JP2018529668A - 電位依存性ナトリウムチャンネル調節剤としてのスルホンアミド化合物 - Google Patents

電位依存性ナトリウムチャンネル調節剤としてのスルホンアミド化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(I)：
Figure 2018529668

（式中、置換基は本明細書に記載されたとおりである）のスルホンアミド化合物および電位依存性ナトリウムチャンネル（VGSC）、特にNaV1.7の阻害に関連する疾患、障害の治療のための医薬におけるそれらの使用に関する。さらに、本発明は、電位依存性ナトリウムチャンネル（VGSC）、特にNaV1.7の阻害に関連する疾患、障害、症候群および／または状態の治療に役立つ本明細書に記載の化合物およびそれらの医薬的に許容な塩、それらの医薬組成物に関する。本発明はまた、本発明の式(I)の化合物の製造方法にも関する。
【選択図】なし

Description

関連出願
本願は、2015年9月4日に出願されたインド仮特許出願第3420/MUM/2015号および2016年3月31日に出願されたインド仮特許出願第201621011342号ならびに仮出願明細書全体に対する優先権の遡及の特典を主張する。
発明の分野
本発明は、スルホンアミド化合物、それらの医薬的に許容な塩および電位依存性ナトリウムチャンネル（VGSC）に関連する疾患、障害、症候群または状態の治療、管理および／または重症度の減少のための医薬組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物の製造方法ならびに電位依存性ナトリウムチャンネル（VGSC）に関連する疾患、障害、症候群または状態の治療、管理および／または重症度の減少の方法にも関する。
発明の背景
電位依存性ナトリウムチャンネルは、哺乳類の細胞膜を横切る特定の膜電位（細胞膜内および細胞膜外のイオン環境）を維持することに重要な役割を果たす。Na+の細胞内濃度は、取り込まれる2個のK+イオン毎に3個のNa+イオンを排出する活性なナトリウムポンプにより、細胞外と比較して低く保たれている。このことが負の膜電位を生じ（より多くの正電荷が排出され、より少なく取り込まれるので）、細胞内および細胞外の環境において6および140 mMのNa+濃度を維持する。電位依存性ナトリウムチャンネル（VGSC）の開口において、Na+が飛び込み、その関連した正電荷のために膜の脱分極をもたらす。VGSC’sによるNa+の侵入は、心臓、中枢および末梢神経系の細胞に起こり、活動電位の発火を起動するのに必須である。
VGSCsは、孔形成αサブユニットと安定化βサブユニットからなり、現在までαサブユニットの9個のアイソフォームが確認されている（NaV1.1〜NaV1.9）。そのファミリーの9メンバーは全て、細胞外および膜貫通領域におけるアミノ酸配列で＞50％同一性を有する。それらのチャンネルはまた、フグ毒（テトロドトキシン、TTX）への感受性に基づいてさらに分類されている。チャンネルNaV1.8、NaV1.9およびNaV1.5はTTX抵抗性である(TTX-R)のに対して、残りのチャンネルはTTXに感受性である(TTX-S)。(England and Rawson. Future Med. Chem. (2010), 2, 775-790)。しかしながら、Nav1.7遺伝子は痛みを引き起こすのに深く役割を担っている。
ヒトNaV1.7遺伝子における機能喪失突然変異体は、あるパキスタン人家族に初めて観察された先天性の無痛症を引き起こす。罹患した人は、無痛の熱傷、無痛の骨折ならびに唇および舌の無痛の傷害を示した。その患者は、いかなる自律神経異常または運動異常を有さず、正常な涙形成、発汗能力、反射神経および知能を有していたことが報告されている。この遺伝的証拠は、NaV1.7機能の獲得または損失が、それぞれ痛覚の増幅または損失に導き得ることを明確に示している。したがって、薬理学的にNaV1.7を遮断することにより慢性疼痛を治療することが可能かもしれない。さらに、NaV1.7はまた、癲癇にも関与している。小分子のNaV1.7遮断剤は、インビボの癲癇モデルで有効性を示した。それゆえ、選択的NaV1.7遮断剤が癲癇において治療的恩恵をもたらし得ることが報告されている(Hoyt et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008), 18, 1963-1966)。
遺伝的証拠は、それぞれ遺伝性の疼痛障害および無痛症に導く、機能変異体のヒトの獲得ならびに損失に由来する。非選択的VGSC遮断剤は、動物モデルならびにヒトにおいて疼痛を緩和することが示された(例えば、カルバムアゼピン)。もう一つの非選択的ナトリムチャンネル遮断剤のラルフィナミドはまた、神経障害痛の治療のために開発されている。
電位依存性ナトリウムチャンネルは、次のものに限定されないが、慢性疼痛、内臓痛、不整脈、多発性硬化症、癲癇および関連障害ならびに癌を含む、種々の疾患および病状に関与している。したがって、関連性のあるVGSCsの１以上を標的にする小分子は、これらの状態からの苦痛を緩和する可能性がある。
国際公開番号WO 2006/110917、WO 2007/109324、WO 2008/046049、WO 2008/046084、WO 2008/046087、WO 2008/060789、WO 2009/012242、WO 2010/035166、WO 2010/045197、WO 2010/045251、WO 2010/053998、WO 2010/078307、WO 2010/151595、WO 2010/151597、WO 2011/002708、WO 2011/026240、WO 2011/103196、WO 2011/056985、WO 2011/058766、WO 2011/088201、WO 2011/140425、WO 2015/151001、WO 2013/122897およびBioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2011), 21, 3676-681は、VGSC調節が媒介する種々の疾患の治療のための電位依存性ナトリウムチャンネル（VGSC）調節剤に関連する化合物を開示している。
発明の要旨
１つの観点によれば、本発明は式(I)、
Figure 2018529668
（式中、
A1およびA2は、独立して、水素または置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキルであるか；または
A1およびA2は、それらが結合する炭素原子と一緒に置換もしくは無置換の3〜6員のシクロアルキル環または4〜6員の複素環を形成し；
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキルおよび置換もしくは無置換の(C1-C6)アルコキシからなる群から選択され；
R2は、それぞれ存在するとき同一か異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、-(CH2)0-2-S(O)2-アルキル、-O-R6、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、置換もしくは無置換の(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C10)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリール、置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリル、-C(O)OH、-C(O)O-アルキルおよび-C(O)NR4R5からなる群から独立して選択され；
環Aは、環中に1〜3個の窒素原子を含む単環性の6員ヘテロアリールであり；
R3は、それぞれ存在するとき同一か異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキルおよび置換もしくは無置換の(C1-C6)アルコキシからなる群から独立して選択され；
R4およびR5は、独立して、水素または置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキルから選択されるか；または、R4およびR5は、それらが結合する窒素原子と一緒に置換もしくは無置換の5〜6員のヘテロ環を形成し；
R6は、水素、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、置換もしくは無置換の(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C10)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
「m」は両端を含む0〜3の範囲の整数であり；
「n」は両端を含む0〜3の範囲の整数であり；
ここで、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルコキシ、置換もしくは無置換のシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のヘテロサイクリル、置換もしくは無置換の複素環、置換もしくは無置換のアルコキシアルキルに対する置換基は、１以上の同一かまたは異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ニトロ、オキソ (=O)、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、アルコキシアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール、アリールアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、5〜10員のヘテロアリール、4〜10員の複素環、3〜10員のヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、-C(O)ORx、-C(O)Ry、-C(S)Ry、-C(O)NRxRz、-NRxC(O)NRxRz、-N(Rx)S(O)2Ry、-NRxRz、-NRxC(O)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRxRz、-S(O)2NRxRz、-ORx、-OC(O)Ry、-C(RaRb)1-3C(O)ORx、-C(RaRb)1-3C(O)NRxRz、-OC(RaRb)2-3-ORx、-OC(RaRb)2-3-NRxRz、-OC(RaRb)2-3-S(O)0-2Ry、-C(RaRb)1-3-NRxRz、-C(RaRb)1-3-S(O)0-2Ry、-OC(RaRb)1-3-C(O)NRxRz、-OC(RaRb)1-3-C(O)ORxおよび-S(O)0-2Ryからなる群から独立して選択され；
Rxのそれぞれは、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール、アリールアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルケニル、5〜10員のヘテロアリール、複素環、ヘテロサイクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ryのそれぞれは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール、アリールアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルケニル、5〜10員のヘテロアリール、複素環、ヘテロサイクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Rzのそれぞれは、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール、アリールアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルケニル、5〜10員のヘテロアリール、複素環、ヘテロサイクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；またはRxおよびRzは、それらが結合する窒素原子と一緒に、置換もしくは無置換の、飽和もしくは不飽和の4〜8員環を形成し、ここで、不飽和の環は1または2個の2重結合を有し得る；そして
RaおよびRbのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲンおよび置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキルからなる群から選択される）
の構造を有する化合物もしくはそれらのN-オキサイドまたはその医薬的に許容な塩またはその立体異性体を提供する。
１つの観点によれば、本発明は、式(I)：
Figure 2018529668
（式中、
A1およびA2は、独立して、水素または置換もしくは無置換のアルキルであるか；または
A1およびA2は、それらが結合する炭素原子と一緒に置換もしくは無置換の3〜6員のシクロアルキル環または4〜6員の複素環を形成し；
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換のアルキルおよび置換もしくは無置換のアルコキシから選択され；
R2は、それぞれ存在するとき同一か異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換のアルキル、ハロアルキル、-S(O)2-アルキル、置換もしくは無置換のアルコキシ、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、置換もしくは無置換のシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の単環性ヘテロアリール、置換もしくは無置換の単環性ヘテロサイクリル、-C(O)OH、-C(O)O-アルキルおよび-C(O)NR4R5から独立して選択され；
環Aは、環中に1〜3個の窒素原子を含む単環性の6員ヘテロアリールであり；
R3は、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換のアルキルおよび置換もしくは無置換のアルコキシから選択され；
R4およびR5は、独立して、水素または置換もしくは無置換のアルキルから選択されるか；または、R4およびR5は、それらが結合する窒素原子と一緒に置換もしくは無置換の5〜6員のヘテロ環を形成し；
「m」は両端を含む0〜3の範囲の整数であり；
「n」は両端を含む0〜3の範囲の整数であり；
ここで、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルコキシ、置換もしくは無置換のシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のヘテロサイクリル、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、置換もしくは無置換のハロアルキルに対する置換基は、１以上の同一かまたは異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ニトロ、オキソ (=O)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、-C(O)ORx、-C(O)Ry、-C(S)Ry、-C(O)NRxRz、-NRxC(O)NRxRz、-N(Rx)S(O)2Ry、-NRxRz、-NRxC(O)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRxRz、-S(O)2NRxRz、-ORx、-OC(O)Ry、-C(RaRb)1-3C(O)ORx、-C(RaRb)1-3C(O)NRxRz、-OC(RaRb)2-3-ORx、-OC(RaRb)2-3-NRxRz、-OC(RaRb)2-3-S(O)0-2Ry、-C(RaRb)1-3-NRxRz、-C(RaRb)1-3-S(O)0-2Ry、-OC(RaRb)1-3-C(O)NRxRz、-OC(RaRb)1-3-C(O)ORxおよび-S(O)0-2Ryからなる群から独立して選択され；
Rxは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロサイクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ryは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロサイクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Rzは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロサイクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択されるか；またはRxおよびRzは、それらが結合する窒素原子と一緒に、置換もしくは無置換の、飽和もしくは不飽和の4〜8員環を形成し、ここで、不飽和の環は1または2個の2重結合を有し得る；そして
RaおよびRbのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲンおよび置換もしくは無置換のアルキルからなる群から選択される）
の構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩を提供する。
１つの観点によれば、本発明は、式(I)：
Figure 2018529668
（式中、
A1およびA2は、独立して、水素または置換もしくは無置換のアルキルであるか；または
A1およびA2は、それらが結合する炭素原子と一緒に置換もしくは無置換の3〜6員のシクロアルキル環または4〜6員の複素環を形成し；
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換のアルキルおよび置換もしくは無置換のアルコキシから選択され；
R2は、それぞれ存在するとき同一か異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換のアルキル、ハロアルキル、-(CH2)0-2-S(O)2-アルキル、置換もしくは無置換のアルコキシ、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、置換もしくは無置換のシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリール、置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリル、-C(O)OH、-C(O)O-アルキルおよび-C(O)NR4R5から独立して選択され；
環Aは、環中に1〜3個の窒素原子を含む単環性の6員ヘテロアリールであり；
R3は、それぞれ存在するとき同一か異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換のアルキルおよび置換もしくは無置換のアルコキシから独立して選択され；
R4およびR5は、独立して、水素または置換もしくは無置換のアルキルから選択されるか；または、R4およびR5は、それらが結合する窒素原子と一緒に置換もしくは無置換の5〜6員のヘテロ環を形成し；
「m」は両端を含む0〜3の範囲の整数であり；
「n」は両端を含む0〜3の範囲の整数であり；
ここで、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルコキシ、置換もしくは無置換のシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のヘテロサイクリル、置換もしくは無置換の複素環、置換もしくは無置換のアルコキシアルキルに対する置換基は、１以上の同一かまたは異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ニトロ、オキソ (=O)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、-C(O)ORx、-C(O)Ry、-C(S)Ry、-C(O)NRxRz、-NRxC(O)NRxRz、-N(Rx)S(O)2Ry、-NRxRz、-NRxC(O)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRxRz、-S(O)2NRxRz、-ORx、-OC(O)Ry、-C(RaRb)1-3C(O)ORx、-C(RaRb)1-3C(O)NRxRz、-OC(RaRb)2-3-ORx、-OC(RaRb)2-3-NRxRz、-OC(RaRb)2-3-S(O)0-2Ry、-C(RaRb)1-3-NRxRz、-C(RaRb)1-3-S(O)0-2Ry、-OC(RaRb)1-3-C(O)NRxRz、-OC(RaRb)1-3-C(O)ORxおよび-S(O)0-2Ryからなる群から独立して選択され；
Rxは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロサイクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ryは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロサイクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Rzは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロサイクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；またはRxおよびRzは、それらが結合する窒素原子と一緒に、置換もしくは無置換の、飽和もしくは不飽和の4〜8員環を形成し、ここで、不飽和の環は1または2個の2重結合を有し得る；そして
RaおよびRbのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲンおよび置換もしくは無置換のアルキルからなる群から個別に選択される）
の構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩を提供する。
以下に明記される本発明の1以上の態様の詳細は、実際に説明のためだけであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本発明のその他の特徴、目的および利点は本記載および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
１つの態様によれば、本発明は、式(II)：
Figure 2018529668
（式中、
環Aは、環中に1〜2個の窒素原子を含む単環性の6員ヘテロアリールであり；
A1およびA2は、独立して、水素または置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキルであり；
R2aは、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、-(CH2)0-2-S(O)2-アルキル、-O-R6、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C10)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリール、置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリル、-C(O)OH、-C(O)O-アルキルおよび-C(O)NR4R5（ここで、R4およびR5は水素または(C1-C6)アルキルである）から選択され；
R6は、水素、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、置換もしくは無置換の(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C10)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
R1、R2、R3および「n」は、本明細書の前で定義されたとおりである）
の構造を有する化合物もしくはそれらのN-オキサイドまたはその医薬的に許容な塩またはその立体異性体を提供する。
もう１つの態様によれば、本発明は、式(III)：
Figure 2018529668
（式中、
R2aは、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、-(CH2)0-2-S(O)2-アルキル、-O-R6、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C12)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリール、置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリル、-C(O)OH、-C(O)O-アルキルおよび-C(O)NR4R5（ここで、R4およびR5は水素または(C1-C6)アルキルである）から選択され；
R6は、水素、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、置換もしくは無置換の(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C12)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
R1、R2、R3および「n」は、本明細書の前で定義されたとおりである）
の構造を有する化合物もしくはそれらのN-オキサイドまたはその医薬的に許容な塩またはその立体異性体を提供する。
１つの態様において、式(III)の化合物が提供され、ここで、
R1は、水素、ハロゲンまたは(C1-C6)アルキルであり；
R2は、ハロゲン、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、-O-R6、アルコキシアルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルから選択され；R6は、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキルおよびアルコキシアルキルから選択され；
R3は、ハロゲン、シアノ、置換または無置換の(C1-C6)アルキルおよび置換もしくは無置換の(C1-C6)アルコキシであり；「n」は0または1である。
もう１つの態様によれば、本発明は、式(IV)：
Figure 2018529668
（式中、
R2aは、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、-(CH2)0-2-S(O)2-アルキル、-O-R6、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C12)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリール、置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリル、-C(O)OH、-C(O)O-アルキルおよび-C(O)NR4R5（ここで、R4およびR5は水素または(C1-C6)アルキルである）から選択され；
R6は、水素、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C12)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
R1、R2、R3および「n」は、本明細書の前で定義されたとおりである）
の構造を有する化合物もしくはそれらのN-オキサイドまたはその医薬的に許容な塩またはその立体異性体を提供する。
１つの態様において、式(IV)の化合物が提供され、ここで、
R1は、水素、ハロゲンまたは(C1-C6)アルキルであり；
R2は、ハロゲン、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、-O-R6、アルコキシアルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルから選択され；R6は、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキルおよびアルコキシアルキルから選択され；
R3は、ハロゲン、シアノ、置換または無置換の(C1-C6)アルキルおよび置換もしくは無置換の(C1-C6)アルコキシであり；「n」は0または1である。
もう１つの態様によれば、本発明は、式(V)：
Figure 2018529668
（式中、
R2aは、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、-(CH2)0-2-S(O)2-アルキル、-O-R6、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C12)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリール、置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリル、-C(O)OH、-C(O)O-アルキルおよび-C(O)NR4R5（ここで、R4およびR5は水素または(C1-C6)アルキルである）から選択され；
R6は、水素、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C12)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
R1、R2、R3および「n」は、本明細書の前で定義されたとおりである）
の構造を有する化合物もしくはそれらのN-オキサイドまたはその医薬的に許容な塩またはその立体異性体を提供する。
１つの態様において、式(V)の化合物が提供され、ここで、
R1は、水素、ハロゲンまたは(C1-C6)アルキルであり；
R2は、ハロゲン、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、-O-R6、アルコキシアルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルから選択され；R6は、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキルおよびアルコキシアルキルから選択され；
R3は、ハロゲン、シアノ、置換または無置換の(C1-C6)アルキルおよび置換もしくは無置換の(C1-C6)アルコキシであり；「n」は0または1である。
もう１つの態様によれば、本発明は、式(VI)：
Figure 2018529668
（式中、
R2aは、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、-(CH2)0-2-S(O)2-アルキル、-O-R6、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C12)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリール、置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリル、-C(O)OH、-C(O)O-アルキルおよび-C(O)NR4R5（ここで、R4およびR5は水素または(C1-C6)アルキルである）から選択され；
R6は、水素、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、置換もしくは無置換の(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C12)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
R1、R2、R3および「n」は、本明細書の前で定義されたとおりである）
の構造を有する化合物もしくはそれらのN-オキサイドまたはその医薬的に許容な塩またはその立体異性体を提供する。
１つの態様において、式(VI)の化合物が提供され、ここで、
R1は、水素、ハロゲンまたは(C1-C6)アルキルであり；
R2は、ハロゲン、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、-O-R6、アルコキシアルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルから選択され；R6は、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキルおよびアルコキシアルキルから選択され；
R3は、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキルおよび置換もしくは無置換の(C1-C6)アルコキシであり；「n」は0または1である。
もう１つの態様によれば、本発明は式(VII)および(VIII)：
Figure 2018529668
（式中、
環A、A1、A2、R1、R2、R3、「m」および「n」は、本明細書の前で定義されたとおりである）
の構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩を提供する。
もう１つの態様によれば、本発明は式(IIa)および(IIb)：
Figure 2018529668
（式中、
環A、A1、A2、R1、R2、R2a、R3および「n」は、本明細書の前で定義されたとおりである）
の構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩を提供する。
ある態様によれば、環Aは、
Figure 2018529668
 から選択される。
ある態様によれば、R3は、ハロゲン、シアノ、(C1-C6)アルキルおよび(C1-C6)アルコキシであり、そして「n」は0または1である。
ある態様によれば、A1およびA2は、独立して、水素または(C1-C6)アルキルである。
ある態様によれば、A1およびA2は、それらが結合している炭素原子と一緒に3〜6員のシクロアルキル環を形成する。
ある態様によれば、R1は、水素、ハロゲンまたは(C1-C6)アルキルである。
ある態様によれば、R2は、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、-(CH2)0-2-S(O)2-アルキル、-O-R6、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、(C3-C68)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C12)アリール (例えば、フェニル)、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリール (例えば、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル)、置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリル (例えば、ピロリジノン、オキサゾリジノン、モルホリン、モルホリノン、チオモルホリン1,1-ジオキサイド、テトラヒドロピラン)、-C(O)OH、-C(O)O-アルキルおよび-C(O)NR4R5（ここで、R4およびR5は、水素または(C1-C6)アルキルである）から選択され；R6は、水素、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C12)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリルからなる群から選択され；そして「m」は0、1または2である。
ある態様において、R2aは、ハロゲン、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(CH2)0-2-S(O)2-アルキル、-O-R6、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C12)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリール、または置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリルから選択され；ここで、R6は、水素、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C12)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリルからなる群から選択され；好ましくは、R2aは、ピリジル、ピラゾリル、フェニル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリジノン、オキサゾリジノン、ピロリジノン、モルホリン、モルホリノン、チオモルホリン1,1-ジオキサイド、テトラヒドロピランまたは-(CH2)2SO2CH3であり、そしてR2は、ハロゲン、-OR6または(C1-C6)ハロアルキル、好ましくは-CF3である。
例えば、本発明の化合物は、特に明記しない限り、環A、R1、R2、R3、「m」、「n」、A1およびA2のそれぞれは、上文または項(1)〜(7)のいずれかで独立して定義された意味のいずれかを有する、式(I)の化合物またはそれらの医薬的に許容な塩を含み、ここで、
1) 環Aは、
Figure 2018529668
 から選択される。
2) R1は、水素、ハロゲンまたは(C1-C6)アルキルである。
3) R2は、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、-(CH2)0-2-S(O)2-アルキル、-O-R6、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C12)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリール、置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリル、-C(O)OH、-C(O)O-アルキルおよび-C(O)NR4R5（ここで、R4およびR5は、水素または(C1-C6)アルキルであるから選択され；そして、R6は、水素、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C12)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリルからなる群から選択される）から選択される。
4) R3は、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキルおよび置換もしくは無置換の(C1-C6)アルコキシである。
5) 「m」は、両端を含み0〜3の範囲の整数である。
6) 「n」は、両端を含み0〜2の範囲の整数である。
7) A1およびA2は、独立して、水素または置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキルであるか；またはA1およびA2は、それらが結合する炭素原子と一緒に3〜6員のシクロアルキルを形成する。
もう１つの態様によれば、式(II)：
Figure 2018529668
の構造を有する化合物が提供され、ここで、A1およびA2は水素であり；R1は水素であり；環Aは、環中に1〜2個の窒素原子を含む単環性の6員ヘテロアリール
Figure 2018529668
 であり；R2は、ハロゲン、(C1-C6)ハロアルキル (例えば、CF3)または-O-R6であり；R2aは、ハロゲン、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、-(CH2)0-2-S(O)2-アルキル、-O-R6、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C10)アリール
Figure 2018529668
 、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリール
Figure 2018529668
 、置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリル
Figure 2018529668
であり；ここで、R6は、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、置換もしくは無置換のアルコキシアルキルおよび置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリル
Figure 2018529668
 であり；R3は、ハロゲン、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキルおよび置換もしくは無置換の(C1-C6)アルコキシであり；そして、「n」は0または1である。
式(I)〜(VI)は、互変異性体、立体異性体、光学異性体およびジアステレオマーの全てを構造的に包含し、適応可能な場合は同位体ならびに本明細書に一般的に記載された化学構造から考えられ得る医薬的に許容な塩を含むことが理解されるべきである。
以下の実施例1〜245は代表化合物であり、それらは、実際に説明のためだけであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない：
(S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-N-(4-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピラジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-N-(3-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-メチルピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-メチルピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(4-メチルピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-N-(6-イソプロポキシピリジン-2-イル)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-N-(2-フルオロピリジン-3-イル)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(4-メチルピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(4-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(4-イソプロポキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(4'-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(4'-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(4'-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(4'-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(2-(メチルスルホニル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(2-(メチルスルホニル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(2-(メチルスルホニル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(2-(メチルスルホニル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-N-(ピリミジン-2-イル)-4-(2-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-N-(ピリミジン-4-イル)-4-(2-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-N-(ピリダジン-3-イル)-4-(2-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(6-エトキシピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(6-エトキシピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S/R)-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S/R)-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S/R)-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S/R)-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S/R)-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-N-(ピリミジン-2-イル)-4-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S/R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(2-メトキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(2-メトキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(2-メトキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(2-メトキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(2-メトキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(3-メトキシプロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(3-メトキシプロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(3-メトキシプロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(3-メトキシプロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(2-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(2-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(2-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(2-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(2-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(3-メトキシプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(3-メトキシプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(3-メトキシプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(3-メトキシプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(3-メトキシプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(4-メトキシブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(4-メトキシブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(4-メトキシブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(4-メトキシブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(4-メトキシブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(2-フルオロエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(2-フルオロエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(2-フルオロエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(2-フルオロエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(2-フルオロエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(3-フルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(3-フルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(3-フルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(3-フルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(3-フルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(4-フルオロブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(4-フルオロブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(4-フルオロブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(4-フルオロブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(4-フルオロブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R&S)-N-(ピリミジン-2-イル)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R&S)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R&S)-N-(ピリミジン-4-イル)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R&S)-N-(ピリダジン-3-イル)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R&S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R&S)-N-(ピリミジン-2-イル)-4-(2-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R&S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S/R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S/R)-N-(ピリミジン-4-イル)-4-(2-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S/R)-N-(ピリダジン-3-イル)-4-(2-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-N-(ピリミジン-2-イル)-4-(2-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-2'-(7-(N-(ピリミジン-2-イル)スルファモイル)クロマン-4-イル)-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
(S&R)-2'-(7-(N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)スルファモイル)クロマン-4-イル)-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
(R/S)-2'-(7-(N-(ピリダジン-3-イル)スルファモイル)クロマン-4-イル)-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
(R/S)-2'-(7-(N-(6-フルオロピリジン-2-イル)スルファモイル)クロマン-4-イル)-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
(S&R)-4-(2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S)-4-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R)-4-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(3,3-ジフルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(3,3-ジフルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(3,3-ジフルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(3,3-ジフルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(3,3-ジフルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R&S)-4-(2-(オキセタン-3-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S/R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(オキセタン-3-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S/R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(オキセタン-3-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(3-フルオロプロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(3-オキソモルホリノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(R/S)-4-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-プロピル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-プロピル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
(S&R)-4-(2-プロピル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド; および
(S&R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-プロピル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
もしくはそのラセミ体、そのN-オキサイドまたはその医薬的に許容な塩。
もう１つの態様において、本発明は、化合物が遊離の塩基の形態にある、式(I)〜(VI)の化合物を提供する。
もう１つの態様において、本発明は、化合物が医薬的に許容な塩である、式(I)〜(VI)の化合物を提供する。
もう１つの態様において、本発明は、光学異性体またはジアステレオマーを含む立体異性体を構造的に包含する式(I)〜(VI)の化合物を提供する。
もう１つの態様において、本発明は、化合物が「R」異性体と「S」異性体を含むラセミ混合物である、式(I)〜(VI)の化合物を提供する。
もう１つの態様において、本発明は、化合物が「R」異性体である式(I)〜(VI)の化合物を提供する。
もう１つの態様において、本発明は、化合物が「S」異性体である式(I)〜(VI)の化合物を提供する。
本発明のもう１つの観点において、医薬として使用のための式(I)〜(VI)の化合物またはその医薬的に許容な塩が提供される。
本発明のもう１つの観点において、VGSC、特にNav1.7に関連する疾患、障害、症候群または状態を治療するときに使用のための、式(I)〜(VI)の化合物またはその医薬的に許容な塩が提供される。
もう１つの観点において、本発明は、式(I)〜(VI)の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容な塩および少なくとも１つの医薬的に許容な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
もう１つの観点において、本発明は、VGSC受容体の調節を引き起こすための治療的有効量で、本明細書に記載の１以上の化合物を患者に投与することにより、それを必要とする患者におけるVGSC、特にNav1.7に関連する疾患、障害、症候群または状態を治療するときに使用のための、式(I)〜(VI)の化合物またはその医薬的に許容な塩を提供する。
もう１つの観点において、本発明は、医薬的に許容な賦形剤と一緒に式(I)〜(VI)の化合物またはその医薬的に許容な塩、そのN-オキサイドまたはその医薬的に許容な立体異性体を含む医薬組成物を提供する。
もう１つの観点において、VGSCに関連する疾患、障害、症候群または状態を治療するための医薬の製造のための、式(I)〜(VI)の化合物、またはその医薬的に許容な塩の使用が提供される。
もう１つの観点において、式(Ia)：
Figure 2018529668
 （式中、環A、R1、R2、R3、「m」および「n」は本明細書の前で定義されたとおりである）
の化合物の製造方法が提供され、その方法は：
a) 式(2)の化合物をNCS、続いてペンタフルオロフェノールと反応させ、式(7)のペンタフルオロエステル体を得ること
Figure 2018529668
b) 式(7)の化合物をp-トシル ヒドラジンと反応させ、式(8)のヒドラゾン化合物を得ること
Figure 2018529668
c) 適当なPd触媒の存在下、式(8)の化合物の式(4)の化合物とのカップリングで、塩化スルフリルまたはNCSまたはジクロロヒダントイン、続いてペンタフルオロフェノールと反応させることにより式(5)の化合物からも製造することができる、式(6)の化合物を得ること
Figure 2018529668
d) Pd/Cを用いて式(6)の化合物を還元し、式(9)の化合物を得ること
Figure 2018529668
e) 式(9)の化合物の式(10)のアミンとのカップリングで、式(Ia)の化合物を得ること
Figure 2018529668
 を含む。
発明の詳細な説明
定義と略語
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いられる次の用語は、以下に与えられる意味を有する。
本明細書の解釈のために、次の定義が適用され、適切なときはいつでも、単数形で用いられる用語は複数形も含むし、逆もまた同様である。
「ハロゲン」または「ハロ」の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
特に明記しない限り、本願において、「オキソ」はC(=O)基を意味する。そのようなオキソ基は、本発明の化合物における環あるいは鎖のいずれかの一部であり得る。
「アルキル」の用語は、その骨格に炭素と水素原子だけを含み、不飽和を含まず、1〜6個の炭素原子を有し、単結合により分子の残り部分に結合する、アルカン誘導炭化水素基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル（イソプロピル）、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル（t-ブチル）等を意味する。反することを明記または述べていなければ、本明細書に記載またはクレームされている全てのアルキル基は直鎖であるかまたは分枝され得る。
「アルケニル」の用語は、2〜10個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素-炭素２重結合を含む炭化水素基を意味する。アルケニル基の非限定の例は、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル（アリル）、イソ-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル等を含む。反することを明記または述べていなければ、本明細書に記載またはクレームされている全てのアルケニル基は直鎖であるかまたは分枝され得る。
「アルキニル」の用語は、2〜10個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素-炭素３重結合を含む炭化水素基を意味する。アルキニル基の非限定な例は、エチニル、プロピニル、ブチニル等を意味する。反することを明記または述べていなければ、本明細書に記載またはクレームされている全てのアルキニル基は直鎖であるかまたは分枝され得る。
「アルコキシ」の用語は、分子の残部に酸素結合により結合するアルキル基を意味する。そのような基の代表例は、-OCH3および-OC2H5である。反することを明記または述べていなければ、本明細書に記載またはクレームされている全てのアルコキシ基は直鎖であるかまたは分枝され得る。
「アルコキシアルキル」の用語は、前で定義されたアルキル基に直接結合した、前で定義されたアルコキシ基、例えば、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2CH3、-CH2CH2-O-CH3等を意味する。
「ヒドロキシアルキル」の用語は、1以上のヒドロキシ基で置換されている、前で定義されたアルキル基を意味する。好ましくは、ヒドロキシアルキルは、モノヒドロキシアルキルまたはジヒドロキシアルキルである。ヒドロキシアルキルの非限定の例は、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシプロピル等を含む。
「ハロアルキル」の用語は、前で定義されたハロゲン原子の1以上で置換されている、前で定義されたアルキル基を意味する。好ましくは、ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキルまたはパーハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、１つのヨウ素、臭素、塩素またはフッ素原子を有することができる。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、２またはそれより多い同一のハロゲン原子または異なるハロゲン原子の組合せで置換され得る。好ましくは、ポリハロアルキルは、12までのハロゲン原子で置換される。ハロアルキルの非限定の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル等を含む。パーハロアルキルは、全ての水素原子がハロゲン原子で置き換えられたアルキルを意味する。反することを明記または述べていなければ、本明細書に記載またはクレームされているハロアルキル基の全ては直鎖であるか、または分枝され得る。
「シクロアルキル」の用語は、3〜12の炭素原子を有する非芳香族の単または多環性の環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を意味する。多環性シクロアルキル基の例は、次のものに限定されないが、パーヒドロナフチル、アダマンチルおよびノルボルニル基、架橋環式基またはスピロ２環式基、例えば、スピロ(4,4)ノン-2-イル等を含む。
「シクロアルケニル」の用語は、3〜12の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素-炭素２重結合を有する非芳香族の単または多環性の環系、例えば、シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロヘプテニル等を意味する。
「シクロアルキルアルキル」の用語は、前で定義されたアルキル基に直接結合した、前で定義されたシクロアルキル基、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等を意味する。
「アリール」の用語は、6〜14の炭素原子を有し、単環性、２環性および３環性の芳香族系、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびビフェニル等を意味する。
「アリールアルキル」の用語は、前で定義されたアルキル基に直接結合した、前で定義されたアルール基、例えば、-CH2C6H5および-C2H4C6H5を意味する。
本明細書で用いられる「4〜8員環」は、単環式または２環式のヘテロアリールもしくはヘテロ環系を意味する。
他に特に規定がなければ、「ヘテロ環」または「ヘテロサイクリル環」または「ヘテロサイクリル」の用語は、炭素原子からなり、N、OまたはSから独立して選択される1以上のヘテロ原子を有する、置換または無置換の非芳香族の3〜15員環を意味する。ヘテロ環は、縮合、架橋またはスピロ環系を含み得る単環性、２環性または3環性の環系であってもよく、ヘテロ環中の窒素、炭素、酸素または硫黄原子は、任意に種々の酸化状態に酸化され得る。さらに、窒素原子は、任意に４級化されてもよく、ヘテロ環またはヘテロサイクリルは、任意に1以上のオレフィン結合を含んでもよく、ヘテロ環またはヘテロサイクリル中の1または2個の炭素原子は、-CF2-、-C(O)-、-S(O)-、S(O)2、-C(=N-アルキル)-または-C(=N-シクロアルキル)等で遮断されてもよい。さらに、ヘテロ環は芳香環と縮合してもよい。ヘテロ環の非限定の例は、アゼチジニル、ベンゾピラニル、クロマニル、デカヒドロイソキノリル、インドリニル、イソインドリニル、イソクロマニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、パーヒドロアゼピニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェノチアジニル、フェノオキサジニル、キノクリジニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル スルホキシド、チアモルホリニル スルホン インドリン、ベンゾジオキソール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾピラン等を含む。ヘテロ環は、安定な構造の構築をもたらすいずれかのヘテロ原子または炭素原子で主要構造に結合し得る。
他に特に規定がなければ、「ヘテロアリール」の用語は、N、OまたはSから独立して選択される１以上のヘテロ原子を有する、置換または無置換の5〜14員芳香族複素環を意味する。さらに、ヘテロアリール環中の窒素原子は対応するN-オキサイドを形成するために任意に4級化される。ヘテロアリールは、単環、２環または3環性の環系であり得る。ヘテロアリール環は、安定な構造の構築をもたらすいずれかのヘテロ原子または炭素原子で主要構造に結合し得る。ヘテロアリール環の非限定の例は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フタラジニル等を含む。
「ヘテロサイクリルアルキル」は、アルキル基に直接結合したヘテロ環基を意味する。ヘテロサイクリルアルキル基は、安定な構造の構築をもたらすアルキル基中のいずれかの炭素原子で主要構造に結合し得る。
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基に直接結合したヘテロアリール環基を意味する。ヘテロアリールアルキル基は、安定な構造の構築をもたらすアルキル基中のいずれかの炭素原子で主要構造に結合し得る。
本発明の化合物は１以上のキラル中心を有し得る。各キラル中心での絶対立体化学は、「R」または「S」であり得る。本発明の化合物は、全てのジアステレオマーおよび光学異性体ならびにそれらの混合物を含む。他に特に言及されていなければ、１つの立体異性体への言及は、あらゆる可能な立体異性体に適用される。立体異性体の組成が特定されていないときはいつでも、可能な全ての立体異性体が含まれることを理解すべきである。
「立体異性体」の用語は、同じ結合により結合した同じ原子から構成されるが、交換できない異なる３次元構造を有する化合物を意味する。３次元構造は立体配置と呼ばれる。本明細書で用いられるとき、「光学異性体」の用語は、その分子が重ね合わせることができないお互いの鏡像である2つの立体異性体を意味する。「キラル中心」の用語は、4つの異なる基が結合している1つの炭素原子を意味する。本明細書で用いられるとき、「ジアステレオマー」の用語は、光学異性体でない立体異性体を意味する。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」の用語は、等量の光学異性体の混合物を意味する。本明細書の構造で言及される「or1」は、R異性体またはS異性体のいずれかであると帰属されるただ１つの立体異性体を意味する。
様相(state)、疾患、障害、状態または症候群の「治療すること」または「治療」の用語は、(a) 様相、疾患、障害、状態または症候群に苦しめられるかまたはかかかりやすいが、その様相、疾患、障害、状態または症候群の臨床的または準臨床的症状をまだ体験または示していない対象において進展している様相、疾患、障害、状態または症候群の臨床症状の出現を防ぐかまたは遅らせること；(b) その様相、疾患、障害、状態または症候群を阻害すること、すなわち、その疾患の進展またはその臨床的または準臨床的症状の少なくとも１つを抑えるか減少すること；(c) 疾患、障害もしくは状態の重症度またはその臨床的もしくは準臨床的症状の少なくとも１つを減少すること；および／または(d) その疾患を緩和すること、すなわち、その様相、障害もしくは状態またはその臨床的もしくは準臨床的症状の少なくとも１つの軽減を引き起こすことを含む。
「調節する」または「調節すること」または「調節」の用語は、電位依存性ナトリムチャンネルの拮抗剤がVGSCの調節剤であることを例証して、特定の活性、機能または分子の量、性質または効果における減少または阻害を意味する。それがイオン流動を部分的もしくは完全な阻害または防止であろうとなかろうと、あらゆるそのような調節は、あるときは「遮断すること」として、および対応する化合物を「遮断剤」として本明細書で言及される。例えば、本発明の化合物は、NaV1.7の調節剤として有益である。一般に、本発明の化合物は、ナトリウムチャンネルの活性を下方に調節し、ナトリウムチャンネルの電位依存性活性を阻害し、および／またはイオン流動のようなナトリウムチャンネル活性を妨害することにより細胞膜を横切るナトリウムイオン流動を減少または妨害する。
「対象」の用語は、哺乳動物、好ましくはヒトおよび家畜のようなその他の動物、例えばネコおよびイヌを含む家庭用ペットを含む。
「治療的有効量」は、それを必要とする対象に投与したときに、所望の効果を引き起こすのに十分な化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度、治療される対象の年齢、健康状態および反応性により変化するであろう。
医薬的に許容な塩
本発明の化合物は、酸または塩基との塩を形成し得る。本発明の化合物は、安定な非毒性の酸または塩基の塩を形成するのに十分に塩基性または酸性であり、医薬的に許容な塩としての本化合物の投与が適切となり得る。医薬的に許容な塩の非限定の例は、塩酸塩を含む酸の付加によって形成される無機、有機酸の付加塩である。医薬的に許容な塩の非限定の例は、塩基の付加によって形成される無機、有機塩基付加塩である。本発明の化合物はまた、アミノ酸との塩を形成し得る。医薬的に許容な塩は、当該技術分野で周知の標準的手順を用いて、例えば、アミンのような十分な塩基性化合物を生理学的に許容なアニオンを与える適当な酸と反応させることにより得られる。
式(I)で記載される全部の化合物に関して、本発明はそれらの立体異性体およびそれらの混合物まで及ぶ。その範囲まで、先行技術は特定の立体異性体の合成または分離を教示しており、本発明の異なる立体異性体は当該技術分野で公知の方法により、お互いから分離され得るか、または所定の異性体は、立体特異的もしくは不斉合成またはキラルHPLC（高速液体クロマトグラフィー）により得ることができる。本明細書に記載の化合物の互変異性体および混合物もまた意図される。
化合物スクリーニング
本発明の化合物のVGSC調節活性に対するスクリーニングは、種々のインビトロおよびインビボの手順を用いて行うことができる。その方法のいくつかは、電流（電気生理現象）を測定すること、膜電位（膜電位染色または電圧特異的染色ペア(voltage specific dye pairs)を用いて）を評価すること、イオン流動（例えば、ナトリウムまたはグアニジウム）を測定すること、二次メッセンジャーおよび転写因子レベルを測定すること、ナトリウム濃度またはルビジウム流出アッセイによって測定することを含む。これらのアッセイは、組織切片またはナトリウムチャンネルを内生的に発現する細胞株（例えば、ND7/23、SHSY-5Y）で行うことができる。あるいは、興味のNaVを安定的に発現する細胞株（例えば、HEK293細胞またはCHO細胞で作られた安定な細胞株）を用いることもできる。
医薬組成物
本発明は、式(I)の化合物を含む医薬組成物に関する。特に、本医薬組成物は、式(I)の少なくとも１つの化合物の治療的有効量および少なくとも１つの医薬的に許容な賦形剤（例えば、担体または希釈剤）を含む。好ましくは、本医薬組成物は、疼痛のようなナトリウムチャンネル介在疾患を治療するための、対象に投与されたときに電位依存性ナトリウムチャンネルによるイオン流動を調節するのに十分な量で本明細書に記載の化合物を含む。
本発明の化合物は、医薬的に許容な賦形剤（例えば、担体または希釈剤）と一緒に組み込まれるか、または担体で希釈されるか、またはカプセル、サシェ、紙状の形態であることができる担体またはその他の容器に封入され得る。
医薬的に許容な賦形剤は、組成物を与えられる個体にそれ自身有害な抗体の産生を誘導しない製薬剤および過度の毒性なしに投与され得る製薬剤を含む。
適当な担体の例は、次のものに限定されないが、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油、ピーナツ油、オリーブ油、ゼラチン、乳糖、白土、ショ糖、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテル、サルチル酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンを含む。
本医薬組成物はまた、１以上の医薬的に許容な助剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、甘味剤、着香剤、着色剤または前述のいずれかの組合せを含み得る。本発明の医薬組成物は、当該技術分野で知られている手順を用いることにより、対象に投与後、活性成分の迅速、持続または遅延放出を与えるように製剤化され得る。
本明細書に記載の医薬組成物は、当該技術分野で知られた慣用の技術で製造され得る。例えば、活性化合物は、担体と一緒に混合されるか、または担体で希釈されるか、または担体内に封入され、それはアンプル、カプセル、サシェ、紙状の形態またはその他の容器中に存在し得る。担体が希釈剤としての役目を果たすとき、それは活性化合物に対するビヒクル、賦形剤または媒体として作用する固体、半固体または液体物質であり得る。本活性化合物は、粒状固体入れ物(container)、例えばサシェ中に吸着させることができる。
本医薬組成物は、慣用の形態、例えば、カプセル、錠剤、エアゾール、溶液、懸濁液または局所適用のための生成物で投与され得る。
投与の経路は、適当な部位または作用の所望部位に本発明の活性物質を効果的に輸送するいずれかの経路であり得る。投与の適切な経路は、次のものに限定されないが、経口、鼻、肺、頬、皮下(subdermal)、皮内、経皮、非経口、直腸、デポー(depot)、皮下(subcutaneous)、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、眼（例えば、点眼液を用いて）または局所（例えば、局所軟膏を用いて）を含む。
固体の経口製剤は、次のものに限定されないが、錠剤、カプセル剤（軟または硬ゼラチン）、糖衣錠（粉末またはペレットの形態中に活性成分を含む）、トローチおよびロゼンジ(lozenges)を含む。タルクおよび／または炭水化物担体または結合剤等を有する錠剤、糖衣錠またはカプセル剤は、特に経口適用に適している。液体製剤は、次のものに限定されないが、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチンおよび無菌注射液、例えば、水性または非水性の液体懸濁液または溶液を含む。非経口適用に対して、特に注射溶液または懸濁液製剤が適している。
液体製剤は、次のものに限定されないが、シロップ、エマルジョン、懸濁液、溶液、エマルジョン、軟ゼラチンおよび無菌注射液、例えば、水性または非水性の液体懸濁液または溶液を含む。
非経口適用に対して、特に注射溶液または懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル化ヒマシ油中に溶解された活性化合物を有する水溶液が適している。
医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。そのような形態において、製剤は、適当な量の活性成分を含む単位用量にさらに分けられる。単位剤形は、包装製剤、個別の量の製剤を含む包装、例えば、パック(packeted)錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末であり得る。また、単位剤形は、それ自身カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジであり得るか、または、それは包装形態中の適当な数のそれらのいずれかであり得る。
ヒト患者への投与に対して、本発明の化合物の全１日用量は、勿論投与の様式に依存する。例えば、経口投与は、静脈内（血液中に直接）より高い全１日用量を必要とし得る。単位用量製剤における活性成分の量は、活性成分の効力または投与様式により、0.1 mg〜10000 mg、より一般的には1.0 mg〜1000 mg、最も一般的には10 mg〜500 mgで変化または調整され得る。
本明細書に記載の疾患、障害、症候群および状態の治療において使用するための化合物の適切な用量は、当業者によって決定され得る。一般的に、治療用量は、動物試験に由来する予備的根拠に基づいたヒトにおける用量決定試験により特定される。用量は、患者に望まない副作用を引き起こすことなしに所望の治療的有用性をもたらすのに十分でなければならない。たとえが、本ナトリウムチャンネル調節剤の１日用量は、約0.1〜約30.0 mg/kgの範囲であり得る。投与様式、剤形、適当な賦形剤、希釈剤または担体もまた、当業者によりうまく用いられ調整され得る。変化および変更全て、本発明の範囲内で想定される。
治療方法
１つの観点において、本発明は、NaVチャンネルによって調節される疾患、障害、症候群および／または状態の治療において有益な化合物および医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、本発明の化合物の治療的有効量または医薬組成物を対象に投与することにより、それを必要とする対象におけるNaVチャンネルによって調節される疾患、状態および／または障害を治療する方法を提供する。
本発明の１つの観点は、標的イオンチャンネルを含む細胞を本明細書に記載の、電位依存性ゲートイオンチャンネルと関連する化合物と接触させることを含む、細胞中の電位依存性ナトリウムチャンネルによるイオン流動を減少する方法を提供する。
本発明のもう１つに観点は、本方法は、患者が治療剤に応答するかどうかを決定するための、電位依存性ゲートイオンチャンネルによるイオン流動に作用することにより治療され得る状態の診断に対しても有益である。
さらにもう１つの観点において、本発明は電位依存性ナトリムチャンネルを調節することによる障害および状態の治療方法を提供する。この方法において、そのような治療が必要な対象は、本明細書に記載の化合物および／または本明細書に記載の式(I)〜(VI)による化合物の有効量を投与される。
電位依存性ゲートナトリウムチャンネル調節剤である、式(I)〜(VI)の化合物は、次のものに限定されないが、疼痛、エリスロ筋肉痛(erythromyalgia)、神経障害、心血管病態、神経筋病態、多発性硬化症、癌、掻痒、良性前立腺過形成(BPH)等を含む疾患、障害、症候群または状態の治療、管理および／または軽減に役立つ可能性がある。
疼痛は、次のものに限定されないが、急性疼痛、筋骨格系疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、持続性痛、末梢介在疼痛、中枢介在疼痛を含む。
本発明の化合物、組成物および方法は、炎症性、神経障害性、侵害受容性および突発性疼痛を含む疼痛の治療、管理および／または軽減に特に有用である。
本発明の化合物、組成物および方法は、次のものに限定されないが、術後疼痛、関節炎痛、骨関節炎痛、化学療法痛を含む癌に関連する疼痛、転移性炎症に付随する神経障害痛、神経痛性疼痛、口腔顔面痛、熱傷痛、体性痛、歯痛、坐骨神経痛、腸閉塞痛、内臓痛、疝痛、筋筋膜痛、外傷痛、陣痛、三叉神経痛、舌咽神経痛、有痛脂肪症、急性ヘルペスおよびヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱痛、腕神経叢裂離、後頭神経痛、反射***感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、幻肢痛、脳卒中後の疼痛、視床病変、神経根障害、慢性頭痛、片頭痛の痛み、家族性片まひ性片頭痛、頭部痛に関連する病態、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、虚血心筋から生じる心臓痛、脳卒中後の疼痛、転移性炎症に付随する神経障害、結合組織損傷による疼痛、ならびに神経痛性、神経障害性および突発性疼痛症候群の他の形態を含む疼痛の治療、管理および／または軽減に特に有用である。
突発性疼痛は、未知の起源の疼痛、例えば、幻肢痛である。神経障害痛は、一般的に、末梢感覚神経の損傷または感染に起因し、それは、一般的に、次のものに限定されないが、末梢神経外傷、ヘルペルウイルス感染、真性糖尿病、灼熱痛、叢裂離、神経腫、手足の切断および脈管炎からの疼痛を含む。神経障害痛はまた、慢性アルコール依存症、ヒト免疫不全ウイルス感染症、甲状腺機能低下症、***またはビタミン欠乏からの神経損傷にも起因する。
本発明の化合物は、急性膵炎および慢性膵炎を含み、反復性または持続性の腹痛により特徴付けられる、脂肪便症または真性糖尿病を有するかまたは有しない膵炎、遺伝性膵炎、膵機能障害のようなあるタイプの炎症性疾患の治療に有用であり得る。そして、それは膵炎およびそれに関連する障害と関係がある疼痛を治療するのに有用でもあり得る。
本発明の化合物は、不整脈、心房性細動および心室細動のような心血管病態を治療するのに有用であり得る。
Nav1.7は、褐色細胞腫PC12細胞株から初めてクローン化された (Toledo-Aral, J. J., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1997), 94, 1527-1532)。小径ニュ―ロンの成長円錐中に高いレベルでのその存在は、それが侵害受容情報の伝達に役割を果たし得ることを提唱した。このことはその分野の専門家によって疑われていたけれども、Nav1.7は、自律神経系に関連する神経内分泌細胞にも発現され (Klugbauer, N., et al. EMBO J. (1995), 14, 1084-90)、それ自体、自律神経プロセスに係わっている。本発明の化合物は、クローン病、多発性硬化症（MS）および多発性硬化症（MS）関連する疼痛、筋委縮性側索硬化症（ALS）、散在性硬化症、運動障害、運動失調、振戦、筋力低下おおび筋失調症を治療するのに有用であり得る。癲癇および心不整脈は、しばしばナトリウムチャンネル遮断剤の標的である。動物モデルからの最近の証拠は、ナトリムチャンネル遮断剤は、脳卒中に起因する虚血状態下の神経防護作用または神経外傷、および多発性硬化症（MS）を有する患者に有用でもあり得ることを提唱する。
本発明の化合物は、あるタイプの癌、例えば、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺腫瘍形成を治療するのに有用であり得る。VGSC’sは、前立腺および乳癌細胞で発現していることが報告されている。NaV1.5は乳癌細胞で確認されており、このイソ型の高められた発現は、インビトロでの強い転移能およびインビボでの乳癌進行に関連していた (Fraser et al. Clin. Cancer Res. (2005), 11, 5381-5389)。NaV1.7の発現が、前立腺癌で〜20倍に上昇している。さらに、その発現は、インビトロでの高い転移能に相関する (Current Pharmaceutical Design (2006), 12, 3681-3695; Prostate Cancer and Prostatic Diseases (2005), 8, 266-273)。
本発明の化合物は、癲癇、部分的および全体的強直発作、不整脈、線維筋痛、脳卒中に起因する虚血状態下での神経防護作用、緑内障または神経外傷、不穏下肢症候群および筋麻痺または強縮のような神経筋病状の治療に役立ち得る。
本発明の化合物は、掻痒およびそれに関する疾患、例えば、乾癬性掻痒、血液透析による掻痒、水原性(aguagenic)掻痒、皮膚障害に起因する掻痒、アレルギー性掻痒、乾燥皮膚、座瘡、湿疹、乾癬または傷害のような過敏性に起因する掻痒、膣前庭炎に起因する掻痒および似たような掻痒の治療に役立ち得る。
本発明の化合物は、次のものに限定されないが、急性尿閉および***症を含む、BPH（良性前立腺肥大症）に関連する症状の治療に役立ち得る。
本発明は、本明細書に開示されたいずれかの病状の治療に使用するための、式(I)〜(VI)のいずれかの化合物またはそれらの医薬的に許容な塩を包含することが理解されるべきである。
本発明は、本明細書に開示されたいずれかの病状の治療用医薬の製造のための、式(I)〜(VI)のいずれかの化合物またはそれらの医薬的に許容な塩の使用を包含することが理解されるべきである。
製造の一般的方法
本明細書に記載の化合物は、当該技術分野で公知の技術で製造され得る。加えて、本明細書に記載の化合物は、スキーム-1〜スキーム-3に図示した反応順序に従うことにより製造され得る。さらに、以下のスキームにおいて、特定の塩基、酸、試薬、溶媒、カップリング剤等が言及されている場合、当該技術分野で公知のその他の塩基、酸、試薬、溶媒、カップリング剤等も使用され得るし、それ故、本発明の範囲内に含まれることが理解される。反応条件の変化、例えば、当該技術分野で知られているようにして用いられ得る反応の温度および／または期間もまた、本発明の範囲内にある。これらのスキームに記載の化合物の異性体の全てもまた、他に特に規定がなければ、この発明の範囲内に包含される。本化合物の絶対立体化学は、振動円偏光二色性（VCD）スペクトルを用いて決定される。
Figure 2018529668
式(1)の化合物を、Pd触媒の存在下、ベンジルチオールと反応させ、式(2)の化合物を得る。式(2)のケト化合物を、MeOH中でp-トシルヒドラジンと反応させ、式(3)のヒドラゾン化合物を得、それを、Pd触媒および塩基の存在下、式(4)のハロ誘導体と反応させ、式(5)の化合物を得る。式(5)の化合物を、適当な溶媒を用いて塩化スルフリルまたはNCS（N-クロロスクシンイミド）またはジクロロヒダントインと反応させ、スルホニルクロライドを得、TEAのような有機塩基の存在下、ペンタフルオロフェノールとの反応で、式(6)のペンタフルオロエステル体を得る。
あるいは、式(6)の化合物はまた、適当な溶媒を用いて、式(2)の化合物をNCSと反応させスルホニルクロライドを得、それをTEAのような有機塩基の存在下、ペンタフルオロフェノールとの反応で、式(7)のペンタフルオロエステル体を得ることによっても製造することができる。式(7)の化合物をMeOH中でp-トシルヒドラジンと反応させ、式(8)のヒドラゾン化合物を得、それをさらにPd触媒および塩基の存在下、式(4)のハロ誘導体と反応させ、式(6)の化合物を得る。
最後に、式(6)の化合物をH2、Pd/Cを用いて還元反応に付し、式(9)の化合物を得る。オレフィンの還元はまた、文献で知られている不斉配位子／触媒を用いてエナンチオ選択的に行うこともでき、立体選択的生成物を与える。次いで、式(9)の化合物を、適当な溶媒中、LiHMDSのような塩基の存在下に式(10)のアミンと反応させ、式(Ia)の化合物を得る。
Figure 2018529668
式(11)の化合物中のヒドロキ基は、TBDMSのような適当な保護基で保護することができ、式(12)の化合物を与え、それをピリジンのような塩基の存在下、トリフリック無水物または1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニルメタンスルホンアミドのようなトリフレート化剤とさらに反応させ、式(13)の化合物を得る。式(13)の化合物を、式(14)のボロン酸またはボロニックエステルの存在下にSuzukiカップリング反応、続いて還元、ヒドロキシ基の脱保護に付し、式(16)の化合物を得る。式(16)の化合物を塩基の存在下、適当なトリフレート化剤と反応させ、式(17)を得、それを、Pd触媒および1,4-ジオキサンのような溶媒の存在下、ベンジルメルカプタンとさらに反応させ、式(18)の化合物を得る。式(18)の化合物を、適当な溶媒中、塩化スルフリルまたはジクロロヒダントインまたはNCSおよび水：酢酸と反応させ、スルホニルクロライドを得、それを、TEAのような有機塩基の存在下、ペンタフルオロフェノールとの反応で、式(9)のペンタフルオロエステル体を得る。式(9)の化合物をTHFのような適当な溶媒中、LiHMDSのような適当な塩基の存在下、式(10)の化合物を反応させ、式(Ia)の化合物を得る。
Figure 2018529668
式(19)の置換されたクマリンを、Pd触媒の存在下、ベンジルチオールと反応させ、式(20)の化合物を得る。式(20)のヒドロキシ化合物を、TEAのような適当な塩基の存在下、トリフリック無水物と反応させ、式(21)のトリフレート化合物を得、それを、Suzukiカップリング条件下、式(14)のボロン酸またはボロニックエステルとさらに反応させ、式(22)の化合物を得る。式(22)の化合物は、NaBH4/CoCl2・6H2Oのような試薬を用いて、式(23)のジオールに変換することができ、それを、さらに環化させ、式(18)の化合物を得ることができる。式(18)の化合物は、一般的スキーム-2に記載のようにして式(Ia)に変換できる。
実験
本発明は、本発明の単なる例示を提供するものであり、本発明の範囲を限定しない、以下の実施例によってさらに説明される。以下に示される実施例は、本代表化合物の製造に対する合成手順を示す。若干の変更および等価物は当業者に明らかであろうし、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
特に明記にない限り、処理は、次の操作：有機相と水相との間で反応混合物の分配、層分離、硫酸ナトリウムで有機層を乾燥、有機溶媒の濾過および蒸発を意味する。他に言及がない限り、精製は、一般的に流動相として適当な極性の酢酸エチル／石油エーテル混合物を用いる、シリカゲルクロマトグラフィー技術による精製を意味する。
中間体
中間体-1：N'-(7-(ベンジルチオ)クロマン-4-イリデン)-4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド
Figure 2018529668
工程-1：7-(ベンジルチオ)クロマン-4-オン
Figure 2018529668
7-ブロモクロマン-4-オン (390g, 1.718mol)を1,4-ジオキサン (4500 ml)に溶解させ、その溶液を窒素でパージ(purged)し、次いで、Pd2(dba)3 (39.3g, 0.0429mol)、Hunig'sベース (600 ml, 3.435mol)およびベンジルメルカプタン (193 ml, 1.632mol)を加えた。その反応混合物を80℃に加熱し、1時間維持した。TLCにより示される反応の終了後、化合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。次いで、酢酸エチル層をNa2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固体として標記化合物 (279g, 60%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.78 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.23 (m, 5H), 6.90 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.78 (m, 2H).
工程-2：N'-(7-(ベンジルチオ)クロマン-4-イリデン)-4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド
Figure 2018529668
7-(ベンジルチオ)クロマン-4-オン (100g, 0.370mol)および4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド (76g, 0.407mol)をMeOH (2.5 lit.)中に加え、その混合物を80℃で一晩加熱した。次いで、その反応混合物を氷-食塩浴中で1時間冷却し、次いで、淡黄色の固体を濾過し、エタノールで洗浄した。次いで、その固体生成物をヘキサンで摩砕し、真空下で乾燥し、標記化合物 (153g, 94%)を得た。
LCMS(ESI): m/z 439.09(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 7H), 6.86 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.75 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H).
中間体-2：5-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール
Figure 2018529668
工程-1：N-(2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
塩化アセチル (32.6 ml, 458 mmol)を、酢酸エチル (250 ml)中の2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)アニリン (50 g, 208 mmol)の溶液に滴下して加えた。添加後、反応混合物を60℃で45分間加熱した。その溶液を室温に冷却し、反応混合物を氷冷のNaHCO3溶液中に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発させ、白色の固体として生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H).
工程-2：N-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
1,4-ジオキサン (500 ml)と水 (50 ml)の混合物を脱気し、リン酸カリウム (78g, 369 mmol)、N-(2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド (52 g, 184 mmol)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(38.4 g, 184 mmol)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物 (15.06 g, 18.44 mmol)を加え、その反応混合物を1時間還流した。その反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下に蒸発させ、標記化合物 (52g, 100 %)を得た。
LCMS (ESI): m/z 283.40(M+H)+.
工程-3：2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)アニリン
N-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド (132g, 466 mmol)をMeOH (600 ml)／水 (200 ml)の混合物に溶解させ、KOH (78 g, 1398 mmol)を加え、その反応混合物を70℃で6時間加熱した。次いで、その反応混合物を濃塩酸でpH 2に酸性化し、水層を酢酸エチルで洗浄した。次いで、水層を塩基性にし、次いで、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4乾燥し、濃縮して、標記化合物(112g, 100%)を得た。
LCMS (ESI): m/z 241.95(M+H)+.
工程-4：5-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)アニリン (110 g, 456 mmol)をアセトニトリル (3 lit)に溶解させ、臭化銅(II) (50.9g, 228 mmol)をそれに加えた。その反応混合物を70℃に加熱し、tert-ブチル ナイトライト (90 ml, 684 mmol)をそれに滴下して加えた。添加後、その反応体を3時間維持し、次いで氷冷の食塩水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として生成物 (84g, 60 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 3H), 6.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H).
中間体-3：パーフルオロフェニル 4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
工程-1：5-(2-(7-(ベンジルチオ)-2H-クロメン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール
Figure 2018529668
1,4-ジオキサン (2400 ml)と水 (400 ml)の混合物をN2を用いて30分間脱気し、その後、中間体-2 (84g, 0.275 mol)、中間体-1 (121g, 0.275mol)、 炭酸ナトリウム (73g, 0.688mol)およびPdCl2(dppf)-DCM付加物 (22.48 g, 0.0275 mol)を加え、その反応混合物を5時間還流した。化合物を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、真空下に蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体として標記化合物 (100g, 76%)を得た。
LCMS(ESI): m/z 479.09(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 6.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.50 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).
工程-2：パーフルオロフェニル 4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2H-クロメン-7-スルホネート
Figure 2018529668
5-(2-(7-(ベンジルチオ)-2H-クロメン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール (100g, 199 mmol)をDCM (1500 ml)と酢酸 (45.5 ml)、続いて水 (14.31 ml)に溶解させ、その溶液を-5℃に冷却し、塩化スルフリル (48.4 ml, 0.596 mol)を滴下して加えた。添加後、その反応体を1時間撹拌した。TLCがスルホニルクロライドの形成を示した。その反応混合物を水で洗浄し、DCM層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗スルホニルクロライド物を500 mLのDCMで希釈し、DCM中の2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェノール (54.8g, 0.298mol)とトリエチルアミン (138 ml, 0.993mol)の撹拌溶液に-5℃でゆっくり加えた。反応混合物を1時間撹拌し、その後、それを水で洗浄し、DCM層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固体として標記化合物 (85g, 71%)を得た。
MS(ESI): m/z 603.03(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.84 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H).
工程-3：パーフルオロフェニル 4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
酢酸エチル (1000 ml)を脱気し、パーフルオロフェニル 4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2H-クロメン-7-スルホネート(85g, 0.141mol)をそれに溶解させた。その溶液をParrシェーカー(shaker)の中に入れ、10% Pd-C (67.6g, 0.0635mol)を加え、その混合物を50 psiで4時間水素化を行った。反応終了後、反応混合物をセライトパッドにより濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体として生成物 (80g, 94%)を得た。
LCMS(ESI): m/z 604.08(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.69 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H).
中間体-4：パーフルオロフェニル 4-(2-トシルヒドラゾノ)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
工程-1：パーフルオロフェニル 4-オキソクロマン-7-スルホネート
酢酸 (200 ml)および水 (50 ml)中の7-(ベンジルチオ)クロマン-4-オン (37g, 137 mmol)の懸濁液に、N-クロロスクシンイミド(NCS) (54.8g, 411 mmol)を2回に分けて加えた。45分間撹拌した。反応混合物をエーテル：水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。このスルホニルクロライド中間体をDCM(ジクロロメタン)中に取込み、DCM (200 ml)中の2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェノール (35.3 g, 192 mmol)およびトリエタノールアミン (TEA) (114 ml, 821 mmol)の撹拌溶液に0℃で投入した。次いで、45分間撹拌し、水でクエンチし(quenched)、DCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下に蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (25 % 酢酸エチル／石油エーテル)により精製し、オフホワイトの固体 (35g, 65 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
工程-2：パーフルオロフェニル 4-(2-トシルヒドラゾノ)クロマン-7-スルホネート
パーフルオロフェニル 4-オキソクロマン-7-スルホネート (34g, 86 mmol)と4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド (16.06 g, 86 mmol)の混合物をMeOH (200 ml)中で、65℃に加熱し、16時間維持した。TLCによって示される反応終了後、反応混合物を蒸発させ、MeOHを最小限にし、次いで、固体を濾過し、MeOHで洗浄し、淡黄色の固体として標記化合物 (35g, 72 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.08 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.55 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H).
中間体-5：5-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-フルオロピリジン
Figure 2018529668
工程 1：トルエン (780 ml)、水 (520 ml)およびEtOH (260 ml)の混合物を、窒素気流をバブリングすることにより脱気し、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)アニリン(118g, 492 mmol)、(6-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸 (90g, 639 mmol)、炭酸ナトリウム (182g, 1721 mmol)およびPd(Ph3P)4(56.8g, 49.2 mmol)をそれに加え、その混合物を8時間還流した。TLCによって示される反応終了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、この粗2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)アニリンをさらなる反応に用いた。
LCMS: m/z 257.09 (M+H)+.
工程-2：2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)アニリン (126g, 492 mmol)をアセトニトリル (1500 ml)中に溶解させ、臭化第二銅 (65.9 g, 295 mmol)をそれに加えた。反応混合物を65℃に加熱し、それにtert-ブチル ナイトライト (97 ml, 738 mmol)を滴下して加えた。添加後、その反応体を1時間維持し、次いで冷却した。次いで、反応混合物を、セライトベッドを通し、濾液を濃縮し、その粗生成物をカラムで精製し、白色の固体として生成物 (115g, 73%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H).
中間体-6：パーフルオロフェニル 4-(2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
工程-1：パーフルオロフェニル 4-(2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2H-クロメン-7-スルホネート
1,4-ジオキサン (200 ml)と水 (33 ml)の混合物を、窒素気流をバブリングすることにより脱気し、中間体-4 (22.85g, 40.6 mmol)、中間体-5 (10g, 31.2 mmol)、炭酸ナトリウム (8.28g, 78 mmol)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2 (2.55g, 3.12 mmol)を加え、その混合物を100℃に加熱し、45分間維持した。反応の終了後、混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。酢酸エチル層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として標記化合物 (10g, 52%)を得た。
LCMS: m/z 618.03 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 13.2, 1.9 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.95 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 4.98 - 4.92 (m, 2H).
工程-2：パーフルオロフェニル 4-(2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
脱気した酢酸エチル (150 ml)中のパーフルオロフェニル 4-(2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2H-クロメン-7-スルホネート (28g, 45.3 mmol)の溶液に、10% Pd-C (12.06g, 11.34 mmol)を加え、その混合物をParrシェーカー中、50 psiの水素圧下、室温で16時間撹拌し、次いで、触媒をセライトのパッドにより濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物をカラムを通し、白色の固体として標記化合物 (26g, 90%)を得た。
LCMS: m/z 620.10 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (td, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 2H).
中間体-7：5-(2-ブロモ-5-イソプロポキシフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール
Figure 2018529668
工程-1：1-ブロモ-2-ヨード-4-イソプロポキシベンゼン
アセトニトリル (25 ml)中の4-ブロモ-3-ヨードフェノール(7.2g, 24.09 mmol)とCs2CO3 (9.81g, 30.1 mmol)の混合物を10分間撹拌し、その後、2-ブロモプロパン (6.78 ml, 72.3 mmol)およびKI (0.40g, 2.409 mmol)を加え、50℃で一晩加熱した。揮発性物質を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。酢酸エチル層を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物として標記化合物 (4g, 48 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 4.50 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
工程-2：5-(2-ブロモ-5-イソプロポキシフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール
DMF (15 ml)を脱気し、1-ブロモ-2-ヨード-4-イソプロポキシベンゼン (2g, 5.87 mmol)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.22g, 5.87 mmol)、リン酸カリウム (2.49g, 11.73 mmol)およびPdCl2(dppf)-DCM付加物 (0.24g, 0.293 mmol)を加え、その混合物を80℃で3時間加熱した。その反応混合物を冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、粘性の油状物として生成物 (0.7g, 40 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.60 - 7.52 (m, 2H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.54 (h, J= 6.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.37 (d, J= 6.1 Hz, 6H).
中間体-8：パーフルオロフェニル 4-(4-イソプロポキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-7を用いて、中間体-6に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.79 (m, 4H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.56 (h, J = 6.0 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 3.81 (s, 3H),2.17-1.97(m, 2H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
中間体-9：4'-フルオロ-2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル
Figure 2018529668
工程 1：4'-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン
2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)アニリンおよび4-フルオロフェニルボロン酸を用いて、中間体-5の工程-1に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS: m/z 255.16 (M)+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 (brs, 2H).
工程 2：4'-フルオロ-2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル
4'-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン (1.5g, 5.88 mmol)をアセトニトリル (20 ml)に溶解させ、4-メチルベンゼンスルホン酸 (3.04g, 17.63 mmol)を加え、沈殿物を得た。これを5 mlの水を加えることにより溶解させ、その溶液を氷浴で冷却した。ナトリウムナイトライト (0.811g, 11.75 mmol)とヨウ化カリウム (2.44g, 14.69 mmol)の混合物を20 mlの水に溶解させ、アミン体の溶液に滴下して加えた。溶液の色が褐色に変わり、1時間後、TLCは反応の終了を示した。その反応体をチオ硫酸ナトリウムの希溶液の添加でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、それを精製し、油状物として標記化合物 (1.75 g, 81%)を得た。
LCMS: m/z 365.98 (M).+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 3H), 7.17 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
中間体-10：パーフルオロフェニル 4-(4'-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-9を用いて、中間体-6に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 3H), 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 2H).
中間体-11：1-(2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール
工程-1：2-アジド-1-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン
Figure 2018529668
水 (100 ml)とアセトニトリル (50 ml)の混合物中に2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)アニリン (13g, 45.3mmol)を溶解させ、それにHCl (34.4 ml, 1132 mmol)を加えた。その溶液を-5℃に冷却し、水中のナトリウムナイトライト (4.69g, 67.9 mmol)をゆっくり加えた。その溶液をその温度で30分間撹拌し、その後、この混合物にアジ化ナトリウム (4.42 g, 67.9 mmol)の溶液を加えた。その溶液をさらに30分かけて室温まで温め、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を乾燥し、濃縮して粘性の暗色の油状物として生成物 (14 g, 99%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
工程-2：1-(2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール
Figure 2018529668
t-ブタノール (50 ml)と水 (50 ml)の混合物中に、2-アジド-1-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (7.2g, 23.00 mmol)、エチニルトリメチルシラン (2.26 g, 23.00 mmol)、ナトリウム 2-((S)-1,2-ジヒドロキシエチル)-4-ヒドロキシ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-オレート (1.82g, 9.20 mmol)、炭酸カリウム (6.36 g, 46.0 mmol)を溶解させ、それに硫酸銅(II)５水和物 (1.15g, 4.60 mmol)を加えた。沈殿が観察され、反応混合物を16時間撹拌し、その後、それを酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥し、濃縮し、カラムで粗生成物を精製して、淡褐色の固体として生成物 (4 g, 42%)を得た。
LCMS: m/z 412.16 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 0.43 (s, 9H).
工程-3：1-(2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール
Figure 2018529668
酢酸エチル(80 ml)に1-(2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール (8g, 19.45 mmol)を溶解させ、それに8% HCl (70 ml, 19.45 mmol)を加えた。反応混合物を50℃に加熱し、5時間維持し、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機相を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、1-(2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール (6g, 91%)を得た。
LCMS: m/z 339.84 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 13.5, 1.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H).
中間体-12：パーフルオロフェニル 4-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-1および中間体-11を用いて、中間体-3に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS: m/z 592.20 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.97 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 2.50 - 2.37 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 1H).
中間体-13：4-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-メチルチアゾール
Figure 2018529668
工程-1：2-ブロモ-1-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン
DCM (100 ml)中の1-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン (5g, 18.72 mmol)の溶液に、ピリジニウム トリブロマイド (7.32g, 20.60 mmol)を加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。反応の終了後、反応混合物を水中に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体として生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H).
工程-2：4-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-メチルチアゾール
Figure 2018529668
EtOH (20 ml)中の2-ブロモ-1-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン (2g, 5.78 mmol)の溶液に、チオアセトアミド (0.43g, 5.78 mmol)を加え、その溶液を封管中、80℃で12時間加熱した。その溶液を冷却し、真空下に濃縮した。その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、赤色の油状物として生成物 (1.8g, 99 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H).
中間体-14：パーフルオロフェニル 4-(2-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-13を用いて、中間体-6に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 622.00(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.92 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H).
中間体-15：4-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-メチルオキサゾール
Figure 2018529668
20 mlのマイクロウェーブバイアル中、N,N-ジメチルホルムアミド (6 ml)に2-ブロモ-1-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン (1g, 2.89 mmol)を溶解させ、その溶液にアセトアミド (0.43g, 7.23 mmol)を加えた。それをマイクロウェーブ照射下、150℃で1.5時間加熱した。その反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄した。エーテル層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物 (0.67g, 76 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.42 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H).
中間体-16：パーフルオロフェニル 4-(2-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-15を用いて、中間体-6に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS (ESI): m/z 606.11(M+H)+.
中間体-17：1-ブロモ-2-(2-(メチルスルホニル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン
Figure 2018529668
工程-1：2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェネチル 4-メチルベンゼンスルホネート
DCM (50 ml)中の2-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エタノール (5g, 18.58 mmol) (JACS, 2011, vol. 133(20), 7916 - 7925に記載のようにして合成)の溶液に、室温でTs-Cl (3.9g, 20.44 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン (DMAP) (0.227 g, 1.858 mmol)およびTEA (5.70 ml, 40.9 mmol)を加え、2時間撹拌した。TLCにより示される反応終了後、反応マス(mass)を水中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェネチル-4-メチルベンゼンスルホネート (6g, 76 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H).
工程-2: 1-ブロモ-2-(2-(メチルスルホニル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン
エタノール (100 ml)中の2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェネチル 4-メチルベンゼンスルホネート (9g, 21.26 mmol)に、ナトリウム メタンチオレート (1.78g, 25.5 mmol)を室温で2時間加えた。その後、オキソン(65.4g, 106 mmol)、続いて水 (30 ml)をその反応混合物に加えた。反応混合物を25℃で12時間撹拌し、次いで、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として1-ブロモ-2-(2-(メチルスルホニル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (6g, 85 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 3.36 (s, 4H), 2.99 (s, 3H).
中間体-18：パーフルオロフェニル 4-(2-(2-(メチルスルホニル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-17を用いて、中間体-6に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.57 - 7.47 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 3.49 - 3.31 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H).
中間体-19：1-(2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール
Figure 2018529668
工程-1：2-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)アニリン
封管中、脱気した1,4-ジオキサン (15 ml)に2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)アニリン (3.5g, 14.58 mmol)、1H-ピラゾール (1.98g, 29.2 mmol)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (0.78 ml, 7.29 mmol)、炭酸セシウム (10.45g, 32.1 mmol)を加え、ヨウ化銅(i) (0.55g, 2.92 mmol)を加えた。管を密封し、120℃で72時間加熱した。その溶液を冷却後、その混合物をセライトのパッドを通し、濾液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として生成物 (2.7g, 83%)を得た。
LCMS (ESI): m/z 228.39(M+H)+.
工程-2：1-(2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール
アセトニトリル (30 ml)と水 (15 ml)中に2-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)アニリン (2.74g, 12.06 mmol)を溶解させ、続いて4-メチルベンゼンスルホン酸 (8.31g, 48.2 mmol)を加えた。その反応混合物に、水中のヨウ化カリウム(5.01g, 30.2 mmol)およびナトリウム ナイトライト (1.664g, 24.12 mmol)を-5℃でゆっくりと加えた。反応混合物を-5℃でさらに1.5時間撹拌し、次いで、水の添加でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(3 % 酢酸エチル／石油エーテル)により精製して、標記化合物 (3.5g, 87 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 2.1 Hz, 1H).
中間体-20：パーフルオロフェニル 4-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
工程-1：N'-(7-(ベンジルオキシ)クロマン-4-イリデン)-4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド
メタノール (30 ml)中の7-(ベンジルオキシ)クロマン-4-オン (1g, 3.93 mmol)の撹拌溶液に、4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド (0.81g, 4.33 mmol)を加え、反応混合物を75℃で12時間撹拌した。TLCによって示される反応終了後、反応混合物を真空下に濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体として標記化合物 (1.3g, 78 %)を得た。
LCMS (ESI): m/z 422.884(M+H)+.
工程-2：1-(2-(7-(ベンジルオキシ)-2H-クロメン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール
Figure 2018529668
1,4-ジオキサン (50 ml)：水 (10 ml)中の中間体-19 (1.2g, 3.55 mmol)、N'-(7-(ベンジルオキシ)クロマン-4-イリデン)-4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド (工程-1) (1.5g, 3.55 mmol)の溶液を窒素でパージ(purged)し、次いで、Na2CO3(0.941 g, 8.87 mmol)およびPdCl2(dppf)-DCM付加物 (0.290g, 0.355 mmol)を加え、反応体を110℃で12時間撹拌した。反応終了後、それを水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の油状物として標記化合物 (0.4g, 25 %)を得た。
LCMS (ESI): m/z 448.54(M+H)+.
工程-3：4-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-オール
酢酸エチル (20 ml)中の1-(2-(7-(ベンジルオキシ)-2H-クロメン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.70g, 1.561 mmol)の撹拌溶液に、10 % Pd-C (0.17g, 0.156 mmol)を加え、反応混合物を水素バルーン下、室温で12時間撹拌した。反応の終了後、それをセライトベッドにより濾過し、濾液を真空下に濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 (0.4g, 71 %)を得た。
LCMS (ESI): m/z 361.26(M+H)+.
工程-4：4-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-イル トリフルオロメタンスルホネート
DCM (15 ml)中の4-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-オール (0.40g, 1.11 mmol)および2,6-ルチジン (0.26 ml, 2.22 mmol)の溶液を-30℃に冷却した。その反応混合物にトリフルオロメチルスルホニック無水物 (0.28 ml, 1.67 mmol)を滴下して加え、それが室温に達するように1時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 (0.32, 58 %)を得た。
LCMS (ESI): m/z 493.17(M+H)+.
工程-5：1-(2-(7-(ベンジルチオ)クロマン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール
4-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-イル トリフルオロメタンスルホネート (0.32g, 0.650 mmol)を1,4-ジオキサン (10 ml)に溶解させ、その溶液を窒素を通過させて脱気した。その反応マスにキサントホス(Xantphos) (0.019g, 0.032 mmol)、Pd2(dba)3 (0.015g, 0.016 mmol)、Hunig's塩基 (0.227 ml, 1.300 mmol)およびベンジルメルカプタン (0.077 ml, 0.650 mmol)を加え、100℃で18時間加熱した。反応終了後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 (0.30 g, 97 %)を得た。
LCMS (ESI): m/z 467.09(M+H)+.
工程-6：パーフルオロフェニル 4-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
DCM (10 ml)中の1-(2-(7-(ベンジルチオ)クロマン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール (0.35g, 0.750 mmol)の氷***液に、酢酸 (0.215 ml, 3.75 mmol)、水 (0.068 ml, 3.75 mmol)、続いて塩化スルフリル (0.183 ml, 2.251 mmol)を加えた。反応混合物を同温度で15分間撹拌し、次いで、DCM：水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。この粗生成物をDCM中に採取し、DCM (5 mL)中の2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェノール (0.207g, 1.125 mmol)およびTEA (0.837 ml, 6.00 mmol)の溶液に0〜5℃で滴下して加えた。室温で30分間撹拌し、次いで、反応混合物をDCM：水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 (0.27g, 61 %)を得た。
LCMS (ESI): m/z 591.01(M+H)+.
中間体-21：2-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール
Figure 2018529668
工程-1：2-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)アニリン
水 (容積: 10 ml)と1,4-ジオキサン (30 ml)の混合物を脱気し、2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)アニリン (2.9g, 10.10 mmol)、2-ブロモチアゾール (1.09 ml, 12.12 mmol)、炭酸ナトリウム (4.28g, 40.4 mmol)およびPdCl2(dppf)-DCM付加物 (0.825g, 1.010 mmol)を加え、その混合物を一晩還流した。その混合物を冷却し、水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。EA層を乾燥し、濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した(1.9g, 77 %)。
LCMS (ESI): m/z 244.89(M+H)+.
工程-2：2-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール
アセトニトリル (20 ml)中の2-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)アニリン(1.9 g, 7.78 mmol)およびCu(II)Br (0.956 g, 4.28 mmol)の溶液に、tert-ブチルナイトライト (1.110 ml, 9.34 mmol)を60℃で滴下して加え、30分間撹拌した。TLCにより示される反応終了後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 (1.4g, 58 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.43(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H).
中間体-22a/22b：(R&S)-パーフルオロフェニル 4-(2-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-21を用いて、中間体-6に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS (ESI): m/z 607.96(M+H)+.
さらに、光学異性体をキラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1 %DEA), B = (IPA), A:B = 80:20を用いて分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は保持時間5.86分 (中間体-22a)および保持時間6.52分 (中間体-22b)で得られた。
中間体-23：5-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-イソプロポキシピリジン
Figure 2018529668
工程-1：5-ブロモ-2-イソプロポキシピリジン
2-プロパノール (100 ml)中、 NaH (2.73g, 68.2 mmol)をゆっくり加え、次いで、その混合物を80℃で1時間加熱した。5-ブロモ-2-フルオロピリジン (5g, 28.4 mmol)を加え、得られる混合物を80℃でさらに15時間加熱した。反応をTLCでモニターした。溶媒を真空下に蒸発させ、その残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下に濃縮して、油状物として標記化合物 (5 g, 81 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.20 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.26 (Quint, J = 6.6 Hz, 1H), 1.41 - 1.32 (d, 6H).
工程-2：2-イソプロポキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
1,4-ジオキサン (50 ml)中の5-ブロモ-2-イソプロポキシピリジン (5g, 23.14 mmol)、酢酸カリウム (5.68 g, 57.9 mmol)および4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (8.81 g, 34.7 mmol)の撹拌懸濁液を窒素を用いて20分間脱気した。PdCl2(dppf)-DCM付加物 (1.89g, 2.314 mmol)を加え、反応混合物を110℃で1時間加熱した。その反応混合物に水を加え、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、油状物として標記化合物 (5 g, 収率82 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.54 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 - 6.46 (m, 1H), 5.45 - 5.25 (m, 1H), 1.37 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 1.28 (s, 12H).
工程-3：2-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)アニリン
トルエン (30 ml)／水 (20 ml)／EtOH (10.00 ml)の混合物を脱気し、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)アニリン (4g, 16.67 mmol)、2-イソプロポキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン (5.7g, 21.66 mmol)、炭酸ナトリウム (6.18 g, 58.3 mmol)およびPd(Ph3P)4 (1.93g, 1.67 mmol)を加え、その混合物を4時間還流した。TLCが反応の終了を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、油状物として標記化合物 (3.30 g, 66.8 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.27 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 2H), 5.41 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 1.44 (d, 6H).
工程-4：5-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-イソプロポキシピリジン
工程-3の中間体を用いて、中間体-21 (工程-2)に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.21 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.39 (quint, J = 6.2 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
中間体-24：パーフルオロフェニル 4-(2-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-23を用いて、中間体-6に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS (ESI): m/z 659.46(M+H)+.
中間体-25：5-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-エトキシピリジン
Figure 2018529668
中間体-23に示された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.21 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.44 (q, 2H), 1.46 (t, J = 7.1, 2.5 Hz, 3H).
中間体-26：パーフルオロフェニル 4-(2-(6-エトキシピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-25を用いて、中間体-6に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS (ESI): m/z 646.11(M+H)+.
中間体-27a/27b：(R&S)-パーフルオロフェニル-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
1,4-ジオキサン (30 ml)および水 (6 ml)中の中間体-4 (5g, 8.89 mmol)の溶液をN2でパージし、次いで、1-ブロモ-2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (2.77g, 10.67 mmol)、PdCl2(dppf)-DCM付加物 (0.73g, 0.889 mmol)およびNa2CO3 (2.35g, 22.22 mmol)中に加えた。その反応混合物を加熱し、90℃で1.5時間維持した。TLCによって示される反応の終了後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。フラッシュ カラムクロマトグラフィー (15 % 酢酸エチル／石油エーテル)で淡黄色の油状物を得、それをさらに酢酸エチル (30 ml)中に加え、10 % Pd/C (0.946 g, 8.89 mmol)に加え、H2バルーン圧下で一晩撹拌した。TLCによって示される反応の終了後、反応混合物をセライトにより濾過し、濾液を蒸発乾固して、オフホワイトの固体として標記化合物 (2.5g, 50 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H).
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% DEA), B = IPA, A:B = 90:10 を用いて光学異性体を分離し、異性体1および異性体2を得た。これらの異性体は、保持時間：5.59分 (中間体-27a)および保持時間：6.20分 (中間体-27b)で得られた。
中間体-28：4-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン
Figure 2018529668
工程-1：4-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール
10 mlの乾燥THF中の1-ブロモ-2-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (2g, 5.70 mmol)の溶液に、-10℃で、イソプロピルマグネシウム クロライド (2.85 ml, 2M溶液, 5.70 mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を次の30分間撹拌した。次いで、その反応混合物に10 mlのTHF中のジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン (0.63 g, 6.27 mmol)の溶液を加え、さらに1.5時間撹拌した。TLCによって示される反応の終了後、飽和NH4Cl溶液を加えることにより、反応混合物をクエンチし、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 (0.55g, 29 %)を得た。
工程-2：4-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン
トルエン (50 ml)中の4-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール (1g, 3.08 mmol)の溶液にp-トルエンスルホン酸１水和物 (0.29g, 1.54 mmol)を加え、反応混合物を7時間還流した。溶媒を真空下に除き、粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 (0.75, 79 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 5.78 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.47 (tq, J = 5.0, 2.4 Hz, 2H).
中間体-29：パーフルオロフェニル 4-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-28を用いて、中間体-6に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS (ESI): m/z 609.05(M+H)+.
中間体-30：1-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-2-オン
工程-1：N-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-ヒドロキシブタンアミド
2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)アニリン(2g, 8.33 mmol)をDCM (25 ml)中に溶解させ、それにトリメチルアルミニウム (5.83 ml, 11.67 mmol)をゆっくりと加えた。添加後、その溶液を15分間撹拌し、その後、それにジヒドロフラン-2(3H)-オン (0.897 ml, 11.67 mmol)を加え、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応体を1N HClをゆっくり加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、濃縮し、粗生成物をカラムで精製して、白色の固体として生成物 (1.8g, 66 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 3.81 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 2H).
工程-2：1-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-2-オン
N-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-ヒドロキシブタンアミド (1.36g, 4.17 mmol)をDCM (60 ml)中に溶解させ、それにトリフェニルホスフィン (1.31g, 5.00 mmol)を加えた。この溶液にジエチル アゾジカルボキシレート (DEAD) (0.792 ml, 5.00 mmol)を滴下して加え(色が消失)、その反応混合物を室温で一晩撹拌放置した。次いで、揮発性物質を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として生成物 (1g, 78 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 2H).
中間体-31a/31b：(R&S)-パーフルオロフェニル 4-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-30を用いて、中間体-6に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.59 - 7.47 (m, 3H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.22 (m, 3H), 4.00 - 3.81 (m, 2H), 2.67 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 2.22 - 1.85 (m, 2H).
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IC; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1 %DEA), B = (IPA: DCM = 1:1), A:B = 70:30を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間5.89分 (中間体-31a)および保持時間6.71分 (中間体-31b)で得られた。
中間体-32：4-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリン
Figure 2018529668
工程-1：4-(2-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリン
DMF (70 ml)中の2-フルオロ-1-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (7g, 33.5 mmol)およびモルホリン (3.79g, 43.5 mmol)の溶液にK2CO3(11.57g, 84 mmol)を加え、120℃で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して標記化合物(8.9g, 96 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 3.87 (t, 4H), 3.13 (t, 4H).
工程-2：2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)アニリン
MeOH (100 ml)中の4-(2-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリン (7.5g, 27.2 mmol)の溶液に10 % Pd-C (2.89g, 27.2 mmol)を加え、反応混合物をH2雰囲気下で3時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物をセライトパッドにより濾過し、濾液を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空下に濃縮し、標記化合物 (6.6g, 99 %)を得た。
LCMS (ESI): m/z 246.22(M+1)+.
工程-3：4-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリン
2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)アニリンを用いて、中間体-21 (工程-2)に対して記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS (ESI): m/z 310.34 & 312.34(M+1)+.
中間体-33a/33b：(R&S)-パーフルオロフェニル 4-(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-32を用いて、中間体-6の工程-1および工程-2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS (ESI): m/z 610.0(M+H)+.
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IC; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1 %DEA), B = (IPA: MeOH = 1:1), A:B = 90:10を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間7.85分 (中間体-33a)および保持時間9.07分 (中間体-33b)で得られた。
中間体-34：1-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン
Figure 2018529668
アセトニトリル (10 ml)中の2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェノール (5g, 20.75 mmol), 1-ブロモ-2-メトキシエタン (5.77g, 41.5 mmol)およびCs2CO3(20.28g, 62.2 mmol)の溶液を80℃に16時間加熱した。その反応体を水を加えることによりクエンチし、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をNa2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の粘着性の液体として生成物 (6g, 97%)を得た。
中間体-35a/35b：(R&S)-パーフルオロフェニル 4-(2-(2-メトキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-34を用いて、中間体-6の工程-1および工程-2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 621.04(M+Na)+.
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1 % DEA), B = (IPA:DCM = 1:1), A:B = 90:10を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間5.69分 (中間体-35a)および保持時間6.34分 (中間体-35b)で得られた。
中間体-36：2-ブロモ-1-(3-メトキシプロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン
Figure 2018529668
アセトニトリル (10 ml)中の2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェノール (2g, 8.30 mmol)、3-ブロモプロパン-1-オール (1.73g, 12.45 mmol)およびCs2CO3 (13.52g, 41.5 mmol)の混合物を80℃で16時間加熱した。その反応混合物を水加えることによりクエンチし、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をNa2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の粘着性の液体として3-(2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパン-1-オール (2g, 81 %)を得た。
NaH (0.401 g, 10.03 mmol)を0℃でDMF (10 ml)中に加え、次いで、3-(2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパン-1-オール (1g, 3.34 mmol)を加え、10分間撹拌した。その反応混合物にヨウ化メチル (0.475g, 3.34 mmol)を加え、さらに16時間撹拌した。その反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をNa2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の粘着性の液体として生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.07 (m, 2H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.15 (quintet, J= 6.1 Hz, 2H).
中間体-37a/37b：(R&S)-パーフルオロフェニル 4-(2-(3-メトキシプロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-36を用いて、中間体-6の工程-1および工程-2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 613.02(M+H)+.
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1 % TFA), B = (IPA), A:B = 90:10を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.12分 (中間体-37a)および保持時間6.92分 (中間体-37b)で得られた。
中間体-38：1-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン
Figure 2018529668
工程-1：2-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エタノール
THF (70 ml)中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム クロライド (13.55 g, 39.5 mmol)の懸濁液に、窒素下、カリウム tert-ブトキサイド (4.43 g, 39.5 mmol)を加え、0℃で1時間撹拌し、次いで、その反応混合物にTHF (10 ml)中の2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (5 g, 19.76 mmol)を加え、室温で3時間撹拌放置した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、それをTHF中に採取し、5N HClと一緒に70℃で2.5時間加熱した。次いで、それを重炭酸塩の溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発させ、粗化合物を得、これをMeOH (40 ml)中に採取し、NaBH4 (0.673 g, 17.79 mmol)を加え、1時間維持した。溶媒を減圧下に蒸発させ、反応混合物を水でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4 で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物を精製して、油状物として標記化合物 (3.5 g, 66 %)を得た。
LCMS (ESI): m/z 268.06 & 270.08(M+H)+.
工程-2：1-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン
THF(30 ml)中のNaH (0.580 g, 14.49 mmol)の懸濁液に、0℃で、THF中の2-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エタノール (3 g, 11.15 mmol)の溶液を滴下して加え、10分間撹拌した。その反応混合物にヨードメタン (1.394 ml, 22.30 mmol)を加え、さらに45分撹拌した。TLCにより示される反応の終了後、水を加えることにより反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 (1.8g, 57 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.10 (t, J= 6.8 Hz, 2H).
中間体-39a/39b：(S&R)-パーフルオロフェニル 4-(2-(2-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-38を用いて、中間体-6の工程-1および工程-2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1 % DEA), B = (IPA), A:B = 90:10を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.56分 (中間体-39a)および保持時間7.91分 (中間体-39b)で得られた。
LCMS (ESI): m/z 605.05(M+Na)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.73 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H).
中間体-40：1-ブロモ-2-(3-メトキシプロピ-1-イン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン
Figure 2018529668
工程-1：3-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピ-2-イン-1-オール
1-ブロモ-2-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンおよびプロピ-2-イン-1-オールを用いて、中間体-48 (工程-1)に示された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H).
工程-2：1-ブロモ-2-(3-メトキシプロピ-1-イン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン
乾燥THF (50 ml)中の3-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピ-2-イン-1-オール (2.7g, 9.68 mmol)の溶液に、0℃でNaH (0.43g, 10.64 mmol)を加え、もう15分間撹拌し、次いでMeI (0.907 ml, 14.51 mmol)を加えた。反応混合物を室温でさらに30分間撹拌した。反応の終了後、反応混合物をNH4Cl水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を1N HCl、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して標記化合物 (2.5g, 88 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.52 (s, 3H).
中間体-41a/41b：(S&R)パーフルオロフェニル 4-(2-(3-メトキシプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-40を用いて、中間体-6に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 597.03(M+H)+.
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1 %DEA), B = (IPA), A:B = 95:5を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間7.09分 (中間体-41a)および保持時間8.69分 (中間体-41b)で得られた。
中間体-42：1-ブロモ-2-(4-メトキシブチ-1-イン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン
Figure 2018529668
1-ブロモ-2-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンおよびブチ-3-イン-1-オールを用いて、中間体-40に対して記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS (ESI): m/z 306.93 & 308.93(M+1)+.
中間体-43a/43b：(R&S)パーフルオロフェニル 4-(2-(4-メトキシブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-42を用いて、中間体-6に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS (ESI): m/z 611.13(M+H)+.
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1 %DEA), B = (IPA), A:B = 90:10を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間5.63分 (中間体-43a)および保持時間6.83分 (中間体-43b)で得られた。
中間体-44：1-ブロモ-2-(2-フルオロエチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン
Figure 2018529668
工程-1：2-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エタノール
THF (70 ml)中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム クロライド (13.55 g, 39.5 mmol)の懸濁液に、窒素下、カリウム tert-ブトキサイド (4.43 g, 39.5 mmol)を加え、0℃で1時間撹拌し、次いで、その混合物にTHF(10 ml)中の2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (5 g, 19.76 mmol)を加え、室温で3時間撹拌放置した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、それをTHF中に採取し、5N HClと一緒に70℃で2.5時間加熱した。次いで、それを重炭酸塩溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固し、粗化合物を得た。それをMeOH (40 ml)中に採取し、NaBH4 (0.673 g, 17.79 mmol)を加え、得られる混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させて、反応混合物を水でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4 で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物を精製し、油状物として標記化合物 (3.5 g, 66 %)を得た。
LCMS (ESI): m/z 268.06 & 270.08(M+H)+.
工程-2：1-ブロモ-2-(2-フルオロエチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン
DCM (50 ml)中の2-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エタノール (3.5g, 13.01 mmol)の撹拌溶液に、DAST (4.30 ml, 32.5 mmol)を0℃で加え、次いで、反応混合物を室温に温まるままにし、16時間撹拌した。TLCにより示される反応の終了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、次いで、DCMで抽出した。有機層を真空下に蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、油状物として標記化合物 (2.10 g, 59)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 6.2 Hz, 1H).
中間体-45a/45b：(S&R)-パーフルオロフェニル 4-(2-(2-フルオロエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-44を用いて、中間体-6に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA), A:B = 80:20を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.36分 (中間体-45a)および保持時間7.47分 (中間体-45b)で得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.61 - 7.42 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 2H), 4.90 - 4.57 (m, 3H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 3.37 - 3.08 (m, 2H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H).
中間体-46：1-ブロモ-2-(3-フルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン
Figure 2018529668
工程-1：エチル 3-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アクリレート
THF (20 ml)中のNaH (0.31g, 7.71 mmol)の懸濁液に、エチル 2-(ジエトキシホスホリル)アセテート (1.53g, 6.82 mmol)を室温で加えた。1時間撹拌後、その反応混合物にTHF中の2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (1.5g, 5.93 mmol)の溶液を加え、続いてもう1時間撹拌した。TLCにより示される反応の終了後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下に 除き、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 (0.9g, 47 %)を得た。
LCMS (ESI): m/z 323.01(M+)+.
工程-2：エチル 3-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノエート
THF (5 ml)および水 (5 ml)中のエチル 3-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アクリレート (0.9g, 2.79 mmol)の撹拌溶液に、4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド (1.04 g, 5.57 mmol)と酢酸ナトリウム (0.69g, 8.36 mmol)を加えた。反応混合物を16時間還流した。反応の終了後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として標記化合物 (0.8g, 88 %)を得た。
LCMS (ESI): m/z 325.03(M+)+.
工程-3：3-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-1-オール
トルエン (10 ml)中のエチル 3-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノエート (0.8g, 2.461 mmol)の溶液に、-78℃でDIBAL-H (7.38 ml, 1 molar, 7.38 mmol)を滴下して加えた。反応混合物を30分かけて室温まで温まるままにし、次いで、硫酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した (0.65, 93 %)。
LCMS (ESI): m/z 284.06 (M+)+.
工程-4：1-ブロモ-2-(3-フルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン
DCM (7 ml)中の3-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-1-オール (0.65g, 2.296 mmol)の溶液に、DAST (0.455 ml, 3.44 mmol)を滴下して加えた。その反応体を室温で16時間以上撹拌放置した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した (0.6g, 92 %)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.16 - 1.97 (m, 2H).
中間体-47a/47b：パーフルオロフェニル (S&R)-4-(2-(3-フルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-46を用いて、中間体-6に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = IPA, A:B = 80:20を用いて光学異性体を分離し、異性体1および異性体2を得た。これらの異性体は、保持時間5.58分 (中間体-47a)および保持時間6.51分 (中間体-47b)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 607.06(M+Na)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 3.01 - 2.82 (m, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 3H).
中間体-48：1-ブロモ-2-(4-フルオロブチ-1-イン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン
Figure 2018529668
工程-1：4-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ブチ-3-イン-1-オール
TEA (10 ml)とDMF (10 ml)のN2でパージされた溶液に、室温でブチ-3-イン-1-オール (0.75 g, 10.69 mmol)、1-ブロモ-2-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.5g, 7.12 mmol)、ヨウ化銅(I) (0.27g, 1.425 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロライド (0.50g, 0.712 mmol)を加え、15分間さらに撹拌した。TLCにより示される反応の終了後、反応マスを水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 (1.4g, 67%)を得た。
LCMS (ESI): m/z 292.96(M+H)+.
工程-2：1-ブロモ-2-(4-フルオロブチ-1-イン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン
ジクロロメタン (10 ml)中の4-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ブチ-3-イン-1-オール (1.4g, 4.78 mmol)の溶液に、0℃でDAST (1.58 ml, 11.94 mmol)を滴下して加えた。その反応体を16時間以上室温で撹拌放置した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 (1g, 70 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 4.72 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.60 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 2.94 (dt, J = 19.9, 6.6 Hz, 2H).
中間体-49a/49b：(R&S)-パーフルオロフェニル 4-(2-(4-フルオロブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-48を用いて、中間体-6に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = IPA, A:B = 80:20を用いて光学異性体を分離し、異性体1および異性体2を得た。これらの異性体は、保持時間：5.64分 (中間体-49a)および保持時間：6.76分 (中間体-49b)で得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.53 (s, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 2.95 - 2.79 (m, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 4H).
中間体-50：4-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン
Figure 2018529668
THF (100 ml)中のテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール (2g, 19.58 mmol)および2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェノール (3.78g, 15.67 mmol)の溶液に、0℃でトリフェニルホスフィン (6.16 g, 23.50 mmol)、続いてDIAD (4.57 ml, 23.50 mmol)を加え、次いで、その反応混合物を室温で撹拌放置した。TLCにより示される反応の終了後、反応混合物を真空下に蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 (3.5g, 55%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 4.04 (ddd, J = 11.3, 7.5, 3.5 Hz, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 2H).
中間体-51：パーフルオロフェニル 4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-50を用いて、中間体-6に対して記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 2H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 4.01 - 3.85 (m, 2H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.17 - 1.79 (m, 4H).
中間体-52：(S)-3-(2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)テトラヒドロフラン
Figure 2018529668
2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェノールおよび(R)-テトラヒドロフラン-3-オールを用いて、中間体-50に示されたのと同様にして標記化合物を製造した。
LCMS (ESI): m/z 310.00 & 311.88(M+H)+.
中間体-53a/53b：(R&S)-パーフルオロフェニル 4-(2-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-4 (トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-52を用いて、中間体-6に対して記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS (ESI): m/z 633.07(M+Na)+;
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% DEA), B = IPA, A:B = 90:10を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間7.76分 (中間体-53a)および保持時間9.38分 (中間体-53b)で得られた。
中間体-54：(R)-3-(2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)テトラヒドロフラン
Figure 2018529668
2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェノールおよび(S)-テトラヒドロフラン-3-オールを用いて、中間体-50に示されたのと同様にして標記化合物を製造した。
LCMS (ESI): m/z 309.93 & 312.01(M+H)+.
中間体-55：パーフルオロフェニル 4-(2-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-54を用いて、中間体-6に対して記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.92 (dd, J= 22.4, 8.1 Hz, 1H), 5.13 - 5.01 (m, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 4.10 - 3.81 (m, 4H), 2.41 - 1.99 (m, 4H).
中間体-56：tert-ブチル 2'-ブロモ-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート
Figure 2018529668
工程-1: tert-ブチル 4-ブロモベンゾエート
クロロホルム (150 ml)中の4-ブロモ安息香酸 (10g, 49.7 mmol)の溶液に、2-メチルプロパン-2-オール(18.44g, 249 mmol)、EDC.HCl (23.84g, 124 mmol)、続いてDMAP (15.19g, 124 mmol)を加えて、室温で18時間撹拌した。TLCにより示される反応の終了後、混合物を水中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより精製した (7g, 55 %)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.87 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 1.61 (s, 9H).
工程-2: tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート
tert-ブチル 4-ブロモベンゾエートおよび4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)を用いて、中間体-23、工程-2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.98 (d, 2H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.38 (s, 12H).
工程-3：tert-ブチル 2'-アミノ-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート
トルエン (30 ml)／水 (20 ml)／エタノール (10 ml)中の2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)アニリン (5g, 20.83 mmol)、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート (6.34g, 20.83 mmol)および炭酸ナトリウム (5.52g, 52.1 mmol)の溶液をN2で10分間パージし、次いで、テトラキストリフェニル ホスフィンPd (0) (2.407g, 2.083 mmol)を装填し、95℃で4時間撹拌した。TLCにより示される反応の終了後、混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより精製した (4.5g, 64 %)。
LCMS (ESI): m/z 338.10(M+H)+.
工程-4：tert-ブチル 2'-ブロモ-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート
アセトニトリル (60 ml)中のtert-ブチル 2'-アミノ-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート (4.5g, 13.34 mmol)の溶液に、臭化銅(II) (1.64g, 7.34 mmol)を加え、続いて、tert-ブチル ナイトライト(2.4 ml, 20.01 mmol)を滴下して加え、反応体を65℃で45分間加熱した。反応をTLCでモニターした。終了後、混合物を水に加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に蒸発させ、粗生成物を得、それをカラムにより精製した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 - 8.07 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 1.65 (s, 9H).
中間体-57a/57b：(R&S)-tert-ブチル 2'-(7-((パーフルオロフェノキシ)スルホニル)クロマン-4-イル)-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-56を用いて、中間体-6に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS (ESI): m/z 723.08(M+H)+.
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン), B = (IPA:DCM = 1:1), A:B = 75:25を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間3.99分 (中間体-57a)および保持時間6.10分 (中間体-57b)で得られた。
中間体-58：2-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-フルオロピリジン 1-オキサイド
Figure 2018529668
工程-1：2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)アニリン
Figure 2018529668
1,4-ジオキサン (150 ml)中の2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)アニリン (50g, 208 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (79g, 312 mmol)および酢酸カリウム (53.2g, 542 mmol)の撹拌懸濁液を20分間脱気し、次いで、その反応混合物にPdCl2(dppf)-DCM付加物 (17.01g, 20.83 mmol)を加え、95℃で5時間加熱した。TLCにより示される反応の終了後、反応混合物をセライトベッドにより濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として標記化合物 (35g, 58 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.37 (s, 12H).
工程-2：2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)アニリン
1,4-ジオキサン (15 ml)、水 (3 ml)中に2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)アニリン (1.5g, 5.22 mmol)、2-ブロモ-5-フルオロピリジン(1.01g, 5.75 mmol)を含んで、窒素で10分間パージした。その後、PdCl2(dppf)DCM錯体 (0.382 g, 0.522 mmol)および炭酸ナトリウム (1.38g, 13.06 mmol)を加え、90℃で18時間加熱した。TLCにより示される反応の終了後、反応混合物を室温に冷却し、真空下に濃縮した。粗生成物の褐色固体をカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 (1.2g, 90 %)を得た。
LCMS (ESI): m/z 256.10(M+H)+.
工程-3：2-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-フルオロピリジン
アセトニトリル (25 ml)中の2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)アニリン(0.70g, 2.73 mmol)の撹拌溶液に、臭化銅(II) (0.3g, 1.639 mmol)を加え、反応混合物を60℃に加熱した。5分後、tert-ブチルナイトライト(0.31 ml, 4.10 mmol)を滴下して加え、さらに1時間撹拌した。TLCにより示される反応の終了後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を集め、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下に蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 (0.55g, 62 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.62 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 8.6, 2.7 Hz, 2H).
工程-4：2-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-フルオロピリジン 1-オキサイド
CHCl3 (10 ml)中の2-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-フルオロピリジン(0.50g, 1.56 mmol)の撹拌溶液に、m-CPBA (0.59 g, 3.44 mmol)を加え、反応混合物を45℃で4時間加熱した。反応の終了後、反応混合物を真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 (0.40 g, 76 %)を得た。
LCMS (ESI): m/z 336.03 & 337.78 (M+H)+.
中間体-59：パーフルオロフェニル 4-(2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-58を用いて、中間体-6に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS (ESI): m/z 620.02(M+H)+.
中間体-60：(R&S)-パーフルオロフェニル 4-(2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
工程-1：パーフルオロフェニル 4-(2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2H-クロメン-7-スルホネート
Figure 2018529668
1,4-ジオキサン (210 ml)／水 (35 ml)中の1-ブロモ-2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (10 g, 37.0 mmol)、パーフルオロフェニル 4-(2-トシルヒドラゾノ)クロマン-7-スルホネート (22.92 g, 40.7 mmol)およびNa2CO3(11.78 g, 111 mmol)の撹拌懸濁液を窒素を用いて20分間脱気し、次いで、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物 (3.02g, 3.70 mmol)を加え、反応体を100℃で1時間加熱した。TLCにより示される反応の終了後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の大きい塊として標記化合物 (14.0 g, 66 %)を得た。
LCMS(ESI): m/z 590.00(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.42 - 8.38 (m, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.99 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 5.15 - 5.02 (m, 2H).
工程-2：パーフルオロフェニル 4-(2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
酢酸エチル (150 ml)中のパーフルオロフェニル 4-(2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2H-クロメン-7-スルホネート (14g, 24.68 mmol)および10 % Pd-C (13.13 g, 123 mmol)の撹拌懸濁液を、水素バルーンガス圧下に48時間保った。LCMSにより示される反応の終了後、反応混合物をセライトベッドにより濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 (11.50 g, 86 %)を得た。
LCMS(ESI): m/z 540.01(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.75 (brs, 2H), 4.54 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H).
工程-3：(S/R)-パーフルオロフェニル 4-(2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
アセトニトリル (90 ml)中のCu(II)Br (1.86g, 8.34 mmol)およびパーフルオロフェニル4-(2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート (9g, 16.69 mmol)の撹拌懸濁液に、70℃でtert-ブチル ナイトライト (3.76 ml, 25.03 mmol)を加えた。これを70℃で1時間撹拌した。TLCにより示される反応の終了後、反応混合物に塩化アンモニウム飽和溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、異性体の混合物として標記化合物 (3.2g, 32 %)を得た。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1 % DEA), B = (IPA), A:B = 90:10を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.75分 (中間体-60a)および保持時間7.81分 (中間体-60b)で得られた。
中間体-61：(R/S)-パーフルオロフェニル 4-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
1,4-ジオキサン (10 ml)／水 (1.0 ml)中の中間体-60b (0.70g, 1.160 mmol)、2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン (0.64g, 2.90 mmol)およびNa2CO3 (0.25g, 2.321 mmol)の撹拌懸濁液を窒素を用いて15分間脱気し、次いで、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物 (0.095g, 0.116 mmol)を加え、100℃で2時間加熱した。TLCにより示される反応の終了後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 (0.65g, 91 %)を得た。
LCMS (ESI): m/z 516.11(M+H)+;
中間体-62：3-(2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン-2-オン
工程-1：3-(2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン-2-オン
Figure 2018529668
脱気した1,4-ジオキサン (20 ml)に2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)アニリン (4g, 16.67 mmol)、オキサゾリジン-2-オン (3.63 g, 41.7 mmol)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (0.88g, 10.00 mmol)、炭酸セシウム (13.57g, 41.7 mmol)およびヨウ化銅(I) (1.27g, 6.67 mmol)を加え、反応混合物を封管中、110℃で12時間加熱した。その溶液を冷却後、混合物をセライトのパッドに通し、濾液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 (1.2g, 29 %)を得た。
LCMS (ESI): m/z 246.99(M+H)+.
工程-2：3-(2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン-2-オン
Figure 2018529668
3-(2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン-2-オン (1.2g, 4.87 mmol)をアセトニトリル (20 ml)および水 (5 ml)中に溶解させ、続いて、その中に4-メチルベンゼンスルホン酸 (3.36g, 19.50 mmol)を加えた。その反応混合物に-5〜0℃で水 (5 ml)中のKI (2.02g, 12.19 mmol)および硝酸ナトリウム (0.82g, 9.75 mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を-5〜0℃で1.5時間撹拌し、次いで、水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 7.9 Hz, 2H).
中間体-63a/63b：(R&S)-パーフルオロフェニル 4-(2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-62を用いて、中間体-6に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS (ESI): m/z 610.10(M+H)+.
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1 % TFA), B = (IPA), A:B = 65:35を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は保持時間5.59分 (中間体-63a)および保持時間6.51分 (中間体-63b)で得られた。
中間体-64：1-ブロモ-2-(3,3-ジフルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン
Figure 2018529668
工程-1：3-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパナール
トルエン (10 ml)中のエチル 3-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノエート (1g, 3.08 mmol)の溶液に、DIBAL-H (9.23 ml,1M溶液, 9.23 mmol)を-78℃で加え、30分間撹拌した。反応をTLCでモニターした。終了後、混合物を2(N) HClに加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、最後に蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 (0.7g, 81 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.87 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.37 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 3.14 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.87 (t, 2H).
工程-2：1-ブロモ-2-(3,3-ジフルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン
DCM (10 ml)中の3-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパナール (0.7 g, 2.490 mmol)の溶液に、0℃でDAST (1.32 ml, 9.96 mmol)を加え、反応を室温まで温め、16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3でゆっくりとクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 (0.25g, 33 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.92 (tt, J = 56.3, 4.2 Hz, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 2.30 - 2.12 (m, 2H).
中間体-65a/65b：(R&S)-パーフルオロフェニル 4-(2-(3,3-ジフルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-64を用いて、中間体-6に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS (ESI): m/z 625.09(M+Na)+;
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = IPA, A:B = 80:20を用いて光学異性体を分離し、異性体1および異性体2を得た。これらの異性体は、保持時間：5.02分 (中間体-65a)および保持時間：5.93分 (中間体-65b)で得られた。
中間体-66：3-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)オキセタン
Figure 2018529668
2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェノールおよびオキセタン-3-オールを用いて、中間体-50に示されたのと同様にしてそれを製造した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.32 quintet, J = 5.6 Hz, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 2H), 4.91 - 4.83 (m, 2H).
中間体-67a/67b：(R&S)-パーフルオロフェニル 4-(2-(オキセタン-3-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-66を用いて、中間体-6に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS (ESI): m/z 619.03(M+Na)+;
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IC; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% DEA), B = IPA, A:B = 60:40を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間7.51分 (中間体-67a)および保持時間8.54分 (中間体-67b)で得られた。
中間体-68：2-ブロモ-1-(3-フルオロプロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン
Figure 2018529668
3-(2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパン-1-オール (1g, 3.34 mmol)をDCM (10 ml)中に溶解させ、0℃でDAST (0.701 g, 4.35 mmol)を加え、1時間撹拌した。水の添加により反応混合物をクエンチし、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をNa2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の粘着性の液体として生成物 (0.65g, 64 %)を得た。
LCMS (ESI): m/z 300.05 & 302. 05(M+H)+.
中間体-69：パーフルオロフェニル 4-(2-(3-フルオロプロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-68を用いて、中間体-6に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.11 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.76 - 4.47 (m, 3H), 4.33 - 4.14 (m, 4H), 2.49 - 2.02 (m, 4H).
中間体-70：6-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-フルオロ-2-メチルピリジン
Figure 2018529668
2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)アニリンおよび6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンを用いて、中間体-58 (工程-1〜3)に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.58 - 7.35 (m, 3H), 2.64 (d, J = 3.0 Hz, 3H).
中間体-71a/71b：(R&S)-パーフルオロフェニル 4-(2-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-70を用いて、中間体-6に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = ヘキサン, B = IPA, A:B = 90:10を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間5.33分 (中間体-71a)および保持時間6.82分 (中間体-71b)で得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.16 - 7.03 (m, 2H), 4.70 (t, J = 8.2, 6.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 2.59 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 1H).
中間体-72：パーフルオロフェニル 4-(2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および1-ブロモ-2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンを用いて、中間体-6に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.41 - 2.26 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 1H).
中間体-73：4-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリン-3-オン
Figure 2018529668
2-フルオロ-1-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンおよびモルホリン-3-オンを用いて、中間体-32に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H).
中間体-74：パーフルオロフェニル 4-(2-(3-オキソモルホリノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル) クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-73を用いて、中間体-6に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS (ESI): m/z 624.06(M+H)+.
中間体-75：4-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)チオモルホリン 1,1-ジオキサイド
Figure 2018529668
工程-1：4-(2-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)チオモルホリン
Figure 2018529668
2-フルオロ-1-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンおよびチオモルホリンを用いて、中間体-32 (工程-1)に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS (ESI): m/z 292.88 (M+H)+.
工程-2：4-(2-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)チオモルホリン 1,1-ジオキサイド
Figure 2018529668
MeOH (50 ml)中の4-(2-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)チオモルホリン (6.3g, 21.55 mmol)の溶液に、水 (50 ml)中のオキソン(OXONE) (26.6g, 86 mmol)の溶液を室温で加え、12時間撹拌した。TLCにより示される反応の終了後、溶媒を除き、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して標記化合物 (5.5g, 79 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 3.71 - 3.54 (m, 4H), 3.34 - 3.18 (m, 4H).
工程-3：4-(2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)チオモルホリン 1,1-ジオキサイド
Figure 2018529668
中間体-32 (工程-2&3)に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 4H), 3.34 - 3.27 (m, 4H).
中間体-76a/76b：(R&S)-パーフルオロフェニル 4-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-75を用いて、中間体-6に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IC; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% DEA), B = (IPA:DCM = 1:1), A:B = 30:70を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間5.94分 (中間体-76a)および保持時間7.17分 (中間体-76b)で得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.59 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.37 (dd, J= 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.26 (m, 2H), 3.65 - 3.34 (m, 4H), 3.31 - 3.08 (m, 4H), 2.41 - 2.12 (m, 2H).
中間体-77：(4-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)ボロン酸
Figure 2018529668
工程-1：4-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アニリン
1,4-ジオキサン (80 ml)：水 (15 ml )中のN-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)アセトアミド (6g, 24.14 mmol)および1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (7.54 g, 36.2 mmol)の溶液を窒素で5分間パージし、その後、リン酸カリウム (12.81g, 60.4 mmol)およびPdCl2(dppf).DCM付加物 (1.76g, 2.414 mmol)を加え、反応体を100℃で4時間撹拌した。反応はTLCでモニターした。終了後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、最後に蒸発させて粗生成物を得、それを加水分解のために60 mlの濃HClと一緒に加熱した。TLCにより示される終了後、混合物を蒸発乾固した。粗物質を水に溶解させ、飽和炭酸ナトリウムで塩基性にした。その層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 (2.5g, 50%)を得た。
LCMS (ESI):m/z 249.91(M+H)+.
工程-2：5-(2-ブロモ-5-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール
中間体-5 (工程-2)に対して記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 6.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H).
工程-3：(4-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)ボロン酸
5-(2-ブロモ-5-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール (3g, 11.05 mmol)およびトリイソプロピル ボレート (3.08 ml, 13.26 mmol)をジエチルエーテル (25 ml)に溶解させ、その溶液を-78℃に冷却した。この混合物にn-BuLi (8.29 ml,1.6 M, 13.26 mmol)を滴下して加えた。添加に続いて、30分後、冷却浴を取り去り、その混合物を室温に温めた。2N NaOH水溶液 (20 ml, 40 mmol)を加え、生じた混合物を1時間激しく撹拌した。その混合物を水およびジエチルエーテルで希釈した。層を分離し、エーテル層を水で抽出した。合わせた水層を3N aq. HClで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、淡黄色の綿毛状の固体として生成物 (1.5g, 63 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.38 (m, 3H), 6.36 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H).
中間体-78：2-アリル-1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン
Figure 2018529668
それを、中間体-21(工程-2)に記載された同様の手順に従って、2-アリル-4-(トリフルオロメチル)アニリン(Org Lett, 2012, 14(12), 3048 - 3051)から製造した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.81 - 7.66 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 1H), 5.98 (ddt, J = 16.8, 10.1, 6.5 Hz, 1H), 5.21 (dq, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 5.14 (dq, J = 17.1, 1.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.49 (m, 2H).
中間体-79：パーフルオロフェニル 4-(2-プロピル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
中間体-4および中間体-78を用いて、中間体-6に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 4.57 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 2.89 - 2.68 (m, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.22 - 2.05 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例
実施例-1および2：(S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミドおよび(R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
6-フルオロピリジン-2-アミン (0.11g, 0.993 mmol)をTHF (10 ml)中に溶解させ、それにリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド (LiHMDS) (0.943 ml, THF中の1M, 0.943 mmol)を加えた。10分後、THF中の中間体-3 (0.30g, 0.496 mmol)の溶液を加え、暗赤色の反応混合物を1.5時間室温で撹拌放置した。反応の終了後、それをNH4Clの飽和溶液でクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1N HCl溶液で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として生成物 (0.25g, 96 %)を得た。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: Chiral pak IE; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (EtOH:MeOH = 1:1), A:B = 50:50を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間：5.42分 (実施例-1)および保持時間6.25分 (実施例-2)で得られ、その絶対立体化学は、振動円偏光二色性(VCD)スペクトルを用いて、それぞれSおよびRであると帰属された。αの立体配置を有する本化合物は、インビトロでNav1.7に対してより良い活性を与えた。
Figure 2018529668
LCMS(ESI): m/z 533.07(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 3H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 6.92 (dd, J = 13.6, 8.1 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 1H).
実施例-3/4：(S&R)-N-(4-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-3および4-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = EtOH, A:B = 50:50を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間：5.90分 (実施例-3)および保持時間7.61分 (実施例-4)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 533.07(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 6.96 - 6.80 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 1H).
実施例-5/6：(S&R)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-3および5-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (EtOH: DCM = 1:1), A:B = 60:40を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間5.83分 (実施例-5)および保持時間7.07分 (実施例-6)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 533.06(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.21 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.68 (dt, J = 8.6, 5.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 1H).
実施例-7/8：(S&R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-3および5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (EtOH: DCM = 1:1), A:B = 60:40を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間5.69分 (実施例-7)および保持時間6.91分 (実施例-8)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 534.07(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.83 - 7.70 (m, 2H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H).
実施例-9/10：(S&R)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-3およびピリミジン-4-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (EtOH: DCM = 1:1), A:B = 60:40を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は保持時間5.40分 (実施例-9)および保持時間6.68分 (実施例-10)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 516.06(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 7.05 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.21 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 1H).
実施例-11/12：(S&R)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピラジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-3およびピラジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak ID; 移動相: A = (EtOH + 0.1% TFA), B = (MeOH + 0.1% TFA), A:B = 90:10を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間9.90分 (実施例-11)および保持時間11.37分 (実施例-12)で得られた。
LCMS: m/z 516.04 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.23 (dt, J = 9.6, 4.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H).
実施例-13/14：(S&R)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-3およびピリダジン-3-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IE; 移動相: A = (EtOH + 0.1% TFA), B = (MeOH + 0.1% TFA), A:B = 50:50を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間10.62分 (実施例-13)および保持時間12.34分 (実施例-14)で得られた。
LCMS: m/z 516.19 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 3H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.14 - 2.10 (m, 1H),1.98 - 1.90 (m, 1H).
実施例-15/16：(S&R)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-3およびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (EtOH: MeOH = 1:1), A:B = 40:60を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は保持時間5.10分 (実施例-15)および保持時間6.78分 (実施例-16)で得られた。
LCMS: m/z 516.19 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H).
実施例-17/18：(S&R)-N-(3-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-3および3-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IE; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (EtOH: MeOH = 1:1), A:B = 60:40を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は保持時間8.39分 (実施例-17)および保持時間9.66分 (実施例-18)で得られた。
LCMS: m/z 533.07 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H).
実施例-19/20：(S&R)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-メチルピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-3および6-メチルピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (EtOH: MeOH = 1:1), A:B = 70:30を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は保持時間8.10分 (実施例-19)および保持時間9.29分 (実施例-20)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 529.21(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 3H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 2H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.13 - 1.93 (m, 2H).
実施例-21/22：(S&R)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-メチルピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-3および5-メチルピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (EtOH: MeOH = 1:1), A:B = 40:60を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.16分 (実施例-21)および保持時間8.91分 (実施例-22)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 529.07(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.72 (m, 3H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H).
実施例-23/24：(S&R)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(4-メチルピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-3および4-メチルピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (EtOH: MeOH = 1:1), A:B = 60:40を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間7.26分 (実施例-23)および保持時間8.32分 (実施例-24)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 529.07(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 - 7.73 (m, 3H), 7.53 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 - 1.88 (m, 2H).
実施例-25/26：(S&R)-N-(6-イソプロポキシピリジン-2-イル)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
2-プロパノール (10 ml)中のN-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド (実施例-1/2のラセミ混合物) (1g, 1.878 mmol)の撹拌溶液に、KOH (0.74g, 13.15 mmol)を加えた。これを80℃で12時間加熱した。溶媒を反応混合物から蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、および真空下に濃縮した。さらに、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して異性体の混合物 (0.15g, 15 %)を得た。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (EtOH), A:B = 80:20を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間8.04分 (実施例-25)および保持時間8.97分 (実施例-26)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 573.12(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 7.78 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.35 - 7.21 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 - 6.40 (m, 2H), 6.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.85-4.77 (m, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 1H),3.69(s, 3H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 2.23 - 1.90 (m, 2H), 1.13 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
実施例-27/28：(S&R)-N-(2-フルオロピリジン-3-イル)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-3および2-フルオロピリジン-3-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (EtOH: MeOH = 1:1), A:B = 70:30を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.09分 (実施例-27)および保持時間7.06分 (実施例-28)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 533.07(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 7.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 3H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.91 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.28 - 4.09 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.20 - 1.92 (m, 2H).
実施例-29/30：(S&R)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(4-メチルピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-3および4-メチルピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IE; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (EtOH: MeOH = 1:1), A:B = 50:50を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間9.41分 (実施例-29)および保持時間11.60分 (実施例-30)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 530.08(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 3H), 6.93 - 6.78 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.25 - 4.06 (m, 3H), 3.70 (s, 3H),2.28(s, 3H), 2.17 - 1.90 (m, 2H).
実施例-31/32：(S&R)-4-(4-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
工程-1：7-(ベンジルチオ)-4-ヒドロキシ-2H-クロメン-2-オン
Figure 2018529668
7-ブロモ-4-ヒドロキシ-2H-クロメン-2-オン (100g, 415 mmol)を1,4-ジオキサン (1.2 lit)中に溶解させ、その溶液を窒素を通して脱気し、次いで、反応マス中にキサントフォス(Xanthphos) (12g, 20.74 mmol)、Pd2(dba)3 (9.5g, 10.37 mmol)、Hunig's塩基 (145 ml, 830 mmol)およびベンジルメルカプタン (47 ml, 394 mmol)を加え、80℃で2時間加熱した。真空下に溶媒を除き、粗反応混合物を50 mlのDMF中に懸濁させ、激しく撹拌しながら氷冷水を加え、15分後、水層をpH= 5〜4まで注意深く酸性にし、濾別した。残渣を500 mlの水で洗浄し、真空下に乾燥した。次いで、乾燥残渣を500 mlのアセトン中に懸濁させ、濾過し、真空下に乾燥した。
LCMS (ESI): m/z 285.27(M+H)+.
工程-2：7-(ベンジルチオ)-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート
Figure 2018529668
DCM (250 ml)中の7-(ベンジルチオ)-4-ヒドロキシ-2H-クロメン-2-オン (工程-1) (25g, 88 mmol)の溶液に、TEA (36.8 ml, 264 mmol)、続いてトリフリック無水物 (36.9 ml, 220 mmol)を0〜5℃で滴下して加え、窒素下、同温度で1時間撹拌した。撹拌反応混合物に氷冷水を加え、DCMで希釈し、有機層を分離し、2N HCl溶液で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物を100 mlのMeOHで摩砕し、濾過し、標記化合物 (29.5g, 81 %)を得た。
LCMS (ESI): m/z 416.91(M+H)+.
工程-3：7-(ベンジルチオ)-4-(4-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-2H-クロメン-2-オン
Figure 2018529668
1,4-ジオキサン (20 ml)中の7-(ベンジルチオ)-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート (工程-2) (3.8g, 9.13 mmol)および(4-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)ボロン酸 (2.16g, 9.13 mmol)の溶液を窒素でパージし、その後、リン酸カリウム(4.84g, 22.82 mmol)およびPdCl2(dppf) (0.67g, 0.913 mmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。TLCにより示される反応の終了後、混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 (2.6g, 62 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.59 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 7H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H).
工程-4：5-(ベンジルチオ)-2-(1-(4-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-3-ヒドロキシプロピル)フェノール
Figure 2018529668
DMF (0.5 ml)：EtOH (2 ml)中の7-(ベンジルチオ)-4-(4-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-2H-クロメン-2-オン (工程-3) (2.6g, 5.66 mmol)、塩化コバルト(II)６水和物(0.14g, 0.566 mmol)の溶液を、室温で30分間撹拌し、次いで0℃に冷却した。0℃でNaBH4(0.86g, 22.66 mmol)を加え、16時間撹拌した。水を加えることにより反応混合物をクエンチし、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 (1g, 38 %)を得た。
LCMS (ESI): m/z 465.23(M+H)+.
工程-5：5-(2-(7-(ベンジルチオ)クロマン-4-イル)-5-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール
Figure 2018529668
THF (15 ml)中の5-(ベンジルチオ)-2-(1-(4-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-3-ヒドロキシプロピル)フェノール (0.65g, 1.398 mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン (0.55g, 2.097 mmol)を加え、0℃に冷却し、続いてDEAD (0.33 ml, 2.097 mmol)を滴下して加え、1時間撹拌した。終了後、混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、真空下に蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 (0.43g, 68 %)を得た。
LCMS (ESI): m/z 447.23(M+H)+.
工程-6：パーフルオロフェニル 4-(4-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
工程-5の中間体を用いて、中間体-3 (工程-2)に対して記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS (ESI): m/z 571.01(M+H)+.
工程-7：(S&R)-4-(4-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
工程-6の中間体および6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1および2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IE; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (EtOH: MeOH = 1:1), A:B = 50:50を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.24分 (実施例-31)および保持時間6.96分 (実施例-32)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 499.30(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.27 - 4.00 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.14 - 1.87 (m, 2H).
実施例-33/34：(S&R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(4-イソプロポキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-8および6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IE; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (EtOH: MeOH = 1:1), A:B = 50:50を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.43分 (実施例-33)および保持時間7.23分 (実施例-34)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 523.19(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.04 - 6.82 (m, 5H), 6.76 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.16 - 3.90 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
実施例-35/36：(S&R)-4-(2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-6およびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IE; 移動相: MeOH + 0.1% TFAを用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間4.43分 (実施例-35)および保持時間5.09分 (実施例-36)で得られた。
LCMS: m/z 531.09 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.15 (td, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H).
実施例-37/38：(S&R)-4-(2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-6および5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: MeOH = 1:1), A:B = 50:50を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間5.73分 (実施例-37)および保持時間7.58分 (実施例-38)で得られた。
LCMS: m/z 549.08 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 2H), 8.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.15 (td, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 2.01 - 1.97 (m, 1H).
実施例-39/40：(S&R)-4-(2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-6およびピリミジン-4-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (MeOH: DCM = 1:1), A:B = 70:30を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.30分 (実施例-39)および保持時間7.72分 (実施例-40)で得られた。
LCMS: m/z 530.82 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.43 - 8.31 (m, 2H), 8.15 (td, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H).
実施例-41/42：(S&R)-4-(2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-6およびピリダジン-3-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: MeOH = 1:1), A:B = 50:50を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.62分 (実施例-41)および保持時間7.76分 (実施例-42)で得られた。
LCMS: m/z 531.02 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (td, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.6, 4.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H).
実施例-43/44：(S&R)-4-(4'-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-10およびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IE; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (MeOH: DCM = 1:1), A:B = 60:40を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.91分 (実施例-43)および保持時間7.81分 (実施例-44)で得られた。
LCMS: m/z 530.19 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.43 - 7.27 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 2H), 4.19 - 4.01 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H).
実施例-45/46：(S&R)-4-(4'-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-10および5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IE; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% DEA), B = (MeOH: DCM = 1:1), A:B = 70:30を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.93分 (実施例-45)および保持時間8.01分 (実施例-46)で得られた。
LCMS: m/z 547.99 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 3H), 7.44 - 7.28 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 4.18 - 4.01 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H).
実施例-47/48：(S&R)-4-(4'-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-10およびピリミジン-4-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IE; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% DEA), B = (MeOH: DCM = 1:1), A:B = 70:30を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間7.83分 (実施例-47)および保持時間8.97分 (実施例-48)で得られた。
LCMS: m/z 529.97 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 3H), 7.43 - 7.26 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.17 (m, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 2.11 - 2.09 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H).
実施例-49/50：(S&R)-4-(4'-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-10および6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak ID; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% DEA), B = (MeOH: DCM = 1:1), A:B = 85:15を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間9.22分 (実施例-49)および保持時間10.00分 (実施例-50)で得られた。
LCMS: m/z 547.00 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.87 (m, 2H), 6.80 - 6.67 (m, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H).
実施例-51/52：(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-12およびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: MeOH = 1:1), A:B = 50:50を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.04分 (実施例-51)および保持時間8.32分 (実施例-52)で得られた。
LCMS: m/z 502.98 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.02 - 7.96 (m, 2H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H).
実施例-53/54：(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-12およびピリダジン-3-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: MeOH = 1:1), A:B = 50:50を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.00分 (実施例-53)および保持時間7.33分 (実施例-54)で得られた。
LCMS: m/z 502.96 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.54 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H).
実施例-55/56：(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-12および5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: MeOH = 1:1), A:B = 50:50を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間5.53分 (実施例-55)および保持時間7.82分 (実施例-56)で得られた。
LCMS: m/z 520.98 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.70 - 8.63 (m, 3H), 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 4.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.15 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H).
実施例-57/58：(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-12およびピリミジン-4-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: MeOH = 1:1), A:B = 50:50を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間5.18分 (実施例-57)および保持時間7.17分 (実施例-58)で得られた。
LCMS: m/z 502.94 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 - 8.58 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 7.91 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.10 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.18 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H).
実施例-59/60：(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-12および6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (EtOH: MeOH = 1:1), A:B = 60:40を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間5.40分 (実施例-59)および保持時間6.20分 (実施例-60)で得られた。
LCMS: m/z 520.02 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.99 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.94 - 7.81 (m, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.77 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.13 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H).
実施例-61/62：(S&R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-14および6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak ID; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (EtOH: MeOH = 1:1), A:B = 70:30を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間5.99分 (実施例-61)および保持時間7.00分 (実施例-62)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 549.95(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.30-4.15(m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.31 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H).
実施例-63/64：(S&R)-4-(2-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-14およびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak ID; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (MeOH: DCM = 1:1), A:B = 70:30を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間7.36分 (実施例-63)および保持時間8.21分 (実施例-64)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 533.07(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.60-8.50 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.09 - 2.04 (m, 1H).
実施例-65/66：(S&R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-14および5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (MeOH: DCM = 1:1), A:B = 75:25を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間7.06分 (実施例-65)および保持時間8.00分 (実施例-66)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 550.70 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.89 - 7.77 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.31 - 1.99 (m, 2H).
実施例-67/68：(S&R)-4-(2-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-14およびピリミジン-4-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (MeOH: DCM = 1:1), A:B = 75:25を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.82分 (実施例-67)および保持時間7.72分 (実施例-68)で得られた。
LCMS (ESI): m/z 533.06(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.86 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.09 - 2.04 (m, 1H).
実施例-69/70：(S&R)-4-(2-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-14およびピリダジン-3-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak ID; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (MeOH: DCM = 1:1), A:B = 75:25を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間9.94分 (実施例-69)および保持時間10.92分 (実施例-70)で得られた。
LCMS (ESI): m/z 533.08 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 3H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.12 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.27 - 2.06 (m, 2H).
実施例-71/72：(S&R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル) クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-16および5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IF; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (MeOH: DCM = 1:1), A:B = 70:30を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.59分 (実施例-71)および保持時間7.90分 (実施例-72)で得られた。
LCMS (ESI): m/z 534.82(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.14 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 2H),2.48(s, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H).
実施例-73/74：(S&R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-16および6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IF; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (EtOH: MeOH = 1:1), A:B = 60:40を用いて光学異性体を分離し、保持時間6.06分 (実施例-73)および保持時間7.73分 (実施例-74)を得た。
LCMS (ESI): m/z 534.07 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.83 - 7.69 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.33 - 4.10 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H).
実施例-75/76：(S&R)-4-(2-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-16およびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak ID; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (MeOH: DCM = 1:1), A:B = 70:30を用いて光学異性体を分離し、保持時間7.82分 (実施例-75)および保持時間8.96分 (実施例-76)を得た。
LCMS (ESI): m/z 517.04(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 8.61 - 8.51 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.91 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 2H),2.5(s, 3H), 2.37 - 1.95 (m, 2H).
実施例-77/78：(S&R)-4-(2-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-16およびピリミジン-4-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak ID; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (MeOH: DCM = 1:1), A:B = 75:25を用いて光学異性体を分離し、保持時間7.19分 (実施例-77)および保持時間8.12分 (実施例-78)を得た。
LCMS (ESI): m/z 516.82(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.17 - 7.02 (m, 2H), 6.88 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.30-2.00 (m, 2H).
実施例-79/80：(S&R)-4-(2-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-16およびピリダジン-3-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak ID; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (MeOH: DCM = 1:1), A:B = 70:30を用いて光学異性体を分離し、保持時間7.71分 (実施例-79)および保持時間8.58分 (実施例-80)を得た。
LCMS (ESI): m/z 516.82(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ14.53 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.04 - 7.87 (m, 2H), 7.75 - 7.60 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 2H),2.55(s, 3H), 2.38 - 1.95 (m, 2H).
実施例-81/82：(S&R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(2-(メチルスルホニル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
パーフルオロフェニル中間体-18および6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (EtOH: DCM = 1:1), A:B = 60:40を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間5.62分 (実施例-81)および保持時間7.40分 (実施例-82)で得られた。
LCMS (ESI): m/z 559.22 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 4.61 (t, 1H),4.31 - 4.18 (m, 2H), 3.63 - 3.45 (m, 2H), 3.30 - 3.13 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 1H).
実施例-83/84：(S&R)-4-(2-(2-(メチルスルホニル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-18およびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (EtOH: DCM = 1:1), A:B = 50:50を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間5.49分 (実施例-83)および保持時間6.83分 (実施例-84)で得られた。
LCMS (ESI): m/z 542.06 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.11 - 6.95 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 2H), 3.64 - 3.46 (m, 2H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H).
実施例-85/86：(S&R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(2-(メチルスルホニル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-18および5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (EtOH: DCM = 1:1), A:B = 50:50を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間4.96分 (実施例-85)および保持時間6.00分 (実施例-86)で得られた。
LCMS (ESI): m/z 560.01 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H),3.55-3.45(m, 2H) 3.32 - 3.12 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 1H).
実施例-87/88：(S&R)-4-(2-(2-(メチルスルホニル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-18およびピリミジン-4-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (EtOH: DCM = 1:1), A:B = 50:50を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間4.53分 (実施例-87)および保持時間6.96分 (実施例-88)で得られた。
LCMS (ESI): m/z 542.06(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 2H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.89 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 3.64 - 3.46 (m, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H).
実施例-89/90：(S&R)-4-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-20および6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (EtOH: MeOH = 1:1), A:B = 70:30を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.02分 (実施例-89)および保持時間6.82分 (実施例-90)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 519.19(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 - 7.72 (m, 4H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.58 - 6.51 (m, 1H), 4.39 - 4.08 (m, 3H), 2.24 - 1.97 (m, 2H).
実施例-91/92：(S&R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-22および5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IE; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (EtOH: MeOH = 1:1), A:B = 50:50を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.43分 (実施例-91)および保持時間7.23分 (実施例-92)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 523.19(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.07 - 7.92 (m, 3H), 7.79 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.13 (m, 2H), 2.28 - 2.03 (m, 2H).
実施例-93：(R/S)-N-(ピリミジン-2-イル)-4-(2-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル) クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-22bおよびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 518.95(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.06 - 7.93 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.09 (m, 2H), 2.32 - 2.05 (m, 2H).
実施例-94：(R/S)-N-(ピリミジン-4-イル)-4-(2-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-22bおよびピリミジン-4-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 518.96(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 - 7.93 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 2.31 - 2.05 (m, 2H).
実施例-95：(R/S)-N-(ピリダジン-3-イル)-4-(2-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-22bおよびピリダジン-3-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 518.88(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 - 7.87 (m, 4H), 7.79 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.5, 3.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.14 (m, 3H), 6.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 2.30 - 2.07 (m, 2H).
実施例-96：(R/S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-22bおよび6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 535.94(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 8.05 - 7.93 (m, 3H), 7.87 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 3H), 7.01 - 6.89 (m, 2H), 6.77 (dd, J= 7.9, 2.4 Hz, 1H), 5.07 (t, J= 8.2, 6.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.13 (m, 2H), 2.31 - 2.08 (m, 2H).
実施例-97/98：(S&R)-4-(2-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-24およびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IE; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: DCM = 1:1), A:B = 60:40を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間9.69分 (実施例-97)および保持時間10.74分 (実施例-98)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 571.14(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.33 - 5.23 (m, 1H), 4.34 - 4.10 (m, 3H), 2.17 - 1.96 (m, 2H), 1.32 (d, 3H), 1.24 (d, 3H).
実施例-99/100：(S&R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-24および5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IE; 移動相: (MeOH + 0.1% TFA)を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間5.67分 (実施例-99)および保持時間6.21分 (実施例-100)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 588.83(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.89 - 7.52 (m, 3H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 36.7, 8.3 Hz, 2H), 5.29 (quint, J = 6.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.04 (m, 3H), 2.22 - 1.93 (m, 2H), 1.32 (d, 6H).
実施例-101/102：(S&R)-4-(2-(6-エトキシピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-26および5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IE; 移動相: (MeOH + 0.1% TFA)を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.25分 (実施例-101)および保持時間7.25分 (実施例-102)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 575.26(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.26 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 2.21 - 1.96 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例-103：(R/S)-4-(2-(6-エトキシピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
EtOH (5 ml)中の(R/S)-4-(2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド (実施例-36) (0.10g, 0.19 mmol)の撹拌溶液に、室温でK2CO3(0.078 g, 0.57 mmol)を加え、反応体を100℃で15時間撹拌した。TLCにより示される反応の終了後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下に蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー、続いてキラル分取HPLCにより精製して標記化合物 (0.020g, 19.06 %)を得た。
LCMS(ESI): m/z 557.12(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 4.34 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 4.32 - 4.08 (m, 3H), 2.18 - 1.97 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例-104：(S/R)-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
THF (5 ml)中のピリミジン-2-アミン (0.027g, 0.286 mmol)の撹拌溶液に、0℃でLiHMDS(0.272 ml, THF中1M, 0.272 mmol)を加え、10分間撹拌した。上記反応混合物に、0℃でTHF (5 ml)中の中間体-27b (0.080g, 0.143 mmol)を加えた。TLCにより示される反応の終了後、反応混合物をクエン酸溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として標記化合物 (0.025g, 37 %)を得た。
LCMS (ESI): m/z 470.05(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H).
実施例-105：(S/R)-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-27bおよび5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-104に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 487.92(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 7.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.28 (ddd, J = 10.9, 7.4, 2.9 Hz, 1H), 4.15 (ddd, J = 11.0, 7.3, 3.1 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 15.1 Hz, 1H).
実施例-106: (S/R)-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-27bおよびピリミジン-4-アミンを用いて、実施例-104に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS (ESI): m/z 469.98(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.22 - 7.02 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.80 - 4.66 (m, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H).
実施例-107：(S/R)-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-27bおよびピリダジン-3-アミンを用いて、実施例-104に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 470.03(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.54 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H).
実施例-108：(S/R)-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-27bおよび6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-104に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 486.97(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 7.97 - 7.82 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 6.77 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.74 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 2.31 - 2.05 (m, 2H).
実施例-109/110：(S&R)-N-(ピリミジン-2-イル)-4-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-29およびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: DCM = 1:1), A:B = 70:30を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間9.22分 (実施例-109)および保持時間10.20分 (実施例-110)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 520.08(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71(s, 1H), 8.59 - 8.49 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.52 - 7.34 (m, 3H), 7.18 - 7.04 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.80 - 4.66 (m, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 2H), 3.92 (d, J = 11.4 Hz, 1H),3.80-3.08(m, 4H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.84 - 1.51 (m, 4H).
実施例-111/112：(S&R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-31および6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IC; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% DEA), B = (EtOH: DCM = 1:1), A:B = 60:40を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間7.85分 (実施例-111)および保持時間8.90分 (実施例-112)で得られた。
LCMS (ESI): m/z 535.99(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d 7.75 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.26 - 4.11 (m, 1H), 3.94 - 3.70 (m, 2H), 2.64 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.44 - 2.24 (m, 3H), 2.15 - 1.99 (m, 1H).
実施例-113/114：(S&R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-31a & 31bのそれぞれと5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 536.94 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 3.87 - 3.66 (m, 2H), 2.32 - 2.19 (m, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H).
実施例-115：(R/S)-4-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-31bおよびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 518.94 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 3.84 - 3.67 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 1H).
実施例-116：(R/S)-4-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-31bおよびピリミジン-4-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 519.04 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.38 (brs, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 3.87 - 3.67 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.29 - 2.07 (m, 3H), 2.07 - 1.94 (m, 1H).
実施例-117：(R/S)-4-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-31bおよびピリダジン-3-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 518.94 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.5, 4.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 3.85 - 3.67 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 1H).
実施例-118/119：(S&R)-4-(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-33およびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: DCM = 1:1), A:B = 70:30を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間8.18分 (実施例-118)および保持時間9.46分 (実施例-119)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 521.09(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 3H), 7.19 - 7.02 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.79 (t, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.74 - 3.58 (m, 4H), 3.03 - 2.74 (m, 4H), 2.26 - 2.05 (m, 2H).
実施例-120：(S/R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-33bおよび5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 539.07(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.79 (t, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 3.73 - 3.57 (m, 4H), 3.00 - 2.75 (m, 4H), 2.28 - 2.07 (m, 2H).
実施例-121：(R/S)-4-(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-33bおよびピリミジン-4-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 521.06(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.19 - 6.99 (m, 2H), 6.79 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 3.75 - 3.56 (m, 4H), 3.02 - 2.76 (m, 4H), 2.27-2.05 (m, 2H).
実施例-122：(R/S)-4-(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-33bおよびピリダジン-3-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 521.05(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.73 - 7.41 (m, 3H), 7.30-7.06 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.81 - 4.76 (m, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 4H), 3.00 - 2.76 (m, 4H), 2.27 - 2.04 (m, 2H).
実施例-123：(R/S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-33bおよび6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 538.06 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 6.85 - 6.73 (m, 2H), 4.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 3.73 - 3.53 (m, 4H), 2.98 - 2.73 (m, 4H), 2.27 - 2.04 (m, 2H).
実施例-124/125：(S&R)-4-(2-(2-メトキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-35a & 中間体-35bのそれぞれとピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 510.05(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.45 - 7.31 (m, 3H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.27-4.00(m, 4H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H).
実施例-126：(R/S)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(2-メトキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-35bおよび5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 528.03 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.29 - 4.00 (m, 4H), 3.55 - 3.37 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.22 - 2.09 (m, 2H).
実施例-127：(R/S)-4-(2-(2-メトキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-35bおよびピリミジン-4-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 510.04 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 3H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.32 - 4.05 (m, 4H), 3.58 - 3.37 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 2H).
実施例-128：(R/S)-4-(2-(2-メトキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-35bおよびピリダジン-3-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 510.04 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.52 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.5, 4.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 3H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.07 (m, 4H), 3.62 - 3.44 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.26 - 2.07 (m, 2H).
実施例-129：(R/S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(2-メトキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-35bおよび6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 527.04 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 3H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.29 - 3.99 (m, 4H), 3.55 - 3.35 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.24 - 2.08 (m, 2H).
実施例-130/131：(S&R)-4-(2-(3-メトキシプロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-37およびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: MeOH = 1:1), A:B = 40:60を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.43分 (実施例-130)および保持時間7.76分 (実施例-131)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 524.11(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 4.15 - 3.91 (m, 2H), 3.33 - 3.19 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 2H).
実施例-132：(R/S)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(3-メトキシプロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-37bおよび5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 542.01(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 4.13 - 3.94 (m, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 2H).
実施例-133：(R/S)-4-(2-(3-メトキシプロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-37bおよびピリダジン-3-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 523.94(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 4H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.22 - 3.99 (m, 4H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 2H).
実施例-134：(R/S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(3-メトキシプロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-37bおよび6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 541.07(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 4.14 - 3.91 (m, 2H), 3.33 - 3.16 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 2H).
実施例-135：(R/S)-4-(2-(2-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-39bおよびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 494.02(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 2H), 3.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H).
実施例-136：(R/S)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(2-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-39bおよび5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 512.00(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.32-4.20 (m, 2H), 3.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H).
実施例-137：(R/S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(2-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-39bおよび6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 511.01(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 2H), 3.59 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H).
実施例-138：(R/S)-4-(2-(2-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-39bおよびピリミジン-4-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 493.91(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.18 - 6.96 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 3.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.17 - 2.94 (m, 2H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 1H).
実施例-139：(R/S)-4-(2-(2-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-39bおよびピリダジン-3-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 493.91(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 3.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.15 - 2.95 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 1H).
実施例-140/141：(S&R)-4-(2-(3-メトキシプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-41aおよび中間体-41bのそれぞれとピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 508.22(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 3H), 7.14 - 6.96 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.93 - 2.74 (m, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 2H).
実施例-142：(R/S)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(3-メトキシプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-41bおよび5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 526.24(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 7.61 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.02 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 2H).
実施例-143：(R/S)-4-(2-(3-メトキシプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-41bおよびピリミジン-4-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 507.94(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.15 - 6.99 (m, 2H), 6.79 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.59 (t, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.96 - 2.72 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 2H).
実施例-144：(R/S)-4-(2-(3-メトキシプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-41bおよびピリダジン-3-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 507.94(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.6, 4.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.86 - 1.81 (m, 2H).
実施例-145：(R/S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(3-メトキシプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-41bおよび6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 524.94(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 6.85 - 6.73 (m, 2H), 4.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 2H).
実施例-146/147：(S&R)-4-(2-(4-メトキシブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-43およびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: DCM = 1:1), A:B = 70:30を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.90分 (実施例-146)および保持時間7.69分 (実施例-147)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 522.09(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 3H), 7.12 - 6.98 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 8.2, 6.3 Hz, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 2.29 - 2.01 (m, 2H), 1.70 - 1.49 (m, 4H).
実施例-148：(R/S)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(4-メトキシブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-43および5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: DCM = 1:1), A:B = 80:20を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間7.52分および保持時間8.87分 (実施例-148)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 540.07(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.35-4.24 (m, 2H), 3.36-3.28(m, 2H) 3.20 (s, 3H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.27 - 1.94 (m, 2H), 1.67 - 1.48 (m, 4H).
実施例-149：(R/S)-4-(2-(4-メトキシブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-43およびピリミジン-4-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: DCM = 1:1), A:B = 70:30を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間5.81分および保持時間6.75分 (実施例-149)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 522.07(M+H)+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 2H),7.18-6.97(m ,2H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.30 - 1.98 (m, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 4H).
実施例-150：(R/S)-4-(2-(4-メトキシブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-43およびピリダジン-3-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: DCM = 1:1), A:B = 70:30を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間5.47分および保持時間6.57分 (実施例-150)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 521.94(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.5, 4.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.16 (m, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.87 - 2.70 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.72 - 1.46 (m, 4H).
実施例-151/152：(S&R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(4-メトキシブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-43および6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak ID; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: DCM = 1:1), A:B = 75:25を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間7.65分 (実施例-151)および保持時間8.69分 (実施例-152)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 539.08(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 6.84 - 6.73 (m, 2H), 4.60 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.35-3.24 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.82-2.60 (m, 2H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.75-1.50 (m, 4H).
実施例-153：(R/S)-4-(2-(2-フルオロエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-45bおよびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 482.80(M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 2H), 7.15 - 6.95 (m, 2H), 6.81 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.72 - 4.56 (m, 2H), 4.36 - 4.20 (m, 2H), 3.29 - 3.06 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H).
実施例-154：(R/S)-4-(2-(2-フルオロエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-45bおよび5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 500.07(M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 3.32 - 3.12 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H).
実施例-155：(R/S)-4-(2-(2-フルオロエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-45bおよびピリミジン-4-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 482.27(M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 2H), 7.10 - 6.95 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.71 - 4.60 (m, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 3.32 - 3.15 (m, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H).
実施例-156：(R/S)-4-(2-(2-フルオロエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-45bおよびピリダジン-3-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 482.03(M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.52 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.72 - 4.56 (m, 2H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 3.31 - 3.12 (m, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H).
実施例-157：(R/S)-4-(2-(2-フルオロエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-45bおよび6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 499.07(M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 6.83 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 2H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 3.31 - 3.08 (m, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 1H).
実施例-158：(R/S)-4-(2-(3-フルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-47bおよびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 496.08(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.60-8.46 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.15 - 6.99 (m, 2H), 6.81 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 2.98 - 2.81 (m, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 3H).
実施例-159：(R/S)-4-(2-(3-フルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-47bおよび5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 513.94(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 7.64 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 2H), 4.44 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 2.97 - 2.80 (m, 2H),2.30-2.21(m, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 3H).
実施例-160：(R/S)-4-(2-(3-フルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-47bおよびピリミジン-4-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 496.10(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 2H), 4.44 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 2.95 - 2.77 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.07 - 1.87 (m, 3H).
実施例-161：(R/S)-4-(2-(3-フルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-47bおよびピリダジン-3-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 495.95(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.52 (s, 1H), 8.34 - 8.29 (m, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.45 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 2.98 - 2.83 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.07 - 1.89 (m, 3H).
実施例-162：(R/S)-4-(2-(3-フルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-47bおよび6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 513.08(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 6.87 - 6.73 (m, 2H), 4.65 - 4.52 (m, 2H), 4.44 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.36 - 4.19 (m, 2H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 3H).
実施例-163：(R/S)-4-(2-(4-フルオロブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-49bおよびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 510.11(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.51 - 7.24 (m, 3H), 7.21 - 6.99 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.50 (m, 2H), 4.44 - 4.17 (m, 3H), 2.95 - 2.71 (m, 2H), 2.30 - 1.95 (m, 2H), 1.79 - 1.44 (m, 4H).
実施例-164：(R/S)-4-(2-(4-フルオロブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-49bおよび5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 528.12(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 2H), 4.45 - 4.25 (m, 3H), 2.95 - 2.73 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.81 - 1.53 (m, 4H).
実施例-165：(R/S)-4-(2-(4-フルオロブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-49bおよびピリミジン-4-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 510.05(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 7.03 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.84 - 1.59 (m, 4H).
実施例-166：(R/S)-4-(2-(4-フルオロブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-49bおよびピリダジン-3-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 510.07(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.52 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.5, 4.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 6.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 2H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.34-4.21 (m, 2H), 2.94 - 2.73 (m, 2H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.82 - 1.59 (m, 4H).
実施例-167：(R/S)-4-(2-(4-フルオロブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-49bおよび6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 527.06(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 6.84 - 6.74 (m, 2H), 4.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 2.92 - 2.71 (m, 2H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.85 - 1.49 (m, 4H).
実施例-168/169：(R&S)-N-(ピリミジン-2-イル)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-51およびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak ID; 移動相: (Acetonitrile + 0.1% TFA)を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間4.82分 (実施例-168)および保持時間5.99分 (実施例-169)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 535.94(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.66 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 - 6.89 (m, 4H), 4.65 - 4.53 (m, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 3.90- 3.70 (m, 2H),3.65-3.53(m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 2H),2.10-2.01(m, 1H), 1.97 - 1.75 (m, 2H), 1.60-1.40(m ,1H).
実施例-170/171：(R&S)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-51および5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: MeOH = 1:1), A:B = 50:50を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.37分 (実施例-170)および保持時間7.90分 (実施例-171)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 553.95(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.53 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 3.63 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 3H), 2.32 - 2.06 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.68 - 1.41 (m, 2H), 1.24-1.06(m, 1H).
実施例-172/173：(R&S)-N-(ピリミジン-4-イル)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-51およびピリミジン-4-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IE; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: MeOH = 1:1), A:B = 40:60を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間7.07分 (実施例-172)および保持時間8.09分 (実施例-173)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 535.94(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 7.23 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.53 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.10 (m, 2H), 3.71 - 3.19 (m, 4H), 2.30 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.71 - 1.45 (m, 2H), 1.19 - 1.02 (m, 1H).
実施例-174/175：(R&S)-N-(ピリダジン-3-イル)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-51およびピリダジン-3-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak ID; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: MeOH = 1:1), A:B = 40:60を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間8.71分 (実施例-174)および保持時間10.18分 (実施例-175)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 535.94(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.52 (s, 1H), 8.31 (s, 1H),7.89(s, 1H), 7.69 (dd, J = 9.5, 4.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 - 7.12 (m, 4H), 6.84 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.53 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 3H), 2.25 - 2.07 (m, 2H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.69 - 1.49 (m, 2H), 1.35-1.05(m , 1H).
実施例-176/177：(R&S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-51および6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak ID; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: MeOH = 1:1), A:B = 60:40を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.98分 (実施例-176)および保持時間8.06分 (実施例-177)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 552.82(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.17 (m, 5H), 6.97 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.53 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 2.28 - 2.07 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.13 - 0.99 (m, 1H).
実施例-178/179：(R&S)-N-(ピリミジン-2-イル)-4-(2-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-53およびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak ID; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: MeOH = 1:1), A:B = 30:70を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間7.21分 (実施例-178)および保持時間9.80分 (実施例-179)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 522.04(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 1H), 4.52 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27 - 4.12 (m, 2H), 3.79 - 3.55 (m, 4H), 2.24 - 1.95 (m, 4H).
実施例-180/181：(R&S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-53および6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak ID; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: MeOH = 1:1), A:B = 65:35を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間7.07分 (実施例-180)および保持時間7.84分 (実施例-181)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 539.10(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 4H), 6.98 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.48 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 10.1, 4.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.61 - 3.41 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.58-1.44(m, 1H).
実施例-182：(S/R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-53bおよび5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 540.07 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 10.1, 4.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 1H).
実施例-183：(S/R)-N-(ピリミジン-4-イル)-4-(2-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-53bおよびピリミジン-4-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 540.07 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 4H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 - 5.06 (m, 1H), 4.49 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 10.2, 4.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.54 (m, 3H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.59 - 1.35 (m, 1H).
実施例-184：(S/R)-N-(ピリダジン-3-イル)-4-(2-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-53bおよびピリダジン-3-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 522.08 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 4H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.22 - 5.12 (m, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.26 - 4.11 (m, 2H), 3.95 - 3.43 (m, 4H), 2.25-2.07 (m, 3H), 1.65 - 1.48 (m, 1H).
実施例-185/186：(S&R)-N-(ピリミジン-2-イル)-4-(2-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-55およびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak ID; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: MeOH = 1:1), A:B = 30:70を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間7.08分 (実施例-185)および保持時間9.87分 (実施例-186)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 522.15(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.49 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 10.2, 4.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 1H).
実施例-187/188：(S&R)-2'-(7-(N-(ピリミジン-2-イル)スルファモイル)クロマン-4-イル)-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
Figure 2018529668
工程-1：(S&R)-tert-ブチル 2'-(7-(N-(ピリミジン-2-イル)スルファモイル)クロマン-4-イル)-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート
Figure 2018529668
中間体-57およびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (MeOH: DCM = 1:1), A:B = 80:20を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、それぞれ保持時間8.96分および保持時間10.18分で得られた。
LCMS (ESI): m/z 612.14(M+H)+;
工程-2：(S&R)-2'-(7-(N-(ピリミジン-2-イル)スルファモイル)クロマン-4-イル)-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
DCM (10 ml)中の(S/R)-tert-ブチル 2'-(7-(N-(ピリミジン-2-イル)スルファモイル)クロマン-4-イル)-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート (異性体-1) (0.045g, 0.074 mmol)の撹拌溶液に、TFA (0.057 ml, 0.736 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。TLCによって示される反応の終了後、反応混合物を蒸発乾固させ、ペンタンで洗浄して、白色の固体 (0.035g, 86%) (実施例-187)を得た。
同様に、工程1の異性体-2をTFAで処理して、実施例-188を得た。
LCMS(ESI): m/z 555.82(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 3H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 4.10 (t, J= 10.2 Hz, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 2H).
実施例-189/190：(S&R)-2'-(7-(N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)スルファモイル)クロマン-4-イル)-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
Figure 2018529668
工程-1：(S&R)-tert-ブチル 2'-(7-(N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)スルファモイル)クロマン-4-イル)-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート
Figure 2018529668
中間体-57および5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IE; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (MeOH: DCM = 1:1), A:B = 80:20を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、それぞれ保持時間8.02分および保持時間9.26分で得られた。
LCMS (ESI): m/z 652.12(M+Na)+;
工程-2：(S&R)-2'-(7-(N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)スルファモイル)クロマン-4-イル)-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
工程-1の中間体を用いて、実施例-187/188 (工程-2)に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 573.82(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 3H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 4.10 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 2H).
実施例-191：(R/S)-2'-(7-(N-(ピリダジン-3-イル)スルファモイル)クロマン-4-イル)-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
Figure 2018529668
工程-1：tert-ブチル (R/S)-2'-(7-(N-(ピリダジン-3-イル)スルファモイル)クロマン-4-イル)-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート
Figure 2018529668
中間体-57bおよびピリダジン-3-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS (ESI): m/z 612.14(M+H)+;
工程-2：(R/S)-2'-(7-(N-(ピリダジン-3-イル)スルファモイル)クロマン-4-イル)-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
tert-ブチルの脱保護を、TFAを用いて実施例-187/188に記載されたように行って標記化合物を得た。
LCMS(ESI): m/z 555.82(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 3H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.02 (m, 3H), 2.15 - 1.98 (m, 2H).
実施例-192：(R/S)-2'-(7-(N-(6-フルオロピリジン-2-イル)スルファモイル)クロマン-4-イル)-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
Figure 2018529668
工程-1：tert-ブチル (R/S)-2'-(7-(N-(6-フルオロピリジン-2-イル)スルファモイル)クロマン-4-イル)-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート
Figure 2018529668
中間体-57bおよび6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS (ESI): m/z 628.71(M+H)+;
工程-2：(R/S)-2'-(7-(N-(6-フルオロピリジン-2-イル)スルファモイル)クロマン-4-イル)-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
tert-ブチルの脱保護を、TFAを用いて実施例-187に記載されたように行って標記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.86 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 3H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 4.10 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.18 - 1.97 (m, 2H).
実施例-193/194：(S&R)-4-(2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-59およびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載されて同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak ID; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: MeOH = 1:1), A:B = 30:70を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.49分 (実施例-193)および保持時間7.80分 (実施例-194)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 531.02 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.89 (td, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H).
実施例-195/196：(S&R)-4-(2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-59および5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak ID; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: MeOH = 1:1), A:B = 30:70を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間4.97分 (実施例-195)および保持時間5.72分 (実施例-196)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 548.70 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 2H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H).
実施例-197/198：(S&R)-4-(2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-59およびピリミジン-4-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IE; 移動相: (MeOH + 0.1% TFA)を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.96分 (実施例-197)および保持時間7.61分 (実施例-198)で得られた。
LCMS(ESI): m/z = 531.22 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.52 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.90 (td, J = 8.9, 3.1 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 3H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H).
実施例-199/200：(S&R)-4-(2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-59およびピリダジン-3-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak ID; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: DCM = 1:1), A:B = 60:40を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間7.20分 (実施例-199)および保持時間8.24分 (実施例-200)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 531.09 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.89 (td, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.56 (t, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.12 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H).
実施例-201：(S)-4-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
工程-1：(S/R)-パーフルオロフェニル-4-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート:
1,4-ジオキサン (5 ml)中の2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン (0.16g, 0.716 mmol)および(R/S)-パーフルオロフェニル 4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート (中間体-27a) (0.20 g, 0.358 mmol)の溶液を、N2で10分間パージし、次いで、第二リン酸カリウム (0.19g, 1.074 mmol)、トリtert ブチルホスホニウム テトラフルオロボレート (0.010g, 0.036 mmol)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物 (0.044g, 0.054 mmol)中に加えた。反応混合物を封管中、100℃で1時間加熱した。TLCによって示される反応の終了後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 (0.11g, 49 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.30 - 1.85 (m, 2H).
工程-2：(S)-4-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
工程-1からの生成物およびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 527.03(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H).
実施例-201の絶対立体化学は、振動円偏光二色性(VCD)スペクトルを用いて、Sであると帰属された。
実施例-202：(R)-4-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
乾燥THF (2 ml)中のピリミジン-2-アミン(0.021g, 0.219 mmol)の溶液に、0℃でLiHMDS (0.190 ml, THF中1M, 0.190 mmol)を加え、10分間撹拌し、次いでTHF (3 ml)中の中間体-61 (0.09g, 0.146 mmol)を加えた。得られる混合物を1時間撹拌した。TLCによって示される反応の終了後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として標記化合物 (0.02g, 26 %)を得た。
LCMS(ESI): m/z 527.11(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 1H).
実施例-202の絶対立体化学は、振動円偏光二色性(VCD)スペクトルを用いて、Rであると帰属された。αの立体配置を有する本化合物は、インビトロでNav1.7に対してより良い活性を与えた。
実施例-203：(R/S)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-61および5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-202に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 545.09(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 4.12 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H).
実施例-204：(R/S)-4-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-61およびピリミジン-4-アミンを用いて、実施例-202に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 527.04(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H).
実施例-205：(R/S)-4-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-61およびピリダジン-3-アミンを用いて、実施例-202に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 527.06(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H).
実施例-206：(R/S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
工程-1：パーフルオロフェニル 4-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート
Figure 2018529668
1,4-ジオキサン (100 ml)中の2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン (3g, 13.69 mmol)および中間体-27 (4.5g, 8.05 mmol)の溶液を、窒素で10分間パージした。その後、第二リン酸カリウム (4.21g, 24.16 mmol)、トリ-tert-ブチルホスホニウム テトラフルオロボレート (0.23g, 0.805 mmol)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物 (0.99g, 1.208 mmol)中に加え、次いで、封管中、104℃で2時間加熱した。TLCによって示される反応の終了後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 (1.9g, 38 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 2H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.30-1.85(m, 2H).
工程-2：(R/S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
パーフルオロフェニル 4-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート (工程-1)および6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-202に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IE; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: MeOH = 1:1), A:B = 60:40を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間8.27分および保持時間9.50分 (実施例-206)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 544.03(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 4.12 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H).
実施例-207：(R/S)-4-(2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-63bおよびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 520.94 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 8.7, 6.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 4.11- 3.90 (m, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H).
実施例-208：(R/S)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-63bおよび5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 539.02 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.41 (m, 2H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H).
実施例-209：(R/S)-4-(2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-63bおよびピリダジン-3-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 520.94 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 2H), 4.30-4.21 (m, 2H), 4.12 - 3.94 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H).
実施例-210：(R/S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-63bおよび6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 537.95 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 4.12 - 3.88 (m, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 1H).
実施例-211：(R/S)-4-(2-(3,3-ジフルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-65bおよびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 513.94(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.31 (m, 3H), 7.14 - 6.93 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.23 (t, 1H), 4.59 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.37 - 4.16 (m, 2H), 2.95 - 2.85(m, 2H), 2.32 - 1.94 (m, 4H).
実施例-212：(R/S)-4-(2-(3,3-ジフルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-65bおよび5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 532.05(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 7.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 56.6 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 2H), 2.99 - 2.86 (m, 2H), 2.30 - 1.94 (m, 4H).
実施例-213：(R/S)-4-(2-(3,3-ジフルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-65bおよびピリミジン-4-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 513.94(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 2H), 7.17 - 7.00 (m, 2H), 6.83 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.16 (t, 1H), 4.59 (t, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 2H), 3.05 - 2.83 (m, 2H), 2.30 - 1.93 (m, 4H).
実施例-214：(R/S)-4-(2-(3,3-ジフルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-65bおよびピリダジン-3-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 513.94(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.62 (m, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 1H), 7.38 - 7.13 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.17 (t, 1H), 4.57 (t, 1H), 4.44 - 4.12 (m, 2H), 3.10 - 2.71 (m, 2H), 2.35 - 1.94 (m, 4H).
実施例-215：(R/S)-4-(2-(3,3-ジフルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-65bおよび6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 531.02(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 7.87 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 2H), 7.07 - 6.92 (m, 2H), 6.92 - 6.66 (m, 2H), 6.16 (t, J = 59.2, 54.7 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 3.00 - 2.80 (m, 2H), 2.27 - 2.01 (m, 4H).
実施例-216/217：(R&S)-4-(2-(オキセタン-3-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-67およびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak ID; 移動相: (IPA: MeOH = 1:1)を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間5.17分 (実施例-216)および保持時間6.74分 (実施例-217)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 508.06 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 5.42 (t, 1H), 4.88 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 20.9, 6.5 Hz, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H).
実施例-218：(S/R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(オキセタン-3-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-67bおよび5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 526.00 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 5.42 (quintet, J= 5.4 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.41 (t, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 2H).
実施例-219：(S/R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(オキセタン-3-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-67bおよび6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 524.94 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 5.41 (quint, J= 5.4 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 7.2, 4.9 Hz, 1H), 4.36 - 4.12 (m, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 2H).
実施例-220/221：(S&R)-4-(2-(3-フルオロプロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-69およびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: MeOH = 1:1), A:B = 30:70を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間5.72分 (実施例-220)および保持時間7.90分 (実施例-221)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 512.03(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 7.0 Hz, 1H),4.50-4.30(m, 2H), 4.24 - 4.10 (m, 4H), 2.14 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 2H).
実施例-222：(R/S)-4-(2-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-71bおよびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 543.94(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.74 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.80 - 7.68 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.5, 3.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 2.46 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.28- 2.18 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H).
実施例-223：(R/S)-4-(2-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-71bおよび5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 563.07(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.83 - 7.68 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.5, 3.6Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz,1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 2.46 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.07(m, 1H).
実施例-224：(R/S)-4-(2-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-71bおよびピリダジン-3-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 543.94(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ14.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 4H), 7.60 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 3H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 2.47 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H).
実施例-225：(R/S)-4-(2-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-71bおよび6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 561.95(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.37 (s, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 1H), 7.81 - 7.64 (m, 3H), 7.58 (dd, J =8.6, 3.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 4.15 (t, J = 10.0, Hz, 1H), 2.45 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H).
実施例-226/227：(S&R)-4-(2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-72およびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak ID; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: DCM = 1:1), A:B = 70:30を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.74分 (実施例-226)および保持時間7.36分 (実施例-227)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 465.99(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 4.59 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.25 - 1.99 (m, 2H).
実施例-228/229：(S&R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-72および6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak ID; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: DCM = 1:1), A:B = 60:40を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間8.31分 (実施例-228)および保持時間9.37分 (実施例-229)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 482.99(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 12.8, 8.1, 2.5 Hz, 3H), 6.77 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.22 - 2.02 (m, 2H).
実施例-230/231：(S&R)-4-(2-(3-オキソモルホリノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-74およびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak ID; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: DCM = 1:1), A:B = 60:40を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間5.65分 (実施例-230)および保持時間6.45分 (実施例-231)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 535.0(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 7.00 - 6.82 (m, 1H), 4.50 - 4.16 (m, 5H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 1H),3.65-3.49(m, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H).
実施例-232/233：(S&R)-4-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-76およびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IA; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: DCM = 1:1), A:B = 50:50を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間5.23分 (実施例-232)および保持時間5.99分 (実施例-233)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 569.07(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.85 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.40 - 4.16 (m, 2H), 3.52 - 3.14 (m, 8H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 1H).
実施例-234：(R/S)-4-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-76bおよび5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 586.83(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.86 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.87 - 4.82 (m, 1H), 4.39 - 4.19 (m, 2H), 3.51 - 3.18 (m, 8H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H).
実施例-235：(R/S)-4-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-76bおよび6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 585.95(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 3.50 - 3.21 (m, 8H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H).
実施例-236：(R/S)-4-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-76bおよびピリダジン-3-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 568.95(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.38 - 4.19 (m, 2H), 3.52 - 3.21 (m, 8H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H).
実施例-237：(R/S)-4-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
(R/S)-パーフルオロフェニル 4-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホネート (中間体-76b)およびピリミジン-4-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。
LCMS(ESI): m/z 568.95(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 - 8.36 (m, 2H), 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 2H), 7.19 - 7.05 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.91 - 4.80 (m, 1H), 4.40 - 4.18 (m, 2H), 3.52 - 3.19 (m, 8H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H).
実施例-238/239：(S&R)-4-(2-プロピル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-79およびピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IE; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: MeOH = 1:1), A:B = 30:70を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.79分 (実施例-238)および保持時間8.33分 (実施例-239)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 478.04(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.13 - 6.98 (m, 2H), 6.78 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 2.76 (dd, J= 33.8, 8.5 Hz, 2H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例-240/241：(S&R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-プロピル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-79および5-フルオロピリミジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak ID; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: MeOH = 1:1), A:B = 30:70を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間4.61分 (実施例-240)および保持時間5.49分 (実施例-241)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 496.01(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例-242/243：(S&R)-4-(2-プロピル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-79およびピリダジン-3-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IE; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: MeOH = 1:1), A:B = 30:70を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間6.57分 (実施例-242)および保持時間7.67分 (実施例-243)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 478.03(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.53 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.5, 4.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.71 - 1.52 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例-244/245：(S&R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-プロピル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
Figure 2018529668
中間体-79および6-フルオロピリジン-2-アミンを用いて、実施例-1/2に記載された同様の手順に従って標記化合物を製造した。さらに、キラル分取HPLC (カラム: ChiralPak IE; 移動相: A = (ヘキサン + 0.1% TFA), B = (IPA: MeOH = 1:1), A:B = 50:50を用いて光学異性体を分離し、異性体-1および異性体-2を得た。これらの異性体は、保持時間4.91分 (実施例-244)および保持時間5.64分 (実施例-245)で得られた。
LCMS(ESI): m/z 495.06(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 6.83 - 6.74 (m, 2H), 4.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 2.86 - 2.65 (m, 2H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.72 - 1.48 (m, 2H), 0.93 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
薬理活性
本発明の範囲内のいくらかの実例化合物が、以下に示される手順に従って、NaV活性に対してスクリーニングされた。化合物のスクリーニングは、当業者に知られたその他の方法および手順によって行われ得る。
試験化合物によるナトリウムチャンネルの阻害の分析
興味のあるチャンネルを発現しているHEK-293細胞を、30000細胞／ウェルの濃度で96-ウェルプレートに播種し、37℃/5% CO2で48時間インキュベートした。製造者の使用説明書に従ってRed Membrane Potential Dye (Molecular Devices)を用いてアッセイを行った。手短に言えば、細胞を1X red membrane potential dyeと1.5時間インキュベートした。次いで、試験化合物の種々の濃度で細胞を15〜20分間処理し、続いて、10〜30μMのベラトリジンで脱分極した。FLIPR中、510〜545 nmで励起および565〜625 nmで発光後に蛍光を読み取った。阻害％を計算するために「最大-最小(max-min)」蛍光値を用いた。濃度に対する阻害％をプロットし、シグモイド用量反応にフィットした曲線によりIC50を計算した。
上記のアッセイ手順の使用により、化合物がインビトロでNav 1.7に対して機能活性を示し、特に、本明細書の前で記載された疾患または障害の治療によく適していることが分かった。代表的化合物のインビトロでのNav 1.7およびNav1.5に対するIC50 (nM)を表-1に示す。
Figure 2018529668
Figure 2018529668
Figure 2018529668
Figure 2018529668

Claims (23)

  1. 式(I)：
    Figure 2018529668
     （式中、
    A1およびA2は、独立して、水素または置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキルであるか；または
    A1およびA2は、それらが結合する炭素原子と一緒に置換もしくは無置換の3〜6員のシクロアルキル環または4〜6員の複素環を形成し；
    R1は、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキルおよび置換もしくは無置換の(C1-C6)アルコキシからなる群から選択され；
    R2は、それぞれ存在するとき同一か異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、-(CH2)0-2-S(O)2-アルキル、-O-R6、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、置換もしくは無置換の(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C10)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリール、置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリル、-C(O)OH、-C(O)O-アルキルおよび-C(O)NR4R5からなる群から独立して選択され；
    環Aは、環中に1〜3個の窒素原子を含む単環性の6員ヘテロアリールであり；
    R3は、それぞれ存在するとき同一か異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキルおよび置換もしくは無置換の(C1-C6)アルコキシからなる群から独立して選択され；
    R4およびR5は、独立して、水素または置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキルから選択されるか；または、R4およびR5は、それらが結合する窒素原子と一緒に置換もしくは無置換の5〜6員の複素環を形成し；
    R6は、水素、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、置換もしくは無置換の(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C10)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
    「m」は両端を含む0〜3の範囲の整数であり；
    「n」は両端を含む0〜3の範囲の整数であり；
    ここで、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルコキシ、置換もしくは無置換のシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のヘテロサイクリル、置換もしくは無置換の複素環、置換もしくは無置換のアルコキシアルキルに対する置換基は、１以上の同一かまたは異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ニトロ、オキソ (=O)、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、アルコキシアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール、アリールアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、5〜10員のヘテロアリール、4〜10員の複素環、3〜10員のヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、-C(O)ORx、-C(O)Ry、-C(S)Ry、-C(O)NRxRz、-NRxC(O)NRxRz、-N(Rx)S(O)2Ry、-NRxRz、-NRxC(O)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRxRz、-S(O)2NRxRz、-ORx、-OC(O)Ry、-C(RaRb)1-3C(O)ORx、-C(RaRb)1-3C(O)NRxRz、-OC(RaRb)2-3-ORx、-OC(RaRb)2-3-NRxRz、-OC(RaRb)2-3-S(O)0-2Ry、-C(RaRb)1-3-NRxRz、-C(RaRb)1-3-S(O)0-2Ry、-OC(RaRb)1-3-C(O)NRxRz、-OC(RaRb)1-3-C(O)ORxおよび-S(O)0-2Ryからなる群から独立して選択され；
    Rxのそれぞれは、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール、アリールアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルケニル、5〜10員ヘテロアリール、複素環、ヘテロサイクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
    Ryのそれぞれは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール、アリールアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルケニル、5〜10員ヘテロアリール、複素環、ヘテロサイクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
    Rzのそれぞれは、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール、アリールアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルケニル、5〜10員ヘテロアリール、複素環、ヘテロサイクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；またはRxおよびRzは、それらが結合する窒素原子と一緒に、置換もしくは無置換の、飽和もしくは不飽和の4〜8員環を形成し、ここで、不飽和の環は1または2個の2重結合を有し得る；そして
    RaおよびRbのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲンおよび置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキルからなる群から選択される）
    を有する化合物もしくはそれらのN-オキサイドまたはその医薬的に許容な塩または立体異性体。
  2. 式(II)：
    Figure 2018529668
     （式中、
    環Aは、環中に1〜2個の窒素原子を含む単環性の6員ヘテロアリールであり；
    A1およびA2は、独立して、水素または置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキルであり；
    R2aは、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、-(CH2)0-2-S(O)2-アルキル、-O-R6、置換もしくは無置換の(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C10)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリール、置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリル、-C(O)OH、-C(O)O-アルキルおよび-C(O)NR4R5（ここで、R4およびR5は水素または(C1-C6)アルキルである）から選択され；
    R6は、水素、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、置換もしくは無置換の(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C10)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
    R1、R2、R3および「n」は、請求項1で定義されたとおりである）
    を有する請求項1に記載の化合物もしくはそれらのN-オキサイドまたはその医薬的に許容な塩またはその立体異性体。
  3. 式(III)：
    Figure 2018529668
     （式中、
    R2aは、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、-(CH2)0-2-S(O)2-アルキル、-O-R6、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C10)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリール、置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリル、-C(O)OH、-C(O)O-アルキルおよび-C(O)NR4R5（ここで、R4およびR5は水素または(C1-C6)アルキルである）から選択され；
    R6は、水素、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、置換もしくは無置換の(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C10)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
    R1、R2、R3および「n」は、請求項1で定義されたとおりである）
    を有する請求項1に記載の化合物もしくはそれらのN-オキサイドまたはその医薬的に許容な塩またはその立体異性体。
  4. 式(IV)：
    Figure 2018529668
     （式中、
    R2aは、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、-(CH2)0-2-S(O)2-アルキル、-O-R6、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C10)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリール、置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリル、-C(O)OH、-C(O)O-アルキルおよび-C(O)NR4R5（ここで、R4およびR5は水素または(C1-C6)アルキルである）から選択され；
    R6は、水素、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C10)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
    R1、R2、R3および「n」は、請求項1で定義されたとおりである）
    を有する請求項1に記載の化合物もしくはそれらのN-オキサイドまたはその医薬的に許容な塩またはその立体異性体。
  5. 式(V)：
    Figure 2018529668
     （式中、
    R2aは、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、-(CH2)0-2-S(O)2-アルキル、-O-R6、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C10)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリール、置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリル、-C(O)OH、-C(O)O-アルキルおよび-C(O)NR4R5（ここで、R4およびR5は水素または(C1-C6)アルキルである）から選択され；
    R6は、水素、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C10)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
    R1、R2、R3および「n」は、請求項1で定義されたとおりである）
    を有する請求項1に記載の化合物もしくはそれらのN-オキサイドまたはその医薬的に許容な塩またはその立体異性体。
  6. 式(VI)：
    Figure 2018529668
     （式中、
    R2aは、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、-(CH2)0-2-S(O)2-アルキル、-O-R6、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C10)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリール、置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリル、-C(O)OH、-C(O)O-アルキルおよび-C(O)NR4R5（ここで、R4およびR5は水素または(C1-C6)アルキルである）から選択され；
    R6は、水素、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、置換もしくは無置換の(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C10)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
    R1、R2、R3および「n」は、請求項1で定義されたとおりである）
    を有する請求項1に記載の化合物もしくはそれらのN-オキサイドまたはその医薬的に許容な塩またはその立体異性体。
  7. R1が、水素、ハロゲンまたは(C1-C6)アルキルである、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
  8. 環Aが、
    Figure 2018529668
     から選択される、請求項1に記載の化合物。
  9. R3が、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキルおよび置換もしくは無置換の(C1-C6)アルコキシであり；そして、「n」が0または1である、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
  10. A1およびA2が、独立して、水素または置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
  11. A1およびA2が、それらが結合する炭素原子と一緒に置換もしくは無置換の3〜6員のシクロアルキル環を形成する、請求項1に記載の化合物。
  12. R2が、ハロゲン、シアノ、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、-(CH2)0-2-S(O)2-アルキル、-O-R6、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換または無置換の(C6-C10)アリール（例えばフェニル）、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル）、置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリル（例えば、ピロリジノン、オキサゾリジノン、モルホリン、モルホリノン、チオモルホリン1,1-ジオキサイド、テトラヒドロピラン）、-C(O)OH、-C(O)O-アルキルおよび-C(O)NR4R5（ここで、R4およびR5は、水素または(C1-C6)アルキルである）から選択され；R6が、水素、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C10)アリール、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリルから選択され；そして「m」が0、1または2である、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
  13. R2が、ハロゲン、(C1-C6)ハロアルキルまたは-O-R6（ここで、R6は水素または(C1-C6)アルキルである）である、請求項2〜6のいずれか1つに記載の化合物。
  14. 式(II)：
    Figure 2018529668
     （式中、
    A1およびA2は水素であり；R1は水素であり；環Aは、環中に1〜2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリール
    Figure 2018529668
     であり；R2は、ハロゲン、(C1-C6)ハロアルキルまたは-O-R6であり；R2aは、ハロゲン、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、-(CH2)0-2-S(O)2-アルキル、-O-R6、置換もしくは無置換のアルコキシアルキル、置換もしくは無置換の(C6-C10)アリール
    Figure 2018529668
     、置換もしくは無置換の5〜6員の単環性ヘテロアリール
    Figure 2018529668
     、置換もしくは無置換の4〜6員のヘテロサイクリル
    Figure 2018529668
     であり；ここで、R6は、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキル、置換もしくは無置換のアルコキシアルキルおよび置換もしくは無置換の4〜6員の単環性ヘテロサイクリル
    Figure 2018529668
     であり；R3は、ハロゲン、置換もしくは無置換の(C1-C6)アルキルおよび置換もしくは無置換の(C1-C6)アルコキシであり；そして、「n」は0または1である）
    を有する、請求項1に記載の化合物もしくその遊離塩基、そのN-オキサイド、またはそれらの立体異性体もしくはその医薬的に許容な塩。
  15. (S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-N-(4-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピラジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-N-(3-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-メチルピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-メチルピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(4-メチルピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-N-(6-イソプロポキシピリジン-2-イル)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-N-(2-フルオロピリジン-3-イル)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(4-メチルピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(4-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(4-イソプロポキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(4'-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(4'-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(4'-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(4'-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(2-(メチルスルホニル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(2-(メチルスルホニル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(2-(メチルスルホニル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(2-(メチルスルホニル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-N-(ピリミジン-2-イル)-4-(2-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-N-(ピリミジン-4-イル)-4-(2-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-N-(ピリダジン-3-イル)-4-(2-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(6-エトキシピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(6-エトキシピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S/R)-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S/R)-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S/R)-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S/R)-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S/R)-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-N-(ピリミジン-2-イル)-4-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S/R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(2-メトキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(2-メトキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(2-メトキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(2-メトキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(2-メトキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(3-メトキシプロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(3-メトキシプロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(3-メトキシプロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(3-メトキシプロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(2-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(2-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(2-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(2-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(2-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(3-メトキシプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(3-メトキシプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(3-メトキシプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(3-メトキシプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(3-メトキシプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(4-メトキシブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(4-メトキシブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(4-メトキシブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(4-メトキシブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(4-メトキシブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(2-フルオロエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(2-フルオロエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(2-フルオロエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(2-フルオロエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(2-フルオロエチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(3-フルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(3-フルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(3-フルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(3-フルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(3-フルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(4-フルオロブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(4-フルオロブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(4-フルオロブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(4-フルオロブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(4-フルオロブチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R&S)-N-(ピリミジン-2-イル)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R&S)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R&S)-N-(ピリミジン-4-イル)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R&S)-N-(ピリダジン-3-イル)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R&S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R&S)-N-(ピリミジン-2-イル)-4-(2-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R&S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S/R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S/R)-N-(ピリミジン-4-イル)-4-(2-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S/R)-N-(ピリダジン-3-イル)-4-(2-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-N-(ピリミジン-2-イル)-4-(2-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-2'-(7-(N-(ピリミジン-2-イル)スルファモイル)クロマン-4-イル)-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
    (S&R)-2'-(7-(N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)スルファモイル)クロマン-4-イル)-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
    (R/S)-2'-(7-(N-(ピリダジン-3-イル)スルファモイル)クロマン-4-イル)-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
    (R/S)-2'-(7-(N-(6-フルオロピリジン-2-イル)スルファモイル)クロマン-4-イル)-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
    (S&R)-4-(2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S)-4-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R)-4-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(3,3-ジフルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(3,3-ジフルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(3,3-ジフルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(3,3-ジフルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(3,3-ジフルオロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R&S)-4-(2-(オキセタン-3-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S/R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-(オキセタン-3-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S/R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-(オキセタン-3-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(3-フルオロプロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(3-オキソモルホリノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (R/S)-4-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-4-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-プロピル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリミジン-2-イル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(2-プロピル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド;
    (S&R)-4-(2-プロピル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イル)クロマン-7-スルホンアミド; および
    (S&R)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-4-(2-プロピル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン-7-スルホンアミド
    から選択される化合物もしくはそのラセミ体、そのN-オキサイドまたはその医薬的に許容な塩。
  16. 請求項1〜15のいずれか1つに記載の1以上の化合物および医薬的に許容な1以上の賦形剤を含む医薬組成物。
  17. その方法が、請求項1〜15のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容な塩の治療的有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるNav1.7機能の調節に関連する疾患もしくは障害、症候群もしくは状態を治療、管理および／または軽減するための化合物の使用。
  18. 前記Nav1.7機能の調節に関連する疾患、障害、症候群もしくは状態が、疼痛および肢端紅痛症から選択される、請求項17に記載の使用。
  19. 前記Nav1.7機能の調節に関連する疾患、障害、症候群もしくは状態が、神経障害、心血管病態、神経筋病態、多発性硬化症、癌、掻痒または良性前立腺過形成(BPH)からなる群から選択される、請求項17に記載の使用。
  20. 前記疼痛が神経障害痛である、請求項18に記載の使用。
  21. 前記疼痛が炎症性疼痛である、請求項18に記載の使用。
  22. それを必要とする対象における前記Nav1.7機能の調節に関連する疾患、障害、症候群もしくは状態が、術後疼痛、関節炎痛、骨関節炎痛、化学療法痛を含む癌に関連する疼痛、転移性炎症に付随する神経障害痛、神経痛性疼痛、口腔顔面痛、熱傷痛、体性痛、歯痛、坐骨神経痛、腸閉塞痛、内臓痛、疝痛、筋筋膜痛、外傷痛、陣痛、三叉神経痛、舌咽神経痛、有痛脂肪症、急性ヘルペスおよびヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱痛、腕神経叢裂離、後頭神経痛、反射***感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、幻肢痛、脳卒中後の疼痛、視床病変、神経根障害、慢性頭痛、片頭痛の痛み、家族性片まひ性片頭痛、頭部痛に関連する病態、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、虚血心筋から生じる心臓痛、脳卒中後の疼痛、転移性炎症に付随する神経障害、結合組織損傷による疼痛、ならびに神経痛性、神経障害性および突発性疼痛症候群の他の形態から選択され、治療的有効量で対象に投与することを含む、請求項17に記載の使用。
  23. a) 式(2)の化合物をNCS、続いてペンタフルオロフェノールと反応させ、式(7)のペンタフルオロエステル体を得ること
    Figure 2018529668
     b) 式(7)の化合物をp-トシル ヒドラジンと反応させ、式(8)のヒドラゾン化合物を得ること
    Figure 2018529668
     c) 適当なPd触媒の存在下、式(8)の化合物の式(4)の化合物とのカップリングで、塩化スルフリルまたはNCSまたはジクロロヒダントイン、続いてペンタフルオロフェノールと反応させることにより式(5)の化合物からも製造することができる、式(6)の化合物を得ること
    Figure 2018529668
     d) Pd/Cを用いて式(6)の化合物を還元し、式(9)の化合物を得ること
    Figure 2018529668
     e) 式(9)の化合物の式(10)のアミンとのカップリングで、式(Ia)の化合物を得ること
    Figure 2018529668
     の工程を含む、式(Ia)：
    Figure 2018529668
     （式中、環A、R1、R2、R3、「m」および「n」は請求項1で定義されたとおりである）
    の化合物の製造方法。
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