CN105143220A - 新的吡唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中A1至A3和R1至R3是如说明书和权利要求中所限定的。式(I)的化合物可以用作药物。

Description

新的吡唑衍生物
本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗和/或预防的有机化合物，并且尤其涉及作为***素受体2的优选激动剂的化合物。
本发明尤其涉及式(I)的化合物
其中
A1是碳或氮；
A2是碳或氮；
A3是-(CH2)n-或-CH2C(O)-；
R1是烷基，环烷基，烷氧基或卤素；
R2是烷氧基，取代的吡咯烷基或取代的二氢吡咯基，其中取代的吡咯烷基和取代的二氢吡咯基是被一个或两个独立地选自卤素，羟基，羟基烷基，烷氧基烷基和烷基呋咱基烷氧基的取代基取代的吡咯烷基和二氢吡咯基；
R3是苯基，取代的苯基，取代的呋咱基，吡啶基，取代的吡啶基，二氧代硫杂环丁基，四氢呋喃基，取代的四唑基或取代的***基，其中取代的苯基，取代的呋咱基，取代的吡啶基和取代的***基是被一个或两个独立地选自烷基，烷氧基，卤素，卤代烷基，烷基磺酰基和环烷基的取代基取代的苯基，吡啶基和***基，并且其中取代的四唑基和取代的呋咱基是被一个选自烷基，烷氧基，卤素，卤代烷基，烷基磺酰基和环烷基的取代基取代的四唑基和呋咱基；
n是0，1或2；
前提条件是A1和A2不同时是碳；
或其药用盐或酯。
式(I)化合物特别可用于治疗或预防例如疼痛(pain)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，老年性黄斑退化症(age-relatedmaculardegeneration)，糖尿病性视网膜病(diabeticretinopathy)，青光眼(glaucoma)，视网膜静脉闭塞(retinalveinocclusion)，早产儿视网膜病(retinopathyofprematurity)，眼缺血综合征(ocularischemicsyndrome)，地图样萎缩(geographicatrophy)，糖尿病(diabetesmellitus)，炎症(inflammation)，炎性肠病(inflammatoryboweldisease)，缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury)，急性肝衰竭(acuteliverfailure)，肝纤维化(liverfibrosis)，肺纤维化(lungfibrosis)，肾纤维化(kidneyfibrosis)，***性纤维化(systemicfibrosis)，急性同种异体移植排斥(acuteallograftrejection)，慢性同种异体移植肾病(chronicallograftnephropathy)，糖尿病肾病(diabeticnephropathy)，肾小球肾病(glomerulonephropathy)，心肌病(cardiomyopathy)，心力衰竭(heartfailure)，心肌缺血(myocardialischemia)，心肌梗死(myocardialinfarction)，***性硬化(systemicsclerosis)，热损伤(thermalinjury)，烧伤(burning)，肥大性疤痕(hypertrophicscars)，瘢痕疙瘩(keloids)，龈炎发热(gingivitispyrexia)，肝硬化(livercirrhosis)或肿瘤(tumors)，骨质调节(regulationofbonemass)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)，多发性硬化(multiplesclerosis)，阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease)，帕金森病(Parkinson'sdisease)，卒中(stroke)，一过性缺血发作(transientischemicattack)或葡萄膜炎(uveitis)。
式(I)的化合物尤其可用于治疗或预防糖尿病性视网膜病、视网膜静脉闭塞或葡萄膜炎。
***素受体是一类细胞膜受体，属于G蛋白-偶联受体超家族。目前存在两种已知亚型，称为***素受体1(CB1)和***素受体2(CB2)。CB1受体主要表达在中枢神经(即杏仁核小脑，海马体)***中并且在外周中以较少量表达。由CNR2基因编码的CB2主要在免疫***的细胞，如巨噬细胞和T-细胞上(Ashton，J.C.等CurrNeuropharmacol2007，5(2)，73-80；Miller，A.M.等BrJPharmacol2008，153(2)，299-308；Centonze，D.，等CurrPharmDes2008，14(23)，2370-42)，和在胃肠***中(Wright，K.L.等BrJPharmacol2008，153(2)，263-70)外周表达。CB2受体还广泛分布于脑中，其中它主要发现于小胶质细胞而非神经元上(Cabral，G.A.等BrJPharmacol2008，153(2)：240-51)。
对于CB2受体激动剂的兴趣在过去十年间稳步提升(目前有30-40专利申请/年)，原因在于早期化合物中的几种已经在许多人类疾病的临床前模型中显示了具有有益效果的事实，所述疾病包括慢性疼痛(Beltramo，M.MiniRevMedChem2009，9(1)，11-25)，动脉粥样硬化(Mach，F.等JNeuroendocrinol2008，20Suppl1，53-7)，骨质调节(Bab，I.等BrJPharmacol2008，153(2)，182-8)，神经炎症(Cabral，G.A.等JLeukocBiol2005，78(6)，1192-7)，缺血/再灌注损伤(Pacher，P.等BrJPharmacol2008，153(2)，252-62)，***性纤维化(Akhmetshina，A.等ArthritisRheum2009，60(4)，1129-36；Garcia-Gonzalez，E.等Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)，肝纤维化(Julien，B.等Gastroenterology2005，128(3)，742-55；Munoz-Luque，J.等JPharmacolExpTher2008，324(2)，475-83)。
缺血/再灌注(I/R)损伤是在诸如卒中，心肌梗塞，心肺转流术和其他血管手术，以及器官移植的病症中出现的组织损害的主要原因，并且是使各种病因学的循环休克过程复杂化的终器损害的主要机制。所有这些病症特征均在于正常血液供给的中断，导致不充分的组织氧合。再氧合例如再灌注是复原正常组织氧合的最终治疗。但是缺乏来自血液的氧和营养产生其中循环的复原导致进一步组织损害的病症。再灌注损伤的损害原因部分在于损害的组织的炎性反应。由新回流的血液运送到该区域的白细胞响应组织损害释放大量炎性因子如白细胞介素以及自由基。复原的血流再引入细胞内的氧，其损害细胞蛋白，DNA，和质膜。
远端缺血预处理(remoteischemicpreconditioning)(RIPC)代表一种利用身体内源保护能力对抗由缺血和再灌注导致的损伤的策略。其描述其中一个器官或组织的暂时性非致死缺血和再灌注给予对在远端器官或组织中“致死”缺血再灌注损伤的随后事件的抗性的有趣现象。尽管提出了几种假设，但器官或组织的暂时性缺血和再灌注通过其给予保护的实际机理目前是未知的。
体液假设提出远端器官或组织中产生的内源物质(如腺苷，缓激肽，阿片样物质，CGRP，内源性***素(endocannabinoids)，血管紧张素I或一些其他还未确认的体液因子)进入血流并在靶组织中活化其各自受体并从而恢复缺血预处理中涉及的心脏保护的各种细胞内途径。
最近的数据显示内源性***素和它们的受体，特别是CB2可能涉及于预处理中并有助于通过炎症反应的减量调节防止再灌注损伤(Pacher，P.等BrJPharmacol2008，153(2)，252-62)。具体地，最近使用CB2工具激动剂的研究显示了该概念用于减少心脏(Defer，N.等FasebJ2009，23(7)，2120-30)，脑(Zhang，M.等JCerebBloodFlowMetab2007，27(7)，1387-96)，肝(Batkai，S.等FasebJ2007，21(8)，1788-800)和肾(Feizi，A.等ExpToxicolPathol2008，60(4-5)，405-10)中I/R损伤的功效。
此外，过去数年间，越来越多的文献表明CB2还可以在亚慢性和慢性情况中有意义。CB1和CB2的特定增量调节已经显示在与纤维化有关的慢性疾病的动物模型中(Garcia-Gonzalez，E.等Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6；Yang，Y.Y.等LiverInt2009，29(5)，678-85)与肌成纤维细胞即作为负责纤维化进程的细胞中的CB2相关表达关联。
CB2受体通过选择性CB2激动剂的活化实际上已经显示在弥散***性硬化中产生抗纤维化效果(Garcia-Gonzalez，E.等Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)并且CB2受体已经显现为实验真皮纤维化中(Akhmetshina，A.等ArthritisRheum2009，60(4)，1129-36)和在肝病理生理学，包括与慢性肝病相关的纤维发生中(Lotersztajn，S.等GastroenterolClinBiol2007，31(3)，255-8；Mallat，A.等ExpertOpinTherTargets2007，11(3)，403-9；Lotersztajn，S.等BrJPharmacol2008，153(2)，286-9)的关键靶。
本发明的化合物结合于并调节CB2受体且具有较低CB1受体活性。
在本说明书中，术语“烷基”，单独或组合，表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，特别是甲基，乙基，丙基，丁基和戊基。烷基的特别的实例是甲基和叔丁基。
术语“环烷基”，单独或组合，表示具有3至8个碳原子的环烷基环，并且特别是具有3至6个碳原子的环烷基环。环烷基的实例是环丙基，环丁基，环戊基和环己基，环庚基和环辛基。“环烷基”的特别的实例是环丙基。
术语“烷氧基”，单独或组合，表示式烷基-O-的基团，其中术语"烷基"具有之前给出的含义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基和新戊氧基。特别的“烷氧基”是甲氧基，乙氧基和新戊氧基。
术语“氧基”，单独或组合，表示-O-基团。
术语“卤素”或“卤代”，单独或组合，表示氟，氯，溴或碘，并特别是氟，氯或溴，更特别是氟和氯。术语“卤代”，与另一基团组合，表示所述基团被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至三个卤素，即一，二或三个卤素取代。
术语“卤代烷基”，单独或组合，表示被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至三个卤素取代的烷基。特别的“卤代烷基”是三氟甲基。
术语“羟基(hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”，单独或组合，表示-OH基团。
术语“羰基”，单独或组合，表示-C(O)-基团。
术语“磺酰基”，单独或组合，表示-S(O)2-基团。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，并且它们不是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸形成。此外，这些盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入而制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂。式(I)的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式(I)的化合物的药用盐是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。
"药用酯"表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供衍生物，其能够体内转化回母体化合物。这种化合物的实例包括生理上可接受的和易代谢的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外，类似于易代谢的酯的、能够在体内产生通式(I)母体化合物的、通式(I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本发明的范围内。
如果原料之一或式(I)化合物含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(如例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”，第3版，1999，Wiley，NewYork中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用文献中所述的标准方法除去。保护基的实例是叔丁氧羰基(Boc)，氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)，氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)，苄氧羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧基羰基(Moz)。
式(I)化合物可以含有几个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
术语“不对称碳原子”表示具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-PrelogConvention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
本发明尤其涉及：
式(I)的化合物，其中A1是氮；
式(I)的化合物，其中A2是氮；
式(I)的化合物，其中A3是-(CH2)n-；
式(I)的化合物，其中A3是-CH2-；
式(I)的化合物，其中R1是烷基或环烷基；
式(I)的化合物，其中R1是烷基；
式(I)的化合物，其中R1是叔丁基或环丙基；
式(I)的化合物，其中R1是叔丁基；
式(I)的化合物，其中R2是卤代吡咯烷基，羟基吡咯烷基，烷氧基，卤代二氢吡咯基，烷基呋咱基烷氧基，羟基烷基吡咯烷基或烷氧基烷基吡咯烷基；
式(I)的化合物，其中R2是二氟吡咯烷基，羟基吡咯烷基，乙氧基，氟二氢吡咯基，甲基呋咱基甲氧基，羟基甲基吡咯烷基或甲氧基甲基吡咯烷基；
式(I)的化合物，其中R2是取代的吡咯烷基，其中取代的吡咯烷基是被一个或两个独立地选自卤素和羟基的取代基取代的吡咯烷基；
式(I)的化合物，其中R2是二氟吡咯烷基或羟基吡咯烷基；
式(I)的化合物，其中R3是苯基，烷氧基苯基，卤代苯基，卤代烷基苯基，烷基呋咱基，烷基磺酰基苯基，吡啶基，卤代吡啶基，二氧代硫杂环丁基，四氢呋喃基，烷基四唑基，环烷基四唑基，二烷基***基或烷基***基；
式(I)的化合物，其中R3是苯基，甲氧基苯基，氯苯基，氯氟苯基，三氟甲基苯基，甲基呋咱基，甲基磺酰基苯基，吡啶基，氯吡啶基，二氧代硫杂环丁基，四氢呋喃基，甲基四唑基，环丙基四唑基，二甲基***基或甲基***基；
式(I)的化合物，其中R3是取代的苯基，取代的呋咱基，取代的吡啶基，取代的四唑基或取代的***基，其中取代的苯基，取代的吡啶基和取代的***基是被一个或两个独立地选自烷基，卤素和卤代烷基的取代基取代的苯基，吡啶基和***基，其中取代的四唑基是被一个选自烷基和环烷基的取代基取代的四唑基，并且其中取代的呋咱基是被烷基取代的呋咱基；
式(I)的化合物，其中R3是三氟甲基苯基，甲基呋咱基，氯吡啶基，甲基四唑基，环丙基四唑基，二甲基***基或甲基***基；以及
式(I)的化合物，其中n是1。
本发明还特别涉及选自以下的式(I)的化合物：
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
1-苄基-6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
(S)-1-[6-叔丁基-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇；
6-叔丁基-1-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-1-[(2-氯苯基)甲基]-4-乙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-苯乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(2-甲磺酰基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-1-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(1,1-二氧代-1λ6-硫杂环丁-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-1-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]***-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-1-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]***-3-基甲基)-4-(3-氟-2,5-二氢-吡咯-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(3-甲基-3H-[1,2,3]***-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3-氟-2,5-二氢-吡咯-1-基)-1-(3-甲基-3H-[1,2,3]***-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
2-[6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-吡啶-4-基-乙酮；
2-[6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-吡啶-2-基-乙酮；
(S)-1-[6-叔丁基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇；
6-环丙基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
(S)-1-[6-叔丁基-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇；
6-叔丁基-4-[(S)-3-(4-甲基-呋咱-3-基甲氧基)-吡咯烷-1-基]-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-环丙基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
6-环丙基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
(S)-1-[6-叔丁基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇；
(S)-1-[6-叔丁基-1-(2-甲磺酰基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇；
(S)-1-[6-叔丁基-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇；
(S)-1-[6-叔丁基-1-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇；
(S)-1-[6-叔丁基-1-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇；
{(R)-1-[6-叔丁基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；
6-叔丁基-4-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；和
6-叔丁基-4-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
本发明还涉及选自以下的式(I)的化合物：
6-氯-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶；和
4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二甲基丙氧基)-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶。
本发明也特别涉及选自以下的式(I)的化合物：
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-1-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-1-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]***-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(3-甲基-3H-[1,2,3]***-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
(S)-1-[6-叔丁基-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇；和
(S)-1-[6-叔丁基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇。
式(I)的化合物的合成可以，例如，根据以下方案实现。
除非另外说明，在以下方案中A1至A3，R1至R3和n具有如以上所定义的含义。
遵循根据方案1的程序，通式AA的肼可以用作起始物料。化合物AA是可商购的，可以由本领域技术人员如文献中描述的那样合成，或者可以如实验部分中描述的那样获得。
化合物AB可以通过以下方式自AA制备：在碱、尤其是DIEA存在下，在惰性溶剂、尤其是乙醇中，在室温至混合物的沸点的温度，优选在80-100℃，将AA与2-(乙氧基亚甲基)-丙二腈(CAN123-06-8)反应。
化合物AB到AC的转化可以通过以下方式实现：在合适的溶剂中水解，尤其是使用氢氧化钾和过氧化氢的混合物在二烷-水混合物中在低温、尤其是在0℃至室温的碱性水解，或使用文献中已知的其他条件。
产生式AE的化合物的通式AC的芳族胺的酰化可以通过与酰化剂AD的反应实现。酰化剂优选是酰氯AD，尤其是缺少紧邻酰基的α氢原子从而有助于之后产生AF型的化合物的缩合步骤的那些。酰化本身通过本领域技术人员熟知的方法实现-使用例如酰氯AD，在惰性溶剂如DMA，THF或其混合物中，在碱如吡啶存在下，在0℃至所用溶剂的回流温度的温度–优选在0℃至室温。
酰氯AD是可商购的，文献中描述的，可以由本领域技术人员合成或者如实验部分中描述的那样获得。
方案1
化合物AE的脱水和环化产生通式AF的化合物。该类型的反应是本领域中已知的并且可以通过以下方式进行：在碱、例如氢氧化钠溶液中，在不存在或存在惰性溶剂的情况下，加热AE类型的化合物，优选在不存在另外的溶剂的情况下加热至升高的温度如80℃。
化合物AF可以通过以下方式进一步制备成化合物AG：在惰性、优选高沸点溶剂中，例如在N,N-二乙基苯胺中，在升高的温度，例如120℃，与无机酰基氯、例如磷酰氯反应。
将式AG的化合物与式AH的亲核试剂偶联以产生具有一般结构I-a的化合物，方便地在碱如DIEA存在下，在惰性溶剂如DMF中进行。所述反应可以例如通过以下方式实现：将反应混合物加热至升高的温度，例如加热至120℃，优选在微波下在120℃反应。
亲核试剂AH是可商购的，文献中描述的，可以由本领域技术人员合成或者如实验部分中描述的那样获得。
如果起始物料式AA，AD或AH的化合物中的一个，含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，ProtectiveGroupsinOrganicChemistry，JohnWiley&SonsInc.NewYork1999，第3版中所述的)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域中已知的标准方法除去。
如果式AA，AD或AH的一个或多个化合物包含手性中心，则式I-a的化合物可以作为非对映异构体或对映体的混合物获得，所述混合物可以通过本领域中已知的方法分离，例如(手性)HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如通过结晶经由非对映异构体盐分离成其对映体或通过特别的色谱方法使用手性吸附剂或手性洗脱剂分离对映体。
遵循根据方案2的程序，化合物I-b(其中R3a-CH2表示合适的保护基)可以用作合成具有其他R1基团的化合物I的起始物料。
化合物I-b(其中R3a-CH2表示合适的保护基)可以通过以下方式转化为化合物BA：通过本领域中已知的方法，例如通过氢化或酸性裂解反应去除保护基。合适的顺序以例如4-甲氧基苄基残基作为R3a-CH2开始，其可以通过酸性方法除去，例如通过用TFA和甲磺酸在惰性溶剂如DCM在0℃至室温的温度进行处理。
方案2
通式I的化合物可以通过在通式BB的化合物(其中X表示sp3-碳上的离去基团，如例如卤素或假卤素)上的亲核取代反应自通式BA的化合物获得。该反应可以通过本领域中已知的方法实现，例如通过在碱如叔丁醇钾，碳酸铯或碳酸钾存在下，在惰性溶剂如丙酮，DMF或DMA中，例如在微波炉中，在升高的温度如120℃将搭档反应。
式BB的化合物是可商购的，文献中描述的，可以由本领域技术人员合成或者如实验部分中描述的那样获得。
如果起始物料式I-a或BB的化合物中的一个，含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，ProtectiveGroupsinOrganicChemistry，JohnWiley&SonsInc.NewYork1999，第3版中所述的)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域中已知的标准方法除去。
如果式I-a或BB的一个或多个化合物包含手性中心，则式I-a的化合物可以作为非对映异构体或对映体的混合物获得，所述混合物可以通过本领域中已知的方法分离，例如(手性)HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如通过结晶经由非对映异构体盐分离成其对映体或通过特别的色谱方法使用手性吸附剂或手性洗脱剂分离对映体。
遵循根据方案3的程序，通式CA的取代的氨基吡唑可以用作起始物料。化合物CA是可商购的，可以由本领域技术人员如文献中描述的那样合成，或者可以如实验部分中描述的那样获得。
化合物CB可以通过以下方式自CA制备：在存在或不存在惰性溶剂的情况下，优选在纯丙二酸二乙酯中，在升高的温度，优选在微波下在130℃，将CA与丙二酸二乙酯反应(CAN105-53-3)。
化合物CB可以通过以下方式进一步制备成化合物CC：在升高的温度、例如170℃，与高沸点无机酰基氯、例如苯基二膦酰氯反应。
式CC的化合物与式AH的亲核试剂偶联以产生具有一般结构CD的化合物，方便地在碱如DIEA存在下，在惰性溶剂如DMF中进行。所述反应可以例如通过以下方式实现：将反应混合物加热至升高的温度，例如加热至130℃，优选在微波炉中在130℃反应。
亲核试剂AH是可商购的，文献中描述的，可以由本领域技术人员合成或者如实验部分中描述的那样获得。
方案3
化合物I-c可以通过以下方式自CD制备：在合适的催化剂，尤其是钯催化剂如乙酸钯(II)存在下，在正丁基-二-金刚烷基膦存在下，在惰性溶剂如甲苯中，在室温至溶剂的回流温度，在合适的碱如碳酸铯存在下，将式CD的化合物与适当取代的烷基，烯基或芳基金属种类CE，尤其是环丙基硼酸或环丙基三氟-硼酸酯盐偶联。
烷基，烯基或芳基金属种类CE是可商购的，文献中描述的，可以由本领域技术人员合成或者如实验部分中描述的那样获得。
如果起始物料式CA，AH或CE的化合物中的一个，含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，ProtectiveGroupsinOrganicChemistry，JohnWiley&SonsInc.NewYork1999，第3版中所述的)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域中已知的标准方法除去。
如果式CA，AH或CE的一个或多个化合物包含手性中心，则式I-c的化合物可以作为非对映异构体或对映体的混合物获得，所述混合物可以通过本领域中已知的方法分离，例如(手性)HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如通过结晶经由非对映异构体盐分离成其对映体或通过特别的色谱方法使用手性吸附剂或手性洗脱剂分离对映体。
遵循根据方案4的程序，可以在碱如DIEA存在下并且在惰性溶剂如THF中，在升高的温度，尤其是在50℃，将化合物DA(2,4,6-三氯-3-吡啶甲醛，CAN1261269-66-2)与通式AA的肼缩合从而提供通式DB的化合物以及一些DB的区域异构体。
方案4
式DB的化合物与式AH的亲核试剂偶联以产生具有一般结构DC的化合物，方便地在碱如DIEA存在下，在惰性溶剂如DMF中进行。所述反应可以例如通过以下方式实现：将反应混合物加热至升高的温度，例如加热至120℃，优选在微波炉中在120℃反应。
亲核试剂AH是可商购的，文献中描述的，可以由本领域技术人员合成或者如实验部分中描述的那样获得。
化合物I-d可以通过以下方式自DC制备：在合适的催化剂，尤其是钯催化剂如乙酸钯(II)存在下，在正丁基-二-金刚烷基膦存在下，在惰性溶剂如甲苯中，在室温至溶剂的回流温度，在合适的碱如碳酸铯存在下，将式DC的化合物与适当取代的烷基，烯基或芳基金属种类CE，尤其是环丙基硼酸或环丙基三氟-硼酸酯盐偶联。
烷基，烯基或芳基金属种类CE是可商购的，文献中描述的，可以由本领域技术人员合成或者如实验部分中描述的那样获得。
如果起始物料式AA，AH或CE的化合物中的一个，含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，ProtectiveGroupsinOrganicChemistry，JohnWiley&SonsInc.NewYork1999，第3版中所述的)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域中已知的标准方法除去。
如果式AA，AH或CE的一个或多个化合物包含手性中心，则式I-d的化合物可以作为非对映异构体或对映体的混合物获得，所述混合物可以通过本领域中已知的方法分离，例如(手性)HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如通过结晶经由非对映异构体盐分离成其对映体或通过特别的色谱方法使用手性吸附剂或手性洗脱剂分离对映体。
本发明还涉及制备式(I)的方法，所述方法包括以下步骤中的一个：
(a)式(A)的化合物在R2H和碱存在下反应
(b)式(B)的化合物在R3-A3-X和碱存在下反应
(c)式(C)的化合物在MR1，钯催化剂和碱存在下反应
(d)式(D)的化合物在MR1，钯催化剂和碱存在下反应
其中A1至A3和R1至R3是如上所定义的，X是离去基团并且M是适当取代的金属种类，如二羟硼基-，硼烷基-，三氟-硼酸酯-或甲锡烷基种类。
在步骤(a)中，所述碱是例如DIEA。
步骤(a)尤其有利地在惰性溶剂如DMF中进行。步骤(a)可以方便地在120℃进行。
在步骤(b)中，所述碱是例如叔丁醇化物，碳酸铯或碳酸钾。
步骤(b)尤其有利地在惰性溶剂如DMF或DMA中进行。步骤(b)可以方便地在120℃进行。
在步骤(c)中，所述钯催化剂是例如乙酸钯(II)。步骤(c)优选地在膦、尤其是正丁基-二-金刚烷基膦存在下进行。
步骤(c)尤其在惰性溶剂如甲苯中进行。步骤(c)可以方便地在室温至回流进行。
在步骤(c)中，所述碱是例如碳酸铯。
MR1有利地是环丙基硼酸或环丙基三氟-硼酸酯盐。
与用于步骤(c)的类似的条件可以有利地用于步骤(d)。
如果需要，式(I)的化合物可以被转化为其药用盐。
本发明还尤其涉及：
式(I)的化合物用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病，眼缺血综合征，地图样萎缩，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血-再灌注损伤，急性肝衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，***性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，***性硬化，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，阿尔茨海默病，帕金森病，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎的用途；
根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病，眼缺血综合征，地图样萎缩，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血-再灌注损伤，急性肝衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，***性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，***性硬化，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，阿尔茨海默病，帕金森病，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎；
式(I)的化合物，其用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病，眼缺血综合征，地图样萎缩，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血-再灌注损伤，急性肝衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，***性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，***性硬化，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，阿尔茨海默病，帕金森病，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎；以及
用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病，眼缺血综合征，地图样萎缩，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血-再灌注损伤，急性肝衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，***性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，***性硬化，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，阿尔茨海默病，帕金森病，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I)的化合物。
本发明特别涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防缺血，再灌注损伤，肝纤维化或肾纤维化，特别是缺血或再灌注损伤。
本发明尤其涉及式(I)的化合物，其用于治疗或预防心肌梗死。
本发明还尤其涉及式(I)的化合物，其用于治疗或预防老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病，眼缺血综合征，地图样萎缩或葡萄膜炎。
本发明还尤其涉及式(I)的化合物，其用于治疗或预防肌萎缩侧索硬化或多发性硬化。
本发明还涉及根据本发明的方法制备的式(I)的化合物。
本发明的另一实施方案提供药物组合物或药物，其包含本发明的化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂，以及使用本发明的化合物制备这种组合物和药物的方法。在一个实例中，可以将式(I)化合物如下配制：通过在环境温度在合适的pH，并在期望的纯度程度，与生理学上可接受的载体即在所采用的剂量和浓度对受者无毒的载体混合成盖仑给药形式。制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物的浓度，但是优选在约3至约8范围内的任意处。在一个实例中，将式(I)化合物在乙酸盐缓冲液中在pH5配制。在另一个实施方案中，式(I)化合物是无菌的。可以将化合物例如作为固体或非晶组合物，作为冻干的制剂或作为水溶液储存。
以与良好医疗实践相一致的方式将组合物配制，定剂量，和给药。在此考虑的因素包括所治疗的具体病症，所治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病症的原因，药剂的输送位置，给药方法，给药的时间安排，和执业医师已知的其他因素。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括口服，局部(包括含服和舌下)，直肠，***，经皮，肠胃外，皮下，腹膜内，肺内，皮内，鞘内和硬膜外和鼻内，并且，如果需要局部治疗，则病灶内给药。肠胃外输液包括肌肉内，静脉内，动脉内，腹膜内，或皮下给药。
本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如，片剂，散剂，胶囊，溶液剂，分散剂，混悬剂，糖浆剂，喷雾剂，栓剂，凝胶，乳剂，贴剂，等。这样的组合物可以含有药物制剂中的常规组分，例如，稀释剂，载体，pH调节剂，甜味剂，填充剂，和其他活性剂。
典型的制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员周知的并详述于，例如，Ansel，HowardC.，等，Ansel’sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，AlfonsoR.，等Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，RaymondC.HandbookofPharmaceuticalExcipients.Chicago，PharmaceuticalPress，2005中。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，润湿剂，润滑剂，乳化剂，助悬剂，防腐剂，抗氧化剂，遮光剂(opaquingagent)，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，加香剂，增味剂，稀释剂和其他已知添加剂，以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优良存在形式或协助制备药物产品(即，药品)。
现将通过以下没有限制性质的实施例说明本发明。
实施例
缩写
MS＝质谱；EI＝电子电离；ESI＝电喷；NMR数据以相对于内标四甲基硅烷的份/百万(δ)报告并且参比于来自样品溶剂(d6-DMSO，除非另外说明)的氘锁信号；偶合常数(J)以Hertz计，mp＝熔点；bp＝沸点；DIEA＝N-乙基-N-异丙基丙-2-胺；DBU＝1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯；DCM＝二氯甲烷；DMA＝二甲基乙酰胺；DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；dppf＝1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；HATU＝2-(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)；HBTU＝O-苯并***-N,N,N’,N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐；HPLC＝LC＝高效液相色谱；m-CPBA＝间-氯过苯甲酸；Rt＝保留时间；TBAF＝四-正-丁基氟化铵；TBTU＝O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基-脲-四氟硼酸盐；TEMPO＝2,2,6,6-四-甲基哌啶1-氧基；TBME＝甲基叔丁基醚，THF＝四氢呋喃；TFA＝三氟乙酸；tlc＝薄层色谱法；CAN＝CAS登记号。
实施例1
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
a)5-氨基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-腈
将[(4-甲氧基苯基)甲基]肼二盐酸盐(CAN412327-07-2，1.0g，4.44mmol)，2-(乙氧基亚甲基)-丙二腈(CAN123-06-8，0.542g，4.44mmol)和DIEA(1.55mL，8.88mmol)合并在乙醇(7mL)中并将反应混合物在100℃搅拌3小时。在冰水中冷却后，产物沉淀。过滤和干燥产生标题化合物(0.597g，59％)，为黄色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)87％，229.4[MH+]。
b)5-氨基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在0-5℃向氢氧化钾(1.51g，27mmol)在水(15mL)中的溶液加入过氧化氢(3.64mL，119mmol)和5-氨基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-腈(0.55g，2.4mmol)在二烷(30mL)中的溶液。除去冷却并将反应混合物在环境温度搅拌18小时。将混合物在水(2x50mL)和乙酸乙酯之间分配；将有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过自乙酸乙酯/庚烷结晶纯化粗物质从而提供所需的产物(0.51g，85％)，为浅黄色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)86％，247.5[MH+]。
c)5-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺
在0℃向5-氨基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(400mg，1.62mmol)在DMA(4mL)和THF(6mL)中的溶液加入新戊酰氯(200μL，1.62mmol)和吡啶(158μL，1.95mmol)并将混合物在0℃搅拌1.5小时，继之以在室温搅拌2小时。将混合物在水(2x30mL)和DCM之间分配；将有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化从而提供所需的产物(1.07g)，为浅黄色油，其仍含有一些DMA。将该物质在不进行纯化的情况下用于下一步；LC-MS(UV峰面积，ESI)77％，331.5[MH+]。
d)6-叔丁基-1,5-二氢-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
将5-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺(0.54g，1.63mmol)在氢氧化钠溶液(1N，10mL)中的溶液在80℃搅拌2.5小时。冷却后，加入水(30mL)并将混合物用DCM萃取。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化从而提供所需的产物(154mg，60％，两个步骤)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)95％，313.5[MH+]。
e)6-叔丁基-4-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
将6-叔丁基-1,5-二氢-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(0.154g，0.49mmol)，磷酰氯(1.57mL，16.9mmol)和N,N-二乙基苯胺(157μL，0.99mmol)的混合物在120℃搅拌4.5小时。将磷酰氯在真空中除去并将剩余物在水和乙酸乙酯之间分配；将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供所需的产物(144mg)，为深绿色油。将该物质在不进行纯化的情况下用于下一步。
f)6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
将6-叔丁基-4-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.144g，0.44mmol)，3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(62.5mg，0.44mmol)和DIEA(380μL，2.18mmol)在DMF(3mL)中的混合物在120℃微波处理1小时。冷却后，将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化从而提供所需的产物(174mg，87％，两个步骤)，为黄色油；LC-MS(UV峰面积，ESI)90％，402.6[MH+]。
实施例2
1-苄基-6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
类似于实施例1c至1f，使用5-氨基-1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(CAN56156-22-0)，新戊酰氯和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐作为起始物料合成标题化合物，并且分离(96mg)为黄色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)93％，372.6[MH+]。
实施例3
(S)-1-[6-叔丁基-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇
类似于实施例1c至1f，使用5-氨基-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(CAN106898-48-0)，新戊酰氯和(S)-3-羟基吡咯烷(CAN100243-39-8)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(2.5mg)为无色油；LC-MS(ESI)386.5[MH+]。
实施例4
6-叔丁基-1-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
类似于实施例1c至1f，使用5-氨基-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(CAN106898-48-0)，新戊酰氯和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐作为起始物料合成标题化合物，并且分离(16mg)为无色油；LC-MS(UV峰面积，ESI)74％，406.5[MH+]。
实施例5
6-叔丁基-1-[(2-氯苯基)甲基]-4-乙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
类似于实施例1c至1f，使用5-氨基-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(CAN106898-48-0)，新戊酰氯和乙醇作为起始物料合成标题化合物，并且分离(15mg)为无色油；LC-MS(UV峰面积，ESI)83％，345.5[MH+]。
实施例6
6-叔丁基-1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
a)6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
向6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.174g，0.43mmol)和TFA(870μL，11.3mmol)在DCM(3mL)中的混合物加入甲磺酸(141μL，2.17mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时并且在室温搅拌1.5小时。然后，将混合物用氢氧化钠溶液(2.5mL，25％，冷却)变成碱性并且在水和DCM之间分配。将有机相合并，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。在不进行进一步纯化的情况下使用剩余物，135mg的标题化合物，为浅黄色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)80％，282.5[MH+]。
b)6-叔丁基-1-(2-氯-4-氟-苄基)-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
向6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(30mg，107μmol)在丙酮(1mL)和DMF(2mL)中的溶液加入2-氯-1-(氯甲基)-4-氟-苯(23mg，128μmol)和碳酸钾(44mg，318μmol)。将混合物在120℃微波处理45分钟，冷却并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相合并，通过用过滤来干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物通过制备型HPLC(GeminiNX，水/乙腈梯度)纯化，从而提供标题化合物(13mg，29％)，为浅黄色油；LC-MS(UV峰面积，ESI)78％，424.5[MH+]。
实施例7
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
类似于实施例6b，使用6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实施例6a)和1-(氯甲基)-2-(三氟甲基)-苯(CAN21742-00-7)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(7mg，14％)为无色油；MS(ESI)440.6[MH+]。
实施例8
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-苯乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
类似于实施例6b，使用6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实施例6a)和(2-溴乙基)-苯(CAN103-63-9)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(10mg，24％)为无色油；MS(ESI)386.6[MH+]。
实施例9
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
向6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实施例6a，30mg，107μmol)在THF(0.3mL)和DMA(0.5mL)中的溶液加入3-(氯甲基)-4-甲基-1,2,5-二唑(28mg，213μmol)和叔丁醇钾(24mg，213μmol)。将混合物在110℃微波处理20分钟，冷却并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相合并，通过用过滤来干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物通过制备型HPLC(GeminiNX，水/乙腈梯度)纯化，从而提供标题化合物(6mg，14％)，为浅黄色油；LC-MS(UV峰面积，ESI)94.9％，378.1855[MH+]。
实施例10
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(2-甲磺酰基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
类似于实施例9，使用6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实施例6a)和1-(氯甲基)-2-(甲基磺酰基)-苯(CAN168551-51-7)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(6mg，12％)为无色油；LC-MS(UV峰面积，ESI)89.3％，450.1776[MH+]。
实施例11
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
类似于实施例9，使用6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实施例6a)和2-(2-溴乙基)-吡啶(CAN39232-04-7)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(6mg，12％)为无色油；MS(ESI)387.6[MH+]。
实施例12
6-叔丁基-1-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
类似于实施例9，使用6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实施例6a)和2-氯-3-(氯甲基)-吡啶(CAN89581-84-0)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(24mg，55％)为无色油；MS(ESI)407.5[MH+]。
实施例13
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(1,1-二氧代-1λ6-硫杂环丁-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
向6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实施例6a，30mg，107μmol)在THF(0.3mL)和DMF(0.3mL)中的溶液加入3-氯-硫杂环丁烷1,1-二氧化物(CAN15953-83-0，30mg，213μmol)，DIEA(33.5μL，192μmol)和叔丁醇钾(24mg，213μmol)。将混合物在0℃搅拌1小时并且在室温搅拌1小时并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相合并，通过用过滤来干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物通过制备型HPLC(GeminiNX，水/乙腈梯度)纯化，从而提供标题化合物(25mg，60％)，为浅黄色油；LC-MS(UV峰面积，ESI)97.7％，386.1462[MH+]。
实施例14
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
类似于实施例9，使用6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实施例6a)和3-氯四氢-呋喃(CAN19311-38-7)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(1.4mg，4.5％)为黄色油；MS(ESI)352.4[MH+]。
实施例15
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
类似于实施例9，使用6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实施例6a)和5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑(CAN57235-84-4)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(52mg，43％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，378.1961[MH+]。
实施例16
6-叔丁基-1-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
类似于实施例9，使用6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实施例6a)和5-(氯甲基)-1-环丙基-1H-四唑(CAN949980-56-7)作为起始物料并且使用碳酸铯作为碱合成标题化合物，并且分离(2mg，3.7％)为黄色油；LC-MS(UV峰面积，ESI)91.8％，404.2114[MH+]。
实施例17
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]***-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
类似于实施例9，使用6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实施例6a)和3-(氯甲基)-4,5-二甲基-4H-1,2,4-***(CAN881845-16-5)作为起始物料并且使用碳酸铯作为碱合成标题化合物，并且分离(2mg，4.8％)为黄色油；LC-MS(UV峰面积，ESI)76.6％，391.2168[MH+]。
实施例18
6-叔丁基-1-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]***-3-基甲基)-4-(3-氟-2,5-二氢-吡咯-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
将标题化合物作为制备实施例17期间的副产物进行分离，并且分离(4.9mg，12.4％)为黄色油；LC-MS(UV峰面积，ESI)91.7％，371.2107[MH+]。
实施例19
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(3-甲基-3H-[1,2,3]***-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
类似于实施例9，使用6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实施例6a)和5-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-***盐酸盐(1:1)(CAN327985-59-1)作为起始物料并且使用碳酸铯作为碱合成标题化合物，并且分离(3mg，7.9％)为黄色油；LC-MS(UV峰面积，ESI)89.5％，377.2007[MH+]。
实施例20
6-叔丁基-4-(3-氟-2,5-二氢-吡咯-1-基)-1-(3-甲基-3H-[1,2,3]***-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
将标题化合物作为制备实施例17期间的副产物进行分离，并且分离(6mg，14.9％)为黄色油；LC-MS(UV峰面积，ESI)84.5％，357.1948[MH+]。
实施例21
2-[6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-吡啶-4-基-乙酮
类似于实施例9，使用6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实施例6a)和2-溴-1-(4-吡啶基)-乙酮氢溴酸盐(1:1)(CAN5349-17-7)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(3.3mg，4.6％)为黄色油；MS(ESI)100％，401.0[MH+]。
实施例22
2-[6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-吡啶-2-基-乙酮
类似于实施例9，使用6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实施例6a)和2-溴-1-(2-吡啶基)-乙酮氢溴酸盐(1:1)(CAN17570-98-8)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(2.0mg，2.8％)为褐色油；MS(ESI)100％，401.0[MH+]。
实施例23
(S)-1-[6-叔丁基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇
类似于实施例1f，使用6-叔丁基-4-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实施例1e，847mg，2.56mmol)和(3S)-3-吡咯烷醇(CAN100243-39-8；639μL，7.68mmol)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(1.08g，数量)，为白色泡沫；LC-MS(UV峰面积，ESI)96％，382.7[MH+]。
实施例24
6-环丙基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
a)1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4,6-二醇
将1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-5-胺(CAN3528-45-8，2.0g，9.84mmol)和丙二酸二乙酯(25mL，164mmol)在室温搅拌15分钟并且随后在微波炉中温热3小时至130℃。冷却后，将固体产物滤出并干燥从而产生标题化合物(1.25g，47％)，为淡黄色固体；MS(ESI)272.5[MH+]。
b)4,6-二氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
将1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4,6-二醇(0.9g，3.32mmol)和苯基二膦酰氯(7mL，49.9mmol)的混合物在170℃搅拌20小时。冷却后，将混合物用DCM(100mL)稀释，用在冰水中的25％氢氧化钠碱化，并且分配到DCM(3x100mL)中；将有机相分离，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯/DCM梯度)纯化从而提供所需的产物(0.365g，36％)，为浅黄色固体；MS(ESI)308.4，310.4[MH+]。
c)6-氯-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
向4,6-二氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(365mg，1.18mmol)在DMA(3mL)中的溶液加入3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(340mg，2.37mmol)和DIEA(2.07mL，11.8mmol)，并将混合物在微波炉中温热至130℃达1小时。将混合物在水和TBME之间分配；将有机相合并，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗物质自乙酸乙酯/庚烷混合物再结晶从而提供所需的产物(279mg，62％)，为灰白色固体；MS(ESI)379.5[MH+]。
d)6-环丙基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
向6-氯-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(100mg，264μmol)，环丙基三氟硼酸钾(78.1mg，528μmol)和碳酸铯(258mg，792μmol)在甲苯(1.55mL)和水(0.21mL)中的溶液加入Pd(OAc)2(5.9mg，26.4μmol)和丁基-双(三环[3.3.1.13,7]十-1-基)-膦(9.5mg，26.4μmol)。将混合物在100℃搅拌6小时并且在冷却后，通过筒，并在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化从而提供所需的产物(36mg，31％)，为黄色固体；MS(ESI)385.6[MH+]。
实施例25
(S)-1-[6-叔丁基-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇
a)(S)-1-(6-叔丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇
在0℃向(S)-1-[6-叔丁基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇(实施例23，890mg，2.33mmol)在DCM(50mL)中的溶液加入TFA(3mL，38.9mmol)和甲磺酸(0.6mL，9.24mmol)。将混合物在冰箱中保留3天并在真空中浓缩。将剩余物在乙酸乙酯和冰冷的氢氧化钠溶液(25％，10mL)之间分配。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化从而提供所需的产物(0.67g，数量)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)98.2％，262.1670[MH+]。
b)6-叔丁基-4-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
在30分钟内，向(S)-1-(6-叔丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇(576mg，2.2mmol)和咪唑(300mg，4.41mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入叔丁基二甲基氯硅烷(664mg，4.41mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌20小时并且然后，在真空中浓缩。将剩余物在水(25mL)和DCM(2x50mL)之间分配；将有机相合并，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化从而提供所需的产物(0.445g，54％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)99％，376.6[MH+]。
c)6-叔丁基-4-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1-基]-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
向6-叔丁基-4-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(70mg，186μmol)在DMA(2mL)中的溶液加入3-(氯甲基)-4-甲基-1,2,5-二唑(39.5mg，238μmol)和叔丁醇钾(41.8mg，373μmol)。将混合物在150℃微波处理30分钟，冷却并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相合并，通过用过滤来干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物通过制备型HPLC(GeminiNX，水/乙腈梯度)纯化，从而提供标题化合物(20mg，23％)，为浅黄色油；LC-MS(UV峰面积，ESI)99.6％，472.2873[MH+]。
d)(S)-1-[6-叔丁基-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇
向6-叔丁基-4-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1-基]-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(20mg，42.4μmol在THF(1mL)中的溶液加入TBAF(170μLmg，170μmol)。将混合物在室温搅拌2小时并且之后，通过筒并在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯)纯化从而提供所需的产物(13mg，86％)，为微黄色泡沫；MS(ESI)358.7[MH+]。
实施例26
6-叔丁基-4-[(S)-3-(4-甲基-呋咱-3-基甲氧基)-吡咯烷-1-基]-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
将标题化合物作为实施例26c中的副产物进行分离(4.4mg，5.2％)，为无色蜡状物；LC-MS(UV峰面积，ESI)93.2％，454.2312[MH+]。
实施例27
6-环丙基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
a)4,6-二氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在50℃在搅拌的情况下，向2,4,6-三氯-3-吡啶甲醛(CAN1261269-66-2，375mg，178mmol)和DIEA(1.56mL，8.91mmol)在THF(4.0mL)中的溶液加入[(4-甲氧基苯基)甲基]-肼盐酸盐(1:1)(370mg，1.96mmol)在THF(4.0mL)中的溶液。将混合物在50℃搅拌20分钟，冷却并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化从而提供所需的产物(0.21g，38％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)86.4％，308.0358，310.0328[MH+]。
b)6-氯-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
向4,6-二氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(185mg，0.6mmol)和DIEA(839μL，4.8mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(129mg，0.9mmol)。将混合物在微波炉中在120℃温热1小时，冷却并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相合并，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化从而提供所需的产物(186mg，82％)，为黄色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)97.4％，379.1133[MH+]。
c)6-环丙基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
向6-氯-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(120mg，317μmol)，环丙基三氟硼酸钾(141mg，950μmol)和碳酸铯310mg，950μmol)在甲苯(0.8mL)和水(0.1mL)中的溶液加入Pd(OAc)2(7.1mg，31.7μmol)和丁基-双(三环[3.3.1.13,7]十-1-基)-膦(11.4mg，31.7μmol)。将混合物在110℃搅拌5小时并在冷却后，通过筒，并在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化从而提供所需的产物(116mg，85％)，为黄色蜡状物；MS(ESI)385.6[MH+]。
d)6-环丙基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在0℃向6-环丙基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(116mg，302μmol)在DCM(1.5mL)中的溶液加入TFA(395μL，5.1mmol)和甲磺酸(78.4μL，1.21mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，在室温搅拌过夜并且在40℃搅拌3小时。冷却后，加入在冰水中的25％氢氧化钠，将混合物通过用提取干燥，并在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化从而提供所需的产物(81mg，数量)，为褐色固体；MS(ESI)265.6[MH+]。
e)6-环丙基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
类似于实施例9，使用6-环丙基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(实施例27d，81mg，307μmol)和3-(氯甲基)-4-甲基-1,2,5-二唑(81.3mg，613μmol)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(23mg，21％)为黄色油；LC-MS(UV峰面积，ESI)99.2％，361.1591[MH+]。
实施例28
6-环丙基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
a)6-环丙基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
类似于实施例27d，使用6-环丙基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实施例24d，90mg，234μmol)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(63mg，数量)为黄色油；并且在不进行进一步表征的情况下用于下个步骤。
b)6-环丙基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
类似于实施例9，使用6-环丙基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实施例28a，79mg，299μmol)和3-(氯甲基)-4-甲基-1,2,5-二唑(79.2mg，598μmol)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(5.6mg，4.2％)为褐色油；LC-MS(UV峰面积，ESI)95.1％，361.1585[MH+]。
实施例29
(S)-1-[6-叔丁基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇
a)5-氨基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-腈
类似于实施例1a，使用[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-肼盐酸盐(1:1)(CAN1263378-37-5，1.0g，4.28mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-丙二腈(CAN123-06-8，533mg，4.28mmol)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(855mg，75％)为黄色固体；MS(ESI)267.5[MH+]。
b)5-氨基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
类似于实施例1b，使用5-氨基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-腈(实施例29a，850mg，3.19mmol)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(725mg，80％)为淡黄色固体；MS(ESI)285.5[MH+]。
c)5-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺
类似于实施例1c，使用5-氨基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例29b，720mg，2.53mmol)和新戊酰氯(312μL，2.53mmol)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(0.95g，数量)为淡黄色油；MS(ESI)396.6[MH+]。
d)6-叔丁基-1,5-二氢-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例1d，使用5-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺(实施例29c，933mg，3.19mmol)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(408mg，80％)为白色固体；MS(ESI)351.6[MH+]。
e)6-叔丁基-4-氯-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
类似于实施例1e，使用6-叔丁基-1,5-二氢-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(实施例29d，200mg，571μmol)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(458mg，数量)为黑色油，其在不进行进一步表征的情况下用于下个步骤。
f)(S)-1-[6-叔丁基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇
类似于实施例1f，使用6-叔丁基-4-氯-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实施例29d，211mg，572μmol)和(3S)-3-吡咯烷醇(CAN100243-39-8，143μL，1.72mmol)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(124mg，42％)为白色泡沫；LC-MS(UV峰面积；ESI)100％，420.2022[MH+]。
实施例30
(S)-1-[6-叔丁基-1-(2-甲磺酰基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇
类似于实施例9，使用6-叔丁基-4-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实施例25b，30mg，80μmol)和1-(氯甲基)-2-(甲基磺酰基)-苯(CAN168551-51-7；33mg，160μmol)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(2mg，5.8％)为无色油；LC-MS(UV峰面积，ESI)87.4％，430.1911[MH+]。
实施例31
(S)-1-[6-叔丁基-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇
类似于实施例9，使用6-叔丁基-4-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实施例25b，80mg，213μmol)和5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑(CAN57235-84-4；38mg，287μmol)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(12mg，16％)为无色油；LC-MS(UV峰面积，ESI)93％，358.7[MH+]。
实施例32
(S)-1-[6-叔丁基-1-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇
类似于实施例9，使用6-叔丁基-4-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实施例25b，60mg，160μmol)和3-氯-2-(氯甲基)-吡啶(CAN185315-53-1；51.8mg，320μmol)作为起始物料合成标题化合物，并且在另外的利用TBAF的去保护步骤后分离(13mg，21％)为无色油；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，387.1703[MH+]。
实施例33
(S)-1-[6-叔丁基-1-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇
类似于实施例9，使用6-叔丁基-4-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实施例25b，120mg，320μmol)和5-(氯甲基)-1-环丙基-1H-四唑(CAN949980-56-7；76mg，479μmol)作为起始物料合成标题化合物，并且在另外的利用TBAF的去保护步骤后分离(30mg，26％)为白色泡沫；LC-MS(UV峰面积，ESI)97％，384.7[MH+]。
实施例34
{(R)-1-[6-叔丁基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇
类似于实施例1f，使用6-叔丁基-4-氯-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实施例29d，100mg，271μmol)和(2R)-2-吡咯烷甲醇(CAN68832-13-3，82.3mg，813μmol)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(110mg，94％)为无色油；LC-MS(UV峰面积；ESI)98％，434.7[MH+]。
实施例35
6-叔丁基-4-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
类似于实施例1f，使用6-叔丁基-4-氯-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实施例29d，100mg，271μmol)和(2R)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷(CAN84025-81-0，93.7mg，813μmol)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(106mg，87％)为无色油；LC-MS(UV峰面积；ESI)95％，448.7[MH+]。
实施例36
6-叔丁基-4-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
a)(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
向N-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(CAN34387-89-8，5.0g，19.1mmol)，碳酸钾(10.5g，76.3mmol)和苄基三乙基氯化铵(0.65g，2.86mmol)在乙腈(150mL)中的混合物加入3-(溴甲基)-4-甲基-1,2,5-二唑(CAN90507-32-7，4.05g，22.9mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，在60℃过夜并且之后过滤。将滤液在真空中浓缩并将粗物质通过急骤色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化从而提供所需的产物(5.52g，81％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积；ESI)99％，257.4[M-C4H9CO2 -]。
b)N-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-肼甲酸叔丁酯
向(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(4.5g，12.6mmol)在乙醇(50mL)和THF(30mL)中的溶液加入肼(2.0mL，63.7mmol)。将混合物在70℃搅拌过夜然后过滤。将滤液在真空中浓缩并将粗标题化合物(3.0g，数量)用于接下来的步骤而不进行进一步的纯化；GC-MS(TIC峰面积；EI)95％，228[M]。
c)(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-肼盐酸盐(1:1)
向N-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-肼甲酸叔丁酯(3.0g，13.1mmol)在甲醇(200mL)中的溶液加入在二烷中的盐酸(4N，4mL)。将混合物在室温搅拌5天并在真空中浓缩。将粗物质通过自乙酸乙酯再结晶而纯化，从而以～85％纯度(2.1g，84％)提供所需的产物，为白色固体；LC-MS(ESI)129.0767[MH+]。
d)5-氨基-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑-4-腈
类似于实施例1a，使用(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-肼盐酸盐(1:1)(实施例26c，0.49g，2.97mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-丙二腈(CAN123-06-8，533mg，3.27mmol)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(298mg，49％)为黄色固体；MS(ESI)205.5[MH+]。
e)5-氨基-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酰胺
类似于实施例1b，使用5-氨基-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑-4-腈(实施例362，298mg，1.47mmol)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(310mg，85％)为黄色固体；MS(ESI)223.2[MH+]。
f)5-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酰胺
类似于实施例1c，使用5-氨基-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酰胺(实施例36e，360mg，1.62mmol)和新戊酰氯(199μL，1.62mmol)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(0.49g，数量)为黄色油；MS(ESI)307.4[MH+]。
g)6-叔丁基-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例1d，使用5-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酰胺(实施例36f，107mg，0.35mmol)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(88mg，87％)为白色固体；MS(ESI)289.5[MH+]。
h)6-叔丁基-4-氯-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
类似于实施例1e，使用6-叔丁基-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(实施例36g，135mg，468μmol)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(144mg，数量)为黄色油，将其在不进行进一步表征的情况下用于下个步骤。
i)6-叔丁基-4-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
类似于实施例1f，使用6-叔丁基-4-氯-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实施例36h，144mg，468μmol)和(2R)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷(CAN84025-81-0，93.3mg，810μmol)作为起始物料合成标题化合物，并且分离(125mg，69％)为褐色油；LC-MS(UV峰面积；ESI)98.5％，386.2311[MH+]。
实施例37
6-氯-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶
a)4,6-二氯-1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
将5-氨基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(2500mg，8.8mmol，实施例29b)，碳酸二乙酯(1.25g，1.28mL，10.6mmol)和叔丁醇钠(1.69g，17.6mmol)在乙醇(70mL)和DMSO(10mL)中的悬浮液在100℃搅拌8天。将黄色的悬浮液冷却至0℃并过滤。将剩余物用tBuOMe洗涤，并且将合并的滤液在真空中浓缩。将庚烷添加以沉淀标题化合物(2.4g，84％)，为白色固体，其在不进行进一步纯化的情况下被用于下个步骤；MS(ESI)311.5[MH+]。
b)4,6-二氯-1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
将1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二醇(500mg，1.61mmol)和POCl3(12.4g，7.51mL，80.6mmol)和N,N-二乙基苯胺(433mg，464μL，2.9mmol)的混合物在搅拌下加热2h至110℃。将粗反应混合物在真空中浓缩，倒入25mL二氯甲烷中并用冰水(2x25mL)洗涤。将合并的水层用二氯甲烷(1x25mL)反萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过色谱法(硅胶，20g，AcOEt/庚烷1/3)纯化，从而提供标题化合物(50mg，9％)，为白色固体；MS(ESI)347.4[MH+]。
c)6-氯-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶
将4,6-二氯-1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(50mg，144μmol)，3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(32mg，223μmol)和DIPEA(74mg，100μL，573μmol)在二烷(2mL)中的混合物在微波炉中加热至120℃达30min。将溶剂在减压下除去并且将粗物质通过色谱法(硅胶，20g，AcOEt/庚烷1/3)纯化。自EtOAc和庚烷再结晶提供标题化合物(35mg，58％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积；ESI)99％，418.0865[MH+]。
实施例38
4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二甲基丙氧基)-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶
将氢化钠(6.61mg，165μmol)和2,2-二甲基-1-丙醇(48.5mg，59.3μL，551μmol)加入到6-氯-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(46mg，110μmol；实施例37c)在THF(1mL)中的溶液。将反应混合物在80℃搅拌4h，倒入25mLEtOAc中并用水(2x20mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc(1x25mL)反萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱法(硅胶，20g，0％至50％EtOAc，在庚烷中)纯化，从而提供标题化合物(35mg，68％)，为白色固体；MS(ESI)470.7[MH+]。
实施例39
药理学试验
进行以下试验以确定式(I)化合物的活性：
放射性配体结合测定
本发明化合物对***素CB1受体的亲和性使用建议量的表达人CNR1或CNR2受体的人胚胎肾(HEK)细胞的膜制品(PerkinElmer)各自分别结合1.5或2.6nM[3H]-CP-55,940(PerkinElmer)作为放射性配体确定。结合在总体积为0.2ml的结合缓冲液(对于CB1受体50mMTris，5mMMgCl2,2.5mMEDTA，和0.5％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH7.4，和对于CB2受体50mMTris，5mMMgCl2,2.5mMEGTA，和0.1％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH7.4)中进行，在30℃振荡1h。通过经涂布有0.5％聚乙烯亚胺的微过滤板(UniFilterGF/B过滤板；Packard)快速过滤将反应终止。对于Ki使用非线性回归分析(ActivityBase，IDBusinessSolution，Limited)来分析结合的放射性，对于[3H]CP55,940的Kd值从饱和试验确定。式(I)化合物显示对于CB2受体的优异的亲和性，亲和性低于10μM，更特别是1nM至3μM并且最特别是1nM至100nM。
cAMP测定
将表达人CB1或CB2受体的CHO细胞在实验之前17-24小时以50.000细胞/孔接种在具有透明平底的黑色96孔平板(CorningCostar#3904)中、在DMEM(InvitrogenNo.31331)中，补充1xHT，具有10％胎牛血清，并在湿润的培养箱中在5％CO2和37℃下温育。将培养基用具有1mMIBMX的KrebsRingerBicarbonate缓冲液交换，并且在30℃温育30分钟。加入化合物至最终测定体积为100μl，并且在30℃温育30分钟。使用cAMP-Nano-TRF检测试剂盒(RocheDiagnostics)，通过加入50μl裂解试剂(Tris,NaCl,1.5％TritonX100,2.5％NP40,10％NaN3)和50μl检测溶液(20μMmAbAlexa700-cAMP1:1,和48μMRuthenium-2-AHA-cAMP)终止测定，并且室温振荡2h。通过装备有ND:YAG激光器作为激发源的TRF读出器(EvotecTechnologiesGmbH)测量时间分辨能量转移。将平板测量两次，在355nm激发和分别在730(带宽30nm)或645nm(带宽75nm)以100ns的延迟和100ns的门(gate)发射，总暴露时间是10s。FRET信号的计算如下：FRET＝T730-Alexa730-P(T645-B645)，P＝Ru730-B730/Ru645-B645,其中T730是在730nM测量的测试孔，T645是在645nm测量的测试孔，B730和B645是分别在730nm和645nm的缓冲液对照。cAMP含量从跨度为从10μM至0.13nMcAMP的标准曲线的函数来测定。
使用ActivityBase分析(IDBusinessSolution,Limited)测定EC50值。从该测定产生的宽范围的***素激动剂的EC50值与科学文献中公开的值吻合。
本发明的化合物是CB2受体激动剂，其EC50低于1μM，并且在相应测定中相对于CB1的选择性为至少10倍。本发明的特别的化合物是CB2受体激动剂，其EC50低于0.01μM，并且在相应测定中相对于CB1的选择性为至少2000倍。
例如，以下化合物在上述功能cAMP测定中显示以下人EC50值：
实施例 人CB2EC50[μM] 人CB1EC50[μM]
1 0.0048 >10
2 0.0033 >10
3 0.0051 >10
4 0.0042 >10
5 0.0255 >10
6 0.0059 >10
7 0.0011 >10
8 0.0054 >10
9 0.0005 >10
10 0.0007 0.3368
11 0.0187 >10
12 0.0016 1.5741
13 0.0196 >10
14 0.0013 >10
15 0.0009 >10
16 0.0006 >10
17 0.003 >10
18 0.0262 >10
19 0.0014 >10
20 0.0016 >10
21 0.0034 >10
22 0.0084 >10
23 0.0055 >10
24 0.0175 >10
25 0.0004 >10
实施例 人CB2EC50[μM] 人CB1EC50[μM]
26 0.0356 >10
27 0.0425 >10
28 0.0019 >10
29 0.0019 >10
30 0.0024 >10
31 0.0173 >10
32 0.0015 >10
33 0.0088 >10
34 0.005 >10
35 0.0133 >10
36 0.0014 >10
37 0.0172 >10
38 0.0160 >10
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
成分 每片
核:
式(I)化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
聚维酮(Povidone)K30 12.5mg 15.0mg
淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(核重) 120.0mg 350.0mg
薄膜包衣:
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
氧化铁(黄) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
筛分活性成分，并与微晶纤维素混和，并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。然后将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
成分 每个胶囊
式(I)化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
筛分组分并混合和填充到2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 适量至获得pH 5.0
注射液用水 加至1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(一部分)的混合物中。通过加入乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将溶液过滤，使用适当覆盖装入小瓶中并灭菌。

Claims (22)

1.式(I)的化合物，
其中
A1是碳或氮；
A2是碳或氮；
A3是-(CH2)n-或-CH2C(O)-；
R1是烷基，环烷基，烷氧基或卤素；
R2是烷氧基，取代的吡咯烷基或取代的二氢吡咯基，其中取代的吡咯烷基和取代的二氢吡咯基是被一个或两个独立地选自卤素，羟基，羟基烷基，烷氧基烷基和烷基呋咱基烷氧基的取代基取代的吡咯烷基和二氢吡咯基；
R3是苯基，取代的苯基，取代的呋咱基，吡啶基，取代的吡啶基，二氧代硫杂环丁基，四氢呋喃基，取代的四唑基或取代的***基，其中取代的苯基，取代的呋咱基，取代的吡啶基和取代的***基是被一个或两个独立地选自烷基，烷氧基，卤素，卤代烷基，烷基磺酰基和环烷基的取代基取代的苯基，吡啶基和***基，并且其中取代的四唑基和取代的呋咱基是被一个选自烷基，烷氧基，卤素，卤代烷基，烷基磺酰基和环烷基的取代基取代的四唑基和呋咱基；
n是0，1或2；
前提条件是A1和A2不同时是碳；
或其药用盐或酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中A1是氮。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中A2是氮。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中A3是-(CH2)n-。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1是烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R1是叔丁基。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R2是取代的吡咯烷基，其中取代的吡咯烷基是被一个或两个独立地选自卤素和羟基的取代基取代的吡咯烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R2是二氟吡咯烷基或羟基吡咯烷基。
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中R3是取代的苯基，取代的呋咱基，取代的吡啶基，取代的四唑基或取代的***基，其中取代的苯基，取代的吡啶基和取代的***基是被一个或两个独立地选自烷基，卤素和卤代烷基的取代基取代的苯基，吡啶基和***基，其中取代的四唑基是被一个选自烷基和环烷基的取代基取代的四唑基，并且其中取代的呋咱基是被烷基取代的呋咱基。
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中R3是三氟甲基苯基，甲基呋咱基，氯吡啶基，甲基四唑基，环丙基四唑基，二甲基***基或甲基***基。
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中n是1。
12.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其选自：
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
1-苄基-6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
(S)-1-[6-叔丁基-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇；
6-叔丁基-1-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-1-[(2-氯苯基)甲基]-4-乙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-苯乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(2-甲磺酰基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-1-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(1,1-二氧代-1λ6-硫杂环丁-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-1-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]***-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-1-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]***-3-基甲基)-4-(3-氟-2,5-二氢-吡咯-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(3-甲基-3H-[1,2,3]***-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3-氟-2,5-二氢-吡咯-1-基)-1-(3-甲基-3H-[1,2,3]***-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
2-[6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-吡啶-4-基-乙酮；
2-[6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-吡啶-2-基-乙酮；
(S)-1-[6-叔丁基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇；
6-环丙基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
(S)-1-[6-叔丁基-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇；
6-叔丁基-4-[(S)-3-(4-甲基-呋咱-3-基甲氧基)-吡咯烷-1-基]-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-环丙基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
6-环丙基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
(S)-1-[6-叔丁基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇；
(S)-1-[6-叔丁基-1-(2-甲磺酰基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇；
(S)-1-[6-叔丁基-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇；
(S)-1-[6-叔丁基-1-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇；
(S)-1-[6-叔丁基-1-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇；
{(R)-1-[6-叔丁基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；
6-叔丁基-4-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-氯-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶；和
4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二甲基丙氧基)-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶。
13.根据权利要求1至12中任一项的化合物，其选自：
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-1-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-1-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]***-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-(3-甲基-3H-[1,2,3]***-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
(S)-1-[6-叔丁基-1-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇；和
(S)-1-[6-叔丁基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-醇。
14.用于制备根据权利要求1至13中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤中的一个：
(a)式(A)的化合物在R2H和碱存在下反应
(b)式(B)的化合物在R3-A3-X和碱存在下反应
(c)式(C)的化合物在MR1，钯催化剂和碱存在下反应
(d)式(D)的化合物在MR1，钯催化剂和碱存在下反应
其中A1至A3和R1至R3是如权利要求1至13中任一项所限定的，X是离去基团并且M是适当取代的金属种类。
15.根据权利要求14的方法制备的根据权利要求1至13中任一项的化合物。
16.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
17.药物组合物，其包含根据权利要求1至13中任一项的化合物和治疗惰性载体。
18.根据权利要求1至13中任一项的化合物用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病、青光眼、视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、眼缺血综合征、地图样萎缩、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、***性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、***性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、卒中、一过性缺血发作或葡萄膜炎的用途。
19.根据权利要求1至13中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病、青光眼、视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、眼缺血综合征、地图样萎缩、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、***性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、***性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、卒中、一过性缺血发作或葡萄膜炎。
20.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病、青光眼、视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、眼缺血综合征、地图样萎缩、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、***性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、***性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、卒中、一过性缺血发作或葡萄膜炎。
21.用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病、青光眼、视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、眼缺血综合征、地图样萎缩、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、***性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、***性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、卒中、一过性缺血发作或葡萄膜炎的方法，所述方法包括向需要其的患者施用有效量的如权利要求1至13中任一项定义的化合物。
22.如上所述的本发明。
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