JP2019218271A - 組織治癒剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)生理活性ポリペプチドまたはLPSで処理された間葉系組織由来の接着性細胞またはその培養上清、および医薬上許容される担体を含む、組織治癒のための医薬組成物。
(2)生理活性ポリペプチドが、炎症性サイトカイン、炎症性サイトカイン誘導ポリペプチド、増殖因子、ケモカイン、ホルモンおよびインターフェロンからなる群より選択される1種またはそれ以上のポリペプチドである(1)記載の医薬組成物。
(3)生理活性ポリペプチドが、インターフェロン−β(IFN−β)、インターフェロンガンマ(IFNγ)、インターロイキン−1アルファ(IL−1α)、インターロイキン−1ベータ(IL−1β)、インターロイキン−17A(IL−17A)、腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)、腫瘍壊死因子ベータ(TNFβ)、I型インターフェロン(INF−I)、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)、上皮成長因子(EGF)および線維芽細胞増殖因子(FGF)からなる群より選択される1種またはそれ以上のポリペプチドである(1)または(2)記載の医薬組成物。
(4)間葉系組織由来の接着性細胞が間葉系組織由来幹細胞(MSC)、脂肪組織由来多系統前駆細胞(ADMPC)、胎盤組織に由来する細胞、臍帯組織に由来する細胞、胞衣組織に由来する細胞、骨髄組織または滑膜組織に由来する細胞である(1)〜(3)のいずれかに記載の医薬組成物。
(5)組織治癒が組織保護、組織・細胞傷害の修復、組織を構成する細胞の増殖促進、組織の炎症抑制または組織形状の再構築である(1)〜(4)のいずれかに記載の医薬組成物。
(6)組織治癒が慢性期の疾患における組織治癒である(1)〜(5)のいずれかに記載の医薬組成物。
(7)組織治癒のための医薬組成物の製造方法であって、下記工程:
(a)間葉系組織由来の接着性細胞を生理活性ポリペプチドまたはLPSで処理し、次いで、
(b)工程(a)にて処理された細胞またはその培養上清を医薬上許容される担体と混合する
を含む方法。
(8)生理活性ポリペプチドが、炎症性サイトカイン、炎症性サイトカイン誘導ポリペプチド、増殖因子、ケモカイン、ホルモンおよびインターフェロンからなる群より選択される1種またはそれ以上のポリペプチドである請求項7記載の方法。
(9)生理活性ポリペプチドが、インターフェロン−β(IFN−β)、インターフェロンガンマ(IFNγ)、インターロイキン−1アルファ(IL−1α)、インターロイキン−1ベータ(IL−1β)、インターロイキン−17A(IL−17A)、腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)、腫瘍壊死因子ベータ(TNFβ)、I型インターフェロン(INF−I)、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)、上皮成長因子(EGF)および線維芽細胞増殖因子(FGF)からなる群より選択される1種またはそれ以上のポリペプチドである(7)または(8)記載の方法。
(10)間葉系組織由来の接着性細胞が間葉系組織由来幹細胞(MSC)、脂肪組織由来多系統前駆細胞(ADMPC)、胎盤組織に由来する細胞、臍帯組織に由来する細胞、胞衣組織に由来する細胞、骨髄組織または滑膜組織に由来する細胞である(7)〜(9)のいずれかに記載の方法。
(11)組織治癒が組織保護、組織・細胞傷害の修復、組織を構成する細胞の増殖促進、組織の炎症抑制または組織形状の再構築である(7)〜(10)のいずれかに記載の方法。
(12)組織治癒が慢性期の疾患における組織治癒である(7)〜(11)のいずれかに記載の方法。
(1)生理活性ポリペプチドまたはLPSを含む培地にて間葉系組織由来の接着性細胞を培養し、その培養上清を得る。
(2)生理活性ポリペプチドまたはLPSを含む培地にて間葉系組織由来の接着性細胞を培養し、得られた細胞を別の培地に移して培養し、その培養上清を得る。
生理活性ポリペプチドまたはLPSを含む培地における培養は、上で説明した生理活性ポリペプチドまたはLPSでの処理と同様にして行ってもよい。培地組成、培養時間、培養温度などの細胞の培養条件は、細胞の種類、必要数、用途などに応じて、適宜選択、変更することができる。遠心法、フィルター濾過法、硫酸アンモニウム沈殿法、乾燥凍結法などの公知の濃縮方法を用いて、培養上清を濃縮してもよい。
組織治癒のための医薬組成物の製造方法であって、下記工程:
(a)間葉系組織由来の接着性細胞を生理活性ポリペプチドまたはLPSで処理し、次いで、
(b)工程(a)にて処理された細胞またはその培養上清を医薬上許容される担体と混合する
を含む方法
を提供する。
(1)実験方法
(i)ヒト対象からの脂肪組織の採取
インフォームドコンセントを受けた女性6人から脂肪吸引手術中に廃棄される余分な脂肪組織の提供を受けた。プロトコールは、Kobe University Graduate School of Medicine Review Boards for Human Researchに準ずるものであった。
脂肪組織を刻み、次に、0.008% リベレース(Roch Lifescience)含有ハンクス緩衝塩類溶液(HBSS)中、37℃のウォーターバスにて振盪しながら1時間消化した。消化産物をCell Strainer(BD Bioscience)で濾過し、800xgにて10分間遠心した。リンパ球分離液(d=1.077)(Nacalai tesque)を用い、比重法により赤血球を除去し、得られたADMPCを含む細胞集団を、10% ウシ胎児血清(Hyclone)を含むDMEM中に細胞を播種して細胞を付着させた後、洗浄し、EDTAで処理して、ADMPCを得た。次に、ADMPCを、培地(60% DMEM−低グルコース、40% MCDB201、10μg/mL EGF、1nM デキサメサゾン、100μM アスコルビン酸、および5%FBS)にてヒトフィブロネクチンコートディッシュに播種し、3から8継代し、培養ADMPCを得た。
IL−1βを10ng/mlとなるように、培地(60% DMEM−低グルコース、40% MCDB201、10μg/mL EGF、1nM デキサメサゾン、100μM アスコルビン酸、および5%FBS)に添加した。上の2.で得られた培養ADMPCを、上記IL−1β含有培地にて72時間培養し、培地中に産生されたアディポネクチンおよび肝細胞増殖因子(HGF)を測定した。アディポネクチンの測定はabcam社のELISAキット(カタログ番号ab99968)を用いて行った。HGFの測定はR&D System社のELISAキット(カタログ番号DHG00)を用いて行った。コントロール系では、IL−1βを添加しない上記培地でADMPCを培養した。
アディポネクチン産生量の測定結果を図1に示す。IL−1β処理されなかったADMPCからのアディポネクチン産生は認められなかったのに対し、IL−1β処理されたADMPCからアディポネクチンが産生されることが確認された。
(1)実験方法
ヒト対象からの脂肪組織の採取、ADMPCの単離および培養、およびIL−1β処理を実施例1と同様にして行ったが、培地中のIL−1β濃度を5ng/mlとした。
(i)肝組織切片のシリウスレッド染色
試験開始9週目に得たマウスの肝組織切片のシリウスレッド染色の結果を図3に示す。担体を投与したマウスおよびIL−1βで処理していないADMPCを投与したマウスの肝臓と比較して、IL−1βで処理したADMPCを投与したマウスの肝臓において、シリウスレッドにて染色される肝臓内線維の沈着が減少したことが確認された。
試験開始9週目に得たマウスの肝組織切片のHE染色の結果を図4に示す。担体を投与したマウスおよびIL−1βで処理していないADMPCを投与したマウスの肝臓と比較して、IL−1βで処理したADMPCを投与したマウスの肝臓において、空胞化に代表される肝組織の傷害が軽減されたことが確認された。
試験開始9週目に得たマウスの肝組織の傷害の程度を、NAFLED activity scoreに従って評価した。NAFLED activity scoreの評価方法を表1に示す。
(1)実験方法
2段階塞栓・再還流法にて8週齢のブタを用いて重症心筋梗塞モデルを作製した。具体的には、大腿動脈から経皮経管的に6Fのガイドカテーテルを左冠動脈入口部にかけ、そこからガイドワイヤーを第1対角枝(AHA分類の#9)に挿入し、ガイド下にてバルーニング(閉塞再開通)でプレコンディショニングを行った。1週間後、ガイドワイヤーを左冠動脈前下降枝(AHA分類の#6〜#8)に挿入し、左冠動脈回旋枝分岐部直下の左前下降枝(AHA分類の#6)にてバルーニング(閉塞再開通)を行い、心筋虚血流域を得た。その4週間後(最初の閉塞再開通からは5週間後)に心臓超音波検査にて心駆出率が40%以下の個体を重症心不全モデルとして試験に供することとした。
下式:
左室駆出率=100x(拡張末期左室容積−収縮末期左室容積)/(拡張末期左室容積)
を用いて左室駆出率(%EF)を算出し、投与後3か月値と投与直前値との差をΔEF(%)として表した(図6)。
図6に示す通り、対照群では左室駆出率が減少したのに対して、細胞を投与した2群では左室駆出率は改善しており、特にIL−1βにて活性化した細胞を投与し場合、左室駆出率が著しく改善した。
(1)実験方法
(i)ヒト対象からの脂肪組織の採取
インフォームドコンセントを受けた女性6人から脂肪吸引手術中に廃棄される余分な脂肪組織の提供を受けた。プロトコールは、Kobe University Graduate School of Medicine Review Boards for Human Researchに準ずるものであった。なお、骨髄由来間葉系幹細胞、胎盤由来細胞はLonza社より購入した。
脂肪組織を刻み、次に、0.008% リベレース(Roch Lifescience)含有ハンクス緩衝塩類溶液(HBSS)中、37℃のウォーターバスにて振盪しながら1時間消化した。消化産物をCell Strainer(BD Bioscience)で濾過し、800xgにて10分間遠心した。リンパ球分離液(d=1.077)(Nacalai tesque)を用い、比重法により赤血球を除去し、得られたADMPCを含む細胞集団を、10% ウシ胎児血清(Hyclone)を含むDMEM中に細胞を播種して細胞を付着させた後、洗浄し、EDTAで処理して、ADMPCを得た。次に、ADMPCを、培地(60% DMEM−低グルコース、40% MCDB201、10μg/mL EGF、1nM デキサメサゾン、100μM アスコルビン酸、および5%FBS)にてヒトフィブロネクチンコートディッシュに播種し、3から8継代し、培養ADMPCを得た。
IL−1βを5ng/mlとなるように、培地(60% DMEM−低グルコース、40% MCDB201、10μg/mL EGF、1nM デキサメサゾン、100μM アスコルビン酸、および5% FBS)に添加した。上の2.で得られた培養ADMPC、骨髄由来間葉系幹細胞および胎盤由来細胞を、上記IL−1β含有培地にて72時間培養した。コントロール系では、IL−1βを添加しない上記培地でADMPC、骨髄由来間葉系幹細胞および胎盤由来細胞を培養した。
(i)肝組織切片のシリウスレッド染色
試験開始5週目に得たラットの肝組織切片のシリウスレッド染色の結果を図7に示す。IL−1βで処理していないADMPC、骨髄由来間葉系幹細胞あるいは胎盤由来細胞を投与したラットの肝臓と比較して、IL−1βで処理したADMPC、骨髄由来間葉系幹細胞あるいは胎盤由来細胞を投与したラットの肝臓において、シリウスレッドにて染色される肝臓内線維の沈着が減少したことが確認された。
(1)実験方法
全身麻酔薬で深麻酔した8週齢のヌードラットを開胸して心臓を露出させ、冠状動脈下行枝を完全結紮して急性心筋梗塞モデルを作製した。2週間後、心筋梗塞モデルラットを使い、全身麻酔下、左肋間開胸にてIL−1β処理されたADMPCあるいは骨髄由来間葉系幹細胞シートを各々2枚左室壁に移植した。移植後4週間後に犠牲死させて心臓を摘出、10%中性緩衝ホルマリンにて固定した。これら心臓試料を輪切りにしてパラフィン包埋し、薄切切片を得、HE染色したのち、心筋梗塞作出部位である左壁前壁の厚みを測定した。
ADMCPあるいは骨髄由来間葉系幹細胞を、IL−1βを5ng/mLの濃度で含む培地中、温度感受性培養皿(株式会社セルシード)中37℃にて72時間培養した。20℃以下にて30分間インキュベーションすることにより、細胞を剥離させ、細胞シートを得た。得られたシートを以下の移植実験に用いた。
ヌードラットの冠動脈を結紮することにより、心筋梗塞モデルラットを作成した。2週間後再度開胸し、傷害領域にADMPCあるいは骨髄由来間葉系幹細胞をIL−1β添加あるいは非添加にて培養した細胞シートを各々2枚移植した。コントロール群では開胸のみ行うsham手術を行った。
移植後4週間にラットを安楽死させて、心臓を摘出した。摘出した心臓を4% パラホルムアルデヒド液で固定した後、70% エタノールに置換した。固定した心臓を数ミリ幅に切り出し、パラフィンで固めてブロックを作製した。得られたパラフィンブロックを、ミクロトームを用いて3μmに薄切し、スライドガラスに張り付け、乾燥させた。得られた薄切片についてヘマトキシリン・エオジン染色を以下の通り行った。
薄切片を脱パラフィンし、水で洗浄した。ヘマトキシリン液で10分間染色し、ぬるま湯で3分間色だしした。水洗後、エオジンで5分間染色した。アルコールで分別、脱水した。キシレンで透徹後封入し、顕微鏡にて観察した。梗塞領域である左室前壁の壁厚を評価した。
図6に示す通り、IL−1β処理されたADMPCあるいは骨髄由来間葉系幹細胞シート移植群では、IL−1β非処理のADMPCあるいは骨髄由来間葉系幹細胞シートと比較して左室壁厚は改善した。
(1)実験方法
試供細胞として、臍帯由来間葉系幹細胞(臍帯由来MSC)、脂肪組織由来幹細胞(ADSC)、膝軟骨滑膜由来間葉系幹細胞(滑膜由来MSC)、脂肪組織由来多系統前駆細胞(ADMPC)、胞衣由来間葉系幹細胞(胞衣由来MSC)および骨髄由来間葉系幹細胞(骨髄由来MSC)を用いた。生理活性ポリペプチドとしては各種のサイトカイン、ケモカイン、成長因子およびホルモンを用いた。
試供細胞を、薬剤添加培地(最終濃度100ng/mL)および薬剤非添加培地(コントロール)にて培地交換を行い、更に3日間(72時間)継続培養を行った。培地交換72時間後にRLT Buffer 600uLを添加して回収、RNA抽出した。
RLT Bufferサンプルは、RNeasy Mini Kit / QIAGENを用いて全RNAを抽出し、全RNAを100ng/uLになるように調製後、1アレイ当たり全RNA 150ngからラベルされたcRNAを合成した。合成したラベルされたcRNAは濃度・収量・Cy3取込率を算出し、合成サイズ(200−2000ntを増幅)を測定した。ラベルされたcRNA 600ngを60℃でフラグメンテーションを形成させ、65℃、17時間でハイブリダイゼーションを行い、アレイを洗浄してスキャンした。
コントロールサンプルと薬剤添加サンプル(1種類)のどちらかの条件で測定値の信頼できるプローブを抽出し、コントロールサンプルと比較して、発現差15倍以上のプローブを抽出した。
薬剤での処理後に、処理前と比較して発現が15倍以上上昇したmRNAとその上昇倍率を表2〜表7に示す。
(1)実験方法
ヒト対象からの脂肪組織の採取、ADMPCの単離および培養、およびIL−1β処理を実施例2と同様にして行った。
(i)肝組織切片のシリウスレッド染色
試験開始9週目に得たマウスの肝組織切片のシリウスレッド染色領域の結果を表8に示す。担体を投与したマウスと比較して、IL−1βで処理したADMPC培養上清を投与したマウスの肝臓において、シリウスレッドにて染色される肝臓内線維の沈着が減少したことが確認された。
試験開始9週目に得たマウスの肝組織の傷害の程度を、NAFLED activity scoreに従って評価した。スコアの評価方法は実施例2の表1に示したものと同じである。
(1)実験方法
ヒト対象からの脂肪組織の採取、ADMPCの単離および培養、およびIL−1β処理を実施例2と同様にして行った。
BLM投与21日目(BLM投与日を投与1日と起算)に、対照コントロールには生理的食塩水、試験群にはIL−1β処理ADMPC、およびIL−1β処理ADMPC培養上清を経尾静脈的に投与した。
BLM投与35日目にイソフルラン麻酔下で腹大動脈から放血させることにより安楽死させたのち、肺を摘出した。摘出した肺は、10%中性緩衝ホルマリンで20cm水柱圧にて拡張固定後、10%中性緩衝ホルマリン液で固定保管した。
ホルマリン固定した肺を図9のように切り出し、Masson Trichrome(M.T.)染色標本を作製し、肺の各葉ごとに下記評価基準にて程度を分類することで線維化のスコア化を行った。肺線維化の評価基準を表10に示す。
[左肺スコア+(右肺前葉スコア+右肺中葉スコア+右肺後葉スコア+右肺副葉スコア)/4]/2
図10に示すように、IL−1β処理されたADMPCおよびその培養上清は、肺の組織治癒に効果があることが確認された。
(1)生理活性ポリペプチドまたはLPSで処理された間葉系組織由来の接着性細胞またはその培養上清、および医薬上許容される担体を含む、組織治癒のための医薬組成物。
(2)生理活性ポリペプチドが、炎症性サイトカイン、炎症性サイトカイン誘導ポリペプチド、増殖因子、ケモカイン、ホルモンおよびインターフェロンからなる群より選択される1種またはそれ以上のポリペプチドである(1)記載の医薬組成物。
(3)生理活性ポリペプチドが、インターフェロン−β(IFN−β)、インターフェロンガンマ(IFNγ)、インターロイキン−1アルファ(IL−1α)、インターロイキン−1ベータ(IL−1β)、インターロイキン−17A(IL−17A)、腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)、腫瘍壊死因子ベータ(TNFβ)、I型インターフェロン(INF−I)、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)、上皮成長因子(EGF)および線維芽細胞増殖因子(FGF)からなる群より選択される1種またはそれ以上のポリペプチドである(1)または(2)記載の医薬組成物。
(4)間葉系組織由来の接着性細胞が間葉系組織由来幹細胞(MSC)、脂肪組織由来多系統前駆細胞(ADMPC)、胎盤組織に由来する細胞、臍帯組織に由来する細胞、胞衣組織に由来する細胞、骨髄組織または滑膜組織に由来する細胞である(1)〜(3)のいずれかに記載の医薬組成物。
(5)組織治癒が組織保護、組織・細胞傷害の修復、組織を構成する細胞の増殖促進、組織の炎症抑制、創傷治癒または組織形状の再構築である(1)〜(4)のいずれかに記載の医薬組成物。
(6)組織治癒が慢性期の疾患における組織治癒である(1)〜(5)のいずれかに記載の医薬組成物。
(7)組織治癒のための医薬組成物の製造方法であって、下記工程:
(a)間葉系組織由来の接着性細胞を生理活性ポリペプチドまたはLPSで処理し、次いで、
(b)工程(a)にて処理された細胞またはその培養上清を医薬上許容される担体と混合する
を含む方法。
(8)生理活性ポリペプチドが、炎症性サイトカイン、炎症性サイトカイン誘導ポリペプチド、増殖因子、ケモカイン、ホルモンおよびインターフェロンからなる群より選択される1種またはそれ以上のポリペプチドである(7)記載の方法。
(9)生理活性ポリペプチドが、インターフェロン−β(IFN−β)、インターフェロンガンマ(IFNγ)、インターロイキン−1アルファ(IL−1α)、インターロイキン−1ベータ(IL−1β)、インターロイキン−17A(IL−17A)、腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)、腫瘍壊死因子ベータ(TNFβ)、I型インターフェロン(INF−I)、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)、上皮成長因子(EGF)および線維芽細胞増殖因子(FGF)からなる群より選択される1種またはそれ以上のポリペプチドである(7)または(8)記載の方法。
(10)間葉系組織由来の接着性細胞が間葉系組織由来幹細胞(MSC)、脂肪組織由来多系統前駆細胞(ADMPC)、胎盤組織に由来する細胞、臍帯組織に由来する細胞、胞衣組織に由来する細胞、骨髄組織または滑膜組織に由来する細胞である(7)〜(9)のいずれかに記載の方法。
(11)組織治癒が組織保護、組織・細胞傷害の修復、組織を構成する細胞の増殖促進、組織の炎症抑制、創傷治癒または組織形状の再構築である(7)〜(10)のいずれかに記載の方法。
(12)組織治癒が慢性期の疾患における組織治癒である(7)〜(11)のいずれかに記載の方法。
下式:
左室駆出率=100x(拡張末期左室容積−収縮末期左室容積)/(拡張末期左室容積)
を用いて左室駆出率(%EF)を算出し、投与後3か月値と投与直前値との差をΔEF(%)として表した(図6)。
Claims (12)
- 生理活性ポリペプチドまたはリポ多糖(LPS)で処理された間葉系組織由来の接着性細胞またはその培養上清、および医薬上許容される担体を含む、組織治癒のための医薬組成物。
- 生理活性ポリペプチドが、炎症性サイトカイン、炎症性サイトカイン誘導ポリペプチド、増殖因子、ケモカイン、ホルモンおよびインターフェロンからなる群より選択される1種またはそれ以上のポリペプチドである請求項1記載の医薬組成物。
- 生理活性ポリペプチドが、インターフェロン−β(IFN−β)、インターフェロンガンマ(IFNγ)、インターロイキン−1アルファ(IL−1α)、インターロイキン−1ベータ(IL−1β)、インターロイキン−17A(IL−17A)、腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)、腫瘍壊死因子ベータ(TNFβ)、I型インターフェロン(INF−I)、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)、上皮成長因子(EGF)および線維芽細胞増殖因子(FGF)からなる群より選択される1種またはそれ以上のポリペプチドである請求項1または2記載の医薬組成物。
- 間葉系組織由来の接着性細胞が間葉系組織由来幹細胞(MSC)、脂肪組織由来多系統前駆細胞(ADMPC)、胎盤組織に由来する細胞、臍帯組織に由来する細胞、胞衣組織に由来する細胞、骨髄組織または滑膜組織に由来する細胞である請求項1〜3のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 組織治癒が組織保護、組織・細胞傷害の修復、組織を構成する細胞の増殖促進、組織の炎症抑制または組織形状の再構築である請求項1〜4のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 組織治癒が慢性期の疾患における組織治癒である請求項1〜5のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 組織治癒のための医薬組成物の製造方法であって、下記工程:
(a)間葉系組織由来の接着性細胞を生理活性ポリペプチドまたはLPSで処理し、次いで、
(b)工程(a)にて処理された細胞またはその培養上清を医薬上許容される担体と混合する
を含む方法。 - 生理活性ポリペプチドが、炎症性サイトカイン、炎症性サイトカイン誘導ポリペプチド、増殖因子、ケモカイン、ホルモン、およびインターフェロンからなる群より選択される1種またはそれ以上のポリペプチドである請求項7記載の方法。
- 生理活性ポリペプチドが、インターフェロン−β(IFN−β)、インターフェロンガンマ(IFNγ)、インターロイキン−1アルファ(IL−1α)、インターロイキン−1ベータ(IL−1β)、インターロイキン−17A(IL−17A)、腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)、腫瘍壊死因子ベータ(TNFβ)、I型インターフェロン(INF−I)、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)、上皮成長因子(EGF)および線維芽細胞増殖因子(FGF)からなる群より選択される1種またはそれ以上のポリペプチドである請求項7または8記載の方法。
- 間葉系組織由来の接着性細胞が間葉系組織由来幹細胞(MSC)、脂肪組織由来多系統前駆細胞(ADMPC)、胎盤組織に由来する細胞、臍帯組織に由来する細胞、胞衣組織に由来する細胞、骨髄組織または滑膜組織に由来する細胞である請求項7〜9のいずれか1項記載の方法。
- 組織治癒が組織保護、組織・細胞傷害の修復、組織を構成する細胞の増殖促進、組織の炎症抑制または組織形状の再構築である請求項7〜10のいずれか1項記載の方法。
- 組織治癒が慢性期の疾患における組織治癒である請求項7〜11のいずれか1項記載の方法。
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