JP2018527288A - 極性の組換え延長部を有するインスリン - Google Patents
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Abstract
Description
I)His(H)及びGln(Q)からなる群から選択されるアミノ酸残基の1つ又は両方である、前記数の群Iのアミノ酸残基が、
II)前記数の3倍以下の、Ala(A)、Asp(D)、Glu(E)、Gly(G)、Pro(P)、Ser(S)、及びThr(T)からなる群から選択されるアミノ酸残基
と組み合わされて、オリゴマー延長型インスリン又はインスリンアナログを、約100から約800の連続するアミノ酸残基を含む延長部を有するようにする。
第一の実施形態において、本発明は、オリゴマー延長型インスリン又はインスリンアナログを提供し、このインスリン又はインスリンアナログは、A及びB鎖を含む2本鎖のインスリン分子であり、並びに、このインスリン又はインスリンアナログは、B鎖のN末端で、及び/又はA鎖のC末端から、His(H)、Gln(Q)、Ala(A)、Asp(D)、Glu(E)、Gly(G)、Pro(P)、Ser(S)及びThr(T)の群から選択されるアミノ酸残基のみからなる延長部により延長され;この延長部においては:
I)His(H)及びGln(Q)からなる群から選択される(2つの)アミノ酸残基の1つ又は両方(すなわち、群I)である、前記数(すなわち、1つ又は2つの)の群Iのアミノ酸残基が、
II)前記数の3倍(すなわち、3つ又は6つ)以下の、Ala(A)、Asp(D)、Glu(E)、Gly(G)、Pro(P)、Ser(S)、及びThr(T)からなる群から選択されるアミノ酸残基(すなわち、群II)と組み合わされて;
オリゴマー延長型インスリン又はインスリンアナログを、約100から約800の連続するアミノ酸残基を含む延長部を有するようにする。
I)His(H)及びGln(Q)からなる群から選択される(2つの)アミノ酸残基の1つ又は両方(すなわち、群I)と、前記数(すなわち、1つ又は2つ)の群Iのアミノ酸残基が組み合わされた、
II)前記数の3倍(すなわち、3つ又は6つ)以下の、Ala(A)、Asp(D)、Glu(E)、Gly(G)、Pro(P)、Ser(S)、及びThr(T)からなる群から選択されるアミノ酸残基(すなわち、群II);
前記数が、上述のアミノ酸残基の化学量論的な割合を指し示す、構造上のモチーフを与え、
前記組成が、繰り返され得又は延長され得、オリゴマー延長型インスリン又はインスリンアナログに、約100から約800の連続するアミノ酸残基を含む延長部を与える。
I)His(H)及びGln(Q)(すなわち、群I)からなる群から選択される(2つの)アミノ酸残基の一方が;
II)Ala(A)、Asp(D)、Glu(E)、Gly(G)、Pro(P)、Ser(S)及びThr(T)(すなわち、群II)からなる群から選択されるアミノ酸残基の3つ以下、と組み合わされる産物である。
I)His(H)及びGln(Q)(すなわち、群I)からなる群から選択される(2つの)アミノ酸残基の一方が;
II)Ala(A)、Glu(E)、Gly(G)及びPro(P)(すなわち、群II)からなる群から選択されるアミノ酸残基の3つ以下、と組み合わされる産物である。
I)His(H)及びGln(Q)(すなわち、群I)からなる群から選択される(2つの)アミノ酸残基の両方が;
II)Ala(A)、Asp(D)、Glu(E)、Gly(G)、Pro(P)、Ser(S)及びThr(T)(すなわち、群II)からなる群から選択されるアミノ酸残基の6つ以下、と組み合わされる産物である。
I)His(H)及びGln(Q)(すなわち、群I)からなる群から選択される(2つの)アミノ酸残基の両方が;
II)Ala(A)、Glu(E)、Gly(G)、Pro(P)(すなわち、群II)からなる群から選択されるアミノ酸残基の6つ以下、と組み合わされる産物である。
A14E、A21G、B16E、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21G、B16H、B25H、desB27、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21G、B16H、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21G、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21G、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21Q、B16E、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21Q、B16H、B25H、desB27、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21Q、B16H、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21G、B25H、desB27、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21Q、B25H、desB27、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21Q、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21Q、desB30ヒトインスリン;
A14E、B16E、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、B16H、B25H、desB27、desB30ヒトインスリン;
A14E、B16H、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、B25H、desB27、desB30ヒトインスリン;
A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22A、A23P、A24Q、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22A、A23Q、A24P、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22Gヒトインスリン;
A21G、A22K、B29R、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22P、A23A、A24Q、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22P、A23Q、A24A、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22Q、A23A、A24P、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22Q、A23P、A24A、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22Q、A23P、desB30ヒトインスリン;
A21G、B1F、desB30ヒトインスリン;
A21G、B3K、B29Eヒトインスリン;
A21G、desB27、desB30ヒトインスリン;
A21G、B28Dヒトインスリン;
A21G、B28D、desB30ヒトインスリン;
A21G、B28K、B29Pヒトインスリン;
A21G、desB30ヒトインスリン;
A21Q、A22Gヒトインスリン;
A21Q、A22K、B29R、desB30ヒトインスリン;
A21Q、B3K、B29Eヒトインスリン;
A21Q、desB27、desB30ヒトインスリン;
A21Q、B28Dヒトインスリン;
A21Q、B28D、desB30ヒトインスリン;
A21Q、B28K、B29Pヒトインスリン;
A21Q、desB30ヒトインスリン;
A22K、B29R、desB30ヒトインスリン;
B3K、B29Eヒトインスリン;
B28Dヒトインスリン;
B28D、desB30ヒトインスリン;
B28K、B29Pヒトインスリン;又は
desB30ヒトインスリン
からなる群から選択されるオリゴマー延長型インスリンアナログである。
A14E、A21G、B25H、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22A、A23P、A24Q、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22A、A23Q、A24P、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22P、A23A、A24Q、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22P、A23Q、A24A、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22Q、A23A、A24P、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22Q、A23P、A24A、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22Q、A23P、desB30ヒトインスリン;
A21G、B1F、desB30ヒトインスリン;
A21G、desB30ヒトインスリン;及び
A21Q、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される。
A14E、A21G、B25H、desB30ヒトインスリン;
A21G、desB30ヒトインスリン;及び
A21Q、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される。
A)[A、G、及びH若しくはQ]の群から;若しくは[E、G、及びH若しくはQ]の群から;若しくは[G、P、及びH若しくはQ]の群;(すなわち、群A);から選択されるアミノ酸残基を含む連続するアミノ酸残基;又は
B)[A、G、P、及びH若しくはQ]の群から;若しくは[E、G、P、及びH若しくはQ]の群から;若しくは[G、K、P、及びH若しくはQ]の群から;若しくは[E、G、H、及びQ]の群;(すなわち、群B);から選択されるアミノ酸残基を含む連続するアミノ酸残基;又は
C)[A、G、P、H、及びQ]の群から;若しくは[E、G、P、H、及びQ]の群;(すなわち、群C);から選択されるアミノ酸残基を含む連続するアミノ酸残基;又は
D)[A、E、G、P、H、及びQ]の群;(すなわち、群D];から選択されるアミノ酸残基を含む連続するアミノ酸残基;
並びに/又は群A、B、C、及びDの任意の組合せ。
[GEH];[GQA];[GQE];[GHE];[GEQ];[GAQ];及び[GQP];並びに/又はその任意の組合せから選択される群Aのモチーフ;並びに/又は
[GAPH];[GAPQ];[GEHP];[GEPH];[GEQH];[GHEP];[GHHP];[PQAG];[GQAP];[GQEP];[GQHP];[GQPE];[GEQP];[GEPQ];[GPEQ];[GPQE];[GQPA];[GAQP];[GPAQ];[GPQA];[GHPE];[GPEH];[GPHE];[GQEH];[GQHE];[GEHQ];[GHEQ];及び[GHQE];並びに/又はその任意の組合せから選択される群Bのモチーフ;並びに/又は
[GHEP-GHHP];[GHEP-GQHP];及び[GQEP-GQHP];並びに/又はその任意の組合せから選択される群Cのモチーフ;並びに/又は
[GEHP-GAPH-GQEP-GQAP];[GQAP-GAPH-GAPH-GAPH];[GQAP-GQAP-GAPH-GAPH];[GQAP-GQAP-GQAP-GAPH];[GQEP-GAPH-GAPH-GAPH];[GQEP-GQEP-GAPH-GAPH];及び[GQEP-GQEP-GQEP-GAPH];並びに/又はその任意の組合せから選択される群Dのモチーフ;並びに/又は
群A、B、C及びDのモチーフの任意の組合せ;
で延長され、
これらのモチーフは、所望の長さ及びサイズの延長部を取得するために、必要に応じて繰り返し得る。
[GAQ];[GEH];[GEQ];[GQA];[GQE];及び[GQP];並びに/又はその任意の組合せから選択される群Aのモチーフ;並びに/又は
[GAPH];[GAPQ];[GAQP];[GEHP];[GEPH];[GEPQ];[GEQH];[GEQP];[GHEP];[GHEQ];[GHPE];[GHQE];[GPAQ];[GPEH];[GPEQ];[GPHE];[GPQA];[GPQE];[GQAP];[GQEH];[GQEP];[GQHE];[GQPA];及び[GQPE];並びに/又はその任意の組合せから選択される群Bのモチーフ;並びに/又は
[GHEPGQHP];[GQEPGQHP];[GQAPGQAPGQAPGAPH];及び[GQAPGQAPGAPHGAPH];並びに/又はその任意の組合せから選択される群Cのモチーフ;並びに/又は
[GEHPGAPHGQEPGQAP];[GQEPGQEPGQEPGAPH];[GQEPGQEPGAPHGAPH];及び[A,E,G,P,H,Q];並びに/又はその任意の組合せから選択される群Dのモチーフ
で延長される。
Ins-Ext(I)
(式中:
「Ins」は、以下のTable 1(表1)において同定されるとおりのヒトインスリンのアナログを表す;及び
「Ext」は、以下のTable 1(表1)において記載されるとおりの延長部を示す)
の化合物である。
A21Q(GQEP)50、desB30ヒトインスリン;
A21Q(GAPQ)50、desB30ヒトインスリン;
A21Q(GQAP)50、desB30ヒトインスリン;
A21Q(GEPH)50、desB30ヒトインスリン;
A21Q(GEHP)50、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21G(GQEP)50、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21G(GAPQ)50、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21G(GEPH)50、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21G(GEHP)50、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21G(GAPH)50、B25H、desB30ヒトインスリン;
A21G(GEHPGAPHGQEPGQAP)13、desB30ヒトインスリン;
A21G(GEH)67、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQA)67、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQE)67、desB30ヒトインスリン;
A21G(GEQH)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQEPGQEPGQEPGAPH)12GQEPGQEP、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQEPGQEPGAPHGAPH)12GQEPGQEP、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQAPGQAPGQAPGAPH)12GQAPGQAP、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQAPGQAPGAPHGAPH)12GQAPGQAP、desB30ヒトインスリン;
A21G[A,E,G,H,P,Q](ランダムな200のアミノ酸)、desB30ヒトインスリン;
A21G(GHEPGQHP)25、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQEPGQHP)25、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQPE)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GEQP)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GEPQ)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GPEQ)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GPQE)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQPA)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GAQP)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GPAQ)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GPQA)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GHEP)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GHPE)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GPEH)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GPHE)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQEH)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQHE)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GHEQ)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GHQE)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GEQ)67、desB30ヒトインスリン;
A21G(GAQ)67、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQAP)62、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQAP)75、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQAP)100、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQAP)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQAP)125、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQAP)150、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21G(GQAP)50、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21G(GQAP)75、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21G(GQAP)150、B25H、desB30ヒトインスリン;
A21G、B1F(GQAP)50、desB30ヒトインスリン;
A21G、B1F(GQAP)100、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22A、A23P、A24Q(GAPQ)49、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22A、A23Q、A24P(GAQP)49、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22Q、A23A、A24P(GQAP)49、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22Q、A23P、A24A(GQPA)49、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22P、A23A、A24Q(GPAQ)49、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22P、A23Q、A24A(GPQA)49、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQAP)56、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQAP)69、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQAP)31、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQAP)37、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQAP)44、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22Q、A23P(GQP)66、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22A、A23Q、A24P(GAQP)37、desB30ヒトインスリン;及び
A21G、A22A、A23Q、A24P(GAQP)62、desB30ヒトインスリン
から選択される化合物である。
本発明の文脈では、オリゴマー延長型インスリンアナログは、上記、一般式Iによっても特定されるとおり、アミノ酸の欠失、置換、挿入及び延長の仕様によってヒトインスリンと比較して命名される。
本発明のオリゴマー延長型インスリン又はインスリンアナログは、インスリン、インスリンアナログ、及びインスリン誘導体の調製についての従来の方法、並びに、特に、実施例に記載の方法によって取得され得る。
別の態様において、本発明は、医薬として使用するため、又は医薬若しくは医薬組成物の製造において使用するための、新規オリゴマー延長型インスリン又はインスリンアナログを提供する。
本発明は、医薬として有用な、又は医薬組成物/医薬の製造のための、及び特に代謝の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和における使用のための、オリゴマー延長型インスリン又はインスリンアナログに関する。
本発明は、治療用途のための薬物に関する。より具体的には、本発明は、糖尿病に関係する医学的状態を治療又は予防するための、本発明のオリゴマー延長型インスリン又はインスリンアナログの使用に関する。
発現及び精製の方法
発現
本発明に従って使用するためのインスリンアナログは、例えばUS6500645で開示されているような、周知されている技術によって、適切な宿主細胞中で、問題のインスリンアナログをコードするDNA配列を発現させることにより、組換え産生される。インスリンアナログは、直接に、又はB鎖における追加のN末端延長部(例えば、EEAEAEAPKの形態において)及び/又はB鎖とA鎖の間の連結ペプチド(Cペプチド、例えば、DMKの形態において)を有し得る、前駆体分子として発現される。このN末端延長部及びCペプチドは、適切なプロテアーゼ、例えば、アクロモバクター・リティカス(Achromobactor lyticus)プロテアーゼ(ALP)又はトリプシンによってインビトロで切り離され、したがって、それぞれB1位、B29位及びA1位の隣に切断部位を有することになる。本発明に従う使用に適する種類のN末端延長部及びCペプチドは、例えば、US5395922、EP765395、WO9828429及びWO2014/195452で開示されている。
分泌されたインスリンアナログ又はその前駆体は、遠心分離により、濾過により、又はインスリンアナログ若しくはその前駆体をイオン交換マトリックス若しくは逆相吸収マトリックスに捕らえる若しくは吸着させることにより、上清のタンパク質性成分を沈殿させることにより、又は塩、例えば硫酸アンモニウムによる濾過により酵母細胞を培地から分離した後、様々なクロマトグラフィー手順、例えばイオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー等によって精製することを含めた従来の手順によって、培地から回収される。
B鎖のN末端延長部、及びB鎖とA鎖の間の修飾されているCペプチドを含んでいてもよい、単一鎖インスリンアナログ前駆体は、陽イオン交換によって、酵母培養上清から精製及び濃縮される(Kjeldsenら、(1998) Prot. Expr. Pur. 14 309-316)。
インスリンアナログ前駆体を含有する、陽イオン交換クロマトグラフィーステップからの溶出液を、水で希釈して、エタノール濃度を15〜20%とする。グリシンを加えて濃度を50mMとし、NaOHでpHを9.0〜9.5に調整する。トリプシンを1:300(w:w)の割合で加え、4度で消化を進行させる。消化は、消化が完了するまで20分毎に分析してモニターする。消化は、1Mのクエン酸を3:100(v:v)の割合で加えて終結させる。トリプシンの正確な量は、いくつかのアナログについて調整される必要があり得る。
単一鎖インスリン前駆体は、リシンに特異的な固定化されたアクロモバクター・リティカス(Achromobachter lyticus)プロテアーゼ(ALP;Kristensen et al., (1997), J. Biol. Chem. 20, 12978-12983)での消化によって2本鎖インスリンに成熟される。
アナログ前駆体の同一性を、質量分析計(Synapt G2、Waters社)に連結されたWaters社 Acquity Ultra-Performance Liquid Chromatographyシステムでの分析HPLCを使用する質量分析によって上清において検証した。平均質量を、MassLynx(Waters社)におけるMaxEnt1デコンボリューションアルゴリズムを使用して計算した。
本発明のインスリンアナログのヒトインスリン受容体(IR)に対する相対的な結合親和性は、シンチレーション近接検定(SPA)における競合結合によって決定される(Glendorf Tら、(2008) Biochemistry 47 4743-4751に従う)。
インビトロ選択したアナログの応答を発生させるアナログの能力を調査するため(ここでは、それらの代謝性効力に関して試験される)、rFFCを既知の技術(Moody A. J.ら、(1974) Metab. Res. 6 12-16及びRodbell M (1964) J. Biol. Chem. 239 375-365)に従う脂質生合成によって決定した。
大きい流体力学的な容量における異なるアミノ酸リピートの効果を、ネイティブサイズ排除クロマトグラフィーによって評価した。使用した溶媒は。140mM NaCl、10mM Tris-HCl、5%(v/v)イソプロパノール、pH7.3であり、カラムはWaters社 Acquity UPLC BEH450 SEC、4.6X150mm、2.5uMであった。
平均滞留時間及び血液グルコースにおける効果の決定
イヌの平均滞留時間
4nmol/kgインスリンアナログのビーグル犬への単一s.c.投薬後の薬物動態及び薬力学プロファイルを調べた。
20nmol/kgインスリンアナログの雄性Sprague-Dawleyラットへの単一s.c.投薬後の薬物動態プロファイルを調べた。
グリコシル化の決定
延長型インスリンアナログは、単一の質量プロファイルでMS中に現れる。GEPSリピート例のように、セリン残基が延長部配列に存在する場合には、グリコシル化が観察される(図3を参照されたい)。配列中の複数の負電荷によって最大4つの糖残基が主として含まれるように糖部分の数が低減するのに対し、負電荷の欠如によって複数の糖部分によるグリコシル化がもたらされる。
粘性の決定
この実施例は、比較例を表し、先行技術の代表的なオリゴマー延長型インスリンアナログ、すなわち一般式I(式中の「Ins」は、[A21Q*、desB30]を表し;*は延長のポイントを指し示し;「Ext」は、延長部「GEPS」を表し;及び延長部におけるアミノ酸残基の数は、200である)の化合物Aの粘性と比べた本発明の代表的なオリゴマー延長型インスリンアナログ(すなわち、実施例1〜5の化合物)の粘性決定の結果を示す。
Claims (15)
- オリゴマー延長型インスリン又はインスリンアナログであって、A及びB鎖を含む2本鎖のインスリン分子であり、B鎖のN末端で及び/又はA鎖のC末端から、His(H)、Gln(Q)、Ala(A)、Asp(D)、Glu(E)、Gly(G)、Pro(P)、Ser(S)及びThr(T)の群から選択されるアミノ酸残基のみからなる延長部により延長され;前記延長部においては:
I)His(H)及びGln(Q)からなる群から選択される(2つの)アミノ酸残基の1つ又は両方である、前記数の群Iのアミノ酸残基が、
II)前記数の3倍以下の、Ala(A)、Asp(D)、Glu(E)、Gly(G)、Pro(P)、Ser(S)、及びThr(T)からなる群から選択されるアミノ酸残基
と組み合わされて;オリゴマー延長型インスリン又はインスリンアナログを、約100から約800の連続するアミノ酸残基を含む延長部を有するようにする、
オリゴマー延長型インスリン又はインスリンアナログ。 - A14E、A21G、B16E、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21G、B16H、B25H、desB27、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21G、B16H、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21G、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21G、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21Q、B16E、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21Q、B16H、B25H、desB27、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21Q、B16H、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21G、B25H、desB27、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21Q、B25H、desB27、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21Q、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21Q、desB30ヒトインスリン;
A14E、B16E、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、B16H、B25H、desB27、desB30ヒトインスリン;
A14E、B16H、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、B25H、desB27、desB30ヒトインスリン;
A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22A、A23P、A24Q、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22A、A23Q、A24P、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22Gヒトインスリン;
A21G、A22K、B29R、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22P、A23A、A24Q、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22P、A23Q、A24A、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22Q、A23A、A24P、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22Q、A23P、A24A、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22Q、A23P、desB30ヒトインスリン;
A21G、B1F、desB30ヒトインスリン;
A21G、B3K、B29Eヒトインスリン;
A21G、desB27、desB30ヒトインスリン;
A21G、B28Dヒトインスリン;
A21G、B28D、desB30ヒトインスリン;
A21G、B28K、B29Pヒトインスリン;
A21G、desB30ヒトインスリン;
A21Q、A22Gヒトインスリン;
A21Q、A22K、B29R、desB30ヒトインスリン;
A21Q、B3K、B29Eヒトインスリン;
A21Q、desB27、desB30ヒトインスリン;
A21Q、B28Dヒトインスリン;
A21Q、B28D、desB30ヒトインスリン;
A21Q、B28K、B29Pヒトインスリン;
A21Q、desB30ヒトインスリン;
A22K、B29R、desB30ヒトインスリン;
B3K、B29Eヒトインスリン;
B28Dヒトインスリン;
B28D、desB30ヒトインスリン;
B28K、B29Pヒトインスリン;又は
desB30ヒトインスリン
からなる群から選択されるインスリンアナログである、請求項1に記載のオリゴマー延長型インスリン又はインスリンアナログ。 - B鎖のN末端で延長される、請求項1に記載のオリゴマー延長型インスリン又はインスリンアナログ。
- A鎖のC末端で延長される、請求項1に記載のオリゴマー延長型インスリン又はインスリンアナログ。
- B鎖のN末端で及びA鎖のC末端から延長される、請求項1に記載のオリゴマー延長型インスリン又はインスリンアナログ。
- 非繰り返し配列、すなわち、ランダムオーダーの配列により延長される、請求項1に記載のオリゴマー延長型インスリン又はインスリンアナログ。
- A)[A、G、及びH若しくはQ]の群から;若しくは[E、G、及びH若しくはQ]の群から;若しくは[G、P、及びH若しくはQ]の群から選択されるアミノ酸残基を含む連続するアミノ酸残基;(群A);又は
B)[A、G、P、及びH若しくはQ]の群から;若しくは[E、G、P、及びH若しくはQ]の群から;若しくは[G、K、P、及びH若しくはQ]の群から;若しくは[E、G、H、及びQ]の群から選択されるアミノ酸残基を含む連続するアミノ酸残基;(群B);又は
C)[A、G、P、H、及びQ]の群から;[E、G、P、H、及びQ]の群から選択されるアミノ酸残基を含む連続するアミノ酸残基;(群C);又は
D)[A、E、G、P、H、及びQ]の群から;若しくは[E、G、K、P、H、及びQ]の群から選択されるアミノ酸残基を含む連続するアミノ酸残基;(群D);
並びに/又は群A、B、C、及びDの任意の組合せ;
により延長され、
前記モチーフ、又はモチーフの組合せは、所望の長さ及びサイズの延長部を取得するために、必要に応じて繰り返すことができる、請求項1に記載のオリゴマー延長型インスリン又はインスリンアナログ。 - [GAQ];[GEH];[GEQ];[GQA];[GQE];及び[GQP];並びに/又はその任意の組合せから選択される群Aのモチーフ;並びに/又は
[GAPH];[GAPQ];[GAQP];[GEHP];[GEPH];[GEPQ];[GEQH];[GEQP];[GHEP];[GHEQ];[GHPE];[GHQE];[GPAQ];[GPEH];[GPEQ];[GPHE];[GPQA];[GPQE];[GQAP];[GQEH];[GQEP];[GQHE];[GQPA];及び[GQPE];並びに/又はその任意の組合せから選択される群Bのモチーフ;並びに/又は
[GHEPGQHP];[GQEPGQHP];[GQAPGQAPGQAPGAPH];及び[GQAPGQAPGAPHGAPH];並びに/又はその任意の組合せから選択される群Cのモチーフ;並びに/又は
[GEHPGAPHGQEPGQAP];[GQEPGQEPGQEPGAPH];[GQEPGQEPGAPHGAPH];及び[A,E,G,P,H,Q];並びに/又はその任意の組合せから選択される群Dのモチーフ
により延長される、請求項1に記載のオリゴマー延長型インスリン又はインスリンアナログ。 - その延長部において約100から約800の連続するアミノ酸残基を含む、請求項1に記載のオリゴマー延長型インスリン又はインスリンアナログ。
- 一般式I
Ins-Ext(I)
(式中:
「Ins」は、
A14E、A21G*、B25H、desB30;
A21G*、desB30;
A21G、B1F*、desB30;
A21G、A22A、A23P、A24Q*、desB30;
A21G、A22A、A23Q、A24P*、desB30;
A21G、A22P、A23A、A24Q*、desB30;
A21G、A22P、A23Q、A24A*、desB30;
A21G、A22Q、A23A、A24P*、desB30;
A21G、A22Q、A23P、A24A*、desB30;
A21G、A22Q、A23P*、desB30;及び
A21Q*、desB30
からなる群から選択されるヒトインスリンのアナログを表し;
「Ext」は、[GAQ];[GEH];[GEQ];[GQA];[GQE];[GQP];[GAPH];[GAPQ];[GAQP];[GEHP];[GEPH];[GEPQ];[GEQH];[GEQP];[GHEP];[GHEQ];[GHPE];[GHQE];[GPAQ];[GPEH];[GPEQ];[GPHE];[GPQA];[GPQE];[GQAP];[GQEH];[GQEP];[GQHE];[GQPA];[GQPE];[GHEPGQHP];[GQEPGQHP];[GQAPGQAPGQAPGAPH];[GQAPGQAPGAPHGAPH];[GEHPGAPHGQEPGQAP];[GQEPGQEPGQEPGAPH];[GQEPGQEPGAPHGAPH];及び[A,E,G,P,H,Q](ランダムで)からなる群から選択されるモチーフから構成される延長部を指し示し;
これらが繰り返されて又は延長されて、オリゴマー延長型インスリン又はインスリンアナログを、約100から約800の連続するアミノ酸残基を含む延長部を有するようにする)
の化合物である、請求項1に記載のオリゴマー延長型インスリン又はインスリンアナログ。 - A21Q(GQEP)50、desB30ヒトインスリン;
A21Q(GAPQ)50、desB30ヒトインスリン;
A21Q(GQAP)50、desB30ヒトインスリン;
A21Q(GEPH)50、desB30ヒトインスリン;
A21Q(GEHP)50、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21G(GQEP)50、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21G(GAPQ)50、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21G(GEPH)50、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21G(GEHP)50、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21G(GAPH)50、B25H、desB30ヒトインスリン;
A21G(GEHPGAPHGQEPGQAP)13、desB30ヒトインスリン;
A21G(GEH)67、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQA)67、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQE)67、desB30ヒトインスリン;
A21G(GEQH)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQEPGQEPGQEPGAPH)12GQEPGQEP、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQEPGQEPGAPHGAPH)12GQEPGQEP、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQAPGQAPGQAPGAPH)12GQAPGQAP、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQAPGQAPGAPHGAPH)12GQAPGQAP、desB30ヒトインスリン;
A21G[A,E,G,H,P,Q](ランダムな200のアミノ酸)、desB30ヒトインスリン;
A21G(GHEPGQHP)25、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQEPGQHP)25、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQPE)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GEQP)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GEPQ)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GPEQ)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GPQE)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQPA)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GAQP)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GPAQ)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GPQA)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GHEP)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GHPE)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GPEH)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GPHE)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQEH)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQHE)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GHEQ)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GHQE)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GEQ)67、desB30ヒトインスリン;
A21G(GAQ)67、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQAP)62、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQAP)75、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQAP)100、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQAP)50、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQAP)125、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQAP)150、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21G(GQAP)50、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21G(GQAP)75、B25H、desB30ヒトインスリン;
A14E、A21G(GQAP)150、B25H、desB30ヒトインスリン;
A21G、B1F(GQAP)50、desB30ヒトインスリン;
A21G、B1F(GQAP)100、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22A、A23P、A24Q(GAPQ)49、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22A、A23Q、A24P(GAQP)49、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22Q、A23A、A24P(GQAP)49、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22Q、A23P、A24A(GQPA)49、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22P、A23A、A24Q(GPAQ)49、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22P、A23Q、A24A(GPQA)49、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQAP)56、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQAP)69、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQAP)31、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQAP)37、desB30ヒトインスリン;
A21G(GQAP)44、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22Q、A23P(GQP)66、desB30ヒトインスリン;
A21G、A22A、A23Q、A24P(GAQP)37、desB30ヒトインスリン;及び
A21G、A22A、A23Q、A24P(GAQP)62、desB30ヒトインスリン
である、請求項1に記載のオリゴマー延長型インスリン又はインスリンアナログ。 - 治療有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載のオリゴマー延長型インスリン若しくはインスリンアナログ、又はその薬学的に許容され得る塩、それらと一緒に1つ又は複数のアジュバント、賦形剤、担体及び/又は希釈剤を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載のオリゴマー延長型インスリン又はインスリンアナログ。
- 医薬組成物/医薬の製造のための、請求項1から11のいずれか一項に記載のオリゴマー延長型インスリン又はインスリンアナログの使用。
- ヒトを含めた生きている動物体の代謝の疾病又は障害又は状態の治療、予防又は緩和の方法であって、それを必要とする前記生きている動物体へと、治療有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載のオリゴマー延長型インスリン又はインスリンアナログを投与する工程を含む方法。
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