JP2018526003A - イヌの癌を治療するためのキメラaav−抗vegf - Google Patents
イヌの癌を治療するためのキメラaav−抗vegf Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018526003A JP2018526003A JP2018511278A JP2018511278A JP2018526003A JP 2018526003 A JP2018526003 A JP 2018526003A JP 2018511278 A JP2018511278 A JP 2018511278A JP 2018511278 A JP2018511278 A JP 2018511278A JP 2018526003 A JP2018526003 A JP 2018526003A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- viral vector
- seq
- vegf
- vegf antibody
- nucleic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 241000282465 Canis Species 0.000 title claims description 42
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 13
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 81
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims abstract description 74
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims abstract description 74
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 31
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 31
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 claims abstract description 27
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 claims description 57
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 29
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 29
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 29
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 19
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 claims description 18
- 241001164825 Adeno-associated virus - 8 Species 0.000 claims description 14
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 14
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 claims description 3
- 108090001126 Furin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004961 Furin Human genes 0.000 claims 1
- 229940099472 immunoglobulin a Drugs 0.000 claims 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 abstract description 9
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 abstract description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 41
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 30
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 29
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 27
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 26
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 22
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 19
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 17
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 15
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 12
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 12
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 11
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 10
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 239000013607 AAV vector Substances 0.000 description 8
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 7
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 7
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 6
- 241000702423 Adeno-associated virus - 2 Species 0.000 description 6
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 6
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 102000053171 Glial Fibrillary Acidic Human genes 0.000 description 5
- 101710193519 Glial fibrillary acidic protein Proteins 0.000 description 5
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 5
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 210000005046 glial fibrillary acidic protein Anatomy 0.000 description 5
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 4
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- 241001068295 Replication defective viruses Species 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 4
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 4
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 4
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 4
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 3
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 3
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 3
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 108010079892 phosphoglycerol kinase Proteins 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 3
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000002267 Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 2
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 2
- 101000834253 Gallus gallus Actin, cytoplasmic 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000713858 Harvey murine sarcoma virus Species 0.000 description 2
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000018251 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 102100021244 Integral membrane protein GPR180 Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000713862 Moloney murine sarcoma virus Species 0.000 description 2
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 2
- 101000808007 Mus musculus Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 229920001231 Polysaccharide peptide Polymers 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 2
- 241000713311 Simian immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700026226 TATA Box Proteins 0.000 description 2
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 2
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-ZTNLKOGPSA-N endothelin i Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-ZTNLKOGPSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- -1 etc.) Proteins 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 238000002887 multiple sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 108010022457 polysaccharide peptide Proteins 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 241001655883 Adeno-associated virus - 1 Species 0.000 description 1
- 241000202702 Adeno-associated virus - 3 Species 0.000 description 1
- 241000580270 Adeno-associated virus - 4 Species 0.000 description 1
- 241001634120 Adeno-associated virus - 5 Species 0.000 description 1
- 241000972680 Adeno-associated virus - 6 Species 0.000 description 1
- 241001164823 Adeno-associated virus - 7 Species 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241001504639 Alcedo atthis Species 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108091032955 Bacterial small RNA Proteins 0.000 description 1
- 108091005658 Basic proteases Proteins 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100038446 Claudin-5 Human genes 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 101150026402 DBP gene Proteins 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 241000252212 Danio rerio Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102100035233 Furin Human genes 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 101150036477 Gen gene Proteins 0.000 description 1
- 241000713813 Gibbon ape leukemia virus Species 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 101150064935 HELI gene Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 101150004541 HOXC8 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100021519 Hemoglobin subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 108091005904 Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000882896 Homo sapiens Claudin-5 Proteins 0.000 description 1
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 108010059343 MM Form Creatine Kinase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000283923 Marmota monax Species 0.000 description 1
- 108010063312 Metalloproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010750 Metalloproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000364051 Pima Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000713675 Spumavirus Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 108700009124 Transcription Initiation Site Proteins 0.000 description 1
- 101150008036 UL29 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150099617 UL5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150011902 UL52 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150033561 UL8 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 101001023436 Xenopus tropicalis Forkhead box protein J1 Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 238000013357 binding ELISA Methods 0.000 description 1
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000254 ciliated cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000021004 dietary regimen Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 150000002058 ecdysones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N glycerol 1-phosphate Chemical compound OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 229940090668 parachlorophenol Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000010979 ruby Substances 0.000 description 1
- 229910001750 ruby Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940044609 sulfur dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010269 sulphur dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010055031 vascular neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/00113—Growth factors
- A61K39/001135—Vascular endothelial growth factor [VEGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/86—Viral vectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5256—Virus expressing foreign proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
- A61K2039/552—Veterinary vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/50—Fusion polypeptide containing protease site
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/90—Fusion polypeptide containing a motif for post-translational modification
- C07K2319/92—Fusion polypeptide containing a motif for post-translational modification containing an intein ("protein splicing")domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
- C12N2750/00011—Details
- C12N2750/14011—Parvoviridae
- C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
- C12N2750/14141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2750/14143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2800/00—Nucleic acids vectors
- C12N2800/22—Vectors comprising a coding region that has been codon optimised for expression in a respective host
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2840/00—Vectors comprising a special translation-regulating system
- C12N2840/20—Vectors comprising a special translation-regulating system translation of more than one cistron
- C12N2840/203—Vectors comprising a special translation-regulating system translation of more than one cistron having an IRES
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
本出願人は、本明細書とともに電子形式で出願された配列表データを、本明細書により参照することにより援用する。このファイルは「15−7473_SEQ_LISTING_ST25」と名前がついている。
を薬学上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。別の実施形態では、医薬組成物は、キメライヌ抗VEGF抗体及び担体、希釈剤、賦形剤及び/またはアジュバントを含む。
ウス抗体由来の可変領域及びイヌ由来の定常鎖領域を含み、得られた抗体は「キメラ」と呼ばれる。別の実施形態では、抗体は、抗体の投与が最終的に意図される同じ対象種に由来する定常鎖領域を含む。1つの実施形態では、Fc領域はイヌ配列である。別の実施形態では、抗VEGF抗体は、マウス抗VEGF抗体の可変領域及びイヌVEGF IgGA/カッパ定常領域を含む。1つの実施形態では、マウス可変領域はマウスモノクローナル抗体a4.6.1由来である(Gerber et al,Mice expressing a humanized form of VEGF−A may provide insights into safety and efficacy of anti−VEGF antibodies,PNAS,104(9):3478−83
2007、参照により援用)。1つの実施形態では、抗体は、配列番号14及び配列番号15の配列を含む。別の実施形態において、抗体は、図5に示されるマウスCDRを含むキメライヌ抗体である。この実施形態では、残りの抗体配列はイヌ由来である。
VEGF軽鎖配列は配列番号14である。1つの実施形態では、キメラ抗VEGF重鎖配列は配列番号15である。
EMBOSSのbacktranseq、http://www.ebi.ac.uk/Tools/st/、
Gene Infinity( http://www.geneinfinity.org/sms/sms_backtranslation.html)、
ExPasy( http://www.expasy.org/tools/)を参照のこと。
別の実施形態では、記載される免疫グロブリンドメインのいずれかをコードする核酸配列は、本明細書に記載の配列(例えば、配列番号6、7、8または9)と少なくとも90%の同一性を共有する。
用可能であり、当業者に周知である。置換はまた、(一文字コードで識別されるアミノ酸)−位置番号−(一文字コードで識別されるアミノ酸)と書くこともでき、これによって第一のアミノ酸は置換されたアミノ酸であり、第二のアミノ酸は指定された位置の置換するアミノ酸である。本明細書で使用される「置換」及び「アミノ酸の置換」及び「アミノ酸置換」という用語は、アミノ酸配列中のアミノ酸の別のものとの置換(後者は置換されるアミノ酸とは異なっている)を指す。アミノ酸を置換するための方法は、当業者に周知であり、アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列の突然変異を含むが、これに限定されない。IgGにおけるアミノ酸置換を作製する方法は、例えば、WO2013/046704に記載されており、これは、アミノ酸修飾技術の考察のために参考により援用される。
別の実施形態では、抗VEGF抗体重鎖可変断片免疫グロブリンは、配列番号1と80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上の同一性を共有する配列を有する。別の実施形態では、抗VEGF抗体重鎖免疫グロブリンをコードする核酸配列が提供される。別の実施形態では、抗VEGF抗体は、上で下線を付したCDRを含む。
別の実施形態において、抗VEGF抗体重鎖イヌ定常領域免疫グロブリンは、配列番号2と80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上の同一性を共有する配列を有する。別の実施形態では、抗VEGF抗体イヌ重鎖定常領域免疫グロブリンをコードする核酸配列が提供される。
別の実施形態では、抗VEGF抗体軽鎖可変領域は、配列番号3と80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%または以上の同一性を共有する配列を有する。別の実施形態では、抗VEGF抗体軽鎖可変領域をコードする核酸配列が提供される。別の実施形態では、抗VEGF抗体は、上記で下線を付したCDRを含む。
別の実施形態では、抗VEGF抗体軽鎖定常領域は、配列番号4と80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上の同一性を共有する配列を有する。別の実施形態では、抗VEGF抗体軽鎖長領域をコードする核酸配列が提供される。
11または12個のアミノ酸置換を有し得る。そのような定義が、本明細書において企図される。
L A L V T N Sである。しかしながら、別の異種リーダー配列で、IL−2シグナル/リーダーペプチドの一方または両方を置換してもよい。シグナル/リーダーペプチドは、重鎖及び軽鎖免疫グロブリンドメイン構築物のそれぞれについて同じであっても異なっていてもよい。これらは、免疫グロブリン(例えば、IgG)において天然に見出されるシグナル配列であってもよく、または異種の供給源に由来するものもよい。そのような異種の供給源は、とりわけ、サイトカイン(例えば、IL−2、IL12、IL18など)、インスリン、アルブミン、β-グルクロニダーゼ、アルカリプロテアーゼまたはフィブロネクチン分泌シグナルペプチド、または、組織特異的分泌タンパク質由来の配列であり得る。
される。そのような調節性制御配列は、ポリA、プロモーター、及びエンハンサーを含み得る。AAVベクターからの同時発現を容易にするために、エンハンサー及び/またはポリA配列の少なくとも1つを第一及び第二のORFによって共有することができる。
al.(in:Heat Shock Response,ed.Nouer,L.,CRC,Boca Raton,Fla.,pp.167−220,1991)によって記載されているような熱ショック応答要素が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
12/145572に記載されており、これは参照により本明細書に援用される。他の実施形態では、小型RNAベースのスイッチが、http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25605380に記載されている。
695号)。これらの文書のそれぞれは、参照により本明細書に援用される。
得る。例えば、軽鎖の定常及び可変配列は、リンカーの左側に位置し、重鎖は、リンカーの右側に位置するORFによってコードされ得る。あるいは、重鎖はリンカーの左側に位置し、リンカーの右側のORFは軽鎖をコードしてもよい。あるいは、反対の構成も可能である。1つの実施形態では、発現カセットは、プロモーターをコードする配列、続く重鎖をコードする配列、続くF2A配列、続く軽鎖をコードする配列を含む。この構成の実例は、配列番号11及び配列番号12に記載のプラスミド配列に見出すことができる。別の実施形態では、発現カセットは、プロモーターをコードする配列、続く軽鎖をコードする配列、続くIRES配列、続く重鎖をコードする配列を含む。この構成の具体例は、配列番号13に記載のプラスミド配列に見出すことができる。別の実施形態では、rAAVは、選択されたAAVカプシド内にパッケージングされ、核酸分子は、5’AAV末端逆位反復配列(ITR)、プロモーター、マウスVEGF免疫グロブリン可変重鎖及びイヌVEGF定常重鎖に作動可能に連結されたシグナルペプチド、IRES、マウスVEGF可変軽鎖に作動可能に連結されたシグナルペプチド、及び3’AAV ITRを含む。1つの実施形態では、AAVカプシドはAAV8である。さらなる実施形態において、ITRはAAV2由来であるか、またはAAVカプシド供給源とは異なる、異なる供給源である。
2003/042397、WO2005/033321、WO2006/110689、US7588772B2等の文献及び特許文献に広く記載されている。AAVカプシドの供給源は、所望の組織を標的とするAAVから選択することができる。例えば、適切なAAVとしては、例えば、AAV9[US7,906,111、US2011−0236353−A1]、rh10[WO2003/042397]及び/またはhu37[例えば、US7,906,111、US2011−0236353−A1]が挙げられる。しかしながら、他のAAV(例えば、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、[米国特許第7790449号、米国特許第7282199号]及びその変異体等のその他、が挙げられる。1つの実施形態では、AAVカプシドはAAV8カプシドまたはその変異体である。1つの実施形態では、AAVカプシドに言及する場合、「変異体」という用語は、指定されたAAVカプシドと少なくとも約90%の同一性、95%の同一性、97%の同一性、98%の同一性、99%の同一性、またはそれを超える同一性を共有するカプシドを指す。例えば、一実施形態において、AAVカプシドは、NCBI基準配列:YP_077180.1によって特定されるAAV8カプシドであり、またはそれと少なくとも95%の同一性を共有する配列である。しかしながら、AAVカプシド及び他のウイルス要素の他の供給源が選択されてよく、他の免疫グロブリン構築物及び他のベクター要素も同様であり得る。
recombinant adeno−associated virus production,”Human Gene Therapy 20:922−929を参照のこと。その各内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。これら及び他のAAV産生系を作製及び使用する方法はまた、以下の米国特許に記載されており、その内容はその全体が参照により本明細書に援用される:5,139,941、5,741,683、6,057,152、6,204,059、6,268,213、6,491,907、6,660,514、6,951,753、7,094,604、7,172,893、7,201,898、7,229,823、及び7,439,065。
ばプラスミド)上に担持され得る。本発明に有用なプラスミドは、それらが原核細胞、哺乳動物細胞、またはその両方において複製及びパッケージングに適するように操作され得る。適切な形質移入の手法及びパッケージング宿主細胞は公知であり、及び/または当業者によって容易に設計され得る。実施例において利用されるウイルスベクターを産生するために使用されるプラスミドの例を図3及び配列番号10に示す。
vector: Vector development, production and clinical applications,”Adv.Biochem.Engin/Biotechnol.99:119−145、Buning et.al.,2008,“Recent developments in adeno−associated virus vector technology,”J.Gene Med.10:717−733、及び下に引用される参考文献に記載されており、その各々は参照によりその全体が本明細書に援用される。ビリオンへの導入遺伝子のパッケージングのために、ITRは、発現カセットを含む核酸分子と同じ構築物において、シスに必要とされる唯一のAAV成分である。cap遺伝子及びrep遺伝子は、トランスで供給することができる。
合わせによって送達するように設計される。任意の適切な方法または経路を用いて、本明細書に記載のAAV含有組成物を投与し、任意に、本明細書に記載のAAV媒介抗体と組み合わせて他の活性薬剤または療法を同時に投与することができる。投与経路としては、例えば、全身、経口、吸入、鼻腔内、気管内、動脈内、眼内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内及び他の非経口経路が挙げられる。本明細書に記載のウイルスベクターは、単一の組成物または複数の組成物で送達することができる。任意に、2つ以上の異なるAAVが送達されてもよく、または複数のウイルスが送達されてもよい[例えば、WO2011/126808及びWO2013/049493参照]。別の実施形態において、複数のウイルスは、異なる複製欠損ウイルス(例えば、AAV及びアデノウイルス)を含み得る。
GC数測定を実施するための1つの方法は、以下の通りである。精製されたAAVベクター試料をまずDNaseで処理して、産生プロセスから非カプシド化AAVゲノムDNAまたは混入プラスミドDNAを除去する。その後、DNase耐性粒子を熱処理に供してカプシドからゲノムを放出させる。次いで、放出されたゲノムを、ウイルスゲノムの特定の領域(通常ポリAシグナル)を標的とするプライマー/プローブセットを用いたリアルタイムPCRによって定量する。他の適切な方法には、デジタルPCT、デジタル液滴PCR、及び最適化されたqPCRが含まれる。
ば、ドキソルビシン、ビンクリスチン+ドキソルビシン+シクロホスファミド(VAC)、または他の化学療法薬)、腫瘍を除去または減少させる手術、放射線、カルプロフェンを含む薬剤、デラコキシブ、ドキシサイクリン(Hammer AS,Couto CG,Filppi J、et.al.Efficacy and toxicity of
VAC themotherapy(vincristine,doxorubicin,andcyclophosphamide)in dogs with hemangiosarcoma.J Vet Intern Med;1991;5:160−166.、Sorenmo KU、Jeglum KA,Helfand SC.Chemotherapy of canine hemangiosarcoma with doxorubicin and cyclophosphamide.J Vet Intern Med 1993;7:370−376.、及びOgilvie GK,Powers BE,Mallinckrodt CH,et.al.Surgery and doxorubicin in dogs with hemangiosarcoma.J Vet Intern Med 1996;10:379−384を参照、これらは参照によりその全体が本明細書に援用される)及びポリサッカロペプチド(PSP)。任意に、本明細書に記載の組成物は、食餌レジメン及び運動レジメンを含む生活様式の変化を含むレジメンにおいて組み合わせることができる。
イヌIgGサブクラスA及びカッパ軽鎖のアミノ酸配列を、Genbankから得た。マウス抗体A.4.6.1の可変領域のアミノ酸配列をイヌIgGA/カッパ定常領域と組み合わせて、VEGFを標的とするキメライヌ抗体のアミノ酸配列を作製した。アミノ酸配列を逆翻訳し、コドン最適化し、続いてコザックコンセンサス配列、終止コドン、及びクローニング部位を追加した。配列は、GeneArtによって産生され、CMVまたはCBプロモーターを含む種々の発現ベクターにクローン化され、重鎖及び軽鎖の両方の発現が、ポリペプチド鎖間に2Aペプチド配列及びフリン切断部位の包含により、またはEMCV内部リボソーム侵入部位を使用する3’ポリペプチドの発現により、達成された。発現構築物は、隣にAAV2 ITRが配置された。CMVプロモーター含有発現ベクターの例を図3及び配列番号10に示す。この構築物を、三重形質移入及びイオジキサノール勾配精製によってAAV血清型8カプシドにパッケージングし、Taqman定量PCRによって測定した
CMVプロモーター、続いて抗体重鎖、EMCV IRES、及び抗体軽鎖を含む構築物を、リポフェクタミン2000を用いたHEK293細胞の一過性形質移入によってインビトロで評価した。発現した抗体を、プロテインGカラム(GE)を製造者の指示に従って用いて、上清から精製した。精製された抗体は、Syproルビー染色でSDS−PAGEを還元することによって特性評価された(図1)。抗体をELISAによりイヌVEGFへの結合について評価したが、その際、標的抗原は組換えイヌVEGF(Kingfisher Bio)であり、結合した抗体はHRP結合ヤギ抗イヌ二次抗体(Peirce)によって検出された。精製された抗体及び形質移入上清の両方が、ELISAによりイヌVEGFへの結合を示した。
3匹の正常なイヌを、キメラ抗体を発現する体重1キログラムあたり1012ゲノムコピー(GC/kg)のAAV8を単回筋肉内注射することにより処置した。示された時点で血清を採取し、VEGF結合ELISAによって抗体発現について評価し、その際、精製された抗体を定量化の基準とした(図2)。
Claims (22)
- 配列番号15の抗VEGF抗体重鎖免疫グロブリン及び/または配列番号14の抗VEGF抗体軽鎖免疫グロブリンを含む、イヌVEGFと結合する機能的抗VEGF抗体をコードする核酸配列、及び前記免疫グロブリン鎖の発現を、宿主細胞中において、前記鎖が組み立てられて機能性抗体となることができる条件下で指示する発現制御配列、を含む少なくとも1つの核酸発現カセットを含むウイルスベクター。
- プロモーター、抗VEGF抗体重鎖免疫グロブリンに作動可能に連結された第一のシグナルペプチド、リンカー配列、及び抗VEGF抗体軽鎖免疫グロブリンに作動可能に連結された第二のシグナルペプチドをコードする核酸配列を含む少なくとも1つの核酸発現カセットを含むウイルスベクターであって、前記発現カセットが、前記免疫グロブリン鎖を、宿主細胞中で、前記鎖が組み立てられて、配列番号14及び/または配列番号15を含む機能性キメラ抗VEGF抗体となることができる条件下で同時発現する、前記ウイルスベクター。
- 前記ウイルスベクターがアデノ随伴ウイルスベクターである請求項1または2に記載のウイルスベクター。
- 前記ベクターがAAV8カプシドを有する請求項3に記載のウイルスベクター。
- 前記リンカー配列が、IRES配列、2Aペプチド配列及びフリン部位の1つ以上を含む請求項2に記載のウイルスベクター。
- 前記キメラ抗VEGF抗体が、モノクローナル抗体、Fv、Fab、F(ab)2、F(ab)3、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、イムノアドヘシン、または単鎖可変断片抗体から選択される請求項1〜4のいずれか1項に記載のウイルスベクター。
- 前記抗体がキメラモノクローナル抗体である請求項5に記載のウイルスベクター。
- 抗VEGF抗体重鎖可変領域をコードする核酸配列が、配列番号6またはそのコドン最適化変異体を含む請求項1〜4のいずれか1項に記載のウイルスベクター。
- 抗VEGF抗体重鎖定常領域をコードする核酸配列が、配列番号8またはそのコドン最適化変異体を含む請求項1〜4のいずれか1項に記載のウイルスベクター。
- 抗VEGF抗体軽鎖可変領域をコードする前記核酸配列が、配列番号7またはそのコドン最適化変異体を含む請求項1〜4のいずれか1項に記載のウイルスベクター。
- 抗VEGF抗体軽鎖定常領域をコードする前記核酸配列が、配列番号9またはそのコドン最適化変異体を含む請求項1〜4のいずれか1項に記載のウイルスベクター。
- 前記プロモーターがCMVプロモーターである請求項1〜4のいずれか1項に記載のウイルスベクター。
- 前記発現制御配列が構成的プロモーターを含む請求項1に記載のウイルスベクター。
- さらに、イントロン、コザック配列、ポリA、及び転写後調節エレメントのうちの1つ以上を含む請求項1〜4のいずれか1項に記載のウイルスベクター。
- AAVカプシドが、AAV8、rh64R1、AAV9、AAVhu.37またはrh10及びこれらの変異体から選択される請求項1に記載のウイルスベクター。
- 医薬上許容される担体及び請求項1〜15のいずれか1項に記載のrAAVを含む医薬組成物。
- 癌を治療する方法であって、請求項16に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む前記方法。
- 前記組成物が約1×1012GC/kgの投与量で投与される請求項17に記載の方法。
- 配列番号14及び配列番号15を含むキメラ抗VEGF抗体。
- 前記抗体をコードする核酸配列が、配列番号6、配列番号7、配列番号8または配列番号9の少なくとも1つ、またはこれらのコドン最適化変異体を含む請求項19に記載のキメラ抗体。
- 当該ベクターを必要とする対象における癌の治療のための請求項1〜15のいずれか1項に記載のウイルスベクターの使用。
- 当該ベクターを必要とする対象において癌を治療するために使用する請求項1〜15のいずれか1項に記載のウイルスベクター。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562212170P | 2015-08-31 | 2015-08-31 | |
US62/212,170 | 2015-08-31 | ||
PCT/US2016/049492 WO2017040528A1 (en) | 2015-08-31 | 2016-08-30 | Chimeric aav-anti-vegf for treating cancer in canines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018526003A true JP2018526003A (ja) | 2018-09-13 |
Family
ID=58188335
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018511278A Pending JP2018526003A (ja) | 2015-08-31 | 2016-08-30 | イヌの癌を治療するためのキメラaav−抗vegf |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190292250A1 (ja) |
EP (1) | EP3344294A4 (ja) |
JP (1) | JP2018526003A (ja) |
KR (1) | KR20180057637A (ja) |
CN (1) | CN108136007A (ja) |
AU (1) | AU2016315703A1 (ja) |
CA (1) | CA2995849A1 (ja) |
HK (1) | HK1257490A1 (ja) |
WO (1) | WO2017040528A1 (ja) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015012924A2 (en) | 2013-04-29 | 2015-01-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Tissue preferential codon modified expression cassettes, vectors containing same, and use thereof |
US11535665B2 (en) | 2015-05-13 | 2022-12-27 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | AAV-mediated expression of anti-influenza antibodies and methods of use thereof |
SG11201808426XA (en) * | 2016-04-15 | 2018-10-30 | Univ Pennsylvania | Compositions for treatment of wet age-related macular degeneration |
US11299751B2 (en) | 2016-04-29 | 2022-04-12 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions for the treatment of disease |
WO2017189959A1 (en) | 2016-04-29 | 2017-11-02 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions for the treatment of disease |
US20210071149A1 (en) * | 2017-12-19 | 2021-03-11 | Akouos, Inc. | Aav-mediated delivery of therapeutic antibodies to the inner ear |
BR112020022669A2 (pt) * | 2018-05-08 | 2021-02-17 | Neuracle Science Co., Ltd | distribuição de vírus adenoassociado (aav) de anticorpos anti-fam19a5 |
CN113423729A (zh) * | 2018-11-06 | 2021-09-21 | 迈阿密大学 | 能够在体内进行糖工程化的重组aav病毒载体的组合物和产生 |
BR112021019109A2 (pt) * | 2019-03-27 | 2021-11-30 | Sigilon Therapeutics Inc | Célula rpe manipulada, composições, molécula isolada de dna de fita dupla, dispositivo implantável, cápsula de hidrogel, e, método para aplicar uma terapia com fvii |
CN112159467A (zh) * | 2020-09-14 | 2021-01-01 | 和元生物技术(上海)股份有限公司 | 能够与aav1-13结合的抗体 |
MX2023008826A (es) | 2021-02-01 | 2023-09-15 | Regenxbio Inc | Terapia génica para lipofuscinosis neuronal ceroidea. |
CN112961243B (zh) * | 2021-03-24 | 2022-04-29 | 山东兴瑞生物科技有限公司 | 一种vegf抗体、重组aav病毒及其应用 |
WO2022232001A1 (en) * | 2021-04-26 | 2022-11-03 | President And Fellows Of Harvard College | Cd47 compositions and methods for the treatment of degenerative ocular diseases |
CN117467016B (zh) * | 2023-12-27 | 2024-03-12 | 北京索莱宝科技有限公司 | 人IgA的抗体、抗体组合及其应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008506389A (ja) * | 2004-07-13 | 2008-03-06 | セル ジェネシス インコーポレイテッド | Aavベクター組成物および免疫グロブリンの発現の増強のための方法ならびにその使用方法 |
JP2013542716A (ja) * | 2010-08-19 | 2013-11-28 | アボット・ラボラトリーズ | 抗ngf抗体およびその使用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI468417B (zh) * | 2007-11-30 | 2015-01-11 | Genentech Inc | 抗-vegf抗體 |
GB201114858D0 (en) * | 2011-08-29 | 2011-10-12 | Nvip Pty Ltd | Anti-nerve growth factor antibodies and methods of using the same |
US9580496B2 (en) * | 2011-05-06 | 2017-02-28 | Nexvet Australia Pty Ltd | Therapeutic canine immunoglobulins and methods of using same |
EP2900275A4 (en) * | 2012-09-29 | 2016-05-25 | Univ Pennsylvania | VETERINARY COMPOSITION AND METHOD FOR NONOPERATIVE CASTRATION |
CA2932515C (en) * | 2013-12-20 | 2023-08-01 | Intervet International B.V. | Caninized antibodies |
-
2016
- 2016-08-30 EP EP16842820.9A patent/EP3344294A4/en not_active Withdrawn
- 2016-08-30 CA CA2995849A patent/CA2995849A1/en not_active Abandoned
- 2016-08-30 WO PCT/US2016/049492 patent/WO2017040528A1/en unknown
- 2016-08-30 US US15/754,939 patent/US20190292250A1/en not_active Abandoned
- 2016-08-30 JP JP2018511278A patent/JP2018526003A/ja active Pending
- 2016-08-30 CN CN201680050240.XA patent/CN108136007A/zh active Pending
- 2016-08-30 AU AU2016315703A patent/AU2016315703A1/en not_active Abandoned
- 2016-08-30 KR KR1020187008961A patent/KR20180057637A/ko unknown
-
2018
- 2018-12-19 HK HK18116280.5A patent/HK1257490A1/zh unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008506389A (ja) * | 2004-07-13 | 2008-03-06 | セル ジェネシス インコーポレイテッド | Aavベクター組成物および免疫グロブリンの発現の増強のための方法ならびにその使用方法 |
JP2013542716A (ja) * | 2010-08-19 | 2013-11-28 | アボット・ラボラトリーズ | 抗ngf抗体およびその使用 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
MICHISHITA, M. ET AL.: "Antitumor effect of Bevacizumab in a xenograft model of canine hemangiopericytoma", JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES, vol. 121, no. 4, JPN6020027583, 2013, pages 339 - 342, XP055556107, ISSN: 0004458615, DOI: 10.1254/jphs.12268SC * |
PRESTA, L. G. ET AL.: "Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of so", CANCER RESEARCH, vol. 57, no. 20, JPN6020027581, 1997, pages 4593 - 4599, ISSN: 0004458614 * |
WATANABE, M. ET AL.: "AAVrh.10-mediated genetic delivery of Bevacizumab to the pleura to provide local anti-VEGF to suppre", GENE THERAPY, vol. 17, no. 8, JPN6020027579, 2010, pages 1042 - 1051, XP055373117, ISSN: 0004458613, DOI: 10.1038/gt.2010.87 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2017040528A1 (en) | 2017-03-09 |
CA2995849A1 (en) | 2017-03-09 |
AU2016315703A1 (en) | 2018-03-08 |
EP3344294A1 (en) | 2018-07-11 |
EP3344294A4 (en) | 2019-03-20 |
US20190292250A1 (en) | 2019-09-26 |
CN108136007A (zh) | 2018-06-08 |
KR20180057637A (ko) | 2018-05-30 |
HK1257490A1 (zh) | 2019-10-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2018526003A (ja) | イヌの癌を治療するためのキメラaav−抗vegf | |
US11865187B2 (en) | Methods and compositions for treating metastatic breast cancer and other cancers in the brain | |
EP2675484B1 (en) | Improved aav8 vector with enhanced functional activity and methods of use thereof | |
JP2017127316A (ja) | アデノ随伴ウイルス構築物を含んでなるコンダクティング気道細胞を標的とするための組成物 | |
WO2017070516A1 (en) | Prostate-targeting adeno-associated virus serotype vectors | |
JP2018506261A (ja) | 止血疾患を治療するための変異因子viiiのゲノム組込及び発現のための改良された発現カセット | |
JP2022544004A (ja) | 操作された核酸調節エレメントならびにその使用方法 | |
US20040087028A1 (en) | Ecdysone-inducible adeno-associated virus expression vectors | |
US20190002915A1 (en) | Compositions and methods for regulatable antibody expression | |
JP2023543125A (ja) | Glp-1受容体アゴニスト融合物をコードするウイルスベクター及び代謝性疾患の治療におけるその使用 | |
US20230056226A1 (en) | Compositions and methods for treating neurofibromatic disorders | |
KR20230104136A (ko) | 조성물 및 이의 용도 | |
WO2023168405A2 (en) | Viral vectors encoding glp-2 receptor agonist fusions and uses thereof in treating short bowel syndrome | |
CN117587027A (zh) | 编码抗vegf的抗体或抗原结合片段的多核苷酸表达盒及质粒 | |
WO2023168403A2 (en) | Viral vectors encoding parathyroid hormone fusions and uses thereof in treating hypoparathyroidism | |
JP2023539247A (ja) | Glp-1受容体アゴニスト融合物をコードするウイルスベクター及びネコの代謝性疾患の治療におけるその使用 | |
CN117070540A (zh) | 编码抗vegf蛋白的多核苷酸表达盒、质粒及重组腺相关病毒 | |
CN117070541A (zh) | 编码抗vegf蛋白的多核苷酸表达盒、质粒及重组腺相关病毒 | |
CN117587028A (zh) | 编码抗vegf的抗体或抗原结合片段的多核苷酸表达盒及质粒 | |
CN118108862A (zh) | 抗血管新生的融合蛋白及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190809 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200625 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200729 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20201029 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210310 |