JP2018533578A - グルコース代謝改善のための方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、個体において血中グルコースクリアランスを促進する方法であり、該方法が、
(a)血中から糖を取り除く能力が不全であるか又は(b)空腹時SMOC1の値が上昇している個体を特定すること、
該個体にSMOC1、その生物学的に活性のある変異体又は類似体を投与しそれによって個体におけるグルコースクリアランスを促進すること、
を含んでいる方法を提供する。
本発明は、また、血中から糖を取り除く能力が不全である個体の治療において用いられるためのSMOC1、その生物学的に活性のある変異体又は類似体を提供する。
本発明は、また、2型糖尿病であるか同病を発現するリスクがある個体を診断する方法であり、
該方法が、2型糖尿病であるかを診断すべき個体の末消血液の試験サンプルを提供し、
試験サンプルのSMOC1値を評価しそれによって試験サンプルの情報を形成すること、
2型糖尿病を有さない個体の末消血液中のSMOC1値データを含む対照プロファイルを提供すること、
試験サンプルプロファイルと対照プロファイル間でSMOC1濃度に違いがあるかどうかを同定するために試験サンプルプロファイルを対照プロファイルと比較すること、
試験サンプルプロファイルのSMOC1濃度が対照プロファイルより高い場合前記個体が2型糖尿病ではある又は同病気を発症するリスクがあることを決定すること、
試験サンプルプロファイルのSMOC1濃度が対照プロファイルのものと同じか又は低い場合前記個体が2型糖尿病ではない又は同病気を発症するリスクがないことを決定すること、
を含む、2型糖尿病であるか又は同病気を発症するリスクのある個体であるか診断する方法を提供する。
本発明は、また、2型糖尿病であるか同病を発現するリスクがある個体を診断する方法であり、該方法が、
2型糖尿病であるかを診断すべき個体の末消血液の試験サンプルを提供すること、
試験サンプルのSMOC1濃度を評価しそれによって試験サンプルプロファイルをすること、
2型糖尿病を有する個体の末消血液中のSMOC1濃度データを含む対照プロファイルを提供すること、
試験サンプルプロファイルと対照プロファイル間でSMOC1濃度に違いがあるかどうかを同定するために試験サンプルプロファイルを対照プロファイルと比較すること、
試験サンプルプロファイルのSMOC1濃度が対照プロファイルより低い場合前記個体が2型糖尿病ではない又は同病気を発症するリスクがないことを決定すること、
試験サンプルプロファイルのSMOC1濃度が対照プロファイルのものと同じか又は高い場合前記個体が2型糖尿病であるか又は同病気を発症するリスクがあることを決定することを含む、
2型糖尿病であるか又は同病気を発症するリスクのある個体であるか診断する方法を提供する。
配列番号1 ヒトSMOC1アミノ酸配列の例。
配列番号2 ヒトSMOC1ヌクレオチド配列の例。
配列番号3 ヒトSMOC1−Fc−3’Hisアミノ酸配列。
配列番号4 ヒトSMOC1−Fc−3’Hisヌクレオチド配列。
SMOC1
1)アラニン(A)、セリン(S)、スレオニン(T);
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4)アルギニン(R)、リシン(K);
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M),バリン(V)、及び
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W)。
SMOC1−融合タンパク質
医薬組成物は、例えば、局所的(例えば、経皮又は接眼的)、経口、口腔、鼻内、膣内、直腸、非経口投与を含む、適した投与経路向けに製剤化することができる。ここで用いられているように、用語、非経口は、皮下、皮内、血管内(例えば、静脈内)、筋肉内、脊椎内、頭蓋内、くも膜下、眼内、眼球周囲、眼窩内、滑膜内、及び腹腔内注射、また同様な注射又は輸液技術を含む。ある実施形態において、経口使用又は非経口使用に適した形の組成物が好ましい。適した経口の形は、例えば、錠剤、トローチ、ドロップ、水溶又は油性懸濁液、分散性粉末又は粒剤、乳剤、ハード又はソフトカプセル、又はシロップ又はエリキシル剤が含まれる。その他の実施形態では、凍結乾燥物として処方してもよい。
他の実施形態において、ここで述べられているSMOC1、融合タンパク質又は医薬組成物を含むキットあるいは製造物品が提供される。
その他の実施形態において、上述の治療的あるいは予防的適用に用いられるキットが提供され、該キットは、
ここに述べられているSMOC1又は融合タンパク質、又はここに述べられている医薬組成物の形状で治療的組成物を保持する容器、
取扱説明書とともにラベルまた挿入物パッケージを含んでいる。
ある実施形態において、キットはここに述べられている疾患又は障害の治療用の更なる活成のある成分又は合成分を含んでいてもよい。
2型糖尿病の生体標識としてのSMOC1
2型糖尿病の診断を受けるべき個体の試験サンプルを提供すること、
SMOC1値を評価しそれによって試験サンプルプロファイルを得ること、
2型糖尿病を有さない個体の末消血液中のSMOC1値データを含む対照プロファイルを提供すること、
試験サンプルプロファイルと対照プロファイル間でSMOC1値に違いがあるかどうかを同定するために試験サンプルプロファイルを対照プロファイルと比較すること、
試験サンプルプロファイルのSMOC1値が対照プロファイルのものより高い場合該個体が2型糖尿病であるか又は同病気を発症するリスクのあることを決定すること、
試験サンプルプロファイルのSMOC1値が対照プロファイルのものと同じか又は低い場合該個体が2型糖尿病でない又は同病気を発症するリスクのないことを決定することを含む、
2型糖尿病であるか又は同病気を発症するリスクがある個体であるかを診断する方法を提供する。
本発明は、また、
多発性2型糖尿病の診断を受けるべき個体の試験サンプルを提供すること、
SMOC1値を評価しそれによって試験サンプルの情報を得ること、
2型糖尿病を有する個体の末消血液中のSMOC1値データを含む対照プロファイルを提供すること、
試験サンプルプロファイルと対照プロファイル間でSMOC1値に違いがあるかどうかを同定するために試験サンプルプロファイルを対照プロファイルと比較すること、
試験サンプルプロファイルのSMOC1値が対照プロファイルのものより低い場合前記個体が2型糖尿病でないか又は同病気を発症するリスクがないことを決定すること、
試験サンプルプロファイルのSMOC1濃度が対照プロファイルのものと同じか又は高い場合前記個体が2型糖尿病である又は同病気を発症するリスクがあることを決定することを含む、
2型糖尿病であるか又は同病気を発症するリスクがある個体であるかを診断する方法を提供する。
試験サンプルにおけるSMOC1値の抽出及び評価
個体の末梢血のSMOC1値データを含んでいる対照プロファイル
試験サンプル中のSMOC1の値は、参考データ又は参照情報中のSMOC1の量と対照プロファイル又は参照データセット中のSMOC1の相対量に基づいて決定する目的で、
「より低い」は試験サンプル中のSMOC1の値が対照プロファイルにおけるSMOC1の値より10%以上も低いことを意味する。
「同じ」は、その値が、対照プロファイルにおけるSMOC1の値よりわずか10%より多い又はより少ないことを意味する。
「より多い」又は「より高い」は、試験サンプル中のSMOC1の値が対照プロファイルにおけるSMOC1の値より10%以上も多いことを意味する。ある実施形態において、本発明の方法は、リスクの測定をしている個体からのサンプル中のSMOC1の測定値の比較を含んでいる。幾つかの実施形態において、その比較は、個体から得たSMOC1タンパク質の正規化された量の検討及び、例えばエクセルスプレッドシートなどの、参考データセットにあるSMOC1量の直接的目視比較から生じた。しかしながら、当業者は、本発明は、制限されておらず、個体のSMOC1の量は、一人以上の個体のSMOC1の量を参考データセットとして同じ実験で測定できることを理解するであろう。例えば、SMOC1がマルチウェルプレート上のELISA実験によって測定される場合、個体及び参考データセット用のサンプルは、同じプレートに含めることができる。比較工程は、このような状況下で、ELISA実験から得られる発光強度の程度の比較に関連する。
動物飼育とメインテナンス
外科手術と実験手順は、Monash University School of Biomedical Science Animal Ethics Committeeが承認した。C57BL/6雄マウスをMonash Animal Servicesより購入した。全マウスが、温度(22℃)と光(12:12時間明暗サイクル)の管理下、飼育され、随意に、固形飼料(Specialty Feeds Irradiated Rat and Mouse Pellets;タンパク質からの熱量19.6%、脂質4.6%、粗繊維4.8%、14.3MJ/kg熱量;両C57BL/6マウス及びdb/dbマウス)又は高脂質飼料(HFD、C57BL/6マウス)(Specialty Feeds SF03−002;タンパク質19.5%、脂質36%、粗繊維4.7%、22.8MJ/kg熱量)が食餌された。
腹腔内耐糖能テストを10週齢の正常(lean)マウス(n=20)と14週齢のHFDマウス(n=10)に実施した。マウスに、無機リンとともに、生理食塩水又はヒト組換えSMOC1(1.63mg/kg(体重))(Life Research)のいずれかを耐糖能テストの2時間前に注射した。マウスは4時間絶食させ、腹腔内に2g/kgブドウ糖(50%デキストリン溶液)を注入した。テスト前、注入後15、30、45、60、及び90分に尾出血を通して血糖値を分析した。
経口耐糖能試験を12週齢(n=4)と16週齢(n=16)の正常(lean)マウス、17週齢(n=8)と20週齢(n=8)のHFDマウス、及び10週齢(n=14)と18週齢(n=3)のdb/dbマウスに実施した。実験を始める4時間前は、マウス全てを絶食させた。
0、5、15、30、及び60分のOGTTの間、150μLの血液が、インスリン、C−ペプチド、及びGLP−1測定のため採取された。血液は、キンブルチェース(Kimble Chase登録商標)75mmヘパリン添加キャピラリーチューブを用いて集められ、1.5μLのDPP4阻害剤と1.5μLのプロテアーゼ阻害剤カクテル(Protease Inhibitor Cocktail)(Sigma−Aldrich、 St.Louis、 MO.)を含んでいる1.7mLエッペンドルフチューブ(Eppendorf Tube登録商標)に移された。これらの阻害剤は、活性GLP1の非活性GLP1への変換を防ぐために加えられた。サンプルは8000rpmで3分間遠心分離され、血漿が新たな1.7mLエッペンドルフチューブに移され、その後の分析のため液体窒素で直ちに凍結された。GLP−1酵素結合免疫測定(ELISA)キット(Eagle Biosciences)が、マウス血漿中の生体活性GLP−1(7−36)を定量するために用いられた。マウスC−ペプチドELISAキット(Crystal Chem.)が、マウス血漿中のC−ペプチド濃度測定のために用いられた。
マウス血漿は1/50に水で希釈され、同量の2×Laemmli緩衝液(Biorad)と混合された。サンプルは95℃で5分間沸騰され、20μLのサンプルが、7.5%Criterion Stain−freeプレキャストゲル(Bio−Rad Laboratories、NSW、Australia)に導入された。導入量は、血漿0.833μLに相当する。サンプルは、SDS−PAGEに付され、PVDF膜(Trans−Blot(登録商標)Turbo(商標)Transfer System、Bio−Rad Laboratories、NSW、Australia)に移された。膜は、TBST中で5%ミルクでブロックされ、TBST中で5分間3回洗浄され、SMOC1に対して増強されたウサギポリクロナール抗体(ATLAS抗体;HPA00415)(TBST+5%BSA内で1/1000希釈)を用い、室温で1時間、揺り台上で探針された。TBST中で5分間3度の洗浄の後、膜は適当な第二の抗体(Anti−rabbit ECL IgG、NA934OV,GE Healthcare)(TBST中で5%ミルクに1/2000希釈)で探針され、結合が製造業者の指示書(Clarity(商標)Western ECL Substrate、Bio−Rad Laboratories、NSW、Australia)に従って、ChemiDoc(商標)MP System(Bio−Rad Laboratories、NSW、Australia)を用いて強化された化学発光法により検出され、濃度測定法(ImageLab、Version4.1、Bio−Rad Laboratories、NSW、Australia)により定量された。免疫活性信号は、これはImage Labを用いてステインーフリーブロット画像の可視化によって得られ定量されるのであるが、サンプルごとの全タンパク質負荷の密度に正規化される。
マウスは、3%イソフルオレン(isorrane Inhalation Anaesthetic、Baxter)で麻酔をかけられ、24ゲージのカテーテルが肝門静脈に挿入された。肝臓が、ぜん動ポンプ(Pharmacia Biotech P−1)を用いて、37℃に保たれた50mLのHanks Buffered Salt Solution(HBSS)で潅流された。その後、肝臓は、Liberase TM Research Grade(50μg/ml)(Roche)を含んでいる50mLのコラーゲン緩衝液で潅流された。下大静脈は、潅流液の排出を可能とするため、潅流を始める際に切断された。肝臓が、潅流完了後切開され、ハサミで細かく刻まれ、70μmのフィルターで固化され、3度のHanks緩衝液による洗浄後、肝細胞は、以下に述べられているように、ろ過されたM199培地に懸濁された。肝細胞の純化は蛍光活性細胞選別により予備実験において確立された。
単離された初代肝細胞は、10%FBS、1%ペニンシリン−ストレプトマイシン(Gibco)、100nMインスリン(Sigma)、400nデキタメタゾン(Sigma)及び1.5nMのEGF(BD Biosciences)が補われた、ろ過されたM119培地中で組織培養皿に播種された。4時間後、培地が、同じ培地と補助物と10nMインスリンで置き換えられた。培養培地が24時間後替えられ、肝細胞はPBSで洗浄され、続いてEX−CELL(登録商標)325Protein−Free CHO Serum−Free Medium(SAFC Biosciences)中で培養された。順化培地が24時間後集められ、300×gで遠心分離され、培地が集められ―80℃で保存された。
マウス肝細胞からの各々2.5mLの順化培地は、0.5M炭酸水素トリメチルアンモニウムと0.02%(W/V)SDSに、Viva spin 5000MWCO装置(Sartorius、Bohemia、NY)を用いて3000gの限界濾過により緩衝液交換された。タンパク質がTCEPで還元され、MMTSでアルキル化され、トリプシンで消化され、製造者の指示書に従ってiTRAQ 8−plex試薬で標識された。iTRAQで標識されたサンプルは(4HFD、4ビヒクル対照)は同率で結合され、強陽イオン交換クロマトグラフィーで分画化され12分画を得た。各分画は、乾燥され、0.1%トリフルオロ酢酸、2%アセトニトリルで再懸濁され、逆相法Captrap(Michrom Bioresources、CA)に負荷された。脱塩に続いて、トラップが150μm×10cm、C18 3μm 300ÅProteCol カラム(SGE、Ringwood、Vic)のラインに切り替えられ、TripleTOF 5600質量分析器(AB Sciex、Redwood City、CA)でトップ10データ依存的解析の120分勾配を採用することでナノLC ESI MS/MSにより分析された。
ProteinPilot v4.0(AB Sciex)がiTRAQデータ処理のために用いられた。32614の入力(fwd+rev)を有するSwissProt2010 Mus musculusデータベースが検索された。ProteinPilotパラメータ設定において、徹底検索モードが採用され、前駆体イオン質量許容値は0.05Daであり、精製イオン質量許容値は0.1Da、Unused ProtScoreは>1.3(95%信頼度、0.3%タンパク質FDRに相当)であり、バイアス補正が可能とされた。タンパク質iTRAQ比は対応するペプチドiTRAQ比の幾何平均であり、これは最低2つのペプチドスペクトル一致を必要とする。個別に発現されたタンパク質は2標本t−検定で測定された(P<0.05)。
SMOC1は、マウスへのグルコース投与によって肝臓により分泌され誘発される(図1)。
12週齢のC57Bl/6J雄マウスに固形飼料又は高脂質飼料(HFD)を6週間与えた(図1)。肝細胞を単離しiTRAQタンパク質標識とタンデム質量分析法により、肝臓からのタンパク質分泌を評価した。C57Bl/6J雄マウスにグルコース(2g/体重(kg))を注射し、血液サンプルを尻尾を切って得、遠心分離後血漿が収集され、SMOC1タンパク質が免疫ブロット法により分析され、タンパク質負荷に正規化された(stain−freeゲル、N=3マウス)(図1B)。
正常及び高脂飼料(すなわち、インスリン抵抗性、前糖尿病)の両マウスの腹腔内グルコース投与の応答において、SMOC1は血漿グルコースクリアランスを加速させ促進する。
正常(lean)マウスにおける経口グルコース投与の応答において、SMOC1は血漿グルコースクリアランスを加速させ促進する(図3)。
固形飼料(Lean)が与えられた12週齢のC57Bl/6J雄マウス。SMOC1又は対照溶液が、グルコース投与の2時間前に注射された。SMOC1投与の前(−120分)、グルコース投与の前(0分)及びグルコース投与(50μgグルコース)後15分ごとに血液サンプルを採取した。図3Aは血糖を示し、図3Bは血漿インスリンを示し、図3Cは血漿C−ペプチド値を示している。2回の個別実験(n=9対照、n=10SMOC1)の結果である。統計分析が、Bonferroniポストホック補正を伴う二元配置反復測定分散分析によりなされた。各測定時間の対照とSMOC1に対するP値(P<0.05)。関連して、経口グルコース投与前の空腹時血糖値は、対照とSMOC1を投与されたマウスの間に違いがなかった(すなわち、SMOC1投与−120分とグルコース投与0分の間)。このことは、明らかに、SMOC1は空腹時血糖の基礎値の減少を起こさず低血糖症を引き起こさないことを示している。SMOC1投与は、血漿インスリン又はC−ペプチド値を変えることがなく、インスリン分泌に影響を与えないことを示していた。
高脂飼料(すなわち、インスリン抵抗性、前糖尿病)マウスにおける経口グルコース投与の応答において、SMOC1は血漿グルコースクリアランスを加速させ促進する(図4)。
高脂飼料(HFD)が与えられた12週齢のC57Bl/6J雄マウス。SMOC1又は対照溶液が、グルコース投与の2時間前に注射された。SMOC1投与の前(−120分)、グルコース投与の前(0分)及びグルコース投与(50μgグルコース)後15分ごとに血液サンプルを採取した。図4Aは血糖を示し、図4Bは血漿インスリンを示し、図4Cは血漿C−ペプチド値を示している。2回の個別実験(n=8対照、n=7SMOC1)の結果である。統計分析が、Bonferroniポストホック補正を伴う二元配置反復測定分散分析によりなされた。各測定時間の対照とSMOC1に対するP値(P<0.05)。図3示されている結果と同様に、経口グルコース投与前の空腹時血糖値は、対照とSMOC1を投与されたマウスの間に違いがなかった(すなわち、SMOC1投与−120分とグルコース投与0分の間)。再度、このことは、明らかに、SMOC1は空腹時血糖の基礎値の減少を起こさず低血糖症を引き起こさないことを示している。SMOC1投与は、血漿インスリン値を変えることがなく、インスリン分泌に影響を与えないことを示していた。
単量体Hisタグ形状又は二量体Fc形状いずれかのSMOC1の、グルコース投与に応答する血漿グルコースにおける効果
15週齢のC57Bl/6J雄マウス。SMOC1−his、SMOC1−fc又は対照溶液が、注射された。SMOC1/対照投与の前(−120分)、グルコース投与の前(0分)及びグルコース投与(2g/体重(kg))後15分ごとに血液サンプルが得られた。図5AはSMOC1/対照投与2時間後の血糖を示し、図5BはSMOC1/対照投与24時間後の血糖を示している。1回の実験(各グループn=3)の結果である。統計分析が、Bonferroniポストホック補正を伴う二元配置反復測定分散分析によりなされた。各測定時間の対照とSMOC1−fcに対するP値(P<0.05)。SMOC1−hisとSMOC1−fcのいずれもグルコース投与直後血中グルコースクリアランスを有意に促進し、グルコース投与後24時間後もその傾向があった。
正常血糖被験者と比べ2型糖尿病の個体においてSMOC1が増加させられる(図6)。
糖尿病ではない(正常血糖、n=12)肥満のヒトと2型糖尿病である(T2D、n=11)肥満のヒトにおける血漿SMOC1の値。正常血糖値に対する*P=0.005。
糖尿病db/dbマウスにおいて、SMOC1は耐糖能を改善する(図7)。
SMOC1(3mg/kg体重)タンパク質又は対照溶液(0.9%生理食塩水)を、グルコース投与の2時間前に10週齢db/db雌マウスの腹腔内に注入した。
SMOC1をコード化するアデノ随伴ウィルス(AAV)(Vector Biolabs PA、USA、構築体AAV8−ALB−hSMOC1−2A−GFP、製品番号AAV−223762)が、生体内でのSMOC1の発現の効果を測定する目的で得られた。手短に述べると、該ウィルスはAAV−8カプシドとAAV−2 ITR遺伝子、ヒトSMOC1(GeneBank Ref:BC011548.1で提供される配列)が、アルブミンプロモータの制御下またeGFPを高度化する遺伝子の上流でコード化された。構築体は、SMOC1とGFPタンパク質を結合するためのT2Aリンカーをコード化する領域を含んでいる。
当業者は、治療を受けている個体のインスリン抵抗性の重篤性にもよるが、SMOC1用量を変化させることが、血糖値を下げることに効果的であることを理解するであろう。当業者は、また、それを必要とする個体においてグルコースクリアランスを促進するために適切なSMOC1用量を容易に決定することができるであろう。
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Claims (27)
- 個体における血中グルコースクリアランスを促進する方法であって、SMOC1、SMOC1を含む融合タンパク質、又はそれらの生物学的に活性な変異体又は類似体を前記個体に投与することにより、個体における血中グルコースクリアランスを促進する方法。
- 血中からグルコースを取り除く能力が不全である個体を認定する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 個体における上昇した血糖値によって引き起こされる疾患を治療又は予防する方法であり、SMOC1、SMOC1を含む融合タンパク質、又はそれらの生物学的に活性な変異体又は類似体を個体に投与することにより、個体における上昇した血糖値に関連する疾患を治療又は予防する方法。
- SMOC1が経口により投与される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- SMOC1が系統的に投与される、請求項1〜3の何れかの一項に記載の方法。
- 前記個体が血中からグルコースを取り除く能力が不全である者である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記個体がインスリン抵抗性を示す、請求項6に記載の方法。
- 前記個体が2型糖尿病又は前糖尿病である、請求項6又は7に記載の方法。
- 前記個体の血糖値が上昇する事象の前にSMOC1が投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 空腹時にSMOC1が投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- SMOC1が摂食前に投与される、請求項10に記載の方法。
- SMOC1がヒトSMOC1である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- ヒトSMOC1が配列番号1に示されるアミノ酸を含む又はからなる、請求項12に記載の方法。
- SMOC1を含む前記融合タンパク質がSMOC1の第一アミノ酸配列及びSMOC1の第二アミノ酸配列を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- SMOC1を含む前記融合タンパク質が抗体のFc部分とSMOC1タンパク質を含む融合タンパク質である請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が配列番号3に示されるアミノ酸を含む、請求項14又は15に記載の方法。
- SMOC1、SMOC1を含む融合タンパク質、又はそれらの生物学的に活性な変異体又は類似体、及び薬学的に許容された希釈剤、賦形剤又は担体を含む、個体における血中グルコースクリアランスを促進するための医薬組成物。
- 血中からグルコースを取り除く能力が不全である個体の治療に用いるためのSMOC1、SMOC1を含む融合タンパク質、又はそれらの生物学的に活性な変異体又は類似体。
- グルコースクリアランスを必要とする個体の血中からグルコースクリアランスを促進するための医薬品の製造における、SMOC1、SMOC1を含む融合タンパク質、又はそれらの生物学的に活性な変異体又は類似体の使用。
- 血中からグルコースを取り除くための能力が不全である個体の治療におけるSMOC1、SMOC1を含む融合タンパク質、又はそれらの生物学的に活性な変異体又は類似体を含む組成物。
- SMOC1又はその生物学的に活性な変異体又は類似体のアミノ酸配列を含む融合タンパク質。
- SMOC1又はその生物学的に活性な変異体又は類似体の第一のアミノ酸配列及びSMOC1又はその生物学的に活性な変異体又は類似体の第二のアミノ酸配列をさらに含む、請求項21に記載の融合タンパク質。
- 抗体のFcタンパク質及びSMOC1又はその生物学的に活性のある変異体又は類似体を含む融合タンパク質。
- 前記タンパク質が配列番号3に示されるアミノ酸配列を含む、請求項23に記載の融合タンパク質。
- 型糖尿病であるか、又は同病気を発症するリスクのある個体を診断する方法であって、前記方法が、
2型糖尿病であるか診断すべき個体からの末消血液の試験サンプルを提供すること、
SMOC1濃度について試験サンプルを評価し、それによって試験サンプルプロファイルを形成すること、
2型糖尿病を有さない個体の末消血液中の前記SMOC1濃度データを含む対照プロファイルを提供すること、
前記試験サンプルプロファイルと前記対照プロファイル間で前記SMOC1濃度に違いがあるかどうかを同定するために試験サンプルプロファイルを対照プロファイルと比較すること、
前記試験サンプルプロファイルの前記SMOC1濃度が前記対照プロファイルのものより高い場合前記個体が2型糖尿病であるか又は同病気を発症するリスクがあることを決定すること、
前記試験サンプルプロファイルの前記SMOC1濃度が前記対照プロファイルのものと同じか又は低い場合前記個体が2型糖尿病ではない又は同病気を発症するリスクがないことを決定すること
を含む、方法。 - SMOC1がヒトSMOC1である、請求項17〜25のいずれか1項に記載の組成物、融合タンパク質、又は方法。
- ヒトSMOC1が配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する、請求項26に記載の組成物、融合タンパク質、又は方法。
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