JP2019500413A - プロテインキナーゼ阻害剤及びその調製方法と医薬用途 - Google Patents
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Abstract
Description
あるいは、R1、R2、R3のいずれか2つは、それぞれが結合する炭素原子とともに飽和または不飽和の3〜7員環を形成し;
R4とR5は、それぞれ独立に水素、ハロゲンから選択され、且つ、R4とR5の少なくとも1つはハロゲンであり;
R6は、水素原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシル基、ヒドロキシ基またはハロゲンから選択され;
R7は
あるいは、R6とR7は、それらが結合する炭素原子とともに、N、OまたはSから選択される一個または複数を含む5〜7員複素環を形成し、そして、前記5〜7員複素環は、C1〜C6のアルキル基、C3〜C6のシクロアルキル基、C1〜C6のハロゲン化アルキル基、C1〜C6のアルコキシル基、C1〜C6のヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、−NH2、−NHR8、−NR8R9、
そのうち、R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のヒドロキシアルキル基から選択される。
前記脱離基がハロゲンであることが好ましく;
前記脱離基がフッ素、臭素または塩素であることがより好ましい。
前記組み合わせ製品がキットであることが好ましい。
前記細胞増殖障害性疾患は、AIDS、アテローム性動脈硬化症と血管ステント植え込み後の再狭窄から選択される一種または複数種である。
EA:酢酸エチル
DCM:ジクロロメタン
MeOH:メタノール
Pd(dppf)Cl2:[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド
Pd(PPh3)4::テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
NaHB(OAc)3:ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
LHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
DAPI:DAPI蛍光染料
以下の方法により、生体外における本発明に記載の化合物の、CDK(CDK1、CDK4、CDK6)キナーゼ活性に対する阻害作用を測定した。
1.2.1 キナーゼ反応緩衝液Iの調製: キットにより提供された5×Reaction Buffer A(Promega;V307A−C)を、Milli Q H2Oと0.1M DTT(ジチオスレイトール)とで混合して希釈し、4xキナーゼ緩衝液とした。次に、割合に従ってMilli Q H2Oを添加し、最終的に1xキナーゼ緩衝液を調製した。
(1)対照品であるLY2835219溶液の調製
a. 1μlの10mM標準品貯蔵液をそれぞれ取り、9μlのキナーゼ反応緩衝液Iに添加し、均一に混ぜた。更に、90μlのキナーゼ反応緩衝液Iを添加し、均一に混ぜた。更に、100μlのキナーゼ反応緩衝液Iを添加し、均一に混ぜた。得られた最終濃度が50μMであった。
a. 一定濃度の試験化合物溶液をそれぞれに取り、キナーゼ反応緩衝液Iで化合物溶液の最終濃度が50μMとなるように希釈した;
b. 96ウェルプレートのH2−H10に、40μlのキナーゼ反応緩衝液IIを添加した。H1に50μlの上記溶液を添加した。
a. ATP溶液の準備:
200μlの0.1mM ATP溶液:2μlの10mM ATPを198μlのキナーゼ反応緩衝液Iに添加した。
1μg/μlの反応基質貯蔵液150μlを、150μlのキナーゼ反応緩衝液Iに添加し、均一に混ぜた。
以下の式によって各化合物の各濃度点における阻害率を計算し、ソフトウェアGraphPad Prism 5でカーブフィッティングを行い、IC50値を得た。
WO2010075074で開示されたLY2835219及び実施例1〜43の化合物の、CDK1/サイクリンA2とCDK6/サイクリンD3に対する阻害作用をIC50で表し、具体的な結果を表1に示す。
1)本発明の化合物は、CDK6とCDK4に対して顕著な阻害作用を有する。
2.1 実験材料:北京協和細胞資源センターから購入したヒト乳癌細胞MDA−MB−231、DAPI(5mg/mL、Beyotime、c1002)、4%パラホルムアルデヒド(dingguo biology、AR−0211)、黒色透明底96ウェルプレート(PE、6005182)、In Cell Analyzer 2200(GE Healthcare)
2.2.1 ヒト乳癌細胞MDA−MB−231培養培地の調製:RPIM1640+10%FBS+1%ペニシリン/ストレプトマイシン
(1)標準品LY2835219溶液の調製
a. 3.6μlの10mM標準品貯蔵液をそれぞれ取り、6.4ulの培養培地に添加し、均一に混ぜた。更に、90μlの培養培地を添加し、均一に混ぜた。更に、200μlの培養培地を添加し、均一に混ぜた。初期濃度が20uMとなるように調製した。
a. 一定濃度の試験化合物溶液をそれぞれ取り、培養培地で化合物溶液の最終濃度が20μMとなるように希釈した。
2.3.1 MDA−MB−231細胞をそれぞれ4000cells/100ul/wellで、96ウェルの黒色透明底細胞培養プレートに接種し、37℃で一晩培養した。
以下の式によって各化合物の各濃度点における阻害率を計算し、ソフトウェアGraphPad Prism 5でカーブフィッティングを行い、IC50値を得た。
WO2010075074で開示されたLY2835219及び実施例12と17の化合物の細胞学的活性の測定結果をIC50で表し、具体的な結果を表5に示す。
実施例12と17の化合物は、MDA−MB−231細胞系に対して顕著な増殖阻害活性を有し、対照化合物LY2835219と比較して、本発明の代表的な化合物はより高い増殖阻害活性を有する。
3.1 実験の要約
SDラットを被験動物として、LC/MS/MS方法により、代表的な化合物をラットに静脈注射投与と胃内投与した後、異なる時間での血漿中の薬物濃度を測定することで、本発明の化合物のラット体内における薬物動態学的振舞を研究し、その薬物動態学的特徴を評価する。
3.2.1 被験薬:
本発明の実施例17で調製した化合物;
対照薬LY2835219、自製。
健康な成年SDラット12匹、オス、6〜8週齢、体重200〜250g、JOINN Laboratories(Suzhou)から購入し、動物生産ライセンス番号:SCXK(蘇)2013−0003。
胃内投与:適量のサンプルを秤り、0.1%ヒドロキシエチルセルロース/0.5%ポリソルベート80を最終体積になるまで添加し、1mg/ml溶液に調製した。
静脈注射投与:各試験化合物はそれぞれ、一晩絶食した3匹のオスSDラットに静脈注射投与され、投与量が2mg/kgであり、投与体積が1ml/kgであった。
投与前、及び投与した0.0833、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24時間後に、頸動脈挿管により採血した。全血についてEDTA−K2で凝固を阻害し、遠心で上清を除去し、サンプルの分析を行うまで−20℃で冷凍保存した。LC−MS/MSで血漿サンプル分析を行い、タンパク質沈殿法でサンプルを前処理し、サンプル分析の直線範囲が1〜2000ng/mlであった。最低定量限界が1ng/mlであった.
本発明の化合物の薬物動態学的パラメーターを表6と表7に示す。
4.1 実験の要約
ICRマウスを被験動物として、LC/MS/MS方法により、本発明の代表的な化合物をマウスに胃内投与、静脈注射投与した後、異なる時間での血漿中の薬物濃度を測定することで、本発明の化合物のマウス体内における薬物動態学的振舞を研究し、その薬物動態学的特徴を評価する。
4.2.1 被験薬:
本発明の実施例17で調製した化合物;
対照薬LY2835219、自製。
健康な成年ICRマウス、12匹、オス、6〜8週齢、体重20〜25g、JOINN Laboratories(Suzhou)から購入し、動物生産ライセンス番号:SCXK(蘇)2013−0003。
適量のサンプルを秤り、0.1%ヒドロキシエチルセルロース/0.5%ポリソルベート80を最終体積になるまで添加し、0.5mg/ml溶液に調製して、胃内投与に供した。
各被験薬はそれぞれ、一晩絶食した3匹のオスICRマウスに胃内投与され、投与量が5mg/kgであり、投与体積が10ml/kgであった。
胃内投与のグループでは、投与前及び投与した0.25、0.5、1、2、4、8、12、24時間後に、頸動脈挿管により採血した。全血についてEDTA−K2で凝固を阻害し、遠心で上清を除去し、サンプルの分析を行うまで−20℃で冷凍保存した。静脈注射投与のグループでは、投与前及び投与した0.083h、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24時間後に、頸動脈挿管により採血した。血漿サンプルの処理は胃内投与と同様にして行なった。LC−MS/MSで血漿サンプル分析を行い、タンパク質沈殿法でサンプルを前処理し、サンプル分析の直線範囲が1〜2000ng/mlであった。最低定量限界が1ng/mlであった。
5.1 実験要約
CD−1マウスを被験動物として、LC/MS/MS方法により、本発明の代表的な化合物をマウスに単回胃内投与した後、異なる時間での血漿と脳組織中の薬物濃度を測定することで、本発明の化合物のマウス体内における血漿中曝露量と脳中曝露量を研究する。
5.2.1 被験薬:
本発明の実施例17で調製した化合物;
対照薬LY2835219、自製。
健康な成年CD−1マウス、24匹、オス、6〜8週齢、体重20〜25g、上海西普爾ー必凱実験動物有限公司から購入し、動物生産ライセンス番号:SCXK(滬)2013−0016。
適量のサンプルを秤り、0.1%ヒドロキシエチルセルロース/0.5%ポリソルベート80を最終体積になるまで添加し、1.0mg/ml溶液に調製した。
各被験薬はそれぞれ、一晩絶食した12匹のオスCD−1マウスに胃内投与され、投与量が10mg/kgであり、投与体積が10ml/kgであった。
LY2835219:投与前及び投与した0.25、1.5、6時間後に、頸動脈挿管により採血し、同時に3匹のマウスをサクリファイスして、全脳を収集し、粉砕して液体窒素中で冷凍保存した。投与した10時間後、残りの動物をサクリファイスして、心臓穿刺により全血を採取し、全脳を収集して粉砕し、液体窒素中で冷凍保存した。
5.4 血漿中曝露量と脳中曝露量の測定結果を表10に示す。
6.1 実験材料:上海中国科学院細胞バンクから購入したヒト神経膠腫細胞系(human glioma cell line)U87MG、DAPI(5mg/mL、Beyotime、c1002)、4%パラホルムアルデヒド(dingguo biology、AR−0211)、黒色透明底96ウェルプレート(PE、6005182)、In Cell Analyzer 2200(GE Healthcare)。
6.2.1 U87MG培養培地の調製:RPIM1640+10%FBS+1%ペニシリン/ストレプトマイシン
(1)標準品LY2835219溶液の調製
a. 3.6μlの10mM標準品貯蔵液をそれぞれ取り、6.4ulの培養培地に添加し、均一に混ぜた。更に、90μlの培養培地を添加し、均一に混ぜた。更に、200μlの培養培地を添加し、均一に混ぜた。初期濃度が20uMとなるように調製した。
a. 一定濃度の試験化合物溶液をそれぞれ取り、培養培地で化合物溶液の最終濃度が20μMとなるように希釈した。
6.3.1 U87MG細胞をそれぞれ4000cells/100ul/wellで、96ウェルの黒色透明底細胞培養プレートに接種し、37℃で一晩培養した。
以下の式によって各化合物の各濃度点における阻害率を計算し、ソフトウェアGraphPad Prism 5でカーブフィッティングを行い、IC50値を得た。
WO2010075074で開示されたLY2835219及び実施例17の化合物の細胞学的活性の測定結果をIC50で表し、具体的な結果を表11に示す。
実施例17の化合物は、U87MG細胞系に対して顕著な増殖阻害活性を有し、対照化合物LY2835219と比較して、本発明の代表的な化合物はより高い増殖阻害活性を有する。
7.1 実験の要約
成年メスBALB/cヌードマウスを被験動物として、同所性脳異種移植モデルを応用し、胃内投与することで、本発明の代表的な化合物17のメスBALB/cヌードマウスの生存期間中央値に対する影響を研究する。
7.2.1 被験薬:
本発明の実施例17で調製した化合物;
対照薬LY2835219、自製。
健康な成年メスBALB/cヌードマウス、8匹/グループ、6〜8週齢、体重18〜22gg、上海西普爾ー必凱実験動物有限公司から購入し、動物生産ライセンス番号:2008001658261;2008001658263。
適量の化合物17を秤り、0.3125mg/mlになるまで0.1%ヒドロキシエチルセルロース/0.5%ポリソルベート80の溶媒を添加した。
成年メスBALB/cヌードマウスに、80mg/kgの投与量でネンブタールを腹腔内注射して麻酔を行った。痛みを軽減するため、手術前の30分間及び手術後の6時間に、動物に投与量が0.1mg/kgのブプレノルフィンを皮下注射した。麻醉の後に、すべての動物が目を覚ますまで動物を観察した。
本発明はまた、構造式I〜V、VIIIで表される化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはその混合物形式、あるいは、構造式I〜V、VIIIで表される化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはその混合物形式の、薬学的に許容される塩または溶媒和物を含むキットを提供する。
本発明はまた細胞増殖障害性疾患を治療するための組み合わせ製品に関するものであり、当該製品は薬学的に許容される担体、及び構造式I〜V、VIIIの化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはその混合物形式、あるいは、構造式I〜V、VIIIの化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはその混合物形式の薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む。前記化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはその混合物形式、あるいは、構造式I〜VとVIIIの化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはその混合物形式の薬学的に許容される塩または溶媒和物は、当該薬物組成物において、有效量または治療有效量であっても良い。
本発明はまた、前記患者に、経口または非経口の経路によって有効用量の構造式I〜V、VIIIの化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはその混合物形式、あるいは、構造式I〜VとVIIIの化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはその混合物形式の薬学的に許容される塩または溶媒和物、あるいは上記薬物組成物を投与することを含む、細胞増殖性疾患の治療方法を提供する。
Claims (17)
- 構造式Iで表される化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Iの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
あるいは、R1、R2、R3のいずれか2つは、それぞれが結合する炭素原子とともに飽和または不飽和の3〜7員環を形成し;
R4とR5は、それぞれ独立に水素、ハロゲンから選択され、且つ、R4とR5の少なくとも1つはハロゲンであり;
R6は、水素原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシル基、ヒドロキシ基またはハロゲンから選択され;
R7は
あるいは、R6とR7は、それらが結合する炭素原子とともに、N、OまたはSから選択される一個または複数を含む5〜7員複素環を形成し、そして、前記5〜7員複素環は、C1〜C6のアルキル基、C3〜C6のシクロアルキル基、C1〜C6のハロゲン化アルキル基、C1〜C6のアルコキシル基、C1〜C6のヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、−NH2、−NHR8、−NR8R9、
そのうち、R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のヒドロキシアルキル基から選択される。) - R1、R2、R3が、それぞれ独立に、水素原子、無置換のC1〜C6の炭化水素基、またはC1〜C6の炭化水素基、C3〜C6のシクロアルキル基、C1〜C6のハロゲン化アルキル基、C1〜C6のアルコキシル基、ヒドロキシ基またはハロゲンから選択される一個または複数の置換基で置換されたC1〜C6の炭化水素基から選択され;
R1、R2、R3が、それぞれ独立に、水素原子、無置換のC1〜C6の炭化水素基、またはC1〜C6の炭化水素基、ヒドロキシ基またはハロゲンから選択される一個または複数の置換基で置換されたC1〜C6の炭化水素基から選択されることが好ましく;
R1、R2、R3が、それぞれ独立に、水素原子、無置換のC1〜C6の直鎖または分岐鎖アルキル基、無置換のC2〜C4の直鎖または分岐鎖アルケニル基から選択されることが更に好ましく;
R1、R2、R3が、それぞれ独立に、水素原子、無置換のC1〜C4の直鎖または分岐鎖アルキル基から選択されることが最も好ましい
ことを特徴とする、請求項1に記載の構造式Iで表される化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Iの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。 - R2とR3が、それらが一緒に結合する炭素原子とともに、飽和または不飽和の3〜7員環を形成し;
R2とR3が、それらが一緒に結合する炭素原子とともに、飽和の3〜7員環を形成することがより好ましい
ことを特徴とする、請求項1に記載の構造式Iで表される化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Iの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。 - R4とR5が、それぞれ独立に、水素、フッ素または塩素であり、且つR4とR5の少なくとも1つがフッ素または塩素であり;
R4とR5が、それぞれ独立に、水素またはフッ素であり、且つR4とR5の少なくとも1つがフッ素であることが好ましく;
R4が水素またはフッ素であり、R5がフッ素であることが最も好ましい
ことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の構造式Iで表される化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Iの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。 - R6が、水素原子またはC1〜C6のアルキル基から選択されることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の構造式Iで表される化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Iの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
- Zがカルボニル基、Oまたは
Zが
nが0または1であることが更に好ましく;
WとYがそれぞれ独立にCまたはNから選択され、ただしWとYが同時にCであってはならないことがより好ましく;
R10、R11、R12とR13が、それぞれ独立に、水素原子、C1〜C6のアルキル基、C3〜C6のシクロアルキル基、C1〜C6のヒドロキシアルキル基、C1〜C6のハロゲン化アルキル基、C1〜C6のアルコキシル基、ヒドロキシ基または−NR8R9から選択され、そして、Y=Nの時、R10が−NR8R9であってはならないことがより好ましく;
R10、R11、R12とR13が、それぞれ独立に、水素原子、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のヒドロキシアルキル基、C1〜C6のハロゲン化アルキル基、C1〜C6のアルコキシル基または−NR8R9から選択されることが更に好ましい
ことを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の構造式Iで表される化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Iの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。 - R7が以下のような構造の置換基から選択され、
R14とR15が、それぞれ独立に、水素原子、C1〜C6のアルキル基、C3〜C6のシクロアルキル基、C1〜C6のヒドロキシアルキル基から選択され、R16が、水素原子、C1〜C6のアルキル基、C3〜C6のシクロアルキル基、C1〜C6のヒドロキシアルキル基または−NR8R9から選択されることがより好ましく;
R8とR9が、それぞれ独立に、水素原子とC1〜C4のアルキル基から選択されることが好ましい
ことを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の構造式Iで表される化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Iの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。 - R6とR7が、それらが結合する炭素原子とともに、N、OまたはSから選択される一個または複数を含む6員複素環を形成し;
R6とR7が、それらが結合する炭素原子とともに一個のNを含む6員複素環を形成することが好ましく;
R6とR7が、それらが結合する炭素原子とともに以下のような化学構造を形成することが更に好ましく、
ことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の構造式Iで表される化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Iの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。 - 構造式II、III、IVまたはVで表される化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、あるいは、前記構造式II、III、IVまたはVで表される化合物、それぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
A環は飽和の3〜7員環であり;
A環が飽和3〜6員環であることが好ましい。) - 構造式VIIIで表される化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、あるいは、前記構造式VIIIの化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
- 以下のような構造の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、あるいは、前記化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
- 構造式VIで表される化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物形式、あるいは、前記構造式VIの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの薬学的に許容される塩または溶媒和物。
Xがハロゲンまたはアミノ基であることが好ましく、フッ素、臭素、塩素またはアミノ基であることがより好ましい。) - 構造式VIと構造式VIIで表される化合物が溶媒において、パラジウム触媒カップリング反応を経て構造式Iで表される化合物を得ることを含む、請求項1に記載の構造式Iで表される化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、 エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Iの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒化の調製方法。
前記脱離基がハロゲンであることが好ましく;
前記脱離基がフッ素、臭素または塩素であることがより好ましい。) - 構造式I〜VとVIIIで表される化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、あるいは、前記構造式I〜VとVIIIの化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物の、細胞増殖障害性疾患を治療するための医薬品製剤の調製における用途であって、
前記医薬品製剤が、薬学的に許容される補助剤を含むことが好ましく;
前記細胞増殖障害性疾患は、哺乳動物またはヒトの癌を意味し、悪性固形腫瘍と悪性非固形腫瘍を含むヒトの癌を意味するのがより好ましく、具体的には、乳癌、肺癌、前立腺癌、白血病、脳癌、胃癌、神経膠腫を含むが、それらに限定されなく;及び/または
前記細胞増殖障害性疾患は、AIDS、アテローム性動脈硬化症、血管ステント植え込み後の再狭窄から選択されるの一種または複数種であり;
更に、前記用途が、前記構造式I〜VとVIIIで表される化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、あるいは、前記構造式I〜VとVIIIで表される化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはその混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物が、唯一の活性成分としてまたは生物活性を有する他の物質と併用して、細胞増殖障害性疾患を治療するための医薬品製剤の調製における用途を意味するのが好ましく;
前記生物活性を有する他の物質が、抗癌剤、免疫抑制剤と抗ウイルス剤を含むが、それらに限定されないことがより好ましく;そのうち、前記抗癌剤は、シクロホスファミド、イソホスファミド、チオテパ、セムスチン、塩酸メクロレタミン、ブスルファン、クロラムブシル、フェニルアラニンマスタード、ニトロカファン、ホルミルメルファラン、カルムスチン、ロムスチン、アルトレタミン、ジブロモマンニトール、シタラビン、フルオロウラシル、メトトレキサート、ヒドロキシ尿素、テガフール、メイソインジゴ、メルカプトプリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、アクチノマイシンD、マイトマイシン、アドリアマイシン、ピンヤンマイシン、エピルビシン、ピラルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、ホモハリングトニンおよびその誘導体、ビンクリスチンおよびその誘導体、ヒドロキシカンプトテシンおよびその誘導体、エトポシドおよびその誘導体、ビンデシンおよびその誘導体、ビンブラスチンおよびその誘導体、ビノレルビン酒石酸塩、パクリタキセルおよびその誘導体、コルヒチンおよびその誘導体、エレメンおよびその誘導体、アミノグルテチミド、タモキシフェン、デキサメタゾン、デュタステリド、フルタミド、ゴナドレリン、酢酸リュープロレリン、レトロゾール、スニチニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、バンデタニブ、パゾパニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、アファチニブ、ムブリチニブ、ダサチニブ、ネラチニブ、テモゾロミド、トラスツズマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、ラムシルマブ、エベロリムス、シロリムスとゾタロリムスの一種または複数種から選択される
構造式I〜VとVIIIで表される化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、あるいは、前記構造式I〜VとVIIIの化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物の、細胞増殖障害性疾患を治療するための医薬品製剤の調製における用途。 - 構造式I〜V、VIIIで表される化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、構造式I〜V、VIIIで表される化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式の薬学的に許容される塩または溶媒和物から選択される一種または複数種を含み;
前記薬物製品が更に薬学的に許容される補助剤を含み;及び/または、
前記組み合わせ製品がキットであるのが好ましい
ことを特徴とする、細胞増殖障害性疾患を治療するための組み合わせ製品。 - 細胞増殖障害性疾患の治療方法であって、
経口または非経口の経路によって、需要のある被験者に、有効用量の構造式I〜V、VIIIで表される化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、あるいは、構造式I〜V、VIIIで表される化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式の薬学的に許容される塩または溶媒和物、あるいは、請求項15に記載の組み合わせ製品を投与することを含み、
前記細胞増殖障害性疾患が、哺乳動物またはヒトの癌、AIDS、アテローム性動脈硬化症、血管ステント植え込み後の再狭窄の一種または複数種を意味することが好ましく;そのうち、前記癌が悪性固形腫瘍と悪性非固形腫瘍を含むヒトの癌であることが好ましく、具体的には、乳癌、肺癌、前立腺癌、白血病、脳癌、胃癌、神経膠腫を含むが、それらに限定されなく;及び/または
前記方法において、前記構造式I〜VとVIIIで表される化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、あるいは、前記構造式I〜VとVIIIの化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物が、唯一の活性成分としてまたは生物活性を有する他の物質と併用して、前記の需要のある被験者に投与されるのが好ましく;
前記生物活性を有する他の物質は、抗癌剤、免疫抑制剤と抗ウイルス剤を含むが、それらに限定されなく;
そのうち、前記抗癌剤が、シクロホスファミド、イソホスファミド、チオテパ、セムスチン、塩酸メクロレタミン、ブスルファン、クロラムブシル、フェニルアラニンマスタード、ニトロカファン、ホルミルメルファラン、カルムスチン、ロムスチン、アルトレタミン、ジブロモマンニトール、シタラビン、フルオロウラシル、メトトレキサート、ヒドロキシ尿素、テガフール、メイソインジゴ、メルカプトプリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、アクチノマイシンD、マイトマイシン、アドリアマイシン、ピンヤンマイシン、エピルビシン、ピラルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、ホモハリングトニンおよびその誘導体、ビンクリスチンおよびその誘導体、ヒドロキシカンプトテシンおよびその誘導体、エトポシドおよびその誘導体、ビンデシンおよびその誘導体、ビンブラスチンおよびその誘導体、ビノレルビン酒石酸塩、パクリタキセルおよびその誘導体、コルヒチンおよびその誘導体、エレメンおよびその誘導体、アミノグルテチミド、タモキシフェン、デキサメタゾン、デュタステリド、フルタミド、ゴナドレリン、酢酸リュープロレリン、レトロゾール、スニチニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、バンデタニブ、パゾパニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、アファチニブ、ムブリチニブ、ダサチニブ、ネラチニブ、テモゾロミド、トラスツズマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、ラムシルマブ、エベロリムス、シロリムスとゾタロリムスの一種または複数種から選択される
ことを特徴とする、細胞増殖障害性疾患の治療方法。 - 細胞増殖障害性疾患を治療するための化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、あるいは、前記化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式の薬学的に許容される塩または溶媒和物であって、
前記化合物の構造式が、構造式I〜VとVIIから選択される一種または複数種であり、
前記細胞増殖障害性疾患が、哺乳動物またはヒトの癌を意味するのが好ましく、悪性固形腫瘍と悪性非固形腫瘍を含むヒトの癌を意味するのがより好ましく、具体的には、乳癌、肺癌、前立腺癌、白血病、脳 癌、神経膠腫、胃癌を含むが、それらに限定されず;及び/または
前記細胞増殖障害性疾患が、AIDS、アテローム性動脈硬化症と血管ステント植え込み後の再狭窄から選択される一種または複数種である
ことを特徴とする、細胞増殖障害性疾患を治療するための化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、あるいは、前記化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
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