 등을 포함한다. 어떤 구현예에서, 여기서 개시한 측면 및 구현예에 따른 활성 작용제는 질환이나 병리상태를 치료 또는 예방할 수 있거나, 그 효과가 입증된 작용제이며, 예를 들어, 어떤 구현예에서, 활성작용제는 안질환이나 병리상태를 치료 또는 예방할 수 있거나, 그 효과가 입증된 작용제이다.
어떤 구현예에서, 시클로스포린 이외의 활성 작용제는 항생제이며, 예를 들어, 아지트로마이신, 시프로플록사신, 오플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 목시플로사신 및 베시플록사신으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 항생제이다. 어떤 구현예에서, 활성 작용제는 항바이러스제이며, 예를 들어, 간시클로비르, 트리플루리다인, 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 펜시클로비르 및 시도포비르로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 항바이러스제이다.
여기서 개시한 측면 및 구현예 중 어느 것의 어떤 구현예에서, 활성 작용제는 시클로스포린 A, 그의 유사체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
시클로스포린은 토양의 진균류 포타이파시아듐인 인필라툼에서 최초 추출된 것으로서, 고리형 11-아미노산 구조를 가지며, 예컨대, 시클로스포린 A 내지 I, 즉 시클로스포린 A, B, C, D 및 G를 포함한다. 시클로스포린은 면역경쟁성 림프구, 특히 T-림프구의 세포질 단백질인 시클로필린에 결합하여 착염을 형성한다. 이 착염은 정상 조건에서는 인터류킨-2 (interleukin-2, IL-2)의 전사를 유도하는 칼시누린을 저해한다. 시클로스포린은 또한 림포킨 생성 및 인터류킨 방출을 억제하여 작용자인 T-세포의 기능 감소를 유도한다.
안질환
다양한 측면 및 구현예에서, 여기서 개시한 바와 같은 제형은 안질환이나 장애의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다. 본원에서 고찰하는 안질환 및 장애는 전위부 질환 및 후위부 질환을 포함한다. 어떤 구현예에서, 여기서 개시한 바와 같은 제형으로 치료할 수 있은 예시적인 안질환은 다음을 포함한다.
눈의 건조 증세 (dry eye syndrome (DES), 만성적 안구 건조, 건성 각막염; 안구건조증; 건성 각막결막염)는 다양한 장애를 포함하며, 눈의 표면을 유지하는 자연 눈물막의 손실 또는 조성 변화를 가져오는 병리상태로 정의할 수 있다. 이 눈물막이 없으면 시력이 손상되고, 환자는 심각한 안구 불편감을 겪을 수 있다. DES는 과도한 눈물 증발 또는 눈물을 생성하는 위치인 누선 내의 눈물 생성량 감소에 의해 야기될 수 있다. 상기 병리상태의 정확한 원인은 알려져 있지 않으나, 눈물 생성 감소와 누선계의 1종 이상의 성분의 염증 간의 연관성을 뒷받침하는 증거가 있다. 현재 통용되는 DES 약제에도 불구하고 더욱 효과적이고 우수한 내성을 지닌 제품이 실질적으로 요구되고 있다.
DES는 또한 누선과 침샘선이 파괴되는 자가면역 장애인 스요그렌 증후군의 현시이기도 하다. 이는 입마름, 눈물 감소 및 기타의 점막 마름 현상을 야기한다.
비감염성 포도막염은 만성 염증성, 실질적인 시각 질환과 관련된 Th1/Th17-매개로 추정되는 자가면역 질환이며, 실명 가능성이 있다. 포도막염으로 인한 실명은 대체로 염증성 증상의 단일 발현으로 일어나는 것이 아니라; 염증의 재발로 인한 축적된 손상의 결과이다. 염증의 후유증이 시력 손상을 가져오며, 이러한 후유증은 낭종 구조의 황반 부종, 백내장, 유리체 잔해, 녹내장, 황반병 (흉터 형성 및 위축), 시신경병 및 망막 분리 등을 포함한다.
전위부 포도막염(홍채염)은 눈의 전방에서 발생하며, 가장 흔한 형태의 포도막염이다. 평면부염(par planitis)은 홍채와 맥락막 사이의 좁은 영역인 부분 플라나(pars plana)의 염증이다. 이 병리상태는 젊은 남성에게서 자주 발생하나, 대체로 다른 질환과 연계되지는 않는다. 후위부 포도막염(연골염)은 주로 포도막관의 배위부인 맥락막에 영향을 준다. 또한 망막이 관여되는 경우에는, 맥락망막염이라 부르기도 한다. 후위부 포도막염은 자가면역 질환과 연계하여 발생하기도 하며, 또는 전신 감염을 수반한다. 후위부 포도막염에서, 염증은 수개월 내지 수년간 계속될 수 있으며, 치료에도 불구하고 영구적인 시력 손상을 야기할 수 있다.
포도막염은 시력 손상, 눈 통증 및 시력 상실을 야기할 수 있다. 미국내 신규 실명 건수의 약 10%가 포도막염에 의한 것으로 추산된다. 미국에서만 대략 300,000명이 포도막염을 앓고 있으며, 그 대부분이 전위부 포도막염이다. 포도막염 치료용으로 FDA 승인을 받은 유일한 치료제 등급은 코르티코스테로이드이며, 이는 다수의 부작용, 예컨대, 고혈압, 고혈당증 및 고콜레스테롤혈증, 및 눈과 관련하여 녹내장 및 백내장 형성 등이 있는 점에 주목한다.
결막염 (빨간 눈)은 팽윤, 가려움증, 작열감, 및 결막, 공막의 영역을 노출시킨 눈꺼풀과 커버를 지지하는 보호막 또는 눈의 흰자위의 충혈을 일으키는 질환군을 말한다.
각막염은 각막 (눈 전방의 투명부)의 염증이다. 이 각막염은 감염 (박테리아, 진균, 바이러스, 기생충 등)에 의해 또는 감염제에 의해 생길 수 있다 (가령, 자가면역 질환류는 각종 비감염성 각막염과 연계된다)
각막결막염은 각막과 결막의 염증을 말한다.
꽃가루 각막결막염 (VKC)은 단단한 조약돌 같은 돌기가 윗쪽 눈꺼풀에 생기는 것을 특징으로 하는 재발성 안과 염증 질환이다. 이는 또한 결막이 붓고 두꺼워지는 증상도 있을 수 있다. 결막은 눈꺼풀뿐만 아니라, 각막을 제외한 눈의 노출부를 지지하는 최외막이다.
아토피성 각막결막염은 아토피라는 병리상태의 결과이다. 아토피는 해당 알러지 유발물질에 대해 면역계가 정상보다 많이 항체를 생성하는 유전적 병리상태이다.
흉터 결막염 같은 전신성 면역 매개 질환 및 안구 표면의 기타 자가면역성 장애는 임상적으로 이질적인 병리상태군을 나타내며, 이는 급성 및 만성 자가반응성 메카니즘이 눈에 심각한 손상을 줄 수 있다. 결막의 상피세포 및 내부에 영향을 주는 경우 흉터가 형성될 수 있으며, 섬유화 결과로 인해 큰 물리적 변화가 생긴다. 이들 병리상태는 흔하지는 않지만, 뿌리깊은 병리성 및 시각 장해의 원인이 될 수 있다.
검염은 눈꺼불 염증을 일으키는 흔한 병리상태이다.
공막염은 공막으로 알려진 눈의 흰자위 피막에 영향을 주는 심각한 염증 질환이다.
노인성 황반변성(AMD)은 노화에 따른 질환으로 예민한 중추 시각부를 점진적으로 파괴하는 질환이다. AMD는 망막 중심에 위치한 황반에 영향을 준다. AMD는 두가지 형태: 즉, 습식 및 건식 황반변성으로 발생한다. 습식 AMD는 망막 뒤의 비정상 혈관이 황반 아래로 성장하기 시작할 때 발생한다. 이들 새로운 혈관은 깨지기 쉽고 혈액과 체액을 종종 누출한다. 혈액과 체액은 눈의 배면측에 이것이 들어있는 정상적인 장소에서 황반으로 상승하며, 이에 따라 황반의 손상이 급속히 발생한다. 건식 AMD는 황반내 감광 세포가 천천히 파괴되어 발생하며, 이 영향을 받은 눈의 중추 시각부가 점진적으로 흐려진다.
당뇨병은 여러 방식으로 눈에 영향을 줄 수 있다. 당뇨성 망막증(DR)은 당뇨병의 합병증으로서 눈의 배면측에 있는 감광 조직 (망막)의 혈관 손상으로 인한 것이다. 초기에, 당뇨성 망막증은 아무런 증상이 없거나 가벼운 시각 문제만 야기하기도 한다. 그러나, 궁극적으로는 당뇨성 망막증이 실명으로 이어질 수 있다. 당뇨성 황반 부종(DME)은 황반내 혈관으로부터 체액이 누출되어 야기되는 당뇨병 망막의 팽윤 현상이다.
안구 신경맥관화는 눈 내부의 비정상적 또는 과도한 혈관 형성이다. 안구 신경맥관화는 당뇨성 망막증 및 노인성 황반변성(AMD)에서 보여진다.
증식성 유리망막병증(PVR)은 눈 내부의 흉터 조직 형성이다. 세포가 증식하기 때문에 "증식성" 및 유리체와 망막에 문제가 수반되기 때문에 "유리체 망막증"이라고 한다. PVR에서 흉터 조직은 접촉하는 망막 상에 시트 형태로 형성된다. 이 뚜렷한 수축이 망막을 눈의 중심부로 끌어당기고 심각할 경우 망막을 분리 왜곡한다. PVR은 후위부 및 전위부에서 모두 일어날 수 있고 망막을 전위 방향 및 원주 방향으로 주름지게 한다.
사이토메갈로바이러스(CMV)는 헤르페스 바이러스와 관련이 있으며, 거의 누구나 갖고 있다. 질병(HIV), 조직이나 골수 이식, 또는 화학요법 등에 의해 사람의 면역계가 억제되면, CMV 바이러스가 눈 및 기타의 인체 부분을 손상시키거나 질병을 일으킬 수 있다. CMV는 망막에 손상을 일으켜 전체 중 약 30%에서 눈에 영향을 준다. 이를 CMV 망막염이라고 한다.
시신경염은 시신경이 염증을 일으키고 말이집(myelir sheath)이 손상되거나 파괴될 때 발생한다. 눈의 후위부에 있는 시신경 부분에서 발생하는 신경 손상은 안구후 신경염이라고 하며, 때로는 시신경염이라고도 한다.
황반 주름이라고도 알려진 상피망막은 황반 전반에 걸쳐 형성되는 흉터-조직 유사막이다. 일반적으로는 천천히 진행되며 흐릿하고, 왜곡을 일으켜 중추 시각에 영향을 준다. 이것의 진행에 따라, 황반에서의 막 당김이 팽윤 현상을 야기하기도 한다.
일 구현예에서, 상기 조성물은, 예컨대 이식에 따른 각막 동종이식편의 이식 거부반응을 방지하는데 사용할 수 있다. 염증에서 T-림프구가 외래조직의 거부반응을 조절하는데 중요한 역할을 하는 점은 잘 알려져 있다. 거부반응 방지는 이식 각막의 건강 상태를 유지하는데 가장 중요하다. 거부반응은 각막, 예컨대, 각막의 상피, 기질 및 내피 조직을 비롯하여 어느 층에서도 일어날 수 있다. 각막의 기능이 내피 거부반응에 의해 저하될 수 있다. 내피층은 각막을 치밀 상태로 유지하여 각막 기질로부터 물을 제거함으로써 펌프로서 작용한다. 내피층의 기능이 저하되면, 콜라겐 섬유의 방향 감각이 상실되고 각막의 투명성이 사라질 수 있다. 인간 내피세포는 복제가 불가능하므로, 거부반응시 공여자의 세포 상실은 비가역적이며 이식편의 기능과 생존력이 감소될 수 있다. 따라서, 각막 이식 수용자의 거부반응 방지 또는 치료의 목표는 내피세포 손실을 최소화하는 것이다. 본원의 조성물은 각막 동종이식편의 이식에 따른 거부반응을 방지하는데 이용할 수 있다.
부가적인 제형 성분
본원의 조성물은 또한 다른 성분들, 예를 들어 제한되지 않으나, 첨가제, 보조제, 완충제, 등장화제, 생체결합성 고분자, 보존제 등을 더 함유할 수 있다. 눈에 국소 투여하는 본원의 조성물 중에서, 혼합물은 약 pH 5 내지 약 pH 8로 제형화 하는 것이 바람직하다. pH 범위는 완충제를 실시예에 기술된 조성물에 첨가하여 달성할 수 있다. 일 구현예에서, 제형내 조성물의 pH 범위는 약 pH 6.6 내지 약 pH 7.0이다. 본원의 조성물은 인산염, 붕산염, 아세트산염, 시트르산염, 탄산염 및 붕산염-폴리올 착염 등의 통상적인 완충제로 완충처리할 수 있으며, pH와 오스몰 농도는 숙지된 공지기술을 통해 적절한 생리학적 값으로 조절할 수 있음을 이해해야 한다. 본원의 혼합 마이셀 조성물은 완충 수용액 형태로 사용할 수 있다. 즉, 본원 조성물을 불안정하게 만드는, 완충제와 기타의 다른 성분들 간의 상호부작용은 없다.
등장화제는 예를 들어 만니톨, 염화나트륨, 질산나트륨, 황산나트륨, 자일리톨 또는 그의 조합을 포함한다. 이들 등장화제는 조성물의 오스몰농도를 조절하는데 사용할 수 있다. 일 측면에서, 제형의 오스몰농도는 약 250 내지 350 mOsmol/kg의 범위가 되도록 조절한다. 바람직한 측면에서, 제형의 오스몰농도는 약 280 내지 300 mOsmol/kg의 범위로 조절한다.
설탕, 글리세롤 및 기타 당 알코올류 같은 첨가제가 본원의 조성물에 포함될수 있다. 조성물의 기타 성분들의 효능이나 역가를 증가시키기 위해 약제학적 첨가제를 첨가할 수 있다. 예를 들어, 석회신경 억제제의 안정성을 개선하거나, 조성물의 오스몰농도를 조절하거나, 조성물의 점도를 조절하거나 또는 약물 전달 효과 등 다른 이유를 위해 약제학적 첨가제를 본원의 조성물에 첨가할 수 있다. 본원의 약제학적 첨가제의 비제한적 예는 트레할로스, 만노스, D-갈락토스 및 락토스 같은 당류를 포함한다. 일 구현예에서, 당은 (가령, 내부의) 박막을 수화하기 전에 조성물에 혼입할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 설탕을 (가령, 내부의) 수화 단계 중에 조성물에 혼입할 수 있다. 일 구현예에서, 본원의 투명한 수성 혼합 마이셀 용액은 당류 같은 첨가제를 포함한다.
일 구현예에서, 본원의 조성물은 1종 이상의 생체결합성 고분자를 더 포함한다. 생체결합이란 어떤 합성 및 생물학적 거대분자와 하이드로콜로이드를 생체 조직에 결합시키는 능력을 말한다. 생체결합은 부분적으로 고분자의 성질, 생체 조직 및 주변 환경에 의존하는 복잡한 현상이다. 고분자의 생체결합능에 기여하는 것으로: 수소 브릿지(--OH,COOH)를 형성할 수 있는 작용기의 존재, 음이온 전하의 존재, 점막층에 침투하기 위한 고분자 쇄의 충분한 탄성 및 고 분자량 같은 여러 요인이 확인되었다. 생체결합계는 치과, 정형외과, 안과, 외과 수술 분야 등에서 이용되어 왔다. 그러나, 현재는 기타 다른 영역, 예컨대 연조직계 인공 대체물, 생체활성제의 국소 방출용 제어방출계 등에서 생체결합 물질의 용도에 유의미한 관심이 모아지고 있다. 그러한 응용분야는 구강 또는 비강을 통한 약물 방출계, 및 장내 또는 직장내 투여 등을 포함한다.
일 구현예에서, 본원의 조성물은 적어도 하나의 생체결합성 고분자를 포함한다. 생체결합성 고분자는 조성물의 점도를 향상시키고, 그에 따라 눈 내부에서 체류시간을 증가시킨다. 본원의 생체결합 고분자는, 예를 들어, 카르보폴(등록상표) (카르보머), 노베온(등록상표) (폴리카르보필) 등의 카르복실산 고분자, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스와 같은 알킬 및 히드록실알킬 셀룰로오스를 포함한 셀룰로오스 유도체, 로커스트 빔, 크산탄, 아가로스, 카라야, 구아 등과 같은 검류, 및 비제한적으로 폴리비닐 알코올, 포비돈, 폴리에틸렌 글리콜, 플루로닉(등록상표) (폴록사머), 트래거캔스, 및 히알루론산 등을 포함한 기타 고분자류; 눈에 대한 약제 전달의 지연 및 제어를 위한 상전이 고분자류 (가령, 알긴산, 카라기난 (가령, 에우케우마), 크산탄 및 로커스트 빈 검 혼합물, 펙틴, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 알킬히드록시알킬 셀룰로오스 및 그의 유도체, 히드옥시알킬화 폴리아크릴산 및 그의 유도체, 폴록사머 및 그의 유도체 등) 등을 포함한다. 이들 고분자의 물리적 특성은 환경적 요인, 예컨대 이온 농도, pH, 온도 또는 이들과 기타 요인과의 조합 등을 변화시켜 조절할 수 있다. 일 구현예에서, 선택적인 1종 이상의 생체결합성 고분자는 조성물의 부피에 대해 약 0.01 내지 약 10 중량%/부피, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 중량%/부피의 양으로 존재한다. 일 구현예에서, 본원의 조성물은 적어도 하나의 친수성 고분자 부형제를 더 포함하며, 이 부형제는, 예를 들어, PVP-K-30, PVP-K-90, HPMC, HEC 및 폴리카보필에서 선택된다. 일 구현예에서, 고분자 부형제는 PVP-K-90, PVP-K-30 또는 HPMC 중에서 선택된다. 일 구현예에서, 고분자 부형제는 PVP-K-90 또는 PVP-K-30 중에서 선택된다.
일 구현예에서, 보존제가 필요한 경우, 다수의 공지된 보존제 중 어느 것을 이용하여 조성물을 선택적으로 보존할 수 있으며, 이러한 보존제는 EDTA 함유/무함유 벤질 알코올, 염화 벤즈알코늄, 클로르헥시딘, 코스모실(등록상표) CQ 또는 도위실(등록상표) 200을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상술한 바와 같이 제형에 어떤 보존제도 포함시키지 않는 것이 바람직할 수 있다. 이에 관하여, 보존제는 어떤 구현예의 경우 1회용 용기에 포함된 제형에서는 필요치 않을 수도 있다. 또 다른 구현예에서, 보존제는 다회용 용기에 제형을 담는 어떤 구현예에서 보존제를 포함시키는 것이 유리할 수 있다.
안과 조성물은 체적합성, 수성, 투명한 혼합 마이셀 용액 형태로 눈에 국소 투여할 수 있다. 이 조성물은 마이셀에 약물을 혼입 및/또는 캡슐화한 것으로, 이 마이셀은 수성 매질에 분산되어 있다.
예시적 구현예의 비제한적 리스트
본원에서 상술하거나 제공하는 측면 및 구현예 이외에도, 다음과 같은 특정한 구현예의 비제한적 리스트를 구체적으로 고찰한다.
1. 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, 폴리옥실 지질이나 지방산, 및 폴리알콕시화 알코올을 포함하는 안과 제형.
2. 0.087 내지 0.093 중량의 시클로스포린 및 폴리옥실 지질이나 지방산 (n≥ 40)을 포함하는 안과 제형.
3. 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린 및 폴리옥실 지질이나 지방산을 포함하는 안과 제형으로서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산은 상기 제형에 대해 0.5%에 동등하거나 이보다 큰 양으로 존재하는 안과 제형.
4. 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린 및 폴리옥실 지질이나 지방산을 포함하는 안과 제형으로서, 상기 제형은 나노마이셀을 포함하는 안과 제형.
5. 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, HCO-40, HCO-60, HCO-80 및 HCO-100으로 이루어진 군에서 선택된 0.5 내지 5 중량%의 1종 이상, 및 약 0.01 내지 0.1 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형.
6. 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, HCO-40, HCO-60, HCO-80 및 HCO-100으로 이루어진 군에서 선택된 0.6 내지 2 중량%의 1종 이상, 및 약 0.02 내지 0.1 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형.
7. 0.09 중량%의 시클로스포린, HCO-40, HCO-60, HCO-80 및 HCO-100으로 이루어진 군에서 선택된 0.5 내지 5 중량%의 1종 이상, 및 약 0.02 내지 0.1 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형.
8. 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, HCO-40, HCO-60, HCO-80 및 HCO-100으로 이루어진 군에서 선택된 0.6 내지 4 중량%의 1종 이상의 폴리옥실 지질, 및 약 0.02 내지 0.1 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형.
9. 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, 0.7 내지 4 중량%의 폴리옥실 지질이나 지방산, 및 약 0.02 내지 0.1 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형.
10. 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, 0.8 내지 4 중량%의 폴리옥실 지질이나 지방산, 및 약 0.02 내지 0.1 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형으로서, 이 제형은 나노마이셀을 포함하는 안과 제형.
11. 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, 0.9 내지 4 중량%의 폴리옥실 지질이나 지방산, 및 약 0.02 내지 0.1 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형으로서, 이 제형은 나노마이셀을 포함하는 안과 제형.
12. 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, HCO-40, HCO-60, HCO-80 및 HCO-100으로 이루어진 군에서 선택된 약 1 중량%의 1종 이상, 및 약 0.02 내지 0.1 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형.
13. 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, 약 1 중량%의 HCO-60, 및 약 0.02 내지 0.1 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형.
14. 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, HCO-40, HCO-60, HCO-80 및 HCO-100으로 이루어진 군에서 선택된 0.5 내지 4 중량%의 1종 이상, 및 약 0.05 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형.
15. 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, HCO-40, HCO-60, HCO-80 및 HCO-100으로 이루어진 군에서 선택된 0.5 내지 4 중량%의 1종 이상, 및 약0.01 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형.
16. 약 0.09 중량%의 시클로스포린, HCO-40, HCO-60, HCO-80 및 HCO-100으로 이루어진 군에서 선택된 0.5 내지 4 중량%의 1종 이상, 및 약0.05 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형.
17. 약 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, HCO-40, HCO-60, HCO-80 및 HCO-100으로 이루어진 군에서 선택된 0.6 내지 2 중량%의 1종 이상의 폴리옥실 지질, 및 약0.05 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형.
18. 약 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, 0.6 내지 2 중량%의 폴리옥실 지질이나 지방산, 및 약0.05 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형.
19. 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, 0.6 내지 2 중량%의 폴리옥실 지질이나 지방산, 및 약 0.05 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형으로서, 이 제형은 나노마이셀을 포함하는 안과 제형.
20. 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, 0.6 내지 2 중량%의 폴리옥실 지질이나 지방산, 및 약 0.05 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형으로서, 이 제형은 나노마이셀을 포함하는 안과 제형.
21. 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, HCO-40, HCO-60, HCO-80 및 HCO-100으로 이루어진 군에서 선택된 약 1 중량%의 1종 이상, 및 약 0.05 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형.
22. 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린, 약 1 중량%의 HCO-60, 및 약 0.05 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 안과 제형.
23. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산은 상기 제형의 0.6 내지 2 중량%인 안과 제형.
24. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산은 상기 제형의 0.8 내지 2 중량%인 안과 제형.
25. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산은 상기 제형의 0.9 내지 1.5 중량%인 안과 제형.
26. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산은 상기 제형의 1 내지 1.5 중량%인 안과 제형.
27. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산은 상기 제형의 0.5 내지 5 중량%인 안과 제형.
28. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산은 상기 제형의 0.6 내지 5 중량%인 안과 제형.
29. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산은 상기 제형의 0.6 내지 4 중량%인 안과 제형.
30. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산은 상기 제형의 0.6 내지 3 중량%인 안과 제형.
31. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산은 상기 제형의 0.6 내지 2 중량%인 안과 제형.
32. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산은 상기 제형의 0.6 내지 1 중량%인 안과 제형.
33. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산은 상기 제형의 0.8 내지 5 중량%인 안과 제형.
34. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산은 상기 제형의 0.8 내지 4 중량%인 안과 제형.
35. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산은 상기 제형의 0.8 내지 3 중량%인 안과 제형.
36. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산은 상기 제형의 0.8 내지 2 중량%인 안과 제형.
37. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산은 상기 제형의 0.9 내지 2 중량%인 안과 제형.
38. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산은 상기 제형의 0.9 내지 1.5 중량%인 안과 제형.
39. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산은 상기 제형의 약 1 중량%인 안과 제형.
40. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산은 상기 제형의 약 0.6 중량% 보다 큰 안과 제형.
41. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산은 상기 제형의 약 0.7 중량% 보다 큰 안과 제형.
42. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산은 상기 제형의 약 0.8 중량% 보다 큰 안과 제형.
43. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산은 상기 제형의 약 0.9 중량% 보다 큰 안과 제형.
44. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산은 상기 제형의 약 1 중량% 보다 큰 안과 제형.
45. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리알콕시화 알코올이 존재할 경우 이는 상기 제형의 0.005 내지 4 중량%인 안과 제형.
46. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리알콕시화 알코올이 존재할 경우 이는 상기 제형의 0.005 내지 3 중량%인 안과 제형.
47. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리알콕시화 알코올이 존재할 경우 이는 상기 제형의 0.005 내지 2 중량%인 안과 제형.
48. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리알콕시화 알코올이 존재할 경우 이는 상기 제형의 0.005 내지 1 중량%인 안과 제형.
49. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리알콕시화 알코올이 존재할 경우 이는 상기 제형의 0.005 내지 0.5 중량%인 안과 제형.
50. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리알콕시화 알코올이 존재할 경우 이는 상기 제형의 0.005 내지 0.1 중량%인 안과 제형.
51. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리알콕시화 알코올이 존재할 경우 이는 상기 제형의 0.005 내지 0.05 중량%인 안과 제형.
52. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리알콕시화 알코올이 존재할 경우 이는 상기 제형의 0.008 내지 0.02 중량%인 안과 제형.
53. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리알콕시화 알코올이 존재할 경우 이는 상기 제형의 약 0.05 중량%인 안과 제형.
54. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산 은 폴리옥실 피마자유인 안과 제형.
55. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산 은 HCO-60, HCO-80 또는 HCO-100 중에서 선택된 하나 이상인 안과 제형.
56. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 폴리옥실 지질이나 지방산 은 HCO-60인 안과 제형.
57. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 활성 작용제는 2종의 상이한 작용제의 조합을 포함하는 안과 제형.
58. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 활성 작용제는 레졸빈이나 레졸빈 유사 화합물, 스테로이드 (코르티코스테로이드 등), 시클로스포린 A 및 보클로스포린으로 이루어진 군에서 선택된 2종 이상의 활성 작용제를 포함하는 안과 제형.
59. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 활성 작용제는 레졸빈 및 코르티코스테로이드를 더 포함하는 안과 제형.
60. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 활성 작용제는 시클로스포린 A 및 코르티코스테로이드를 포함하는 안과 제형.
61. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 활성 작용제는 레졸빈, 시클로스포린 A 및 코르티코스테로이드를 포함하는 안과 제형.
62. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 제형은 보존제를 포함하지 않는 안과 제형.
63. 전술한 구현예들 중 어느 것에 있어서, 상기 제형은 EDTA가 함유되거나/함유되지 않은 벤질 알코올, 염화 벤즈알코늄, 클로르헥시딘, 코스모실(등록상표) CQ 또는 다위실(등록상표) 200을 포함하지 않는 안과 제형.
64. 전술한 구현예들 중 어느 하나의 제형을 국소 투여하는 것을 포함하는 안질환 또는 병리상태의 치료 또는 예방 방법.
65. 전술한 구현예들 중 어느 하나의 제형을 국소 투여하는 것을 포함하는 안질환 또는 병리상태의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기의 질환은 전위부 질환인 치료 또는 예방 방법.
66. 전술한 구현예들 중 어느 하나의 제형을 국소 투여하는 것을 포함하는 안질환 또는 병리상태의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기의 질환은 후위부 질환인 치료 또는 예방 방법.
67. 전술한 구현예들 중 어느 하나의 제형을 국소 투여하는 것을 포함하는 안질환 또는 병리상태의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기의 질환은 안구 건조증, 스요르그렌 증후군 (Sjorgren's syndrome), 각막 포도막염, 전위 각막 포도막염 (홍채염), 맥락 망막염, 후위 각막 포도막염, 결막염, 알러지성 결막염, 각막염, 유행성 각막결막염, 꽃가루 각막결막염(VKC), 아토피성 각막결막염, 흉터 결막염 및 안구 표면 상의 기타 자가면역 질환 등의 전신 면역계 질환, 안검염(다래끼), 공막염, 노인성 황반변성(AMD), 당뇨성 망막증(DR), 당뇨성 황반 부종(DME), 안구 혈관신생, 노인성 황반변성(ARMD), 증식성 유리망막병증(PVR), 사이토메갈로바이러스(CMV) 망막염, 안구 시신경염, 안구후 시신경염 및 황반 주름으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 치료 또는 예방 방법.
68. 전술한 구현예들 중 어느 하나의 제형을 국소 투여하는 것을 포함하는 안질환 또는 병리상태의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 질환은 안구 건조증인 치료 또는 예방 방법.
69. 전술한 구현예들 중 어느 하나의 제형을 국소 투여하는 것을 포함하는 안질환 또는 병리상태의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 질환은 알러지성 결막염인 치료 또는 예방 방법.
70. 전술한 구현예들 중 어느 하나의 제형을 국소 투여하는 것을 포함하는 안질환 또는 병리상태의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 질환은 노인성 황반변성(AMD)인 치료 또는 예방 방법.
하기의 실시예는 본 발명의 측면을 예시하기 위하여 제공된다. 이들 실시예는 비제한적인 예시이며, 본 발명의 측면을 제한하는 것으로 해석해서는 안 된다.
실시예 1
혼합 나노마이셀형 시클로스포린 함유 제형의 제조
혼합 나노마이셀 시클로스포린 제형은 다음과 같이 제조한다: 즉,
경화 폴리옥실 피마자유-40을 용융하고,
여기에 시클로스포린을 천천히 첨가한 후 이들 성분을 실질적으로 균질화하고,
결과로 나온 혼합물에 옥토시놀-40을 첨가하고 실질적으로 균질하게 될 때까지 교반하고, 그 후
부형제들(가령, 인산 1염기 나트륨, 인산 2염기 나트륨 및 염화나트륨)을 개별 첨가하면서 충분히 교반하여 각각의 양호한 용해 상태를 달성하도록 하는 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조된다.
형성된 제형은 포집 효율, 장입 효율, 혼합된 나노마이셀의 크기 및 다분산 지수 등에 대한 각종 시험 절차를 거친다.
혼합 나노마이셀 크기 및 다분산 지수: 제형 크기와 다분산 지수는 제타사이저 (Malvern Instruents, NJ)로 측정한다. 요약하면, 약 1 ml의 각 제형을 큐벳에 담고 이를 측정기기에 넣는다. 광 레이저빔으로 혼합 나노마이셀 크기를 측정한다. 본원에서 고찰하는 나노마이셀은 전형적으로 약 1 내지 100 nm 범위의 입자 크기를 갖는다; 어떤 구현예에서, 이 입자 크기는 약 5 내지 50 nm의 범위이다; 어떤 구현예에서, 이 입자 크기는 약 10 내지 40 nm의 범위이다; 또한 어떤 구현예에서, 이 입자 크기는 약 15 nm이다.
포집 효율: 제형의 포집 효율을 결정하기 위해, 형성된 모든 제형에 대해 포집효율 시험을 수행한다. 요약하면, 제형을 균질성을 위해 소용돌이 혼합하고 1 mL의 혼합물을 새로운 에핀도르프관 (1.5 mL)에 담는다. 각 제형을 동결건조하여 에핀도르프관 바닥에 남은 고형물을 수득한다. 수득된 고형물을 1 mL의 유기용매 (디에틸에테르)에 현탁하여 역상 마이셀을 생성하고 약물을 외부 유기용매 속으로 방출한다. 유기용매를 고속 진공하에 하룻밤 동안 증발시킨다. 결과로 나온 역상 마이셀을 1 mL의 2-프로파놀에 재현탁하고 (희석 요인을 고려하여) 추가로 희석하여 각 마이셀 조제물에 포집된 시클로스포린의 농도를 HPLC로 측정한다. 제형의 포집효율은 다음의 식으로 계산한다 (여기서 MNF(Mixed Nanomicellar Formulation) = 혼합 나노마이셀 제형):
Figure pct00001
HPLC법을 이용한 약물 정량분석: 시클로스포린의 시험관내 분석은: 시마즈 HPLC 펌프 (시마즈, 시마즈 과학기기, 콜롬비아, MD); 알콧 자동샘플러 (모델: 718 AL); 시마즈 UV/가시광 검출기 (시마즈, SPD-20A/20AV, USA); 40±1℃로 온도조절된 ODS 컬럼 (5 ㎛, 150 x 4.6 mm); 및 휴렛 패커드 HPLC 적하기 (휴렛 패커드, 팔로알토, CA)를 이용한 역상 고성능 액체 크로마토그래피(reversed phase high performance liquid chromatography, RP-HPLC)법에 따라 수행된다. 이동상은 메탄올(MeOH), 물 및 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid, TFA)로 이루어지며 (70:30:0.05 부피%), 유속은 0.5 mL/분으로 설정한다. 검출 파장은 272 nm로 설정한다. 시료접시 온도는 4℃로 유지한다. 시클로스포린의 보정 곡선 (0.5 내지 5 μg/mL)은 원액을 2-프로판올에 적절히 희석하여 조제한다. 10 ㎕의 주사액량을 분석용도로 HPLC에 주입한다. 여기서 조제한 모든 표준 및 시료는 분석전 및 분석시 4℃에서 보관한다.
실시예 2
용매 기반 방법 또는 용융 기반 방법을 이용한 나노마이셀 시클로스포린 함유 제형의 제조
시클로스포린이 캡슐 함유된 혼합 나노마이셀 제형을 다음의 2단계 용매 증발법으로 제조한다:
완충 안약 용액을 혼합 조제하고;
이 완충 안약 용액을 블로우 성형/충전/밀봉(BFS) 단위 투약병에 충전한 다음, 개별 호일 파우치 내의 4개의 BFS 단위체 스트립으로 포장한다
본원에서 고찰한 예시적인 용매 기반 제조방법에 대해 아래와 같이 상세히 기술한다:
단계 1: 소정량의 시클로스포린, 옥토시놀-40 및 HCO-40을 에탄올에 용해하고, 이 용액을 적절한 크기의 둥근 바닥 플라스크에 충전한다. 플라스크를 회전 증발기에 부착하고 회전 개시하여 플라스크의 내용물을 혼합한다.
단계 2: 박막이 수득될 때까지 회전 증발법으로 에탄올을 제거한다.
단계 3: 소정량의 주사용수를 단계 (2)의 박막이 함유된 플라스크에 첨가하여 혼합하고; 그 내용물을 회전 혼합(층상 유동)으로 용해한다.
단계 4: 소정량의 염화나트륨 및 사전조제한 인산염 완충액을 스테인리스강 용기에 첨가하고 그 내용물을 혼합한다.
단계 5: 단계 (3)의 내용물을 완충액이 담긴 용기에 옮겨 용해될 때까지 교반한다.
단계 6: 소정량의 포비돈을 상기 단계의 용액에 첨가하고 용해될 때까지 교반한다.
단계 7: 단계 (6)의 용액의 pH값을 측정, 조절하고 (필요시) 주사용수를 첨가하여 최종 부피로 만든다.
단계 8: 단계 (7)의 용액을 무균 여과하고 무균상태로 공칭 충전부피가 0.25 mL인 블로우 성형/충전/밀봉(BFS) 단위 투약병에 충전한다.
단계 9: 상기 약병을 가열밀봉된 호일 파우치 내의 4개의 BFS 단위체 스트립으로 포장한다.
본원에서 고찰한 예시적인 용융 기반 제조방법에 대해 아래와 같이 상세히 기술한다:
단계 1: 소정량의 HCO-40을 교반과 함께 약 60℃로 가열된 플라스크에서 용융시킨다. 액화시 소정량의 시클로스포린을 첨가하고 용해될 때까지 혼합한다. 다음에, 옥토시놀-40을 첨가하고 전체 용액이 균일해질 때까지 혼합한다.
단계 2: 소정량의 주사용수를 스테인리스강 용기에 담고 25℃의 온도에 도달할 때까지 교반한다.
단계 3: 단계 (1)의 내용물을 상기 스테인리스강 용기로 옮기고 용해될 때까지 교반한다.
단계 4: 소정량의 염화나트륨 및 인산염 완충액을 상기 스테인리스강 용기에 첨가하고,용기의 내용물이 용해될 때까지 혼합한다.
단계 5: 소정량의 포비돈을 상기의 용기에 첨가하고 용해될 때까지 교반한다.
단계 6: 단계 (5)의 용액의 pH값을 측정하고, (필요시) 조절하며 주사용수를 첨가하여 최종 부피로 만든다.
단계 7: 단계 (6)의 용액을 무균 여과하고 무균상태로 공칭 충전부피가 0.3 mL인 블로우 성형/충전/밀봉(BFS) 단위 투약병에 충전한다.
단계 8: 약병을 가열밀봉된 호일 파우치 내의 4개의 BFS 단위체 스트립으로 포장한다.
실시예 3
에탄올 용매 증발법을 이용한 혼합 나노마이셀 시클로스포린 함유 제형의 제조
시클로스포린이 캡슐 함유된 혼합 나노마이셀 제형을 다음의 2단계 용매 증발법으로 제조한다:
완충 안약 용액을 혼합 조제하고;
이 완충 안약 용액을 블로우 성형/충전/밀봉(BFS) 단위 투약병에 충전한 다음, 개별 호일 파우치 내의 4개의 BFS 단위체 스트립으로 포장한다
본원에서 기술한 제조방법에 대해 아래와 같이 상세히 기술한다:
단계 1: 소정량의 시클로스포린, 옥토시놀-40 및 비타민 E 폴리에틸렌글리콜 숙시네이트를 에탄올에 용해하고, 이 용액을 적절한 크기의 둥근 바닥 플라스크에 충전한다. 플라스크를 회전 증발기에 부착하고 회전 개시하여 플라스크의 내용물을 혼합한다.
단계 2: 왁스성 고형물이 수득될 때까지 회전 증발법으로 에탄올을 제거한다.
단계 3: 소정량의 주사용수를 단계 (2)의 왁스성 잔사가 함유된 플라스크에 첨가하여 혼합하고; 그 내용물을 회전 혼합(층상 유동)으로 용해한다.
단계 4: 단계 (3)의 내용물을 소정량의 포비돈 용액이 함유된 스테인리스강 용기에 옮기고 그 내용물을 균일해질 때까지 혼합한다.
단계 5: 소정량의 염화나트륨 및 사전조제한 인산염 완충액을 단계 (4)의 용액에 첨가하고 그 내용물을 혼합한다.
단계 6: 단계 (5)의 용액의 pH값을 측정, 조절하고 (필요시) 주사용수를 첨가하여 최종 부피로 만든다.
단계 7: 단계 (6)의 용액을 무균 여과하고 무균상태로 공칭 충전부피가 0.25 mL인 블로우 성형/충전/밀봉(BFS) 단위 투약병에 충전한다.
단계 8: 상기 약병을 가열밀봉된 호일 파우치 내의 4개의 BFS 단위체 스트립으로 포장한다.
실시예 4
첨가 순서를 달리한 용융 기반 방법을 이용한 혼합 나노마이셀 시클로스포린 함유 제형의 제조
단계 1: 소정량의 HCO-40을 교반과 함께 약 60℃로 가열된 플라스크에서 용융시킨다. 액화시 소정량의 시클로스포린을 첨가하고 용해되어 균일해질 때까지 혼합한다.
단계 2: 소정량의 옥토시놀-40을 약 60℃로 가열하고 액화되면 상기 시클로스포린 HCO-40 혼합물에 첨가한다.
단계 3: 소정량의 25℃의 주사용수를 상기 용해된 시클로스포린을 함유하는 플라스크에 충전하고 용해될 때까지 교반한다.
단계 4: 소정량의 염화나트륨 및 인산염 완충액을 상기 플라스크에 첨가하고,그 내용물을 혼합한다.
단계 5: PVP-K90을 계량하여 상기 용액에 첨가하고 용해될 때까지 혼합한다.
단계 6: 단계 (5)의 용액의 pH값을 측정하고, (필요시) 조절하며 주사용수를 첨가하여 최종 부피로 만든다.
실시예 5
다음의 시약을 이용하여 본원에서 기술한 프로토콜을 수행할 수 있다:
0.09 중량%의 시클로스포린,
1.0 중량%의 경화 폴리옥실 피마자유-40,
0.05 중량%의 옥토시놀-40 (Igepal), 및
0.405 중량%의 인산 1염기 나트륨을 포함하고, 또한 선택적으로,
0.465 중량%의 인산 2염기 나트륨,
0.05 중량%의 염화나트륨,
0.3 중량%의 포비돈 K90, 및
주사용수.
무작위 추출, 다기관, 이중안검 및 비히클-조절된 투약량 범위의 연구는 비히클 대비 2가지 농도, 즉, 0.09% 및 0.05%의 OTX-11 안약 용액을 각막결막염 (keratoconjunctivitis sicca, KCS)이 있는 대략 420명의 대상자를 평가하기 위해 설계했다. 선별시 자격 요건을 충족한 대상자 (6개월 이상의 KCS 병력 기록이 있는 환자, 양쪽 모두 KSC로 진단, 리싸민 그린 염색값 ≥3 및 ≤9, 및 변형된 "안구 건조증 증상 평가" (Symptom Assessment iN Dry Eye, SANDE) 설문에 기반한 전신 증상 점수≥ 40)을 진행기간에 포함시켜 양쪽 눈에 매일 2회씩 14일간 비히클을 국소 투여했다. 실험 개시 후, 적어도 한쪽 눈에서 리싸민 그린 염색값 및 전신 증상 점수의 기준을 여전히 만족하는 대상자를 다음의 3개 치료군 중 한 곳으로 무작위 추출하고 12주 동안 치료했다 (84일간):
매일 2회씩 (BID) 양쪽 눈에 OTX-101 0.05% 1방울 투여,
매일 2회씩 양쪽 눈에 OTX-101 0.09% 1방울 투여, 및
매일 2회씩 양쪽 눈에 비히클 1방울 투여.
대상자의 증상을 SANDE 설문으로 평가하고, 대상자 징후는 리싸민 그린 각결막 염색, 각막 형광염색, 쉬르머 시험 (무마취) 및 눈물막 파괴시간 등을 이용하여 평가했으며, 치료 효과에 만족한 대상자를 5점 순위척도를 이용하여 평가했다. 안전성은 스넬렌 시력검사(visual acuity, VA), 세극등 시험, 안압(intraocular pressure, IOP) 측정법, 확장 검안경 검사/기저부 시험, 부작용(adverse event, AE), 및 기타 부수적인 약물치료 검토 등으로 평가했다. 안전성과 효능의 평가는 제 14일, 28일, 42일, 56일 및 84일에 연구소 방문시 실시했다. 매 방문시 양쪽 눈을 모두 평가했다.
그 결과를 도 1에 나타내며, 도면에서 본원에 따른 제형 (0.09 중량%의 시클로스포린 함유)이 실질적으로 위약 또는 0.05 중량%의 시클로스포린 함유 제형보다 효과적임을 확인할 수 있다.
0.09 중량%의 시클로스포린을 함유한 본원에 따른 제형은 쉬르머 시험(p=0.007)에서 비히클 대비 우수한 것 뿐만 아니라, 결막 염색 (공동 일차 평가, p=0.008) 및 각막 염색 (p<0.001)에 대해서도 비히클보다 우수했다. 본원의 제형 (0.09 중량%의 시클로스포린 함유)은 양쪽 눈에 대한 데이터에 기반한 기저선으로부터 쉬르머 검사치가 10 mm 이상인 대상자에게서 눈물 생성에 임상적으로 유의미한 개선 효과를 나타냈다.
여기에 예시적으로 기술한 본 발명은 임의의 성분 또는 성분들 없이도 실행할 수 있으며, 특별한 제한에 대해서는 명시하지 않는다. 여기에서 사용한 용어와 표현은 설명을 위한 목적이며 본 발명을 제한하지 않는다. 또한 이러한 용어와 표현의 사용에 있어서, 이에 의해 증명 및 기술된 특징들의 균등물을 배제하지 않으며 다양한 변형예 역시 본 발명의 권리범위에 속하는 것으로 인정된다. 따라서, 본 발명을 바람직한 구현예와 선택적 특징을 통해 한정적으로 기술하였으나, 당해 분야의 지식을 가진 자라면 여기서 개시한 동일한 개념의 다양한 변형과 응용을 기대할 수 있으며, 이러한 변형과 응용예 역시 특허청구범위에 의해 규정된 바와 같이 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주한다.
여기서 언급하거나 인용한 논문, 특허 및 특허출원, 여기에서 언급하거나 인용한 그외의 모든 문헌 및 전자 방식의 정보는 각각의 문헌이 별도로 및 개별적으로 참조 수록된 것과 마찬가지로 이들 모두의 내용 전반을 본원의 참조로서 수득한다. 출원인은 상술한 논문, 특허, 특허출원 또는 기타 문헌의 정보 및 재료들을 예외없이 본원에 포함시킬 권리가 있다..
여기에 예시적으로 기술된 본 발명은 임의의 성분 또는 성분들 없이도 실행할 수 있으며, 특별한 제한에 대해서는 명시하지 않는다. 따라서, 예를 들어, " 이루어진", "포함하는", "함유하는" 등의 표현은 비제한적으로 폭넓게 해석되어야 한다. 또한 여기에서 사용한 용어 및 표현은 설명을 위한 목적이며 본 발명을 제한하지 않는다. 또한 이러한 용어와 표현의 사용에 있어서, 이에 의해 증명 및 기술된 특징들의 균등물을 배제하지 않으며 다양한 변형예 역시 본 발명의 권리범위에 속하는 것으로 인정된다. 따라서, 본 발명을 바람직한 구현예와 선택적 특징을 통해 한정적으로 기술하였으나, 당해 분야의 지식을 가진 자라면 여기서 개시한 동일한 개념의 다양한 변형과 응용을 기대할 수 있으며, 이러한 변형과 응용예 역시 특허청구범위에 의해 규정된 바와 같이 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주한다.
본 명세서에서는 본 발명을 광범위하고 분류상 속(genus)에 관하여 포괄적으로 기술하였다. 그러므로 속에 포함되는 보다 좁은 범위의 종 및 아속 그룹 역시 본 발명의 일부를 구성한다. 이는 속에 관한 발명의 상세한 설명을 포함하며, 단 해당 속의 임의의 대상 물질을 이에 대한 특별한 언급이 있었는지 여부와 관계없이 제외하는 것을 조건으로 하거나 소극적 한정사항으로 한다.
또한, 본 발명의 특징이나 다양한 측면을 마쿠쉬 그룹 방식으로 기술하는 경우 당해 분야의 지식을 가진 자라면 본 발명이 마쿠쉬 그룹의 개별적인 구성원이나 그 구성원들의 하부그룹 형식으로 기술되는 점을 인지할 것이다.
그밖의 구현예들은 특허청구범위에 제시되어 있다

Claims (31)

  1. 시클로스포린 및 1종 이상의 부가적인 제형 성분들을 포함하고, 시클로스포린은 제형의 약 0.087 내지 0.093 %의 양으로 존재하는 국소형 안과 제형.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 제형은 약 40℃의 온도에서 안정한 국소형 안과 제형.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 제형은 실질적으로 유기용매를 함유하지 않는 국소형 안과 제형.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 제형은 보존제를 함유하지 않는 국소형 안과 제형.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 제형은 투명한 수성액인 국소형 안과 제형.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 제형은 혼합 나노마이셀 용액인 국소형 안과 제형.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 시클로스포린은 혼합 나노마이셀의 코어에 캡슐화되어 있는 국소형 안과 제형.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 나노마이셀은 약 5 내지 100 nm의 입자 크기를 갖는 국소형 안과 제형.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 부가적인 제형 성분들은 폴리옥실 지질이나 지방산 및 폴리알콕시화 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 국소형 안과 제형.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 폴리옥실 지질은 폴리옥실 피마자유인 국소형 안과 제형.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 폴리옥실 지질은 HCO-40, HCO-60, HCO-80 및 HCO-100으로 이루어진 군에서 선택되는 국소형 안과 제형.
  12. 제 9항에 있어서,
    상기 폴리옥실 지질이나 지방산은 제형의 약 0.1 내지 5 중량%의 양으로 존재하는 국소형 안과 제형.
  13. 제 9항에 있어서,
    상기 폴리알콕시화 알코올은 옥토시놀-40인 국소형 안과 제형.
  14. 제 9항에 있어서,
    상기 폴리알콕시화 알코올은 제형의 약 0.002 내지 4 중량%의 양으로 존재하는 국소형 안과 제형.
  15. 제 1항에 있어서,
    상기 1종 이상의 부가적인 제형 성분들은 첨가제, 보조제, 완충제, 등장화제, 생체결합성 고분자 및 보존제로 이루어진 군에서 추가로 선택되는 국소형 안과 제형.
  16. 제 15항에 있어서,
    상기 완충제는 인산염, 붕산염, 아세트산염, 시트르산염, 탄산염 및 붕산염-폴리올 착염으로 이루어진 군에서 선택되는 국소형 안과 제형.
  17. 제 15항에 있어서,
    상기 등장화제는 만니톨, 염화나트륨, 질산나트륨, 황산나트륨, 덱스트로스, 자일리톨 또는 그의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 국소형 안과 제형.
  18. 제 15항에 있어서,
    상기 생체결합성 고분자는 카르보폴, 카르보필, 셀룰로오스 유도체, 크산탄검, 카라야검, 구아검, 트리가칸스, 아가로스 등의 검류, 포비돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 히알루론산 또는 그의 조합 등과 같은 기타의 고분자로 이루어진 군에서 선택되는 국소형 안과 제형.
  19. 제 18항에 있어서,
    상기 생체결합성 고분자는 포비돈인 국소형 안과 제형.
  20. 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린,
    약 0.1 내지 6 중량%의 경화 폴리옥실 피마자유-40, 및
    약 0.002 내지 4 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 국소형 안과 제형.
  21. 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린,
    약 1.0 중량%의 경화 폴리옥실 피마자유-40, 및
    약 0.05 중량%의 옥토시놀-40을 포함하는 국소형 안과 제형.
  22. 제 1항에 있어서,
    상기 제형은 활성 성분을 더 포함하는 국소형 안과 제형.
  23. 제 22항에 있어서,
    상기 추가적인 활성 성분은 레졸빈, 레졸빈 유사 화합물, 스테로이드, 항생제, 항바이러스제, 호르몬, 시토카인, 독소, 비타민 또는 그의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 국소형 안과 제형.
  24. 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린,
    약 1.0 중량%의 경화 폴리옥실 피마자유-40, 및
    약 0.05 중량%의 옥토시놀-40을 포함하고, 또한 선택적으로
    0.20 내지 0.405 중량%의 인산 1염기 나트륨,
    0.23 내지 0.465 중량%의 인산 2염기 나트륨,
    약 0.05 중량%의 염화나트륨,
    약 0.3 중량%의 포비돈,
    수산화나트륨/염산 및
    주사용수를 더 포함하는 국소형 안과 제형.
  25. 0.087 내지 0.093 중량%의 시클로스포린을 포함하는 국소형 안과 제형으로서, 상기 제형은 눈물 생성에 있어서 비히클 대비 기저선으로부터 쉬르머 검사치가 10 mm 이상 (≥ 10 mm) 증가하는 임상적으로 유의미한 개선효과를 나타내는 국소형 안과 제형.
  26. 제 25항에 있어서,
    상기 제형은 시클로스포린 A의 다른 제형과 비교시 더 빠른 작용 개시를 나타내는 국소형 안과 제형.
  27. 시클로스포린 함유 국소형 안과 제형을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은:
    (1) 소정량의 폴리옥실 지질을 용융하는 단계;
    (2) 단계 (1)에 시클로스포린을 천천히 첨가하고 이 혼합물을 실질적으로 균질화하는 단계;
    (3) 단계 (2)에 폴리알콕시화 알코올을 첨가하고 균일한 용액이 얻어질 때까지 계속 교반하는 단계;
    (4) 단계 (3)에서 얻은 용액에 완충계 및 등장화제를 첨가하고 계속 교반하여 양호한 용해 상태를 달성하는 단계;
    (5) 소정량의 생체결합성 고분자를 상기 단계의 용액에 첨가하는 단계;
    (6) 필요시 용액의 pH값을 조절하고, 주사용수를 첨가하여 최종 부피로 만드는 단계; 및
    (7) 무균 여과하고 단위 투약병에 충전하는 단계를 포함하는 제조방법.
  28. 시클로스포린 함유 국소형 안과 제형을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은:
    (1) 소정량의 경화 폴리옥실 피마자유-40을 용융하는 단계;
    (2) 단계 (1)에 시클로스포린을 천천히 첨가하고 이 혼합물을 실질적으로 균질화하는 단계;
    (3) 단계 (2)에 옥토시놀-40 알코올을 첨가하고 균일한 용액이 얻어질 때까지 계속 교반하는 단계;
    (4) 단계 (3)에서 얻은 용액에 인산염 완충제 및 염화나트륨을 첨가하고 계속 교반하여 양호한 용해 상태를 달성하는 단계;
    (5) 소정량의 포비돈을 상기 단계의 용액에 첨가하는 단계;
    (6) 필요시 용액의 pH값을 조절하고, 주사용수를 첨가하여 최종 부피로 만드는 단계; 및
    (7) 무균 여과하고 단위 투약병에 충전하는 단계를 포함하는 제조방법.
  29. 시클로스포린 함유 국소형 안과 제형을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은:
    (1) 소정량의 시클로스포린, 폴리알콕시화 알코올 및 폴리옥실 지질을 적절한 용매에 용해하는 단계;
    (2) 단계 (1)에서 얻은 용액을 적절한 크기의 둥근 바닥 플라스크에 충전하는 단계;
    (3) 박막이 수득될 때까지 회전 증발법으로 용매를 제거하는 단계;
    (4) 소정량의 주사용수를 단계 (3)의 박막이 함유된 플라스크에 첨가하여 혼합하는 단계;
    (5) 완충계 및 등장화제를 단계 (4)의 용액에 첨가하는 단계;
    (6) 소정량의 생체결합성 고분자를 상기 단계의 용액에 첨가하는 단계;
    (7) 필요시 용액의 pH값을 조절하고 주사용수를 첨가하여 최종 부피로 만드는 단계; 및
    (8) 무균 여과하고 이 용액을 단위 투약병에 충전하는 단계를 포함하는 제조방법.
  30. 시클로스포린 함유 국소형 안과 제형을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은:
    (1) 소정량의 시클로스포린, 옥토시놀-40 및 경화 폴리옥실 피마자유-40을 적절한 용매에 용해하는 단계;
    (2) 단계 (1)에서 얻은 용액을 적절한 크기의 둥근 바닥 플라스크에 충전하는 단계;
    (3) 박막이 수득될 때까지 회전 증발법으로 용매를 제거하는 단계;
    (4) 소정량의 주사용수를 단계 (3)의 박막이 함유된 플라스크에 첨가하여 혼합하는 단계;
    (5) 인산염 완충제 및 염화나트륨을 단계 (4)의 용액에 첨가하는 단계;
    (6) 소정량의 포비돈을 상기 단계의 용액에 첨가하는 단계;
    (7) 필요시 용액의 pH값을 조절하고 주사용수를 첨가하여 최종 부피로 만드는 단계; 및
    (8) 무균 여과하고 이 용액을 단위 투약병에 충전하는 단계를 포함하는 제조방법.
  31. 제 1항 내지 30항 중 어느 항에 따른 안과 제형을 치료가 필요한 대상에게 국소 투여하는 것을 포함하는, 안질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법.
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