JP2018537464A

JP2018537464A - 新規な使用

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Publication number: JP2018537464A
Application number: JP2018527963A
Authority: JP
Inventors: レモシャンピチェ，; ドミニクイムフェルド，; アレクサンドルリオ，
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2015-12-16
Filing date: 2016-12-09
Publication date: 2018-12-20
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Also published as: US10328011B2; KR20180094980A; CN108367045A; US20180360722A1; CN108367045B; BR112018011789A2; WO2017102588A1; JP6915205B2

Abstract

本発明は、コラーゲン線維成熟に関与する遺伝子をアップレギュレートするための、したがって、コラーゲン線維の完全性をよみがえらせる、強化５する、および増加させるためのプロリン含有ジペプチドの新規な使用に関する。これらのプロリン含有ジペプチドは、さらに、皮膚のはり、きめ、および弾力を改善する、ならびに毛穴のサイズを低下させる、および皮膚の水分を増加させるのに特に適している。１０【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明

本発明は、コラーゲン線維成熟に関与する遺伝子をアップレギュレートするための、したがって、コラーゲン線維の完全性をよみがえらせる、強化する、および増加させるためのプロリン含有ジペプチドの新規な使用に関する。これらのプロリン含有ジペプチドは、さらに、皮膚のはり、回復力、きめ、および弾力を改善する、ならびに皮膚の毛穴のサイズを低下させる、および皮膚の水分を増加させるのに特に適している。

表皮および真皮は、ヒト皮膚の２つの主要な層を構成し、水分の損失の予防、保護バリアの形成、および構造的な支持体の提供などのようないくつかの生活機能を有する。しかしながら、皮膚の老化は、真皮レベルおよび表皮レベルの両方で重大な変化を起こし、コラーゲン線維の更新の低下およびそのようなコラーゲン線維を含有する細胞外マトリックスの崩壊をもたらすことがよく知られている。

コラーゲン線維は、真皮の細胞外マトリックスの主要な構成要素であり、ここでコラーゲン線維は、構造的な支持体を提供する。皮膚の老化による皮膚コラーゲン線維網の劣化は、したがって、細胞外マトリックス網の低下をもたらし、これは、さらには、コントロール不良の水分損失、弾力およびはりの損失、ならびに毛穴のサイズの拡大などのような、いくつかの望まれない皮膚の状態をもたらす。

完全なコラーゲン線維網を維持するために、そのため、ＡＤＡＭＴＳ２、ＰＬＯＤ３、ＬＯＸＬ、およびＰＣＯＬＣＥなどのようなコラーゲン線維成熟に関与することが知られている遺伝子をアップレギュレートすることができる物質の必要性が、今なおある。

驚いたことに、あるプロリン含有ジペプチドが、コラーゲン成熟に関与する上記に言及される遺伝子をすべてアップレギュレートすることができ、したがって、皮膚のはり、回復力、きめ、および弾力を改善する、ならびに皮膚の毛穴のサイズを低下させる、および皮膚の水分を増加させるのに特に適していることが分かった。

したがって、本発明の第１の目的は、コラーゲン線維の完全性をよみがえらせる、強化する、および増加させる、皮膚の弾力および／もしくは回復力を増加させる、皮膚の水分および／もしくは皮膚のはりを改善する、ならびに／または皮膚の毛穴のサイズを低下させるための、式（Ｉ）の化合物

式中、
ｎは、０、１、または２を示し、
Ｒ^１およびＲ^４は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アミジノ、またはテトラ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミジニウムからなる群から選択され、
Ｒ^２は、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、またはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合する残基と一緒に、５〜７員飽和環を形成し、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ａｒＣ_１〜Ｃ_６アルキル、およびヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５は、Ｈである、ｎが１である場合、ＮＨ_２でもあるまたはＲ^５およびＲ^１は、それらが結合する残基と一緒に、５〜７員飽和環を形成する
またはその美容的に許容され得る塩の使用に関する。

別の目的では、本発明は、コラーゲン線維の完全性をよみがえらせる、強化する、および増加させるならびに皮膚の弾力および／もしくは回復力を増加させる、皮膚のはりおよび／もしくは皮膚の水分を改善する、ならびに／または皮膚の毛穴のサイズを低下させるための方法であって、そのような処置を必要とする人の適切な皮膚のエリアに、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む有効量の美容組成物を局所的に投与することおよび任意選択で、効果を判断することを含む方法に関する。

特定の実施形態では、本発明はまた、特にＡＤＡＭＴＳ２、ＰＬＯＤ３、ＬＯＸＬ、およびＰＣＯＬＣＥなどのようなコラーゲン線維成熟に関与する遺伝子をアップレギュレートするための、選択および定義はすべて本明細書に示されるとおりである式（Ｉ）の化合物の使用ならびにＡＤＡＭＴＳ２、ＰＬＯＤ３、ＬＯＸＬ、および／もしくはＰＣＯＬＣＥ活性の低下と関係のあるまたはＡＤＡＭＴＳ２、ＰＬＯＤ３、ＬＯＸＬ、およびＰＣＯＬＣＥ活性を増加させることによって予防するもしくは軽減することができる疾病または状態を予防するまたは処置するための選択および定義はすべて本明細書に示されるとおりである式（Ｉ）の化合物の（医学的）使用にも関する。

美容組成物における少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の（総）量は、好ましくは、組成物の総重量に基づいて、０．５ｐｐｍ〜５’０００ｐｐｍの範囲で、好ましくは２．５ｐｐｍ〜２５０ｐｐｍで、最も好ましくは２５ｐｐｍ〜１００ｐｐｍの範囲で選択される。

用語「有効量」は、生理学的効果を得るのに必要な量を指す。生理学的効果は、１回つける用量または繰り返しつけることによって実現されてもよい。投与される投薬量は、当然、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む特定の組成物の生理学的特徴ならびにその投与のモードおよびルート；レシピエントの年齢、健康状態、および体重；症状の性質および程度；併用されている処置の種類；処置の頻度；ならびに所望される効果などのような既知の因子に依存して変わってもよく、当業者によって調整することができる。好ましくは、皮膚に塗布される美容組成物の量は、好ましくは０．１〜２ｍｇ／ｃｍ^２皮膚の範囲で、最も好ましくは０．５〜２ｍｇ／ｃｍ^２皮膚の範囲でなどのように、０．１〜３ｍｇ／ｃｍ^２皮膚の範囲で選択される。好ましい実施形態では、美容組成物は、毎日一回または二回塗布される。

本明細書において使用される用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、１−メチルエチル基、ｎ−ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、および１−エチル−２−メチルプロピル基などのような非分岐Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基または分岐Ｃ_３〜Ｃ_６アルキル基である。

本明細書において使用される用語「ａｒＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、ａ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−アリールを指し、用語「アリール」は、たとえばフェニル、インダニル、またはナフチル基である。

本明細書において使用される用語「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、ａ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ヘテロアリールを指し、用語「ヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロ原子、すなわちＮ、Ｏ、またはＳを含有する５または６員芳香環を指し、これらのヘテロ芳香族環は、他の芳香族系に融合されてもよい。

Ｒ^１およびＲ^２またはＲ^１およびＲ^５がそれぞれそれらが結合する残基と一緒に形成してもよい５〜７員飽和環の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、および１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニルである。

本発明は、たとえば純粋な鏡像異性体または立体異性体としてなどのように光学的に純粋な異性体としておよびたとえばラセミ化合物としてなどのように異なる異性体の混合物としてまたはジアステレオ異性体の混合物として、式（Ｉ）の化合物を包含することが十分に理解される。

用語「またはその美容的に許容され得る塩」は、塩化物塩、酢酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩の形態をしたなどのような酸付加塩の形態をした式（Ｉ）の化合物を指す。その代わりに、塩は、特にそれぞれのリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、またはカルシウム塩などのようなそれぞれのアルカリ塩またはアルカリ土類塩をもたらす、アルカリ塩基またはアルカリ土類塩基との反応によって形成されてもよい。

本発明のすべての実施形態において、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の形態をした式（Ｉ）の化合物が最も好ましい。そのような塩は、当業者によって容易に調製される。

本発明のすべての実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^４、およびＲ^５は、好ましくはＨである。

本発明のすべての実施形態において、Ｒ^２は、好ましくはＨおよびメチル、最も好ましくはＨである。

本発明のすべての実施形態において、Ｒ^３は、好ましくはａｒＣ_１〜Ｃ_６アルキル、最も好ましくはベンジルである。

本発明のすべての実施形態において、ｎは、好ましくは０または１、最も好ましくは１である。

本発明のすべての実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、およびＲ^５がＨであり、Ｒ^３がベンジルであり、ｎが１である式（Ｉ）の化合物が、最も好ましい。

式（Ｉ）の化合物は、たとえば米国特許出願公開第２００９／０１１１７３１号明細書に開示されるように調製することができる。

本発明のすべての実施形態において、特に二酢酸塩として、配列Ｈ−（ベータ−Ａｌａ）−Ｐｒｏ−Ｄａｂ−ＮＨ−ベンジルを有するジペプチドが特に有利である。この化合物は、二酢酸ジペプチドジアミノブチロイルベンジルアミド（ＩＮＣＩ）［ＣＡＳ８２３２０２−９９−９］としても知られており、ＤＳＭＮｕｔｒｉｔｉｏｎａｌｐｒｏｄｕｃｔｓＬｔｄ．のＳＹＮ（登録商標）−ＡＫＥとして市販で入手可能である。

本明細書における使用は、別段の定めがなければ、好ましくは美容組成物を介し、好ましくは、皮膚に本発明による化合物を局所的につけることによって、皮膚を美しくすることが意図される、美容のための、非治療上の使用を特に指すものとすることが十分に理解される。

用語「美容組成物」は、皮膚および／または頭皮を処置する、ケアする、またはそれらの外見を改善するために使用される組成物を指す。特定の有利な美容組成物は、スキンケア調製物である。

本発明による美容組成物は、好ましくは、局所的に塗布することが意図され、これは、特に皮膚などのような、角質性のものに対して外部から塗布するものであることが理解される。

本発明による組成物は、局所的につけることが意図されるように、それらは、生理学的に許容され得る媒体、すなわち皮膚、粘膜、および角質性の線維などのような角質性のものと適合性の媒体を含む。特に、生理学的に許容され得る媒体は、美容的に許容され得るキャリヤである。

本明細書において使用される用語「美容的に許容され得るキャリヤ」は、角質性のものと適合性の生理学的に許容され得る媒体を指す。適したキャリヤは、当技術分野においてよく知られており、一般の利用者が塗布することに基づいて選択される。好ましくは、本発明のキャリヤは、皮膚に塗布するのに適している（たとえば日焼け止め、クリーム、ミルク、ローション、マスク、セラム、ハイドロディスパージョン、ファンデーション、クリーム、クリームゲル、またはゲルなど）。そのようなキャリヤは、当業者によく知られており、皮膚に塗布するのに適している、１つ以上の適合性の液体または固体の増量希釈剤（ｆｉｌｌｅｒｄｉｌｕｅｎｔ）、賦形剤、添加剤、またはビヒクルを含むことができる。キャリヤの厳密な量は、式（Ｉ）の化合物および当業者がそのキャリヤとは別のものとして分類するであろうあらゆる他の任意選択の成分（たとえば他の活性な構成成分）のレベルに依存するであろう。本発明の組成物は、好ましくは、組成物の重量の約７５％〜約９９．９９９％、より好ましくは約８５％〜約９９．９９％、より好ましくは９０％〜約９９％、最も好ましくは約９３％〜約９８％のキャリヤを含む。

本発明の美容組成物は、クリーム、ワックス、ペースト、ローション、ミルク、ムース、ゲル、オイル、ヘアトニック、およびスプレーを含む種々様々のタイプの産物に製剤することができる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ローション、クリーム、ゲル、およびトニックに製剤される。これらの産物の形態は、ハンドローションおよびボディーローション、美顔用モイスチャーライザー、アンチエイジング製品、ファンデーションを含む化粧品、ならびにその他同種のものを含むが、これらに限定されない多くの用途に使用されてもよい。そのような産物を製剤するために必要とされる任意のさらなる構成成分は、産物タイプに応じて変わり、当業者によって機械的に選ぶことができる。

本発明の組成物が、エアロゾルとして製剤され、スプレー式の産物として皮膚に塗布される場合、噴射剤が、組成物に追加される。

本発明による美容組成物は、たとえば、定義および選択はすべて本明細書に示される式（Ｉ）の化合物を美容的に許容され得るキャリヤと混合することによってなどのように、当技術分野の従来の方法によって調製することができる。本発明の美容組成物（キャリヤを含む）は、さらに、保存剤／酸化防止剤、脂肪性の物質／オイル、水、有機溶媒、シリコーン、増粘剤、軟化剤、乳化剤、消泡剤、フレグランスなどのような美的な構成成分、界面活性剤、増量剤、アニオン、カチオン、非イオン性、もしくは両性ポリマーまたはその混合物、噴射剤、酸性化作用物質または塩基性化作用物質、染料、着色剤／着色剤、研磨材、吸収剤、キレート剤および／または金属イオン遮閉剤、精油、スキンセンサート（ｓｋｉｎｓｅｎｓａｔｅ）、収れん剤、顔料、またはそのような組成物の中に通常製剤される任意の他の成分などのような、従来の美容のための補助剤および添加剤を含んでいてもよい。

本発明に従って、本発明による美容組成物はまた、美容および／または医薬組成物において従来使用される美容的活性成分をさらに含んでいてもよい。例示的な活性成分は、皮膚を明るくする作用物質；ＵＶフィルタ、色素沈着過度の処置のための作用物質；炎症の予防または低下のための作用物質；安定剤、加湿剤、鎮静効果のある作用物質、および／またはエネルギーを与える作用物質ならびに弾性および皮膚バリアを改善するための作用物質を包含する。

本発明の美容組成物において使用するのに適している美容のための賦形剤、希釈剤、補助剤、添加剤、およびスキンケア産業界においてよく使用される活性成分の例は、たとえば、ｏｎｌｉｎｅＩＮＦＯＢＡＳＥ（ｈｔｔｐ：／／ｏｎｌｉｎｅ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃａｒｅｃｏｕｎｃｉｌ．ｏｒｇ／ｊｓｐ／Ｈｏｍｅ．ｊｓｐ）からアクセス可能なＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｓｍｅｔｉｃＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＤｉｃｔｉｏｎａｒｙ＆ＨａｎｄｂｏｏｋｂｙＰｅｒｓｏｎａｌＣａｒｅＰｒｏｄｕｃｔＣｏｕｎｃｉｌ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃａｒｅｃｏｕｎｃｉｌ．ｏｒｇ／）において記載されるが、これらに限定されない。

活性成分および美容のための賦形剤、希釈剤、補助剤、添加剤などの必要な量は、所望の産物の形態および用途に基づいて、当業者によって容易に決定することができる。さらなる成分は、適切であると考えられるとおりに、油性相、水性相に、または別々に追加することができる。

本明細書において有用な美容的活性成分は、いくつかの場合において、１つを超える有益性を提供することができるまたは１つを超える作用様式を介して働くことができる。

当然、当業者は、本発明に従う組み合わせと本質的に関連する有利な特性が、想定される追加によって悪影響を与えられないまたは実質的に悪影響を与えられないように、上記に言及される任意選択のさらなる成分、補助剤、希釈剤、および添加剤ならびに／またはそれらの量を選択するように注意するであろう。

本発明による美容組成物は、溶媒もしくは脂肪性の物質において懸濁液もしくは分散液の形態をしていてもよいまたはその代わりにエマルションもしくはマイクロエマルション（特に水中油型（Ｏ／Ｗ）もしくは油中水型（Ｗ／Ｏ）のタイプ、水中シリコーン型（Ｓｉ／Ｗ）もしくはシリコーン中水型（Ｗ／Ｓｉ）のタイプ、ＰＩＴエマルション、多重エマルション（たとえば油中水中油型（Ｏ／Ｗ／Ｏ）もしくは水中油中水型（Ｗ／Ｏ／Ｗ）のタイプ）、ピカリングのエマルション、ヒドロゲル、アルコール含有ゲル、リポゲル（ｌｉｐｏｇｅｌ）、一相もしくは多相溶液または気泡分散液の形態またはペンによって、マスクとして、もしくはスプレーとして塗布することができる他の通常の形態をしていてもよい。

美容組成物が、特にＯ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｓｉ／Ｗ、Ｗ／Ｓｉ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ多重エマルション、またはピカリングのエマルションなどのようなエマルションである場合、そのような美容エマルション中に存在する油性相の量は、美容組成物の総重量に基づいて、１０〜６０重量％の範囲、好ましくは１５〜５０重量％の範囲、最も好ましくは１５〜４０重量％の範囲などのように、好ましくは少なくとも１０重量％である。

一実施形態では、本発明による美容組成物は、好都合に、Ｏ／Ｗ乳化剤の存在下において水性相中に分散した油性相を含む水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルションの形態をしている。そのようなＯ／Ｗエマルションの製品は、当業者によく知られている。

本発明による美容組成物が、Ｏ／Ｗエマルションである場合、それは、好都合に、クエン酸ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリルＳＥ（自己乳化性（ｓｅｌｆ−ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ））、ステアリン酸、ステアリン酸の塩、ポリグルセリル−３−メチルグリコースジステアレートのリストから選択される少なくとも１つのＯ／ＷまたはＳｉ／Ｗ乳化剤を含有する。さらに適した乳化剤は、セチルリン酸（たとえばＤＳＭＮｕｔｒｉｔｉｏｎａｌＰｒｏｄｕｃｔｓＬｔｄ．のＡｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標）Ａ）、セチルリン酸ジエタノールアミン（たとえばＤＳＭＮｕｔｒｉｔｉｏｎａｌＰｒｏｄｕｃｔｓＬｔｄ．のＡｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標）ＤＥＡ）、セチルリン酸カリウム（たとえばＤＳＭＮｕｔｒｉｔｉｏｎａｌＰｒｏｄｕｃｔｓＬｔｄ．のＡｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標）Ｋ）、セテアリル硫酸ナトリウム、オレイン酸グリセリルリン酸ナトリウム、硬化植物グリセリドリン酸、およびその混合物などのようなリン酸エステルおよびその塩である。さらに適した乳化剤は、ソルビタンオレイン酸、ソルビタンセスキオレイン酸、ソルビタンイソステアリン酸、ソルビタントリオレイン酸、セテアリルグルコシド、ラウリルグルコシド、デシルグルコシド、ステアロイルグルタミン酸ナトリウム、ポリステアリン酸スクロース、および水和ポリイソブテンである。さらに、１つ以上の合成ポリマーが、乳化剤として使用されてもよい。たとえば、ＰＶＰエイコサエンコポリマー、アクリル酸／Ｃ１０〜３０アクリル酸アルキルクロスポリマー、およびその混合物。

少なくとも１つのＯ／Ｗ、Ｓｉ／Ｗ乳化剤は、それぞれ、好ましくは、美容組成物の総重量に基づいて、０．５〜１０重量％の量で、特に０．５〜６重量％の範囲で、より詳細には０．５〜５重量％の範囲などで、最も詳細には１〜４重量％の範囲などで使用される。

本発明による美容組成物において使用される特定の適したＯ／Ｗ乳化剤は、好都合に、８〜１０アルキルエチルリン酸、Ｃ９〜１５アルキルリン酸、セテアレス−２リン酸、セテアレス−５リン酸、セテス−８リン酸、セテス−１０リン酸、セチルリン酸、Ｃ６〜１０パレス−４リン酸、Ｃ１２〜１５パレス−２リン酸、Ｃ１２〜１５パレス−３リン酸、ＤＥＡ−セテアレス−２リン酸、ＤＥＡ−セチルリン酸、ＤＥＡ−オレス−３リン酸、セチルリン酸カリウム、デセス−４リン酸、デセス−６リン酸、およびトリラウレス−４リン酸などのようなリン酸エステル乳化剤を包含する。

本発明による美容組成物において使用される特定の適したＯ／Ｗ乳化剤は、たとえばＤＳＭＮｕｔｒｉｔｉｏｎａｌＰｒｏｄｕｃｔｓＬｔｄＫａｉｓｅｒａｕｇｓｔのＡｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標）Ｋとして市販で入手可能であるセチルリン酸カリウムなどのセチルリン酸である。

別の特定の適した分類のＯ／Ｗ乳化剤は、たとえば、商標ＯＬＩＶＥＭ１０００で販売されている、（ＩＮＣＩ名称）オリーブ油脂肪酸セテアリルおよびオリーブ油脂肪酸ソルビタン（化学組成：オリーブオイル脂肪酸のソルビタンエステルおよびセテアリルエステル）として知られている、オリーブオイルに由来する非イオン性自己乳化系である。

特定の一実施形態では、本発明は、Ｏ／Ｗ乳化剤の存在下において水性相中に分散した油性相を含むＯ／Ｗエマルションの形態をした、定義および選択はすべて本明細書に示される美容組成物に関し、Ｏ／Ｗ乳化剤は、セチルリン酸カリウムである。そのようなＯ／Ｗエマルションにおける油性相の量は、好ましくは少なくとも１０重量％、より好ましくは１０〜６０重量％の範囲、最も好ましくは、１５〜４０重量％の範囲などのように１５〜５０重量％の範囲にある。

本発明による美容組成物は、通常、３〜１０の範囲のｐＨ、好ましくは４〜８の範囲のｐＨ、および最も好ましくは４〜７．５の範囲のｐＨを有する。ｐＨは、当技術分野の標準的な方法によって、たとえばクエン酸などのような適した酸または水酸化ナトリウム（たとえば水溶液としての）、トリエタノールアミン（ＴＥＡＣａｒｅ）、トロメタミン（ＴｒｉｚｍａＢａｓｅ）、およびアミノメチルプロパノール（ＡＭＰ−ＵｌｔｒａＰＣ２０００）などのような塩基により所望されるように容易に調整することができる。

下記の実施例は、本発明の組成物および効果をさらに示すために提供される。これらの実施例は、例証にすぎず、本発明の範囲を限定するようには決して意図されない。

［実験の部］
［１．遺伝子］
ＰＬＯＤ３：この酵素は、コラーゲン様ペプチド中のリシル残基のヒドロキシル化を触媒する。結果として生ずるヒドロキシリシル基は、コラーゲン中で炭水化物に対する付着部位となり、したがって、分子間架橋の安定性にとって重要である。
ＬＯＸＬ２：この遺伝子は、コラーゲン中の架橋の形成の第１のステップを触媒するリシルオキシダーゼ遺伝子ファミリーのメンバーをコードする。
ＡＤＡＭＴＳ２は、いくつかのタイプのプロコラーゲンタンパク質の処理を担う。詳細には、この酵素は、プロコラーゲンの一端からアミノ酸の短鎖を切り取る。この切り取りのステップは、コラーゲン分子が正常に機能し、かつ細胞の外側で集まってフィブリルになるのに必要である。
ＰＣＯＬＣＥ：この遺伝子は、細胞からの分泌と同時にＩ型プロコラーゲンに結合し、その酵素的切断を駆動して、成熟トリプルヘリックス高次構造フィブリルをもたらす糖タンパク質をコードする。

［２．材料＆方法］
［遺伝子発現分析］
６３歳の女性ドナー由来の７継代目の正常ヒト皮膚線維芽細胞を３７℃、５％ＣＯ_２大気中、Ｌ−グルタミン２ｍＭ、ペニシリン５０Ｕ／ｍｌ−ストレプトマイシン５０ｕｇ／ｍｌ、および１０％ＦＣＳを有するＤＭＥＭ中で培養した。２４時間、１％ＦＣＳ中で細胞を平衡化した後、０．０１％の濃度まで成長培地中で希釈したそれぞれのペプチドＨ−（ベータ−Ａｌａ）−Ｐｒｏ−Ｄａｂ−ＮＨ−ベンジル［ＣＡＳ８２３２０２−９９−９］、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ［１４７７３２−５６−７］／Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ［２２１２２７−０５−０］（２：１）をそれぞれ、追加し、細胞をさらに２４時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、細胞をＰＢＳ中で洗浄し、−８０℃ですぐに凍結させた。全ＲＮＡは、サプライヤーの指示に従ってＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎＲＮＡＰｌｕｓｋｉｔ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ）を使用して抽出した。ｃＤＮＡは、ＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｒＲｅｖｅｒｓｅＴｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ（Ｒｏｃｈｅ）を使用し、全ＲＮＡの逆転写によって合成した。ＰＣＲは、メーカーの指示に従って、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒｄｅｖｉｃｅ（ＲｏｃｈｅＭｏｌｅｃｕｌａｒＳｙｓｔｅｍｓＩｎｃ．）で実行した。生データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌを使用して分析した。

［３．臨床研究］
二重盲検並行群研究を４０〜５５歳のコーカサス人の女性ボランティアで実行した。３０人のボランティア（平均年齢４６＋／−１歳）は、プラセボ製剤を受け、２９人のボランティア（平均年齢４８＋／−１歳）は、ＳＹＮ（登録商標）−ＡＫＥを含有するｖｅｒｕｍ製剤を受けた。プラセボ、ｖｅｒｕｍ製剤は、それぞれ、顔に２８日間毎日二回つけた。研究の終わりに、毛穴のコンピューターによる分析のために写真を撮った。顔全体の１枚の写真を（９０°）、毛穴のサイズの分析のためにＮｅｗｔｏｎｅ（登録商標）Ｃｏｌｏｒｆａｃｅにより撮った。さらに、ボランティアは、質問票に記入した。

［４．結果］
［４．１遺伝子発現研究］

表１から分かるように、Ｈ−（ベータ−Ａｌａ）−Ｐｒｏ−Ｄａｂ−ＮＨ−ベンジル）は、コラーゲン線維成熟に関与する遺伝子を有意にアップレギュレートするのに対して、Ｍａｔｒｉｘｙｌ３０００は、ＬＯＸＬ２をアップレギュレートするだけで、ＰＬＯＤ３はそれほどでもない。

［４．２額の毛穴］

表２から分かるように、毛穴のサイズは、本発明による式（Ｉ）の化合物を含む組成物による処置によって有意に低下した。

［４．３質問票の結果］

表４から分かるように、有意な加湿効果および認知可能な毛穴のサイズ低下が、ボランティアによって観察された。

Claims

コラーゲン線維の完全性をよみがえらせる、強化する、および増加させる、皮膚の弾力および／もしくは回復力を増加させる、皮膚の水分および／もしくは皮膚のはりを改善する、ならびに／または皮膚の毛穴のサイズを低下させるための、式（Ｉ）の化合物

式中、
ｎは、０、１、または２を示し、
Ｒ^１およびＲ^４は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アミジノ、またはテトラ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミジニウムからなる群から選択され、
Ｒ^２は、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、またはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合する残基と一緒に、５〜７員飽和環を形成し、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ａｒＣ_１〜Ｃ_６アルキル、およびヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５は、Ｈであるもしくはｎが１である場合、ＮＨ_２でもあるまたはＲ^５およびＲ^１は、それらが結合する残基と一緒に、５〜７員飽和環を形成する
またはその美容的に許容され得る塩の使用。
皮膚の水分を改善するおよび／または皮膚の毛穴のサイズを低下させるための、請求項１に記載の使用。
Ｒ^１、Ｒ^４、およびＲ^５が、Ｈである、請求項１または２に記載の使用。
Ｒ^３が、ａｒＣ_１〜Ｃ_６アルキル、好ましくはベンジルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
ｎが、０または１、好ましくは１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、およびＲ^５が、Ｈであり、Ｒ^３が、ベンジルであり、ｎが、１である、請求項１または２に記載の使用。
前記式（Ｉ）の化合物が、特にその二酢酸塩の形態をしたＨ−（ベータ−Ａｌａ）−Ｐｒｏ−Ｄａｂ−ＮＨ−ベンジルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
コラーゲン線維の完全性をよみがえらせる、強化する、および増加させる、皮膚の弾力および／もしくは水分を増加させる、皮膚のはりを改善する、ならびに／または皮膚の毛穴のサイズを低下させるための方法であって、そのような処置を必要とする人の適切な皮膚のエリアに、請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む有効量の美容組成物を局所的に投与することを含む方法。
皮膚の水分を改善するおよび／または皮膚の毛穴のサイズを低下させるための請求項８に記載の方法。
前記美容組成物における少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の量が、前記組成物の総重量に基づいて、０．５ｐｐｍ〜５’０００ｐｐｍの範囲で、好ましくは２．５ｐｐｍ〜２５０ｐｐｍの範囲で、最も好ましくは２５ｐｐｍ〜１００ｐｐｍの範囲で選択される、請求項８または９に記載の方法。
皮膚に塗布される前記美容組成物の量が、０．１〜３ｍｇ／ｃｍ^２皮膚の範囲で、好ましくは０．１〜２ｍｇ／ｃｍ^２皮膚の範囲で、最も好ましくは０．５〜２ｍｇ／ｃｍ^２皮膚の範囲で選択される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
前記美容組成物が、毎日一回または二回塗布される、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の方法。
前記美容組成物が、スキンケア調製物である、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
前記組成物が、Ｏ／Ｗ乳化剤の存在下において水性相中に分散した油性相を含むＯ／Ｗエマルションである、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の方法。
前記Ｏ／Ｗ乳化剤が、セチルリン酸である、請求項１４に記載の方法。