JP2019055986A - 新規ピラゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
A1は、炭素又は窒素であり;
A2は、炭素又は窒素であり;
A3は、−(CH2)n−又は−CH2C(O)−であり;
R1は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はハロゲンであり;
R2は、アルコキシ、置換ピロリジニル又は置換ジヒドロピロリルであり、ここで、置換ピロリジニル及び置換ジヒドロピロリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びアルキルフラザニルアルコキシから個々に選択される1又は2個の置換基で置換されている、ピロリジニル及びジヒドロピロリルであり;
R3は、フェニル、置換フェニル、置換フラザニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ジオキソチエタニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラゾリル又は置換トリアゾリルであり、ここで、置換フェニル、置換フラザニル、置換ピリジニル及び置換トリアゾリルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホニル及びシクロアルキルから個々に選択される1又は2個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジニル及びトリアゾリルであり、そして、置換テトラゾリル及び置換フラザニルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホニル及びシクロアルキルから選択される1個の置換基で置換されている、テトラゾリル及びフラザニルであり;
nは、0、1又は2であるが;
但し、A1及びA2は共に、同時に炭素ではない]
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−ベンジル−6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−[(2−クロロフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール;
6−tert−ブチル−1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−エトキシ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−1−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−フェネチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−1−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(1,1−ジオキソ−1λ6−チエタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−1−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−1−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−4−(3−フルオロ−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3−フルオロ−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル)−1−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
2−[6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−1−ピリジン−4−イル−エタノン;
2−[6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−1−ピリジン−2−イル−エタノン;
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール;
6−シクロプロピル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール;
6−tert−ブチル−4−[(S)−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメトキシ)−ピロリジン−1−イル]−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−シクロプロピル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
6−シクロプロピル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール;
{(R)−1−[6−tert−ブチル−1−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−2−イル}−メタノール;
6−tert−ブチル−4−((R)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−1−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;及び
6−tert−ブチル−4−((R)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン。
6−クロロ−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−1−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;及び
4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジメチルプロポキシ)−1−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン。
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−1−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−1−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール;及び
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール。
(a) R2H及び塩基の存在下での、式(A):
で表される化合物の反応;
(b) R3−A3−X及び塩基の存在下での、式(B):
で表される化合物の反応;
(c) MR1、パラジウム触媒及び塩基の存在下での、式(C):
で表される化合物の反応;
(d) MR1、パラジウム触媒及び塩基の存在下での、式(D):
で表される化合物の反応
[式中、A1〜A3及びR1〜R3は、上に定義されるとおりであり、Xは、脱離基であり、そして、Mは、好適に置換されている金属種(ボロノ−、ボリル−、トリフルオロ−ボラート−又はスタンニル種のような)である]。
略語
MS=質量分析; EI=電子イオン化; ESI=エレクトロスプレー; NMRデータは、内部テトラメチルシランに対して百万分の一(δ)で報告され、サンプル溶媒(特に断りのない限り、d6−DMSO)からの重水素ロックシグナルを基準とする; 結合定数(J)は、ヘルツ(Hertz)である、mp=融点; bp=沸点; DIEA=N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン; DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン; DCM=ジクロロメタン; DMA=ジメチルアセトアミド; DMF=ジメチルホルムアミド; DMSO=ジメチルスルホキシド; dppf=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン; HATU=2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V); HBTU=O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート; HPLC=LC=高速液体クロマトグラフィー; m−CPBA=メタ−クロロペルオキシ安息香酸; Rt=保持時間; TBAF=テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド; TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラート; TEMPO=2,2,6,6−テトラ−メチルピペリジン 1−オキシルラジカル; TBME=メチル tert−ブチルエーテル、THF=テトラヒドロフラン; TFA=トリフルオロ酢酸; tlc=薄層クロマトグラフィー; CAN=CAS登録番号。
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
a) 5−アミノ−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
[(4−メトキシフェニル)メチル]ヒドラジン二塩酸塩(CAN 412327-07-2、1.0g、4.44mmol)、2−(エトキシメチレン)−プロパンジニトリル(CAN 123-06-8、0.542g、4.44mmol)及びDIEA(1.55mL、8.88mmol)を、エタノール(7mL)中に混合して、反応混合物を100℃で3時間撹拌した。氷水中で冷却すると、生成物が沈殿した。濾過及び乾燥により標記化合物(0.597g、59%)を黄色の固体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)87%、229.4[MH+]。
水(15mL)中の水酸化カリウム(1.51g、27mmol)の溶液に、過酸化水素(3.64mL、119mmol)及びジオキサン(30mL)中の5−アミノ−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(0.55g、2.4mmol)の溶液を0〜5℃で加えた。冷却を取り外して、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を水(2×50mL)と酢酸エチルに分配した;有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化により精製して、所望の生成物(0.51g、85%)を明黄色の固体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)86%、247.5[MH+]。
DMA(4mL)及びTHF(6mL)中の5−アミノ−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(400mg、1.62mmol)の溶液に、塩化ピバロイル(200μL、1.62mmol)及びピリジン(158μL、1.95mmol)を0℃で加えて、混合物を0℃で1.5時間撹拌し、続いて室温で2時間撹拌した。混合物を水(2×30mL)とDCMに分配した;有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘプタン勾配)により精製して、所望の生成物(1.07g)を明黄色の油状物として得、この油状物は、なおも、いくらかのDMAを含有していた。この物質を精製することなく次の工程で使用した;LC−MS(UVピーク面積、ESI)77%、331.5[MH+]。
水酸化ナトリウム溶液(1N、10mL)中の5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミド(0.54g、1.63mmol)の溶液を80℃で2.5時間撹拌した。冷却後、水(30mL)を加えて、混合物をDCMで抽出した。有機相をプールし、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘプタン勾配)により精製して、所望の生成物(154mg、2工程で60%)を白色の固体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)95%、313.5[MH+]。
6−tert−ブチル−1,5−ジヒドロ−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(0.154g、0.49mmol)、オキシ塩化リン(1.57mL、16.9mmol)及びN,N−ジエチルアニリン(157μL、0.99mmol)の混合物を120℃で4.5時間撹拌した。オキシ塩化リンを減圧下で除去して、残留物を水と酢酸エチルに分配した;有機相をプールし、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(144mg)を暗緑色の油状物として得た。この物質を精製することなく次の工程で使用した。
DMF(3mL)中の6−tert−ブチル−4−クロロ−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.144g、0.44mmol)、3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(62.5mg、0.44mmol)、及びDIEA(380μL、2.18mmol)の混合物を120℃で1時間、マイクロ波で加熱した。冷却後、混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機相をプールし、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘプタン勾配)により精製して、所望の生成物(174mg、2工程で87%)を黄色の油状物として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)90%、402.6[MH+]。
1−ベンジル−6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
5−アミノ−1−(フェニルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(CAN 56156-22-0)、塩化ピバロイル及び3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩を出発物質として使用して、標記化合物を実施例1c〜1fと同様に合成して、黄色の固体として単離した(96mg);LC−MS(UVピーク面積、ESI)93%、372.6[MH+]。
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−[(2−クロロフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール
5−アミノ−1−[(2−クロロフェニル)メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(CAN 106898-48-0)、塩化ピバロイル及び(S)−3−ヒドロキシピロリジン(CAN 100243-39-8)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例1c〜1fと同様に合成して、無色の油状物として単離した(2.5mg);LC−MS(ESI)386.5[MH+]。
6−tert−ブチル−1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
5−アミノ−1−[(2−クロロフェニル)メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(CAN 106898-48-0)、塩化ピバロイル及び3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩を出発物質として使用して、標記化合物を実施例1c〜1fと同様に合成して、無色の油状物として単離した(16mg);LC−MS(UVピーク面積、ESI)74%、406.5[MH+]。
6−tert−ブチル−1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−エトキシ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
5−アミノ−1−[(2−クロロフェニル)メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(CAN 106898-48-0)、塩化ピバロイル及びエタノールを出発物質として使用して、標記化合物を実施例1c〜1fと同様に合成して、無色の油状物として単離した(15mg);LC−MS(UVピーク面積、ESI)83%、345.5[MH+]。
6−tert−ブチル−1−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
a) 6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
DCM(3mL)中の6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.174g、0.43mmol)及びTFA(870μL、11.3mmol)の混合物に、メタンスルホン酸(141μL、2.17mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間及び室温で1.5時間撹拌した。その後、混合物を水酸化ナトリウム溶液(2.5mL、25%、冷却)で塩基性にして、水とDCMに分配した。有機相をプールし、MgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物である明黄色固体の標記化合物 135mgをさらに精製することなく使用した;LC−MS(UVピーク面積、ESI)80%、282.5[MH+]。
アセトン(1mL)及びDMF(2mL)中の6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(30mg、107μmol)の溶液に、2−クロロ−1−(クロロメチル)−4−フルオロ−ベンゼン(23mg、128μmol)及び炭酸カリウム(44mg、318μmol)を加えた。混合物を、120℃で45分間、マイクロ波で加熱して、冷却し、水と酢酸エチルに分配した。有機相をプールし、ChemElut(登録商標)で濾過することにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(Gemini NX、水/アセトニトリル勾配)により精製して、標記化合物(13mg、29%)を明黄色の油状物として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)78%、424.5[MH+]。
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例6a)及び1−(クロロメチル)−2−(トリフルオロメチル)−ベンゼン(CAN 21742-00-7)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例6bと同様に合成して、無色の油状物として単離した(7mg、14%);MS(ESI)440.6[MH+]。
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−フェネチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例6a)及び(2−ブロモエチル)−ベンゼン(CAN 103-63-9)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例6bと同様に合成して、無色の油状物として単離した(10mg、24%);MS(ESI)386.6[MH+]。
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
THF(0.3mL)及びDMA(0.5mL)中の6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例6a、30mg、107μmol)の溶液に、3−(クロロメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール(28mg、213μmol)及びカリウムtert−ブトキシド(24mg、213μmol)を加えた。混合物を、110℃で20分間、マイクロ波で加熱して、冷却し、水と酢酸エチルに分配した。有機相をプールし、ChemElut(登録商標)で濾過することにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(Gemini NX、水/アセトニトリル勾配)により精製して、標記化合物(6mg、14%)を明黄色の油状物として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)94.9%、378.1855[MH+]。
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例6a)及び1−(クロロメチル)−2−(メチルスルホニル)−ベンゼン(CAN 168551-51-7)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例9と同様に合成して、無色の油状物として単離した(6mg、12%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)89.3%、450.1776[MH+]。
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例6a)及び2−(2−ブロモエチル)−ピリジン(CAN 39232-04-7)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例9と同様に合成して、無色の油状物として単離した(6mg、12%);MS(ESI)387.6[MH+]。
6−tert−ブチル−1−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例6a)及び2−クロロ−3−(クロロメチル)−ピリジン(CAN 89581-84-0)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例9と同様に合成して、無色の油状物として単離した(24mg、55%);MS(ESI)407.5[MH+]。
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(1,1−ジオキソ−1λ6−チエタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
THF(0.3mL)及びDMF(0.3mL)中の6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例6a、30mg、107μmol)の溶液に、3−クロロ−チエタン 1,1−ジオキシド(CAN 15953-83-0、30mg、213μmol)、DIEA(33.5μL、192μmol)及びカリウムtert−ブトキシド(24mg、213μmol)を加えた。混合物を0℃で1時間及び室温で1時間撹拌し、水と酢酸エチルに分配した。有機相をプールし、ChemElut(登録商標)で濾過することにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(Gemini NX、水/アセトニトリル勾配)により精製して、標記化合物(25mg、60%)を明黄色の油状物として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)97.7%、386.1462[MH+]。
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例6a)及び3−クロロテトラヒドロ−フラン(CAN 19311-38-7)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例9と同様に合成して、黄色の油状物として単離した(1.4mg、4.5%);MS(ESI)352.4[MH+]。
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例6a)及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾール(CAN 57235-84-4)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例9と同様に合成して、白色の固体として単離した(52mg、43%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、378.1961[MH+]。
6−tert−ブチル−1−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例6a)及び5−(クロロメチル)−1−シクロプロピル−1H−テトラゾール(CAN 949980-56-7)を出発物質として使用し、炭酸セシウムを塩基として使用して、標記化合物を実施例9と同様に合成して、黄色の油状物として単離した(2mg、3.7%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)91.8%、404.2114[MH+]。
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例6a)及び3−(クロロメチル)−4,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール(CAN 881845-16-5)を出発物質として使用し、炭酸セシウムを塩基として使用して、標記化合物を実施例9と同様に合成して、黄色の油状物として単離した(2mg、4.8%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)76.6%、391.2168[MH+]。
6−tert−ブチル−1−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−4−(3−フルオロ−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
標記化合物を、実施例17の調製の間に副生物として単離し、黄色の油状物として単離した(4.9mg、12.4%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)91.7%、371.2107[MH+]。
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例6a)及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール塩酸塩(1:1)(CAN 327985-59-1)を出発物質として使用し、炭酸セシウムを塩基として使用して、標記化合物を実施例9と同様に合成して、黄色の油状物として単離した(3mg、7.9%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)89.5%、377.2007[MH+]。
6−tert−ブチル−4−(3−フルオロ−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル)−1−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
標記化合物を、実施例17の調製の間に副生物として単離し、黄色の油状物として単離した(6mg、14.9%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)84.5%、357.1948[MH+]。
2−[6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−1−ピリジン−4−イル−エタノン
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例6a)及び2−ブロモ−1−(4−ピリジニル)−エタノン臭化水素酸塩(1:1)(CAN 5349-17-7)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例9と同様に合成して、黄色の油状物として単離した(3.3mg、4.6%);MS(ESI)100%、401.0[MH+]。
2−[6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−1−ピリジン−2−イル−エタノン
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例6a)及び2−ブロモ−1−(2−ピリジニル)−エタノン臭化水素酸塩(1:1)(CAN 17570-98-8)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例9と同様に合成して、褐色の油状物として単離した(2.0mg、2.8%);MS(ESI)100%、401.0[MH+]。
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール
6−tert−ブチル−4−クロロ−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例1e、847mg、2.56mmol)及び(3S)−3−ピロリジノール(CAN 100243-39-8;639μL、7.68mmol)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例1fと同様に合成して、白色の泡状物として単離した(1.08g、定量(quant.));LC−MS(UVピーク面積、ESI)96%、382.7[MH+]。
6−シクロプロピル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
a) 1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4,6−ジオール
1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾール−5−アミン(CAN 3528-45-8、2.0g、9.84mmol)及びマロン酸ジエチル(25mL、164mmol)を室温で15分間撹拌して、続いてマイクロ波オーブン内で130℃まで3時間温めた。冷却後、固体生成物を濾別し、乾燥させて、標記化合物(1.25g、47%)を明黄色の固体として生成した;MS(ESI)272.5[MH+]。
1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4,6−ジオール(0.9g、3.32mmol)及びフェニルホスホン酸ジクロリド(7mL、49.9mmol)の混合物を170℃で20時間撹拌した。冷却後、混合物をDCM(100mL)で希釈し、25%水酸化ナトリウム冷水溶液で塩基性化して、DCM(3×100mL)中に分配した;有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/DCM勾配)により精製して、所望の生成物(0.365g、36%)を明黄色の固体として得た;MS(ESI)308.4、310.4[MH+]。
DMA(3mL)中の4,6−ジクロロ−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(365mg、1.18mmol)の溶液に、3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(340mg、2.37mmol)及びDIEA(2.07mL、11.8mmol)を加えて、混合物をマイクロ波オーブン内で130℃まで1時間温めた。混合物を水とTBMEに分配した;有機相をプールし、MgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質を酢酸エチル/ヘプタン混合物から再結晶化して、所望の生成物(279mg、62%)をオフホワイトの固体として得た;MS(ESI)379.5[MH+]。
トルエン(1.55mL)及び水(0.21mL)中の6−クロロ−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−[(4−メトキシフェニル)フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(100mg、264μmol)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(78.1mg、528μmol)、及び炭酸セシウム(258mg、792μmol)の溶液に、Pd(OAc)2(5.9mg、26.4μmol)及びブチル−ビス(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)−ホスフィン(9.5mg、26.4μmol)を加えた。混合物を100℃で6時間撹拌して、冷却後、Chemelut(登録商標)カートリッジに通して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘプタン勾配)により精製して、所望の生成物(36mg、31%)を黄色の固体として得た;MS(ESI)385.6[MH+]。
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール
a) (S)−1−(6−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−オール
DCM(50mL)中の(S)−1−[6−tert−ブチル−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例23、890mg、2.33mmol)の溶液に、TFA(3mL、38.9mmol)及びメタンスルホン酸(0.6mL、9.24mmol)を0℃で加えた。混合物を冷蔵庫に3日間保存して、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと氷冷水酸化ナトリウム溶液(25%、10mL)に分配した。有機相をプールし、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘプタン勾配)により精製して、所望の生成物(0.67g、定量)を白色の固体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)98.2%、262.1670[MH+]。
DMF(10mL)中の(S)−1−(6−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−オール(576mg、2.2mmol)及びイミダゾール(300mg、4.41mmol)の溶液に、DMF(10mL)中のtert−ブチルジメチルクロロシラン(664mg、4.41mmol)の溶液を30分間で加えた。混合物を室温で20時間撹拌して、その後、減圧下で濃縮した。残留物を水(25mL)とDCM(2×50mL)に分配した;有機相をプールし、MgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘプタン勾配)により精製して、所望の生成物(0.445g、54%)を白色の固体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)99%、376.6[MH+]。
DMA(2mL)中の6−tert−ブチル−4−[(S)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(70mg、186μmol)の溶液に、3−(クロロメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール(39.5mg、238μmol)及びカリウムtert−ブトキシド(41.8mg、373μmol)を加えた。混合物を150℃で30分間、マイクロ波で加熱し、冷却して、水と酢酸エチルに分配した。有機相をプールし、ChemElut(登録商標)で濾過することにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(Gemini NX、水/アセトニトリル勾配)により精製して、標記化合物(20mg、23%)を明黄色の油状物として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)99.6%、472.2873[MH+]。
THF(1mL)中の6−tert−ブチル−4−[(S)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(20mg、42.4μmol)の溶液に、TBAF(170μL mg、170μmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、Chemelut(登録商標)カートリッジに通して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(13mg、86%)を帯黄色の泡状物として得た;MS(ESI)358.7[MH+]。
6−tert−ブチル−4−[(S)−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメトキシ)−ピロリジン−1−イル]−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
標記化合物を、実施例26cの副生物(4.4mg、5.2%)として、無色のワックスで単離した;LC−MS(UVピーク面積、ESI)93.2%、454.2312[MH+]。
6−シクロプロピル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
a) 4,6−ジクロロ−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
50℃でTHF(4.0mL)中の2,4,6−トリクロロ−3−ピリジンカルボキシアルデヒド(CAN 1261269-66-2、375mg、178mmol)及びDIEA(1.56mL、8.91mmol)の溶液に、THF(4.0mL)中の[(4−メトキシフェニル)メチル]−ヒドラジン塩酸塩(1:1)(370mg、1.96mmol)の溶液を攪拌しながら加えた。混合物を50℃で20分間撹拌し、冷却して、酢酸エチルと水に分配した。有機相をプールし、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘプタン勾配)により精製して、所望の生成物(0.21g、38%)を白色の固体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)86.4%、308.0358、310.0328[MH+]。
DMF(2mL)中の4,6−ジクロロ−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(185mg、0.6mmol)及びDIEA(839μL、4.8mmol)の溶液に、3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(129mg、0.9mmol)を加えた。混合物を、マイクロ波オーブン内で、120℃で1時間温め、冷却して、水と酢酸エチルに分配した。有機相をプールし、MgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘプタン勾配)により精製して、所望の生成物(186mg、82%)を黄色の固体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)97.4%、379.1133[MH+]。
トルエン(0.8mL)及び水(0.1mL)中の6−クロロ−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(120mg、317μmol)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(141mg、950μmol)、及び炭酸セシウム(310mg、950μmol)の溶液に、Pd(OAc)2(7.1mg、31.7μmol)及びブチル−ビス(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)−ホスフィン(11.4mg、31.7μmol)を加えた。混合物を110℃で5時間撹拌して、冷却後、Chemelut(登録商標)カートリッジに通して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘプタン勾配)により精製して、所望の生成物(116mg、85%)を黄色のワックスとして得た;MS(ESI)385.6[MH+]。
DCM(1.5mL)中の6−シクロプロピル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(116mg、302μmol)の溶液に、TFA(395μL、5.1mmol)及びメタンスルホン酸(78.4μL、1.21mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間、室温で一晩、及び40℃で3時間撹拌した。冷却後、25%水酸化ナトリウム冷水溶液を加えて、混合物をChemelut(登録商標)で抽出することにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘプタン勾配)により精製して、所望の生成物(81mg、定量)を褐色の固体として得た;MS(ESI)265.6[MH+]。
6−シクロプロピル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(実施例27d、81mg、307μmol)及び3−(クロロメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール(81.3mg、613μmol)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例9と同様に合成して、黄色の油状物として単離した(23mg、21%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)99.2%、361.1591[MH+]。
6−シクロプロピル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
a) 6−シクロプロピル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
6−シクロプロピル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(実施例24d、90mg、234μmol)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例27dと同様に合成し、黄色の油状物として単離して(63mg、定量)、さらに特性解析を行わず、次の工程で使用した。
6−シクロプロピル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(実施例28a、79mg、299μmol)及び3−(クロロメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール(79.2mg、598μmol)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例9と同様に合成し、褐色の油状物として単離した(5.6mg、4.2%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)95.1%、361.1585[MH+]。
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール
a) 5−アミノ−1−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−ヒドラジン塩酸塩(1:1)(CAN 1263378-37-5、1.0g、4.28mmol)及び2−(エトキシメチレン)−プロパンジニトリル(CAN 123-06-8、533mg、4.28mmol)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例1aと同様に合成し、黄色の固体として単離した(855mg、75%);MS(ESI)267.5[MH+]。
5−アミノ−1−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(実施例29a、850mg、3.19mmol)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例1bと同様に合成し、明黄色の固体として単離した(725mg、80%);MS(ESI)285.5[MH+]。
5−アミノ−1−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(実施例29b、720mg、2.53mmol)及び塩化ピバロイル(312μL、2.53mmol)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例1cと同様に合成し、明黄色の油状物として単離した(0.95g、定量);MS(ESI)396.6[MH+]。
5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−1−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミド(実施例29c、933mg、3.19mmol)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例1dと同様に合成し、白色の固体として単離した(408mg、80%);MS(ESI)351.6[MH+]。
6−tert−ブチル−1,5−ジヒドロ−1−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(実施例29d、200mg、571μmol)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例1eと同様に合成し、黒色の油状物として単離して(458mg、定量)、この油状物を、さらに特性解析を行わず、次の工程で使用した。
6−tert−ブチル−4−クロロ−1−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例29d、211mg、572μmol)及び(3S)−3−ピロリジノール(CAN 100243-39-8、143μL、1.72mmol)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例1fと同様に合成し、白色の泡状物として単離した(124mg、42%);LC−MS(UVピーク面積;ESI)100%、420.2022[MH+]。
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール
6−tert−ブチル−4−[(S)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例25b、30mg、80μmol)及び1−(クロロメチル)−2−(メチルスルホニル)−ベンゼン(CAN 168551-51-7;33mg、160μmol)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例9と同様に合成し、無色の油状物として単離した(2mg、5.8%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)87.4%、430.1911[MH+]。
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール
6−tert−ブチル−4−[(S)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例25b、80mg、213μmol)及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾール(CAN 57235-84-4;38mg、287μmol)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例9と同様に合成し、無色の油状物として単離した(12mg、16%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)93%、358.7[MH+]。
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール
6−tert−ブチル−4−[(S)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例25b、60mg、160μmol)及び3−クロロ−2−(クロロメチル)−ピリジン(CAN 185315-53-1;51.8mg、320μmol)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例9と同様に合成し、さらにTBAFでの脱保護工程の後、無色の油状物として単離した(13mg、21%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、387.1703[MH+]。
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール
6−tert−ブチル−4−[(S)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例25b、120mg、320μmol)及び5−(クロロメチル)−1−シクロプロピル−1H−テトラゾール(CAN 949980-56-7;76mg、479μmol)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例9と同様に合成し、さらにTBAFでの脱保護工程の後、白色の泡状物として単離した(30mg、26%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)97%、384.7[MH+]。
{(R)−1−[6−tert−ブチル−1−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−2−イル}−メタノール
6−tert−ブチル−4−クロロ−1−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例29d、100mg、271μmol)及び(2R)−2−ピロリジンメタノール(CAN 68832-13-3、82.3mg、813μmol)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例1fと同様に合成し、無色の油状物として単離した(110mg、94%);LC−MS(UVピーク面積;ESI)98%、434.7[MH+]。
6−tert−ブチル−4−((R)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−1−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
6−tert−ブチル−4−クロロ−1−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例29d、100mg、271μmol)及び(2R)−2−(メトキシメチル)−ピロリジン(CAN 84025-81-0、93.7mg、813μmol)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例1fと同様に合成し、無色の油状物として単離した(106mg、87%);LC−MS(UVピーク面積;ESI)95%、448.7[MH+]。
6−tert−ブチル−4−((R)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
a) (1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル(150mL)中のN−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(CAN 34387-89-8、5.0g、19.1mmol)、炭酸カリウム(10.5g、76.3mmol)及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(0.65g、2.86mmol)の混合物に、3−(ブロモメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール(CAN 90507-32-7、4.05g、22.9mmol)を加えた。混合物を室温で10分間、60℃で一晩撹拌し、続いて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘプタン勾配)により精製して、所望の生成物(5.52g、81%)を白色の固体として得た;LC−MS(UVピーク面積;ESI)99%、257.4[M−C4H9CO2 −]。
エタノール(50mL)及びTHF(30mL)中の(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(4.5g、12.6mmol)の溶液に、ヒドラジン(2.0mL、63.7mmol)を加えた。混合物を70℃で一晩撹拌し、続いて濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗標記化合物(3.0g、定量)を、さらに精製することなく後続の工程で使用した;GC−MS(TICピーク面積;EI)95%、228[M]。
メタノール(200mL)中のN−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(3.0g、13.1mmol)の溶液に、ジオキサン中の塩酸(4N、4mL)を加えた。混合物を室温で5日間撹拌して、減圧下で濃縮した。粗物質を酢酸エチルから再結晶化することにより精製して、所望の生成物を約85%の純度(2.1g、84%)で白色の固体として得た;LC−MS(ESI)129.0767[MH+]。
(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−ヒドラジン塩酸塩(1:1)(実施例26c、0.49g、2.97mmol)及び2−(エトキシメチレン)−プロパンジニトリル(CAN 123-06-8、533mg、3.27mmol)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例1aと同様に合成して、黄色の固体として単離した(298mg、49%);MS(ESI)205.5[MH+]。
5−アミノ−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(実施例36 2、298mg、1.47mmol)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例1bと同様に合成して、黄色の固体として単離した(310mg、85%);MS(ESI)223.2[MH+]。
5−アミノ−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミド(実施例36e、360mg、1.62mmol)及び塩化ピバロイル(199μL、1.62mmol)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例1cと同様に合成して、黄色の油状物として単離した(0.49g、定量);MS(ESI)307.4[MH+]。
5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミド(実施例36f、107mg、0.35mmol)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例1dと同様に合成して、白色の固体として単離した(88mg、87%);MS(ESI)289.5[MH+]。
6−tert−ブチル−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(実施例36g、135mg、468μmol)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例1eと同様に合成して、黄色の油状物として単離して(144mg、定量)、この油状物を、さらに特性解析を行わず、次の工程で使用した。
6−tert−ブチル−4−クロロ−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例36h、144mg、468μmol)及び(2R)−2−(メトキシメチル)−ピロリジン(CAN 84025-81-0、93.3mg、810μmol)を出発物質として使用して、標記化合物を実施例1fと同様に合成して、褐色の油状物として単離した(125mg、69%);LC−MS(UVピーク面積;ESI)98.5%、386.2311[MH+]。
6−クロロ−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−1−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
a) 4,6−ジクロロ−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
エタノール(70mL)及びDMSO(10mL)中の5−アミノ−1−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(2500mg、8.8mmol、実施例29b)、炭酸ジエチル(1.25g、1.28mL、10.6mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(1.69g、17.6mmol)の懸濁液を100℃で8日間撹拌した。黄色の懸濁液を0℃に冷却して、濾過した。残留物をtBuOMeで洗浄して、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。ヘプタンを加えて、標記化合物(2.4g、84%)を白色の固体として沈殿させて、この固体をさらに精製することなく次の工程で使用した;MS(ESI)311.5[MH+]。
1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6−ジオール(500mg、1.61mmol)及びPOCl3(12.4g、7.51mL、80.6mmol)及びN,N−ジエチルアニリン(433mg、464μL、2.9mmol)の混合物を、撹拌しながら110℃まで2時間加熱した。粗反応混合物を減圧下で濃縮して、ジクロロメタン 25mLに注ぎ、氷水(2×25mL)で洗浄した。合わせた水層をジクロロメタン(1×25mL)で逆抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、AcOEt/ヘプタン 1/3)により精製して、標記化合物(50mg、9%)を白色の固体として得た;MS(ESI)347.4[MH+]。
ジオキサン(2mL)中の4,6−ジクロロ−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(50mg、144μmol)、3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(32mg、223μmol)及びDIPEA(74mg、100μL、573μmol)の混合物を、マイクロ波オーブン内で120℃まで30分間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、粗物質をクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、AcOEt/ヘプタン 1/3)により精製した。EtOAc及びヘプタンから再結晶化して、標記化合物(35mg、58%)を白色の固体として得た;LC−MS(UVピーク面積;ESI)99%、418.0865[MH+]。
4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジメチルプロポキシ)−1−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
THF(1mL)中の6−クロロ−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(46mg、110μmol;実施例37c)の溶液に、水素化ナトリウム(6.61mg、165μmol)及び2,2−ジメチル−1−プロパノール(48.5mg、59.3μL、551μmol)を加えた。反応混合物を80℃で4時間撹拌して、EtOAc 25mLに注ぎ、水(2×20mL)で洗浄した。合わせた水層をEtOAc(1×25mL)で逆抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中の0%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(35mg、68%)を白色の固体として得た;MS(ESI)470.7[MH+]。
薬理試験
下記の試験は、式(I)の化合物の活性を測定するために実施された。
カンナビノイドCB1受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトCNR1又はCNR2受容体を発現するヒト胎児由来腎臓(HEK)細胞の推奨量の膜調製物(PerkinElmer)を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ、1.5又は2.6nMの[3H]−CP−55,940(Perkin Elmer)を併用して決定した。結合は、結合バッファー(CB1受容体の場合、50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EDTA、及び0.5%(wt/vol)BSA不含脂肪酸、pH7.4;CB2受容体の場合、50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EGTA、及び0.1%(wt/vol)BSA不含脂肪酸、pH7.4)中、総容量0.2mlで、30℃にて、振とうしながら1時間実施した。反応は、0.5%ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート(UniFilter GF/Bフィルタープレート;Packard)に通して急速濾過することにより停止した。結合した放射能のKiは、非線形回帰分析を使用して分析し(Activity Base, ID Business Solution, Limited)、[3H]CP55,940のKd値は、飽和実験から決定した。式(I)の化合物は、10μM未満、より詳しくは1nM〜3μM、及び最も詳しくは1nM〜100nMの親和性と共にCB2受容体に対して優れた親和性を示す。
ヒトCB1又はCB2受容体を発現するCHO細胞を、実験の17〜24時間前に、透明平底の黒色96ウェルプレート(Corning Costar #3904)において、10%ウシ胎仔血清を含有する1×HTを補充したDMEM(Invitrogen No. 31331)中に、50.000細胞/ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて、5% CO2、37℃でインキュベートする。増殖培地を、1mM IBMXを含有するクレブス−リンガー重炭酸バッファーに交換し、30℃で30分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量100μlまで加え、30℃で30分間インキュベートした。cAMP−Nano−TRF検出キット(Roche Diagnostics)を使用して、50μlの溶解試薬(Tris、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3)及び50μlの検出液(20μM mAbAlexa700−cAMP 1:1、及び48μM ルテニウム−2−AHA−cAMP)を加えてアッセイを停止し、室温で2時間振とうした。時間分解エネルギー転移は、励起源としてND:YAGレーザーを搭載したTRFリーダー(Evotec Technologies GmbH)により測定する。355nmでの励起と遅延100ns及びゲート100nsでの発光において、730(帯域幅30nm)又は645nm(帯域幅75nm)で、それぞれ総照射時間10秒でプレートを2回測定する。FRETシグナルは、以下のように算出される:FRET=T730−Alexa730−P(T645−B645)(式中、P=Ru730−B730/Ru645−B645)、ここで、T730は、730nMで測定される試験ウェルであり、T645は、645nmで測定される試験ウェルであり、B730及びB645は、それぞれ、730nm及び645nmのバッファーコントロールである。cAMP含量は、10μM〜0.13nM cAMPの標準曲線の関数から決定する。
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる。
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる。
注射液剤は下記の組成を有することができる。
酢酸の添加により、pHを5.0に調整する。水の残量を加えて、容量を1.0mlに調整する。溶液を濾過し、適切な範囲量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
Claims (22)
- 式(I):
[式中、
A1は、炭素又は窒素であり;
A2は、炭素又は窒素であり;
A3は、−(CH2)n−又は−CH2C(O)−であり;
R1は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はハロゲンであり;
R2は、アルコキシ、置換ピロリジニル又は置換ジヒドロピロリルであり、ここで、置換ピロリジニル及び置換ジヒドロピロリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びアルキルフラザニルアルコキシから個々に選択される1又は2個の置換基で置換されている、ピロリジニル及びジヒドロピロリルであり;
R3は、フェニル、置換フェニル、置換フラザニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ジオキソチエタニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラゾリル又は置換トリアゾリルであり、ここで、置換フェニル、置換フラザニル、置換ピリジニル及び置換トリアゾリルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホニル及びシクロアルキルから個々に選択される1又は2個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジニル及びトリアゾリルであり、そして、置換テトラゾリル及び置換フラザニルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホニル及びシクロアルキルから選択される1個の置換基で置換されている、テトラゾリル及びフラザニルであり;
nは、0、1又は2であるが;
但し、A1及びA2は共に、同時に炭素ではない]
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル。 - A1が、窒素である、請求項1に記載の化合物。
- A2が、窒素である、請求項1又は2に記載の化合物。
- A3が、−(CH2)n−である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、tert−ブチルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、置換ピロリジニルであり、ここで、置換ピロリジニルが、ハロゲン及びヒドロキシルから個々に選択される1又は2個の置換基で置換されている、ピロリジニルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、ジフルオロピロリジニル又はヒドロキシピロリジニルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、置換フェニル、置換フラザニル、置換ピリジニル、置換テトラゾリル又は置換トリアゾリルであり、ここで、置換フェニル、置換ピリジニル及び置換トリアゾリルが、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルから個々に選択される1又は2個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジニル及びトリアゾリルであり、置換テトラゾリルが、アルキル及びシクロアルキルから選択される1個の置換基で置換されているテトラゾリルであり、そして、置換フラザニルが、アルキルで置換されているフラザニルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、トリフルオロメチルフェニル、メチルフラザニル、クロロピリジニル、メチルテトラゾリル、シクロプロピルテトラゾリル、ジメチルトリアゾリル又はメチルトリアゾリルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- nが、1である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下から選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物:
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−ベンジル−6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−[(2−クロロフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール;
6−tert−ブチル−1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−エトキシ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−1−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−フェネチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−1−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(1,1−ジオキソ−1λ6−チエタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−1−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−1−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−4−(3−フルオロ−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3−フルオロ−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル)−1−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
2−[6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−1−ピリジン−4−イル−エタノン;
2−[6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−1−ピリジン−2−イル−エタノン;
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール;
6−シクロプロピル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール;
6−tert−ブチル−4−[(S)−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメトキシ)−ピロリジン−1−イル]−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−シクロプロピル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
6−シクロプロピル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール;
{(R)−1−[6−tert−ブチル−1−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−2−イル}−メタノール;
6−tert−ブチル−4−((R)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−1−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−((R)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−クロロ−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−1−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;及び
4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジメチルプロポキシ)−1−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン。 - 以下から選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物:
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−1−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−1−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−1−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール;及び
(S)−1−[6−tert−ブチル−1−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−オール。 - 請求項14の方法に従って製造される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項1〜13のいずれか一項に定義されるような化合物を投与することを含む方法。
- 本明細書に上述される発明。
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