ES2823127T3

ES2823127T3 - Compuestos tricíclicos de quinolina y azaquinolina sustituidos con heteroarilo como inhibidores de PAR4

Info

Publication number: ES2823127T3
Application number: ES17742926T
Authority: ES
Inventors: Xiaojun Zhang; Eldon Scott Priestley; Oz Scott Halpern; Wen Jiang; Samuel Kaye Reznik; Jeremy M Richter
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2016-07-14
Filing date: 2017-07-13
Publication date: 2021-05-06
Anticipated expiration: 2037-07-13
Also published as: US11932658B2; WO2018013776A1; KR102468661B1; EP3484894B1; KR20190026906A; CN109689664A; US20210188877A1; US20190315774A1; CN109689664B; JP6903732B2; JP2019524732A; EP3484894A1

Abstract

Un compuesto de Formulas (I) a (VIII): **(Ver fórmula)** o un estereoisomero, un tautomero, un solvato o una sal del mismo; en donde: R1 es F, Cl, -OH, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, fluorocicloalquilo C3- 7, alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-4, hidroxialcoxi C2-4, cicloalcoxi C3-6, (alcoxi C1-3)-(alquileno C1-3), (alcoxi C1-3)- (fluoroalquileno C1-3), (deuteroalcoxi C1-3)-(deuteroalquileno C1-3), (fluoroalcoxi C1-3)-(alquileno C1-3), (fluoroalcoxi C1-3)-(fluoroalquileno C1-3), -(CH2)1-3O(fenilo), -(CH2)1-3NRaRa, -C(O)O(alquilo C1-6), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, - NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, azetidinilo, pirrolidinilo, furanilo, piranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, -S(O)2(alquilo C1-3), -S(O)2NRaRa, alquiltio C1-3 o fluoroalquiltio C1-3; R2, en cada caso, es independientemente H, F, Cl, Br, -OH, -CN, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, aminoalquilo C1-3, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, fluorocicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, fluoroalcoxi C1-3, alquiltio C1-3, fluoroalquiltio C1-3, (alcoxi C1-3)-(alquileno C1-3), (fluoroalcoxi C1-3)-(alquileno C1-3), -C(O)NH2, - C(O)NH(alquilo C1-6), -C(O)N(alquilo C1-6)2, -C(O)NRbRb, -CH(OH)(cicloalquilo C3-6), -CH(OH)(fenilo), CH(OH)(piridilo), -S(O)2(alquilo C1-3), -S(O)2NRaRa o un grupo ciclico seleccionado entre fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclo de 5 a 7 miembros, en donde dicho grupo ciclico esta sustituido con de cero a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, hidroxi, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, ciclopropilo y -CN; R3 es: **(Ver fórmula)** (i) X1 es N y X2 es S, O o NH; (ii) X1 es O y X2 es CH o N; (iii) X1 es NH y X2 es CH; o (iv) X1 es CH y X2 es S o NH; y las lineas discontinuas representan la posicion variable de un doble enlace para mantener la aromaticidad, cada R3 esta sustituido con R3a y de cero a 3 R3b; R3a es: (i) H, hidroxialquilo C1-6, hidroxifluoroalquilo C1-6, -C(O)O(alquilo C1-6), -CRaRaNHC(O)(alquilo C1-6), - CRaRaNHC(O)(fluoroalquilo C1-6), -CRaRaNHC(O)O(alquilo C1-6), -CRaRaNHC(O)O(CH2)1-3(alcoxi C1-3), - CRaRaNHC(O)O(fluoroalquilo C1-4), -CRaRaNaS(O)2(alquilo C1-3), CRaRaNaS(O)2(fluoroalquilo C1-3), - CRaRaOP(O)(OH)2, -CRaRaNHC(O)Rx, -CRaRaNHC(O)ORx, -CRaRaNHC(O)CH2Rx, -CRaRaNHC(O)OCH2Rx, - CRaRaOC(O)NHRx, -CRaRaNHC(O)NHRx, -CRaRaORx o -CRaRaOC(O)Rx; (ii) -CH(OH)CRhR|Rj en donde Rh y Ri son independientemente H, F, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-3 o fluoroalcoxi C1-3, o tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un cicloalquilo C3-8 o un anillo de heterociclilo de 4 a 7 miembros; y Rj es H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-5, (alcoxi C1-3)-(alquilo C1-3), cicloalquilo C3-8, heterociclilo C3-8, arilo o heteroarilo; Rx es ciclocalquilo C3-6, fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzo[d]oxazolilo, benzo[d]tiazolilo, pirrolopiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, imidazopiridinilo u oxodihidrobenzo[d]oxazolilo, cada uno sustituido con de cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, alcoxi C1-3, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, hidroxifluoroalcoxi C1-6, fenoxi, -NRaRa, -C(O)NRaRa, -C(O)NH(alquilo C1-6), -C(O)N(alquilo C1-6)2, -C(O)NRbRb, - C(O)NRa(hidroxialquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)(morfolinilo), -S(O)2NRaRa, - CH(OH)CH2OH, -CH=CH2, -NHC(O)CH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2OH, -OCH2CH(Me)OH, isoxazolilo, fenoxi, fenilo, pirrolidinilo, tiofenilo y metil triazolilo; R3b, en cada caso, es independientemente H, F, Cl, Br, -CN, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -OCHF2, cicloalquilo C3-6, fluorocicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-3, alquiltio C1-3 o fluoroalcoxi C1-3; R4 es H, F, Cl o -CH3; Ra, en cada caso, es independientemente H, alquilo C1-4 o fluoroalquilo C1-4; dos Rb junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterociclo de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 2 atomos de nitrogeno y de 0-1 atomos de oxigeno o azufre; y n es cero, 1 o 2.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos tricíclicos de quinolina y azaquinolina sustituidos con heteroarilo como inhibidores de PAR4

Campo de la invención

La presente invención generalmente se refiere a compuestos de heteroarilo tricíclico sustituidos útiles como inhibidores de la agregación plaquetaria. En el presente documento se proporcionan compuestos de heteroarilo tricíclico sustituidos, composiciones que comprenden dichos compuestos y estos compuestos para su uso en terapia. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención que es útil para prevenir o tratar trastornos tromboembólicos.

Antecedentes de la invención

Las enfermedades tromboembólicas siguen siendo la principal causa de muerte en los países desarrollados a pesar de que se dispone de anticoagulantes tales como warfarina (COUMADIN®), heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM), pentasacáridos sintéticos y agentes antiplaquetarios, tales como aspirina y clopidogrel (PLAVIX®).

Las terapias antiplaquetarias actuales tienen limitaciones que incluyen un mayor riesgo de hemorragia, así como una eficacia parcial (reducción relativa de riesgo cardiovascular en el intervalo del 20 al 30 %). Por lo tanto, descubrir y desarrollar antitrombóticos orales o parenterales, inocuos y eficaces para la prevención y el tratamiento de una amplia gama de trastornos tromboembólicos, sigue siendo un objetivo importante.

La alfa trombina es el activador de agregación y desgranulación plaquetaria más fuerte que se conoce. La activación de las plaquetas está causalmente implicada en oclusiones vasculares aterotrombóticas. La trombina activa las plaquetas al escindir los receptores acoplados a la proteína G denominados receptores activados por proteasa (PAR, siglas del inglés protease activatedreceptors). Los PAR proporcionan su propio ligando críptico presente en el dominio extracelular N-terminal que está desenmascarado por la escisión proteolítica, con unión intramolecular posterior al receptor para inducir la señalización (mecanismo de ligando conectado; Coughlin, S.R., Nature, 407:258-264 (2000)). Los péptidos sintéticos que imitan la secuencia del extremo N recién formado tras la activación proteolítica, pueden inducir una señalización independiente de la escisión del receptor. Las plaquetas son una pieza clave en los episodios aterotrombóticos. Las plaquetas humanas expresan al menos dos receptores de trombina, comúnmente conocidos como PAR1 y PAR4. Los inhibidores de PAR1 se han investigado extensamente, y varios compuestos, incluidos vorapaxar y atopaxar, han avanzado hasta las últimas etapas en ensayos clínicos. Recientemente, en el ensayo clínico TRACER en fase III en pacientes con SCA (síndrome coronario agudo), vorapaxar no redujo significativamente los episodios cardiovasculares, pero aumentó significativamente el riesgo de hemorragia mayor (Tricoci, P. et al., N. Eng. J. Med., 366(1):20-33 (2012). Por lo tanto, sigue habiendo una necesidad de descubrir nuevos agentes antiplaquetarios con mayor eficacia y menores efectos secundarios hemorrágicos.

Hay varios informes iniciales de estudios preclínicos de inhibidores de PAR4. Lee, F-Y. et al., "Synthesis of 1-Benzyl-3-(5'-hydroxymethyl-2'-furyl)indazole Analogues as Novel Antiplatelet Agents", J. Med. Chem., 44 (22): 3746-3749 (2001) desvelan en el resumen que el compuesto

"se descubrió que era un inhibidor selectivo y fuerte o un receptor de tipo 4 activado por proteasa (PAR4) dependiente de la activación plaquetaria". El compuesto 58 también se conoce como YD-3 en Wu, C-C. et al., "Selective Inhibition of Protease-activated Receptor 4-dependent Platelet Activation by YD-3", Thromb. Haemost., 87:1026-1033 (2002). También, véase Chen, H.S. et al., "Synthesis and antiplatelet activity of ethyl 4-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)benzoate (YD-3) derivatives", Bioorg. Med. Chem., 16:1262-1278 (2008).

Los documentos EP1166785 A1 y EP0667345 desvelan diversos derivados de pirazol que son útiles como inhibidores de la agregación plaquetaria.

Las publicaciones de PCT WO2013/163279, WO2013/163244 y WO2013/163241 desvelan diversos antagonistas de PAR4 que son útiles como inhibidores de la agregación plaquetaria.

Wandong et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 24, n.° 19, (2014), págs. 4708 - 4713 desvela ciertos Índoles sustituidos como antagonistas selectivos de PAR4.

Todavía existe la necesidad de compuestos útiles como inhibidores de la agregación plaquetaria.

Los solicitantes han descubierto compuestos fuertes que tienen actividad como inhibidores de PAR4. Estos compuestos se proporcionan para ser útiles como productos farmacéuticos con potencia deseable, estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y valores de toxicidad que son importantes para su capacidad de tratamiento. Sumario de la invención

Se ha descubierto que los compuestos de heteroarilo tricíclico sustituidos de acuerdo con la presente invención son antagonistas de PAR4 que inhiben la agregación plaquetaria en los ensayos de agregación plaquetaria inducida por gamma-trombina.

En consecuencia, la presente invención proporciona compuestos de heteroarilo tricíclico sustituidos que son antagonistas de PAR4 y son útiles como inhibidores selectivos de la agregación plaquetaria, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

En el presente documento también se divulgan procesos e intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos para su uso en un método para el tratamiento o profilaxis de trastornos tromboembólicos que comprenden administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o profilaxis una cantidad terapéuticamente aceptable de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, para su uso en terapia.

Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.

Descripción detallada

El primer aspecto de la presente invención proporciona al menos un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (Vi), Fórmula (VII) o Fórmula (VIII):

o un estereoisómero, tautómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

Ri es F, Cl, -OH, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, fluorocicloalquilo C3-7, alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-4, hidroxialcoxi C2-4, cicloalcoxi C3-6, (alcoxi C i ^-3)-(alquileno C1-3), (alcoxi Ci-3)-(fluoroalquileno C1-3), (deuteroalcoxi Ci ^-3)-(deuteroalquileno C1-3), (fluoroalcoxi Ci ^-3)-(alquileno C1-3), (fluoroalcoxi Ci ^-3)-(fluoroalquileno C1-3), -(CH²)i ^-3O(fenilo), -(CH²)i ^-3NRaRa, -C(O)O(alquilo C1-6), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo Ci-6)2, azetidinilo, pirrolidinilo, furanilo, piranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, -S(O)2(alquilo C1-3), -S(O)2NRaRa, alquiltio C1-3 o fluoroalquiltio C1-3;

R2, en cada caso, es independientemente H, F, Cl, Br, -OH, -CN, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, aminoalquilo C1-3, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, fluorocicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, fluoroalcoxi C1-3, alquiltio C1-3, fluoroalquiltio C1-3, (alcoxi Ci ^-3)-(alquileno C1-3), (fluoroalcoxi Ci ^-3)-(alquileno C1-3), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo Ci ^-6), -C(O)N(alquilo Ci-6)2, -C(O)NRbRb, -CH(OH)(cicloalquilo C3-6), -CH(OH)(fenilo), CH(OH)(piridilo), -S(O)2(alquilo C1-3), -S(O)2NRaRa o un grupo cíclico seleccionado entre fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclo de 5 a 7 miembros, en donde dicho grupo cíclico está sustituido con cero a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, hidroxi, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, ciclopropilo y -CN;

R³es:

(i) X i es N y X2 es S, O o NH;

(ii) X i es O y X2 es CH o N;

(iii) X i es n H y X2 es CH; o

(iv) X i es CH y X2 es S o NH;

y las líneas discontinuas representan la posición variable de un doble enlace para mantener la aromaticidad, cada R3 está sustituido con R³a y cero a 3 R³b;

R³a es:

(i) H, hidroxialquilo C i ^-6, hidroxifluoroalquilo Ci ^-6, -C(O)O(alquilo Ci ^-6), -CRaRaNHC(O)(alquilo Ci ^-6), -CRaRaNHC(O)(fluoroalquilo Ci ^-6), -CRaRaNHC(O)O(alquilo Ci ^-6), -CRaRaNHC(O)O(CH²)i ^-3(alcoxi Ci-3), -CRaRaNHC(O)O(fluoroalquilo C i-4), -CRaRaNaS(O)2(alquilo Ci-3), CRaRaNaS(O)2(fluoroalquilo Ci-3), -CRaRaOP(O)(OH)², -CRaRaNHC(O)Rx, -CRaRaNHC(O)ORx, -CRaRaNHC(O)CH²Rx, -CRaRaNHC(O)OCH²Rx, -CRaRaOC(O)NHRx, -CRaRaNHC(O)NHRx, -CRaRaORx o -CRaRaOC(O)Rx;

(ii) -CH(OH)CRhR|Rj en donde Rh y Rj son independientemente H, F, alquilo Ci ^-4, fluoroalquilo Ci ^-4, alcoxi Ci-3 o fluoroalcoxi Ci-3 , o tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-8 o un anillo de heterociclilo de 4 a 7 miembros; y Rj es H, alquilo Ci ^-6, fluoroalquilo Ci-5 , (alcoxi Ci ^-3)-(alquilo Ci-3), cicloalquilo C3-8, heterociclilo C3-8, arilo o heteroarilo;

Rx es ciclocalquilo C3-6, fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzo[d]oxazolilo, benzo[d]tiazolilo, pirrolopiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, imidazopiridinilo u oxodihidrobenzo[d]oxazolilo, cada uno sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, alcoxi C1-3, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, hidroxi-fluoroalcoxi C1-6, fenoxi, -NRaRa, -C(O)NRaRa, -C(O)NH(alquilo C1-6), -C(O)N(alquilo Ci-6)2, -C(O)NRbRb, -C(O)NRa(hidroxialquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)(morfolinilo), -S(O)2NRaRa, -CH(OH)CH2OH, -CH=CH2, -NHC(O)CH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2OH, -OCH2CH(Me)OH, isoxazolilo, fenoxi, fenilo, pirrolidinilo, tiofenilo y metil triazolilo;

R3b, en cada caso, es independientemente H, F, Cl, Br, -CN, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -OCHF2, cicloalquilo C3-6, fluorocicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-3, alquiltio C1-3 o fluoroalcoxi C1-3; R4 es H, F, Cl o -CH3;

Ra, en cada caso, es independientemente H, alquilo C1-4 o fluoroalquilo C1-4;

dos Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclo de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno y de 0-1 átomos de oxígeno o azufre; y

n es cero, 1 o 2.

Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) a (VIII) o una sal del mismo, en donde X i es N y X2 es S, O o NH; R3 está sustituido con R3a y cero a 3 R3b; y Ri , R2, R3, R3a, R3b, R4 y n se definen en el primer aspecto. Se incluyen en esta realización, compuestos en los cuales R3 es:

Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) a (VIII) o una sal del mismo, en donde X i es O y X2 es CH o N; R3 está sustituido con R3a y cero a 3 R3b; y Ri , R2, R3, R3a, R3b, R4 y n se definen en el primer aspecto. Se incluyen en esta realización, compuestos en los cuales R3 es:

Una realización proporciona un com puesto de Fórm ula (I) a (VIII) o una sal del mismo, en donde X i es NH y X2 e s C H ; R3 está sustituido con R3a y cero a ³R3b; y R i, R2, R3, R3a, R3b, R4 y n se definen en el primer aspecto. S e incluyen en esta realización, com puestos en los cuales R3 es:

Una realización proporciona un com puesto de Fórm ula (I) a (VIII) o una sal del mismo, en donde X i es C H y X2 e s S; y R3 está sustituido con R ³a y cero a ³R ³b; y R i, R2, R3, R ³a, R ³b, R4 y n se definen en el primer aspecto. S e incluyen en esta realización, com puestos en los cuales R3 es:

Una realización proporciona un com puesto de Fórm ula (I) a (VIII) o una sal del mismo, en donde X i e s N y X2 es S ; o X i es O y X2 es C H ; y R3 está sustituido con R ³a y cero a ³R ³b; y R i, R2, R3, R ³a, R ³b, R4 y n se definen en el primer aspecto. S e incluyen en esta realización, com puestos en los cu ales R3 es:

Una realización proporciona un com puesto de Fórm ula (I):

o una sal del mismo, en donde:

R3 es:

(i) X i es N y X2 es S u O; o (ii) X i es O y X2 es CH; y las líneas discontinuas representan la posición variable de un doble enlace para mantener la aromaticidad; cada R3 está sustituido con R³a y cero a 3 R³b; y Ri , R2, R³a, R³b, R4 y n se definen en el primer aspecto.

Una realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Ia):

o una sal del mismo, en donde: Ri es -CH3, -OCH3 o -OCHF2; R2 es Cl, -CN, -CH3, -CH2OH, -CH(CH³)OH o -CH=CH2; R³es:

(i) X i es N y X2 es S, O o NH; (ii) X i es O y X2 es CH o N; (iii) X i es NH y X2 es CH; o (iv) X i es CH y X2 es S; y las líneas discontinuas representan la posición variable de un doble enlace para mantener la aromaticidad; cada R3 está sustituido con R³a y cero a 3 R³b; R³a es H, -CH2OH, -CH(CH³)OH, -CH²CH(CH³)OH, -CH(OH)C(CH³)³, -CH(OH)(trifluorometil ciclopropilo), -CH(OH)(trifluorometil ciclobutilo), -CH(OH)(metil ciclohexilo), -CH²NHC(O)CH³, -CH²NHC(O)CF³, -CH2NHC(O)CH2(fenilo), -CH2NHC(O)(morfolinilo), -CH²NHC(O)OCH³, -CH2NHC(O)NH(ciclopropilo), -CH2NHC(O)NH(fenilo), -CH²NHC(O)OCH³, -CH²NHC(O)OCH²CH³, -CH²NHC(O)OC(CH³)³, -CH²NHC(O)OCH²CH(CH³)², -CH²NHC(O)OCH²C(CH³)³, -CH²NHC(O)OCH²CH²F, -CH²NHC(O)OCH²CF³, -CH²NHC(O)OCH²CH²OCH³, -CH²NHS(O)²CH³, -CH2O(metil pirimidinilo), -CH2OC(O)(dimetilaminopiridinilo), -CH2OP(O)(OH)2, -C(O)OCH³, -CH2NHC(O)ORx, -CH2NHC(O)OCH2Rx o -CH2OC(O)NHR^x; R^xes fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzo[d]oxazolilo, benzo[d]tiazolilo, oxoisoindolinilo, pirrolopiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, imidazopiridinilo u oxodihidrobenzo[d]oxazolilo, cada uno sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -CH2CH2OH, alcoxi C1-2, fenoxi, -NRaRa, -C(O)NRaRa, -C(O)OCH³, -C(O)OC(CH³)³, -C(O)(morfolinilo), -CH(OH)CH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH2CF2OH, -OCH²CH(CH³)OH, -CH=CH2, -NHC(O)CH³, -OCH²CH²N(CH³)², isoxazolilo, fenoxi, fenilo, pirrolidinilo, tiofenilo y metil triazolilo; y Ra, en cada caso, es independientemente H o -CH³.

Una realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (la) o una sal del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona entre:

y Ri , R2 , R³a , y R³b se definen en el primer aspecto.

Una realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (la) o una sal del mismo, en donde: Ri es alquilo C1-3 o alcoxi C1 -3 ; R2 es alquilo C1-2 o hidroxialquilo C1 -2 ; R3 es:

en donde R3 está sustituido con R³a y cero a 3 R³b; R³a es hidroxialquilo C1-3 o -CH2OC(O)NHR^x; Rx es fenilo, piridinilo o pirimidinilo, cada uno sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, -CN, alquilo C1-2 o alcoxi C1 -2 ; y cada R³b es independientemente Cl, -CN, -CH3 , -OCH3 o -OCHF2. Se incluyen en esta realización, compuestos en los cuales Ri es -OCH3 ; R2 es -CH3 ; R³a es -CH2OH o -CH2OC(O)NHR^x; Rx es piridinilo sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -CH3 u -OCH3 ; y R³b es Cl o -CH3.

Una realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Ia) o una sal del mismo, en donde: Ri es alquilo C1-3 o alcoxi C1 -3 ; R2 es alquilo C1-2 o hidroxialquilo C1 -2 ; R3 es:

en donde R3 está sustituido con R³a y cero a 2 R³b; Ri es alquilo C1 -3 , fluoroalquilo C1-2 o alcoxi C1 -3 ; R2 es H, F, Cl, -CN, alquilo Ci - 3 , hidroxialquilo Ci ^-4o -CH=CH2 ; R³a es H, hidroxialquilo Ci ^-6, -CH(OH)CHR|(cicloalquilo C3-6), -CH2NHC(O)O(alquilo Ci-4 ), -CH2ORX, -CH2OC(O)Rx o -CH2OC(O)NHR^x; Rj es -CH3 o -CF3 ; Rx es benzo[d]oxazolilo, imidazopiridinilo, oxodihidrobenzo[d]oxazolilo, fenilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolopiridinilo o tetrahidroisoquinolinilo, cada uno sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -CH(OH)CH2OH, -CH=CH2, -O(alquilo C1-3), -OCH2CH2NRaRa, -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)NRaRa, -C(O)(morfolinilo), -NRaRa, -NHC(O)(alquilo C1-3), metiltriazoMio, tiofenilo, pirrolidinilo, fenilo y fenoxi; cada R³b es independientemente F, Cl, -CH3 o -CHF2; y cada Ra es independientemente H o -CH3. Se incluyen en esta realización compuestos en los cuales Ri es -CH3, -OCH3 o -OCHF2; R2 es Cl, -CN, -CH3, -CH2OH, -CH(CH³)OH o -CH=CH2; R³a es H, -CH2OH, -CH(OH)C(CH³)³, -CH(OH)CH(ciclopropil)(CF³), -CH(OH)CH(ciclobutil)(CF³), -CH(OH)CH(ciclohexil)(CH³), -CH²NHC(O)OC(CH³)³, -CH2O(metil pirimidinilo), -CH2OC(O)(dimetilamino piridinilo) o -CH2OC(O)NHRx ; Rx es benzo[d]oxazolilo, imidazopiridinilo, oxodihidrobenzo[d]oxazolilo, fenilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolopiridinilo o tetrahidroisoquinolinilo, cada uno sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -CH(OH)CH2OH, -CH=CH2, -OCH3, -OCH2CH3, OCH²CH²N(CH³)², -C(O)OCH³, -C(O)OC(CH³)³, -C(O)NH2, -C(O)(morfolinilo), -NH2, -N (CH)2, -NHC(O)CH³, metiltriazolilo, tiofenilo, pirrolidinilo, fenilo y fenoxi; y cada R³b es independientemente F, Cl, -CH3 o -CHF2.

Una realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (la) o una sal del mismo, en donde: Ri es alquilo C1-3 o alcoxi C1-3; R2 es Cl, -CN, alquilo C1-2 o hidroxialquilo C1-2; R3 es:

en donde R3 está sustituido con R³a y cero a 3 R³b; R³a es H, hidroxialquilo C1-3, -C(O)O(alquilo C1-3), -CH2NHC(O)(alquilo C1-3), -CH2NHC(O)(fluoroalquilo C1-2), -CH2NHC(O)O(alquilo C1-5), -CH2NHC(O)O(fluoroalquilo Ci-3), -CH²NHC(O)OCH²CH²OCH³, -CH²NHC(O)Rx, -CH²NHC(O)CH²Rx, -CH²NHC(O)NHRx, -CH²NHC(O)ORx, -CH2NHC(O)OCH2Rx, -CH2OP(o)(OH)2, -CH2NHS(O)2(alquilo C1-3) o -CH2OC(O)NHRx ; Rx es ciclocalquilo C3-6, morfolinilo, oxoisoindolinilo, fenilo, pirdinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, cada uno sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, -CN, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, alcoxi C1-3, -OCH2CH2OH, -OCH2CF2OH, -C(O)NRaRa, -C(O)(morfolinilo) o isoxazolilo; cada R³b es independientemente F o -CH³; y cada Ra es independientemente H o -CH³. Se incluyen en esta realización, compuestos en los cuales Ri es -OCH3 o -OCH2CH3; R2 es Cl, -CN, -CH3 o -CH2OH; R³a es H, -CH2OH, -CH(CH³)OH, -CH²CH(CH³)OH, -C(O)OCH³, -CH²NHC(O)CH³, -CH²NHC(O)CF³, -CH2NHC(O)(morfolinNo), -CH2NHC(O)CH2(fenilo), -CH2NHC(O)NH(ciclopropilo), -CH2NHC(O)NH(fenilo), -CH2NHC(O)O(alquilo C i ^-5), -CH²NHC(O)OCH²CH²F, -CH²NHC(O)OCH²CF³, -CH²NHC(O)OCH²CH²OCH³, -CH²NHC(O)ORx, -CH2NHC(O)OCH2Rx, -CH2OP(O)(OH)2, -CH²NHS(O)²CH³o -CH2OC(O)NHRx ; Rx es oxoisoindolinilo, fenilo, pirdinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, cada uno sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH2OH, -OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CF2OH, -C(O)NRaRa, -C(O)(morfolinNo) o isoxazolilo; cada R³b es independientemente F o -CH3; y cada Ra es independientemente H o -CH³.

Una realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Ila):

o una sal del mismo, en donde: Ri es -CH³, -OCH³, -OCH²CH³o -OCHF2; R2 es F, Cl, -CH³, -CH2F o -CHF2; R³es:

(i) X i es N y X2 es S, O o NH; (ii) X i es O y X2 es CH o N; (iii) X i es NH y X2 es CH; o (iv) X i es CH y X2 es S; y las líneas discontinuas representan la posición variable de un doble enlace para mantener la aromaticidad; cada R3 está sustituido con R³a y cero a 2 R³b; R³a es H, -CH2OH, -CH(CH³)OH, -CH²CH(CH³)OH, -CH(OH)C(CH³)³, CH(OH)(trifluorometil ciclopropilo), -CH(OH)(trifluorometil ciclobutilo), -CH(OH)(metil ciclohexilo), -CH²NHC(O)CH³, -CH²NHC(O)CF³, -CH2NHC(O)CH2(fenilo), -CH2NHC(O)(morfolinilo), -CH²NHC(O)OCH³, -CH²NHC(O)NH(ciclopropilo), -CH2NHC(O)NH(fenilo), -CH²NHC(O)OCH³, -CH²NHC(O)OCH²CH³, -CH²NHC(O)OC(CH³)³, -CH²NHC(O)OCH²CH(CH³)², -CH²NHC(O)OCH²C(CH³)³, -CH²NHC(O)OCH²CH²F, -CH²NHC(O)0CH²CF³, -CH²NHC(O)OCH²CH²OCH³, -CH²NHS(O)²CH³, -CH2O(metil pirimidinilo), -CH2OC(O)(dimetilaminopiridinilo), -CH2OP(O)(OH)2, -C(O)OCH³, -CH2NHC(O)ORx, -CH2NHC(O)OCH2Rx o -CH2OC(O)NHRx; Rx es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzo[d]oxazolilo, benzo[d]tiazolilo, oxoisoindolinilo, pirrolopiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, imidazopiridinilo u oxodihidrobenzo[d]oxazolilo, cada uno sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -CH2CH2OH, alcoxi C1-2, fenoxi, -NRaRa, -C(O)NRaRa, -C(O)OCH³, -C(O)OC(CH³)³, -C(O)(morfolinilo), -CH(OH)CH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH2CF2OH, -OCH²CH(CH³)OH, -CH=CH2, -NHC(O)CH³, -OCH²CH²N(CH³)², isoxazolilo, fenoxi, fenilo, pirrolidinilo, tiofenilo y metil triazolilo; R³b es F, -CH3 o -CH(OH)C(CH³)³; y Ra, en cada caso, es independientemente H o -CH3.

Una realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IIa), en donde dicho compuesto se selecciona entre:

y Ri , R2, R³a, y R³b se definen en el primer aspecto.

Una realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IIa) o una sal del mismo, en donde: Ri es alcoxi C1-3 o fluoroalcoxi C1-3; R2 es F, Cl, -CN, alquilo C1-3 o fluoroalquilo C1-3; R3 es:

cada R3 está sustituido con R³a y cero a 2 R³b; R³a es hidroxialquilo C1-6 o -CH2OC(O)NHRx ; Rx es fenilo, piridinilo o pirimidinilo, cada uno sustituido con cero o 1 sustituyente seleccionado entre alquilo C1-3, -C(O)NRaRa y alcoxi C1-4; cada R³b es independientemente H, F, Cl, -CH3 o -CF3; y cada Ra es independientemente H o -CH3. Se incluyen en esta realización compuestos en los cuales Ri es -OCH3, OCH2CH3 o -OCHF2; R2 es F, Cl, -CH3, -CH2F o -CHF2; cada R3 está sustituido con R³a y cero a 2 R³b; R³a es -CH2OH, -CH(OH)C(CH³)³o -CH2OC(O)NHRx; Rx es fenilo, piridinilo o pirimidinilo, cada uno sustituido con cero o 1 sustituyente seleccionado entre -CH3, -C(O)NH2, -OCH2CH2OH y -OCH²CH(CH³)OH; y cada R³b es independientemente F o -CH3.

Una realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (la), en donde: Ri es -CH3, -OCH3 o -OCHF2 ; R2 es Cl, -CN, -CH3, -CH²OH,-CH(CH³)OH o -CH=CH2 ; R3 es:

cada R3 está sustituido con R³a y cero a 2 R³b; R³a es H, hidroxialquilo Ci ^-6, -C(O)O(alquilo Ci ^-6), -CRaRaNHC(O)(alquilo Ci-e ), -CRaRaNHC(O)(fluoroalquilo Ci ^-6), -CRaRaNHC(O)O(alquilo Ci ^-6), -CRaRaNHC(O)O(CH2) i - 3 (alcoxi C1-3), -CRaRaNHC(O)O(fluoroalquilo C1-4), -CRaRaNaS(O)2(alquilo C1-3), -CRaRaOP(O)(OH)2 , -CRaRaNHC(O)Rx, -CRaRaNHC(O)ORx, -CRaRaNHC(O)CH²Rx, -CRaRaNHC(O)OCH²Rx, -CRaRaOC(O)NHRx, -CRaRaNHC(O)NHRx, -CRaRaORx o -CRaRaOC(O)Rx; Rx es ciclocalquilo C3-6, fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzo[d]oxazolilo, benzo[d]tiazolilo, pirrolopiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, imidazopiridinilo u oxo-dihidrobenzo[d]oxazolilo, cada uno sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, alcoxi C1 -3 , fluoroalquilo C1-3 , hidroxialquilo Ci ^-6, hidroxialcoxi Ci ^-6, hidroxi-fluoroalcoxi Ci ^-6, fenoxi, -NRaRa, -C(O)NRaRa, -C(O)NH(alquilo Ci ^-6), -C(O)N(alquilo Ci -6)2 , -C(O)NRbRb, -C(O)NRa(hidroxialquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), -C(O)Oalquilo C1-4 , -C(O)(morfolinilo), -CH(OH)CH2OH, -CH=CH2 , -NHC(O)CH³, -OCH²CH²N(CH³)², -OCH2CH2OH, -OCH2CH(Me)OH, isoxazolilo, fenoxi, fenilo, pirrolidinilo, tiofenilo y metil triazolilo; y Ri y R2 se definen en el primer aspecto.

Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal del mismo, en donde R³a es -CRaRaOC(O)NHRx y Rx es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzo[d]oxazolilo, benzo[d]tiazolilo, pirrolopiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, imidazopiridinilo u oxo-dihidrobenzo[d]oxazolilo, cada uno sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, alcoxi C1 -2 , fenoxi, -NRaRa, -C(O)NH2 , -C(O)NH(alquilo C1-6), -C(O)N(alquilo C i-6)2 , -C(O)NRbRb, -C(O)OC(CH³)³, -C(O)OCH³, -C(O)(morfolinilo), -CH(OH)CH2OH, -CH=CH2 , -NHC(O)CH³, -OCH2CH2N(CH3)2 , -OCH2CH2OH, -OCH2CH(Me)OH, fenilo, pirrolidinilo, tiofenilo y metil triazolilo. Se incluyen en esta realización compuestos en los cuales Rx es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzo[d]oxazolilo, benzo[d]tiazolilo, pirrolopiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, imidazopiridinilo u oxodihidrobenzo[d]oxazolilo, cada uno sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, alcoxi C1 -2 , fenoxi, -NRaRa, -C(O)NH2 , -C(O)OC(CH³)³, -C(O)OCH³, -C(O)(morfolinilo), -CH(OH)CH2OH, -CH=CH2 , -NHC(O)CH³, -OCH²CH²N(CH³)², fenilo, pirrolidinilo, tiofenilo y metil triazolilo. En esta realización, también se incluyen compuestos en los cuales Rx es: (i) piridazinilo, benzo[d]oxazolilo, benzo[d]tiazolilo, pirrolopiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, metil imidazopiridinilo u oxo-dihidrobenzo[d]oxazolilo; (ii) fenilo sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -CN y -C(O)(morfolinilo); (iii) piridinilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, -Cn , -OH, -CH3, -CF3, alcoxi C1 -2 , fenoxi, -NH2 , -N(CH³)², -C(O)NH2 , -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH³, -CH(OH)CH2OH, -CH=CH2 , -NHC(O)CH³, -OCH2CH2N(CH3)2 , fenilo, pirrolidinilo, tiofenilo y metil triazolilo; o (iv) pirimidinilo sustituido con Cl o -CH3; y Ri , R2 , R3, Ra y Rb se definen en el primer aspecto.

Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) a (VIII) o una sal del mismo, en donde Ri es -OCHF2 o -OCH3; y R2 , R3, R³a, R³b, R4 y n se definen en el primer aspecto. Se incluyen en esta realización compuestos en los cuales Ri es -OCH3. También se incluyen compuestos en los cuales Ri es -OCH3 y R2 es -CH3.

Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal del mismo, en donde Ri es -OCHF2 o -OCH3; y R2 , R3, R³a, y R³b se definen en el primer aspecto. Se incluyen en esta realización compuestos en los cuales Ri es -OCH3. También se incluyen compuestos en los cuales Ri es -OCH3 y R2 es -CH3.

Una realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Ia), en donde: Ri es -CH3, -OCH3 o -OCHF2 ; R2 es Cl, -CN, -CH3, -CH2OH, -CH(CH³)OH o -CH=CH2 ; R3 es:

cada R3 está sustituido con R³a y cero a 2 R³b; R³a es H, -CH2OH, -CH²NHC(O)OC(CH³)³, -CH2OC(O)(dimetilaminopiridinilo) o -CH2OC(O)NHR^x; Rx es: (i) piridazinilo, benzo[d]oxazolilo, benzo[d]tiazolilo, pirrolopiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, metil imidazopiridinilo u oxo-dihidrobenzo[d]oxazolilo; (ii) fenilo sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -CN y -C(O)(morfolinilo); (iii) piridinilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, alcoxi C1-2, fenoxi, -NH2, -N(CH³)², -C(O)NH2, -C(O)OC(CH³)³, -C(O)OCH³, -CH(OH)CH2OH, -CH=CH2, -NHC(O)CH³, -OCH²CH²N(CH³)², fenilo, pirrolidinilo, tiofenilo y metil triazolilo; o (iv) pirimidinilo sustituido con Cl o -CH3; y R³b, en cada caso, es independientemente H, F, Cl, Br, -CN, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, -OCHF2, cicloalquilo C3-6, fluorocicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-3 o fluoroalcoxi C1-3.

Una realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Ia), en donde dicho compuesto se selecciona entre:

y Ri , R2, R³a, y R³b se definen en el primer aspecto. Se incluyen en esta realización compuestos en los cuales Ri es -CH3, -OCH3 o -OCHF2; R2 es Cl, -CN, -CH3, -CH2OH, -CH(CH3)OH o -CH=CH2; R3a es H, -CH2OH, -CH²NHC(O)OC(CH³)³, -CH2OC(O)(dimetilaminopiridinilo) o -CH2OC(O)NHRx ; Rx es: (i) piridazinilo, benzo[d]oxazolilo, benzo[d]tiazolilo, pirrolopiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, metil imidazopiridinilo u oxo-dihidrobenzo[d]oxazolilo; (ii) fenilo sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -CN y -C(O)(morfolinilo); (iii) piridinilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, alcoxi C1-2, fenoxi, -NH2, -N(CH³)², -C(O)NH², -C(O)OC(CH³)³, -C(O)OCH³, -CH(OH)CH²OH, -CH=CH², -NHC(O)CH³, -OCH²CH²N(CH³)², fenilo, pirrolidinilo, tiofenilo y metil triazolilo; o (iv) pirimidinilo sustituido con Cl o -CH3; y R³b, en cada caso, es independientemente H, F, Cl, Br, -CN, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, -OCHF2, cicloalquilo C3-6, fluorocicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-3 o fluoroalcoxi C1-3.

Una realización proporciona un compuesto o una sal del mismo, seleccionado entre

(6-metoxipiridin-3-il)carbamato de (4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-N)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (17);

(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilpiridin-3-ilcarbamato (18);

(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) metil(6-metilpiridin-3-il)carbamato (19) ;

(R) -(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil(6-metilpiridin-3-il)carbamato (20) ;

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (144);

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (R) -(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (145);

(S) -(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol -7-il)metanol (146);

(S)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil(6-metilpiridin-3-il)carbamato (147);

(4-cloro-2-(7-(hidroximetil)-2-metoxiquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metil(6-metilpiridin-3-il)carbamato (148);

(S)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol (149);

(S)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil(2-metilpirimidin-5-il)carbamato (150);

(2-metil pirimidin-5-il)carbamato de (S)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metilo (151);

(S)-(2-(2-etoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol (152);

(R)-(2-(2-etoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro [5,4-d]tiazol-7-il)metil(2-metilpirimidin-5-il)carbamato (153);

(5-cianopiridin-3-il)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (154);

(2-(2-hidroxietil)pirimidin-5-il)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (155);

2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-carboxilato de (S)-metilo (156); piridin-3-ilcarbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (157) ;

piridazin-4-ilcarbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (158) ;

(6-metilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metilo (159);

(2-metilpiridin-4-il)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metilo (160);

(5-fluoropiridin-3-il)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilqumoxalm-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (161);

(3-cianofenil)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metilo (162);

(2-metoxipindin-4-il)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metilo (163);

(6-metoxipiridin-3-il)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilqumoxalm-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (164);

(6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (165);

(6-(2,2-difluoro-3-hidroxipropoxi)piridin-3-il)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilqmnoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (166);

(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metanol (167);

(R) -(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil(5-metoxipiridin-3-il)carbamato (168);

(4-(morfolin-4-carbonil)fenil)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metilo (169);

(6-fluoropiridin-3-il)carbamato de (R) -(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (170);

(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol (171);

(S) -(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol (172);

(2-(2-hidroxietoxi)pirimidin-5-il)carbamato de (R) -(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilqumoxalm-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (173);

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (S) -(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (174);

piridin-3-ilcarbamato de (S)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilqumoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (175);

(3-cianofenil)carbamato de (S)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilqmnoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (176);

(2-metoxipirimidin-5-il)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metilo (177);

(R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil(3-oxoisoindolin-5-il)carbamato (178);

(3-ciano-5-fluorofenil)carbamato de (R)-(5-fluon>2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (179);

(3-carbamoilfenil)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metilo (180);

(R) -(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol (181);

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (182);

piridin-3-ilcarbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro [5,4-d]tiazol-7-il)metilo (183);

(3-cianofenil)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilqmnoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (184);

pirimidin-5-ilcarbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metilo (185);

2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,7-dimetil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol (186);

(S) -(2-(2-metoxi-7-metilqumoxalm-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol (187);

(R) -(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol (188);

(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-8-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol (189);

(S) -2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)etanol (190);

((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro [5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de metilo (191);

((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de fenilo (192);

((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de bencilo (193);

(2-metil pirimidin-5-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metilo (194);

piridin-3-ilcarbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metilo (195);

(R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metil(3-cianofenil)carbamato (196);

etil((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro [5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato (197);

((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de isobutilo (198); cis-5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-8-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol (199);

5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,7-dimetil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol (200);

trans-5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-8-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol (201);

((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-ferc-butilo (202);

(3-(dimetilcarbamoil)fenil)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (203);

(4-(dimetilcarbamoil)fenil)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (204);

(5-carbamoilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (205);

(R) -(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-8,8-dimetil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol (206); (4-(oxazol-2-il)fenil)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (207);

(4-(metilcarbamoil)fenil)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (208);

(S) -N-((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metil)acetamida (209); ((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-metilo (210); ((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil) carbamato de (S)-bencilo (211);

((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-fenilo (212); ((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil) carbamato de (S)-p-tolilo (213) ;

((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-4-clorofenilo (214) ;

(S)-2,2,2-trifluoro-N-((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)acetamida (215) ;

((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-4-metoxifenilo (216);

(R)-N-((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro [5,4-d]tiazol-7-il)metil)-2-fenilacetamida (217); ((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil) carbamato de (R)-metilo (218);

(R)-N-((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metil)acetamida (219); ((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil) carbamato de (R)-fenilo (220); ((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (R)-bencilo (221);

(R) -2,2,2-trifluoro-N-((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)acetamida (222);

((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (R)-terc-butilo (223);

((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil) carbamato de (S) -isobutilo (224); ((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-bencilo (225); ((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil) carbamato de (S)-metilo (226);

((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-tetrahidro-2H-piran-4-ilo (227);

(S) -N-((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) metil) metanosulfonamida (228); (((S)-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (tetrahidrofuran-3-il)metilo (229);

(((S)-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (R)-tetrahidrofurano-3-ilo (230);

((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-3-cianobencilo (231); ((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-piridin-3-ilmetilo (232) ;

((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil) carbamato de (S)-piridin-4-ilmetilo (233) ;

(((S)-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de tetrahidro-2H-piran-3-ilo (234);

(((S)-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro [5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (tetrahidro-2H-piran-2- il)metilo (235);

(((S)-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-tetrahidrofurano-3- ilo (236);

dihidrogenofosfato de (S)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7 il)metilo (237); ((7S,8S)-5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-8-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol (238);

((7R,8R)-5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-8-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol (239); ((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-metilo (240);

((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metil) carbamato de (S)-isobutilo (241);

((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-tercbutilo (242);

(R) -1-((S)-2-(2-metoxi-7-metilqunoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)etanol (243);

((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-terc-butilo (244); ((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-tetrahidro-2H-piran-4-ilo (245);

((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-isobutilo (246) ;

((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-2-fluoroetilo (247) ;

(S) -1-((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilqunoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tia zol-7-il)metil)-3-fenilurea (248); ((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-2,2,2-trifluoroetilo (249);

((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro [5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-2-metoxietilo (250);

(2-(2-hidroxietoxi)pirimidin-5-il)carbamato de (R) -(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (251);

(2-(2-hidroxietoxi)pirimidin-5-il)carbamato de ((7R,8R)-5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-8-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (252);

((7S,8S)-2-(7-cloro-2-metoxiquinoxalin-5-il)-5-fluoro-8-metil-7,8-dihidrobenzofuro [5,4-d]tiazol-7-il) metanol (253); 8-((7S,8S)-5-fluoro-7-(hidroximetil)-8-metil-7,8-dihidrobenzofuro [5,4-d]tiazol-2-il)-3-metoxiquinoxalina-6-carbonitrilo (254);

(((7S,8S)-5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-8-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metil)carbamato de metilo (255);

(((7S,8S)-5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-8-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de isobutilo (256);

(S) -1-ciclopropil-3-((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzo furo[5,4-d]tiazol-7-il)metil)urea (257); (S)-N-((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil) morfolina-4-carboxamida (258);

((7S,8S)-2-(2-etoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-5-fluoro-8-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol (259);

((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) metil)carbamato de (S)-etilo (260); ((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-neopentilo (261);

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (R)-(2-(6-cloro-3-metoxiquinolin-8-il)-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) metilo (267);

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(3-metoxi-6-metilquinolin-8-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (269);

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (R)-(2-(6-cloro-3-etoxiquinolin-8-il)-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metilo (270);

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (R)-(2-(6-cloro-3-(difluorometoxi)quinolin-8-il)-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (273);

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(6-fluoro-3-metoxiquinolin-8-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (280);

(R) -(2-(6-cloro-3-metoxiquinolin-8-il)-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol (282);

piridin-3-ilcarbamato de (R)-(2-(6-cloro-3-metoxiquinolin-8-il)-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (283);

(3-carbamoilfenil)carbamato de (R) -(2-(6-cloro-3-metoxiquinolin-8-il)-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (284);

(S) -(2-(6-cloro-3-metoxiquinolin-8-il)-5-fluoro-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metanol (285);

(2-(2-hidroxietoxi)pirimidin-5-il)carbamato de (R)-(2-(6-cloro-3-metoxiquinolin-8-il)-5-fluoro-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (286); y

((7S,8S)-2-(6-cloro-3-metoxiquinolin-8-il)-5-fluoro-8-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol (290).

Una realización proporciona 1-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-8,9-dihidro-7H-[1,4]dioxepino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropan-1-ol (264).

(R) -(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo [1,2-d]tiazol-7-il)metil(6-metoxipiridin-3-il)carbamato (1);

(6-metoxipiridin-3-il)carbamato de (S) -(4-doro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d] tiazol-7-il)metilo (2);

(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metil(2-hidroxipiridin-4-il)carbamato (3);

(R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metil(6-metoxipiridin-3-il)carbamato (4);

(R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilpiridin-3-ilcarbamato (5);

carbonato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilpiridin-3-ilo (6);

((2-(2-(difluorometoxi)-7-metilquinoxalin-5-il)-4-fluoro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de terc-butilo (21);

(2-(2-(difluorometoxi)-7-metilquinoxalin-5-il)-4-fluoro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-8-il)metanol (22);

((2-(2-(difluorometoxi)-7-metilquinoxalin-5-il)-4-fluoro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-8-il)metil)carbamato de terc-butilo (23);

(4-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4] dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-8-il)metilfenilcarbamato (24);

(R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilqunoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metil(5-cloropiridin-3-il)carbamato (25);

carbamato de (R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d] tiazol-7-il)metilfenilo (26);

(R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il) metil(3-cianofenil)carbamato (27);

(R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metil(5-fluoropiridin-3-il)carbamato (28);

(6-fluoropiridin-3-il)carbamato de (R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (29);

(R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilpiridm-4-ilcarbamato (30);

(R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d] tiazol-7-il)metilpiridm-3-ilcarbamato (31);

(R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il) metil(6-cloropiridin-3-il)carbamato (32);

(R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il) metil(2-metilpiridin-4-il)carbamato (33);

(R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il) metilpiridazin-4-ilcarbamato (34);

(R)-(4-doro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metil(6-cianopiridin-3-il)carbamato (35);

(R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metil(2-metoxipiridin-4-il) carbamato (36);

(R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metil(5-cianopiridin-3-il)carbamato (37);

(6-cianopiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (38);

benzo[d]tiazol-5-ilcarbamato de (R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo [1,2-d] tiazol-7-il)metilo (39);

benzo[d]tiazol-6-ilcarbamato de (R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d] tiazol-7-il)metilo (40);

(6-fluoropiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (41);

(5-fluoropiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo [1,2-d]tiazol-7-il)metilo (42);

(5-metoxipiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (43);

(2-metilpiridin-4-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (44);

(2-metoxipiridin-4-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (45);

(3-cianofenil)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (46);

(6-cloropiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo(47);

piridin-4-ilcarbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (48);

benzo[d]tiazol-5-ilcarbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo [1,2-d]tiazol-7-il)metilo (49);

benzo[d]tiazol-6-ilcarbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (50);

(5-cianopiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo [1,2-d]tiazol-7-il)metilo (51);

(6-(dimetilamino)piridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2,7-dimetilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d] tiazol-7-il)metilo (52);

(6-(tiofen-2-il)piridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)metilo (53);

(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metNquinoxaNn-5-N)-4-metN-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (54);

(6-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metNquinoxaNn-5-N)-4-metN-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4] benzo [1,2-d]tiazol-7-il)metilo (55);

(6-metilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (56);

(5-metilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo [1,2-d]tiazol-7-il)metilo (57);

(2-doropirimidin-5-il)carbamato de (R)-(4-doro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d] tiazol-7-il)metilo (58);

(2-doropirimidin-5-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (59);

(5,6-dimetilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(4-doro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (60);

(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (61);

(6-metilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(4-doro-2-(2,7-dimetilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (62);

(R)-(4-doro-2-(2,7-dimetilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-N)metN(5-metilpindin-3-il)carbamato (63);

(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(4-doro-2-(2-metoxi-7-metNquinoxaNn-5-N)-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (64);

(R)-(4-doro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo [1,2-d]tiazol-7-N)metil(6-(dimetilamino)piridin-3-il)carbamato (65);

(R)-(4-doro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo [1,2-d]tiazol-7-il)metil(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-il)carbamato (66);

(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)carbamato de (R)-(4-doro-2-(2-metoxi-7-metNquinoxaNn-5-N)-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d] tiazol-7-il)metilo (67);

(R)-(4-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)metil(6-metoxipi ridin-3-il)carbamato (68);

(6-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3-il)carbamato de (R)-(4-doro-2-(2-metoxi-7-metNquinoxaNn-5-N)-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d] tiazol-7-il)metilo (69);

piridin-3-ilcarbamato de (R)-(4-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4] dioxino [2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (70);

(R)-(4-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4] dioxino [2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metil(6-fluoropiridin-3-il)carbamato (71);

(R)-(4-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4] dioxino [2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metil(3-cianofenil)carbamato (72);

piridin-4-ilcarbamato de (R)-(4-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4] dioxino [2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (73);

(4-(difluorometil)-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2', 3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metil(2-metilpiridin-4-il)carbamato (74);

(2-metilpiridin-4-il)carbamato de (R)-(4-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (75);

(6-metilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(4-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4] dioxino [2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (76);

(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metil(5-carbamoilpiridin-3-il)carbamato (77);

(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)carbamato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (78);

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (79);

(6-metilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(4-(difluorometil)-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxin o[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (80);

(6-metoxipiridin-3-il)carbamato de (R)-(4-(difluorometil)-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxin o[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (81);

benzo[d]oxazol-5-ilcarbamato de (2-(2-metoxi-7-metilqumoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (82);

piridin-3-ilcarbamato de (R)-(4-fluoro-2-(7-(hidroximetil)-2-metoxiquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (83);

(R)-(2-(7-(difluorometil)-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxin o[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metil(2-metilpiridin-4-il)carbamato (84);

(R)-(4-fluoro-2-(7-(hidroximetil)-2-metoxiquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metil(2-metilpiridin-4-il)carbamato (85);

(2-(2-metoxi-7-vinilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)metil(6-metoxipiridin-3-il)carbamato (86);

(6-metoxipiridin-3-il)carbamato de (2-(7-(hidroximetil)-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2', 3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (87);

(6-metoxipiridin-3-il)carbamato de (2-(7-(1-hidroxietil)-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2', 3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (88);

(2-(2-metoxi-7-vinilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)metilpiridin-3-ilcarbamato (89);

piridin-3-ilcarbamato de (2-(7-(hidroximetil)-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (90);

(R)-(2-(7-ciano-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo [1,2-d]tiazol-7-il)metil(6-metilpiridin-3-il)carbamato (91);

(2-metilpiridin-4-il)carbamato de (R)-(2-(7-ciano-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d] tiazol-7-il)metilo (92);

piridin-3-ilcarbamato de (R)-(2-(7-ciano-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d] tiazol-7-il)metilo (93);

(6-metoxipiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(7-ciano-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4] dioxino [2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (94);

(2-(7-doro-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxmo[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilpiridm-3-ilcarbamato (95);

(2-(7-cloro-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metil(6-fluoropiridin-3-il)carbamato (96);

(2-(7-doro-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)metil(6-metilpiridin-3-il)carbamato (97);

(R)-(2-(7-(hidroximetil)-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metil(6-metoxipiridin-3-il)carbamato (98);

(R)-(2-(7-(hidroximetil)-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metil(2-metilpiridin-4-il)carbamato (99);

(R)-(2-(7-(hidroximetil)-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metil(6-metilpiridin-3-il)carbamato (100);

(R)-(2-(7-(hidroximetil)-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilpiridin-3-ilcarbamato (101);

(6-metilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2 -d]tiazol-7-il)metilo (102);

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (103);

(R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2 -d]tiazol-7-il) metil(6-metoxipiridin-3-il)carbamato (104);

(6-cianopiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2 -d]tiazol-7-il)metilo (105);

(R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)metil(2-oxo-2,3-dihidrobenzo [d]oxazol-6-il)carbamato (106);

1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilcarbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilqumoxalm-5-il)-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)metilo (107);

(R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxmo[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilpiridm-3-ilcarbamato (108);

(6-bromopiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)metilo (109);

(R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il) metil(6-vinilpiridin-3-il)carbamato (110);

(6-((S)-1,2-dihidroxietil)piridin-3-il)carbamato de ((R)-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)metilo (111);

(6-fluoropiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (112);

(5-cianopiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (113);

(4-(morfolin-4-carbonil)fenil)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)metilo (114);

(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)metil(6-cloropiridm-3- il)carbamato (115);

(6-(dimetilamino)piridin-3-il)carbamato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (116);

(2-fenilpiridin-4-il)carbamato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (117);

(2-fluoropiridin-4-il)carbamato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalm-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (118);

(5,6-dimetilpiridin-3-il)carbamato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalm-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (119);

(6-metilpiridin-3-il)carbamato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalm-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (120);

(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metil(6-fenoxipiridin-3-il)carbamato (121);

(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)metil(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)carbamato (122);

(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)metil(6-hidroxipiridin-3-il)carbamato (123);

(5-metilpiridin-3-il)carbamato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalm-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (124);

(6-fenilpiridin-3-il)carbamato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (125);

(5-fenilpiridin-3-il)carbamato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (126);

(6-(tiofen-2-il)piridin-3-il)carbamato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (127);

(6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-il)carbamato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (128);

(3-metil-3H-imidazo [4,5-b]piridin-6-il)carbamato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (129);

(6-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3-il)carbamato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (130);

(6-(trifluorometil)piridin-3-il)carbamato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (131);

(5-cloropiridin-3-il)carbamato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (132);

(6-etoxipiridin-3-il)carbamato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (133);

4- ((((2-(2-metoxi-7-metilqumoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxmo[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metoxi)carbonil)amino)picolinato de metilo (134);

(5-metilpiridin-3-il)carbamato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (135);

4-(5-((((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metoxi)carbonil)amino)piridin-2-il) piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (136);

(6-(pirrolidin-1-il) piridin-3-il)carbamato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (137);

5- ((((2-(2-metoxi-7-metilqumoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxmo[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metoxi)carbonil)amino)nicotinato de metilo (138);

3-((((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metoxi)carbonil) amino)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (139);

(6-acetamidopiridin-3-il)carbamato de (2-(2-metoxi-7-metilqumoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (140);

(6-aminopiridin-3-il)carbamato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (141); y

1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilcarbamato de (2-(2-metoxi-7-metilqumoxalm-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo (142).

Una realización proporciona un compuesto o una sal del mismo seleccionados entre

(6-metilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(6-cloro-8-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-e] benzofuran-3-il)metilo (7);

(2-metilpiridin-4-il)carbamato de (R)-(6-cloro-8-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il) metilo (8);

(6-metoxipiridin-3-il) carbamato de (R)-(6-cloro-8-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il)metilo (9);

piridin-3-ilcarbamato de (R)-(6-cloro-8-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-2,3-dihidro-[1,4] dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il)metilo (10);

(6-metilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(8-(2-metoxi-7-metilquinoxaNn-5-N)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il)metilo (11);

(2-metilpiridin-4-il)carbamato de (R)-(8-(2-metoxi-7-metNquinoxaNn-5-N)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il)metilo (12);

(6-metoxipiridin-3-il)carbamato de (R)-(8-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-e] benzofuran-3-il)metilo (13);

(6-metilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(8-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-6-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino [2,3-e]benzofuran-3-il)metilo (14);

(2-metilpiridin-4-il)carbamato de (R)-(8-(2-metoxi-7-metNquinoxalin-5-N)-6-metN-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il)metilo (15); y

(6-metoxipiridin-3-il)carbamato de (R)-(8-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-6-metil-2,3-dihidro-[1,4] dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il)metilo (16).

Una realización proporciona

6-(2-(metoximetil)-7-metilquinoxalin-5-il)-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-d]tiazol (143).

Una realización proporciona

1-(7-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-[1,3]dioxolo [4',5':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-5-il)-2,2-dimetilpropan-1-ol (263).

La presente invención puede realizarse de otras formas específicas. Esta invención abarca todas las combinaciones de los aspectos y/o realizaciones de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También se entenderá que cada elemento individual de las realizaciones pretende combinarse con cualquier y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.

Definiciones

Los expertos habituales en la técnica pueden comprender con más facilidad las características y ventajas de la invención tras la lectura de la descripción detallada a continuación. Se apreciará que determinados rasgos de la invención que, con fines de claridad, se han descrito anteriormente y a continuación en el contexto de realizaciones separadas, pueden combinarse para formar una única realización. Por el contrario, diversos rasgos de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, se pueden combinar también para formar subcombinaciones de las mismas. Las realizaciones identificadas en el presente documento como a modo de ejemplo o preferidas pretenden ser ilustrativas y no limitativas.

A menos que se indique específicamente otra cosa en el presente documento, las referencias hechas en el singular también pueden incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "una" pueden referirse a uno, o a uno o más.

Como se usa en el presente documento, el término "compuestos" se refiere a al menos uno compuesto. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) incluye un compuesto de Fórmula (I) y dos o más compuestos de Fórmula (I).

A menos que se indique otra cosa, se supone que cualquier heteroátomo con valencias no completas tiene átomos de hidrógeno suficientes para completar las valencias.

A continuación se enumeran las definiciones de diversos términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos que se usan a lo largo de la memoria descriptiva (a menos que estén limitados de otro modo en casos específicos), ya sea de manera individual o como parte de un grupo más grande.

A lo largo de la memoria descriptiva, un experto en la técnica puede elegir los grupos y sustituyentes de los mismos para proporcionar restos y compuestos estables.

De acuerdo con una convención usada en la técnica,

se usa en fórmulas estructurales del presente documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o estructura principal.

Los términos "halo" y "halógeno", como se usa en el presente documento, se refieren a F, Cl, Br y I.

El término "ciano" se refiere al grupo -CN.

El término "amino" se refiere al grupo -NH2.

El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, que contienen, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo y i-propilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), n-hexilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metilpentilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo particular. Por ejemplo, "alquilo C1-4" representa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con de uno a cuatro átomos de carbono.

El término "fluoroalquilo", tal como se usa en el presente documento, pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos, saturados, tanto de cadena lineal como ramificada, sustituidos con uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, "fluoroalquilo C1-4" pretende incluir grupos alquilo Ci , C2, C3 y C4 alquilo sustituido con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero no se limitan a, -CF3 y -CH2CF3.

El término "aminoalquilo", tal como se usa en el presente documento, pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos amino. Por ejemplo, "aminoalquilo C1-4" pretende incluir grupos alquilo Ci , C2, C3 y C4 sustituido con uno o más grupos amino. Los ejemplos representativos de grupos aminoalquilo incluyen, pero no se limitan a, -CH2NH2, -CH2CH2NH2 y -CH²CH(NH²)CH³.

El término "hidroxialquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos hidroxilo. Por ejemplo, "hidroxialquilo" incluye -CH2OH, -CH2CH2OH e hidroxialquilo C1-4.

El término "hidroxi-deuteroalquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena lineal como ramificada, sustituidos con uno o más grupos hidroxilo y uno o más átomos de deuterio. Los ejemplos representativos de grupos hidroxideuteroalquilo incluyen, pero no se limitan a, -CD2OH y -CH(CD³)²OH.

El término "hidroxi-fluoroalquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos hidroxilo y uno o más átomos de flúor. Los ejemplos representativos de grupos hidroxifluoroalquilo incluyen, pero no se limitan a, -CF2OH y -CF2CH2OH.

Como se usa en el presente documento, "alquileno" se refiere a un radical alquilo bivalente que tiene la fórmula general -(CH2V , en donde n es de 1 a 10. Los ejemplos no limitantes incluyen metileno, dimetileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno y hexametileno. Por ejemplo, "alquileno C1-6" representa grupos alquileno de cadena lineal y ramificada con de uno a seis átomos de carbono. Además, por ejemplo, "alquileno C0-4" representa un enlace y grupos alquileno de cadena lineal y ramificada con de uno a cuatro átomos de carbono.

Como se usa en el presente documento, "deuteroalquileno" se refiere a un grupo alquileno en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido con átomos de deuterio. Por ejemplo, "Deuteroalquileno C1-6" representa grupos deuteroalquileno de cadena lineal y ramificada con de uno a seis átomos de carbono.

Como se usa en el presente documento, "fluoroalquileno" se refiere a un grupo alquileno sustituido con uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, "fluoroalquileno C1-6" representa grupos fluoroalquileno de cadena lineal y ramificada con de uno a seis átomos de carbono.

El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Tales grupos a modo de ejemplo incluyen etenilo o alilo. Por ejemplo, "alquenilo C2-6" representa grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada, con de dos a seis átomos de carbono.

El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Tales grupos a modo de ejemplo incluyen etinilo. Por ejemplo, "alquinilo C2-6" representa grupos alquinilo de cadena lineal o ramificada, con de dos a seis átomos de carbono.

El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo obtenido a partir de una molécula de hidrocarburo monocíclico o policíclico, no aromático, mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un anillo saturado. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo cicloalquilo particular. Por ejemplo, "cicloalquilo C3-6" representa grupos cicloalquilo con de tres a seis átomos de carbono.

El término "fluorocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo en que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por uno o más grupos fluoro.

El término "cicloalquilalquileno" se refiere a un grupo cicloalquilo unido a través de un grupo alquileno al resto molecular particular. Por ejemplo, "(cicloalquil C^3-6)-(alquileno C0-2)" representa un grupo cicloalquilo C3-6 unido a través de un enlace o un alquileno C1-2 al resto molecular precursor.

El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, grupo metoxi (-OCH3). Por ejemplo, "alcoxi C1-3" representa grupos alcoxi con de uno a tres átomos de carbono.

Los términos "fluoroalcoxi" y "-O(fluoroalquilo)" representan un grupo fluoroalquilo tal como se ha definido anteriormente unido a través de un enlace de oxígeno (-O-). Por ejemplo, "fluoroalcoxi C1-4" pretende incluir grupos fluoroalcoxi Ci , C2, C3 y C4.

El término "hidroxialcoxi" representa un grupo hidroxialquilo tal como se ha definido anteriormente unidos a través de un enlace de oxígeno (-O-). Por ejemplo, "hidroxialcoxi C1-4" pretende incluir grupos hidroxialquilo Ci , C2, C3 y C4. El término "cicloalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, grupo ciclopropoxi (-O(ciclopropilo)).

El término "alcoxialcoxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido a través de un grupo alcoxi al resto molecular precursor. Por ejemplo, "(alcoxi Ci ^-3)-(alcoxi C1-6)" representa un grupo alcoxi C1-3 unido a través de un grupo alcoxi C1-6 al resto molecular precursor.

El término "alcoxialquileno", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido a través de un grupo alquileno al resto molecular precursor. Por ejemplo, "(alcoxi Ci ^-3)-(alquileno C1-3)" representa un grupo alcoxi C1-3 unido a través de un alquileno C1-3 al resto molecular precursor.

El término "fluoroalcoxialquileno", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo fluoroalcoxi unido a través de un grupo alquileno. Por ejemplo, "fluoroalcoxi (Ci-2)-(alquileno C1-2)" representa un grupo fluoroalcoxi C1-2 unido a través de un alquileno C1-2 al resto molecular precursor.

El término "alcoxi-fluoroalquileno", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido a través de un grupo fluoroalquileno al resto molecular precursor. Por ejemplo, "(alcoxi Ci ^-3)-(fluoroalquileno C1-3)" representa un grupo alcoxi C1-3 unido a través de un fluoroalquileno C1-3 al resto molecular precursor.

El término "deuteroalcoxi-deuteroalquileno", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo deuteroalcoxi unido a través de un grupo deuteroalquileno al resto molecular precursor. Por ejemplo, "(deuteroalcoxi Ci ^-3)-(deuteroalquileno C1-3)" representa un grupo deuteroalcoxi C1-3 unido a través de un deuteroalquileno C1-3 al resto molecular precursor.

El término "alquiltio", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de azufre, por ejemplo, grupo metiltio (-SCH3). Por ejemplo, "alquiltio C1-3" representa grupos alquiltio con de uno a tres átomos de carbono.

El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de átomos derivados de una molécula que contiene uno o varios anillos aromáticos mediante la retirada de un hidrógeno que está unido al uno o más anillos aromáticos. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, indanilo, indenilo y 1,2,3,4-tetrahidronaft-5-ilo. El anillo arilo puede estar sin sustituir o puede contener uno o más sustituyentes según lo permita la valencia.

El término "bencilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se sustituye con un grupo fenilo. El anillo fenilo puede estar sin sustituir o puede contener uno o más sustituyentes según lo permita la valencia.

El término "ariloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido a través de un grupo oxígeno.

El término "fenoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo fenilo unido a través de un grupo oxígeno (-O-fenilo). El anillo fenilo puede estar sin sustituir o puede contener uno o más sustituyentes según lo permita la valencia.

El término "heteroátomo" se refiere a oxígeno (O), azufre (S) y nitrógeno (N).

Los términos "heterociclo" o "heterociclilo" se pueden usar indistintamente y se refieren a grupos monocíclicos de 3 a 7 miembros y grupos bicíclicos de 6 a 11 miembros, no aromáticos, en los que al menos uno de los anillos tiene al menos un heteroátomo (O, S o N), teniendo dicho anillo que contiene un heteroátomo preferentemente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S y/o N. Cada anillo de dicho grupo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo es cuatro o menos y con la condición además de que el anillo contiene al menos un átomo de carbono. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los anillos condensados que completan el grupo bicíclico pueden contener solamente átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados. El grupo heterociclo puede estar unido a cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible. El anillo heterociclo puede estar sin sustituir o puede contener uno o más sustituyentes según lo permita la valencia.

Loa grupos heterociclilo monocíclicos a modo de ejemplo incluyen oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil-sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo. Los grupos heterociclo bicíclicos a modo de ejemplo incluyen quinuclidinilo.

El término "heteroarilo" se refiere grupos monocíclicos de 5 o 6 miembros y grupos bicíclicos de 9 o 10 miembros, aromáticos, sustituidos o sin sustituir, que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos, teniendo dicho anillo que contiene heteroátomos preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S y/o N. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea de cuatro o menos y que cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los anillos condensados que completan el grupo bicíclico pueden contener solamente átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo completamente aromático, pero el otro anillo o anillos condensados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo se puede unir a cualquier átomo de nitrógeno o de carbono disponible de cualquier anillo. El sistema de anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o puede contener uno o más sustituyentes.

Los grupos heteroarilo monocíclicos a modo de ejemplo incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofenilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazinilo.

Los grupos heteroarilo bicíclicos a modo de ejemplo incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, dihidroisoindolilo y tetrahidroquinolinilo.

El término "heteroariloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heteroarilo unido a través de un grupo oxígeno al resto molecular precursor.

El término "arilalquileno" se refiere a un grupo arilo unido a través de un grupo alquileno al resto molecular precursor. Por ejemplo, "aril(alquileno C1-2)" se refiere a un grupo arilo unido a través de un alquileno C1-2 al resto molecular precursor.

El término "heteroarilalquileno" se refiere a un grupo heteroarilo unido a través de un grupo alquileno al resto molecular precursor. Por ejemplo, "heteroaril(alquileno C1-2)" se refiere a un grupo heteroarilo unido a través de un alquileno Ci -2 al resto molecular precursor.

El término "ariloxialquileno" se refiere a un grupo ariloxi unido a través de un grupo alquileno al resto molecular precursor. Por ejemplo, "ariloxi-(alquileno C1-2)" se refiere a un grupo ariloxi unido a través de un alquileno C1-2 al resto molecular precursor.

El término "heteroariloxialquileno" se refiere a un grupo heteroariloxi unido a través de un grupo alquileno al resto molecular precursor. Por ejemplo, "heteroariloxi-(alquileno C1-2)" se refiere a un grupo heteroariloxi unido a través de un alquileno C1-2 al resto molecular precursor.

Los compuestos de la presente invención se pueden proporcionar en forma de sólidos amorfos o sólidos cristalinos. Se puede emplear liofilización para proporcionar los compuestos en forma de sólidos amorfos.

Debería entenderse también que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de Fórmula (I) a (VIII) también están dentro del alcance de la presente invención. El término "solvato " significa una asociación física de un compuesto de Fórmula (I) a (VIII) con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, solvatos de acetonitrilo y solvatos de acetato de etilo. Los métodos de solvatación se conocen en la técnica.

Además, los compuestos de Fórmulas (I) a (VIII), después de su preparación, se pueden aislar y purificar para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual o mayor al 99 % de un compuesto de Fórmulas (I) a (VIII) ("sustancialmente puro"), el cual se usa o se formula después tal como se describe en el presente documento. Tales compuestos "sustancialmente puros" de Fórmulas (I) a (VIII) se contemplan también en el presente documento como parte de la presente invención.

"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden incluir un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención pretende incluir compuestos estables.

Los compuestos de la presente invención pretenden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio (D) y tritio (T). Los isótopos de carbono incluyen ¹³C y ¹⁴C. Los compuestos de la invención marcados isotópicamente pueden prepararse en general mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Por ejemplo, metilo (-CH3) incluye también grupos metilo deuterados tales como -CD3.

BIOLOGÍA

La expresión "antagonista de PAR4" significa un inhibidor de la agregación plaquetaria que se une a PAR4 e inhibe la escisión y/o señalización de PAR4. Normalmente, la actividad de PAR4 se reduce de manera dependiente de la dosis en al menos un 10 %, un 20 %, un 30 %, un 40 %, un 50 %, un 60 %, un 70 %, un 80 %, un 90 % o un 100 %, en comparación con dicha actividad en una célula de control. La célula de control es una célula que no se ha tratado con el compuesto. La actividad de PAR4 se determina mediante cualquier método estándar en la técnica, incluidos los descritos en el presente documento (por ejemplo, movilización de calcio en células que expresan PAR4, agregación de plaquetas, ensayos de activación plaquetaria que miden, por ejemplo, la movilización del calcio, la liberación de P-selectina o CD40L, o modelos de trombosis y hemostasia). En determinadas realizaciones, la activación plaquetaria se mide por cambios en el citoplasma plaquetario, por cambios de la membrana plaquetaria, por cambios en los niveles de analitos liberados por las plaquetas, por los cambios en la morfología de la plaqueta, por la capacidad de las plaquetas para formar trombos o agregados plaquetarios en sangre entera que fluye o se agita, por la capacidad de las plaquetas de adherirse a una superficie estática que se derivatiza con ligandos relevantes (p. ej., factor de von Willebrand, colágeno, fibrinógeno, otras proteínas de la matriz extracelular, fragmentos sintéticos de cualquiera de las proteínas, o cualquier combinación de los mismos), por cambios en la forma de las plaquetas, o cualquier combinación de los mismos. En una realización, la activación plaquetaria se mide por cambios en los niveles de uno o más analitos liberados por las plaquetas. Por ejemplo, el uno o más analitos liberados por las plaquetas pueden ser P-selectina (CD62p), CD63, ATP, o cualquier combinación de los mismos. En una realización particular, la activación plaquetaria se mide por el nivel de unión del fibrinógeno o los anticuerpos GPIIbIIIa a las plaquetas. En otras realizaciones, la activación plaquetaria se mide por el grado de fosforilación de la fosfoproteína estimulada por vasodilatadores (VASP, siglas del inglés vasodilator-stimulated phosphoprotein) tras la activación plaquetaria. En otras realizaciones más, la activación plaquetaria se mide por el nivel de agregados de leucocitos plaquetarios. En determinadas realizaciones, la activación plaquetaria se mide mediante perfiles proteómicos. La expresión "antagonista de PAR4" también incluye un compuesto que inhibe tanto PAR1 como PAR4.

Preferentemente, en el ensayo con FLIPR (siglas del inglés Fluorometric Imaging Plate Reader, lector de placas de imágenes fluorométricas) (descrito más adelante) de PAR4, los compuestos de la invención tienen valores de CI50 de aproximadamente 10 |jM, preferentemente de 1 |jM o menor, más preferentemente de 100 nM o menor, e incluso más preferentemente de 10 nM o menor. Los datos del ensayo con FLIPR de PAR4 para los compuestos de la presente invención se presentan en la Tabla.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) u (VIII), preferentemente, un compuesto seleccionado de uno de los ejemplos, más preferentemente, los Ejemplos 1 a 292, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, solos o en combinación con otro agente terapéutico.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales. En una realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales son un agente antiplaquetario o una combinación de los mismos. Preferentemente, el uno o más agentes antiplaquetarios son antagonistas de P2Y12 y/o aspirina. Preferentemente, los antagonistas de P2Y12 son clopidogrel, ticagrelor o prasugrel. En otra realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales son un agente anticoagulante o una combinación de los mismos. Preferentemente, el uno o más agentes anticoagulantes son un inhibidor de FXa, un inhibidor de trombina o un inhibidor de FXIa. Preferentemente, los inhibidores de FXa son apixabán, rivaroxabán, edoxabán o betrixabán. Preferentemente, el inhibidor de trombina es dabigatrán.

Es deseable encontrar compuestos con características ventajosas y mejoradas en comparación con agentes antiplaquetarios conocidos, en una o más de las siguientes categorías que se proporcionan como ejemplos y que no pretenden ser limitantes: (a) propiedades farmacocinéticas, incluyendo biodisponibilidad oral, semivida y eliminación; (b) propiedades farmacéuticas; (c) necesidades de dosificación; (d) factores que reducen las características de concentración sanguínea de pico a valle; (e) factores que aumentan la concentración de fármaco activo en el receptor; (f) factores que reducen la posibilidad de interacciones clínicas entre fármacos; (g) factores que disminuyen la posibilidad de efectos secundarios adversos, incluyendo selectividad frente a otras dianas biológicas; y (h) índice terapéutico mejorado con menos propensión a la hemorragia; y (h) factores que mejoran los costes o la viabilidad de fabricación.

Como se usa en el presente documento, el término "paciente" abarca todas las especies de mamíferos.

Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a cualquier organismo humano o no humano que posiblemente podría beneficiarse del tratamiento con un antagonista de PAR4. Como ejemplos de sujetos se incluyen seres humanos de cualquier edad con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular o pacientes que ya han sufrido un episodio de enfermedad cardiovascular. Los factores de riesgo habituales incluyen, pero no se limitan a, la edad, ser del sexo masculino, hipertensión, el tabaquismo o antecedentes de tabaquismo, altos niveles de triglicéridos, altos niveles de colesterol total o colesterol LDL.

En algunas realizaciones, el sujeto es una especie que tiene un repertorio doble de receptores plaquetarios PAR1/PAR4. Como se usa en el presente documento, la expresión "repertorio doble de receptores plaquetarios PAR1/PAR4" significa que un sujeto expresa PAR1 y PAR4 en las plaquetas o sus precursores. Como ejemplos de sujetos que tienen un repertorio doble de receptores plaquetarios PAR1/PAR4 se incluyen seres humanos, primates no humanos y cobayas.

En otras realizaciones, el sujeto es una especie que tiene un repertorio doble de receptores plaquetarios PAR3/PAR4. Como se usa en el presente documento, la expresión "repertorio doble de receptores plaquetarios PAR3/PAR4" significa que un sujeto expresa PAR3 y PAR4 en las plaquetas o sus precursores. Como ejemplos de sujetos que tienen un repertorio doble de receptores plaquetarios PAR3/PAR4 se incluyen roedores y conejos.

Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado patológico en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) inhibir el estado patológico, es decir, detener su desarrollo; y/o (b) aliviar el estado patológico, es decir, provocar la regresión de la patología.

Como se usa en el presente documento, "profilaxis" o "prevención" incluyen el tratamiento preventivo de una patología subclínica en un mamífero, particularmente en un ser humano, dirigidas a la probabilidad de la aparición de una patología clínica. Los pacientes se seleccionan para la terapia preventiva basado en factores que se conocen que aumentan el riesgo de padecer un estado clínico de la enfermedad para la población general. Las terapias "profilácticas" pueden dividirse en (a) prevención primaria y (b) prevención secundaria. La prevención primaria se define como el tratamiento en un sujeto que aún no ha presentado una patología clínica, mientras que la prevención secundaria se define como la prevención de una segunda aparición de la misma patología clínica, o una similar.

Como se usa en el presente documento, "reducción del riesgo" incluye terapias que reducen la frecuencia de desarrollar una patología clínica. Como tales, las terapias de prevención primaria y secundaria son ejemplos de reducción del riesgo.

Se pretende que "cantidad terapéuticamente eficaz" incluya una cantidad de un compuesto de la presente invención que sea eficaz cuando se administra sola o en combinación para inhibir y/o antagonizar PAR4 y/o para prevenir o tratar los trastornos enumerados en el presente documento. Cuando se aplica a una combinación, la expresión se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que dan como resultado el efecto preventivo o terapéutico, ya se administren en combinación, en serie o de manera simultánea.

El término "trombosis", como se usa en el presente documento, se refiere a la formación o a la presencia de un trombo (o trombos) dentro de un vaso sanguíneo que puede causar isquemia o infarto de los tejidos que reciben el aporte de ese vaso. El término "embolia", como se usa en el presente documento, se refiere al bloqueo repentino de una arteria por un coágulo o un material exógeno que la corriente sanguínea ha transportado hasta su sitio de anclaje. El término "tromboembolia", como se usa en el presente documento, se refiere a la obstrucción de un vaso sanguíneo con material trombótico transportado por el torrente sanguíneo desde el sitio de origen hasta taponar otro vaso. La expresión "trastornos tromboembólicos" abarca trastornos tanto "trombóticos" como "embólicos" (definidos anteriormente).

La expresión "trastornos tromboembólicos", como se usa en el presente documento, incluye trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos o trastornos tromboembólicos cerebrovasculares y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica. La expresión "trastornos tromboembólicos", como se usa en el presente documento, también incluye trastornos específicos seleccionados entre, pero no limitadas a, angina inestable u otros síndromes coronarios agudos, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio o recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis como resultado de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los que la sangre está expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis. Los implantes o dispositivos médicos incluyen, pero sin limitación: válvulas prostéticas, válvulas artificiales, catéteres permanentes, endoprótesis vasculares, oxigenadores sanguíneos, derivaciones, puertos de acceso vascular, dispositivos de asistencia ventricular y corazones o cámaras cardíacas artificiales e injertos de vasos. Los procedimientos incluyen, pero sin limitación: derivación cardiopulmonar, intervención coronaria percutánea y hemodiálisis. En otra realización, la expresión "trastornos tromboembólicos" incluye síndrome coronario agudo, ictus, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis como resultado de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los que la sangre está expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona entre síndrome coronario agudo, ictus, trombosis venosa, fibrilación auricular y trombosis a consecuencia de implantes y dispositivos médicos.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para la profilaxia primaria de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis como resultado de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los que la sangre está expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para la profilaxia primaria de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona entre síndrome coronario agudo, ictus, trombosis venosa y trombosis a consecuencia de implantes y dispositivos médicos.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para la profilaxia secundaria de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio recurrente, ataque isquémico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis como resultado de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los que la sangre está expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para la profilaxia secundaria de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona entre síndrome coronario agudo, ictus, fibrilación auricular y trombosis venosa.

El término "ictus", como se usa en el presente documento, se refiere a ictus embólico o ictus aterotrombótico que surge de trombosis oclusiva en la arteria carótida común, carótida interna o arterias intracerebrales.

Obsérvese que la trombosis incluye la oclusión de vasos (por ejemplo, después de una derivación) y la reoclusión (por ejemplo, durante o después de una angioplastia coronaria percutánea transluminal). Los trastornos tromboembólicos pueden surgir a causa de afecciones que incluyen, pero sin limitación, ateroesclerosis, cirugía o complicaciones quirúrgicas, inmovilización prolongada, fibrilación auricular, trombofilia congénita, cáncer, diabetes, efectos de medicaciones u hormonas y complicaciones durante el embarazo.

Los trastornos tromboembólicos se asocian con frecuencia a pacientes con ateroesclerosis. Los factores de riesgo de la ateroesclerosis incluyen, pero sin limitación, pertenecer al género masculino, la edad, hipertensión, los trastornos lipídicos y la diabetes mellitus. Los factores de riesgo de la ateroesclerosis son al mismo tiempo factores de riesgo de complicaciones de la ateroesclerosis, es decir, trastornos tromboembólicos.

De manera similar, la fibrilación auricular se asocia con frecuencia a trastornos tromboembólicos. Los factores de riesgo de la fibrilación auricular y los trastornos tromboembólicos posteriores incluyen, enfermedad cardiovascular, cardiopatía reumática, enfermedad no reumática de la válvula mitral, enfermedad cardiovascular hipertensiva, enfermedad pulmonar crónica y varias diversas anomalías cardíacas así como tirotoxicosis.

La diabetes mellitus se asocia frecuentemente a la ateroesclerosis y a los trastornos tromboembólicos. Los factores de riesgo de la diabetes mellitus más común, la de tipo 2, incluyen, pero sin limitación, antecedentes familiares, obesidad, inactividad física, raza/etnia, prueba de tolerancia a glucosa o glucosa en ayunas previamente alterada, antecedentes de diabetes mellitus gestacional o alumbramiento de un "bebé grande", hipertensión, nivel bajo de colesterol de las HDL (lipoproteínas de alta densidad) y síndrome del ovario poliquístico.

La trombosis se ha asociado a una serie de tipos de tumores, por ejemplo, cáncer de páncreas, cáncer de mama, tumores cerebrales, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, neoplasias malignas gastrointestinales y linfoma de Hodgkin o no Hodgkin. Estudios recientes sugieren que la frecuencia del cáncer en pacientes con trombosis refleja la frecuencia de un tipo de cáncer concreto en la población general. (Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore), 78(5):285-291 (1999); Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334(11):677-681 (1996); Blom, J.W. et al., JAMA, 293(6):715-722 (2005)). Por lo tanto, los cánceres más comunes asociados a la trombosis en los hombres son de próstata, colorrectal, cáncer de cerebro y pulmón, y en mujeres son de mama, ovario y cáncer de pulmón. La tasa de tromboembolia venosa (VTE, venous thromboembolism) observada en los pacientes con cáncer es significativa. Las diversas tasas de VTE entre diferentes tipos de tumor están muy probablemente relacionadas con la selección de la población de pacientes. Los pacientes de cáncer en riesgo de trombosis pueden tener cualquier o todos los factores de riesgo indicados a continuación: (i) el estadio del cáncer (es decir, presencia de metástasis), (ii) la presencia de catéteres venosos centrales, (iii) terapias quirúrgicas y anticancerosas incluyendo quimioterapia y (iv) hormonas y fármacos antiangiogénicos. Por lo tanto, en la práctica clínica es frecuente administrar heparina o heparina de bajo peso molecular a los pacientes que tienen tumores avanzados para prevenir los trastornos tromboembólicos. Para estas indicaciones, la FDA ha aprobado diversas preparaciones de heparina de bajo peso molecular.

La expresión "composición farmacéutica", como se usa en el presente documento, significa cualquier composición, que contenga al menos un agente terapéutico o biológicamente activo y que sea adecuado para su administración al paciente. Cualquiera de estas formulaciones puede prepararse por métodos conocidos y aceptados de la técnica. Véanse, por ejemplo, Gennaro, A.R., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (2000).

Se puede administrar a un sujeto una composición farmacéutica que incluye un compuesto que se une a PAR4 e inhibe la escisión y/o señalización de PAR4 (denominado en el presente documento "antagonista de PAR4" o "compuesto terapéutico").

La composición farmacéutica se administra usando métodos conocidos en la técnica. Preferentemente, el compuesto se administra por vía oral, por vía rectal, nasal, inhalación, tópica o parenteral, por ejemplo, por vía subcutánea, por vía intraperitoneal, intramuscular e intravenosa. El compuesto está formulado opcionalmente como un componente de un cóctel de fármacos terapéuticos para tratar un trastorno tromboembólico. En una realización, la composición farmacéutica se administra por vía oral.

Los compuestos terapéuticos descritos en el presente documento se formulan en composiciones farmacéuticas que utilizan métodos convencionales. Por ejemplo, un antagonista de PAR4 se formula en una cápsula o en un comprimido para su administración oral. Las cápsulas pueden contener cualquier material farmacéuticamente aceptable estándar, tal como gelatina o celulosa. Los comprimidos pueden formularse de acuerdo con procedimientos convencionales, comprimiendo mezclas de un compuesto terapéutico con un transportador sólido y un lubricante. Como ejemplos de transportadores sólidos se incluyen almidón y bentonita de azúcar. El compuesto se administra en forma de un comprimido de cubierta dura o una cápsula que contiene un aglutinante, por ejemplo, lactosa o manitol, un relleno convencional y un agente para comprimidos. Otras formulaciones incluyen una pomada, supositorio, pasta, pulverización, parche, crema, gel, esponja reabsorbible o espuma. Dichas formulaciones se producen usando métodos bien conocidos en la técnica. Las composiciones de la invención también son útiles para administración parenteral, tal como intravenosa, subcutánea, intramuscular e intraperitoneal. Los ejemplos de formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas del agente activo en una solución salina isotónica, una solución de glucosa al 5 % u otro excipiente estándar farmacéuticamente aceptable. Para el suministro de los compuestos terapéuticos, también se utilizan agentes solubilizantes estándar, tales como PVP o ciclodextrinas, como excipientes farmacéuticos.

La dosis preferida del antagonista de PAR4 es una dosis biológicamente activa. Una dosis biológicamente activa es una dosis que inhibirá la escisión y/o señalización de PAR4 y tendrá un efecto antitrombótico. De manera deseable, el antagonista de PAR4 tiene la capacidad de reducir la actividad de PAR4 en al menos un 5 %, un 10 %, un 20 %, un 30 %, un 40 %, un 50 %, un 60 %, un 70 %, un 80 %, un 90 %, un 100 %, o más del 100 %, por debajo de los niveles de control no tratados. Los niveles de PAR4 en las plaquetas se miden por cualquier método conocido en la técnica, incluyendo, por ejemplo, ensayo de unión a receptor, agregación de plaquetas, ensayos de activación plaquetaria (por ejemplo, expresión de p-selectina por FACS), transferencia de Western o análisis ELISA utilizando anticuerpos sensibles a la escisión de PAR4. Alternativamente, la actividad biológica de PAR4 se mide evaluando la señalización celular suscitada por PAR4 (p. ej., movilización de calcio u otros ensayos de segundo mensajero).

En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto PAR4 es, preferentemente, menor que aproximadamente 100 mg/kg, 50 mg/kg, 10 mg/kg, 5 mg/kg, 1 mg/kg, o menor que 1 mg/kg. En una realización más preferida, la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto PAR4 es menor que 5 mg/kg. En la realización más preferida, la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto PAR4 es menor que 1 mg/kg. Las dosis eficaces varían, tal como reconocen los expertos en la materia, dependiendo de la vía de administración y del uso de excipientes.

La actividad de los antagonistas de PAR4 de la presente invención puede medirse en varios ensayos in vitro. Más adelante se muestran ejemplos de ensayos.

El ensayo FLIPR es un ensayo in vitro a modo de ejemplo para medir la actividad de los antagonistas de PAR4 de la presente invención. En este ensayo, un agonista de PAR4 induce la movilización de calcio intracelular en las células que expresan PAR4 y se controla la movilización de calcio.

AYPGKF es un conocido agonista de PAR4. Un agonista alternativo de PAR4 es H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2. Como se muestra en el Ejemplo B del documento WO2013/163279, H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 se validó como un agonista de PAR4 en el ensayo con FLIPR. Se realizó una comparación simultánea de los valores de CI50 de ~ 180 compuestos utilizando AYPGKF frente a H-Ala-Phe (4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2. Los resultados demostraron una fuerte correlación entre los dos ensayos. Adicionalmente, H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH²ha mejorado la actividad agonista en comparación con AYPGKF con un valor de CE50 que es 10 veces menor que el valor de CE50 para AYPGKF en el ensayo con FLIPR. H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-T rp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 puede sintetizarse utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la materia.

El ensayo con FLIPR también puede utilizarse como una contraexploración para examinar la actividad agonista o la actividad antagonista de PAR1 en una línea celular que expresa PAR1 y pAR4. La actividad antagonista de PAR1 puede examinarse a través de la capacidad del compuesto para inhibir la movilización de calcio inducida por el péptido SFLLRN agonista de PAR1 u otros péptidos agonistas de PAR1.

Los compuestos de la presente invención pueden examinarse in vitro con respecto a su capacidad para inhibir la agregación plaquetaria inducida por gamma trombina como se muestra más adelante. La gamma trombina, un producto proteolítico de la alfa trombina que ya no interacciona con PAR1, escinde y activa selectivamente PAR4 (Soslau, G. et al., "Unique pathway of thrombin-induced platelet aggregation mediated by glycoprotein Ib", J. Biol. Chem., 276:21173-21183 (2001)). La agregación plaquetaria puede monitorizarse en un formato de ensayo de agregación de microplacas de 96 pocillos o utilizando un agregómetro de plaquetas estándar. El ensayo de agregación también puede emplearse para examinar la actividad del compuesto para inhibir la agregación plaquetaria inducida por péptidos agonistas de PAR4, péptido agonista de PAR1, ADP o análogo de tromboxano U46619.

Los compuestos de la presente invención pueden examinarse in vitro con respecto a su capacidad para inhibir la agregación plaquetaria inducida por alfa trombina como se muestra más adelante. La alfa trombina activa tanto al PAR1 como al PAR4. La capacidad de un antagonista selectivo de PAR4 de la presente invención para inhibir la agregación plaquetaria puede medirse utilizando un agregómetro óptico estándar.

Los compuestos de la presente invención pueden examinarse in vitro con respecto a su capacidad para inhibir la agregación plaquetaria inducida por factor tisular tal como se muestra a continuación. En este ensayo, las condiciones imitan los episodios fisiológicos durante la formación de trombos. En este ensayo, la agregación plaquetaria en PRP comienza con la adición de factor tisular y CaCh. El factor tisular, el iniciador de la cascada de coagulación extrínseca, está muy elevado en la placa aterosclerótica humana. La exposición de la sangre al factor tisular en el lugar aterosclerótico desencadena una contundente generación de trombina e induce la formación de trombos obstructivos.

La actividad de los antagonistas de PAR4 de la presente invención, también puede medirse en varios ensayos in vivo. Como ejemplos de mamíferos que pueden proporcionar modelos de trombosis y hemostasia para examinar la efectividad de los antagonistas de PAR4 de la presente invención como agentes antitrombóticos se incluyen, pero no se limitan a, cobayas y primates. Los modelos de eficacia relevantes incluyen, pero no se limitan a, trombosis de la arteria carótida inducida con electricidad, trombosis de la arteria carótida inducida con FeCb y trombosis por derivación arteriovenosa. Modelos de tiempo de hemorragia renal, El tiempo de hemorragia renal y otras mediciones del tiempo de hemorragia, pueden utilizarse para evaluar el riesgo de hemorragia de los agentes antitrombóticos descritos en la presente invención.

ENSAYOS

Materiales

1) Péptidos agonistas de PAR1 y PAR4

SFFLRR es un conocido péptido agonista selectivo de PAR1 de alta afinidad. (Referencia: Seiler, S.M., "Thrombin receptor antagonists", Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 22(3):223-232 (1996)). Se sintetizaron los péptidos agonistas de PAR4, AYPGKF y H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH². H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 mostró actividad agonista de PAR4 mejorada sobre AYPGKF en el ensayo con FLIPR (valor de CE50 de 8 |jM para H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-T rp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 y de 60 |jM para AYp Gk F) y en el ensayo de agregación de plaquetas lavadas (valor de CE50 de 0,9 |jM para H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 y de 12 j M para AYPGKF).

2) Células que expresan PAR4

Se generaron células HEK293 que expresaban PAR4 de manera estable mediante un método de transfección estándar del vector de expresión de ADNc de PAR4 humano (F2R23) y se seleccionaron en función de la expresión de la proteína PAR4 o de la expresión de ARNm. Esas células demostraron respuestas funcionales a la elevación de calcio intracelular inducida por péptido agonista de PAR4 usando FLIPR® (lector de placas de imágenes fluorométricas; Molecular Devices Corp.). Estas células también expresan PARI endógeno y pueden suscitar una señal de calcio después de la estimulación con el péptido agonista de PARI. Por lo tanto, también se utilizaron las mismas células para determinar la selectividad contra PARI y la actividad agonista para ambos receptores. Se propagaron células del clon HEK293 PAR4 1.2A (BMS Arctic ID 383940) y se utilizaron para estudios de movilización de calcio.

3) Preparación de plasma rico en plaquetas (PRP)

Se recogió sangre humana en citrato de sodio al 3,8 % a una proporción de 1 ml por 9 ml de sangre y durante 15 minutos se centrifugó en una centrífuga Sorvall® RT6000B a 900 revoluciones por minuto (rpm) a temperatura ambiente (TA). Se recogió PRP y se utilizó para el ensayo de agregación. Refludan (Berlex Labs, Wayne, NJ), una hirudina recombinante, a una concentración final de 1 unidad/ml se añadió a la muestra para prevenir selectivamente la activación de PAR1 inducida por la contaminación residual de alfa-trombina. La muestra de sangre restante se centrifugó a 2500 rpm a temperatura ambiente durante 5 minutos para recoger plasma pobre en plaquetas (PPP).

4) Preparación de plaquetas lavadas (PL)

Se recogió sangre humana en ACD (citrato trisódico 85 mM, ácido cítrico 78 mM, D-glucosa 110 mM, pH 4,4) a una proporción de 1,4 ml por 10 ml de sangre. El PRP se aisló por centrifugación a 170 g durante 14 minutos y después las plaquetas se sedimentaron por centrifugación a 1300 g durante 6 minutos. Las plaquetas se lavaron una vez con 10 ml de ACD que contenía 1 mg/ml de seroalbúmina bovina. Las plaquetas se resuspendieron a ~ 2,5X10⁸/ml en tampón de Tyrode (NaCl 137 mM, KCl 2 mM, MgCh 1,0 mM, CaCh 1 Mm, glucosa 5 mM, HEPES 20 mM pH 7,4).

Ensayo con FLIPR en células HEK293 que expresan PAR4

Se utilizó un ensayo de movilización de calcio basado en FLIPR en células HEK293 para medir el antagonismo de PAR4, agonismo y selectividad contra PAR1. La actividad de los antagonistas de PAR4 de la presente invención, se examinó en células que expresaban PAR4 monitorizando la movilización de calcio intracelular inducida por H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH². También se realizaron contraexploraciones para determinar la actividad agonista y la actividad antagonista de PAR1. Brevemente, células HEK293, que expresaban PAR1/PAR4, se cultivaron en d Me M (Life Technology, Grand Island, NY) que contenía FBS al 10 % termoinactivado, penicilinaestreptomicina al 1 %, blasticidina 10 jg/m l y zeocina 100 jg/ml, a 37 °C con CO2 al 5 %. Antes del experimento, las células se sembraron en placas durante la noche, en una placa de fondo transparente de color negro Purecoat Amine de 384 pocillos (Becton Dickinson Biosciences, San José, CA) a 10.000 células/pocillo en 30 j l de medio de crecimiento y se incubaron en una cámara humidificada a 37 °C con CO2 al 5 % durante la noche. Antes de la adición del compuesto, el medio celular se reemplazó por 40 j l de 1X solución salina equilibrada de Hank (HBSS, Hank's Balanced Saline Solution) que contenía calcio y magnesio (con HEPES 20 mM) e indicador de calcio fluorescente diluido a 1:1000 (Codex Biosolutions, Gaithersburg, MD). Después de un período de incubación de 30 minutos a 37 °C y de un período de incubación adicional y equilibrio de 30 minutos a temperatura ambiente, se añadieron 20 j l de compuesto de ensayo (diluido en tampón HBSs 1X) a diversas concentraciones a una concentración final de dimetil sulfóxido (DMSO) al 0,17 %. Los cambios en la intensidad de la fluorescencia se midieron utilizando un sistema de detección funcional de fármacos (FDSS, Hamamatsu, Japón) para determinar las actividades agonistas. Las células se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente seguido de la adición de 20 j l de péptido agonista para la medición de la actividad antagonista. El péptido agonista de PAR4 (H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2) y el péptido agonista de PAR1 (SFf LRR) se examinaron de la manera habitual para garantizar una respuesta adecuada al valor de CE50 en el ensayo (~ 5 j M para el péptido agonista de PAR4 y ~ 2 j M para el péptido agonista de PAR1). La fuerza del compuesto se obtuvo a partir de curvas respuesta a la concentración de 11 puntos.

Ensayos de agregación plaquetaria inducida por gamma trombina

La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la agregación plaquetaria inducida por gamma trombina se examinó en un formato de ensayo de agregación en microplacas de 96 pocillos. Brevemente, 90 j l de PRP o de plaquetas lavadas, se preincubaron durante 5 minutos a 37 °C con compuesto de ensayo diluido en serie 3 veces, que se preparó en dimetilsulfóxido (DMSO) como una solución madre multiplicada por 100. La agregación comenzó con la adición de 10 j l de gamma trombina (Haematologic Technologies, Inc. Essex Junction, VT) a una concentración final de 50-100 nM, que se tituló diariamente hasta obtener un 80 % de agregación plaquetaria. Después, la placa se colocó en un lector de placas SpectraMax® Plus (Molecular Devices) a 37 °C. La agregación plaquetaria se monitorizó a una longitud de onda de 405 nm utilizando un modo de análisis cinético. Antes del primer punto temporal de recopilación de datos, la placa se agitó durante 10 segundos para permitir una mezcla completa. Los datos se recopilaron posteriormente cada 10 segundos durante un total de hasta 7 minutos. Los datos se recopilaron utilizando el programa informático SoftMax® 5.4.1 y se exportaron a Microsoft Excel para su análisis. Para el análisis, se utilizaron los valores de densidad óptica (DO) en el punto temporal que obtuvo un 75 % de activación plaquetaria por agonista solo. El valor de DO de una muestra de PRP sin ningún tratamiento actuó como DOmáxima, y el valor de DO de una muestra de PPP que no contenía plaquetas actuó como DOmínima. La inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) se calculó basándose en la fórmula: % de IAP = (100-100*[DOcompuesto - DOmínima] / [DOmáxima - DOmínima]). El valor de CI50 del compuesto de ensayo, se calculó ajustando los valores de % de IAP con la ecuación de respuesta a la concentración de un sitio: Y=A+(B-A)/{1+(C/X)AD]}, utilizando XLfit para Excel® Versión 2 Build 30 de 32 bits (ID Business Solutions Limited).

También se emplearon ensayos de agregación para examinar la selectividad del compuesto contra otros receptores de plaquetas utilizando el péptido SFFLRR para PAR1, colágeno (Chrono-Log, Havertown, PA) para receptores de colágeno, ADP para P2Y1 y P2Y12 y U46619 (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI) para receptores de tromboxano.

Ensayos de agregación plaquetaria inducida por alfa trombina

La capacidad de los antagonistas de PAR4 para inhibir la agregación plaquetaria inducida por alfa trombina puede examinarse utilizando plaquetas humanas lavadas. Los antagonistas se preincubaron con plaquetas lavadas durante 20 min. La agregación comenzó con la adición de alfa trombina 1,5 nM (Haematologic Technologies, Essex Junction, VT) a 300 |jl de plaquetas lavadas a una velocidad de agitación de 1000 rpm. La agregación plaquetaria se monitorizó utilizando un agregómetro óptico (Chrono-Log, Havertown, PA) y a los 6 minutos se midió el área bajo la curva (ABC). Los valores de CI50 se calcularon utilizando un control de vehículo como 0 % de inhibición.

Ensayo de agregación plaquetaria inducida por factor tisular

La capacidad de los antagonistas de PAR1 o PAR4 para inhibir la agregación plaquetaria inducida por trombina endógena, puede examinarse en un ensayo de agregación dirigido por factor tisular. La agregación comenzó con la adición de CaCh y factor tisular humano recombinante, lo que produjo la generación de trombina a través de la activación de la ruta de coagulación en el plasma. Los agentes anticoagulantes tales como el inhibidor de la tripsina de maíz (Haematologic Technologies, Essex Junction, VT) a 50 jg/m l y PEFABLOC® FG (Centerchem, Norwalk, CT) también se añaden a la muestra para prevenir la formación de coágulos de fibrina durante el tiempo del estudio. La agregación plaquetaria se monitorizó utilizando instrumental estándar, incluyendo un agregómetro óptico o un agregómetro de impedancia.

Tabla

En la siguiente tabla se exponen los resultados obtenidos empleando diversos compuestos de la invención examinados en el ensayo con FLIPR. ND indica "no determinado". Los valores se informan como máximo a dos cifras significativas.

continuación

continuación

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MÉTODOS DE PREPARACIÓN

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos más adelante, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de química orgánica sintética o por variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación. Las reacciones se realizan en un disolvente o una mezcla de disolventes adecuada para los reactivos y materiales empleados y adecuada para que las transformaciones se lleven a cabo. Los expertos en la técnica de síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto requerirá en ocasiones una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro para obtener un compuesto deseado de la invención.

También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier ruta de síntesis en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Una fuente autorizada que describe las diversas alternativas al experto capacitado es Wuts e ta l. (Greene's Protective Groups In Organic Synthesis, 4a edición, Wiley-Interscience (2006)). Los compuestos de Fórmula I de esta invención se pueden obtener mediante acoplamiento cruzado catalizado por paladio de haluros de arilo de Fórmula la con especies organometálicas R3-M como se muestra en el Esquema 1.

Esquema 1

Alternativamente, los compuestos de Fórmula I se pueden preparar a partir de acoplamiento cruzado catalizado por paladio de ácidos arilborónicos de Fórmula Ib con haluros R3-X mostrados en el Esquema 2.

Esquema 2

Una forma de preparar las quinoxalinas de Fórmula la y Ib es mediante la reacción de condensación de la diamina Ic con el cetoaldehído Id, como se muestra en el Esquema 3. En general, la condensación dará dos regioisómeros que pueden separarse mediante cromatografía. Las estructuras de Fórmula Ia se pueden convertir en ácido borónico Ib mediante la reacción de Suzuki-Miyaura.

Esquema 3

En el E sq uem a ⁴se muestra una sín tesis regioespecífica de quinoxalinas de Fórm ula la y Ib. Una orto-nitroanilina le protegida adecuadam ente se alquila con bromoacetato de metilo para producir el com puesto If. La desprotección del com puesto If y la reducción del com puesto Ig deberían iniciar la ciclación para dar lugar al com puesto Ih. El com puesto Ih se puede oxidar a quinoxalin-²-o na de Fórm ula Ii, el cual se puede convertir en el intermedio Ij con haluros de oxofósforo. El haluro del com puesto Ij se puede d esp lazar con un nucleófilo que contiene un grupo R i al com puesto Ia y los com puestos de Fórm ula Ia se pueden convertir en los ácidos borónicos correspondientes de Fórm ula Ib mediante una reacción Suzuki-M iyaura. El intermedio Ii se pueden convertir también en Ik mediante reacción de condensación con clorodifluoroacetato sódico en presencia de una base tal como K2CO3. El difluoroalcoxi se puede d esp lazar con un nucleófilo que contiene un grupo R 1 para el com puesto Ia.

Esq u em a ⁴

Los com puestos de Fórm ula II de esta invención se pueden obtener como se m uestra en el Esq u em a ⁵. El com puesto IIa se puede co ndensar con dicarbonilo ¹¹b para dar el com puesto IIc. La ciclación catalizada por ácido proporciona el bromuro IId clave. La reacción de acoplam iento cruzado catalizada por paladio con un ácido borónico apropiado proporciona el com puesto II.

Esq u em a ⁵

Los com puestos de Fórm ula III de esta invención se pueden obtener como se m uestra en el Esq u em a ⁶. El com puesto IlIa se puede co ndensar con dimetilacetal IIIb para dar el com puesto IIIc. La ciclación catalizada por ácido y la formación de triflatos proporcionan el socio de acoplam iento clave IIId. La reacción de acoplam iento cruzado catalizada por paladio con un ácido borónico apropiado proporciona el com puesto de Fórm ula III

Esq u em a ⁶

Los com puestos de Fórm ula IV de esta invención se pueden obtener como se muestra en el Esq u em a ⁷. El com puesto IV a se puede co ndensar con dimetilacetal IVb para dar el com puesto IVc. La ciclación catalizada por ácido y la formación de triflatos proporcionan el socio de acoplam iento clave IVd. La reacción de acoplam iento cruzado catalizada por paladio con un ácido borónico apropiado proporciona el com puesto de Fórm ula IV.

Esq uem a ⁷

Los com puestos de Fórm ula V de esta invención se pueden obtener como se muestra en el Esq uem a ⁸. El com puesto V a se puede co ndensar con cloruro de ácido V b para dar el com puesto V c. La ciclación catalizada por ácido y la alquilación de carbonilo proporcionan el bromuro clave Vd. La reacción de acoplam iento cruzado catalizada por paladio con un ácido borónico apropiado proporciona el com puesto de Fórm ula V .

Esq uem a ⁸

Los com puestos de Fórm ula VI de esta invención se pueden obtener como se m uestra en el Esq uem a ⁹. El compuesto V Ia se puede co ndensar con el com puesto de dicarbonilo V I b para dar el com puesto V Ic. La reacción de acoplam iento cruzado catalizada por paladio con un ácido borónico apropiado proporciona el com puesto de Fórm ula VI.

Esq uem a ⁹

En la presente invención, los com puestos de Fórm ula VII pueden obtenerse mediante la ruta de sín tesis mostrada en el Esq uem a ^{1 0}. Com enzando con el cloruro de arilo V IIa , el acoplam iento cruzado catalizado por paladio de varios ácidos borónicos o estannanos produce anilinas sustituidas de estructura VII b. La nitración del com puesto VII b y la reducción del com puesto VII c permite el a cce so a los com puestos de Fórm ula VIId. La condensación de dianilina VIId m ediada por b ase s con brom ocetonas sustituidas proporciona heterociclos de Fórm ula V IIe. Un acoplam iento cruzado final catalizado por paladio con ácidos arilborónicos o estannanos proporciona después los com puestos de Fórm ula VII.

Esq u em a ¹⁰

Los com puestos de Fórm ula VIII de esta invención se pueden obtener mediante acoplam iento cruzado catalizado por paladio de ácidos aril borónicos o estannanos con cloruro de arilo V IIIc como se muestra en el Esq u em a ¹¹. El com puesto V il la se puede co ndensar con am idinas para dar el com puesto VlIIb. La conversión de oxicloruro de fósforo del com puesto VIIIb en cloruro de arilo V IIIc seguido de acoplam iento cruzado catalizado por paladio con ácidos arilborónicos o estannanos proporciona el com puesto de Fórm ula VIII.

R3-X, en el que R3 es un ⁷,⁸-d ih idro-[¹,⁴]dioxino[²',³':³,⁴]benzo[¹,²-d]tiazol, se puede preparar usando la ruta de síntesis descrita en el Esq u em a ¹². El fenol aldehído de Fórm ula IX se alquila con un epóxido de Fórm ula X para dar epoxi aldehído de Fórm ula XI. La oxidación de B ayer-V illig er del com puesto XI genera formiato XII, el cual puede convertirse (²,³-dihidrobenzo[b][¹,⁴]dioxin-²-il)metanol de Fórm ula XIII. La protección del alcohol en el com puesto XIII y la nitración produce nitrobenceno de Fórm ula X IV , que puede reducirse a la anilina X V . Una ciclación oxidativa del com puesto X V usando una fuente de bromo, tal como tribromuro de trimetilbencilamonio, debería dar lugar a un benzotiazol de Fórm ula X V I. Una reacción de San d m eyer convierte la am ina del com puesto X V I en el haluro de Fórm ula R3-X. El uso de un epóxido quiralm ente puro de Fórm ula X constituiría una sín tesis quiral de R3-X.

E sq u e m a ¹²

R3-X, en el cual R3 e s un ²,³-d ih idro-[¹,⁴]dioxino[²,³-e]benzofurano, se puede preparar usando la ruta de síntesis del E sq u e m a ¹³. La alquilación del com puesto X V II con un epóxido de Fórm ula X da lugar al epoxi aldehído de Fórm ula X V III. La oxidación B ayer-V illig er del com puesto X V III con m C P B A , seguido de hidrólisis del formiato y la ciclación intram olecular en presencia de una base, tal como K2CO3, produce (²,³-d ihidro-[¹,⁴]dioxino[²,³-e]benzofuran-³-il)metanol de Fórm ula X IX . La protección del alcohol en el com puesto X IX y la halogenación después de la desprotonación de C ^{- 2}da lugar a R3-X, en el que R3 es un benzofurano cíclico. El uso de un epóxido quiralm ente puro de Fórm ula X constituiría una sín tesis quiral de R3-X.

E sq u e m a ¹³

R3-X, en el que R3 es un 7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol, se puede preparar usando la ruta de síntesis del Esquema 14. El compuesto XX puede alquilarse con bromuro de alilo en presencia de una base, tal como K2CO3 para dar el compuesto XXI. La transposición de Claisen de XXI en un disolvente tal como N,N-dietilanilina al calentar produce orto-alil fenol XXII. La epoxidación del compuesto XXII con mCPBA, seguida de la ciclación intramolecular del fenol al epóxido da lugar al compuesto de Fórmula R3-X, en la cual R3 es un 7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol.

Es uema 14

Los métodos siguientes se usaron en los ejemplos ilustrados, excepto donde se indique de otro modo.

Los productos se analizaron por HPLC analítica de fase inversa realizada en un sistema Shimadzu Analytica1HPLC ejecutando un software Discovery VP usando uno de los métodos siguientes:

Método A: Columna PHENOMENEX® Luna C18 (4,6 x 50 mm o 4,6 x 75 mm) eluye a 4 ml/min con 2, 4 u 8 min de gradiente de A al 100 % a B al 100 % (A: metanol al 10 %, agua al 89,9 %, TFA al 0,1 %; B: agua al 10 %, metanol al 89,9 %, TFA al 0,1 %, UV 220 nm).

Método B: Columna PHENOMENEX® Luna C18 (4,6 x 50 mm) eluida a 4 ml/min con un gradiente de 4 min de A al 100 % a B al 100 % (A: acetonitrilo al 10 %, agua al 89,9 %, TFA al 0,1 %; B: agua al 10 %, acetonitrilo al 89,9 %, TFA al 0,1 %, UV 220 nm).

Método C: Columna PHENOMENEX® Luna C18 (4,6 x 50 mm o 4,6 x 75 mm) eluida a 4 ml/min con un gradiente de 2, 4 u 8 min de A al 100 % a B al 100 % (A: metanol al 10 %, agua al 89,9 %, H3PO4 al 0,1 %; B: agua al 10 %, metanol al 89,9 %, H3PO4 al 0,1 %, UV 220 nm).

Método D: Columna PHENOMENEX® Luna C18 (4,6 x 50 mm o 4,6 x 75 mm) eluida a 4 ml/min con un gradiente de 2, 4 u 8 min de A al 100 % a B al 100 % (A: metanol al 10 %, agua al 89,9 %, NH⁴OAc al 0,1 %; B: agua al 10 %, metanol al 89,9 %, NH⁴OAc al 0,1 %, UV 220 nm).

Método E: BEH C182,1x50 mm; A: agua TFA al 0,05 %; B: acetonitrilo TFA al 0,05 %; longitud de onda 220 nm; caudal 0,8 ml/min; B al 0 % a B al 100 % en 1 minuto, tiempo de gradiente 1,5 min.

Método F: BEH C182,1x50 mm; A: agua TFA al 0,05 %; B: acetonitrilo TFA al 0,05 %; longitud de onda 220 nm; caudal 0,8 ml/min; B al 0 % a B al 50 % en 1 minuto, tiempo de gradiente 1,5 min.

Método G: BEH C18 2,1x50 mm; A: agua TFA al 0,05 %; B: acetonitrilo TFA al 0,05 %; longitud de onda 220 nm; caudal 0,8 ml/min; B al 50 % a B al 100 % en 1 minuto, tiempo de gradiente 1,5 min.

Se realizó HPLC preparativa de fase inversa usando un sistema Shimadzu de HPLC preparativa que ejecuta el software Discovery v P usando uno de los métodos siguientes.

Método A: Columna PHENOMENEX Axia Luna 5 |jM C1830 x 75 mm con un gradiente de 10 min a 40 ml/min de A al 100 % a B al 100 % (A: acetonitrilo al 10 %, agua al 89,9 %, TFA al 0,1 %; B: agua al 10 %, acetonitrilo al 89.9 %, TFA al 0,1 %, UV 220 nm).

Método B: Columna YMC Sunfire 5 j M C1830 x 100 mm con un gradiente de 10 min a 40 ml/min de A al 100 % a B al 100 % (A: metanol al 10 %, agua al 89,9 %, TFA al 0,1 %; B: agua al 10 %, metanol al 89,9 %, TFA al 0,1 %, UV 220 nm).

Método C: Columna XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Flujo: 20 ml/min.

Método D: Columna Waters XBridge C18, 19 x 100 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Flujo: 20 ml/min.

Método E: Columna PHENOMENEX® Luna 5 j M C1830 x 100 mm con un gradiente de 10 min a 40 ml/min de A al 100 % A a B al 100 % (A: acetonitrilo al 10 %, agua al 89,9 %, TFA al 0,1 %; B: agua al 10 %, acetonitrilo al 89.9 %, TFA al 0,1 %, UV 220 nm).

Método F: Columna PHENOMEn Ex ® Luna 5 j M C18 30 x 100 mm con un gradiente de 10 min a 40 ml/min de A al 100 % A a B al 100 % (A: metanol al 10 %, agua al 89,9 %, TFA al 0,1 %; B: agua al 10 %, metanol al 89,9 %, TFA al 0,1 %, UV 220 nm).

Método G: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido fórmico al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido fórmico al 0,1 %; Flujo: 20 ml/min.

Los cromatogramas CLEM se obtuvieron en un sistema Shimadzu HPLC ejecutando el software Discovery VP, acoplado con un espectrómetro de masas Waters ZQ ejecutando el software MassLynx versión 3.5 usando:

Método A: Un gradiente lineal usando el disolvente A (acetonitrilo al 10 %, agua al 90 %, TFA al 0,1 %) y el disolvente B (acetonitrilo al 90 %, agua al 10 %, TFA al 0,1 %); disolvente B al 0-100 % durante 2 min y después disolvente B al 100 % durante 1 min. Columna: PHENOMENEX® Luna 3u C18(2) (2,0 x 30 mm). El caudal fue de 5 ml/min. Y la detección UV se ajustó a 220 nm. La columna LC se mantuvo a temperatura ambiente.

Método B: Un gradiente lineal usando el disolvente A (metanol al 10 %, agua al 90 %, TFA al 0,1 %) y disolvente B (metanol al 90 %, agua al 10 %, TFA al 0,1 %); disolvente B al 0-100 % durante 4 min y después disolvente B al 100 % durante 1 min. Columna: PHENOMENEX® Luna 5 u C18 (4,5 x 30 mm). El caudal fue de 4 ml/min. Y la detección UV se ajustó a 220 nm. La columna LC se mantuvo a temperatura ambiente.

Método C: Un gradiente lineal usando el disolvente A (metanol al 10 %, agua al 90 %, TFA al 0,1 %) y disolvente B (metanol al 90 %, agua al 10 %, TFA al 0,1 %); disolvente B al 0-100 % durante 2 min y después disolvente B al 100 % durante 1 min. Columna: PHENOMENEX® Luna 3u C18(2) (2,0 x 30 mm). El caudal fue de 1 ml/min. Y la detección UV se ajustó a 220 nm. La columna LC se mantuvo a temperatura ambiente.

Método D: Un gradiente lineal usando el disolvente A (metanol al 10 %, agua al 90 %, TFA al 0,1 %) y disolvente B (metanol al 90 %, agua al 10 %, TFA al 0,1 %); disolvente B al 0-100 % durante 2 min y después disolvente B al 100 % durante 1 min. Columna: PHENOMENEX® Luna 3u C18(2) (4,5 x 30 mm). El caudal fue de 5 ml/min. Y la detección UV se ajustó a 220 nm. La columna LC se mantuvo a temperatura ambiente.

Método E: acetonitrilo al 30-95 % en agua con TFA al 0,1 % en 8 min de ejecución, Waters Xbridge 4,6x50 mm 5 um C18, caudal 1,2 ml/min y la detección UV se ajustó a 220 nm. La columna LC se mantuvo a temperatura ambiente.

Método F: metanol al 10-95 % en agua, TFA al 0,1 % con 10 min de ejecución, PHENOMENEX® Onyx Monolithic 4,6x100 mm 5 um C18, caudal 2,0 ml/min y la detección UV se ajustó a 220 nm. La columna LC se mantuvo a temperatura ambiente.

Método G: acetonitrilo al 5-95 % en agua, 10 mM de modificador durante 6 min de ejecución, Waters Xbridge 2,1x50 mm 5 um C18, caudal 1,0 ml/min y la detección UV se ajustó a 220 nm. La columna LC se mantuvo a temperatura ambiente.

Método H: BEH C182,1x50 mm; A: agua TFA al 0,05 %; B: acetonitrilo TFA al 0,05 %; longitud de onda 220 nm; caudal 0,8 ml/min; tiempo de gradiente 1,5 min; B del 2 al 98 %.

Método I: BEH C182,1x50 mm; A: agua TFA al 0,05 %; B: acetonitrilo TFA al 0,05 %; longitud de onda 220 nm; caudal 0,8 ml/min; tiempo de gradiente 1,5 min; B del 2 al 52 %.

Método J: BEH C182,1x50 mm; A: agua TFA al 0,05 %; B: acetonitrilo TFA al 0,05 %; longitud de onda 220 nm; caudal 0,8 ml/min; tiempo de gradiente 1,5 min; B del 48 al 98 %.

Método K: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0-100 % durante 3 minutos, después una parada de 0,75 minutos al 100 % de B; Flujo: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.

Método L: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; Fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0-100 % durante 3 minutos, después una parada de 0,75 minutos al 100 % de B; Flujo: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.

Además, las condiciones de HPLC ortogonal siguientes se usaron para comprobar la pureza de los compuestos:

Método A: Se usaron dos inyecciones de CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condición de inyección 1: Un gradiente lineal usando el disolvente A (acetonitrilo al 5 %, agua al 95 %, TFA al 0,05 %) y disolvente B (acetonitrilo al 95 %, agua al 5 %, TFA al 0,05 %); disolvente B al 10-100 % durante 10 min y después disolvente B al 100 % durante 5 min. Columna: Sunfire C183,5 um (4,6 x 150 mm). El caudal fue de 2 ml/min. Y la detección UV se ajustó a 220 nm. La columna LC se mantuvo a temperatura ambiente. Condiciones de inyección 2: Un gradiente lineal usando el disolvente A (acetonitrilo al 5 %, agua al 95 %, TFA al 0,05 %) y disolvente B (acetonitrilo al 95 %, agua al 5 %, TFA al 0,05 %); disolvente B al 10-100 % durante 10 min y después disolvente B al 100 % durante 5 min. Columna: Xbridge Phenyl 3,5um (4,6 x 150 mm). El caudal fue de 2 ml/min. Y la detección UV se ajustó a 220 nm. La columna LC se mantuvo a temperatura ambiente.

Método B: Se usaron dos inyecciones de CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0-100 % durante 3 minutos, después una parada de 0,75 minutos al 100 % de B; Flujo: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; Fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0-100 % durante 3 minutos, después una parada de 0,75 minutos al 100 % de B; Flujo: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.

Ejemplos

La invención se define adicionalmente en los siguientes ejemplos. Debería entenderse que los Ejemplos se dan a modo de ilustración solamente. Como resultado, la invención no está limitada por los ejemplos ilustrativos expuestos a continuación en el presente documento, sino que se define por las reivindicaciones adjuntas a la presente.

ABREVIATURAS

AcO acetilo (-OC(O)CH³)

AcOH ácido acético

Boc íerc-butoxicarbonilo

BoC²O di(íeru-butoxicarbonil) éter

DAST trifluoruro de (dietilamino)azufre

DCM diclorometano

DIAD azodicarboxilato de diisopropilo

DIEA diisopropiletilamina

DMAP dimetilaminopiridina

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

EtOAc acetato de etilo

EtOH etanol

IPA isopropanol

mCPBA ácido 3-cloroperbenzoico

MeCN acetonitrilo

MeOH metanol

n-BuLi n-butillitio

NH⁴OAc acetato amónico

NBS N-bromosuccinimida

NCS N-clorosuccinimida

NMP N-metilpirrolidinona

Pd/C paladio sobre carbono

PdCh (dppf)-CH2Cl2 [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), aducto de diclorometano

Pd(Ph³P)⁴íeíraqu/s(trifenilfosfina)paladio

Pd(OAc)2 acetato de paladio

TBAF fluoruro de tetrabutilamonio

TBDMS-Cl cloruro de terc-butildimetilsililo

TCL cromatografía de capa fina

TEA trietilamina

TFA trifluoroacetato

THF tetrahidrofurano

HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento

CLEM cromatografía líquida-espectroscopía de masas

EM espectrometría de masas

g gramo(s)

h hora(s)

min. minuto(s)

ml mililitro(s)

mmol milimol(es)

TR tiempo de retención

INTERMEDIO I-1

2-(difluorometoxi)-7-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) quinoxalina

Intermedio I-1A: N-(2-bromo-4-metil-6-nitrofenil)-N-[(terc-butoxi)carbonil]carbamato de terc-butilo

A una solución de 2-bromo-4-metil-6-nitroanilina (9,6 g, 41,6 mmol) en THF (60 ml) se le añadió DMAP (0,508 g, 4,16 mmol), seguido de BOC2O (22,67 g, 104 mmol) en forma de un sólido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de cloroformo y se cargó sobre un cartucho de gel de sílice de 120 g (2 columnas separadas) que se eluyó con EtOAc al 5 % en hexanos durante 4 min, después un gradiente de 12 min de EtOAc del 5 % al 30 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar el Intermedio I-1A (17,12 g, 39,7 mmol, rendimiento del 96 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,80-7,79 (m, 1H), 7,73 (dd, J=1,9, 0,8 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,42 (s, 18H); CL-EM: método A, TR = 1,90 min, EM (IEN) m/z: 230,0 y 232,0 (M-2 Boc)+.

Intermedio I-1B: (2-bromo-4-metil-6-nitrofenil)carbamato de terc-butilo

A una solución del Intermedio I-1A (17,1 g, 39,6 mmol) en diclorometano (60 ml) se le añadió TFA (6,11 ml, 79 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de bicarbonato sódico saturado, se extrajo con diclorometano (3X), se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, Se obtuvo el Intermedio I-1B en forma de un sólido de color amarillo (12,88 g, rendimiento del 88 %): RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,71 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=1,9, 0,8 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,51 (s, 9H); CL-EM: método A, TR = 1,53 min, EM (IEN) m/z: 231,0 y 233,0 (M-Boc)+.

Intermedio I-1C: 2-((2-bromo-4-metil-6-nitrofenil)(ferc-butoxicarbonil)amino)acetato de metilo

Se disolvió el Intermedio I-1B (12 g, 26,3 mmol) en DMF (80 ml), se enfrió con un baño de agua. Se añadió CS2CO3 (25,8 g, 79 mmol). La solución de color pardo oscuro se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, después se añadió 2-bromoacetato de metilo (4,37 ml, 47,6 mmol) gota a gota. Después de la adición de bromoacetato de metilo, el color pardo tornó a amarillo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h, se diluyó con EtOAc, se inactivó con agua. La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de cloroformo y se cargó sobre un cartucho de gel de sílice de 330 g que se eluyó con EtOAc al 5 % en hexanos durante 5 min, después un gradiente de 12 min de EtOAc del 5 % al 50 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar el Intermedio I-1C (15,2 g, 37,7 mmol, rendimiento del 95 %) en forma de un aceite de color amarillo. La RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) indicó una mezcla de rotámeros: 57,75-7,67 (m, 2H), 4,61-3,97 (m, 2H), 3,76 y 3,69 (s, 3H), 2,48 y 2,43 (s, 3H), 1,55 y 1,37 (s, 9H); CL-EM: método A, TR = 1,70 min, EM (IEN) m/z: 303,0 y 305,0 (M-Boc)+.

Intermedio I-1D: 2-((2-bromo-4-metil-6-nitrofenil)amino)acetato de metilo

Al Intermedio I-1C (15,2 g, 37,7 mmol) se le añadió HCl 4,0 N en dioxano (47,1 ml, 188 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío, se lavó con EtOAc (2X) para dar el Intermedio I-1D (13,6 g, 40,1 mmol, rendimiento del 106 %) en forma de un sólido de color amarillo. r Mn 1H (500 MHz, metanold4) 57,88 (dd, J=1,9, 0,6 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=1,9, 0,6 Hz, 1H), 4,47 (d, J=17,3 Hz, 1H), 4,08 (d, J=17,1 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,46 (s, 3H); CL-EM: Método A, TR = 1,94 min, EM (IEN) m/z: 303,1 y 305,1 (M+H)+.

Intermedio I-1E: 5-bromo-7-metil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1 H)-ona

A una solución del Intermedio I-1D (13,6 g, 40,1 mmol) en MeOH (100 ml) en un matraz de a 1 l enfriado con un baño de agua se le añadió HCl concentrado (13,35 ml, 160 mmol), seguido de dihidrato de cloruro de estaño (II) (36,1 g, 160 mmol). La mezcla se agitó a 68 °C durante 2,5 h. Se retiró MeOH al vacío. El producto en bruto se repartió en agua (100 ml)/EtOAc (200 ml) y el pH se ajustó a neutro con NaOH 4,0 N (aprox. 90 ml). El precipitado de color blanco formado eran partículas muy finas y fue muy difícil retirarlo por filtración. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación. La capa orgánica se recogió. La acuosa volvió a extraer (2 X 200 ml) con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x) y salmuera (2 x), se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, Se obtuvo el Intermedio I-1E (8,36 g, 34,7 mmol, rendimiento del 87 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,37 (s, 1H), 6,87 (dd, J=1,8, 0,7 Hz, 1H), 6,56 (dd, J=1,1, 0,6 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,76 (d, J=2,2 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H); CL-EM: método A, TR = 1,66 min, EM (IEN) m/z: 241,0 y 243,0 (M+H)+.

Intermedio I-1F: 5-bromo-7-metilquinoxalin-2-ol

un matraz de 1 l se le añadió peróxido de hidrógeno al 30 % (28,4 ml, 278 mmol), seguido de NaOH 4,0 N (20,84 ml, 83 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, después se calentó suavemente a 60 °C. Después de 15 min de calentamiento, la reacción se volvió fuertemente exotérmica, lo que sugiere un inicio de la reacción. El baño de calentamiento se retiró y la agitación continuó durante 30 min hasta que la mezcla se volvió completamente transparente. Después de enfriar a temperatura ambiente con un baño de agua, Se retiró MeOH al vacío. Después, la mezcla se neutralizó con HCl 2,0 N (a pH 2-3) en enfriamiento con hielo. El precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con agua, se secó al vacío en el aire durante 1,0 h y después al vacío a 60 °C durante 2,0 h y a alto vacío para dar el Intermedio I-1F (6,55 g, 27,4 mmol, rendimiento del 99 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN ¹H (500 MHz, DMSO-d⁶) 5 12,52 (s a, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,49 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 2,40 (s, 3H; CL-EM: método A, TR = 1,62 min, EM (lEN) m/z: 239,0 y 241,0 (M+H)+.

Intermedio I-1G: 5-bromo-2-(difluorometoxi)-7-metilquinoxalina

Una mezcla de Intermedio I-1F (7,4 g, 26,9 mmol) y carbonato potásico (18,56 g, 134 mmol) en DMF (120 ml) se calentó a 100 °C durante 5 min. Se añadió 2-cloro-2,2-difluoroacetato sódico (16,40 g, 107,6 mmol) en una porción y la mezcla se agitó a 100 °C durante 10 min. La mezcla se volvió de una suspensión de color amarillo a color pardo. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y agua, se extrajo con EtOAc (3 X). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de cloroformo/tolueno y se purificó con una columna ISCO de 330 g eluyendo con diclorometano al 5 % en hexanos durante 3 min, después DCM al 5-70 %/hexanos durante 40 min (12 min de tiempo de gradiente). Las fracciones deseadas se combinaron, se concentraron para dar el Intermedio I-1G (6,0 g, 20,76 mmol, rendimiento del 77 %) en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 58,64 (s, 1H), 7,89 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,63 (t, Jhf = 71,80 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H); RMN 19F (471 MHz, cloroformo-d) 5 -89,82 (s, 2F); CL-EM: método A, TR = 2,09 min, EM (IEN) m/z: 289,0 y 291,0 (M+H)+.

Intermedio I-1:

Una mezcla de Intermedio I-1G (1,04 g, 3,60 mmol), bispinacolatodiboro (1,370 g, 5,40 mmol), acetato potásico (0,883 g, 8,99 mmol) y aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,147 g, 0,180 mmol) en dioxano (14 ml) se desgasificó burbujeándose argón durante 10 min. El vial de reacción se cerró herméticamente y se calentó en un reactor de microondas a 135 °C durante 30 min. La mezcla se diluyó con EtOAc/agua, se retiró material insoluble por filtración. El filtrado se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de tolueno y se cargó en un cartucho de 40 g de gel de sílice, el cual se eluyó con EtOAc al 5 % en hexanos durante 2 min, después un gradiente de 18 min de EtOAc del 5 % al 75 % en hexanos. Las fracciones deseadas se concentraron y se liofilizó para dar el Intermedio I-1 (0,93 g, rendimiento del 72 %) en forma de un sólido de color pálido. La RMN 1H se complicó por la presencia de dos conjuntos de señales. La RMN 19F indicó un compuesto individual. RMN 19F (471 MHz, cloroformo-d) 5 -89,64 (s., 2F). CL-EM: método A, TR = 2,01 min, EM (IEN) m/z: 225,0 (ácido borónico)+.

INTERMEDIO 1-2

2-(metoximetil)-7-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinoxalina

Intermedio I-2A: 1-diazo-3-metoxipropan-2-ona

O

H3COv^ A ^ N 2 £j_2 A )

Al cloruro de 2-metoxiacetilo (2,4 g, 22,12 mmol) en MeCN (40 ml) enfriado con un baño de hielo se le añadió (diazometil)trimetilsilano 2,0 M en éter dietílico (19,35 ml, 38,7 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 50 % en hexano durante 18 min usando un cartucho de 40 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron (temp. del baño por debajo de 35 °C) para producir el Intermedio I-2A (1,82 g, 15,95 mmol, rendimiento del 72,1 %) en forma de un líquido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 55,73 (s a, 1H), 3,97 (s a, 2H), 3,43 (s, 3H); CL-EM: método A, TR = 0,43 min, EM (IEN) m/z: 137,0 (M+Na)+.

Intermedio I-2B: 1-bromo-3-metoxipropan-2-ona

Al Intermedio I-2A (1,6 g, 14,02 mmol) en éter dietílico (20 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota HBr acuoso al 48 % (2,4 ml, 21,03 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 5 min y a temperatura ambiente durante 10 min, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, bicarbonato sódico saturado (2X) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró (se mantuvo la temp. del baño por debajo de 30 °C) para dar el Intermedio I-2B (1,5 g, 8,98 mmol, rendimiento del 64,1 %) en forma de un líquido de color ligeramente amarillo. La RMN 1H indicó una pureza de > 92 %. El compuesto se usó inmediatamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 54,24 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), coherente con el informe de la bibliografía (J. Org. Chem. 1981,217).

Intermedio I-2C: (2-bromo-4-metil-6-nitrofenil)(3-metoxi-2-oxopropil)carbamato de tere-butilo

Al Intermedio I-1B (1,98 g, 5,98 mmol) en DMF (20 ml) a 0 °C se le añadió Cs2CO3 (3,41 g, 10,46 mmol). La solución de color pardo se agitó a 0 °C durante 10 min, seguido de la adición del Intermedio I-2B (1,498 g, 8,97 mmol) en acetonitrilo (5,0 ml). La solución de color pardo se volvió de color amarillo. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 60 % en hexano durante 18 min usando un cartucho de 80 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio I-2C (2,4 g, 5,75 mmol, rendimiento del 96 %) en forma de un aceite de color amarillo. La RMN 1 indicó la presencia de dos rotámeros. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,70-7,65 (m, 2H), 4,55 (d, J=17,9 Hz, 1H), 4,18 (d, J=17,9 Hz, 1H), 4,32 y 4,14 (d, J=1,4 Hz, 2H), 3,44 y 3,40 (s, 3H), 2,45 y 2,40 (s, 3H), 1,49 y 1,35 (s, 9H); CL-EM: método A, TR = 1,89 min, EM (IEN) m/z: 317 y 319 (M-Boc)+.

Intermedio I-2D:

6-bromo-3-hidroxi-3-(metoximetil)-8-metil-1-oxo-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c][1,2,5]oxadiazepin-1-io

Al Intermedio I-2C (1,67 g, 4,00 mmol) en acetato de etilo (10 ml) se le añadió HCl 4,0 N en dioxano (10,01 ml, 40,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. El disolvente se retiró al vacío, se lavó con EtOAc una vez para dar el Intermedio I-2D (1,25 g, 99 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,75-7,66 (m, 2H), 4,13-3,98 (m, 1H), 3,78-3,56 (m, 3H), 3,50 y 3,44 (m, 3H), 2,39 (s, 3H); CL-EM: método A, TR = 1,47 min, EM (IEN) m/z: 317,0 y 319,0 (M+H)+.

Intermedio I-2E: 5-bromo-2-(metoximetil)-7-metilquinoxalina

Se disolvió el Intermedio I-2D (1,25 g, 3,9 mmol) en THF (30 ml). Se añadió HCl concentrado (0,986 ml, 12,01 mmol), seguido de dihidrato de cloruro de estaño (II) (3,61 g, 16,01 mmol). La mezcla se colocó y se agitó en un baño de aceite precalentado a 40 °C durante 4,0 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc/agua, La fase orgánica se neutralizó con bicarbonato sódico saturado y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, el precipitado se retiró por filtración con una capa de celite húmedo. El filtrado se recogió. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 60 % en hexano durante 20 min usando un cartucho de 120 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio I-2E (0,57 g, 1,920 mmol, rendimiento del 48,0 %) en forma de un sólido de color pardo: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 59,03 (s, 1H), 7,95 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=1,8, 1,1 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,60 (s, 3H); El Intermedio I-2E se contaminó con aprox. un 10 % del producto secundario de 5-bromo-2,7-dimetilquinoxalina.

Intermedio 1-2:

Una mezcla de Intermedio I-2E (900 mg, 3,37 mmol), bispinacolatodiboro (1369 mg, 5,39 mmol), acetato potásico (661 mg, 6,74 mmol) y aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (110 mg, 0,135 mmol) en dioxano (15 ml) se desgasificó burbujeándose argón durante 10 min. El vial de reacción se cerró herméticamente y se calentó en un reactor de microondas a 130 °C durante 30 min. La mezcla se diluyó con EtOAc/agua, se retiró material insoluble por filtración. El filtrado se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico, se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, diclorometano del 0 % al 20 % en MeOH durante 15 min usando un cartucho de 40 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron y se purificaron adicionalmente HPLC prep. (método A, B al 10-80 % en 8 min; con un caudal de 40 ml/min). Las fracciones deseadas se pusieron en un SpeedVac durante una noche para retirar el disolvente. El material se disolvió en EtOAc, se lavó con bicarbonato sódico saturado diluido (para retirar TFA), salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se liofilizó para dar el Intermedio 1-2 (360 mg, 1,550 mmol, rendimiento del 46 %) en forma de un sólido ligeramente coloreado. CL-EM: método A, TR = 1,73 min, EM (IEN) m/z: 233,1 ácido borónico (M+H)+.

INTERMEDIO 1-6

(2-bromo-4-cloro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metanol

Intermedio I-6A: 5-cloro-2-(oxiran-2-ilmetoxi)benzaldehído

A una solución de 5-cloro-2-hidroxibenzaldehído (1,1 g, 7,03 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió Cs2CO3 (5,04 g, 15,46 mmol), seguido de 2-(bromometil)oxirano (1,083 ml, 12,65 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, y después a 50 °C durante 1,5 h. La HPLC y la TLC indicaron una reacción limpia. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc/agua. La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de cloroformo y se cargó en un cartucho de 40 g de gel de sílice, el cual eluyó con hexanos durante 2 min, después un gradiente de 15 min de EtOAc del 0 % al 50 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar el Intermedio I-6A (1,30 g, 6,11 mmol, rendimiento del 87 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 510,46 (s, 1H), 7,80 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,41 (dd, J=11,2, 2,6 Hz, 1H), 4,04 (dd, J=11,2, 5,7 Hz, 1H), 3,41 (ddt, J=5,8, 4,2, 2,7 Hz, 1H), 2,96 (t, J=4,4 Hz, 1H), 2,79 (dd, J=4,7, 2,5 Hz, 1H); CL-EM: método A, TR = 1,64 min, EM (IEN) m/z: No (M+H)+.

Intermedio I-6B: formiato de 5-doro-2-(oxiran-2-ilmetoxi)fenilo

A una solución en agitación de Intermedio I-6A (1,3 g, 6,11 mmol) en diclorometano (20 ml) enfriada con un baño de agua se le añadió mCPBA (2,075 g, 9,02 mmol). Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (0,471 ml, 6,11 mmol) en diclorometano (6 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,0 h. La TLC indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de bicarbonato sódico saturado, seguido de tiosulfito sódico al 10 % (20,0 ml), se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con bicarbonato sódico saturado, salmuera y se secaron con sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de cloroformo y se cargó en un cartucho de 40 g de gel de sílice, el cual eluyó con hexanos durante 2 min, después un gradiente de 18 min de EtOAc del 0 % al 40 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar el Intermedio I-6B (1,02 g, 4,46 mmol, rendimiento del 73,0 %) en forma de un aceite incoloro (pureza aprox. del 90 %). RMN 1H (400 Mh z , cloroformo-d) 5 8,27 (s, 1H), 7,22 (dd, J=8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,29 (dd, J=11,2, 2,9 Hz, 1H), 4,00 (dd, J=11,2, 5,7 Hz, 1H), 3,33 (ddt, J=5,7, 4,2, 2,8 Hz, 1H), 2,93-2,89 (m, 1H), 2,74 (dd, J=4,8, 2,6 Hz, 1H); CL-EM: método A, TR = 1,58 min, EM (IEN) m/z:251,0 y 253,0 (M+Na)+.

Intermedio I-6C: (7-cloro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metanol

Al Intermedio I-6B (1,02 g, 4,46 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió carbonato potásico (1,850 g, 13,38 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La HPLC y la TLC indicaron una finalización de la reacción. La mezcla se trató con HCl 1,0 N (14 ml). El metanol se retiró al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc/agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, Se obtuvo el Intermedio I-6C (0,90 g, 4,49 mmol, rendimiento del 101 %) en forma de un aceite incoloro. Se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 56,93 (dd, J=1,8, 1,1 Hz, 1H), 6,84-6,82 (m, 2H), 4,34-4,29 (m, 1H), 4,29-4,25 (m, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 3,95-3,84 (m, 2H); CL-EM: método A, TR = 1,69 min, EM (IEN) m/z: No (M+H)+.

Intermedio I-6D: (7-cloro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)macetato de etilo

A una solución del Intermedio I-6C (0,95 g, 4,74 mmol) en THF (15 ml) a 0 °C se le añadió TEA (1,650 ml, 11,84 mmol), seguido de cloruro de acetilo (0,421 ml, 5,92 mmol) en THF (3,0 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y a temperatura ambiente durante 1,0 h. La HPLC indicó una reacción limpia. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua. La capa orgánica se lavó con HCl 0,5 N, bicarbonato sódico saturado, salmuera y se secó con sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, Se obtuvo el Intermedio I-6D (1,15 g, 4,27 mmol, rendimiento del 90 %) en forma de un aceite. Se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 56,92 (dd, J=1,9, 0,8 Hz, 1H), 6,83-6,80 (m, 2H), 4,42-4,37 (m, 1H), 4,33-4,26 (m, 3H), 4,04 (dd, J=11,6, 6,9 Hz, 1H), 2,12 (s, 3H); CL-EM: método A, TR = 1,94 min, EM (IEN) m/z: 265,0 y 267,0 (M+Na)+.

Intermedio I-6E: (7-doro-6-nitro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)macetato de etilo

A una solución del Intermedio I-6D (1,1 g, 4,53 mmol) en ácido acético (3,0 ml) enfriada a 0 °C con un baño de hielo se le añadió gota a gota ácido nítrico fumante (1,058 ml, 22,67 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2,0 h y después a temperatura ambiente durante 1,0 h. La CLEM y la TLC indicaron una reacción limpia. Se interrumpió con agua enfriada con hielo. La capa acuosa se retiró y la capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (3X) y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, Se obtuvo el Intermedio I-6E (1,2 g, 3,84 mmol, rendimiento del 85 %) en forma de un sólido de color ligeramente amarillo que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,64 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,53-4,48 (m, 1H), 4,41-4,34 (m, 3H), 4,12 (dd, J=11,8, 7,2 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H); CL-EM: método A, TR = 1,87 min, EM (IEN) m/z: 246,0 y 248,0 (M-Ac)+.

Intermedio I-6F: (6-amino-7-cloro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)macetato de etilo

A una solución del Intermedio I-6E (1,2 g, 4,17 mmol) en MeOH (15 ml) y THF (15 ml) enfriada con un baño de agua se le añadieron cloruro de amonio (3,57 g, 66,7 mmol) y polvo de cinc (2,182 g, 33,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h. La HPLC y la CLEM indicaron una reacción limpia. Se retiró MeOH al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc/bicarbonato sódico saturado y se agitó a temperatura ambiente durante 3 min. La mezcla se filtró a través de una capa de celite húmedo para retirar material insoluble. El filtrado se recogió, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró para dar el Intermedio I-6F (1,0 g, 3,88 mmol, rendimiento del 93 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 56,87 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,34-4,24 (m, 4H), 4,04 (dd, J=11,6, 6,5 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H); CL-EM: método A, TR = 1,21 min, EM (IEN) m/z: 258,0 (M+H)+.

Intermedio I-6G: (2-amino-4-cloro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)macetato de etilo

Al Intermedio I-6F (1,25 g, 4,85 mmol) disuelto en acetonitrilo (20 ml) se le añadió tiocianato de amonio (0,554 g, 7,28 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió gota a gota tribromuro de benciltrimetilamonio (1,986 g, 5,09 mmol) en acetonitrilo (8 ml) (5 min). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La HPLC y la CLEM indicaron una reacción limpia. La mezcla se diluyó con EtOAc/THF/bicarbonato sódico saturado. El material insoluble se retiró por filtración. La capa orgánica del filtrado se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, Se obtuvo el Intermedio I-6G (1,5 g, 4,05 mmol, rendimiento del 84 %) en forma de un sólido de color amarillo. La RMN 1H y la HPLC indicaron aprox. una pureza del 90 %. Se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 6,98 (s, 1H), 5,71 (s a, 2H), 4,41-4,34 (m, 4H), 4,21-4,16 (m, 1H), 2,14 (s, 3H); CL-EM: método A, TR = 1,50 min, EM (IEN) m/z: 315,0 y 317,0 (M+H)+.

Intermedio I-6H: (2-bromo-4-cloro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)macetato de etilo

Se añadió nitrito de terc-butilo (1,102 ml, 8,34 mmol) a bromuro de cobre (Il)bromuro (1,810 g, 8,10 mmol) en acetonitrilo seco (16 ml) en una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió gota a gota una suspensión del Intermedio I-6G (1,5 g, 4,77 mmol) en acetonitrilo seco (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La HPLC y la CLEM indicó una reacción limpia. Se retiró acetonitrilo al vacío, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se inactivó con HCl 1,0 N. La capa orgánica se recogió, se lavó con HCl 0,5 N (2X), bicarbonato sódico saturado, salmuera y se secó con sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0% al 40% en hexano durante 12 min usando un cartucho de cromatografía ultrarrápida de sílice 40 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio I-6H (1,45 g, 3,83 mmol, rendimiento del 80 %) en forma de un sólido de color naranja. r Mn 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,16 (s, 1H), 4,53-4,44 (m, 3H), 4,40-4,36 (m, 1H), 4,21 (dd, J=11,4, 7,0 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H); CL-EM: método A, TR = 2,11 min, EM (IEN) m/z: 378,0, 380,0 y 382,0 (M+H)+.

Intermedio I-6I: (2-bromo-4-cloro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)metanol

Al Intermedio I-6H (1,45 g, 3,83 mmol) disuelto en THF (15 ml) y enfriado con un baño de hielo se le añadió NaOH 1,0 N (4,60 ml, 4,60 mmol). Después de 2 min agitándose, se añadió MeOH (3,0 ml). Después de otros 20 min agitándose a 0 °C, La HPLC indicó una reacción limpia. Se añadió HCl 1,0 N (5,0 ml). La mezcla se diluyó con EtOAc/THF/agua. La capa orgánica se recogió, se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera y se secó con sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, Se obtuvo el Intermedio I-6I (1,30 g, 3,86 mmol, rendimiento del 101 %) en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,03 (s, 1H), 4,39 4,33 (m, 1H), 4,21-4,06 (m, 2H), 3,77-3,67 (m, 2H); CL-EM: método A, TR = 1,90 min, EM (IEN) m/z: 338,0 y 340,0 (M+H)+.

Intermedio I-6J:

(4-cloro-2-(2-(difluorometoxi)-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metanol

Al Intermedio I-1 (297 mg, 1,168 mmol), Intermedio I-6I (393 mg, 1,168 mmol) y al aducto de PdCh(dppf}-CH2Ch (38,1 mg, 0,047 mmol) se les añadieron tolueno (7,50 ml) y EtOH (2,5 ml). La mezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantemente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico, 2 M (1,022 ml, 2,043 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 130 °C durante 30 min. La HPLC y la CLEM indicaron una reacción limpia. La mezcla de reacción en bruto se cargó directamente en una columna ISCO para la purificación. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 5 % al 60 % en hexano durante 12 min usando un cartucho de 40 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio I-6J (494 mg, 1,060 mmol, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM: método A, TR = 2,45 min, EM (IEN) m/z: 466,0 y 468,0 (M+H)+.

Intermedio 1-6:

Al Intermedio I-6J (494 mg, 1,060 mmol) disuelto en THF (8 ml) y MeOH (6,0 ml) a temperatura ambiente, se le añadió metóxido sódico 4,3 M en MeOH (1,973 ml, 8,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,0 h. La CLEM indicó una reacción limpia. El metanol se retiró al vacío. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se inactivó con HCl 0,5 N (10,0 ml). La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó y se concentró para dar el Intermedio 1-6 (430 mg, 1,000 mmol, rendimiento del 94 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN ¹H (500 MHz, DMSO-d⁶) 58,78 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,19 (t, J=5,4 Hz, 1H), 4,59 (d, J=11,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,25 (dd, J=11,3, 7,7 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,77-3,68 (m, 2H), 2,66 (s, 3H); CL-EM: método A, TR = 2,42 min, EM (IEN) m/z: 430,1 (M+H)+.

INTERMEDIO 1-7

(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metanol

Intermedio I-7A: 5-metil-2-(oxiran-2-ilmetoxi)benzaldehído

A una solución de 2-hidroxi-5-metilbenzaldehído (1,96 g, 14,40 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió Cs2CO3 (10,32 g, 31,7 mmol), seguido de 2-(bromometil)oxirano (2,218 ml, 25,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, y después a 50 °C durante 1,5 h. La HPLC y la TLC indicaron una reacción limpia. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc/agua. La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de cloroformo y se cargó en un cartucho de 40 g de gel de sílice, el cual eluyó con hexanos durante 2 min, después un gradiente de 15 min de EtOAc del 0 % al 50 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar el Intermedio I-7A (2,69 g, 14,00 mmol, rendimiento del 97 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,52 (s, 1H), 7,67 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 6,91 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,37 (dd, J=11,1, 3,0 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=11,2, 5,7 Hz, 1h), 3,42 (ddt, J=5,7, 4,1,2,7 Hz, 1h), 2,98-2,94 (m, 1H), 2,81 (dd, J=4,8, 2,6 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H); CL-EM: método A, TR = 1,53 min, EM (IEN) m/z: 215,0 (M+Na)+.

Intermedio I-7B: formiato de 5-metil-2-(oxiran-2-ilmetoxi)fenilo

A una solución en agitación de Intermedio I-7A (2,66 g, 13,84 mmol) en diclorometano (40 ml) enfriada con un baño de agua se le añadió mCPBA (4,70 g, 20,41 mmol). Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (1,066 ml, 13,84 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,0 h. La TLC indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de bicarbonato sódico saturado, seguido de tiosulfito sódico al 10 % (20,0 ml), se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con bicarbonato sódico saturado, salmuera y se secaron con sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de cloroformo y se cargó en un cartucho de 80 g de gel de sílice, el cual eluyó con hexanos durante 2 min, después un gradiente de 18 min de EtOAc del 0 % al 35 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar el Intermedio I-7B (2,6 g, 12,49 mmol, rendimiento del 90 %) en forma de un aceite incoloro (pureza aprox. del 90 %). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,31 (s, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,96-6,92 (m, 2H), 4,24 (dd, J=11,2, 3,1 Hz, 1H), 4,01 (dd, J=11,2, 5,5 Hz, 1H), 3,35-3,30 (m, 1H), 2,90 (dd, J=4,8, 4,2 Hz, 1H), 2,74 (dd, J=5,1,2,6 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H); CL-EM: método A, TR = 1,48 min, EM (IEN) m/z: 231,0 (M+Na)+.

Intermedio I-7C: (7-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metanol

Al Intermedio I-7B (2,6 g, 12,49 mmol) en MeOH (60 ml) se le añadió carbonato potásico (5,18 g, 37,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La HPLC y la TLC indicaron una finalización de la reacción. La mezcla se trató con HCl 1,0 N (35 ml). El metanol se retiró al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc/agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, Se obtuvo el Intermedio I-7C (2,3 g, 12,76 mmol, rendimiento del 102 %) en forma de un aceite incoloro. Se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 56,78 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,68-6,64 (m, 1H), 4,30-4,23 (m, 2H), 4,12-4,08 (m, 1H), 3,93-3,80 (m, 2H), 2,26 (s, 3h); CL-EM: método A, TR = 1,56 min, EM (IEN) m/z: 203,0 (M+Na)+.

Intermedio I-7D: (7-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)macetato de etilo

A una solución del Intermedio I-7C (2,4 g, 13,32 mmol) en THF (40 ml) a 0 °C se le añadió TEA (4,64 ml, 33,3 mmol), seguido de cloruro de acetilo (1,184 ml, 16,65 mmol) en THF (3,0 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y a temperatura ambiente durante 1,0 h. La HPLC indicó una reacción limpia. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua. La capa orgánica se lavó con HCl 0,5 N, bicarbonato sódico saturado, salmuera y se secó con sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, Se obtuvo el Intermedio I-7D (2,8 g, 12,60 mmol, rendimiento del 95 %) en forma de un aceite. Se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 56,77 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J=1,3 Hz, 1H), 6,68-6,64 (m, 1H), 4,42-4,35 (m, 1H), 4,31 (dd, J=5,3, 4,4 Hz, 2H), 4,29-4,24 (m, 1H), 4,04 (dd, J=11,4, 6,8 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); CL-EM: método A, TR = 1,85 min, EM (IEN) m/z: 245,0 (M+Na)+.

Intermedio I-7E: (7-metil-6-nitro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)macetato de etilo

A una solución del Intermedio I-7D (2,8 g, 12,60 mmol) en ácido acético (6,0 ml) enfriada a 0 °C con un baño de hielo se le añadió gota a gota ácido nítrico fumante (2,058 ml, 44,1 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1,0 h. La CLEM y la TLC indicaron una reacción limpia. Se interrumpió con agua enfriada con hielo. El acuoso se retiró y la capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (3X) y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, se obtuvo el Intermedio I-7E (3,1 g, 11,60 mmol, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido de color amarillo que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,70 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,48 (dd, J=7,0, 2,4 Hz, 1H), 4,39-4,30 (m, 3H), 4,09 (dd, J=11,7, 7,0 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); CL-EM: método A, TR = 1,86 min, EM (IEN) m/z: 268,0 (M+H)+.

Intermedio I-7F: (6-amino-7-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)macetato de etilo

A una solución del Intermedio I-7E (0,36 g, 1,347 mmol) en MeOH (4,0 ml) y THF (4,0 ml) se le añadieron cloruro de amonio (1,153 g, 21,55 mmol) y polvo de cinc (0,705 g, 10,78 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h. La HPLC, la TLC y la CLEM indicaron una reacción limpia. Se retiró MeOH al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc/bicarbonato sódico saturado y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla se filtró para retirar el material insoluble. El filtrado se recogió, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró para dar el Intermedio I-7F (0,32 g, 1,349 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 56,63 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,33-4,27 (m, 3H), 4,23 (dd, J=11,3, 1,9 Hz, 1H), 4,04-3,98 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); CL-EM: método A, TR = 1,02 min, EM (IEN) m/z: 238,0 (M+H)+.

Intermedio I-7G: (2-amino-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)macetato de etilo

Al Intermedio I-7F (2,47 g, 10,41 mmol) disuelto en acetonitrilo (40 ml) se le añadió tiocianato de amonio (1,189 g, 15,62 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió gota a gota tribromuro de benciltrimetilamonio (4,26 g, 10,93 mmol) en acetonitrilo (15 ml) (5 min). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La HPLC y la CLEM indicaron una reacción limpia. La mezcla se diluyó con EtOAc/THF/bicarbonato sódico saturado. El material insoluble se retiró por filtración. La capa orgánica del filtrado se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, Se obtuvo el Intermedio I-7G (2,76 g, 9,38 mmol, rendimiento del 90 %) en forma de un sólido de color amarillo. La RMN ¹H y la HPLC indicaron aprox. una pureza del 90 %. Se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN ¹H (400 MHz, metanol-d⁴) 56,65 (s, 1H), 4,38-4,32 (m, 2H), 4,31-4,27 (m, 2H), 4,13-4,06 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); CL-EM: método A, TR = 1,37 min, EM (IEN) m/z: 295,0 (M+H)+.

Intermedio I-7H:

(2-bromo-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)macetato de etilo

Se añadió nitrito de terc-butilo (0,424 ml, 3,21 mmol) a bromuro de cobre (II)bromuro (0,697 g, 3,12 mmol) en acetonitrilo seco (8 ml) en una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió gota a gota una suspensión del Intermedio I-7G (0,54 g, 1,835 mmol) en acetonitrilo seco (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La HPLC y la CLEM indicó una reacción limpia. Se retiró acetonitrilo al vacío, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se inactivó con HCl 1,0 N. La capa orgánica se recogió, se lavó con HCl 0,5 N (2X), bicarbonato sódico saturado, salmuera y se secó con sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, se obtuvo el Intermedio I-7H (0,64 g, 1,787 mmol, rendimiento del 97 %) en forma de un sólido de color pardo. Se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 6,90 (d, J=0,9 Hz, 1H), 4,50-4,32 (m, 4H), 4,19 (dd, J=11,3, 6,9 Hz, 1H), 2,61 (d, J=0,9 Hz, 3H), 2,16-2,13 (s, 3H); CL EM: método A, TR = 2,15 min, EM (IEN) m/z: 358,0 y 360,0 (M+H)+.

Intermedio I-7I: (2-bromo-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)metanol

Al Intermedio I-7H (0,64 g, 1,787 mmol) disuelto en THF (10 ml) y enfriado con un baño de hielo se le añadió NaOH 1,0 N (2,144 ml, 2,144 mmol). Después de 10 min agitándose, se añadió MeOH (1,2 ml). Después de otros 20 min agitándose a 0 °C, La HPLC indicó una reacción limpia. Se añadió HCl 1,0 N (2,5 ml). La mezcla se diluyó con EtOAc/THF/agua. La capa orgánica se recogió, se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera y se secó con sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, se obtuvo el Intermedio I-7I (0,55 g, 1,740 mmol, rendimiento del 97 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 56,89 (s, 1H), 4,44 (d, J=11,2 Hz, 1H), 4,33 (s a, 1H), 4,29-4,21 (m, 1H), 4,03-3,87 (m, 2H), 2,61 (s, 3h), 1,95 (s a, 1H); CL-EM: método A, TR = 1,95 min, EM (IEN) m/z: 316,0 y 318,0 (M+H)+.

Intermedio I-7J:

(2-(2-(difluorometoxi)-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metanol

Al Intermedio I-1 (348 mg, 1,370 mmol), Intermedio I-7I (433 mg, 1,370 mmol) y al aducto de PdCh(dppf}-CH2Ch (44,7 mg, 0,055 mmol) se les añadieron tolueno (6 ml) y EtOH (2,000 ml). La mezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantemente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico, 2 M (1,370 ml, 2,74 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 130 °C durante 30 min. La HPLC y la CLEM indicaron una reacción limpia. La mezcla de reacción se cargó directamente en una columna ISCO para la purificación. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 10 % al 75 % en hexano durante 15 min usando un cartucho de 80 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio I-7J (520 mg, 1,167 mmol, rendimiento del 85 %) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM: método A, TR = 2,40 min, EM (IEN) m/z: 446,0 (M+H)+.

Intermedio 1-7:

Al Intermedio I-7J (520 mg, 1,167 mmol) disuelto en THF (8,0 ml) y MeOH (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió metóxido sódico (378 mg, 7,00 mmol). La mezcla de reacción turbia se agitó a temperatura ambiente durante 2,0 h. la CLEM indicó aprox. un 40 % de material de partida presente. Después, se añadió DMF (6,0 ml) y la reacción se volvió hasta una reacción transparente. La mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante 4,0 h. Se retiró metanol al vacío. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se inactivó con HCl 0,5 N (10 ml). La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó y se concentró para dar el Intermedio 1-7 (470 mg, 1,148 mmol, rendimiento del 98 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,73 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,80 (s a, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,13 (s a, 1H), 4,53 (d, J=11,3 Hz, 1H), 4,29 (s a, 1H), 4,23-4,16 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,77-3,65 (m, 2H), 2,64 (s, 3H); CL-EM: método A, TR = 2,45 min, EM (IEN) m/z: 410,1 (M+H)+.

INTERMEDIO 1-9

Ácido (2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)borónico

Intermedio I-9A: 5-bromo-2-metoxi-7-metilquinoxalina

Al Intermedio I-1G (3,13 g, 10,83 mmol) disuelto en THF (20 ml) y MeOH (15 ml) a temperatura ambiente, se le añadió metóxido sódico 4,3 M en MeOH (7,55 ml, 32,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El metanol se retiró al vacío. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se inactivó con HCl 0,5 N (30,0 ml). La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó y se concentró para dar el Intermedio I-9A (2,7 g, 10,67 mmol, rendimiento del 99 %) en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. RMN ¹H (500 MHz, cloroformo-d) 58,48 (s, 1H), 7,72 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=1,8, 1,0 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,53 (s, 3H); CL-EM: Método A, B del 30 al 100 %. TR = 1,71 min, EM (IEN) m/z: 253,0 y 255,0 (M+H)+.

Intermedio 1-9:

Una mezcla del Intermedio I-9A (700 mg, 2,77 mmol), bispinacolatodiboro (1053 mg, 4,15 mmol), acetato potásico (679 mg, 6,91 mmol) y aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (113 mg, 0,138 mmol) en dioxano (14 ml) se desgasificó burbujeando argón durante 5 min. Después, se calentó a 130 °C durante 40 min. La mezcla de reacción se mezcló con EtOAc/agua y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. El material insoluble se retiró por filtración a través de una capa de celite húmedo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 5 % al 100 % en hexano durante 15 min usando un cartucho de 80 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron, se concentraron y se liofilizaron para producir para producir el Intermedio 1-9 (362 mg, 1,659 mmol, rendimiento del 60 %) en forma de un sólido. RMN ¹H (500 MHz, metanol-d⁴) 58,41 (s, 1H), 7,69 (s a, 1H), 7,49 (s a, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). CL-EM: método H, TR = 0,83 min, EM (IEN) m/z: 219,1 (M+H)+.

INTERMEDIO 1-14

5-yodo-7-metilquinoxalin-2(1H)-ona

Intermedio I-14A: 2-yodo-4-metil-6-nitroanilina

Se disolvió yodo (4,59 g, 18,07 mmol) en EtOH (65,7 ml). Se añadieron 4-metil-2-nitroanilina (2,5 g, 16,43 mmol), después sulfato de plata (5,64 g, 18,07 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y se concentró al vacío. El material en bruto se disolvió de nuevo en EtOAc y se lavó con Na2S2O3 saturado, NaHCO3 saturado, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para dar el Intermedio I-14A (4,65 g, 16,72 mmol, 100 %) en forma de un sólido de color naranja: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,97 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,49 (s a, 2H), 2,26 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 0,98 min, EM (IEN) m/z: 279,0 (M+H)+.

Intermedio I-14B: (2-yodo-4-metil-6-nitroanilina)biscarbamato de bis-terc-butilo

Se disolvieron el Intermedio I-14A (4,65 g, 16,72 mmol), DMAP (0,204 g, 1,672 mmol) y B0C2O (9,71 ml, 41,8 mmol) en THF (27,9 ml) y se agitaron durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de gel de sílice de 220 g, gradiente de 50 minutos de EtOAc del 0 al 100 % en hexanos), para dar el Intermedio I-14B (5,4 g, 11,29 mmol, 67,5 %) en forma de un sólido de color amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,94 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,40 (s, 18H); CL-EM: método H, TR = 1,10 min, EM (IEN) m/z: (masa observada bis-deboc) 278,9 (M+H)+.

Intermedio I-14C: 2-((íerc-butoxicarbonil)(2-yodo-4-metil-6-nitrofenil)amino)acetato de metilo

Se disolvió el Intermedio I-14B (5,4 g, 11,29 mmol) en DCM (18,82 ml) y TFA (1,740 ml, 22,58 mmol) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se inactivó con NaHCO³saturado, se lavó con salmuera, se secó (Na²SO⁴), se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se disolvió en DMF (18,82 ml). Se añadió Cs²CO³(9,20 g, 28,2 mmol) y se agitó durante 15 minutos. La reacción se volvió de un color rojo intenso. Se añadió bromoacetato de metilo (1,249 ml, 13,55 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación 24 horas. La reacción se volvió de un color rojo intenso a amarillo. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, después salmuera, se secó (Na²SO⁴), se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de gel de sílice de 220 g, gradiente de 50 minutos de EtOAd del 0 al 100 % en hexanos) para dar el Intermedio I-14C (3,51 g, 7,80 mmol, 69,1 %) en forma de un sólido de color naranja: CL-EM: método H, TR = 1,00 min, EM (IEN) m/z: (masa observada deboc) 350,9 (M+H)+.

Intermedio I-14D: 2-((2-yodo-4-metil-6-nitrofenil)amino)acetato de metilo

Se disolvió el Intermedio I-14C (3,51 g, 7,80 mmol) en HCl en dioxano (4 M, 9,75 ml, 39,0 mmol) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el Intermedio I-14D, el cual se usó directamente en la etapa posterior sin purificación: CL-EM: método H, TR = 0,79 min, EM (IEN) m/z: 350,9 (M+H)+.

Intermedio I-14E: 5-yodo-7-metil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1 H)-ona

Se disolvió el Intermedio I-14D (2,73 g, 7,80 mmol) en MeOH (28,4 ml). Se añadieron HCl (2,60 ml, 31,2 mmol), después dihidrato de cloruro de estaño (II) (7,04 g, 31,2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con NaOH 10 N y se diluyó con salmuera, después EtOAc. Se dejó agitar vigorosamente durante 15 minutos. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró al vacío para dar el Intermedio I-14E (1,77 g, 6,14 mmol, 79,0 %) en forma de un sólido de color naranja: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,57 (s a, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,17 (s a, 1H), 4,02 (d, J=1,8 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 0,82 min, EM (IEN) m/z: 289,0 (M+H)+.

Intermedio 1-14:

Se suspendió el Intermedio I-14E (1,7696 g, 6,14 mmol) en MeOH (17,86 ml). Se añadieron NaOH (18,43 ml, 18,43 mmol), después H2O2 (3,23 ml, 36,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. Se añadió más H2O2 (3,23 ml, 36,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. Se añadió más H2O2 (3,23 ml, 36,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con aprox. 50 ml de agua, después aprox. 50 ml de salmuera. La mezcla se evaporó en una corriente de nitrógeno para retirar MeOH. El material acuoso se extrajo tres veces con EtOAc. Durante las extracciones, se precipitó un sólido de color blanquecino. Este precipitado se recogió por filtración con succión para dar el Intermedio 1-14 (1,35 g, 4,72 mmol, 77,0 %): RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d⁶) 5 12,44 (s a, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,72 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,09 (s, 1h), 2,37 (s, 3h); CL-EM: método H, TR = 0,80 min, EM (IEN) m/z: 287,0 (M+h)+.

INTERMEDIO 1-15

ácido (2-(etoxicarbonil)-7-metilquinoxalin-5-il)borónico

Intermedio I-15A: 3-bromo-5-metilbenceno-1,2-diamina

Se disolvió 2-bromo-4-metil-6-nitroanilina (5,00 g, 21,64 mmol) en MeOH (148 ml) y THF (18,50 ml). Se añadieron cloruro de amonio (23,15 g, 433 mmol), después cinc (14,15 g, 216 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, se volvió a disolver en EtOAc y Na2CO3 saturado, y se agitó vigorosamente durante 10 minutos. La mezcla se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y se lavó con más EtOAc. La capa orgánica se lavó adicionalmente dos veces con agua, se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para producir el Intermedio I-15A (4,35 g, 21,63 mmol, rendimiento del 100 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 56,81 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,66 (s a, 2H), 3,46 (s a, 2H), 2,19 (s, 3H). CL-EM: método H, TR = 0,93 min, EM (IEN) m/z: 201,0 (M+H)+.

Intermedio I-15B: 5-bromo-7-metilquinoxalina-2-carboxilato de etilo

Se disolvieron el Intermedio I-15A (4,35 g, 21,63 mmol) y 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (3,63 ml, 26,0 mmol) en NMP (72,1 ml) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 h al aire libre. La mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (x3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción se purificó por una columna ISCO usando EtOAc al 0-40 % en hexanos en una columna de 220 g para producir una mezcla de regioisómeros. La mezcla de reacción se purificó por SFC en un Chiralcel OD-H, 30 x 250 mm, columna de 5 micrómetros usando IPA al 20 %/CO2 al 80 % con 85 ml/min, 15 MPa (100 Bar), 40 °C para producir el Intermedio I-15B (0,936 g, 3,17 mmol, rendimiento del 14,66 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN ¹H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 9,48 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 4,53 (c, J=7,0 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,44 (t, J=7,2 Hz, 3H). CL-EM: método H, TR = 1,15 min, EM (IEN) m/z: 295,1 (M+H)+.

Intermedio I-15:

Una mezcla de Intermedio I-15B (0,100 g, 0,339 mmol), bispinacolatodiboro (0,129 g, 0,508 mmol), acetato potásico (0,083 g, 0,847 mmol) en dioxano (3,39 ml) se desgasificaron burbujeando argón durante 5 min. Se añadió un aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,014 g, 0,017 mmol) y la mezcla se cerró herméticamente y se calentó en microondas a 130 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, y se concentró a presión reducida para producir un aceite de color pardo. La mezcla de reacción se purificó en HPLC prep. usando el Método A para producir el Intermedio 1-15 (0,027 g, 0,104 mmol, rendimiento del 30,6 %) en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EM: método H, TR = 1,15 min, EM (IEN) m/z: 261,2 (M+H)+.

Intermedio 1-16

metanosulfonato de (5 -bromo-7-metilquinoxalin-2-il)metilo

Intermedio I-16A: (5-bromo-7-metilquinoxalin-2-il)metanol

Se disolvieron NaBH4 (25,6 mg, 0,678 mmol) y CaCh (37,6 mg, 0,339 mmol) en THF (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió una solución de I-15B (100 mg, 0,34 mmol) en THF (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de 12 g de gel de sílice, gradiente de 19 minutos de EtOAc del 0 al 100 % en hexanos) para producir el Intermedio I-16A (63 mg, 0,249 mmol, rendimiento del 73,5 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz,CLOROFORMO-d) 58,85 (s, 1H), 7,92 (d, J=1,7 Hz, 1h), 7,79 (dd, J=1,7, 1,1 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,73 (s a, 1H), 2,58 (s, 3H).

Intermedio 1-16:

Se disolvió I-16A (0,050 g, 0,198 mmol) en DCM (3 ml) y se trató con TEA (0,083 ml, 0,593 mmol). A esta solución se le añadió metanosulfónico anhídrido (0,041 g, 0,237 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó con EtOAc y bicarbonato sódico sat. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. Usado sin purificación adicional en la siguiente etapa. EM (IEN) m/z: 331,0 (M+H)+.

INTERMEDIO 1-25

2-(metoximetil)-7-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) quinoxalina, D5

Intermedio I-25A: 5-bromo-2-(metoximetil)-7-metilquinoxalina, d5

Se preparó CD³ONa disolviendo metal de sodio (60 mg, 2,500 mmol) en CD3OD (0,405 ml, 10 mmol) durante 30 minutos. Se disolvió el Intermedio 1-16 (207 mg, 0,625 mmol) en THF (12 ml). Se añadió CD³ONa (71,3 mg, 1,250 mmol), y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró parcialmente al vacío para retirar THF, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para producir el Intermedio I-25A (0,118 g, 0,432 mmol, rendimiento del 69 %). RMN ¹H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 59,01 (s, 1H), 7,93 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J=1,8, 0,9 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H). CL-EM: método H, TR = 0,90 min, EM (IEN) m/z: 272,1 (M+H)+.

Intermedio 1-25:

Se disolvieron el Intermedio I-25A (117,6 mg, 0,432 mmol), bispinacolatodiboro (165 mg, 0,648 mmol) y acetato potásico (106 mg, 1,080 mmol) en dioxano (4321 pl) y se desgasificaron durante 5 minutos burbujeando con argón. Se añadió un aducto de PdCl2(dppf)-CH2Ch (28,2 mg, 0,035 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó durante un adicional de 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 130 °C en el microondas durante 45 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua y se filtró. La mezcla de reacción se extrajo adicionalmente dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el Intermedio 1-25 (0,097 g, 0,302 mmol, rendimiento del 70 %). CL-EM: método H, TR = 0,75 min, EM (IEN) m/z: 238,2 (M+H)+. Observada la masa del ácido borónico en CL/EM.

INTERMEDIO 1-26

acetato de (R)-(2-cloro-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio I-26A: (R)-5-metil-2-(oxiran-2-ilmetoxi)benzaldehído

A una solución de 2-hidroxi-5-metilbenzaldehído (5 g, 36,7 mmol) en DMF (80 ml) se le añadieron 3-nitrobencenosulfonato de (R)-oxiran-2-ilmetilo (10,47 g, 40,4 mmol) y Cs2CO3 (35,9 g, 110 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La CLEM indicó una finalización de la reacción. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La muestra en bruto se purificó con una columna ISCO de 120 g eluyendo con EtOAc del 0-100 %/hexanos durante 40 min. La fracción deseada se recogió y se concentró para dar el Intermedio I-26A (7 g, 36,4 mmol, rendimiento del 99 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,50 (s, 1H), 7,65 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J=8,6, 2,4, 0,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,36 (dd, J=11,1, 3,0 Hz, 1H), 4,05 (dd, J=11,1,5,6 Hz, 1H), 3,40 (ddt, J=5,6, 4,1,2,8 Hz, 1H), 2,94 (dd, J=4,7, 4,1 Hz, 1h ), 2,80 (dd, J=4,8, 2,6 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H); CL-EM: método C, TR = 1,59 min, EM (IEN) m/z: 193,0 (M+H)+.

Intermedio I-26B: (S)-(7-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metanol

A una solución en agitación de Intermedio I-26A (7 g, 36,4 mmol) en diclorometano (100 ml) enfriada con un baño de hielo se le añadió mCPBA (12,36 g, 53,7 mmol). Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2,81 ml, 36,4 mmol) en diclorometano (10 ml). Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h. La t Lc y la CLEM indicaron que quedaba material de partida. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de bicarbonato sódico saturado, seguido de tiosulfito sódico al 10 % (20,0 ml), se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con bicarbonato sódico saturado, salmuera y se secaron con sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en MeOH (100 ml) y se añadió K2CO3 (15,10 g, 109 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴y se concentró. La muestra en bruto se purificó con una columna ISCO de 120 g eluyendo con EtOAc del 0 100 %/hexanos durante 40 min. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar el Intermedio I-26B (4,65 g, 25,8 mmol, rendimiento del 70,9 %). RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-d) 56,78 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J=1,3 Hz, 1H), 6,69-6,63 (m, 1H), 4,33-4,21 (m, 2H), 4,15-4,05 (m, 1 h ), 3,96-3,76 (m, 2H), 2,26 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 1,55 min, EM (IEN) m/z: 209,0 (M+H)+.

Intermedio I-26C: (R)-(7-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)macetato de etilo

A una solución del Intermedio I-26B (4,6 g, 25,5 mmol) en THF (100 ml) a 0 °C se le añadió TEA (8,89 ml, 63,8 mmol), seguido de cloruro de acetilo en DCM (31,9 ml, 31,9 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y a temperatura ambiente durante 1,0 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua. La capa orgánica se lavó con HCl 0,5 N, bicarbonato sódico saturado, salmuera y se secó con sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, Se obtuvo el Intermedio I-26C (5,3 g, 23,85 mmol, rendimiento del 93 %) en forma de un aceite de color amarillo. Se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 56,76 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J=1,3 Hz, 1H), 6,68-6,61 (m, 1H), 4,40-4,33 (m, 1H), 4,30 (dd, J=5,1,4,4 Hz, 2H), 4,25 (dd, J=11,3, 2,3 Hz, 1 h), 4,03 (dd, J=11,4, 6,8 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 1,92 min, EM (IEN) m/z: 245,0 (M+H)+.

Intermedio I-26D: (R)-(7-metil-6-nitro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)macetato de etilo

A una solución del Intermedio I-26C (4,15 g, 18,67 mmol) en ácido acético (40 ml) enfriada a 0 °C con un baño de hielo se le añadió gota a gota ácido nítrico fumante (4,36 ml, 93 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, después a temperatura ambiente durante 30 min. La TLC (tinción de PMA) indicó una finalización de la reacción. Se interrumpió con agua enfriada con hielo. El acuoso se retiró y la capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (3X) y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, Se obtuvo el Intermedio I-26D (4,6 g, 17,21 mmol, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido de color blanquecino que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,71 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,54-4,45 (m, 1H), 4,39 4,28 (m, 3H), 4,09 (dd, J=11,9, 7,0 Hz, 1H), 2,55 (d, J=0,4 Hz, 3H), 2,13 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 1,90 min, EM (IEN) m/z: 290,0 (M+H)+.

Intermedio I-26E: (R)-(6-amino-7-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)macetato de etilo

A una solución del Intermedio I-26D (5,3 g, 19,83 mmol) en MeOH (80 ml) y THF (80 ml) enfriada con un baño de hielo se le añadió cloruro de amonio (16,97 g, 317 mmol) y polvo de cinc (10,37 g, 159 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 1,0 h. Se retiraron MeOH y THF al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc/bicarbonato sódico saturado y se agitó a temperatura ambiente durante 3 min. La mezcla se filtró a través de una capa de celite húmedo para retirar material insoluble. El filtrado se recogió, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró para dar el Intermedio I-26E (4,7 g, 19,81 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 56,63 (s, 1h), 6,25 (s, 1H), 4,38-4,20 (m, 4H), 4,06-3,95 (m, 1H), 3,35 (s a, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 1,14 min, EM (IEN) m/z: 238,0 (M+H)+.

Intermedio I-26F: (R)-(2-amino-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)macetato de etilo

Al Intermedio I-26E (4,7 g, 19,81 mmol) disuelto en acetonitrilo (120 ml) se le añadió tiocianato de amonio (2,262 g, 29,7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió gota a gota tribromuro de benciltrimetilamonio (8,11 g, 20,80 mmol) en acetonitrilo (20 ml) (5 min). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con EtOAc/THF/bicarbonato sódico saturado. El material insoluble se retiró por filtración. La capa orgánica del filtrado se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, Se obtuvo el Intermedio I-26F (5,8 g, 19,71 mmol, rendimiento del 99 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 56,73 (d, J=0,7 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,47-4,28 (m, 4H), 4,14 (dd, J=11,3, 6,9 Hz, 1H), 2,45 (d, J=0,7 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 1,46 min, EM (IEn) m/z: 295,0 (M+H)+.

Intermedio 1-26:

A una suspensión del Intermedio I-26F (5,8 g, 19,71 mmol) en acetonitrilo seco (80 ml) se le añadió cloruro de cobre (II) (4,5 g, 33,5 mmol), seguido de nitrito de tere-butilo (4,56 ml, 34,5 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La CLEM indicó una finalización de la reacción. Se retiró acetonitrilo al vacío, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se inactivó con HCl 1,0 N. La capa orgánica se recogió, se lavó con HCl 0,5 N (2X), bicarbonato sódico saturado, salmuera y se secó con sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se purificó con una columna ISCO de 220 g eluyendo con EtOAc del 0 % al 70 % en hexanos durante 60 min. La fracción deseada se recogió y se concentró para producir el Intermedio 1-26 (3,9 g, 12,43 mmol, rendimiento del 63,1 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 6,89 (d, J=0,7 Hz, 1H), 4,55-4,28 (m, 4H), 4,18 (dd, J=11,4, 7,0 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,18 min, EM (IEN) m/z: 314,0 (M+H)+.

INTERMEDIO 1-27

7-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinoxalina

Intermedio I-27A: 8-bromo-3-metoxiquinoxalina-6-carbaldehído

A una solución del Intermedio I-9A (1 g, 3,95 mmol) en CCl4 (20 ml) se le añadieron NBS (1,547 g, 8,69 mmol) y peróxido benzoico (0,115 g, 0,474 mmol). La mezcla se calentó a reflujo (baño de aceite a 95 °C) durante 3 h. La TLC y la CLEM indicaron la finalización de la reacción. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró hasta un sólido de color amarillo. La muestra en bruto se disolvió en THF (10 ml) y se añadió nitrato de plata (6,71 g, 39,5 mmol) en agua (10 ml). La mezcla se agitó a 95 °C durante 1 h. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió a 60 ml de agua. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con CHCb tres veces. El filtrado combinado se extrajo con CHCb y la capa orgánica se combinó, se lavó con NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró hasta el Intermedio I-27A (1 g, 3,74 mmol, rendimiento del 95 %). La muestra en bruto se usó para la etapa siguiente sin purificación. CL-EM: método C, TR = 1,84 min, EM (IEN) m/z: 267 y 269 (M+H)+.

In te rm e d io I-27 B : (8 -b ro m o -3 -m e to x iq u in o x a lin -6 - il)m e ta n o l

Se trató el Intermedio I-27A (1,055 g, 3,95 mmol) suspendido en THF (10 ml) y MeOH (10 ml) con NaBH4 (0,149 g, 3,95 mmol) a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se convirtió en una solución transparente. La CLEM indicó una finalización de la reacción. Se añadió NH4Cl saturado para interrumpir la reacción. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó con una columna ISCO de 120 g eluyendo con EtOAc del 0-100 % en hexanos. La fracción deseada se recogió y se concentró para dar el Intermedio I-27B (380 mg, 1,412 mmol, rendimiento del 35,7 %). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,54 (s, 1H), 8,01-7,77 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,13 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 1,64 min, EM (IEN) (m/z) 269 y 271 (M+H)+.

Intermedio I-27C:

5-bromo-7-((íerc-butildimetilsililoxi)metil)-2-metoxiquinoxalina

A una solución en agitación de Intermedio I-27B (380 mg, 1,412 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron TBDMS-Cl (319 mg, 2,118 mmol) e imidazol (173 mg, 2,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h. La TLC y la CLEM indicó una reacción limpia. La mezcla se repartió entre EtOAc/agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de cloroformo y se cargó en un cartucho de 40 g de gel de sílice, el cual eluyó con hexanos durante 3 min, después un gradiente de 20 min de EtOAc del 0 % al 15 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar el Intermedio I-27C (480 mg, 1,252 mmol, rendimiento del 89 %) en forma de un sólido de color blanco. CL-e M: método C, TR = 2,74 min, EM (IEN) (m/z) 383 y 385 (M+H)+.

Intermedio 1-27:

Una mezcla de Intermedio I-27C (100 mg, 0,261 mmol), bispinacolatodiboro (99 mg, 0,391 mmol), acetato potásico (64,0 mg, 0,652 mmol) en dioxano (2 ml) se desgasificó con argón durante 5 min, después se añadió un aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (10,65 mg, 0,013 mmol). La mezcla se cerró herméticamente y se calentó en un reactor de microondas a 130 °C durante 30 min. La CLEM indicó una reacción limpia. La mezcla se diluyó con EtOAc/agua, se retiró material insoluble por filtración. El filtrado se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de tolueno y se cargó en un cartucho de 40 g de gel de sílice, el cual se eluyó con EtOAc al 5 % en hexanos durante 2 min, después un gradiente de 18 min de EtOAc del 5 % al 75 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron, se concentraron y se liofilizaron para dar el Intermedio 1-27 (105 mg, 0,244 mmol, rendimiento del 94 %) en forma de un sólido de color pálido. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,39 (s, 1H), 8,12 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,96 (dt, J=2,0, 1,0 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 1,45 (s, 12H), 1,00 (s, 9H), 0,16 (s, 6H). CL-EM: método C, TR = 2,73 min, EM (IEN) (m/z) 349 (M+H)+ (ácido borónico).

INTERMEDIO 1-28

7-cloro-2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinoxalina

In te rm e d io I-28 A : 2 -b ro m o -4 -c lo ro -6 -n it ro a n il in a

A 4-doro-2-nitroanilina (10 g, 57,9 mmol) en ácido acético (50 ml) se la enfrió a 0 °C con un baño de hielo. Se añadió gota a gota bromo (3,28 ml, 63,7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se vertió en agua enfriada con hielo. El sólido precipitado se filtró y se lavó con agua varias veces. La torta de filtro se disolvió de nuevo en EtOAc, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (14,66 g, 100 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,08 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,27 (s a, 2H); CL-EM: método H, TR = 1,15 min, EM (IEN) m/z: 250,9 y 252,9 (M+H)+.

Intermedio I-28B: N-(2-bromo-4-cloro-6-nitrofenil)-N-[(terc-butoxi)carbonil]carbamato de terc-butilo

En un matraz de fondo redondo cargado con una barra de agitación, Se disolvió el Intermedio I-28A (5 g, 19,88 mmol) en THF (30 ml). Se añadió DMAP (0,243 g, 1,988 mmol), seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (11,54 ml, 49,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después el disolvente se retiró en un rotavapor. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (120 g gel de sílice columna, eluyendo con EtOAc al 0-100 %/hexano) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (8,2 g, 18,1 mmol, 91 %). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,97 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J=2,4 Hz, 1H), 1,42 (s, 18H); CL-EM: método H, TR = 1,04 min, EM (IEN) m/z: 250,9 y 252,9 (M+H-2Boc)+.

Intermedio I-28C: (2-bromo-4-cloro-6-nitrofenil)carbamato de terc-butilo

A una solución del Intermedio I-28B (8,2 g, 18,15 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió TFA (2,80 ml, 36,3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió NaHCO³saturado (ac. 30 ml) a la mezcla. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (30 ml x 2). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na²SO⁴y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (6,32 g, 18,0 mmol, 99 %). Rm N ¹H (400 MHz, DMSO-d⁶) 5 9,45 (s a, 1H), 8,24 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J=2,4 Hz, 1h), 1,43 (s a, 9H); CL-EM: método H, TR = 0,82 min, EM (IEN) m/z: 250,9 y 252,9 (M+H-Boc)+.

Intermedio I-28D: 2-((2-bromo-4-metil-6-nitrofenil)amino)acetato de metilo

A una solución del Intermedio I-28C (6,32 g, 18,0 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió Cs2CO3 (14,64 g, 44,9 mmol. Se añadió 2-bromoacetato de metilo (5,50 g, 36,0 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de EtOAc y 50 ml de agua. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 120 g de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 0 50 %/hexano) para dar el compuesto del título (7,55 g, 17,8 mmol, 99 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,92-7,81 (m, 2H), 4,58 (d, J=17,6 Hz, 1H), 3,99 (d, J=17,4 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 1,38 (s, 9H); CL-EM: método H, TR = 1,23 min, EM (IEN) m/z: 366,9 y 368,9 (M+H-56)+.

In te rm e d io I-28 E : 2 -( ( 2 - b r o m o -4 -d o ro -6 -n it ro fe n il)a m in o )a c e ta to d e m e tilo , s a l T F A

Se disolvió el Intermedio I-28D (5,6 g, 13,22 mmol) en DCM (30 ml) y se trató con TFA (10,18 ml, 132 mmol) a temperatura ambiente durante una noche. Al día siguiente, el disolvente se retiró y el producto en bruto se usó en la etapa siguiente sin purificación. CL-EM: método H, TR = 1,22 min, EM (IEN) m/z: 323,0 y 324,9 (M+H)+.

Intermedio I-28F: 5-bromo-7-cloro-3,4-dihidroquinoxalin-2(1 H)-ona

En un matraz de fondo redondo cargado con una barra de agitación, Se disolvió el Intermedio I-28E (6,0 g, 18,55 mmol) en MeOH (60 ml) y se añadió HCl concentrado (4,64 ml, 55,6 mmol), seguido de SnCh (14,07 g, 74,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante una noche. Al día siguiente, después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron otros 2 equiv. de SnCh a la mezcla de reacción. Después de 2 h a 60 °C, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente; el precipitado se filtró, se lavó con una pequeña cantidad de MeOH y se secó para dar un sólido de color blanco en forma del producto deseado. El filtrado se concentró en un rotavapor y después se repartió entre 150 ml de EtOAc y 30 ml de agua. se añadió NaOH 4 M (ac.) para ajustar el pH a 12. El sólido se filtró en un lecho de celite y la torta de filtro se lavó con EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO³(ac.) saturado, salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron al vacío para dar producto adicional. El material combinado dio el Intermedio I-28F (3,55 g, 13,58 mmol, rendimiento del 73,2 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d⁶) 5 10,53 (s, 1H), 7,12 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,85-6,66 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 3,82 (d, J=2,0 Hz, 2H); CL-EM: método H, TR = 1,02 min, EM (IEN) m/z: 261,0 y 263,0 (M+H)+.

Intermedio I-28G: 5-bromo-7-cloroquinoxalin-2-ol

En un matraz de fondo redondo de 1 l cargado con una barra de agitación, Se suspendió el Intermedio I-28F (3,84 g, 14,7 mmol) en MeOH (50 ml) y se añadió H2O2 (15,00 ml, 147 mmol, 30 % en agua), seguido de NaOH 4 N (11,01 ml, 44,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se calentó a 60 °C durante 15 minutos. El calentamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se añadieron otros 5 ml de H2O2 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró en un rotavapor. La mezcla residual se enfrió en un baño de hielo y se añadió HCl 6 N para ajustar el valor del pH a 2-3, seguido de 200 ml de EtOAc. Después de agitar y separar, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se combinaron y se secaron sobre Na²SO⁴. El disolvente se retiró al vacío, dio el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. (2,51 g, 9,70 mmol, 66 %). RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d⁶) 5 12,63 (s a, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,73 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J=2,0 Hz, 1H); CL-EM: método H, TR = 1,01 min, EM (IEN) m/z: 258,9 y 260,9 (M+H)+.

Intermedio I-28H: 5-bromo-7-cloro-2-metoxiquinoxalina

En un matraz de fondo redondo cargado con una barra de agitación, Se suspendió el Intermedio I-28G (1,60 g, 6,17 mmol) en POCI3 (10 ml, 107 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Se retiró el exceso de POCI3 en un rotavapor y el residuo se secó al vacío durante 30 minutos para dar un sólido de color pardo. Este sólido de color pardo se suspendió en MeOH (30 ml) y se añadió K2CO3 anhidro (1,704 g, 12,33 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se sometió a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró en un rotavapor. El residuo se disolvió en 100 ml de EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (80 g gel de sílice columna, EtOAc al 0-50 %/Hexano) para dar el Intermedio I-28h (1,02 g, 3,73 mmol, rendimiento del 60,5 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-d) 58,53 (s, 1H), 7,87-7,83 (m, 2H), 4,12 (s, 3H); CL-EM: método J, TR = 0,96 min, EM (IEN) m/z: 273,0 y 275,0 (M+H)+.

Intermedio 1-28:

En un recipiente de microondas cargado con una barra de agitación, se mezclaron el Intermedio I-28H (330 mg, 1,207 mmol), bispinacolatodiboro (460 mg, 1,810 mmol), acetato potásico (296 mg, 3,02 mmol) con 1,4-dioxano (10 ml). Después de desgasificar burbujeando N2 durante 10 minutos, se añadió aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (49,3 mg, 0,060 mmol). El vial se cerró herméticamente y se calentó en un reactor de microondas a 120 °C durante 60 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó añadiendo 40 ml de EtOAc y 30 ml de agua. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron en un rotavapor. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 40 g de gel de sílice, gradiente de EtOAc al 0-100 %/Hexano en 10 minutos, EtOAc al 100 % durante 10 minutos) para dar el Intermedio 1-28 en forma de un sólido de color amarillo. (293 mg, 76 %). RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-d) 5 8,53 (s, 1H), 7,92-7,85 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 1,45 (s, 12H); CL-EM: método H, TR = 1,09 min, EM (IEN) m/z: 239,1 (M+H-82)+.

INTERMEDIO 1-29

7-cloro-2-(metoximetil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinoxalina

Intermedio I-29A: (2-bromo-4-cloro-6-nitrofenil)(3-metoxi-2-oxopropil)carbamato de terc-butilo

Al Intermedio I-28C (2,0 g, 5,69 mmol)) en DMF (20 ml) a 0 °C se le añadió carbonato de cesio (3,24 g, 9,96 mmol). La solución de color pardo se agitó a 0 °C durante 10 min, seguido de la adición de Intermedio I-2B (1,140 g, 6,83 mmol) en DMF (5,0 ml). La solución de color pardo se volvió de color amarillo. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 80 g de gel de sílice, EtOAc del 0 % al 60 %/Hexano durante 18 min) para producir el Intermedio I-29A (2,01 g, 81 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,95-7,80 (m, 2H), 4,65 (d, J=18,3 Hz, 1H), 4,22 (d, J=18,0 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 1,37 (s, 9H); CL-EM: método H, TR = 1,20 min, EM (IEN) m/z: 383,0 (M+H-54)+.

Intermedio I-29B: 5-bromo-7-cloro-2-(metoximetil)quinoxalina

Al Intermedio I-29A (2,0 g, 4,57 mmol) en acetato de etilo (10 ml) se le añadió HCl en 1,4-dioxano (11,42 ml, 45,7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La CLEM indicó una reacción limpia. El disolvente se retiró al vacío y se levó con EtOAc una vez dar el intermedio desprotegido en forma de un aceite de color amarillo. El intermedio desprotegido se disolvió en THF (40 ml). Se añadió HCl concentrado (ac.) (1,142 ml, 13,71 mmol), seguido de SnCl2 (3,47 g, 18,28 mmol). La mezcla se agitó en un baño de aceite a 40 °C durante 4,0 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml)/agua (50 ml). La fase orgánica se neutralizó con bicarbonato sódico saturado, se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y el precipitado se retiró por filtración con una capa de Celite húmedo. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 40 % en hexano durante 20 min usando un cartucho de 80 g de gel de sílice) para producir el Intermedio I-29B en forma de un sólido de color pardo (0,48 g, 36,5 %). RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-d) 5 9,07 (s, 1H), 8,06 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,56 (s, 3H); CL-EM: método J, TR = 1,20 min, EM (IEN) m/z: 287,1, 289,0 (M+H)+.

Intermedio 1-29:

En un recipiente de microondas cargado con una barra de agitación, Se mezclaron el Intermedio I-29B (475 mg, 1,652 mmol), bispinacolatodiboro (629 mg, 2,478 mmol) y acetato potásico (405 mg, 4,13 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (10 ml). Después de desgasificar burbujeando N2 durante 10 minutos, se añadió Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (67,5 mg, 0,083 mmol). El vial se cerró herméticamente y se irradió en el microondas a 120 °C durante 60 minutos. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 24 g de gel de sílice, EtOAc al 0- 100 %/Hexano) para dar el Intermedio 1-29 (432 mg, 76 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-d) 59,07 (s, 1H), 8,12 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J=2,2 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 1,24 (s, 12H); CL-EM: método J, TR = 1,20 min, EM (IEN) m/z: 253,0 (M+H-82)+.

Se sintetizaron el Intermedio 1-30 al Intermedio 1-34 siguiendo los procedimientos generales descritos en el Intermedio 1- 29.

continuación

IN T E R M E D IO ^{1 - 35}

Á cido (⁷-(hidroxim etil)-²-m etoxiquinoxalin-⁵-il)borónico

Intermedio I-³⁵A: ⁴-brom o-²-c lo ro -⁶-nitroanilina

Una m ezcla de ⁴-brom o-²-nitroanilina (^{10 ,82}g, ^{4 9 , 9}mmol) y N C S (^{8 ,32}g, ^{62 , 3}mmol) en D M F ^{( 1 00}ml) se calentó a ¹⁰⁰° C durante ¹h. D esp ués de enfriar a temperatura ambiente, la solución se vertió en agua enfriada con hielo. El precipitado de color am arillo se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido se disolvió en diclorometano ^{( 100}ml) y la fase orgánica se lavó con agua y salm uera, se secó (N a²S O ⁴), se filtró y se concentró para producir el com puesto del título (^{11 ,54}g, ^{4 5 , 9}mmol, rendimiento del ⁹²% ) en forma de un sólido de color am arillo. RM N 1H ^{( 4 00}MHz, cloroformo-d) ^{5 8 ,26}(d, J = ^{2 ,2}Hz, ¹H), ^{7 ,67}(d, J = ^{2 ,2}Hz, ¹H), ^{6 ,5 7}(s a, ²H).

Intermedio I-^{3 5}B: N -(⁴-brom o-²-c lo ro -⁶-nitrofenil)-N-[(terc-butoxi)carbonil]carbam ato de terc-butilo

S e preparó el Intermedio I-^{3 5}B (^{11 ,75}g, ⁸⁷% ) en forma de un sólido de color am arillo a partir del Intermedio I-³⁵A (^{7 ,52}g, ^{2 9 , 9}mmol) mediante el m ism o procedimiento como el Intermedio I-^{2 8}B. RMN 1H ^{( 400}MHz, cloroformo-d) ^{5 8 ,0 8}(d, J = ^{2 ,2}Hz, ¹H), ^{7 ,8 9}(d, J = ^{2 ,2}Hz, ¹H), ^{1 ,42}(s, ¹⁸H).

Intermedio I-^{3 5}C : (⁴-brom o-²-c lo ro -⁶-nitrofenil)carbam ato de terc-butilo

El Intermedio I-^{3 5}C (^{5 ,2}g, ^{14 ,8}mmol, ⁹⁸% ) se preparó como un sólido ceroso de color pardo a partir del Intermedio I-35B (6,8 g, 15,0 mmol) mediante el mismo procedimiento como el Intermedio I-28C. RMN 1H (400 MHz, cloroformod) 58,00 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,92 (s a, H), 1,50 (s, 9H).

Intermedio I-35D: 2-((4-bromo-2-cloro-6-nitrofenil)(íen>butoxicarbonil) amino)acetato de metilo

Se preparó el Intermedio I-35D (5,4 g, 12,8 mmol, 87 %) en forma de un aceite de color amarillo a partir del Intermedio I-35C (5,2 g, 14,8 mmol) mediante el mismo procedimiento como el Intermedio I-28D. RMN 1H (400 MHz, cloroformod) 5 7,99 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H), 4,49 (d, J=17,4 Hz, 1H), 4,07 (d, J=17,4 Hz, 1H), 3,71-3,67 (m, 3H), 1,37 (s, 9H); CL-EM: método H, TR = 1,04 min, EM (IEN) m/z: 323,0 y 325,0 (M+H-100)+.

Intermedio I-35E: 2-((4-bromo-2-cloro-6-nitrofenil)amino)acetato de metilo

Se preparó el Intermedio I-35E (4,15 g, 12,8 mmol, 100 %) en forma de un aceite de color pardo a partir del Intermedio I-35d (5,44 g, 12,8 mmol) mediante el mismo procedimiento como el Intermedio I-28E. CL-e M: método H, TR = 1,0 min, EM (IEN) m/z: 323,1 y 325,0 (M+H)+.

Intermedio I-35F: 7-bromo-5-cloro-3,4-dihidroquinoxalin-2(1 H)-ona

El Intermedio I-35F (3,02 g, 11,55 mmol, 73 %) se preparó en forma de un sólido de color blanco a partir del Intermedio I-35E (5,1 g, 15,8 mmol) mediante el mismo procedimiento como el Intermedio I-28F. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,54 (s, 1H), 7,10 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,82 (d, J=1,8 Hz, 2H); CL-EM: método H, TR = 0,84 min, EM (IEN) m/z: 261,0 y 263,0 (M+h)+.

Intermedio I-35G: 7-bromo-5-cloroquinoxalin-2(1H)-ona

El Intermedio I-35G (3,40 g, 13,10 mmol, 70 %) se preparó en forma de un sólido de color blanquecino a partir del Intermedio I-35F (4,85 g, 18,5 mmol) mediante el mismo procedimiento como el Intermedio I-28G. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,76 (s, 1h ), 7,21 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J=2,2 Hz, 1H); CL-EM: método H, TR = 1,08 min, EM (IEN) m/z: 259,1 y 261,1 (M+h)+.

Intermedio I-35H: 7-bromo-5-cloro-2-metoxiquinoxalina

El Intermedio I-35H (2,13 g, 7,79 mmol, 86 %) se preparó en forma de un sólido de color amarillo a partir del Intermedio I-35G (2,34 g, 9,02 mmol) mediante el mismo procedimiento como el Intermedio I-28H. RMN 1H (400 MHz, cloroformod) 58,55 (s, 1H), 7,98 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 1,07 min, EM (IEN) m/z: 273,1 y 275,1 (M+H)+.

Intermedio 1-351: 5-cloro-2-metoxi-7-vinilquinoxalina

A un vial cargado con una barra de agitación se le añadieron el Intermedio I-35H (0,7 g, 2,56 mmol), viniltrifluoroborato potásico (0,377 g, 2,82 mmol), carbonato de cesio (1,668 g, 5,12 mmol), (s)-2,2'-bis(difenilfosfin)-1,1'-binaftaleno (0,159 g, 0,256 mmol) y diacetoxipaladio (0,029 g, 0,128 mmol). Después de aplicarse vacío y rellenarse con N2 tres veces, se añadió DMF (10 ml) y se burbujeó N2 a través de la solución durante 10 minutos. El recipiente se cerró herméticamente, se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se calentó a 80 °C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 60 ml de EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-50 %/Hexano en 12 minutos, EtOAc al 50-100 %/Hexano en 6 minutos, columna de gel de sílice de 40 g) para dar el compuesto del título (470 mg, 2,130 mmol, rendimiento del 83 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,51 (s, 1H), 7,79 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=17,5, 10,9 Hz, 1H), 5,96 (d, J=17,4 Hz, 1H), 5,48 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 1,02 min, EM (IEN) m/z: 221,1.

Intermedio I-35J: 8-cloro-3-metoxiquinoxalin-6-carbaldehído

En un matraz de fondo redondo cargado con una barra de agitación, se disolvió el Intermedio I-35I (470 mg, 2,130 mmol) en THF (20 ml)/agua (6 ml), y se trató con peryodato sódico (1367 mg, 6,39 mmol) y tetraóxido de osmio (0,271 ml, 0,043 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y después la mezcla de reacción se diluyó añadiendo 40 ml de EtOAc y 20 ml de agua. La fase orgánica se lavó con Na2S2O3 acuoso saturado (3X) y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró en un rotavapor para dar el compuesto del título (457 mg, 2,053 mmol, rendimiento del 96 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, cloroformod) 5 10,17 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,27 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J=1,8 Hz, 1H), 4,17 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 0,88 min, EM (IEN) m/z: 223,2.

Intermedio I-35K: (8-cloro-3-metoxiquinoxalin-6-il)metanol

En un matraz de fondo redondo cargado con una barra de agitación, El Intermedio I-35J (421 mg, 1,89 mmol) se disolvió en tolueno (10 ml) y se mezcló con triacetoxiborohidruro sódico (882 mg, 4,16 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró en un rotavapor. El residuo se disolvió en 30 ml de EtOAc y 20 ml de agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró en un rotavapor para dar el compuesto del título (0,415 g, 1,847 mmol, rendimiento del 98 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 8,55 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 1h), 7,70 (d, J=1,8 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 1,94 (s a, 1H); CL-EM: método H, TR = 0,75 min, EM (IEN) m/z: 225,2.

Intermedio 1-35:

Se cargó un tubo de microondas con Pd2(dba)3 (48,9 mg, 0,053 mmol), X-Phos (102 mg, 0,214 mmol), bispinacolatodiboro (814 mg, 3,21 mmol) y acetato potásico (315 mg, 3,21 mmol). El tubo se tapó y después se evacuó y se volvió a llenar tres veces con argón. Se añadió el Intermedio I-35K (240 mg, 1,068 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) mediante una jeringa, seguido de aclarado de la mezcla de reacción con N2 durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 110 °C en un reactor de microondas durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (40 g de gel de sílice, EtOAc al 0-100 %, después MeOH al 0-10 % MeOH/DCM) para dar el Intermedio 1-35 (121 mg, 0,517 mmol, rendimiento del 48,4 %) en forma de un sólido de color gris. CL-EM: método H, TR = 0,75 min, EM (IEN) m/z: 235,2. INTERMEDIO 1-36

2-metoxi-6,7-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinoxalina

Intermedio I-36A: 2-bromo-3,4-dimetil-6-nitroanilina

A partir de 4,5-dimetil-2-nitroanilina (5,76 g, 34,7 mmol) disponible comercialmente, se preparó el Intermedio I-36A en forma de un sólido de color amarillo (7,78 g,, 31,7 g, 114 %) mediante el mismo procedimiento como el Intermedio I-28A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,90 (s, 1H), 7,11 (s a, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 1,22 min, EM (IEN) m/z: 245,1 y 247,0 (M+H)+.

Intermedio I-36B: t-butilo

N-(2-bromo-3,4-dimetil-6-nitrofenil)-N-[(íerc-butoxi)carbonil]carbamato

El Intermedio I-36B (9,2 g, 19,2 mmol, 65,1 %) se preparó en forma de un sólido de color amarillo a partir del Intermedio I-36A (7,78 g, 20,66 mmol) mediante el mismo procedimiento como el Intermedio I-28B. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,83 (s, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,41 (s, 18H); CL-EM: método J, TR = 1,03 min, EM (IEN) m/z: 445,1 y 447,0 (M+H)+.

Intermedio I-36C: (2-bromo-3,4-dimetil-6-nitrofenil)carbamato de terc-butilo

El Intermedio I-36C (6,6 g, 19,1 mmol, 93 %) se preparó en forma de un sólido de color amarillo a partir del Intermedio 1- 36B (9,2 g, 1,30 mmol) mediante el mismo procedimiento como el Intermedio I-28C. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,18 (s a, 1H), 7,80 (s, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,50-1,22 (m, 9H); CL-EM: método J, TR = 0,88 min, EM (IEN) m/z: 245,0 y 247,0 (M+H-100)+.

Intermedio I-36D: metilo

2- ((2-bromo-3,4-dimetil-6-nitrofenil)(íerc-butoxicarbonil)amino)acetato

El Intermedio I-36D (3,21 g, 7,69 mmol, 87 %) se preparó en forma de un aceite de color naranja a partir del Intermedio I-36C (3,05 g, 8,84 mmol) mediante el mismo procedimiento como el Intermedio I-28D. CL-EM: método H, TR = 1,27 min, EM (IEN) m/z: 317,0 y 319,1 (M+H-100)+.

Intermedio I-36E: 2-((2-bromo-3,4-dimetil-6-nitrofenil)amino)acetato de metilo

El Intermedio I-36E (2,43 g, 7,67 mmol, 100 %) se preparó en forma de un sólido de color pardo del Intermedio I-36D (3,2 g, 7,67 mmol) mediante el mismo procedimiento como el Intermedio I-28E. CL-EM: método H, TR = 1,22 min, EM (IEN) m/z: 317,0 y 319,0 (M+H)+.

Intermedio I-36F: 5-bromo-6,7-dimetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1 H)-ona

El Intermedio I-36F (1,69 g, 6,62 mmol, 86 %) se preparó en forma de un sólido de color blanco a partir del Intermedio I-36E (2,43 g, 7,67 mmol) mediante el mismo procedimiento como el Intermedio I-28F. CL-EM; método H, TR = 1,04 min, EM (IEN) m/z: 255,1 y 257,0 (M+H)+.

Intermedio I-36G: 5-bromo-6,7-dimetilquinoxalin-2(1H)-ona

El Intermedio I-36G (1,12 g, 4,43 mmol, 86 %) se preparó en forma de un sólido de color blanco a partir del Intermedio I-36F (1,26 g, 4,94 mmol) mediante el mismo procedimiento como el Intermedio I-28G. CL-EM; método H, TR = 1,03 min, EM (IEN) m/z: 253,0 y 255,1 (M+H)+.

Intermedio I-36H: 5-bromo-2-metoxi-6,7-dimetilquinoxalina

El Intermedio I-36H (0,79 g, 2,97 mmol, 67,2 %) se preparó en forma de un sólido de color blanco a partir del Intermedio I-36G (1,12 g, 4,43 mmol) mediante el mismo procedimiento como el Intermedio I-28H. RMN 1H (400 MHz, cloroformod) 58,48 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,53 (s, 3H); CL-EM; método H, TR = 1,19 min, EM (IEN) m/z: 267,0 y 268,8 (M+H)+.

Intermedio 1-36

El Intermedio 1 -36 (0,50 g, 2 ,14 mmol, 72 ,5 % ) se preparó en forma de un sólido de color pardo a partir del Intermedio I-36H (0,79 g, 2,96 mmol) mediante el m ism o procedimiento como el Intermedio I-28I. C L -E M : método H, T R = 0,96 min, EM (IEN) m/z: 232 ,9 (M H- 82)+.

IN T E R M E D IO 1 -37

2(5-fluoro-3-m eto xi-8 -(4 ,4,5,5-tetram etil-1,3,2-d io xaborolan-2-il)quinoxalin-6-il) metanol

Intermedio I-37A : 4-brom o-6-cloro-3-fluoro-2-nitroanilina

U na m ezcla de 4-brom o-3-fluoro-2-nitroanilina (1,0 g, 4 ,26 mmol), N C S (0 ,710 g, 5 ,32 mmol) en DM F (10 ml) se calentó a 100 ° C durante 1 h. D esp u és de enfriar a temperatura ambiente, la m ezcla de reacción se diluyó añadiendo 40 ml de DCM y 30 ml de agua. D esp u és de agitar y separar, la cap a a cuo sa se extrajo con DCM (20 ml x2). D espués, las fa se s orgánicas se com binaron y se lavaron con salm uera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron en un rotavapor, se secaron en una bomba de alto vac ío para dar 4-brom o-6-cloro-3-fluoro-2-n itroanilina (1,22 g, 4 ,53 mmol, rendimiento del 106 % ) en forma de un aceite de color pardo. RM N 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,64 (d, J= 6 ,4 Hz, 1 H), 6,02 (s a, 2H ); RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 -109 ,56 (s, 1F ).

Intermedio I-37B : N -(4-brom o-6-cloro-3-fluoro-2-nitrofenil)-N-[(terc-butoxi)carbonil]carbam ato de t-butilo

S e disolvió el Intermedio I-37A (1,22 g, 4 ,53 mmol) en T H F (10 ml) y se m ezcló con dicarbonato de di-terc-butilo (1,976 g, 9,06 mmol) a tem peratura ambiente, S e añadió D M A P (0,055 g, 0 ,453 mmol). La m ezcla se agitó a tem peratura am biente durante la noche. Al d ía siguiente, el disolvente se retiró en un rotavapor y el residuo se purificó por crom atografía ultrarrápida para la purificación (colum na de 40 g de gel de sílice, gradiente de E tO A c del 0 50 % /H e x a n o ) para dar el com puesto del título ( 1,141 g, 2 ,429 mmol, rendimiento del 53 ,7 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,86 (d, J= 6 ,4 Hz, 1H ), 1,43 (s, 18H ); RM N 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 - 114 ,28 (s, 1F).

Intermedio I-37 C : (4-brom o-6-cloro-3-fluoro-2-nitrofenil)carbam ato de terc-butilo

El Intermedio I-37 C (0,85 g, 2 ,3 mmol, 95 % ) se preparó en forma de un sólido de color am arillo a partir del Intermedio I-37B (9,2 g, 1,30 mmol) mediante el mismo procedimiento como el Intermedio I-28C. RMN 1H (400 MHz, cloroformod) 57,82 (d, J=6,4 Hz, 1H), 6,61 (s a, 1H), 1,50 (s, 9H); RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 -112,58 (s a, 1F).

Intermedio I-37D: 2-((4-bromo-6-cloro-3-fluoro-2-nitrofenil)(íen>butoxicarbonil)amino)acetato de metilo

Se preparó el Intermedio I-37D (0,68 g, 1,55 mmol, 68 %) en forma de un aceite incoloro a partir del Intermedio I-37C (0,85 g, 2,30 mmol) mediante el mismo procedimiento como el Intermedio I-28D. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,85 (d, J=6,4 Hz, 1H), 4,44 (d, J=17,4 Hz, 1H), 3,96-3,89 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,40 (s, 9H); RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 -114,08 (s, 1F); CL-EM: método H, TR = 1,05 min, EM (IEN) m/z: 341,1 y 343,0 (M+H-100)+.

Intermedio I-37E: 2-((4-bromo-6-cloro-3-fluoro-2-nitrofenil)amino)acetato de metilo

Se preparó el Intermedio I-37E (0,53 g, 1,55 mmol, 100 %) en forma de un aceite de color pardo a partir del Intermedio I-37d (0,68 g, 1,55 mmol) mediante el mismo procedimiento como el Intermedio I-28E. CL-EM: método H, TR = 1,01 min, EM (IEN) m/Z: 341,1 y 343,0 (M+H)+.

Intermedio I-37F: 7-bromo-5-cloro-8-fluoro-3,4-dihidroquinoxalin-2(1 H)-ona

Se preparó el Intermedio I-37F (0,34 g, 1,22 mmol, 79 %) en forma de un aceite de color amarillo a partir del Intermedio I-37e (0,53 g, 1,55 mmol) mediante el mismo procedimiento como el Intermedio I-28F. RMN 1H (400 MHz, acetona) 5 9,51 (s a, 1H), 7,17 (d, J=6,4 Hz, 1H), 5,72 (s a, 1H), 4,05-3,97 (m, 2H); RMN 19F (376 MHz, acetona) 547,90 (s a, 1F); CL-EM: método I, TR = 1,17 min, EM (IEN) m/z: 279,0 y 281,1 (M+H)+.

Intermedio I-37G: 7-bromo-5-cloro-8-fluoroquinoxalin-2(1H)-ona

El Intermedio I-37G (0,31 g, 1,10 mmol, 90 %) se preparó en forma de un sólido de color amarillo a partir del Intermedio I-37F (0,34 g, 1,22 mmol) mediante el mismo procedimiento como el Intermedio I-28G. CL-EM: método H, TR = 0,77 min, EM (IEN) m/z: 277,0 y 279,0 (M+H)+.

In te rm e d io I-37 H : 7 -b ro m o -5 -c lo ro -8 - f lu o ro -2 -m e to x iq u in o x a lin a

Se trató el Intermedio I-37G (306 mg, 1,103 mmol) con POCI³(3 ml, 32,2 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se retiró el POCb extra en un rotavapor y el residuo se secó sobre HVAC durante 1 hora. Después, se disolvió en MeOH anhidro (10 ml) y se añadió K²CO³(517 mg, 3,74 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, dejar la mezcla a reflujo durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mayoría del MeOH se retiró en un rotavapor y el residuo se disolvió en 30 ml de EtOAc y 15 ml de H²O. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró en un rotavapor. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (40 g de gel de sílice, gradiente de EtOAc al 0-100 %/Hexano). El disolvente se retiró para proporcionar Intermedio I-37H (85 mg, 0,292 mmol, rendimiento del 26,4 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, cloroformod) 5 8,60 (s, 1H), 7,82 (d, J=6,2 Hz, 1H), 4,18 (s, 3H); RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 -119,01 (s, 1F); CL-EM: método H, TR = 1,05 min, EM (IEN) m/z: 291,0 y 293,1 (M+H)+.

Intermedio I-37I: 5-cloro-8-fluoro-2-metoxi-7-vinilquinoxalina

Se añadió un vial cargado con una barra de agitación al Intermedio I-37H (83 mg, 0,285 mmol), trifluoro(vinil)borato potásico (36,2 mg, 0,270 mmol), carbonato de cesio (186 mg, 0,569 mmol), (s)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (35,5 mg, 0,057 mmol) y Pd(OAc)²(6,39 mg, 0,028 mmol). Después de aplicarse vacío y rellenarse con N²tres veces, se añadió DMF (1,0 ml) y la mezcla se desgasificó con burbujeo N²durante 10 minutos. El vial se cerró herméticamente y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se calentó a 120 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó añadiendo 20 ml de EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El disolvente se retiró para proporcionar el producto en bruto, el cual se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 24 g gel de sílice, gradiente de EtOAc del 0-100 %/Hexano en 10 minutos). El disolvente se retiró para proporcionar el Intermedio I-37I (43 mg, 0,180 mmol, rendimiento del 63,3 %) en forma de un sólido de color amarillo.); cL-EM: método H, TR = 1,05 min, EM (IEN) m/z: 239,0 (M+H)+.

Intermedio I-37J: 8-cloro-5-fluoro-3-metoxiquinoxalina-6-carbaldehído

El Intermedio I-37I (43 mg, 0,180 mmol) se disolvió en THF (3 ml))/agua (1 ml). Se añadió peryodato sódico (116 mg, 0,541 mmol), seguido de tetraóxido de osmio (0,023 ml, 3,60 pmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó añadiendo 30 ml de EtOAc y 20 ml de agua. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con Na2S2O3 acuoso saturado tres veces, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. La concentración en un rotavapor dio el Intermedio I-37J (32 mg, 0,133 mmol, rendimiento del 73,8 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,58 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,07 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 0,90 min, EM (IEN) m/z: 241,0 (M+H)+.

In te rm e d io I-37 K : (8 -c lo ro -5 - f lu o ro -3 -m e to x iq u in o x a lin -6 - il )m e ta n o l

Se disolvió el Intermedio I-37J (32 mg, 0,133 mmol) en tolueno (1 ml) y se mezcló con triacetoxi-borohidruro sódico (62,0 mg, 0,293 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 4 hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se retiró en un rotavapor. El residuo se disolvió en 20 ml de EtOAc y 10 ml de agua. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con salmuera, se pasó sobre Na2SO4, se concentró en un rotavapor para dar el Intermedio I-37K (26 mg, 0,107 mmol, rendimiento del 81 %) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,58 (s, 1H), 7,80 (d, J=6,2 Hz, 1H), 4,97 (d, J=4,4 Hz, 2H), 4,17 (s, 3H), 2,10-2,03 (m, 1H); CL-EM: método H, TR = 0,75 min, EM (IEN) m/z: 243,0 (M+H)+.

Intermedio 1-37:

En un tubo de microondas se cargó con Pd2(dba)3 (4,91 mg, 5,36 |jmol), XPhos (10,22 mg, 0,021 mmol), bispinacolatodiboro (82 mg, 0,321 mmol) y acetato potásico (31,5 mg, 0,321 mmol). El tubo de microondas se tapó, se evacuó y se volvió a llenar con argón (esta secuencia se llevó a cabo dos veces). Se añadió el Intermedio I-37J (26 mg, 0,107 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) mediante una jeringa, seguido de aclarado de la mezcla de reacción con N²durante 10 minutos. El tubo de microondas se selló y la mezcla de reacción se calentó a 130 °C en un reactor de microondas durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se retiró. El Intermedio 1-37 se usó sin purificación en la siguiente etapa. CL-EM: método H, TR = 0,65 min, EM (IEN) m/z: 253,1 (M+H)+.

INTERMEDIO 1-38

3-metoxi-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinoxalin-6-carbonitrilo

Intermedio I-38A: 8-bromo-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-carbonitrilo

El Intermedio 1-38A se sintetizó a partir del 4-amino-3-nitrobenzonitrilo a través de la ruta descrita en el Intermedio 1 28. CL-EM; método I, TR = 0,94 min, EM (IEN) m/z: 252,0 y 253,9 (M+H)+.

Intermedio I-38B: 8-bromo-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-6-carbonitrilo

En un matraz de fondo redondo cargado con una barra de agitación, Se suspendió el Intermedio I-38A (394 mg, 1,563 mmol) en DMF (10 ml) y se añadió dióxido de manganeso (1359 mg, 15,63 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos. La CLEM mostró que quedaba material de partida. Se añadieron otros 10 equiv. de dióxido de manganeso (1359 mg, 15,63 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Al día siguiente, el sólido se filtró y el disolvente se retiró en un rotavapor y se secó en un HVAC para dar el compuesto del título (100 mg, 0,400 mmol, rendimiento del 25,6 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 58,32 (s, 1H), 7,95 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H); CL-EM; método A, TR = 2,42 min, EM (IEN) m/z: 248,0 y 250,0 (M+H)+.

Intermedio 1-38:

Se sintetizó el Intermedio 1-38 en dos etapas a partir del Intermedio I-38B a través de la ruta descrita en el Intermedio 1-28. CL-EM; método A, TR = 0,97 min, EM (IEN) m/z: 230,1 (M+H)+ de ácido borónico.

INTERMEDIO 1-39

4-bromo-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-2-amina

Intermedio I-39A: 7-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-amina

Se disolvió 6-bromo-7-nitro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,9 g, 3,46 mmol) en MeOH (23,6 ml) y THF (2,96 ml). Se añadieron cloruro de amonio (3,70 g, 69,2 mmol) y polvo de cinc (2,26 g, 34,6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El material en bruto se disolvió de nuevo en EtOAc/Na2CO3 saturado y se dejó agitar vigorosamente durante 15 minutos. La mezcla se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado para retirar los precipitados. La capa orgánica se lavó con agua, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de 40 g de gel de sílice, gradiente de 19 minutos de EtOAc del 0 al 100 % en hexanos) para dar el Intermedio I-39A (594 mg, 2,58 mmol, 75 % en forma de un sólido de color naranja: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 56,95 (s, 1 h), 6,33 (s, 1H), 4,23-4,19 (m, 2H), 4,18-4,14 (m, 2H); CL-EM; método H, TR = 0,66 min, EM (IEN) m/z: 230/232 (M+H)+

Intermedio 1-39:

Se disolvió el Intermedio I-39A (0,594 g, 2,58 mmol) en MeCN (12,9 ml). Se añadió tiocianato de amonio (0,295 g, 3,87 mmol), seguido de tribromuro de benciltrimetilamonio (1,01 g, 2,58 mmol). Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 saturado y el sólido recogido por filtración con succión y se lavó con agua. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de 40 g de gel de sílice, gradiente de 19 minutos gradiente de EtOAc del 0 al 100 % en DCM) para dar el Intermedio 1-39 (195 mg, 0,679 mmol, 26 %) en forma de un sólido de color blanquecino: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,08 (s, 1h), 5,30 (s, 2h), 4,38 4,33 (m, 2H), 4,30-4,25 (m, 2H); CL-EM; método H, TR = 0,75 min, EM (IEN) m/z: 287/289 (M+H)+ INTERMEDIO 1-40

1-(2-bromo-6,7-dihidroxibenzo[d]tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona

Intermedio I-40A: 2-amino-6,7-dimetoxibenzo[d]tiazol-4-carboxilato de metilo

Se disolvió 2-amino-4,5-dimetoxibenzoato de metilo (5 g, 23,7 mmol) en MeCN (47,3 ml). Se añadió tiocianato de amonio (2,70 g, 35,5 mmol), seguido de tribromuro de benciltrimetilamonio (9,23 g, 23,7 mmol). Después de agitar 4 días, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 saturado. El precipitado sólido se recogió por filtración con succión y se lavó con agua para dar el Intermedio I-40A (4,59 g, 17,1 mmol, 72 %) en forma de un sólido de color naranja: RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 7,57 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 0,66 min, EM (IEN) m/z: 269,0 (M+H)+

Intermedio I-40B: 2-cloro-6,7-dimetoxibenzo[d]tiazol-4-carboxilato de metilo

Se disolvieron cloruro de cobre (II) (3,22 g, 24 mmol) y nitrito de t-butilo (3,05 ml, 25,7 mmol) en MeCN (68,4 ml) y se dejo agitar 10 minutos. Se añadió el Intermedio I-40A (4,59 g, 17,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 saturado, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de 120 g de gel de sílice, gradiente de 32 minutos de EtOAc del 0 al 100 % en hexanos) para dar el Intermedio I-40B (2,88 g, 10 mmol, 58 %) en forma de un sólido de color rosa claro: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,82 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,01 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 0,99 min, EM (IEN) m/z: 288,1 (M+H)+

Intermedio I-40C: (2-cloro-6,7-dimetoxibenzo[d]tiazol-4-il)metanol

Se disolvió el Intermedio I-40B (2,88 g, 10,01 mmol) en tolueno (66,7 ml) y THF (33,4 ml) y se enfrió a -78 °C. Se añadió DIBAL-H (1 M en tolueno, 22 ml, 22 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche, la reacción se interrumpió con sal de Rochelle saturada. Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para dar el Intermedio I-40C (2,5 g, 9,63 mmol, 96 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,16 (s, 1H), 5,06 (d, J=6,4 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,98 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 0,90 min, EM (IEN) m/z: 260,0 (M+H)+

In te rm e d io I-40 D : 2 -c lo ro -6 ,7 -d im e to x ib e n z o [d ] t ia z o l-4 -c a rb a ld e h íd o

Se disolvió el Intermedio I-40C (2,5 g, 9,63 mmol) en CHCI3 (64,2 ml). Se añadió dióxido de manganeso (5,02 g, 57,8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C. Después de 2 días, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío para dar el Intermedio I-40D (2,28 g, 8,84 mmol, 92 %) en forma de un sólido de color naranja: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 10,78 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,17 (s, 3H), 4,02 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 0,99 min, EM (IEN) m/z: 257,9 (M+H)+

Intermedio I-40E:

1-(2-cloro-6,7-dimetoxibenzo[d]tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropan-1-ol

Se disolvió el Intermedio I-40D (0,5 g, 1,940 mmol) en THF (9,70 ml) y se enfrió a -78 °C. Se añadió cloruro de tercbutilmagnesio (1 M en THF, 5,82 ml, 5,82 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 0 °C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de 40 g de gel de sílice, gradiente de 19 minutos de EtOAc del 0 al 100 % en hexanos). El aislado se volvió a purificar por cromatografía en columna (ISCO, columna de 40 g de gel de sílice, gradiente de 19 minutos de EtOAc del 0 a 40 % en DCM) para dar el Intermedio I-40E (263 mg, 0,836 mmol, 43 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,07 (s, 1H), 4,92 (d, J=7,5 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,66 (d, J=7,5 Hz, 1H), 0,99 (s, 9H); CL-EM: método H, TR = 1,13 min, EM (IEN) m/z: 316,0 (M+H)+ Intermedio I-40F:

1-(2-cloro-6,7-dimetoxibenzo[d]tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona

Se disolvió el Intermedio I-40E (240 mg, 0,76 mmol) en tolueno (7,6 ml). Se añadió dióxido de manganeso (396 mg, 4,56 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C. Después de calentarse durante una noche, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío para dar el Intermedio I-40F (216 mg, 0,687 mmol, 90 %) en forma de un aceite transparente: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 56,97 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 1,34 (s, 9H); CL-EM: método H, TR = 1,21 min, EM (IEN) m/z: 314,0 (M+H)+

Intermedio 1-40:

Se disolvieron el Intermedio I-40F (215 mg, 0,685 mmol) y tribromuro de boro (1 M en THF, 2,06 ml, 2,06 mmol) en DCM (6,85 ml). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con HCl 1 N y se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el Intermedio 1-40 (225 mg, 0,683 mmol, 100 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 6,92 (s, 1H), 1,27 (s, 9H); CL-EM: método H, TR = 0,94 min, EM (IEN) m/z: 330/332 (M+H)+.

INTERMEDIO 1-41

6-doro-3-metoxi-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina

Intermedio I-41A: 8-bromo-6-cloro-3-metoxiquinolina

Se disolvieron el Intermedio 1-43 (2 g, 6,78 mmol), carbonato potásico (2,81 g, 20,3 mmol) y yoduro de metilo (0,848 ml, 13,6 mmol) en acetona (67,8 ml) y se calentaron a 50 °C en un tubo cerrado herméticamente. Después de calentar durante una noche, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para dar el Intermedio I-41A (2,04 g, 7,48 mmol) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 8,76 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J=2,9 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 1,07 min, EM (IEN) m/z: 272/274 (M+H)+

Intermedio 1-41:

Se almacenaron el Intermedio I-41A (1 g, 3,67 mmol), bispinacolatodiboro (1,86 g, 7,34 mmol), acetato potásico (0,900 g, 9,17 mmol) y aducto de PdCh (dppf)-CH²Cl²(0,240 g, 0,294 mmol) en HIVAC durante 15 minutos, después se disolvieron en 1,4-dioxano seco (18,4 ml) y se desgasificaron durante 15 minutos burbujeándose con argón. La mezcla de reacción se calentó a 130 °C en el microondas durante 40 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró la vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de 80 g de gel de sílice, gradiente de 29 minutos de EtOAc del 0 al 100 % en DCM, seguido de MeOH del 0 al 20 % en DCM) para dar el Intermedio 1-41 (368 mg, 1,15 mmol, 31,4 %) en forma de un sólido de color pardo: CL-EM: método H, t R = 0,81 min, EM (IEN) m/z: 237,9 (masa observada del ácido borónico, M+H)+.

INTERMEDIO 1-42

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (R)-(2-cloro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Se disolvió el Intermedio 287D (0,292 g, 1,133 mmol) en THF (22,7 ml). Después, se añadió una solución de fosgeno (15 % en tolueno, 8,64 ml, 11,33 mmol). Después de 2 días, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se almacenó en un HIVAC durante 3 horas. La mezcla de reacción se disolvió en THF (22,7 ml). Se añadieron 2-metilpirimidin-5-amina (0,148 g, 1,36 mmol) y piridina (0,916 ml, 11,3 mmol). Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de 40 g de gel de sílice, gradiente de 19 minutos de EtOAc del 0 al 100 % en hexanos) para dar el Intermedio 1-42 (260 mg, 0,66 mmol, 58 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,75 (s a, 2H), 7,49 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,71 (s a, 1H), 4,58-4,45 (m, 4H), 4,24 (dd, J=11,3, 6,7 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 0,97 min, EM (IEN) m/z: 393,1 (M+H)+.

INTERMEDIO 1-43

8-bromo-6-cloroquinolin-3-ol, HCl

Se disolvieron el Intermedio 1-44 (5 g, 21,32 mmol), 2-(benciloxi)acetaldehído (3,20 g, 21,3 mmol) y una solución de metóxido sódico (0,5 M en MeOH, 46,9 ml, 23,5 mmol) en MeOH (42,6 ml) y se calentaron a reflujo. Después de calentar durante una noche, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl saturado, se concentró parcialmente al vacío y se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de 330 g de gel de sílice, gradiente de 30 minutos de EtOAc del 0 al 17 % en hexanos) para dar el Intermedio I-43A (4,97 g, 14,3 mmol, 67 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 58,85 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,37 (d, J=2,8 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H); CL-EM: método H, TR = 1,46 min, EM (IEN) m/z: 348/350 (M+H)+.

Intermedio 1-43:

Se disolvieron el Intermedio I-43A (4,87 g, 14 mmol) y pentametilbenceno (14,5 g, 98 mmol) en DCM (279 ml) y se enfriaron a -78 °C. Después, se añadió tricloruro de boro (1 M en heptano, 36,3 ml, 36,3 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se diluyó con hexanos y HCl 1 N y se dejó agitar durante 1 hora. El sólido resultante se recogió por filtración con succión, aclarando con agua y hexanos para dar el Intermedio 1-43 (3,39 g, 11,5 mmol, 82 %) en forma de un sólido de color blanquecino: RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 8,59 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J=2,6 Hz, 1H); CL-EM: método H, TR = 0,92 min, EM (IEN) m/z: 258/260 (M+H)+.

INTERMEDIO 1-44

2-amino-3-bromo-5-clorobenzaldehído

Intermedio I-44A: 2amino-3-bromo-5-clorobenzoato de metilo

Se disolvieron 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (18,1 g, 97 mmol) y NBS (17,3 g, 97 mmol) en AcOH (195 ml) y se calentó a 120 °C. Después de 1,5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. Después, la reacción se interrumpió con agitación vigorosa con NaHCO3 saturado. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó adicionalmente con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para dar el Intermedio I-44A (25,7 g, 97 mmol, 100 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,87 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,36 (s a, 2H), 3,92 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 1,20 min, EM (IEN) m/z: 264/266 (M+H)+.

Intermedio I-44B: (2-amino-3-bromo-5-clorofenil)metanol

Se disolvió el Intermedio I-44A (25,7 g, 97 mmol) en THF (324 ml). Se añadió borohidruro de litio (4,23 g, 194 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se agitó durante 30 minutos. No se disolvió todo el borohidruro de litio, por lo que se añadió HCl concentrado cuidadosamente para acelerar el proceso de inactivación. Después, la mezcla de reacción se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el Intermedio I-44B (23,9 g, 101 mmol, 100 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,43 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,72 (s a, 2H), 4,68 (d, J=5,9 Hz, 2H), 1,63 (t, J=5,8 Hz, 1H); CL-EM: método H, TR = 1,11 min, EM (IEN) m/z: 236/238 (M+H)+.

Intermedio 1-44:

Se disolvió el Intermedio I-44B (23,9 g, 101 mmol) en CHCh (674 ml). Se añadió dióxido de manganeso (17,6 g, 202 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C. Después de calentarse durante 2 días, se añadió más dióxido de manganeso (17,6 g, 202 mmol) y se continuó calentando. Después de calentar durante una noche, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío para dar el Intermedio 1-44 (22 g, 94 mmol, 93 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 59,79 (s, 1H), 7,64 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,70 (s a, 2H); CL-EM: método H, TR = 1,27 min, compuesto no ionizado.

INTERMEDIO 1-45

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (R)-(2-cloro-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Se disolvió el Intermedio 145D (0,2 g, 0,658 mmol) en THF (13,15 ml). Después, se añadió una solución de fosgeno (15 % en tolueno, 5,01 ml, 6,58 mmol). Después de agitar durante 2 días, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se almacenó en un HIVAC durante 3 horas. La mezcla de reacción se disolvió en THF (13,2 ml). Después, se añadieron 2-metilpirimidin-5-amina (0,086 g, 0,789 mmol) y piridina (0,532 ml, 6,58 mmol). Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de 40 g de gel de sílice, gradiente de 19 minutos de EtOAc del 0 al 100 % en hexanos) para dar el Intermedio 1-45 (213 mg, 0,541 mmol, 82 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,74 (s a, 2H), 7,57 (d, J=10,3 Hz, 1H), 6,70 (s a, 1H), 5,38-5,31 (m, 1H), 4,57 (dd, J=12,1,3,1 Hz, 1H), 4,44 (dd, J=12,0, 6,3 Hz, 1H), 3,52 (dd, J=15,7, 9,8 Hz, 1H), 3,21 (dd, J=16,0, 7,2 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 0,96 min, EM (IEN) m/z: 395,0 (M+H)+.

INTERMEDIO I-46

3-metoxi-6-metil-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina

Se almacenaron el Intermedio 1-47 (183 mg, 0,726 mmol), bispinacolatodiboro (369 mg, 1,45 mmol), acetato potásico (178 mg, 1,82 mmol) y un aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (47,4 mg, 0,058 mmol) en HIVAC durante 15 minutos, después se disolvieron en 1,4-dioxano seco (7,26 ml) y se desgasificó durante 15 minutos burbujeando con argón. La mezcla de reacción se calentó a 130 °C en el microondas durante 40 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró la vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de 24 g de gel de sílice, gradiente de 19 minutos de EtOAc del 0 al 100 % en DCM, después MeOH del 0 al 20 % en DCM) para dar el Intermedio 1-46 (108 mg, 0,36 mmol, 50 %) en forma de un sólido de color pardo: CL-EM: método H, TR = 0,80 min, EM (IEN) m/z: 218,0 (ácido borónico observado, M+H)+.

INTERMEDIO 1-47

8-bromo-3-metoxi-6-metilquinolina

Se disolvió ácido 2-amino-3-bromo-5-metilbenzoico (3,8 g, 16,5 mmol) en MeOH (33,0 ml). Se añadió cuidadosamente gota a gota cloruro de tionilo (3,62 ml, 49,6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C. Después de agitar durante 8 días, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El material en bruto se disolvió de nuevo en EtOAc, se lavó con NaOH 1 N, agua, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para dar el Intermedio I-47A (3,38 g, 13,9 mmol, 84 %) en forma de un aceite de color naranja: Rm N 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,66 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,14 (s a, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 1,18 min, EM (IEN) m/z: 244/246 (M+H)+.

Intermedio I-47B: (2-amino-3-bromo-5-metilfenil)metanol

Se disolvió el Intermedio I-47A (3,38 g, 13,8 mmol) en THF (46,2 ml). Se añadió borohidruro de litio (0,603 g, 27,7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se agitó durante 30 minutos. No se disolvió todo el borohidruro de litio, por lo que se añadió HCl concentrado cuidadosamente para acelerar el proceso de inactivación. Después, la mezcla de reacción se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el Intermedio I-47B (2,85 g, 13,2 mmol, 95 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,23 (d, J=1,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J=1,3 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,53 (s a, 2H), 2,22 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 1,00 min, EM (IEN) m/z: 216/218 (M+H)+.

Intermedio I-47C: 2-amino-3-bromo-5-metilbenzaldehído

Se disolvió el Intermedio I-47B (2,85 g, 13,2 mmol) en CHCI3 (88 ml). Se añadió dióxido de manganeso (6,88 g, 79 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C. Después de calentarse durante una noche, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío para dar el Intermedio I-47C (2,72 g, 12,7 mmol, 96 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 59,78 (s, 1H), 7,47 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 6,49 (s a, 2H), 2,28 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 1,26 min, EM (IEN) m/z: 214/216 (M+H)+.

Intermedio I-47D: 3-(benciloxi)-8-bromo-6-metilquinolina

Se disolvieron el Intermedio I-47C (2,72 g, 12,7 mmol), 2-(benciloxi)acetaldehído (1,91 g, 12,7 mmol) y metóxido sódico (0,5 M en MeOH, 28,0 ml, 13,98 mmol) en MeOH (50,8 ml) y se calentaron a reflujo. Después de calentar durante una noche, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl saturado, se concentró parcialmente al vacío y se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de gel de sílice de 220 g, gradiente de 41 minutos de EtOAc del 0 al 40 % en hexanos) para dar el Intermedio I-47D (1,86 g, 5,67 mmol, 45 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,79 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,51-7,46 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 3H), 7,39-7,33 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 2,49 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 1,22 min, EM (IEN) m/z: 328/330 (M+H)+.

Intermedio I-47E: 8-bromo-6-metilquinolin-3-ol

Se disolvieron el Intermedio I-47D (1,86 g, 5,67 mmol) y pentametilbenceno (5,88 g, 39,7 mmol) en DCM (113 ml) y se enfriaron a -78 °C. Se añadió tricloruro de boro (1 M en heptano, 14,7 ml, 14,7 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se diluyó con hexanos y HCl 1 N y se dejó agitar durante 1 hora. La capa acuosa todavía contenía producto por CLEM. La capa acuosa se neutralizó con NaOH hasta aproximadamente pH 7 y se formaron cantidades copiosas de precipitado. El precipitado se recogió por filtración con succión para dar el Intermedio I-47E (829 mg, 3,48 mmol, 62 %) en forma de un sólido de color blanquecino: RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 58,50 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,43 (d, J=1,8 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 0,82 min, EM (IEN) m/z: 238/240 (M+H)+.

Intermedio 1-47:

Intermedio I-47E (200 mg, 0,728 mmol), Se disolvieron K²CO³(302 mg, 2,18 mmol) y yoduro de metilo (91 |jl, 1,46 mmol) en acetona (7,29 ml) y se calentaron a 50 °C en un tubo cerrado herméticamente. Después de calentar durante una noche, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para dar el Intermedio 1-47 (207 mg, 0,82 mmol, 100 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,71 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,29 (d, J=2,9 Hz, 1H), 3,95 (s, 3h), 2,50 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 1,06 min, EM (IEN) m/z: 252/254 (M+H)+.

INTERMEDIO 1-48

6-cloro-3-etoxi-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina

Intermedio I-48A: 8-bromo-6-doro-3-etoxiquinolina

Se disolvieron el Intermedio 1-43 (300 mg, 1,02 mmol), K²CO³(422 mg, 3,05 mmol), y yodoetano (163 pl, 2,03 mmol) en acetona (10 ml) y se calentó a 50 °C en un tubo cerrado herméticamente. Después de calentar durante una noche, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para dar el Intermedio I-48A (319 mg, 1,11 mmol, 100 %) en forma de un sólido de color amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,74 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 4,17 (c, J=6,9 Hz, 2H), 1,52 (t, J=7,0 Hz, 3H); CL-EM: método H, TR = 1,22 min, EM (IEN) m/z: 286/288 (M+H)+.

Intermedio 1-48:

Se almacenaron el Intermedio I-48A (319 mg, 1,11 mmol), bispinacolatodiboro (565 mg, 2,23 mmol), acetato potásico (273 mg, 2,78 mmol) y aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (72,7 mg, 0,089 mmol) en HIVAC durante 15 minutos, después se disolvieron en 1,4-dioxano seco (5,67 ml) y se desgasificaron durante 15 minutos burbujeando con argón. La mezcla de reacción se calentó a 130 °C en el microondas durante 40 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró la vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de 80 g de gel de sílice, gradiente de 29 minutos de EtOAc del 0 al 100 % en DCM, seguido de MeOH del 0 al 20 % en DCM) para dar el Intermedio 1-48 (114 mg, 0,343 mmol, 31 %) en forma de un sólido de color pardo: CL-EM: método H, TR = 0,88 min, EM (IEN) m/z: 251,9 (masa observada del ácido borónico, M+H)+.

INTERMEDIO 1-49

6-cloro-3-(difluorometoxi)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina

Intermedio I-49A: 8-bromo-6-cloro-3-(difluorometoxi)quinolina

Se suspendieron el Intermedio 1-43 (0,5 g, 1,7 mmol) y K²CO³(1,17 g, 8,48 mmol) en DMF (17 ml) y se calentaron a 100 °C. Después, se añadieron 2-cloro-2,2-difluoroacetato sódico (1,03 g, 6,78 mmol). Después de calentarse durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de 12 g de gel de sílice, gradiente de 17 minutos de EtOAc del 0 al 50 % en hexanos) para dar el Intermedio I-49A (342 mg, 1,11 mmol, 66 %) en forma de un sólido de color amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,87 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,88-6,49 (m, 1H); CL-EM: método H, TR = 1,09 min, EM (IEn) m/z: 308/310 (M+H)+.

Intermedio 1-49:

Se almacenaron el Intermedio I-49A (340 mg, 1,1 mmol), bispinacolatodiboro (560 mg, 2,2 mmol), acetato potásico (270 mg, 2,76 mmol) y aducto de PdCl²(dppf)-CH²Ch (72,0 mg, 0,088 mmol) en HIVAC durante 15 minutos, después se disolvieron en 1,4-dioxano seco (5,51 ml) y se desgasificaron durante 15 minutos burbujeando con argón. La mezcla de reacción se calentó a 130 °C en el microondas durante 40 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró la vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de 80 g de gel de sílice, gradiente de 29 minutos de EtOAc del 0 al 100 % en DCM, seguido de MeOH del 0 al 20 % en DCM) para dar el Intermedio 1-49 (175 mg, 0,492 mmol, 45 %) en forma de un sólido de color pardo: CL-EM: método H, TR = 0,93 min, EM (IEN) m/z: 274,1 (masa observada del ácido borónico, M+H)+.

INTERMEDIO I-50

6-(difluorometil)-3-metoxi-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina

Intermedio I-50A: 8-bromo-3-metoxiquinolina-6-carbaldehído

Se suspendieron el Intermedio 1-47 (152 mg, 0,602 mmol) y dióxido de selenio (401 mg, 3,61 mmol) en 1,4-dioxano (3,01 ml) y se calentaron a 180 °C en el microondas durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. Después, los sólidos se suspendieron en DCM y el material insoluble se retiró por filtración con succión para dar el Intermedio I-50A (170 mg, 0,639 mmol, 100 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 Mh z , CLOROFORMO-d) 5 10,15 (s, 1H), 8,93 (d, J=2,9 Hz, 1H), 8,39 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J=1,5 Hz, 1h), 7,56 (d, J=2,9 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 0,89 min, EM (IEN) m/z: 266/268 (M+H)+.

Intermedio I-50B: 8-bromo-6-(difluorometil)-3-metoxiquinolina

Se disolvieron el Intermedio I-50A (50 mg, 0,188 mmol) y deoxofluor (104 pl, 0,564 mmol) en DCM (940 pl). Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se diluyó cuidadosamente con agua, después se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado, después salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de 12 g de gel de sílice, gradiente de 17 minutos de EtOAc del 0 al 100 % en hexanos) para dar el Intermedio I-50B (37 mg, 0,129 mmol, 68 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,88 (d, J=2,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,96-6,64 (t, J=56 Hz, 1H), 4,02 (s, 1H); CL-EM: método H, TR = 0,98 min, EM (IEN) m/z: 288/290 (M+H)+.

Intermedio I-50:

Se almacenaron el Intermedio I-50B (37 mg, 0,128 mmol), bispinacolatodiboro (65,2 mg, 0,257 mmol), acetato potásico (31,5 mg, 0,321 mmol) y aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (8,39 mg, 10,3 pmol) en HIVAC durante l5 minutos, después se disolvieron en 1,4-dioxano seco (642 pl) y se desgasificaron durante 15 minutos burbujeando con argón. La mezcla de reacción se calentó a 130 °C en el microondas durante 40 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para dar el Intermedio I-50. El material en bruto se usó directamente en la etapa posterior: CL-EM: método H, TR = 0,80 min, EM (IEN) m/z: 254,1 (masa observada del ácido borónico, M+H)+.

INTERMEDIO I-51

6-(fluorometil)-3-metoxi-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina

Intermedio I-51A: (8-bromo-3-metoxiquinolin-6-il)metanol

Se disolvió el Intermedio I-50A (50 mg, 0,188 mmol) en MeOH (1,88 ml) y se enfrió a 0 °C. Después, se añadió borohidruro sódico (14,2 mg, 0,376 mmol). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, después, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para dar el Intermedio I-51A (38,6 mg, 0,144 mmol, 77 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,79 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,40 (d, J=2,9 Hz, 1H), 4,89 (d, J=5,1 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 1,89 (t, J=5,6 Hz, 1 h); CL-EM: método H, TR = 0,73 min, EM (IEN) m/z: 268/270 (M+H)+.

Intermedio I-51B: 8-bromo-6-(fluorometil)-3-metoxiquinolina

Se disolvieron el Intermedio I-51A (38 mg, 0,142 mmol) y Deoxofluor (78 pl, 0,425 mmol) en DCM (709 pl). Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se diluyó cuidadosamente con agua, después se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado, después salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de 12 g de gel de sílice, gradiente de 17 minutos de EtOAc del 0 al 100 % en hexanos) para dar el Intermedio I-51B (29 mg, 0,109 mmol, 77 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,83 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,41 (d, J=2,6 Hz, 1H), 5,62-5,48 (t, J=48 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 0,94 min, EM (IEN) m/z: 270/272 (M+H)+.

Intermedio I-51:

Se almacenaron el Intermedio I-51B (29 mg, 0,107 mmol), bispinacolatodiboro (54,5 mg, 0,215 mmol), acetato potásico (26,3 mg, 0,268 mmol) y aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (7,01 mg, 8,59 pmol) en HIVAC durante 15 minutos, después se disolvieron en 1,4-dioxano seco (537 pl) y se desgasificaron durante 15 minutos burbujeando con argón. La mezcla de reacción se calentó a 130 °C en el microondas durante 40 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, después, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para dar el Intermedio I-51, el cual se usó directamente para la etapa posterior: CL-EM: método H, TR = 0,68 min, EM (IEN) m/z: 236,1 (masa observada del ácido borónico, M+H)+.

INTERMEDIO 1-52

6-fluoro-3-metoxi-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina

Intermedio I-52A: (2-amino-3-bromo-5-fluorofenil)metanol

Se disolvió 2-amino-3-bromo-5-fluorobenzoato de metilo (0,910 g, 3,67 mmol) en THF (12,23 ml). Se añadió LiBH4 (0,160 g, 7,34 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se agitó durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para producir el Intermedio I-52A (0,799 g, 3,63 mmol, rendimiento del 99 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,20 (dd, J=7,7, 2,9 Hz, 1H), 6,86 (dd, J=8,4, 2,9 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,52 (d, J=12,8 Hz, 2H), 1,89-1,69 (m, 1H). CL-EM: método H, TR = 0,94 min, EM (IEN) m/z: 219,9 (M+H)+.

Intermedio I-52B: 2-amino-3-bromo-5-fluorobenzaldehído

Se disolvió el Intermedio 1-52A (0,799 g, 3,63 mmol) en CHCb (24,21 ml). Se añadió dióxido de manganeso (1,263 g, 14,52 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío para producir el Intermedio I-52B (0,750 g, 3,44 mmol, 95 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 59,80 (s, 1H), 7,48 (dd, J=7,5, 2,9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J=7,9, 2,9 Hz, 1H), 6,55 (s a, 2H).

Intermedio I-52C: 3-(benciloxi)-8-bromo-6-fluoroquinolina

Se disolvieron el Intermedio I-52B (0,800 g, 3,67 mmol), 2-(benciloxi)acetaldehído (0,551 g, 3,67 mmol) y metóxido sódico (8,07 ml, 4,04 mmol) en MeOH (7,34 ml) y se calentaron a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl saturado, se concentró parcialmente al vacío y se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó usando una columna de 80 g ISCO eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-60 % en hexanos para producir el Intermedio I-52C (0,363 g, 1,093 mmol, 30 %). RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 58,83 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=8,1,2,6 Hz, 1H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,45 (t, J=7,3 Hz, 2H), 7,41 (d, J=2,8 Hz, 2H), 7,34 (dd, J=8,7, 2,6 Hz, 1H), 5,24 (s, 2h). CL-EM: método H, TR = 1,38 min, EM (IEN) m/z: 331,9 (M+H)+.

Intermedio I-52D: 8-bromo-6-fluoroquinolin-3-ol

Se disolvieron el Intermedio I-52C (0,363 g, 1,093 mmol) y pentametilbenceno (1,134 g, 7,65 mmol) en DCM (21,86 ml) y se enfrió a -78 °C. Se añadió tricloruro de boro (1 M en heptano) (2,84 ml, 2,84 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos y HCl 1 N y se dejó agitar durante 1 hora. El sólido resultante se recogió por filtración con succión, se lavó con agua y hexanos para producir el Intermedio I-52D (0,176 g, 0,727 mmol, rendimiento del 66,5 %): RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 8,53 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=8,4, 2,6 Hz, 1H), 7,49-7,37 (m, 2H). CL-EM: método H, TR = 1,12 min, EM (IEN) m/z: 241,9 (M+H)+.

Intermedio I-52E: 8-bromo-6-fluoro-3-metoxiquinolina

Se disolvieron el Intermedio I-52D (0,095 g, 0,341 mmol), K²CO³(0,141 g, 1,023 mmol) y yoduro de metilo (0,043 ml, 0,682 mmol) en acetona (3,41 ml) y se calentaron a 50 °C en un tubo cerrado herméticamente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, después, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para producir el Intermedio I-52E (0,060 g, 0,234 mmol, rendimiento del 68,7 %). RMN 1H (400 Mh z , CLOROFORMO-d) 58,76 (dd, J=2,8, 0,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=8,0, 2,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J=2,6 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H). CL-EM: método H, TR = 1,31 min, EM (IEN) m/z: 255,8 (M+H)+.

Intermedio I-52:

Se almacenaron el Intermedio I-52E (0,087 g, 0,340 mmol), Bispin (0,173 g, 0,679 mmol), acetato potásico (0,083 g, 0,849 mmol) y aducto de PdCh(dppf}-CH²Ch (0,022 g, 0,027 mmol) en HIVAC durante 15 minutos, después se disolvieron en 1,4-dioxano (3 ml) y se desgasificaron durante 15 minutos burbujeando con argón. La mezcla de reacción se calentó a 130 °C en el microondas durante 40 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, después, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para producir el Intermedio I-52 (0,103 g, 0,170 mmol, 50 %). Este material se disolvió en DMF para preparar una solución madre de 10 mg por ml y se usó sin purificación adicional. CL-EM: método H, TR = 1,10 min, Em (IEN) m/z: 221,9 (M+H)+. Véase la masa del ácido borónico en la CL/EM.

INTERMEDIO 1-53

Ácido 2-(difluorometoxi)-7-metilquinoxalin-5-il)borónico

Una mezcla de Intermedio I-1G (3,85 g, 13,32 mmol), bispinacolatodiboro (5,07 g, 19,98 mmol), acetato potásico (3,27 g, 33,3 mmol) y aducto de PdCh(dppf)-CH²Cl²(0,435 g, 0,533 mmol) en dioxano (60 ml) se desgasificó burbujeando argón durante 10 min. El vial de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 90 °C durante una noche, momento en el cual la HPLC y la CLEM indicaron una reacción limpia. Después de reposar a temperatura ambiente durante una semana, la mezcla de reacción se vertió en agua, se diluyó con EtOAc, se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite húmedo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en tolueno, EtOAc del 5 % al 100 % (que contenía MeOH al 1 %) en hexano durante 20 min usando un cartucho de 120 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir 2,5 g de producto en bruto. El producto en bruto se trituró con acetonitrilo. El precipitado se recogió por filtración para dar 1,0 g de Intermedio I-53. El filtrado se concentró y se purificó adicionalmente y se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (método A, B al 30-100 % en 8 min. Después, B al 100 % en 4 min.). Las fracciones deseadas se pusieron en un SpeedVac durante una noche para retirar el disolvente, después se liofilizaron para dar 1,0 g adicional del Intermedio I-53. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,88 (s, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,04 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,86 (t, J^hf= 71,6 Hz, 1H), 7,83-7,79 (m, 1H), 2,57 (s, 3H); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,798 min, EM (IEN) m/z: 255,00 (M+H)+.

INTERMEDIO 1-54

2-(2-((íerc-butildifenilsilil)oxi)etil)pirimidin-5-amina

Intermedio I-54A: 3-hidroxipropanimidamida, HCl

A una mezcla de MeOH (5 ml, 124 mmol)/tolueno (30,1 ml) a 0 °C se le añadió cloruro de acetilo (3,00 ml, 42,2 mmol) lentamente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 0 °C durante 10 minutos, después a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió 3-hidroxipropanonitrilo (1,5 g, 21,10 mmol) disuelto en 5 ml de tolueno y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió cuidadosamente amoniaco 7 N en MeOH (15,07 ml, 106 mmol) durante 5 minutos. Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla se filtró a través de celite y la torta de filtro se lavó con 2:1 de tolueno/MeOH. El filtrado se concentró para producir el Intermedio I-54A con rendimiento cuantitativo. El producto se usó más adelante sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 53,70 (t, J=5,9 Hz, 2H), 2,77 (t, J=5,9 Hz, 2H).

Intermedio I-54B: 2-(2-hidroxietil)pirimidina-5-carboxilato de metilo

Se disolvió el Intermedio I-54A (8,9 g, 71,4 mmol) en DMF (200 ml). Mientras la solución se agitó a temperatura ambiente, se añadió en porciones (Z)-2-(dimetoximetil)-3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1-olato sódico (16,5 g, 83 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se calentó. Después, el residuo resultante se suspendió 10:1 de DCM:MeOH y se ejecutó a través de una capa de gel de sílice/celite que se lavó con 500 ml de una mezcla 10:1 de DCM/MeOH. El filtrado se concentró para producir el Intermedio I-54B (10,5 g, 57,6 mmol, rendimiento del 81 %), en forma de un aceite de color rojo. El producto se usó más adelante sin más purificación. CL-EM: método H, EM (IEN) m/z: 183,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,16 (s, 2H), 4,69 (t, J=5,4 Hz, 1H), 4,03-3,79 (m, 5H), 3,12 (t, J=6,6 Hz, 2H).

Intermedio I-54C: 2-(2-((íerc-butildifenilsilil)oxi)etil)pirimidina-5-carboxilato de metilo

A la solución del Intermedio I-54B (4 g, 21,96 mmol) en THF (80 ml) se le añadieron DMAP (0,134 g, 1,098 mmol), TEA (7,65 ml, 54,9 mmol) y TBDpS-Cl (8,46 ml, 32,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 5 ml de metanol y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, seguido por evaporación a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice en una columna de 120 g de sílice usando éter de petróleo, cloroformo y EtOAc como eluyente. En primer lugar, se usó un eluyente de cloroformo al 0-100% en éter de petróleo seguido de un eluyente de EtOAc al 0-100% en cloroformo. Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y se concentraron para producir el Intermedio I-54C (7,5 g, 17,9 mmol, rendimiento del 82 %), en forma de un aceite incoloro. CL-EM: método H, EM (IEN) m/z: 421,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 9,16 (s, 2H), 7,73-7,28 (m, 10H), 4,22 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,97 (s, 4H), 3,30 (t, J=6,4 Hz, 2H), 0,98-0,94 (m, 9H).

Intermedio I-54D: ácido 2-(2-((íerc-butildifenilsilil)oxi)etil)pirimidina-5-carboxílico

Se disolvió el Intermedio I-54C (2,14 g, 5,09 mmol) en THF (60 ml). Se añadió LiOH ac. 1 M (15,26 ml, 15,26 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mayor parte del THF se concentró a presión reducida y la mezcla de reacción se acidificó con ácido cítrico al 10 % a pH 4-5 y después se extrajo 3x con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró para producir el Intermedio I-54D (2,07 g, 5,09 mmol, rendimiento del 100 %), en forma de un vidrio transparente. CL-EM: método H, EM (IEN) m/z: 407,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 59,13 (s, 2H), 7,76-7,23 (m, 10H), 4,19 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,25 (t, J=6,3 Hz, 2H), 0,90 (s, 9H).

Intermedio I-54:

Se disolvió el Intermedio I-54D (5,5 g, 13,53 mmol) en THF (350 ml). Se añadió TEA (9,43 ml, 67,6 mmol) a la mezcla seguido de fosforazidato de difenilo (9,31 g, 33,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 65 °C en un condensador de reflujo durante 22 horas. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió agua (175 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y 15 minutos. La mayor parte del THF se retiró por evaporación a presión reducida y después la mezcla se diluyó con agua y una pequeña cantidad de salmuera y se extrajo 3 veces con un total de ~500 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno antes de cargarse en una columna de 330 g, la cual se eluyó con un gradiente de MeOH al 0-20 %/DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y se concentraron para producir el Intermedio I-54, (1,135 g, 3,01 mmol, rendimiento del 22 %), en forma de un aceite de color naranja. CL-EM: método H, EM (IEN) m/z: 378,2. (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,04 (s, 2H), 7,59-7,53 (m, 4H), 7,47-7,31 (m, 6H), 5,76 (s, 2H), 4,02 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,97 (t, J=6,7 Hz, 2H), 0,92 (s, 9H).

INTERMEDIO 1-55

6-(2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)piridin-3-amina

Intermedio I-55A: 2-((5-nitropiridin-2-il)oxi)etanol

Se disolvió etilen glicol (0,883 ml, 15,84 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C. Se añadió hidruro sódico (253 mg, 6,33 mmol, 60 % en aceite mineral) a la mezcla de reacción en porciones y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 0 °C. Después, se añadió 2-fluoro-5-nitropiridina (450 mg, 3,17 mmol) disuelto en 1 ml de DMF a la mezcla de reacción que se dejó en agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después, la mezcla se inactivó con cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc (1x). Después, la capa orgánica se lavó con LiCl ac. al 10 % (3x) y salmuera (1x), se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró para producir el Intermedio 1-55A, (530 mg, 2,88 mmol, rendimiento del 91 %), en forma de un aceite transparente el cual se llevó sin purificación adicional. CL-EM: método H, EM (IEN) m/z: 185,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 59,09 (d, J=2,9 Hz, 1H), 8,41 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1H), 6,92 (dd, J=9,2, 0,4 Hz, 1H), 4,65-4,54 (m, 2H), 4,09-3,96 (m, 2H), 2,32 (t, J=5,9 Hz, 1H).

Intermedio I-55B: 2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-5-nitropiridina

Se disolvió el Intermedio I-55A (530 mg, 2,88 mmol) en diclorometano (20 ml) junto con TEA (0,521 ml, 3,74 mmol) y DMAP (70,3 mg, 0,576 mmol). Se añadió TBS-Cl (521 mg, 3,45 mmol) a la mezcla de reacción el cual se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato sódico ac. saturado y se extrajo con DCM (2x). La capa orgánica se lavó con salmuera (1x), se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno antes de cargarse en un cartucho de 40 g de gel de sílice, el cual se eluyó con un gradiente de 15 min de EtOAc del 0-100 % en hexano. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron para producir el Intermedio I-55B, (700 mg, 2,346 mmol, rendimiento del 82 %), en forma de un aceite transparente. CL-EM: método H, TR = 1,25 min, Em (IEN) m/z: 299,2 (M+H)+. RMN 1H (400 Mh z , CLOROFORMO-d) 58,98 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,27 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1h), 6,80-6,72 (m, 1H), 4,47-4,35 (m, 2H), 3,90 (dd, J=5,6, 4,5 Hz, 2H), 0,84-0,73 (m, 9H), 0,03-0,01 (m, 6H).

Intermedio 1-55:

Se disolvió el Intermedio I-55B (700 mg, 2,346 mmol) en acetato de etilo (10 ml). Se añadió Pd-C (125 mg, 0,117 mmol) a la mezcla de reacción que se evacuó y se volvió a llenar con 1 atm de hidrógeno 3x y se agitó en 1 atm de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y el filtrado se concentró para producir el Intermedio 1-55, (561 mg, 2,090 mmol, rendimiento del 89 %), en forma de un aceite de color amarillo. El producto se usó más adelante sin más purificación. CL-EM: método H, EM (IEN) m/z: 289,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,59-7,53 (m, 1H), 7,01-6,86 (m, 1H), 6,58-6,47 (m, 1H), 4,27 4,14 (m, 2h ), 3,96-3,80 (m, 2H), 3,37-3,11 (m, 2H), 0,86-0,77 (m, 10H), 0,00 (s, 6H).

INTERMEDIO 1-56

6-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,2-difluoropropoxi)piridin-3-amina

Intermedio I-56A: 2,2-difluoro-3-((5-nitropiridin-2-il)oxi)propan-1-ol

Se disolvió 2,2-difluoropropano-1,3-diol (394 mg, 3,52 mmol) en DMF (10 ml). Se añadió hidruro sódico (77 mg, 1,934 mmol) a la mezcla a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos. Después, se añadió 2-fluoro-5-nitropiridina (250 mg, 1,758 mmol) disuelto en 1 ml de DMF a la mezcla de reacción, la cual se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla se inactivó con cloruro de amonio saturado y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con LiCl ac. al 10 % (3x) y salmuera (1x), se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró para producir 2,2-difluoro-3-((5-nitropiridin-2-il)oxi)propan en forma de un aceite de color amarillo. Al intermedio en bruto disuelto en DCM (9 ml) se le añadieron T e a (1137 |jl, 8,16 mmol) y DMAP (39,9 mg, 0,326 mmol) seguido de TBS-Cl (738 mg, 4,89 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Después, se añadieron 5 ml de MeOH a la mezcla de reacción que se dejó en agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato sódico saturado y se extrajo DCM (3x). La capa orgánica se lavó con salmuera (1x), se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo resultante se disolvió en una pequeña cantidad de cloruro de metileno y se cargó en un cartucho de 40 g de gel de sílice, el cual se eluyó con un gradiente de 15 min de EtOAc al 0-100 % en hexano. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron para producir el Intermedio I-56A (204 mg, 0,586 mmol, rendimiento del 36 %) en forma de un aceite transparente. CL-EM: método H, EM (IEN) m/z: 349,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFOr Mo -d) 59,01 (dd, J=2,9, 0,4 Hz, 1H), 8,34 (dd, J=9,1, 2,8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J=9,0, 0,4 Hz, 1H), 4,66 (t, J=12,4 Hz, 2H), 3,85 (t, J=12,2 Hz, 2H), 0,81-0,78 (m, 9H), 0,00 (s, 6H).

Intermedio I-56:

Se disolvió el Intermedio I-56A (204 mg, 0,586 mmol) en EtOAc (10 ml). Se añadió Pd-C (18,69 mg, 0,176 mmol) a la solución y el matraz se evacuó y se volvió a llenar con 1 atm de hidrógeno 3x. La mezcla de reacción se agitó en 1 atm de hidrógeno durante 18 h y después se filtró a través de celite y el lecho de celite se lavó con exceso de EtOAc. El filtrado se concentró para producir el Intermedio I-56 con rendimiento cuantitativo en forma de un aceite de color verde. El producto se usó más adelante sin más purificación. CL-EM: método H, EM (IEN) m/z: 319. (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,60-7,54 (m, 1H), 7,02-6,95 (m, 1H), 6,63-6,50 (m, 1H), 4,45 (t, J=12,5 Hz, 2H), 3,86 (t, J=12,4 Hz, 2H), 0,81 (s, 9H), 0,00 (s, 6h).

INTERMEDIO 1-57

2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)pirimidin-5-amina

Intermedio I-57A: 2-((5-nitropirimidin-2-il)oxi)etanol

Se mezcló 2-doro-5-nitropirimidina (1 g, 6,27 mmol) con etilenglicol (8 ml, 143 mmol) y se añadió DIEA (3,28 ml, 18,81 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 20 minutos y después se vertió en 30 ml de agua enfriada con hielo. Se añadieron 40 ml de EtOAc a la mezcla, seguido de 20 ml de HCl ac. 1 N. Se usó EtOAc (30 ml x 3) para extraer la capa ac. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el Intermedio I-57A con rendimiento cuantitativo en forma de un aceite de color amarillo. El producto se usó más adelante sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 59,33 (s, 2H), 4,73-4,51 (m, 2H), 4,08-3,96 (m, 2H), 2,41 (s a, 1H).

Intermedio I-57B: 2-(2-((íerc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-5-nitropirimidina

Se mezcló el Intermedio I-57A (1,23 g, 6,64 mmol) con terc-butilclorodimetilsilano (2,003 g, 13,29 mmol) en DCM (20 ml). Se añadió imidazol (0,905 g, 13,29 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se retiró por filtración y la torta de filtro se lavó con una pequeña cantidad de DCM. El filtrado se mezcló con 30 g de gel de sílice, se evaporó a sequedad y se cargó en un CombiFlash (columna de 80 g, EtOAc al 0-50 %/Hexano) para la purificación. Las fracciones que contenían el producto desead se recogieron y se concentraron para dar el Intermedio I-57B, (1,73 g, 5,78 mmol, rendimiento del 87 %), en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-EM: método H, EM (IEN) m/z: 300,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 9,30 (2 H, s), 4,61 (2H, dd, J=5,50, 4,62 Hz), 4,02 (2H, dd, J=5,61,4,73 Hz), 0,88 (9H, s), 0,09 (6H, s).

Intermedio 1-57:

Se disolvió el Intermedio I-57B (1,73 g, 5,78 mmol) en THF (40 ml). Después se añadió Pd húmedo-C (0,307 g, 0,289 mmol) a la solución. Después, la mezcla se evacuó y se volvió a llenar con hidrógeno 3x, y la mezcla se agitó en 1 atm de H2 durante 7 horas a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración sobre un lecho de celite que se lavó con una pequeña cantidad de EtOAc. El filtrado se concentró para producir el Intermedio 1-57, (1,53 g, 5,68 mmol, rendimiento del 98 %), en forma de un sólido de color gris. CL-e M: método H, EM (IEN) m/z: 270,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 8,05 (2 H, s), 4,35 (2H, t, J=5,50 Hz), 3,97 (2H, t, J=5,61 Hz), 1,69 (2H, d, J=5,06 Hz), 0,89 (9H, s), 0,08 (6H, s).

INTERMEDIO 1-58

(S)-2-(2-((íerc-butildimetilsilil)oxi)propoxi)pirimidin-5-amina

Intermedio 1-58A: 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propanoato de (S)-etilo

Se disolvieron 2-hidroxipropanoato de (S)-etilo (1,50 g, 12,70 mmol), imidazol (1,73 g, 2,2 equiv.) y TBS-Cl (3,83 g, 2,0 equiv.) en DCM (0,1 M). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h.

Después, la mezcla de reacción se diluyó con una solución 1,5 M de fosfato dipotásico y se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (1x), se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo resultante se disolvió en una pequeña cantidad de cloruro de metileno y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el Intermedio 1-58A (2,3 g, 9,90 mmol, rendimiento del 78 %) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 4,35-4,28 (m, 1H), 4,18 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,40 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,10 (s, 3H), 0,07 (s, 3H).

Intermedio I-58B: (S)-2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-1-ol

tbscV ^ ° h

^h3 (I-58B)

Se disolvió el Intermedio I-58A (2,2 g, 9,47 mmol) en THF (100 ml) y la solución se enfrió a -78 °C. A la mezcla de reacción se le añadió DIBAL-H (23,67 ml, 23,67 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente antes de inactivarse con sal de Rochelle saturada. La mezcla de reacción inactivada se agitó durante 18 h a temperatura ambiente y después se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para producir el Intermedio I-58B con rendimiento cuantitativo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 3,87-3,77 (m, J=2,6 Hz, 1H), 3,46-3,37 (m, 1H), 3,32-3,21 (m, 1H), 1,03 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,82 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).

Intermedio I-58C: (S)-5-bromo-2-(2-((fenc-butildimetilsilil)oxi)propoxi)pirimidina

Se disolvió trifenilfosfina (2,88 g, 10,98 mmol) en THF (143 ml) y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió DIAD (1,941 ml, 9,98 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 5 minutos a 0 °C. Se añadió (S)-2-((tercbutildimetilsilil)oxi)propan-1 -ol (1,9 g, 9,98 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 10 minutos a 0 °C. Después, se añadió 5-bromopirimidin-2-ol (1,5 g, 8,57 mmol) a la mezcla de reacción que se dejó calentar a temperatura ambiente lentamente y se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (1x), se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo resultante se disolvió en una pequeña cantidad de cloruro de metileno antes de cargarla en un cartucho de gel de sílice de 80 g que se eluyó con un gradiente de 30 min de EtOAc al 0-100 % en hexano. Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y se concentraron para producir el Intermedio 1-58C (1,9 g, 5,47 mmol, rendimiento del 55 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 8,52 (s, 2H), 4,34-4,26 (m, 1H), 4,18 (s, 1H), 4,15-4,05 (m, 1H), 1,24 (d, J=6,2 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,07 (d, J=8,1 Hz, 5H). CL-EM: método H, EM (IEN) m/z: 349,1 (M+H)+.

Intermedio I-58D:

(S)-2-(2-((íerc-butildimetilsilil)oxi)propoxi)-N-(difenilmetileno)pirimidin-5-amina

A un vial que contenía el Intermedio I-58C (1,9 g, 5,47 mmol), Pd(OAc)²(0,123 g, 0,547 mmol), BINAP (0,681 g, 1,094 mmol) y Cs2CO3 (2,139 g, 6,56 mmol) se le añadió tolueno (10,94 ml) seguido de difenilmetanimina (1,010 ml, 6,02 mmol). El vial se cerró herméticamente, se evacuó y se volvió a llenar con Ar (3x), después la mezcla de reacción se calentó a 105 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaOH ac.

1 M (1x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno antes de purificarse por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar Intermedio I-58D (1,9 g, rendimiento del 78 %). CL-EM: método H, EM (IEN) m/z: 448,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,95 (s, 2H), 7,78-7,71 (m, 2H), 7,53-7,30 (m, 6H), 7,16-7,06 (m, 2H), 4,31-4,11 (m, 2H), 4,08 4,01 (m, 1H), 1,22 (d, J=5,9 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,05 (d, J=9,9 Hz, 6H).

Intermedio I-58:

Se disolvió el Intermedio I-58D (1,9 g, 4,24 mmol) en 90:10:0,1 de MeOH/agua/TFA (14 ml) y la solución se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, después se basificó con una solución 1,5 M de fosfato dipotásico y se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (1x), se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno y se cargó en un cartucho de gel de sílice de 80 g que se eluyó con un gradiente de 30 min de MeOH al 0-15 % en cloruro de metileno. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron para producir el Intermedio I-58 (210 mg, 0,741 mmol, rendimiento del 17 %). CL-EM: TR = 1,01 min, método H, EM (IEN) m/z: 284,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 57,92 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 4,16-3,83 (m, J=7,4, 5,6 Hz, 3H), 1,12 (d, J=6,2 Hz, 3H).

INTERMEDIO 1-59

(R)-2-(2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propoxi)pirimidin-5-amina

Este intermedio se preparó a partir de 2-hidroxipropanoato de (R)-etilo de la misma manera como se describe para el Intermedio I-58. CL-EM: método H, EM (IEN) m/z: 284,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,97 (s, 2H), 4,20-4,06 (m, 2H), 4,01-3,93 (m, 1H), 3,29 (s a, 2h ), 1,17 (d, J=6,2 Hz, 3H), 0,81 (s, 9H), 0,01 (d, J=6,2 Hz, 6H). EM (IEN) m/z: 284,2 (M+H)+.

EJEMPLO 1

(6-metoxipiridin-3-il)carbamato de (R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4] dioxino [2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 1A: cloroformiato de [7-cloro-4-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-10,13-dioxa-3-tia-5-azatriciclo[7.4.0.0A{2,6}]trideca-1(9),2(6),4,7-tetraen-11-metilo

A una solución del Intermedio 1-6 (77 mg, 0,179 mmol) en THF (2,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió fosgeno al 15 % en tolueno (0,632 ml, 0,896 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La HPLC indicó que la reacción estaba completa. El disolvente se retiró al vacío para dar el Intermedio 1A (87 mg). Se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación.

Intermedio 1B:

(6-metoxipiridin-3-il)carbamato de (4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución de 6-metoxipiridin-3-amina (78 mg, 0,626 mmol) en DCM (1,5 ml) se le añadió DIEA (0,250 ml, 1,430 mmol), seguido de la adición de Intermedio 1A (88 mg, 0,179 mmol) en THF (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h. La HPLC y la CLEM indicaron una finalización de reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 0,5 N, bicarbonato sódico saturado, salmuera y se secó con sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una mezcla de 8,0 ml de DMSO/MeOH (2:1). El residuo en bruto se purificó usando una HPLC preparativa (método A, B al 80-100 % en 10 min; después B al 100 % en 2 min; TR = 6,5 min). Las fracciones deseadas se pusieron en un SpeedVac durante una noche para retirar el disolvente, después se transfirieron a un matraz (con EtOAc como disolvente), se concentraron para dar el Intermedio 1B (70 mg, 0,115 mmol, rendimiento del 64,1 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,87 (s a, 1H), 8,74 (s a, 1H), 8,55 (s a, 1H), 8,25 (s a, 1H), 7,85-7,76 (m, 2H), 7,32 (s a, 1H), 6,81 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,73-4,63 (m, 2H), 4,51-4,41 (m, 2H), 4,32 (t, J=8,4 Hz, 1H), 4,08 (s a, 3H), 3,81 (s a, 3H), 2,65 (s a, 3H); CL-EM: método A, TR = 2,65 min, EM (IEN) m/z: 580,1 y 582,1 (M+H)+. Pureza de Hp LC analítica (método A): 95 %.

Ejemplo 1:

Se sometió al Intermedio 1B (70 mg, 0,121 mmol) a una separación SFC quiral usando la siguiente condición: Instrumento: Columna Berger Multigram II Prep SFC: Chiralpak AS-H, 30 x 250 mm, 5 micrómetros; Fase móvil: MeOH al 30 % / CO2 al 70 %; Condiciones de flujo: 85 ml/min, 15 MPa (150 Bar), 40 °C; Longitud de onda del detector: 234 nm. Se obtuvieron dos picos correspondientes a los dos enantiómeros. La fracción que eluyó más rápido (TR = 18,5 min) se combinó, se concentró, se liofilizó para dar el Ejemplo 1 (26 mg, 0,043 mmol, rendimiento del 35,3 %) en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. RMN 1H (400 MHz, THF) 58,80 (s a, 1H), 8,67 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,06 (s a, 1H), 7,73 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,55 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,51 4,44 (m, 2H), 4,35 (d, J=4,6 Hz, 2H), 4,18 (dd, J=11,9, 7,7 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,55 (s, 3H); CL-EM: BEH C18 2,1x50 mm; A: agua t Fa al 0,05 %; B: acetonitrilo TFA al 0,05 %; longitud de onda 220 nm; caudal 0,8 ml/min; tiempo de gradiente 1,5 min; B del 2 al 98 %. TR = 1,27 min, EM (IEN) m/z: 580,1 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): 95 %.

EJEMPLO 2

(6-metoxipiridin-3-il)carbamato de (S)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Se obtuvo el Ejemplo 2 a partir del segundo pico (fracción que eluyó más lento, TR = 22,7 min) en la separación del Intermedio 1B (27,6 mg, 0,045 mmol, rendimiento del 37,5 %): RMN 1H (400 MHz, THF) 5 8,91 (s a, 1H), 8,78 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,16 (s a, 1H), 7,84 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,80-7,76 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,66 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,62-4,54 (m, 2H), 4,45 (d, J=4,8 Hz, 2H), 4,29 (dd, J=11,8, 7,8 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,66 (s, 3H); CL-EM: BEH C18 2,1x50 mm; A: agua T fA al 0,05 %; B: acetonitrilo TFA al 0,05 %; longitud de onda 220 nm; caudal 0,8 ml/min; tiempo de gradiente 1,5 min; B del 2 al 98 %. TR = 1,27 min, EM (IEN) m/z: 580,1 (M+H)+. HPLC analítica (método A): t R = 12,36 min, pureza del 95 %.

EJEMPLO 3

(2-hidroxipiridin-4-il)carbamato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 3A: cloroformiato de [4-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-10,13-dioxa-3-tia-5-azatriciclo[7.4.0.0A{2,6}]trideca-1(9),2(6),4,7-tetraen-11-il]metilo

A una suspensión del Intermedio 1-7 (87 mg, 0,212 mmol) en THF (3,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió fosgeno al 15 % en tolueno (0,749 ml, 1,062 mmol). La mezcla turbia se convirtió gradualmente en una solución transparente después de agitar a temperatura ambiente durante 2,0 h. La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiró completamente a alto vacío para dar el Intermedio 3A (90 mg). Se usó para la siguiente etapa sin purificación.

Ejemplo 3:

A una solución de 4-aminopiridin-2-ol (18,67 mg, 0,170 mmol) en DCM (0,8 ml) se le añadió DIEA (0,074 ml, 0,424 mmol), seguido de la adición de Intermedio 3A (20 mg, 0,042 mmol) en THF (0,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h. La HPLC y la CLEM indicaron una finalización de la reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 %. El disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 70-100 % durante 10 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 3 (12,0 mg). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,63 (s a, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,24 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,43 (d, J=5,8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,67 (s a, 1H), 4,61 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,56-4,43 (m, 2H), 4,33-4,26 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,65 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 2,75 min, EM (IEN) m/z: 564,3 (M+H2O)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 97 %.

EJEMPLO 4

(6-metoxipiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 4A: (6-metoxipiridin-3-il)carbamato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución de 6-metoxipiridin-3-amina (101 mg, 0,816 mmol) en DCM (2,0 ml) se le añadió DIEA (0,326 ml, 1,865 mmol), seguido de la adición de Intermedio 3A (110 mg, 0,233 mmol) en THF (2,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h. La HPLC y la CLEM indicaron una finalización de la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se inactivó con HCl 0,5 N. La capa orgánica se recogió, se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en una mezcla de DMSO/MeOH (2:1, 10 ml) y se purificó por HPLC prep. (método A, B al 80-100 % en 10 min; después B al 100 % en 2 min; TR = 6,5 min). Las fracciones deseadas se pusieron en un SpeedVac durante una noche para retirar el disolvente, después se transfirieron con EtOAc a un matraz. El disolvente se retiró para dar el Intermedio 4A (96 mg, 0,163 mmol, rendimiento del 69,9 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, THF) 58,91 (s a, 1H), 8,74 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,17 (s a, 1H), 7,85 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=1,8, 0,9 Hz, 1H), 6,88 (d, J=0,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,58-4,49 (m, 2H), 4,43 (d, J=4,8 Hz, 2H), 4,25 (dd, J=11,6, 7,6 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,71 (d, J=0,4 Hz, 3H), 2,64 (s, 3h); CL-EM: método A, TR = 2,24 min, EM (IEN) m/z: 560,2 (M+H)+.

Ejemplo 4:

Se sometió el Intermedio 4A (90 mg, 0,161 mmol) a una separación SFC quiral usando la siguiente condición: Instrumento: Berger Multigram II Prep; Columna: Chiralpak AS-H, 30 x 250 mm, 5 micrómetros; Fase móvil: MeOH al 40 % / CO2 al 60 %; Condiciones de flujo: 85 ml/min, 15 MPa (100 Bar), 35 °C; Longitud de onda del detector: 220 nm. El primer pico (fracción que eluyó en último lugar, TR = 10,7 min) se combinó, se concentró y se liofilizó para dar el Ejemplo 4 (35 mg, 0,059 mmol, rendimiento del 36,9 %). RMN 1H (400 MHz, THF) 58,91 (s a, 1H), 8,74 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,17 (s a, 1H), 7,85 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=1,8, 0,9 Hz, 1H), 6,88 (d, J=0,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,58-4,49 (m, 2H), 4,43 (d, J=4,8 Hz, 2H), 4,25 (dd, J=11,6, 7,6 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,83 (s, 3h), 2,71 (d, J=0,4 Hz, 3H), 2,64 (s, 3H); CL-EM: método A, TR = 2,24 min, EM (IEN) m/z: 560,2 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): 95 %.

EJEMPLO 5

piridin-3-ilcarbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 5A: piridin-3-ilcarbamato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución de piridin-3-amina (77 mg, 0,816 mmol) en DCM (0,5 ml) se le añadió DIEA (0,326 ml, 1,865 mmol), seguido de la adición de Intermedio 3A (110 mg, 0,233 mmol) en THF (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h. La HPLC y la CLEM indicaron una finalización de la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se inactivó con agua. La capa orgánica se recogió, se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en una mezcla de DMSO/MeOH (2:1, 14 ml) y se purificó por HPLC prep. (método A, B al 50-100 % en 10 min; después B al 100 % en 2 min,; TR = 3,8 min). Las fracciones deseadas se pusieron en un SpeedVac durante una noche para retirar el disolvente, después se transfirieron con EtOAc a un matraz. El disolvente se retiró para dar el Intermedio 5A (65 mg, 0,117 mmol, rendimiento del 50,0 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,25 (s a, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,73 (s a, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,31 (d, J=4,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,48 (dd, J=8,1,4,8 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,67 (d, J=3,3 Hz, 1h), 4,64-4,59 (m, 1H), 4,53-4,43 (m, 2H), 4,30 (dd, J=11,4, 7,3 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,65 (s, 3H); CL-EM: método A, TR = 2,10 min, EM (IEN) m/z:530,2 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

Ejemplo 5:

Se sometió el Intermedio 5A (62 mg, 0,117 mmol) a una separación SFC quiral usando la siguiente condición: Instrumento: Berger Multigram II Prep; Columna: Chiralpak AS-H, 30 x 250 mm, 5 micrómetros; Fase móvil: MeOH al 40 %/CO²al 60 %; Condiciones de flujo: 85 ml/min, 15 MPa (100 Bar), 35 °C; Longitud de onda del detector: 220 nm. El primer pico (fracción que eluyó en último lugar, TR = 9,2 min) se combinó, se concentró y se liofilizó para dar el Ejemplo 5 (25 mg). RMN 1H (500 MHz, THF) 59,18 (s a, 1H), 8,74 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,03 (s a, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,59-4,51 (m, 2H), 4,46 (d, J=5,0 Hz, 2h), 4,26 (dd, J=11,3, 7,2 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,65 (s, 3H); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,99 min, EM (IEN) m/z: 530,0 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): 97 %.

EJEMPLO 6

piridin-3-il carbonato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución de piridin-3-ol (13,70 mg, 0,144 mmol) en DCM (0,8 ml) se le añadió DIEA (0,063 ml, 0,360 mmol), seguido de la adición de Intermedio 3A (17 mg, 0,036 mmol) en THF (0,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h. La HPLC y la CLEM indicaron una finalización de la reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material en bruto se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 65-95 % durante 15 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 6 (10,1 mg). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,77 (s, 1H), 8,60 (dd, J=5,4, 2,3 Hz, 2H), 8,54 (dd, J=4,7, 1,1 Hz, 1H), 7,85-7,80 (m, 2H), 7,54 (dd, J=8,3, 4,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J=0,8 Hz, 1H), 4,77-4,71 (m, 1H), 4,67-4,55 (m, 3H), 4,32 (dd, J=11,4, 7,0 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,66 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 2,31 min, EM (IEN) m/z: 531,2 (M+h)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 93 %.

EJEMPLO 7

(6-metilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(6-cloro-8-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il)metilo

Intermedio 7A: 1-cloro-2-(2,2-dietoxietoxi)-4-metoxibenceno

A una suspensión de hidruro sódico (60 %) (0,371 g, 9,27 mmol) en DMF (8,0 ml) se le añadió 2-cloro-5-metoxifenol (0,98 g, 6,18 mmol) en DMF (3,0 ml) a temperatura ambiente. Después de que el cesara el desprendimiento de hidrógeno (20 min en un baño de aceite a 60 °C), se añadió 2-bromo-1,1-dietoxietano (1,162 ml, 7,72 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 160 °C durante 4,0 h. La HPLC indicó una finalización de la reacción. Después de esto, se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc/agua. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el Intermedio 7A (1,8 g, 6,55 mmol, rendimiento del 106 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. Se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,23 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,44 (dd, J=8,7, 2,8 Hz, 1H), 4,87 (t, J=5,2 Hz, 1H), 4,03 (d, J=5,3 Hz, 2H), 3,85-3,78 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,73-3,66 (m, 2H), 1,25 (t, J=7,0 Hz, 9H); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,02 min, EM (IEN) m/z: 229,0 y 231,0 (M-OEt)+.

Intermedio 7B: 7-cloro-4-m etoxibenzofurano

U na m ezcla de A m b e rlyst-15 (2,3 g, 6 ,37 mmol) en clorobenceno (100 ml) se calentó a reflujo (temperatura del baño de aceite de 165 °C ) para retirar agua m ediante destilación azeotrópica. S e retiró el destilado hasta que el volum en restante en el matraz fue de aproxim adam ente 80 ml. A esta m ezcla se le añadió gota a gota durante 1,0 h una solución del Intermedio 7A (1,75 g, 6 ,37 mmol) en clorobenceno (9,0 ml). La m ezcla de reacción se agitó a reflujo con retirada constante de agua durante 1,0 h m ás. La H P L C y la T L C indicaron una conversión completa del material de partida. D e sp u é s de enfriarse a temperatura ambiente, el A m b e rlyst-15 se retiró por filtración. El filtrado se concentró al vacío y se cargó directam ente en una colum na IS C O para la purificación. El producto en bruto se purificó por crom atografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, E tO A c del 0 % al 30 % en hexano durante 15 min usando un cartucho de 40 g de gel de sílice). L a s fracciones d e se a d as se com binaron y se concentraron para producir el Intermedio 7 B (0,84 g, 4,60 mmol, rendimiento del 72 ,2 % ) en forma de un aceite incoloro que solidificó durante una noche. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 5 7 ,59 (d, J = 2 ,2 Hz, 1H ), 7 ,20 (d, J= 8 ,3 Hz, 1H ), 6,90 (d, J = 2 ,2 Hz, 1H ), 6,59 (d, J= 8 ,5 Hz, 1 H), 3 ,92 (s, 3H); C L -E M : método A, T R = 1,98 min, EM (IEN) m/z: S in EM (M+H)+. Intermedio 7 C : 7-clorobenzofuran-4-ol

Al Intermedio 7B (675 mg, 3 ,70 mmol) y al yoduro de tetrabutilamonio (1434 mg, 3,88 mmol) en diclorometano (12 ml) a -78 °C se les añadió gota a gota tricloruro de boro 1,0 M en heptano (8,69 ml, 8,69 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a -78 ° C durante 30 min. El baño de refrigeración se retiró y la m ezcla de reacción se agitó a temperatura am biente durante 1,0 h. La H P L C y la T L C indicaron una finalización de la reacción. La m ezcla se vertió en bicarbonato sódico saturado y hielo, se agitó durante 20 min, se extrajo con EtO Ac. La cap a orgánica se recogió, se lavó con Na2S2O3 al 10 % , agua y salm uera y se secó sobre sulfato sódico. D esp u és de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de cloroformo y se cargó en un cartucho de 12 g de gel de sílice , el cual eluyó con hexanos durante 1 min, d esp ués un gradiente de 15 min de E tO A c del 5 % al 30 % en hexanos. L a s fracciones d e se a d as se com binaron y se concentraron para dar el Intermedio 7 C (600 mg, 3 ,56 mmol, rendimiento del 96 % ) en forma de un sólido de color blanco. RM N 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,61 (d, J = 2 ,2 Hz, 1H ), 7 ,13 (d, J= 8 ,4 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 2 ,4 Hz, 1H ), 6,59 (d, J=8 ,4 Hz, 1H ), 5 ,31 (s, 1H ); C L -E M : método A, T R = 1,69 min, EM (IEN) m/z: S in EM (M+H)+.

Intermedio 7D: 7-cloro-4-h idroxibenzofuran-5-carbaldehído

A una solución del Intermedio 7 C (307 mg, 1,821 mmol), se le añadieron cloruro de m agnesio (337 mg, 3,64 mmol), trietilam ina (1,269 ml, 9 ,11 mmol) y paraform aldehído (273 mg, 9 ,11 mmol). La m ezcla de reacción se calentó a reflujo a 80 ° C (baño de aceite) en argón durante 3 ,5 h. La H P L C y la T L C indicaron una conversión com pleta del material de partida. La m ezcla de reacción se enfrió a tem peratura ambiente, se diluyó con EtO A c, se inactivó con H C l 1,0 N (8,0 m l)/agua y se agitó a temperatura am biente durante 15 min hasta que la solución turbia se volvió transparente. La m ezcla se pasó a través de una capa de celite húmedo. La capa orgánica se recogió, se lavó con salm uera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por crom atografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, E tO A c del 0 % al 30 % en hexano durante 15 min usando un cartucho de 12 g de gel de sílice). Las fracciones d e se a d a s se com binaron y se concentraron para producir el Intermedio 7D (322 mg, 1,639 mmol, rendimiento del 90 % ) en forma de un sólido de color blanco. RM N 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 11,88 (s, 1H ), 9,87 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 2 ,2 Hz, 1H ), 7 ,46 (s, 1H ), 7,06 (d, J = 2 ,2 Hz, 1H ); C L -E M : método H, B del 2 al 98 % . T R = 0,89 min, EM (IEN) m/z: S in EM (M+H)+.

Intermedio 7 E : (R)-7-do ro -4-(oxiran-2-ilm eto xi)benzo furan-5-carbaldehído

A una solución del Intermedio 7D (545 mg, 2 ,77 mmol) en DM F (10 ml) se le añadieron 3-nitrobencenosulfonato de (R)-oxiran-2-ilm etilo (791 mg, 3,05 mmol) y C S ²C O ³(2258 mg, 6,93 mmol). La m ezcla de reacción se calentó a 50 °C durante una noche. La T L C indicó una finalización de la reacción. La m ezcla se diluyó con E tO A c y agua, se extrajo con EtO Ac, la capa orgánica com binada se lavó con salm uera, se secó con sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se trituró con EtO A c/hexanos ( 1 :3). El precipitado se recogió para dar el Intermedio 7 E (610 mg). El filtrado se concentró y se purificó adicionalm ente con IS C O para dar producto adicional (70 mg) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 5 10 ,44 (s, 1H ), 7,86 (d, J = 2 ,2 Hz, 1H ), 7 ,76 (s, 1H ), 7 ,22 (d, J = 2 ,4 Hz, 1H ), 4 ,79 (dd, J = 11,2 , 2 ,4 Hz, 1H ), 4 ,31 (dd, J = 11,2 , 6,4 Hz, 1H ), 3 ,51 -3 ,44 (m, 1H ), 2 ,98 -2,94 (m, 1H ), 2 ,83 (dd, J=4,8, 2 ,6 Hz, 1H ); C L -E M : método H, B del 2 al 98 % . T R = 0,85 min, EM (IEN) m/z: 253 ,0 y 255 ,0 (M+H)+.

Intermedio 7 F : (S)-(6-cloro-2,3-d ihidro-[1,4]d ioxino[2,3-e]benzofuran-3-il)m etanol

A una solución en agitación de Intermedio 7 E (609 mg, 2 ,410 mmol) en diclorometano (16 ml) endfriada con un baño de hielo, se le añadió m C P B A (818 mg, 3,56 mmol). S e añadió gota a gota ácido trifluoroacético (0 ,186 ml, 2 ,410 mmol) en diclorometano (2,0 ml). S e retiró el baño de hielo y la m ezcla de reacción se agitó a temperatura am biente durante 1,0 h. La T L C indicó una finalización de la reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de bicarbonato sódico saturado, seguido de tiosulfito sódico al 10 % (12 ,0 ml), se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se recogió, se lavó con bicarbonato sódico saturado, salm uera y se secó con sulfato sódico. D esp u és de la evaporación del disolvente, el formiato intermedio se obtuvo en forma de un sólido de color ligeram ente pardo (700 mg). El formiato intermedio formiato se disolvió en M eOH (14 ml) y T H F (3,0 ml). S e añadió K²C O ³(999 mg, 7 ,23 mmol), y la m ezcla de reacción se agitó a temperatura am biente durante 25 min. La H P L C y la T L C sugirieron la finalización de la reacción. La m ezcla de reacción se diluyó con E tO A c y agua, se extrajo con EtO Ac, la cap a orgánica com binada se lavó con salm uera, se secó con sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por crom atografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtO A c del 10 % al 50 % en hexano durante 10 min usando un cartucho de 12 g de gel de sílice). L a s fracciones d e se a d as se com binaron y se concentraron para producir el Intermedio 7 F (522 mg, 2 ,169 mmol, rendimiento del 90 % ) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7 ,57 (d, J = 2 ,0 Hz, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,82 (d, J = 2 ,2 Hz, 1 H), 4,40 (dd, J = 11,0 , 2 ,0 Hz, 1 H), 4 ,30 -4 ,24 (m, 1 H), 4 ,23 -4 ,17 (m, 1H ), 3 ,97 -3 ,83 (m, 2H ); C L -E M : método H, B del 2 al 98 % . T R = 0,81 min, EM (IEN) m/z: 240,9 y 242 ,9 (M+H)+.

Intermedio 7 G :

(R)-terc-butil((6-cloro-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il)m etoxi)dim etilsilano

A una solución en agitación de Intermedio 7 F (590 mg, 2 ,452 mmol) en DM F (8 ml) se le añadieron T B D M S -C l (554 mg, 3,68 mmol) e imidazol (300 mg, 4,41 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a temperatura am biente durante 1,5 h. La H P L C y la T L C indicaron una finalización de la reacción. La m ezcla se repartió entre EtO A c/agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de cloroformo y se cargó en un cartucho de 12 g de gel de sílice, el cual eluyó con hexanos durante 3 min, después un gradiente de 10 min de EtOAc del 0 % al 20 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar el Intermedio 7G (795 mg, 2,240 mmol, rendimiento del 91 %) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,58 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,83 (d, J=2,2 Hz, 1H), 4,43 (dd, J=10,8, 1,8 Hz, 1H), 4,26-4,19 (m, 1H), 4,19-4,13 (m, 1H), 3,96-3,90 (m, 1H), 3,84-3,78 (m, 1H), 0,93-0,91 (s, 9H), 0,11 y 0,10 (s, 6h ); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,32 min, EM (IEN) m/z: 355,0 y 357,0 (M+H)+.

Intermedio 7H: (R)-íerc-butil((6-cloro-8-yodo-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-e] benzofuran-3-il)metoxi)dimetilsilano

A diisopropilamina (0,163 ml, 1,141 mmol) en THF (3,0 ml) a -78 °C se le añadió n-BuLi 1,6 N en hexanos (0,713 ml, 1,141 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 20 min. Se añadió gota a gota el Intermedio 7G (270 mg, 0,761 mmol) en THF (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 0,5 h. Se añadió gota a gota yodo (290 mg, 1,141 mmol) en THF (1,0 ml) hasta que persistió el color pardo (aprox. 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 0,5 h, después a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se inactivó con cloruro de amonio saturado (3,0 ml) y Na2S2O3 al 10 % (4,0 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, Se obtuvo el Intermedio 7H (330 mg, 0,686 mmol, rendimiento del 90 %) en forma de un aceite de color ligeramente pardo. Se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,00 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,40 (dd, J=11,0, 2,0 Hz, 1H), 4,24-4,18 (m, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H), 3,94 3,89 (m, 1H), 3,82-3,76 (m, 1H), 0,92-0,91 (m, 9H), 0,10 y 0,09 (s, 6h); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,38 min, EM (IEN) m/z: 480,9 (M+H)+.

Intermedio 7I:

(R)-5-(3-(((íerc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-cloro-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-e] benzofuran-8-il)-2-(difluorometoxi)-7-metilquinoxalina

Al Intermedio I-1 (174 mg, 0,686 mmol), Intermedio 7H (330 mg, 0,686 mmol) y al aducto de PdCl2(dppf)-CH2Ch (22,42 mg, 0,027 mmol) se les añadieron tolueno (4,5 ml) y EtOH (1,5 ml). La mezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantemente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico (2 M, 0,601 ml, 1,201 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 min. La HPLC y la CLEM indicaron una finalización de la reacción. La mezcla de reacción en bruto se cargó directamente en una columna ISCO durante la purificación. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 20 % en hexano durante 15 min usando un cartucho de 24 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 71 (210 mg, 0,373 mmol, rendimiento del 54,3 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,62 (s, 1H), 8,26 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,65 (t, JHF = 71,65 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,47 (dd, J=10,6, 1,5 Hz, 1H), 4,29-4,24 (m, 1h ), 4,22 4,18 (m, 1H), 3,98-3,92 (m, 1H), 3,83 (dd, J=10,8, 6,4 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), 0,11 (s, 3H); RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 -89,71 (s, 1F); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,50 min, EM (IEN) m/z: 563,2 (M+H)+.

Intermedio 7J:

(R)-5-(3-(((íerc-but¡ld¡m et¡ls¡l¡l)ox¡)m et¡l)-6-cloro-2,3-d¡h¡dro-[1,4]dioxino[2,3-e] benzofuran-8-¡l)-2-m etox¡-7-metilquinoxalina

Al Intermed¡o 71 (210 mg, 0 ,373 mmol) d¡suelto en T H F (6 ml) y M eOH (3,0 ml) a temperatura amb¡ente se le añad¡ó metóx¡do sód¡co 4 ,3 M en MeOH (0,390 ml, 1,678 mmol). La m ezcla de reacc¡ón se ag¡tó a tem peratura amb¡ente durante una noche. La C L E M ¡nd¡có una f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón. La m ezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con H C l 1,0 N (1,492 ml, 1,492 mmol), se d¡luyó con EtO Ac. La cap a orgán¡ca se lavó con salm uera, se secó y se concentró para dar el Intermed¡o 7J (200 mg, 0 ,379 mmol, rend¡m¡ento del 102 % ) en forma de una película de color amar¡llo. Esto se usó para la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. C L -E M : método H, B del 2 al 98 % . T R = 1,61 m¡n, EM (IEN) m/z: 527 ,2 (M+H)+.

Intermed¡o 7K:

(S)-(6-cloro-8-(2-m etox¡-7-m et¡lqu¡noxal¡n-5-¡l)-2,3-d¡h¡dro-[1,4]d¡ox¡no[2,3-e]benzofuran-3-¡l)m etanol

A una soluc¡ón del Intermed¡o 7J (210 mg, 0,398 mmol) en T H F (3 ml) se le añad¡ó gota a gota tr¡h¡drofluoruro de tr¡et¡lam¡na (0,662 ml, 3,98 mmol). La m ezcla de reacc¡ón se ag ¡tó a tem peratura amb¡ente durante 1 h. La H P L C ¡nd¡có aprox. una convers¡ón del 60 % . S e añad¡ó otra porc¡ón de tr¡h¡drofluoruro de tr¡et¡lam¡na (0,662 ml, 3,98 mmol) y la m ezcla de reacc¡ón se ag¡tó a tem peratura amb¡ente durante 2 ,0 h. La H P L C y la C LE M ¡nd¡caron una convers¡ón l¡mp¡a. La m ezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtO Ac, se lavó con fosfato d¡potás¡co 1,5 M, salm uera, se secó sobre sulfato sód¡co y se concentró para dar el Intermed¡o 7 K (162 mg, 0 ,373 mmol, rend¡m¡ento del 94 % ) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. S e usó para la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. RMN 1H (400 MHz, DM SO-d6) 5 8,65 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1 H), 7 ,01 (s, 1 H), 4 ,52 (dd, J = 11,2 , 2 ,0 Hz, 1 H), 4 ,25 -4 ,21 (m, 1 H), 4 ,19 -4 ,14 (m, 1 H), 3 ,75 -3 ,65 (m, 2H ), 2,60 (s, 3H); C L -E M : método H, B del 2 al 98 % . T R = 1,18 m¡n, EM (IEN) m/z: 413 ,1 y 415 ,1 (M+H)+.

Intermed¡o 7L: cloroform¡ato de [(11R )-7 -c lo ro -4 -(2 -m e to x ¡-7 -m e t¡lq u ¡n o x al¡n -5 -¡l)-5 ,10 ,13 -tr¡oxatr¡c¡clo[7.4.0.0A{2,6}]tr¡deca-1(9),2(6),3,7-tetraen-11-¡l]m et¡lo

A una solución del Intermedio 7K (100 mg, 0,242 mmol) en THF (3,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió fosgeno al 15 % en tolueno (0,683 ml, 0,969 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante una noche. EL disolvente se retiró completamente a alto vacío para dar el Intermedio 7L (115 mg, 0,242 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. Se usó para la siguiente etapa sin purificación. CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,31 min, EM (IEN) m/z: 475,1 (M+H)+.

Ejemplo 7:

A una solución de 6-metilpiridin-3-amina (18,20 mg, 0,168 mmol) en DCM (0,8 ml) se le añadió DIEA (0,059 ml, 0,337 mmol), seguido de la adición de Intermedio 7L (18,20 mg, 0,168 mmol) en THF (0,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h, se inactivó mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 %. El disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 40-80 % durante 15 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 7 (7,5 mg). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,41 (s a, 1H), 8,72-8,66 (m, 2H), 8,09 (s, 1 h ), 8,07-8,01 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,66-4,59 (m, 2H), 4,54-4,43 (m, 2h ), 4,32-4,25 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,53 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 2,20 min, EM (IEN) m/z: 547,2 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 98 %.

EJEMPLO 8

(2-metilpiridin-4-il)carbamato de (R)-(6-cloro-8-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il)metilo

A una solución de 2-metilpiridin-4-amina (18,20 mg, 0,168 mmol) en DCM (0,8 ml) se le añadió DIEA (0,059 ml, 0,337 mmol), seguido de la adición de Intermedio 7L (18,20 mg, 0,168 mmol) en THF (0,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h, se inactivó mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 %. El disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 45-90 % durante 15 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 8 (14,9 mg). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 511,30 (s a, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,54 (d, J=6,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,76-7,67 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 4,70-4,49 (m, 4H), 4,34-4,27 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,61 (s a, 6H); CL-EM: método H, TR = 2,25 min, EM (IEN) m/z: 547,1 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 9

(6-metoxipiridin-3-il)carbamato de (R)-(6-cloro-8-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il)metilo

A una solución de 6-metoxipiridin-3-amina (20,90 mg, 0,168 mmol) en DCM (0,8 ml) se le añadió DIEA (0,059 ml, 0,337 mmol), seguido de la adición de Intermedio 7L (20,90 mg, 0,168 mmol) en THF (0,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h, se inactivó mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 %. El disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 65-100 % durante 15 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 9 (10,1 mg). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,84 (s a, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,25 (s a, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,02 (s a, 1H), 7,79 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,70 (s a, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,81 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,60 (d, J=9,4 Hz, 2H), 4,49-4,37 (m, 2H), 4,27 (t, J=9,2 Hz, 1H), 4,07 (s, 3h), 3,81 (s, 3h), 2,61 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 2,66 min, EM (IEN) m/z: 563,2 (M+H)+. Pureza de HpLC analítica (método B): 96 %.

EJEMPLO 10

piridin-3-ilcarbamato de (R)-(6-cloro-8-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il)metilo

A una solución de piridin-3-amina (3,17 mg, 0,034 mmol) en DCM (0,8 ml) se le añadió DIEA (0,059 ml, 0,337 mmol), seguido de la adición de Intermedio 7L (16 mg, 0,034 mmol) en THF (0,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h, se inactivó mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 %. El disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 40-80 % durante 15 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 10 (9,0 mg). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,30 (s a, 1H), 8,74 (s a, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,32 (s a, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,07-8,00 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,50 (s a, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,67-4,59 (m, 2H), 4,54-4,41 (m, 2H), 4,29 (t, J=9,4 Hz, 1H), 4,08 (s, 3h), 2,62 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 2,18 min, EM (IEN) m/z:533,2 (M+H)+. Pureza de HpLC analítica (método B): 97 %.

EJEMPLO 11

(6-metilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(8-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il)metilo

Intermedio 11A: 1-bromo-2-(2,2-dietoxietoxi)-4-metoxibenceno

A una suspensión de hidruro sódico (60 %) (0,801 g, 20,02 mmol) en DMF (24 ml) se le añadió 2-bromo-5-metoxifenol (2,71 g, 13,35 mmol) en DMF (6,0 ml) gota a gota a temperatura ambiente. Después de que el cesara el desprendimiento de hidrógeno (20 min en un baño de aceite a 60 °C), se añadió 2-bromo-1,1-dietoxietano (2,510 ml, 16,68 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 160 °C durante una noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc/agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el Intermedio 11A (5,0 g, 14,10 mmol, rendimiento del 106 %) en forma de un aceite de color pardo claro. Se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, cloroformod) 5 7,39 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,41 (dd, J=8,8, 2,6 Hz, 1H), 4,87 (t, J=5,2 Hz, 1H), 4,02 (d, J=5,3 Hz, 2H), 3,85-3,78 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,74-3,67 (m, 2H), 1,26 (t, J=7,0 Hz, 6H); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,04 min, EM (IEN) m/z: 275,0 y 277,0 (M-OEt)+.

Intermedio 11B: 7-bromo-4-metoxibenzofurano

Una mezcla de Amberlyst-15 (5,0 g, 15,66 mmol) en clorobenceno (200 ml) se calentó a reflujo (temperatura del baño de aceite de 165 °C) para retirar agua mediante destilación azeotrópica. Se retiró el destilado hasta que el volumen restante en el matraz fue de aproximadamente 160 ml. Después, a esta mezcla se le añadió gota a gota durante 1,0 h una solución del Intermedio 11A (5,0 g, 15,66 mmol) en clorobenceno (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo con retirada constante de agua durante 0,5 h adicionales. La HPLC indicó una conversión completa de material de partida. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el Amberlyst-15 se retiró por filtración. El filtrado se concentró a alto vacío y se cargó directamente a una columna ISCO para la purificación. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 30 % en hexano durante 15 min usando un cartucho de 40 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 11B (2,31 g, 10,17 mmol, rendimiento del 64,9 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,59 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,38-7,32 (d, J = 8,36 Hz, 1H), 6,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,60-6,54 (d, J = 8,36 Hz, 1H), 3,93 (s, 3h); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,98 min, EM (IEN) m/z: 226,8 y 228,8 (M+h )+.

Intermedio 11C: 7-bromobenzofuran-4-ol

Al Intermedio 11B (2,3 g, 10,13 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió yoduro de tetrabutilamonio (3,93 g, 10,64 mmol). La mezcla se enfrió a -78 °C, y se añadió gota a gota tricloruro de boro 1,0 M en heptano (22,29 ml, 22,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min. Después, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h. La HPLc y la TLC indicaron una finalización de la reacción. La mezcla se vertió en bicarbonato sódico saturado y hielo, se agitó durante 20 min, se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se recogió, se lavó con Na2S2O3 al 10 %, agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de cloroformo y se cargó sobre un cartucho de gel de sílice de 40 g que se eluyó con EtOAc al 5 % en hexanos durante 1 min, después un gradiente de 12 min del 5 % al 85 %. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar el Intermedio 11C (2,0 g, 9,39 mmol, rendimiento del 93 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,61 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,22 (s, 1H); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,81 min, EM (IEN) m/z: Sin EM (M+H)+.

Intermedio 11D: 7-bromo-4-hidroxibenzofuran-5-carbaldehído

A una solución del Intermedio 11C (1,88 g, 8,83 mmol), se le añadieron cloruro de magnesio (1,633 g, 17,65 mmol), trietilamina (6,15 ml, 44,1 mmol) y paraformaldehído (1,325 g, 44,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 80 °C (baño de aceite) en argón durante 4,0 h y a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se inactivó con HCl 1,0 N a pH 2,0, y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min hasta que la solución turbia se volvió transparente. La mezcla se filtró a través de una capa de celite húmedo, la capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 40 % en hexano durante 15 min usando un cartucho de 80 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 11D (1,8 g, 7,47 mmol, rendimiento del 85 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 511,88 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 7,69 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,09 (d, J=2,2 Hz, 1H); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,90 min, EM (IEN) m/z: Sin EM (M+H)+.

Intermedio 11E: (R)-7-bromo-4-(oxiran-2-ilmetoxi)benzofuran-5-carbaldehído

A una solución del Intermedio 11D (1,91 g, 7,92 mmol) en DMF (50 ml) se le añadieron (R)-oxiran-2-ilmetil 3-nitrobencenosulfonato (2,260 g, 8,72 mmol) y Cs2CO3 (6,45 g, 19,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante una noche. La TLC indicó una finalización de la reacción. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado (2X), salmuera (2X) y se secó con sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se trituró con EtOAc/hexanos (1:3). El precipitado se recogió para dar el Intermedio 11E (1,93 g). El filtrado se concentró y se purificó adicionalmente con ISCO para dar producto adicional (60 mg). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,45 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,72 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J=2,2 Hz, 1H), 4,64 (dd, J=11,0, 2,9 Hz, 1H), 4,30 (dd, J=11,0, 5,9 Hz, 1H), 3,46-3,40 (m, 1H), 2,95 (dd, J=4,8, 4,2 Hz, 1H), 2,79 (dd, J=4,8, 2,4 Hz, 1H); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 2,87 min, EM (IEN) m/z: 297,0 y 299,0 (M+H)+.

Intermedio 11F: (S)-(6-bromo-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il) metanol

A una suspensión agitada de Intermedio 11E (2,0 g, 6,73 mmol) en diclorometano (50 ml) enfriada con un baño de hielo se le añadió mCPBA (2,285 g, 9,93 mmol). Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (0,519 ml, 6,73 mmol) en diclorometano (8 ml). Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h. La TLC indicó una finalización de la reacción. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de fosfato dipotásico 1,5 M, seguido de tiosulfito sódico al 10 % (25 ml), se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se recogió, se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera y se secó con sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el formiato intermedio se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (2,1 g).

El formiato intermedio formiato se disolvió en MeOH (50 ml) y THF (20 ml). Se añadió K²CO³(2,79 g, 20,20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 min. Se retiró metanol al vacío. La mezcla en bruto se trató con agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 15 % al 100 % en hexano durante 10 min usando un cartucho de 40 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 11F (1,8 g, 5,81 mmol, rendimiento del 86 %) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,58 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,85 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,40 (dd, J=11,0, 2,0 Hz, 1H), 4,30-4,24 (m, 1H), 4,23-4,17 (m, 1H), 3,98-3,84 (m, 2h); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,82 min, EM (IEN) m/z: 285,0 y 287,0 (M+H)+.

Intermedio 11G: (R)-((6-bromo-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il) metoxi)(terc-butil)dimetilsilano

A una solución en agitación de Intermedio 11F (1,8 g, 6,31 mmol) en DMF (20 ml) se le añadieron TBDMS-Cl (1,427 g, 9,47 mmol) e imidazol (0,774 g, 11,36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La HPLC y la TLC indicaron una finalización de la reacción. La mezcla se repartió entre EtOAc/agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de cloroformo y se cargó en un cartucho de 40 g de gel de sílice, el cual eluyó con hexanos durante 2 min, después un gradiente de 10 min de EtOAc del 0 % al 25 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar el Intermedio 11G (2,42 g, 5,76 mmol, rendimiento del 91 %) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,58 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,86 (d, J=2,2 Hz, 1H), 4,43 (dd, J=10,9, 1,9 Hz, 1H), 4,21 (ddd, J=6,5, 4,5, 2,0 Hz, 1H), 4,19-4,10 (m, 1h ), 3,96-3,91 (m, 1H), 3,84-3,78 (m, 1H), 0,92 (s, 9H), 0,11 (s, 3h ), 0,10 (s, 3H); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,31 min, EM (IEN) m/z: 400,9 (M+H)+.

Intermedio 11H: (R)-terc-butil((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il) metoxi)dimetilsilano

Al Intermedio 11G (563 mg, 1,410 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió Pd al 10 %/C (190 mg, 1,410 mmol) en argón, seguido de la adición de carbonato sódico 2,0 M (2,115 ml, 4,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en un globo de hidrógeno durante 30 min. La HPLC y la CLEM indicaron una finalización de la reacción. El Pd/C se retiró por filtración. El filtrado se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el Intermedio 11H (429 mg, 1,339 mmol, rendimiento del 95 %) en forma de un aceite de color transparente. Se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,52 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J=8,8, 0,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,80 (dd, J=2,2, 0,9 Hz, 1H), 4,45 (dd, J=10,8, 2,0 Hz, 1H), 4,23 (ddt, J=6,9, 4,6, 2,2 Hz, 1H), 4,17-4,12 (m, 1H), 3,95 (dd, J=10,7, 4,5 Hz, 1H), 3,85-3,79 (m, 1H), 0,92 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), 0,10 (s, 3H); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,24 min, EM (IEN) m/z: 321,2 (M+H)+.

Intermedio 111: (S)-(8-yodo-2,3-d ihidro-[1,4]dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il)m etanol

A diisopropilam ina (0 ,158 ml, 1,109 mmol) en T H F (3,0 ml) a -78 °C se le añadió n-BuLi 1,6 N en hexanos (0,693 ml, 1,109 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 20 min. S e añadió gota a gota el Intermedio 11 H (237 mg, 0,740 mmol) en T H F (1,0 ml). La m ezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 0,5 h. S e añadió gota a gota (263 mg, 1,035 mmol) en T H F (1,0 ml) hasta que persistió el color pardo (aprox. 1,2 equiv.) y la m ezcla de reacción se agitó a -78 ° C durante 0,5 h, después a temperatura am biente durante 15 min. La H P L C y la C L E M indicaron una m ezcla de dos com puestos, correspondientes a mono y diyodación. La m ezcla de reacción se diluyó con EtO Ac, se inactivó con cloruro de am onio saturado (3,0 ml) y Na2S2O3 al 10 % (4,0 ml). D esp u és de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, la cap a orgánica se lavó con salm uera, se secó sobre sulfato sódico. D esp u és de la evaporación del disolvente, el producto en bruto (320 mg, 0 ,717 mmol) se agitó en acetonitrilo (9 ml), agua (1 ml) y T F A (0 ,110 ml, 1,434 mmol) a temperatura am biente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío. El residuo en bruto se purificó usando una H P L C preparativa (método A , B al 30 -100 % en 10 min; desp ués B al 100 % en 2 min). L a s fracciones d e se a d a s se com binaron y se concentraron para dar el Intermedio 11 I (70 mg, 0 ,211 mmol, rendimiento del 29 ,4 % ) en forma de un aceite v iscoso : RM N 1H (400 MHz, cloroformo-d) 56,98-6,93 (m, 2H ), 6 ,77 (d, J=8,8 Hz, 1H ), 4 ,37 (dd, J = 11,0 , 2 ,0 Hz, 1 H), 4 ,28 -4 ,21 (m, 1 H), 4 ,20 -4 ,14 (m, 1 H), 3 ,95 -3 ,82 (m, 2H); C L -E M : método A, T R = 1,90 min, EM (IEN) m/z: 355 ,0 (M+Na)+.

Intermedio 11 J :

(S)-(8-(2-(difluorom etoxi)-7-m etilquinoxalin-5-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il)m etanol

Al Intermedio I-1 (53,5 mg, 0 ,211 mmol), Intermedio 11 I (70 mg, 0 ,211 mmol) y al aducto de P d C h (d p p f)-C H ²C l²(8,61 mg, 10 ,54 pmol) se les añadieron tolueno (1,8 ml) y EtOH (0,6 ml). La m ezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantem ente con argón. A continuación, se añadió carbonato sódico (2 M, 0 ,184 ml, 0,369 mmol) a la m ezcla. La m ezcla de reacción se calentó en un reactor de m icroondas a 120 ° C durante 30 min. La H P L C y la C L E M indicaron una finalización de la reacción. La m ezcla de reacción en bruto se cargó directamente en una colum na IS C O durante la purificación. El producto en bruto se purificó por crom atografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, E tO A c del 5 % al 60 % en hexano durante 12 min usando un cartucho de 12 g de gel de sílice). L a s fracciones d e se a d a s se com binaron y se concentraron para producir el Intermedio 11 J (63 mg, 0 ,152 mmol, rendimiento del 72 ,1 % ) en forma de un sólido de color amarillo. C L -E M : Método A, B del 40 al 100 % . T R = 2 ,10 min, EM (IEN) m/z: 415 ,0 (M+H)+.

Intermedio 11 K: (S )-(8 -(2-m eto xi-7 -m etilq u ino xalin -5 -il)-2 ,3 -d ih id ro -[1,4] dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il)m etanol

Al Intermedio 11J (63 mg, 0,152 mmol) disuelto en THF (2 ml) y MeOH (1,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió metóxido sódico 4,3 M en MeOH (0,177 ml, 0,760 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La CLEM indicó una finalización de la reacción. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 1,0 N (0,608 ml, 0,608 mmol), se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar el Intermedio 11K (54 mg, 0,140 mmol, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 58,53 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,11 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,10 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,49 (dd, J=11,0, 1,9 Hz, 1H), 4,39-4,34 (m, 1H), 4,32-4,27 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,97-3,91 (m, 1h), 2,64 (s, 3H); CL-EM: Método A, B del 40 al 100 %. TR = 2,11 min, EM (IEN) m/z: 379,2 (M+H)+. Intermedio 11L: cloroformiato de [(11R)-4-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-5,10,13-trioxatriciclo[7.4.0.0A{2,6}]trideca-1 (9),2(6),3,7-tetraen-11-il]metilo

A una solución del Intermedio 11K (54 mg, 0,143 mmol) en THF (2,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió fosgeno al 15 % en tolueno (0,403 ml, 0,571 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante una noche. EL disolvente se retiró completamente a alto vacío para dar el Intermedio 11L (60 mg, 0,136 mmol, rendimiento del 95 %) en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. Se usó para la siguiente etapa sin purificación. CL-EM: Método A, B del 50 al 100 %. TR = 2,40 min, EM (IEN) m/z: 441,1 (M+H)+.

Ejemplo 11:

A una solución de 6-metilpiridin-3-amina (14,72 mg, 0,136 mmol) en DCM (0,8 ml) se le añadió DIEA (0,048 ml, 0,272 mmol), seguido de la adición de Intermedio 11L (14,72 mg, 0,136 mmol) en THF (0,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h, se inactivó mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 %. El disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 40-80 % durante 17 minutos, después una parada de 7 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 11 (5,0 mg). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 510,33 (s a, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,67 (s a, 1H), 8,06 (d, J=3,9 Hz, 2H), 8,02 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,5 Hz, 1 h), 7,20 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,63-4,57 (m, 2H), 4,54-4,48 (m, 1H), 4,47-4,40 (m, 1H), 4,26 (dd, J=11,7, 7,8 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,60 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 2,40 min, EM (IEN) m/z: 513,3 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 96 %.

EJEMPLO 12

(2-metilpiridin-4-il)carbamato de (R)-(8-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il)metilo

A una solución de 2-metilpiridin-4-amina (14,72 mg, 0,136 mmol) en DCM (0,8 ml) se le añadió DIEA (0,048 ml, 0,272 mmol), seguido de la adición de Intermedio 11L (14,72 mg, 0,136 mmol) en THF (0,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h, se inactivó mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 %. El disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 40-80 % durante 16 minutos, después una parada de 7 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 12 (11,0 mg). RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 5 11,25 (s a, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,53 (d, J=6,6 Hz, 1H), 8,07 (s, 2H), 7,75-7,67 (m, 3H), 7,21 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,66-4,56 (m, 3H), 4,54-4,47 (m, 1h), 4,28 (dd, J=11,3, 7,2 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,61 (s, 6H); CL-EM: método H, TR = 2,04 min, EM (IEN) m/z: 513,2 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 98 %.

EJEMPLO 13

(6-metoxipiridin-3-il)carbamato de (R)-(8-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il)metilo

A una solución de 6-metoxipiridin-3-amina (16,90 mg, 0,136 mmol) en DCM (0,8 ml) se le añadió DIEA (0,048 ml, 0,272 mmol), seguido de la adición de Intermedio 11L (16,90 mg, 0,136 mmol) en THF (0,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h. La HPLC y la CLEM indicaron una finalización de la reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 %. El disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 60-100 % durante 16 minutos, después una parada de 7 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 13 (6,7 mg). RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,71 (s, 1H), 8,25 (s a, 1H), 8,07 (s a, 2H), 7,80 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,20 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J=9,1 Hz, 1H), 4,62-4,54 (m, 2H), 4,48-4,43 (m, 1H), 4,42-4,36 (m, 1H), 4,25 (dd, J=11,0, 7,4 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,60 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 2,43 min, EM (IEN) m/z: 529,2 (M+H)+. Pureza de HpLC analítica (método B): 98 %.

EJEMPLO 14

(6-metilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(8-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-6-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il)metilo

Intermedio 14A: (R)-ferc-butildimetil((6-metil-2,3-dihidro-[1,4] dioxino [2,3-e] benzofuran-3-il)metoxi)silano

A un vial de microondas que contenía aducto de PdCh(dppf)-CH2Ch (25,4 mg, 0,031 mmol), se le añadió el Intermedio 11G (355 mg, 0,889 mmol) en THF (5,0 ml). Se añadió gota a gota dimetil cinc 2,0 M en tolueno (0,889 ml, 1,778 mmol). La mezcla de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 78 °C durante 2,0 h con agitación. La HPLC y la CLEM indicaron una finalización de la reacción. Después de esto, se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se inactivó mediante la adición gota a gota de HCl 0,5 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 25 % en hexano durante 12 min usando un cartucho de 12 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 14A (268 mg, 0,800 mmol, rendimiento del 90 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 5 7,53 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,41 (dd, J=11,0, 2,2 Hz, 1H), 4,24-4,20 (m, 1H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3,93 (dd, J=10,7, 4,7 Hz, 1H), 3,81 (dd, J=10,7, 6,9 Hz, 1H), 2,42 (d, J=0,8 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), 0,10 (s, 3H); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,30 min, EM (IEN) m/z: 335,2 (M+H)+.

Intermedio 14B:

(S)-(8-yodo-6-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il)metanol

A diisopropilamina (0,230 ml, 1,614 mmol) en THF (3,0 ml) a -78 °C se le añadió n-BuLi 1,6 N en hexanos (1,009 ml, 1,614 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 20 min. Se añadió gota a gota el Intermedio 14A (360 mg, 1,076 mmol) en THF (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 0,5 h. Se añadió gota a gota (382 mg, 1,507 mmol) en THF (1,0 ml) hasta que persistió el color pardo (aprox. 1,2 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 0,5 h, después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se inactivó con cloruro de amonio saturado (3,0 ml) y Na2S2O3 al 10 % (4,0 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto (480 mg, 1,043 mmol) se agitó en acetonitrilo (9 ml), agua (1 ml) y TFA (0,056 ml, 0,730 mmol) durante el fin de semana. El disolvente se retiró al vacío. El residuo en bruto se purificó usando una HPLC preparativa (método A, B al 40-100 % en 10 min; después B al 100 % en 2 min). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar el Intermedio 14B (480 mg, 1,043 mmol). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 6,92 (s, 1H), 6,56 (d, J=0,9 Hz, 1H), 4,33 (dd, J=11,1, 2,1 Hz, 1H), 4,26-4,19 (m, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H), 3,92-3,80 (m, 2H), 2,36 (d, J=0,7 Hz, 3H); CL-EM: método A, TR = 2,00 min, EM (IEN) m/z: 369,0 (M+Na)+.

Intermedio 14C:

(S)-(8-(2-(difluorometoxi)-7-metilquinoxalin-5-il)-6-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino [2,3-e]benzofuran-3-il)metanol

Al Intermedio I-1 (66,0 mg, 0,260 mmol), Intermedio 14 B (90 mg, 0,260 mmol) y al aducto de P d C h (d p p f}-C H ²C h (10 ,62 mg, 0 ,013 mmol) se les añadieron tolueno (1,8 ml) y EtO H (0,6 ml). La m ezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantem ente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico (2 M, 0 ,228 ml, 0 ,455 mmol). La m ezcla de reacción se calentó en un reactor de m icroondas a 120 °C durante 30 min. La H P L C y la C L E M indicaron una finalización de la reacción. La m ezcla de reacción en bruto se cargó directam ente en una colum na IS C O durante la purificación. El producto en bruto se purificó por crom atografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtO A c del 5 % al 60 % en hexano durante 10 min usando un cartucho de 12 g de gel de sílice). L a s fracciones d e se a d as se com binaron y se concentraron para producir el Intermedio 14 C (65 mg, 0 ,152 mmol, rendimiento del 58,4 % ) en forma de un sólido de color amarillo. C L -E M : Método A, B del 40 al 100 % . T R = 2 ,22 min, EM (IEN) m/z: 429 ,1 (M+H)+.

Intermedio 14 D :

(S)-(8 -(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-6-m etil-2,3-d ihidro-[1,4]dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il)m etanol

Al Intermedio 14 C (65 mg, 0 ,152 mmol) disuelto en T H F (2 ml) y M eOH (1,0 ml) a tem peratura ambiente, se le añadió metóxido sódico 4 ,3 M en MeOH (0 ,176 ml, 0 ,759 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a tem peratura ambiente durante una noche. La C L E M indicó una finalización de la reacción. La m ezcla de reacción se inactivó con H C l 1,0 N (0,607 ml, 0,607 mmol), se diluyó con EtO Ac. La cap a orgánica se lavó con salm uera, se secó y se concentró para dar el Intermedio 14 D (54 mg, 0 ,132 mmol, rendimiento del 87 % ) en forma de una película de color am arillo. Esto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RM N 1H (500 MHz, DM SO-d6) 5 8 ,72 (s, 1H ), 8 ,10 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7 ,70 (d, J=0 ,8 Hz, 1H ), 6,79 (d, J=0,8 Hz, 1H ), 5 ,13 (t, J= 5 ,8 Hz, 1H ), 4 ,52 (dd, J = 11, 1, 2 , 1 Hz, 1H ), 4 ,17 (dd, J = 11,1,7 ,6 Hz, 1H ), 4 ,11 (s, 3H), 3 ,79 -3 ,74 (m, 1H ), 3 ,73 -3 ,67 (m, 1H ), 2,64 (s, 3H), 2 ,51 (s, 3H); C L -E M : Método A, B del 40 al 100 % . T R = 2 ,27 min, EM (IEN) m/z: 393 ,2 (M+H)+.

Intermedio 14 E :

carbonoclorhidrato de (R )-(8 -(2-m eto xi-7-m etilquinoxalin-5-il)-6-m etil-2,3-d ihidro-[1,4]dio xino[2,3-e]benzofuran-3-il)metilo

A una solución del Intermedio 14D (54 mg, 0,138 mmol) en THF (2,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió fosgeno al 15 % en tolueno (0,388 ml, 0,550 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró a alto vacío para dar el Intermedio 14E (60 mg, 0,132 mmol, rendimiento del 96 %) en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. Se usó para la siguiente etapa sin purificación. CL-EM: Método A, B del 50 al 100 %. TR = 2,20 min, EM (IEN) m/z: 455,1 (M+H)+.

Ejemplo 14:

A una solución de 6-metilpiridin-3-amina (14,26 mg, 0,132 mmol) en DCM (0,8 ml) se le añadió DIEA (0,046 ml, 0,264 mmol), seguido de la adición de Intermedio 14E (14,26 mg, 0,132 mmol) en THF (0,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h, se inactivó mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 %. El disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 45-90 % durante 16 minutos, después una parada de 7 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 14 (5,3 mg). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,30 (s a, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,66 (s a, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,05 (s, 1h), 8,00 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,47 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,59-4,52 (m, 2H), 4,51-4,40 (m, 2h), 4,23 (dd, J=11,6, 7,2 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,61 (s, 3h ), 2,47 (s, 3H); CL-EM: método H, T r = 2,13 min, EM (IEN) m/z: 527,2 (M+H)+. Pureza de Hp LC analítica (método B): 95 %.

EJEMPLO 15

(2-metilpiridin-4-il)carbamato de (R)-(8-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-6-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il)metilo

A una solución de 2-metilpiridin-4-amina (14,26 mg, 0,132 mmol) en DCM (0,8 ml) se le añadió DIEA (0,046 ml, 0,264 mmol), seguido de la adición de Intermedio 14E (14,26 mg, 0,132 mmol) en THF (0,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h, se inactivó mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 %. El disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 65-100 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 15 (12,9 mg). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,70 (s, 1H), 8,43 (d, J=6,3 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,53 (d, J=5,8 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,61-4,51 (m, 3H), 4,50-4,44 (m, 1 h), 4,24 (dd, J=11,3, 6,9 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,49 (s, 3h); CL-EM: método H, TR = 2,15 min, EM (IEN) m/z: 527,3 (M+H)+. Pureza de Hp LC analítica (método B): 97 %.

EJEMPLO 16

(6-metoxipiridin-3-il)carbamato de (R)-(8-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-6-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il)metilo

A una solución de 6-metoxipiridin-3-amina (16,38 mg, 0,132 mmol) en DCM (0,8 ml) se le añadió DIEA (0,046 ml, 0,264 mmol), seguido de la adición de Intermedio 14E (16,38 mg, 0,132 mmol) en THF (0,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h, se inactivó mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 %. El disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 60-100 % durante 16 minutos, después una parada de 7 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 16 (8,9 mg). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,70 (s, 1H), 8,25 (s a, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,80 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,83-6,78 (m, 2H), 4,54 (d, J=9,6 Hz, 2H), 4,46-4,41 (m, 1H), 4,41-4,35 (m, 1h), 4,21 (dd, J=11,6, 7,4 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,49 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 2,73 min, EM (IEN) m/z: 543,5 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 95 %.

EJEMPLO 17

((6-metoxipiridin-3-il)carbamato de 4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 17A: (6-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)macetato de etilo

A una solución de (6-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)metanol (0,735 g, 3,98 mmol) en THF (9 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota TEA (1,387 ml, 9,95 mmol), seguido de cloruro de acetilo (0,354 ml, 4,98 mmol) en THF (3,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min y a temperatura ambiente durante 1,0 h. La HPLC indicó una finalización de la reacción. La mezcla se diluyó con EtoAc, se lavó con agua. La capa orgánica se lavó con HCl 0,5 N, bicarbonato sódico saturado, salmuera y se secó con sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0% al 40% en hexano durante 12 min usando un cartucho de cromatografía ultrarrápida de sílice 24 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 17A (0,9 g, 3,97 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un aceite. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,06 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=8,0, 1,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J=1,9 Hz, 1H), 5,07-4,98 (m, 1H), 4,32 (dd, J=12,1, 3,6 Hz, 1h), 4,21 (dd, J=11,8, 6,9 Hz, 1H), 3,27 (dd, J=15,8, 9,5 Hz, 1H), 2,94 (ddd, J=15,7, 7,2, 0,8 Hz, 1H), 2,09 (s, 3H); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,94 min, EM (IEN) m/z: 227,0 (M+H)+.

Intermedio 17B: (6-cloro-5-nitro-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)macetato de etilo

A una solución del Intermedio 17A (0,9 g, 3,97 mmol) en ácido acético (3 ml) enfriada a 0 °C con un baño de hielo se le añadió gota a gota ácido nítrico fumante (0,927 ml, 19,85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 h y después a temperatura ambiente durante una noche. Se inactivó con agua enfriada con hielo/EtOAc. La capa orgánica se lavó con fosfato dipotásico 1,5 M (3X) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 60 % en hexano durante 15 min usando un cartucho de 24 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 17B (0,611 g, 2,249 mmol, rendimiento del 56,6 %): RMN 1H (500 Mh z , cloroformo-d) 57,86 (t, J=1,2 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,18 (dddd, J=9,6, 7,1,6,1, 3,6 Hz, 1H), 4,37 (dd, J=12,4, 3,6 Hz, 1H), 4,28-4,22 (m, 1H), 3,38 (ddd, J=16,2, 9,6, 1,1 Hz, 1H), 3,06 (ddd, J=16,2, 7,2, 1,1 Hz, 1H), 2,09 (s, 3H); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,90 min, EM (IEN) m/z: 272,0 (M+H)+.

Intermedio 17C: (5-amino-6-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)macetato de etilo

A una solución del Intermedio 17B (0,61 g, 2,246 mmol) en MeOH (6) y THF (4) enfriado con un baño de agua, se le añadió cloruro de amonio (1,922 g, 35,9 mmol) y polvo de cinc (1,174 g, 17,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se retiró MeOH al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc/fosfato dipotásico 1,5 M y se agitó a temperatura ambiente durante 3 min. La mezcla se filtró a través de una capa de celite húmedo para retirar material insoluble. El filtrado se recogió, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 5 % al 85 % en hexano durante 10 min usando un cartucho de 12 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 17C (0,49 g, 2,028 mmol, rendimiento del 90 %) en forma de un aceite de color ligeramente amarillo el cual se volvió sólido después de dejarlo en reposo a temperatura ambiente. RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 5 6,79-6,76 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,97-4,90 (m, 1H), 4,29-4,24 (m, 1H), 4,23-4,18 (m, 1H), 3,28-3,20 (m, 1H), 2,94 (ddd, J=16,0, 7,0, 1,0 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,6 min, EM (IEN) m/z: 242,1 (M+H)+.

Intermedio 17D: (2-amino-4-cloro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)macetato de etilo

Al Intermedio 17C (0,49 g, 2,028 mmol) en acetonitrilo (8 ml) se le añadió tiocianato de amonio (0,232 g, 3,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió gota a gota tribromuro de benciltrimetilamonio (0,830 g, 2,129 mmol) en acetonitrilo (4 ml) (5 min). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La HPLC y la CLEM indicaron una finalización de la reacción. La mayoría del acetonitrilo se retiró al vacío. La mezcla se diluyó con EtOAc/THF/bicarbonato sódico saturado. El material insoluble se retiró por filtración sobre una capa de celite húmedo. La capa orgánica del filtrado se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se trituró con EtOAc/hexanos (1:3). El Intermedio 17D (0,42 g, 1,406 mmol, rendimiento del 69,3 %) se recogió en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 57,61 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 5,13-5,06 (m, 1H), 4,30-4,25 (m, 1H), 4,22 4,16 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,99 (dd, J=16,0, 7,4 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,68 min, EM (IEN) m/z: 299,1 (M+H)+.

Intermedio 17E: (2-bromo-4-cloro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)macetato de etilo

Se añadió nitrito de terc-butilo (0,325 ml, 2,460 mmol) a bromuro de cobre (II) (0,534 g, 2,390 mmol) en acetonitrilo seco (5 ml) en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Una suspensión del Intermedio 17D (0,42 g, 1,406 mmol) en acetonitrilo seco (6 ml) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,0 h. La HPLC y la CLEM indicaron una finalización de la reacción. Se retiró acetonitrilo al vacío, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se inactivó con HCl 1,0 N. La capa orgánica se recogió, se lavó con HCl 0,5 N (2X), bicarbonato sódico saturado, salmuera y se secó con sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 5 % al 50 % en hexano durante 12 min usando un cartucho de cromatografía ultrarrápida de sílice 12 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 17E (0,36 g, 0,993 mmol, rendimiento del 70,6 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 5 7,03 (s, 1H), 5,22-5,15 (m, 1H), 4,40-4,35 (m, 1H), 4,28 (dd, J=12,1, 6,3 Hz, 1H), 3,39 (dd, J=15,7, 9,6 Hz, 1H), 3,08 (dd, J=15,7, 7,2 Hz, 1H), 2,09 (s, 3H); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,01 min, EM (IEn) m/z: 364,0 y 366,0 (M+H)+.

Intermedio 17F: (2-bromo-4-cloro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

Al Intermedio 17E (0,36 g, 0,993 mmol) disuelto en THF (3,0 ml) y enfriado con un baño de hielo se le añadió NaOH 1,0 N (1,261 ml, 1,261 mmol). Después de 2 min agitándose, se añadió gota a gota MeOH (0,8 ml). Después de otros 20 min agitándose a 0 °C, la HPLC indicó una finalización de la reacción. Se añadió HCl 1,0 N (1,0 ml). La mezcla se diluyó con EtOAc/THF/agua. La capa orgánica se recogió, se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera y se secó con sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, se obtuvo el Intermedio 17F (0,3 g, 0,936 mmol, rendimiento del 94 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,01 (s, 1H), 5,14 5,07 (m, 1H), 3,95 (d, J=12,1 Hz, 1H), 3,83-3,77 (m, 1H), 3,32 (dd, J=15,7, 9,6 Hz, 1H), 3,17 (dd, J=15,7, 7,4 Hz, 1H), 1,90-1,85 (m, 1H); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,86 min, EM (IEN) m/z: 322,0 y 324,0 (M+H)+.

Intermedio 17G:

(4-cloro-2-(2-(difluorometoxi)-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

Al Intermedio I-1 (79 mg, 0,312 mmol), el Intermedio 17F (100 mg, 0,312 mmol) y aducto PdCl2 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (10,19 mg, 0,012 mmol) se les añadieron tolueno (2,25 ml) y EtOH (0,75 ml). La mezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantemente con argón. A la mezcla se le añadió carbonato sódico (2 M, 0,312 ml, 0,624 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 130 °C durante 45 min. La HPLC y la CLEM indicaron una finalización de la reacción. La mezcla de reacción en bruto se diluyó con EtOAc/agua. El material insoluble se retiró por filtración. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 5 % al 75 % en hexano durante 10 min usando un cartucho de 12 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 17G (88 mg, 0,196 mmol, rendimiento del 62,7 %) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,13 min, EM (IEN) m/z: 450,1 (M+H)+.

Intermedio 17H:

(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

Al Intermedio 17G (88 mg, 0,196 mmol) disuelto en THF (2,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió metóxido sódico 4,0 M en MeOH (0,245 ml, 0,978 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La CLEM indicó una finalización de la reacción. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 0,5 N (2,0 ml), se diluyó con EtOAc/THF/agua. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó y se concentró para dar el Intermedio 17H (80 mg, 0,193 mmol, rendimiento del 99 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,72 (s, 1H), 8,56 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,82 (dd, J=1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,10-5,06 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,73-3,68 (m, 1h), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,42 (dd, J=15,7, 9,6 Hz, 1H), 3,19 (dd, J=15,7, 7,2 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,15 min, EM (IEN) m/z: 414,1 (M+H)+.

Intermedio 17I:

carbonoclorhidrato de (4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

A una suspensión del Intermedio 17H (80 mg, 0,193 mmol) en THF (4,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió fosgeno al 15 % en tolueno (0,545 ml, 0,773 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante una noche. La HPLC y CLEM indicó que la mezcla de reacción estaba aprox. completa al 70 %. El disolvente se retiró completamente a alto vacío para dar el Intermedio 171 (90 mg, 0,094 mmol, rendimiento del 48,9 %) en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. Se usó para la siguiente etapa sin purificación. CL-EM: Método A, B del 40 al 100 %. TR = 2,56 min, EM (IEN) m/z: 476,1 (M+H)+.

Ejemplo 17:

A una solución de 6-metoxipiridin-3-amina (18,76 mg, 0,151 mmol) en DMF (0,8 ml) se le añadió DIEA (0,053 ml, 0,302 mmol), seguido de la adición del Intermedio 171 (18 mg, 0,038 mmol) en DMF (0,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h, se inactivó mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 %. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 65-100 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 17 (3,5 mg, 5,90 pmol, rendimiento del 15,60 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,76 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,22 (s a, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,33 (d, J=6,6 Hz, 1H), 4,47 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,33 (dd, J=11,8, 6,9 Hz, 1 h), 4,09 (s, 3H), 3,79 (s a, 3H), 3,57 (dd, J=16,1, 9,8 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 2,52 min, EM (IEN) m/z: 564,2 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 95 %.

EJEMPLO 18

piridin-3-ilcarbamato de (4-doro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución de piridin-3-amina (14,23 mg, 0,151 mmol) en DMF (0,8 ml) se le añadió DIEA (0,053 ml, 0,302 mmol), seguido de la adición de Intermedio 171 (18 mg, 0,038 mmol) en DMF (0,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h, se inactivó mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 %. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/Em preparativa (método C, B al 40-100 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 18 (4,2 mg, 7,31 pmol, rendimiento del 19,36 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,07 (s a, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,65 (s a, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,25 (s a, 1H), 7,92 (s a, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,38 (s a, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,34 (m a, 1H), 4,51 (d, J=9,8 Hz, 1H), 4,39 (dd, J=12,1,6,9 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,49 (m a, 1H), 3,26 (dd, J=15,7, 7,5 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 2,78 min, EM (IEN) m/z: 534,1 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 93 %.

EJEMPLO 19

(6-metilpiridin-3-il)carbamato de (4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución de 6-metilpiridin-3-amina (16,35 mg, 0,151 mmol) en DMF (0,8 ml) se le añadió DIEA (0,053 ml, 0,302 mmol), seguido de la adición de Intermedio 171 (18 mg, 0,038 mmol) en DMF (0,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h, se inactivó mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 %. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 40-100 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 19 (3,4 mg, 5,96 pmol, rendimiento del 15,76 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,71 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,97 (s, 3H), 7,82 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,35 (d, J=6,7 Hz, 1H), 4,51 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J=7,0 Hz, 1H), 4,09 (s, 3h), 3,55 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 2,81 min, EM (IEN) m/z: 549,2 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 96 %.

EJEMPLO 20

(6-metilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 20A: (6-metilpiridin-3-il)carbamato de (2-bromo-4-doro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 17F (195 mg, 0,608 mmol) en THF (5,0 ml) se le añadió DIEA (0,351 ml, 2,007 mmol) seguido de fosgeno al 15 % en tolueno (0,858 ml, 1,217 mmol) a 0 °C. Después de 30 min agitándose a 0 °C, la mezcla de reacción se concentró hasta sales de color blanco. Las sales de color blanco se reabsorbieron en THF (5,0 ml), se añadió 6-metilpiridin-3-amina (92 mg, 0,852 mmol), seguido de DIEA (0,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc/agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 10 % al 100 % en hexano durante 12 min usando un cartucho de 12 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 20A (225 mg, 0,495 mmol, rendimiento del 81 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 58,35 (s a, 1H), 7,81 (s a, 1H), 7,10 (s a, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,88 (s a, 1H), 5,27-5,20 (m, 1H), 4,51 (dd, J=12,0, 3,2 Hz, 1H), 4,38 (dd, J=12,0, 5,9 Hz, 1H), 3,42 (dd, J=15,7, 9,9 Hz, 1H), 3,14 (dd, J=15,7, 7,2 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H); CL-EM: método H. TR = 0,74 min, EM (IEN) m/z: 456,0 y 458,0 (M+H)+.

Intermedio 20B:

Al Intermedio 1-9 (47,9 mg, 0,220 mmol), Intermedio 20A (100 mg, 0,220 mmol) y al aducto de PdCh (dppf}-CH²Ch (8,98 mg, 11,00 pmol) se les añadieron tolueno (2,4 ml) y EtOH (0,8 ml). La mezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantemente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico (2 M, 0,220 ml, 0,440 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 135 °C durante 45 min. La HPLC indicó la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se cargó directamente en una columna ISCO para purificación. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 85 % en CH²Cl²durante 10 min usando un cartucho de 12 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el producto en bruto (100 mg) que se purificó adicionalmente por HPLC prep. (método A, B al 40-100 % en 10 min; después B al 100 % en 2 min). Las fracciones deseadas se pusieron en un SpeedVac durante una noche para retirar el disolvente, después se liofilizaron para dar el Intermedio 20b (73 mg, 0,133 mmol, rendimiento del 60,6 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,71 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,97 (s, 3H), 7,82 (s, 1H), 7 ,25 (s, 1 H), 5 ,35 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 4 ,51 (d, J= 2 ,4 Hz, 1 H), 4,41 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,09 (s, 3H), 3 ,55 (m, 1 H), 3 ,25 (m, 1 H), 2 ,65 (s, 3H), 2 ,45 (s, 3H); C L -E M : método H, T R = 2 ,81 min, EM (IEN) m/z: 549,2 (M+H)+.

Ejem plo 20:

E l Intermedio 20 B (73 mg, 0 ,133 mmol) se sometió a S F C quiral para la separación usando las siguientes condiciones: Instrumento: Burger Multigram II S F C ; Colum na: C h ira lp ak IB, 30 x 250 mm, 5 micrómetros; F a s e móvil: M eOH al 40 % / C O ²al 60 % ; C o nd icio nes de flujo: 85 ml/min, 15 M Pa (150 Bar), 40 °C ; Longitud de onda del detector: 220 nm D etalles de la inyección: 1 ml de 12 mg/ml en M e O H /T H F 1 :1. L a s fracciones de elución rápida (primer pico, T R = 13 ,5 min) se concentraron y se liofilizaron para dar el Ejem plo 20 (31 mg, 0,055 mmol): RM N 1H (500 m Hz , T H F ) 5 8,99 (s a, 1 H), 8,74 (d, J = 1,7 Hz, 1H ), 8,50 (s, 1H ), 8,40 (s a, 1H ), 7 ,91 -7 ,81 (m, 1H ), 7 ,76 -7 ,72 (m, 1H ), 7 ,07 -7 ,02 (m, 1 H), 5 ,30 -5 ,23 (m, 1H ), 4 ,49 -4,44 (m, 1H ), 4 ,42 -4 ,36 (m, 1H ), 4,09 (s, 3H), 3,50 (dd, J = 15 ,5 , 9,8 Hz, 1H ), 3 ,26 (dd, J = 15 ,4 , 7 ,4 Hz, 1 H), 2 ,64 (s, 3H), 2 ,38 (s, 3H); C L -E M : Método A, B del 40 al 100 % . T R = 1,91 min, EM (IEN) m/z: 548,3 (M+H)+. Pureza de Hp LC analítica (método A): 98 % .

E J E M P L O 21

((2-(2-(difluorom etoxi)-7-m etilquinoxalin-5-il)-4-fluoro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de terc-butilo

Intermedio 21 A : 5 -fluoro-2-(oxiran-2-ilm etoxi)benzaldehído

A una solución de 5-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (1,1 g, 7 ,85 mmol) en DM F (20 ml) se le añadió C s2C O 3 (5,63 g, 17 ,27 mmol), seguido de 2-(brom om etil)oxirano ( 1,210 ml, 14 ,13 mmol). La m ezcla se agitó a tem peratura ambiente durante 10 min y a 50 ° C durante 1,5 h. D esp u és de enfriar a tem peratura ambiente, la m ezcla de reacción se diluyó con EtO A c/agua. La cap a orgánica se recogió, se lavó con salm uera y se secó sobre sulfato sódico. D esp ués de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de cloroformo y se cargó en un cartucho de 40 g de gel de sílice , el cual eluyó con hexanos durante 3 min, d esp ués un gradiente de 15 min de EtO A c del 0 % al 40 % en hexanos. L a s fracciones d e se a d a s se com binaron y se concentraron para dar el Intermedio 21 A (1,5 g, 7 ,65 mmol, rendimiento del 97 % ) en forma de un aceite de color transparente. RM N 1H (500 MHz, cloroformod) 5 10 ,49 (d, J = 3 ,3 Hz, 1H ), 7 ,54 (dd, J=8,0, 3 ,3 Hz, 1H ), 7 ,28 -7 ,24 (m, 1H ), 7 ,01 (dd, J = 9 ,1, 3,9 Hz, 1H ), 4 ,42 (dd, J = 11,0 , 2 ,8 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 11,1, 5,9 Hz, 1H ), 3 ,42 (ddt, J= 5 ,7 , 4 ,1, 2 ,8 Hz, 1H ), 2 ,99 -2,96 (m, 1H ), 2 ,81 (dd, J=4 ,8 , 2 ,6 Hz, 1H ); RMN 19F (471 MHz, -d) 5 - 121,54 (s, 1F ) ; C L -E M : método H, T R = 1,44 min, EM (IEN) m/z: 219 ,0 (M N a )+.

Intermedio 21 B : formiato de 5-fluoro-2-(oxiran-2-ilm etoxi)fenilo

A una solución en agitación de Intermedio 21A (1,5 g, 7,65 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió mCPBA (2,419 g, 10,51 mmol). Se añadió ácido trifluoroacético (0,589 ml, 7,65 mmol) en diclorometano (5,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,0 h. La TLC indicó la finalización de la reacción. Se añadió tiosulfito sódico al 10 % (10,0 ml) para interrumpir la reacción. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc/bicarbonato sódico saturado. Las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con bicarbonato sódico saturado, salmuera y se secaron con sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de cloroformo y se cargó en un cartucho de 40 g de gel de sílice, el cual eluyó con hexanos durante 3 min, después un gradiente de 15 min de EtOAc del 0 % al 40 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar el Intermedio 21B (1,33 g, 5,33 mmol, rendimiento del 69,7 %) en forma de un aceite incoloro (pureza aprox. 85 %). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 58,28 (s, 1H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,92 (dd, J=8,1, 2,9 Hz, 1 h), 4,27 (dd, J=11,3, 2,8 Hz, 1H), 3,98 (dd, J=11,3, 5,8 Hz, 1H), 3,35-3,31 (m, 1H), 2,91 (dd, J=4,8, 4,3 Hz, 1H), 2,73 (dd, J=5,0, 2,8 Hz, 1H); RMN 19F (471 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -119,97 (s, 1F); CL-EM: método H, TR = 1,35 min, EM (IEN) m/z: no ionizó. (M+H)+.

Intermedio 21C: (7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metanol

Al Intermedio 21B (1,3 g, 6,13 mmol) en MeOH (40 ml) se le añadió carbonato potásico (2,79 g, 20,22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5,0 h. La HPLC y la TLC indicaron una finalización de reacción. La mezcla se trató con HCl 1,0 N (20 ml). El metanol se retiró al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc/agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de cloroformo y se cargó en un cartucho de 24 g de gel de sílice que se eluyó con hexanos durante 3 min, después un gradiente de 15 min de EtOAc del 0 % al 40 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar el Intermedio 21C (1,1 g, 5,97 mmol, rendimiento del 97 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 56,83 (dd, J=8,8, 5,5 Hz, 1H), 6,66 (dd, J=9,4, 3,0 Hz, 1H), 6,61-6,56 (m, 1H), 4,32-4,27 (m, 2H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,95-3,91 (m, 1H), 3,89-3,85 (m, 1H); RMN 19F (471 MHz, cloroformo-d) 5 -121,14 (s, 1F); CL-e M: método H, TR = 1,45 min, EM (IEN) m/z: no ionizó

Intermedio 21D: (7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)macetato de etilo

A una solución del Intermedio 21C (1,1 g, 5,97 mmol) en THF (15 ml) a 0 °C se le añadió TEA (2,081 ml, 14,93 mmol), seguido de cloruro de acetilo (0,531 ml, 7,47 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y a temperatura ambiente durante 2,0 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua. La capa orgánica se lavó con HCl 1,0 N, bicarbonato sódico saturado, salmuera y se secó con sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de cloroformo y se cargó en un cartucho de 24 g de gel de sílice, el cual eluyó con hexanos durante 3 min, después un gradiente de 18 min de EtOAc del 0 % al 40 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar el Intermedio 21D (1,25 g, 5,53 mmol, rendimiento del 93 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 56,83 (dd, J=8,8, 5,5 Hz, 1H), 6,67 (dd, J=9,2, 2,9 Hz, 1H), 6,59 (ddd, J=8,9, 8,1, 3,0 Hz, 1H), 4,44-4,40 (m, 1H), 4,33 (dd, J=6,9, 5,2 Hz, 2H), 4,28 (dd, J=11,6, 2,2 Hz, 1h), 4,05 (dd, J=11,6, 6,9 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H); RMN 19F (471 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -120,90 (s, 1F); CL-EM: método H, TR = 1,74 min, EM (IEN) m/z: 249,0 (M+Na)+.

Intermedio 21E: (7-fluoro-6-nitro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)macetato de etilo

A una solución del Intermedio 21D (1,25 g, 5,53 mmol) en ácido acético (2,0 ml) enfriada a 0 °C con un baño de hielo se le añadió gota a gota ácido nítrico fumante (1,032 ml, 22,10 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1,0 h. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo/EtOAc. El acuoso se retiró y la capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (3X) y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, se obtuvo el Intermedio 21E (1,4 g, 5,16 mmol, rendimiento del 93 %) en forma de un sólido de color amarillo que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,71 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,53 (dtd, J=7,3, 5,0, 2,5 Hz, 1H), 4,41-4,33 (m, 3H), 4 ,16 -4 ,09 (m, 1H ), 2 ,15 (s, 3H); RMN 19F (471 MHz, cloroformo-d) 5 -122 ,90 (s, 1F ); C L -E M : método H, T R = 1,73 min, EM (IEN) m/z: 294,0 (M+Na)+.

Intermedio 21 F : (6-am ino-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)m acetato de etilo

A una solución del Intermedio 21 E (1,2 g, 4 ,97 mmol, rendimiento del 96 % ) en acetato de etilo (15 ml) en argón, se le añadió Pd al 10 % / C (0 ,414 g, 5 ,16 mmol). La m ezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) a temperatura am biente durante 4,0 h. La H P L C y la T L C indicaron una finalización de reacción. E l P d /C se retiró por filtración. El filtrado se concentró para dar el Intermedio 21 F (1,2 g, 4 ,97 mmol, rendimiento del 96 % ) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 5 6,63 (d, J = 11,3 Hz, 1H ), 6 ,37 (d, J= 8 ,5 Hz, 1H ), 4 ,35 -4 ,22 (m, 4H), 4,01 (dd, J = 11,3 , 6,9 Hz, 1H ), 2 ,13 (s, 3H); RMN 19F (471 MHz, cloroformo-d) 5 - 141, 10 (s, 1F ); C L -E M : método H, T R = 0,94 min, EM (IEN) m/z: 242 ,0 (M+H)+.

Intermedio 21 G : (2-am ino-4-fluoro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m acetato de etilo

Al Intermedio 21 F (147 mg, 0,609 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió tiocianato de am onio (69,6 mg, 0 ,914 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 10 min. S e añadió gota a gota tribromuro de benciltrimetilamonio (238 mg, 0,609 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml) (5 min). La m ezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La H P L C y la C L E M indicaron un finalización de reacción. La m ezcla de reacción se diluyó con EtO Ac/bicarbonato sódico saturado. E l material insoluble se retiró por filtración. La cap a orgánica del filtrado se recogió, se lavó con salm uera, se secó sobre sulfato sódico. D e sp u é s de la evaporación del disolvente, se obtuvo el Intermedio 21 G (165 mg, 0 ,553 mmol, rendimiento del 91 % ) en forma de un sólido de color amarillo. S e usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 5 6 ,74 (d, J = 10 ,7 Hz, 1H ), 5 ,67 (s a, 2H), 4 ,47 -4 ,42 (m, 1H ), 4 ,41 -4 ,32 (m, 3H), 4 ,19 -4 ,14 (m, 1H ), 2 ,15 (s, 3H); RM N 19F (471 MHz, cloroformo-d) 5 -133 ,23 (s, 1 F); C L -E M : método H, T R = 1,38 min, EM (IEN) m/z: 299,0 (M+H)+.

Intermedio 21 H : (2-brom o-4-fluoro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)m acetato de etilo

S e añadió nitrito de terc-butilo (0,806 ml, 6 ,10 mmol) a bromuro de cobre (II) (1,324 g, 5 ,93 mmol) en acetonitrilo (15 ml) en una atm ósfera de argón. La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 10 min. S e añadió gota a gota una suspensió n del Intermedio 21 G (1,04 g, 3,49 mmol) en acetonitrilo (15 ml). La m ezcla de reacción se agitó a tem peratura am biente durante 1,5 h. S e retiró acetonitrilo al vacío, la m ezcla de reacción se diluyó con EtO Ac, se inactivó con H C l 1,0 N. La cap a orgánica se lavó con H C l 0,5 N (2X), bicarbonato sódico saturado, salm uera y se secó con sulfato sódico. D esp u és de la evaporación del disolvente, se obtuvo el Intermedio 21 H (1,26 g, 3,48 mmol, rendimiento del 100 % ) en forma de un sólido de color pardo. S e usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 5 6,87 (d, J = 10 ,2 Hz, 1H ), 4 ,52 -4 ,47 (m, 1H ), 4,44 (dd, J = 11,4 , 2 ,3 Hz, 1H ), 4 ,42 4 ,36 (m, 2H ), 4 ,19 (dd, J = 11,6 , 7 ,2 Hz, 1H ), 2 ,15 (s, 3H); RM N 19F (471 MHz, cloroformo-d) 5 -128 ,77 (s, 1F ); C L -E M : método H, T R = 2,00 min, EM (IEN) m/z: 362,0 y 364,0 (M+H)+.

Intermedio 211: (2-brom o-4-fluoro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)m etanol

Al Intermedio 21H (1,15 g, 3,18 mmol) en THF (14 ml) enfriado con un baño de hielo se le añadió NaOH al 1,0 N (3,81 ml, 3,81 mmol). Después de 10 min agitándose, se añadió MeOH (2,0 ml). Después de otros 20 min agitándose a 0 °C, Se añadió HCl 1,0 N (6,0 ml). La mezcla se diluyó con EtOAc/THF/agua. La capa orgánica se recogió, se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera y se secó con sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, se obtuvo el Intermedio 211 (1,07 g, 3,34 mmol, rendimiento del 105 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4) 56,84 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,45 (dd, J=11,4, 2,3 Hz, 1H), 4,31-4,28 (m, 1H), 4,19 (dd, J=11,4, 7,6 Hz, 1H), 3,86-3,78 (m, 2H); RMN 19F (471 MHz, metanol-d4) 5 -130,37 (s, 1f); CL-EM: método H, TR = 1,80 min, EM (IEN) m/z: 320,0 y 322,0 (M+H)+.

Intermedio 21J: N-({4-bromo-7-fluoro-10,13-dioxa-3-tia-5-azatriciclo[7.4.0.0A{2,6}]trideca-1(9),2(6),4,7-tetraen-11-il}metil)-N-[(terc-butoxi)carbonil]carbamato de terc-butilo

Una solución de DIAD (0,182 ml, 0,937 mmol) en THF (2 ml) se añadió a una solución de iminodicarboxilato de di-tercbutilo (204 mg, 0,937 mmol), Intermedio 211 (100 mg, 0,312 mmol) y trifenilfosfina (246 mg, 0,937 mmol) en THF (3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 45 °C durante una noche. La mezcla se diluyó con DCM y NaHCO3 saturado, se extrajo con DCM, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. La muestra en bruto se purificó con una columna ISCO de 40 g eluyendo con EtOAc al 0-30 % en hexanos durante 20 min. La fracción deseada se recogió para dar el Intermedio 21J (120 mg, 0,116 mmol, rendimiento del 37,0 %). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 5 7,90 (d, J=7,98 Hz, 1H), 7,45 (t, J=7,84 Hz, 1H), 7,30 (dd, J=0,83, 7,43 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 1,41-1,46 (m, 18H). CL-EM: método C, TR = 2,45 min, EM (IEN) m/z: 419 y 421 [M-Boc]+.

Ejemplo 21:

Al Intermedio I-1 (38,8 mg, 0,116 mmol), Intermedio 21J (120 mg, 0,116 mmol) y al aducto de PdCl²(dppf)-CH²Ch (4,72 mg, 5,78 pmol) se les añadieron tolueno (0,75 ml), EtOH (0,25 ml) y carbonato sódico (0,116 ml, 2 M, 0,231 mmol). La mezcla se desgasificó con argón durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 135 °C durante 40 min. A la mezcla de reacción se le añadió EtOAc/agua/salmuera. El insoluble se retiró por filtración con una capa de celite. Las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de cloroformo y se cargó en una columna ISCO de 12 g la cual se eluyó con hexanos durante 3 min, después un gradiente de 20 min de diclorometano del 0 % al 75 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron. La muestra se purificó adicionalmente mediante CL/EM preparativa (método D, B al 55-95 % durante 10 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 21 (3,1 mg, 5,65 pmol, rendimiento del 4,89 %). RMN 1 H (500 MHz, Metanol-d4) 58,71 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,83-7,49 (m, 2h), 6,84 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,47 (dd, J=11,6, 1,9 Hz, 1H), 4,37-4,29 (m, 1H), 4,22 (s a, 1H), 4,10 (dd, J=11,0, 7,7 Hz, 1H), 3,47-3,42 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). CL-EM: método C, TR = 2,88 min, EM (IEN) m/z: 649,2 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 22

(2-(2-(difluorometoxi)-7-metilquinoxalin-5-il)-4-fluoro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-8-il)metanol

Intermedio 22A : 4-fluoro-2-(oxiran-2-ilm etoxi)benzaldehído

A una solución de 4-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (1,9 g, 13 ,56 mmol) en DM F (30 ml) se le añadió C S ²C O ³(9,72 g, 29,8 mmol) seguido de 2-(brom om etil)oxirano (2,090 ml, 24 ,41 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, d esp ués a 50 ° C durante 1,5 h. D esp u és de enfriarse a temperatura ambiente, la m ezcla de reacción se diluyó con EtO A c/agua. La capa orgánica se recogió, se lavó con salm uera, se secó sobre sulfato sódico. D esp ués de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de cloroformo y se cargó en un cartucho de 120 g de gel de sílice, el cual eluyó con hexanos durante 3 min, d esp ués un gradiente de 15 min de E tO A c del 0 % al 40 % en hexanos. L a s fracciones d e se a d a s se com binaron y se concentraron para dar el Intermedio 22 A (2,6 g, 13 ,25 mmol, rendimiento del 98 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 5 10 ,36 (d, J= 0 ,5 Hz, 1H ), 7 ,84 (dd, J=8,6, 6,8 Hz, 1H ), 7 ,01 (dd, J = 11, 1, 2 ,3 Hz, 1H ), 6,89-6,79 (m, 1H ), 4 ,52 (dd, J = 11,4 , 2 ,3 Hz, 1 H), 4 ,03 (dd, J = 11,6 , 6 ,3 Hz, 1 H), 3 ,47 -3 ,39 (m, 1H ), 2 ,92 (dd, J=4 ,8 , 4 ,3 Hz, 1 H), 2 ,81 (dd, J=4,9, 2 ,7 Hz, 1 H). C L -E M : método C, T R = 1,42 min, EM (IEN) m/z: No (M+H)+.

Intermedio 22 B : formiato de 4-fluoro-2-(oxiran-2-ilm etoxi)fenilo

A una solución en agitación de Intermedio 22 A (2,6 g, 13 ,25 mmol) en diclorometano (50 ml) se le añadió m C P B A (4 ,19 g, 18 ,22 mmol) seguido de ácido trifluoroacético (1,021 ml, 13 ,25 mmol) en diclorometano (5,0 ml). La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 3,0 h. La T L C indicó la finalización de la reacción. S e añadió tiosulfito sódico al 10 % (10 ,0 ml) para interrumpir la reacción. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre EtO Ac/bicarbonato sódico saturado. L a s ca p a s o rgánicas se recogieron, se lavaron con bicarbonato sódico saturado, salm uera, se secaron sobre sulfato sódico. D esp u és de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de cloroformo y se cargó en un cartucho de 120 g de gel de sílice, el cual eluyó con hexanos durante 3 min, d esp ués un gradiente de 15 min de E tO A c del 0 % al 40 % en hexanos. L a s fracciones d e se a d as se com binaron y se concentraron para dar el Intermedio 22 B (2,7 g, 11,45 mmol, rendimiento del 86 % ) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 5 7 ,11 (dd, J=8,8, 5,8 Hz, 1H ), 6,98 (dd, J= 10 ,4 , 2,8 Hz, 1H ), 6 ,77-6,68 (m, 1 H), 4 ,37 (dd, J = 11,6 , 2 ,3 Hz, 1 H), 3 ,93 (dd, J = 11,5 , 6 ,2 Hz, 1 H), 2,86 (t, J = 4 ,5 Hz, 1 H), 2 ,73 (dd, J=4 ,9 , 2 ,7 Hz, 1 H). RMN 19F (376 MHz, metanol-d4) 5 -117 ,05 (s, 1F ). C L -E M : método C , T R = 1,39 min, EM (IEN) m/z: 235 (M+Na)+.

Intermedio 22 C : (6-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)m etanol

Al Intermedio 22 B (2,7 g, 11,45 mmol) en M eOH (60 ml) se le añadió carbonato potásico (5 ,22 g, 37,8 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante una noche. La T L C indicó una finalización de reacción. La m ezcla se trató con H Cl 1,0 N (40 ml). El metanol se retiró al vacío . El material residual se repartió entre EtO A c/agua. La capa orgánica se lavó con salm uera, se secó sobre sulfato sódico. D esp ués de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de cloroformo y se cargó en un cartucho de 120 g de gel de sílice, el cual eluyó con hexanos durante 3 min, después un gradiente de 20 min de EtO A c del 0 % al 50 % en hexanos. Las fracciones d e se a d as se combinaron y se concentraron para dar el Intermedio 22 C (1,72 g, 9,34 mmol, rendimiento del 82 % ) en forma de un sólido de color blanco. RM N 1H (400 M Hz, metanol-d4) 5 6,83 (dd, J=9 ,0 , 5,4 Hz, 1H ), 6 ,63 -6 ,51 (m, 2H ), 4 ,32 (dd, J = 11,4 , 2 ,3 Hz, 1H ), 4 ,18 -4 ,09 (m, 1H ), 4 ,07-4 ,00 (m, 1H ), 3 ,75 (t, J= 4 ,4 Hz, 2H ). C L -E M : método C , T R = 1,51 min, EM (IEN) m/z: No (M+H)+.

Intermedio 22 D : (6-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)m acetato de etilo

A una solución del Intermedio 22 C (1,72 g, 9,34 mmol) en T H F (40 ml) a 0 °C se le añadió T E A (3 ,25 ml, 23 ,35 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0,830 ml, 11,67 mmol). La m ezcla se agitó a 0 °C durante 10 min, después a temperatura am biente durante 2 ,0 h. La m ezcla se diluyó con EtO Ac, se lavó con agua. La cap a orgánica se lavó con H C l 1,0 N, bicarbonato sódico saturado, salm uera, se secó sobre sulfato sódico. D esp ués de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de cloroformo y se cargó en un cartucho de 24 g de gel de sílice, el cual eluyó con hexanos durante 3 min, después un gradiente de 18 min de EtO A c del 0 % al 40 % en hexanos. La s fracciones d esea d as se combinaron y se concentraron para dar el Intermedio 22 D (2,0 g, 8,84 mmol, rendimiento del 95 % ) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 6,84 (dd, J=8 ,8 , 5 ,3 Hz, 1H ), 6 ,70-6,48 (m, 2H), 4 ,43 -4 ,23 (m, 4H ), 4 ,05 (dd, J = 11,5 , 6,9 Hz, 1H ), 2 ,12 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 -116 ,48 - 127 ,89 (m, 1 F). C L -E M : método C , T R = 1,81 min, EM (IEN) m/z: 249(M Na)+.

Intermedio 22 E : (6-fluoro-7-nitro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)m acetato de etilo

A una solución del Intermedio 22 D (2,0 g, 8,84 mmol) en ácido acético (2,0 ml) a 0 ° C con un baño de hielo se le añadió gota a gota ácido nítrico fumante (1,651 ml, 35 ,4 mmol). La m ezcla se agitó a 0 ° C durante 1,0 h. La H P L C indicó la coelución con el material de partida, pero la C L E M indicó una reacción limpia. S e interrumpió con agua enfriada con hielo. La cap a acuo sa se retiró y la cap a orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (3X) y salm uera, se secó sobre sulfato sódico. D esp ués de la evaporación del disolvente, La muestra en bruto se purificó con una colum na IS C O de 120 g eluyendo con EtO A c al 0 -100 % en hexanos durante 40 min. Las fracciones d e se a d as se recogieron y se obtuvo el Intermedio 22 E (2,2 g, 8 ,11 mmol, rendimiento del 92 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57 ,73 (d, J = 7 ,2 Hz, 1H ), 6,80 (d, J = 11,3 Hz, 1H ), 4 ,43 (t, J = 2 ,5 Hz, 1H ), 4,41 (t, J = 2 ,1 Hz, 1 H), 4 ,35 (t, J=4 ,8 Hz, 2H ), 4 ,15 (dd, J = 12 ,1,7 ,7 Hz, 1H ), 2 ,14 (s, 3H). C L -E M : método C , T R = 1,72 min, EM (IEN) m/z: 230 [M 1-Ac]+.

Intermedio 22 F : (7-am ino-6-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)m acetato de etilo

A una solución del Intermedio 22 E (2,2 g, 8 ,11 mmol) en acetato de etilo (30 ml) en argón se le añadió Pd al 10 % / C (350 mg, 8 ,11 mmol). La m ezcla se agitó en una atm ósfera de hidrógeno (globo) a temperatura am biente durante 3 h. La H P L C y la T L C indicaron una finalización de reacción. El P d /C se retiró por filtración. El filtrado se concentró para dar el Intermedio 22 F (1,9 g, 7,88 mmol, rendimiento del 97 % ) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 6,59 (d, J = 11,4 Hz, 1H ), 6 ,35 (d, J=8 ,6 Hz, 1H ), 4 ,45 -4 ,18 (m, 4H ), 4 ,04 -3 ,92 (m, 1H ), 3 ,45 (s a, 2H ), 2 , 11 (s, 3H). RM N 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 -136 ,37 --152 ,99 (m, 2 F ). C L -E M : método C , T R = 1,07 min, EM (IEN) m/z: 242 [M+1]+.

Intermedio 22 G : Un (2-am ino-4-fluoro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-8-il)m acetato de etilo

Al Intermedio 22 F (1,7 g, 7 ,05 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadió tiocianato de am onio (0,805 g, 10 ,57 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 10 min. S e añadió gota a gota tribromuro de benciltrimetilamonio (2 ,75 g, 7 ,05 mmol) en acetonitrilo (10 ml) (5 min). La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante una noche. La m ezcla se diluyó con EtO Ac/bicarbonato sódico saturado. El material insoluble se retiró por filtración. La capa orgánica del filtrado se recogió, se lavó con salm uera, se secó sobre sulfato sódico. D esp ués de la evaporación del disolvente, se obtuvo el Intermedio 22 G (1,95 g, 6,54 mmol, rendimiento del 93 % ) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 56,65 (dd, J = 11,1, 4 ,5 Hz, 1H ), 4 ,59 -4 ,46 (m, 1H ), 4 ,43 -4 ,27 (m, 3H), 4 ,11 (ddd, J = 11,6 , 6,9, 4 ,5 Hz, 1 H), 2,09 (d, J= 4 ,5 Hz, 3H). RM N 19F (376 MHz, metanol-d4) 5 -136 ,98 (s a, 1F ) . C L -E M : método C , T R = 1,45 min, EM (IEN) (m/z): 299 [M+1]+.

Intermedio 22 H : (2-brom o-4-fluoro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-8-il)m acetato de etilo

S e añadió nitrito de terc-butilo (1,706 ml, 12 ,91 mmol) a bromuro de cobre (II) (2,80 g, 12 ,54 mmol) en acetonitrilo seco (30 ml) en una atm ósfera de argón. La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 10 min. S e añadió gota a gota una suspensión del Intermedio 22 G (2,2 g, 7,38 mmol) en acetonitrilo seco (30 ml). La m ezcla de reacción se agitó a tem peratura am biente durante 1,5 h. La H P L C y la C L E M indicó una reacción limpia. S e retiró acetonitrilo al vacío , la m ezcla de reacción se diluyó con EtO Ac, se inactivó con H Cl 1,0 N. La cap a orgánica se recogió, se lavó con H Cl 0,5 N (2X), bicarbonato sódico saturado, salm uera, se secó sobre sulfato sódico. D esp ués de la evaporación del disolvente, se obtuvo el Intermedio 22 H (2 ,33 g, 6 ,43 mmol, rendimiento del 87 % ) en forma de un aceite de color pardo. S e usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 M Hz, cloroformo-d) 56,83 (d, J = 10 ,4 Hz, 1 H), 4 ,52 (dtd, J = 7 ,1,5 ,1,2 ,4 Hz, 1H ), 4 ,45 -4 ,29 (m, 2H ), 4 ,23-4 ,08 (m, 2H), 2 ,18 -2 ,10 (m, 3H). RM N 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 -129 ,42 (s, 1F ). C L -E M : método C , T R = 2,00 min, EM (IEN) m/z: 361,9 y 363,9 [M+H]+.

Ejem plo 22 :

Al Intermedio I-1 (40 mg, 0 ,119 mmol), Intermedio 22 H (44 mg, 0 ,121 mmol) y al aducto de P d C l²(dppf)-CH ²C h (4,86 mg, 5 ,95 |jmol) se les añadieron tolueno (0,75 ml), EtO H (0,25 ml) y carbonato sódico (0 ,119 ml, 2 M, 0,238 mmol). La m ezcla se desgasificó con argón durante 5 min. La m ezcla de reacción se calentó en un reactor de m icroondas a 135 °C durante 40 min. A la m ezcla de reacción se le añadió EtO A c/agua/sa lm uera. El insoluble se retiró por filtración con una capa de celite. Las ca p as orgánicas se recogieron, se lavaron con salm uera, se secaron sobre sulfato sódico. D esp ués de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de D CM y se cargó en una colum na IS C O de 12 g la cual se eluyó con hexanos durante 3 min, después un gradiente de 20 min de diclorometano del 0 % al 75 % en hexanos. Las fracciones d e se a d as se combinaron y se concentraron. La m uestra se purificó adicionalm ente m ediante C L /E M preparativa (método C , B al 40 -75 % durante 10 min, después una parada de 5 min a B al 100 % ) . La s fracciones que contenían el producto deseado se com binaron ay se secaron m ediante evaporación centrífuga para dar el Ejem plo 22 (10 ,4 mg, 0 ,023 mmol, rendimiento del 19 ,45 % ) . RMN 1H (500 M Hz, D M SO -ds) 5 8 ,18 (s, 1H ), 7,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H ), 7,09 (s, 1H ), 7 ,25 -6 ,86 (m, 1H ), 6,28 (d, J = 11,0 Hz, 1H ), 4 ,37 (t, J = 5 ,5 Hz, 1 H), 3 ,67 (dd, J = 11,6 , 2 ,2 Hz, 1H ), 3 ,55 (td, J= 5 ,0 , 2 ,5 Hz, 1H ), 3 ,35 (dd, J = 11,4 , 7,6 Hz, 1H ), 3 ,03 2 ,87 (m, 2H ), 1,85 (s, 3H). C L -E M : método C , T R = 2 ,35 min, EM (IEN) m/z: 450,0 (M+H)+. P u reza de H P L C analítica (método B): 100 % .

E J E M P L O 23

((2-(2-(difluorom etoxi)-7-m etilquinoxalin-5-il)-4-fluoro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2', 3 ':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-8il)metil)carbamato de terc-butilo

Intermedio 23A: (2-bromo-4-fluoro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-8-il)metanol

A una solución del Intermedio 22H (2,3 g, 6,35 mmol) en THF (30 ml) enfriada con un baño de hielo, se le añadió NaOH 1,0 N (7,62 ml, 7,62 mmol). Después de 10 min agitándose, se añadió MeOH (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió HCl 1,0 N (6,0 ml) para interrumpir la reacción. La mezcla se diluyó con EtOAc/THF/agua. La capa orgánica se recogió, se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, se obtuvo el Intermedio 23A (2 g, 6,25 mmol, rendimiento del 98 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 56,81 (d, J=10,6 Hz, 1H), 4,44-4,23 (m, 2H), 4,15 (dd, J=11,5, 7,5 Hz, 1H), 3,88-3,77 (m, 2H). RMN 19F (376 MHz, m e ta n o ^ ) 5 -131,18 (s, 1F). CL-EM: método C, TR = 1,82 min, EM (IEN) m/z: 319,9 y 321,9 (M+H)+.

Intermedio 23B: ((2-bromo-4-fluoro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-8-il)metil)carbamato de tercbutilo

Se añadió DIAD (0,146 ml, 0,750 mmol) a una suspensión de iminodicarboxilato de di-terc-butilo (65,2 mg, 0,300 mmol). Se añadió el Intermedio 23A (80 mg, 0,250 mmol) y trifenilfosfina (197 mg, 0,750 mmol) en tolueno (2 ml) a la solución anterior a 45 °C en 3 h mediante una bomba de jeringa. La mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante una noche. La mezcla se diluyó con DCM y NaHCO3 saturado, se extrajo con DCM, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. La muestra en bruto se purificó con una columna ISCO de 12 g eluyendo con DCM al 0-100 %/hexanos durante 20 min, la fracción deseada se recogió para dar el Intermedio 23B (80 mg, 0,077 mmol, rendimiento del 30,8 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 56,82 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4,52 (cd, J=6,1,2,1 Hz, 1H), 4,35 (dd, J=11,9, 2,3 Hz, 1H), 4,13-4,04 (m, 2H), 3,85 (dd, J=14,5, 5,7 Hz, 1H), 1,51 (s, 18H). RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 -129,89 (s, 1F). CL-EM: método C, TR = 2,44 min, EM (IEN) m/z: 419 y 421 [M+1-Boc]+.

Ejemplo 23:

Al Intermedio I-1 (25,9 mg, 0,077 mmol), Intermedio 23B (80 mg, 0,077 mmol) y al aducto de PdCh(dppf}-CH²Ch (3,14 mg, 3,85 pmol) se les añadieron tolueno (0,75 ml), EtOH (0,25 ml) y carbonato sódico (0,077 ml, 2M, 0,154 mmol. La mezcla se desgasificó con argón durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 135 °C durante 40 min. La CLEM indicó una reacción limpia. A la mezcla de reacción se le añadió EtOAc/agua/salmuera. El insoluble se retiró por filtración con una capa de celite. Las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de cloroformo y se cargó en una columna ISCO de 12 g la cual se eluyó con hexanos durante 3 min, después un gradiente de 20 min de diclorometano del 0 % al 75 % en hexanos. La fracción deseada se recogió y se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (método A, B al 30-100 % en 10 min.). Las fracciones deseadas se pusieron en un SpeedVac durante una noche para retirar el disolvente, después se liofilizaron para dar el Ejemplo 23 (3 mg, 5,25 pmol, rendimiento del 6,82 %). RMN 1H (400 MHz, acetonitrilo-d3) 5 8,89-8,61 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,00-7,45 (m, 1H), 6,94 (d, J=11,4 Hz, 1H), 5,66 (s a, 1H), 4,49-4,36 (m, 2H), 4,11 (dd, J=11,9, 7,1 Hz, 1H), 3,58-3,33 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). RMN 19F (376 MHz, acetonitrilo-d3) 5 -90,54 (s, 2 F), -132,85 (s a, 1F). CL-EM: método C, TR = 2,42 min, EM (IEN) m/z: 542,9 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): 96 %.

EJEMPLO 24

fenilcarbamato de (4-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-8-il)metilo

Intermedio 24A:

(4-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-8-il)metanol

A una solución del Ejemplo 22 (334 mg, 0,743 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió metóxido sódico (4,46 ml, 0,5 M, 2,230 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La CLEM indicó una finalización de la reacción. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. La muestra en bruto se purificó con una columna ISCO de 40 g eluyendo con EtOAc al 0-100 % en hexanos durante 20 min. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron para dar el Intermedio 24A (175 mg, 0,423 mmol, rendimiento del 57,0 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,80 (s, 1H), 8,60 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,89-7,79 (m, 1H), 7,11 (d, J=11,0 Hz, 1H), 5,18 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,48 (dd, J=11,7, 2,3 Hz, 1H), 4,41-4,32 (m, 1H), 4,17 (dd, J=11,6, 7,4 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,74 (td, J=5,2, 2,8 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,38 min, EM (IEN) m/z: 414 (M+H)+.

Intermedio 24B:

carbonoclorhidrato de (4-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-8-il)metilo

A una solución del Intermedio 24A (60 mg, 0,145 mmol) en THF (5 ml) se le añadió fosgeno (0,614 ml, 20 % en tolueno, 1,161 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La CLEM indicó una finalización de la reacción. El disolvente se retiró durante una noche para dar el Intermedio 24B (65 mg, 0,137 mmol, rendimiento del 94 %) en forma de un sólido. La muestra se usó para la siguiente etapa sin purificación. CL-EM: método C, TR = 2,59 min, EM (IEN) m/z: 476 (M+H)+.

Ejemplo 24:

A una solución del Intermedio 24B (10 mg, 0,021 mmol) en DCM (1 ml) se le añadieron anilina (5,87 mg, 0,063 mmol) y DIEA (0,037 ml, 0,210 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, La CLEM indicó una finalización de la reacción. El disolvente se retiró, el material residual se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 55-90 % durante 10 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 24 (3,9 mg, 7,32 pmol, rendimiento del 34,9 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 57,89 (s, 1H), 7,74 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J=1,8, 1,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J=7,7 Hz, 2H), 6,51-6,39 (m, 2H), 6,31 (d, J=11,0 Hz, 1H), 6,20-6,11 (m, 1h), 3,95-3,84 (m, 1H), 3,74 (dd, J=11,6, 2,2 Hz, 1H), 3,68-3,58 (m, 2H), 3,43 (dd, J=11,8, 7,2 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 1,80 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,59 min, EM (IEN) m/z: 533,3 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 25

(5-cloropiridin-3-il)carbamato de (R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 25A: (R)-5-cloro-2-(oxiran-2-ilmetoxi)benzaldehído

A una solución de 5-cloro-2-hidroxibenzaldehído (4 g, 25,5 mmol) en DMF (50 ml) se le añadieron 3-nitrobencenosulfonato de (R)-oxiran-2-ilmetilo (7,29 g, 28,1 mmol) y Cs2CO3 (24,97 g, 77 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La CLEM indicó una finalización de la reacción. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La muestra en bruto se purificó con una columna ISCO de 120 g eluyendo con EtOAC al 0-100 % en hexano durante 40 min. La fracción deseada se recogió y se concentró hasta el Intermedio 25A (5 g, 23,52 mmol, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, cloroformo d) 5 10 ,46 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 2,6 Hz, 1H ), 7,49 (dd, J=8,9, 2,8 Hz, 1H ), 6 ,97 (d, J=9 ,0 Hz, 1H ), 4 ,41 (dd, J = 11,2 , 2 ,6 Hz, 1 H), 4,04 (dd, J = 11,1, 5,8 Hz, 1H ), 3 ,41 (ddt, J=5 ,8 , 4 , 1,2 ,8 Hz, 1H ), 3 ,00-2,88 (m, 1H ), 2 ,80 (dd, J=4 ,8 , 2 ,6 Hz, 1H ). C L -E M : método C , T R = 1,64 min, EM (IEN) m/z: No (M+H)+.

Intermedio 25 B : (S)-(7-cloro-2,3-d ihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)m etanol

A una solución en agitación de Intermedio 25 A (5,1 g, 24,46 mmol) en diclorometano (100 ml) enfriada con un baño de agua, se le añadió m C P B A (8,30 g, 36,1 mmol). S e añadió gota a gota ácido trifluoroacético (1,884 ml, 24,46 mmol) en diclorometano (10 ml). La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 2 ,0 h. La T L C indicó una finalización de la reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de bicarbonato sódico saturado, seguido de tiosulfito sódico al 10 % (20,0 ml), se extrajo con diclorometano. L a s ca p as orgánicas se recogieron, se lavaron con bicarbonato sódico saturado, salm uera y se secaron con sulfato sódico. D esp u és de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de cloroformo y se cargó en un cartucho de 80 g de gel de sílice, el cual eluyó con hexanos durante 2 min, después un gradiente de 18 min de E tO A c del 0 % al 35 % en hexanos. L a s fracciones d e se a d a s se com binaron y se concentraron hasta un aceite incoloro. Al aceite anterior (3 g, 13 , 12 mmol) en M eOH (50 ml) se le añadió carbonato potásico (5,44 g, 39,4 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante una noche. La H P L C indicó una finalización de reacción. La m ezcla se trató con H C l 1,0 N (14 ml). El metanol se retiró al vacío . El residuo se repartió entre EtO A c/agua. La cap a orgánica se lavó con salm uera, se secó sobre sulfato sódico. D e sp u é s de la evaporación del disolvente, la m uestra en bruto se purificó mediante una colum na IS C O de 120 g eluída por E tO A c al 0 -100 % /h e x durante 40 min. La fracción desead a se recogió y se concentró hasta el Intermedio 25 B ( 1,7 g, 8,47 mmol, rendimiento del 64,6 % ) en forma de un sólido de color blanco. RM N 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 6,90-6,86 (m, 1 H), 6,80 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 4 ,30 -4 ,20 (m, 2H ), 4 ,07 (dd, J = 11,2 , 7 ,3 Hz, 1 H), 3 ,90 -3 ,79 (m, 2H). C L -E M : método C , T R = 1,72 min, EM (IEN) m/z: 223 (M+Na)+.

Intermedio 25 C : (R)-(7-cloro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)m acetato de etilo

A una solución del Intermedio 25 B (1,7 g, 8,47 mmol) en T H F (30 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota T E A (2,95 ml, 21, 18 mmol) seguido de cloruro de acetilo (10 ,59 ml, 1 M en D CM , 10 ,59 mmol). La m ezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y a tem peratura am biente durante 1,0 h. La C L E M indicó una finalización de la reacción. La m ezcla se diluyó con EtO A c, se lavó con agua. La capa orgánica se lavó con H C l 0,5 N, bicarbonato sódico saturado, salm uera, se secó sobre sulfato sódico. D esp ués de la evaporación del disolvente, se obtuvo el Intermedio 25 C (1,92 g, 7 ,91 mmol, rendimiento del 93 % ) en forma de un aceite. S e usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 6,92 (dd, J= 2 ,0 , 0 ,7 Hz, 1H ), 6,85-6,68 (m, 2H ), 4 ,47 -4 ,36 (m, 1H ), 4 ,34 -4 ,23 (m, 3H), 4,05 (dd, J = 11,6 , 6,9 Hz, 1H ), 2 ,12 (s, 3H). C L -E M : método C , T R = 2 ,01 min, EM (IEN) m/z: 265 (M+Na)+.

Intermedio 25 D : (R)-(7-cloro-6-nitro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)m acetato de etilo

A una solución del Intermedio 25 C (1,9 g, 7 ,83 mmol) en ácido acético (20 ml) enfriada a 0 ° C con un baño de hielo se le añadió gota a gota ácido nítrico fumante (1,827 ml, 39 ,2 mmol). La m ezcla se agitó a 0 ° C durante 30 min. La C LE M indicó una finalización de la reacción. S e interrumpió con agua enfriada con hielo. El acuoso se retiró y la cap a orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (3X), salm uera, se secó sobre sulfato sódico. D e sp u é s de la evaporación del disolvente, se obtuvo el Intermedio 25 D (2 ,25 g, 7 ,82 mmol, rendimiento del 100 % ) en forma de un sólido de color blanco que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RM N 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7 ,62 (s, 1H ), 7,08 (s, 1 H), 4,49 (dd, J = 7 ,2 , 2 ,3 Hz, 1H ), 4 ,40 -4 ,33 (m, 3H), 4 ,11 (dd, J = 11,8 , 7 ,2 Hz, 1H ), 2 ,13 (s, 3H). C L -E M : método C , T R = 1,90 min, EM (IEN) m/z: 310 (M+Na)+.

Intermedio 25 E : (R)-(6-am ino-7-cloro-2,3-d ihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)m acetato de etilo

A una solución del Intermedio 25D (2,25 g, 7,82 mmol) en MeOH (30 ml) y THF (30 ml) enfriada con un baño de agua se le añadieron cloruro de amonio (6,69 g, 125 mmol) y polvo de cinc (4,09 g, 62,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,0 h. La HPLC indicó una reacción limpia. Se retiró MeOH al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc/bicarbonato sódico saturado y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla se filtró a través de una capa de celite húmedo para retirar material insoluble. El filtrado se recogió, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el Intermedio 25E (1,62 g, 6,29 mmol, rendimiento del 80 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 m Hz , metanol-d4) 56,75 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,34-4,21 (m, 4H), 4,03-3,95 (m, 1H), 2,07 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 1,28 min, EM (IEN) m/z: 258 (M+H)+.

Intermedio 25F: (R)-(2-amino-4-cloro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)macetato de etilo

A una solución del Intermedio 25E (1,6 g, 6,21 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se le añadió tiocianato de amonio (0,709 g, 9,31 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió gota a gota tribromuro de benciltrimetilamonio (2,54 g, 6,52 mmol) en acetonitrilo (8 ml) (5 min). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La HPLC y la CLEM indicaron una reacción limpia. La mezcla se diluyó con EtOAc/THF/bicarbonato sódico saturado. El material insoluble se retiró por filtración. La capa orgánica del filtrado se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, se obtuvo el Intermedio 25F (1,9 g, 6,04 mmol, rendimiento del 97 %) en forma de un sólido de color amarillo. Se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 56,98 (s, 1H), 7,05-6,94 (m, 1H), 5,40 (s a, 2H), 4,44-4,32 (m, 4H), 4,17 (dd, J=11,3, 7,2 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 1,58 min, EM (IEN) m/z: 315 (M+H)+.

Intermedio 25G: (R)-(2-bromo-4-cloro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)macetato de etilo

Se añadió nitrito de terc-butilo (0,367 ml, 2,78 mmol) a bromuro de cobre (II) (603 mg, 2,70 mmol) en acetonitrilo seco (5 ml) en una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió gota a gota una suspensión del Intermedio 25F (500 mg, 1,589 mmol) en acetonitrilo seco (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La CLEM indicó la finalización de la reacción. Se retiró acetonitrilo al vacío, el material residual se diluyó con EtOAc, se inactivó con HCl 1,0 N. La capa orgánica se recogió, se lavó con HCl 0,5 N (2X), bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se purificó con cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 70 % en hexanos durante 20 min usando un cartucho de 40 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 25G (550 mg, 1,453 mmol, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,15 (s, 1H), 4,45 (dd, J=11,7, 2,0 Hz, 2H), 4,37-4,30 (m, 2H), 4,20 (d, J=4,2 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,13 min, EM (IEN) m/z: 377 y 379 (M+H)+.

Intermedio 25H: (S)-(2-bromo-4-cloro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)metanol

A una solución del Intermedio 25G (550 mg, 1,453 mmol) en THF (5 ml) enfriada con un baño de hielo se le añadieron NaOH 1,0 N (2,18 ml, 12,18 mmol) y MeOH (2 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La CLEM indicó la finalización de la reacción. Se añadió HCl 1,0 N (5,0 ml) para interrumpir la reacción. La mezcla se diluyó con EtOAc/agua. La capa orgánica se recogió, se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, se obtuvo el Intermedio 25H (465 mg, 1,382 mmol, rendimiento del 95 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 57,18 (s, 1H), 4,52 (dd, J=11,1, 2,1 Hz, 1H), 4,33-4,27 (m, 1H), 4,24 (d, J=11,2 Hz, 1H), 3,82 (d, J=5,1 Hz, 2H). CL-EM: método C, TR = 1,98 min, EM (IEN) m/z: 335,9 y 337,9.(M+H)+.

Intermedio 25I:

(S)-(4-cloro-2-(2-(difluorometoxi)-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metanol

Al Intermedio I-1 (382 mg, 1,503 mmol), Intermedio 25H (460 mg, 1,367 mmol) y al aducto de PdCh(dppf}-CH2Ch (55,8 mg, 0,068 mmol) se les añadieron tolueno (4,5 ml) y EtOH (1,5 ml). La mezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantemente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico (1,367 ml, 2M, 2,73 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 130 °C durante 30 min. La mezcla de reacción en bruto se cargó directamente en una columna I SCO para la purificación sin tratamiento. El producto en bruto se purificó con cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 5 % al 75 % en hexanos durante 15 min usando un cartucho de 12 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron to Intermedio 251 (280 mg, 0,601 mmol, rendimiento del 44,0 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,88 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (dd, J=1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,87-7,45 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 1h), 4,53 (dd, J=11,0, 2,0 Hz, 1H), 4,44-4,29 (m, 2H), 4,07-3,92 (m, 2H), 2,70 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,46 min, EM (IEN) m/z: 466 (M+H)+. Intermedio 25K:

(S)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metanol

A una solución del Intermedio 251 (280 mg, 0,601 mmol) en THF (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió metóxido sódico 5,4 M en MeOH (0,390 ml, 2,104 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La CLEM indicó una reacción limpia. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se inactivó con HCl 0,5 N (2,0 ml). La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó y se concentró para dar el Intermedio 25K (220 mg, 0,512 mmol, rendimiento del 85 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,75 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,15 (t, J=5,5 Hz, 1H), 4,57 (d, J=11,3 Hz, 1H), 4,33 (d, J=5,8 Hz, 1H), 4,27-4,18 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,71 (dt, J=10,8, 5,5 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,50 min, EM (IEN) m/z: 429,9 (M+H)+.

Intermedio 25L:

carbonoclorhidrato de (R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 25K (90 mg, 0,209 mmol) en THF (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió fosgeno al 15 % en tolueno (0,738 ml, 1,047 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La CLEM indicó que la reacción estaba completa. El disolvente se retiró al vacío. Se obtuvo el Intermedio 25L en forma de un sólido de color amarillo. Se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación. CL-EM: método C, TR = 2,81 min, EM (IEN) m/z: 493,9 (M+H)+.

Ejemplo 25:

A una solución del Intermedio 25L (20 mg, 0,041 mmol) en DCM (1 ml) y THF (0,5 ml) se le añadió 5-cloropiridin-3-amina (18,28 mg, 0,142 mmol), seguido de DIEA (0,071 ml, 0,406 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en 1 ml de DMF y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 55-95 % durante 15 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 25 (7,9 mg, rendimiento del 33 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,35 (s a, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,58 (dd, J=7,7, 1,9 Hz, 2H), 8,28 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,86 (dd, J=1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,80-4,69 (m, 1H), 4,65 (dd, J=11,4, 2,3 Hz, 1H), 4,59-4,44 (m, 2H), 4,34 (dd, J=11,6, 7,2 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,80 min, EM (IEN) m/z: 584,10 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 99 %.

EJEMPLO 26

fenilcarbamato de (R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 25L (20 mg, 0,041 mmol) en DCM (1 ml) y THF (0,5 ml) se le añadió anilina (13,24 mg, 0,142 mmol) seguido de DIEA (0,071 ml, 0,406 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. El disolvente se retiró al vacío. El material residual se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 60-100 % durante 18 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 26 (8,8 mg, 0,016 mmol, rendimiento del 39,5 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,84 (s a, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,33 7,26 (m, 3H), 7,01 (t, J=7,3 Hz, 1H), 4,75-4,61 (m, 2H), 4,52-4,39 (m, 2H), 4,35-4,25 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,63 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,85 min, EM (IEN) m/z: 549,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 27

(3-cianofenil)carbamato de (R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 25L (20 mg, 0,041 mmol) en DCM (1 ml) y THF (0,5 ml) se le añadió 3-aminobenzonitrilo (16,80 mg, 0,142 mmol) seguido de DIEA (0,071 ml, 0,406 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, se inactivó mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 60-100 % durante 18 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 27 (5,0 mg, 8,54 |jmol, rendimiento del 21,01 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,25 (s a, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,52 (s a, 1H), 7,88 (s a, 1H), 7,79 (s a, 1H), 7,74 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,56-7,43 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 4,73-4,61 (m, 2H), 4,53-4,40 (m, 2H), 4,36-4,28 (m, 1H), 4,06 (s a, 3H), 2,62 (s a, 3h). CL-EM: método C, TR = 2,78 min, EM (IEN) m/z: 574,20(M+h )+. Pureza de HPLC analítica (método B): 98 %.

EJEMPLO 28

(5-fluoropiridin-3-il)carbamato de (R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 25L (20 mg, 0,041 mmol) en DCM (1 ml) y THF (0,5 ml) se le añadió 5-fluoropiridin-3-amina (15,94 mg, 0,142 mmol) seguido de DIEA (0,071 ml, 0,406 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 60-100 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 28 (3,7 mg, 6,45 jmol, rendimiento del 15,88 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,39 (s a, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (s a, 1H), 8,24 (s a, 1H), 7,88-7,76 (m, 2H), 7,32 (s, 1h ), 4,71 (s a, 1H), 4,66 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,57-4,44 (m, 2H), 4,38-4,29 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,52 min, EM (IEN) m/z: 568,10 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 99 %.

EJEMPLO 29

(6-fluoropiridin-3-il)carbamato de (R)-(4-doro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 25L (20 mg, 0,041 mmol) en DCM (1 ml) y THF (0,5 ml) se le añadió 6-fluoropiridin-3-amina (15,94 mg, 0,142 mmol) seguido de DIEA (0,071 ml, 0,406 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en 1 ml de DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 60-100 % durante 18 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 29 (6,6 mg, 0,012 mmol, rendimiento del 28,6 %). Rm N 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,16 (s a, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,28 (s a, 1H), 8,02 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,15 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,70 (s a, 1H), 4,65 (d, J=11,3 Hz, 1H), 4,52-4,42 (m, 2H), 4,35-4,29 (m, 1H), 4,08 (s, 3h), 2,64 (s, 3h). CL-EM: método C, TR = 22,69 min, EM (IEN) m/z: 568,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 30

piridin-4-ilcarbamato de (R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 25L (20 mg, 0,041 mmol) en DCM (1 ml) y THF (0,5 ml) se le añadió piridin-4-amina (13,38 mg, 0,142 mmol) seguido de DIEA (0,071 ml, 0,406 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en 1 ml de DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 35-70 % durante 15 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 30 (8,3 mg, 0,015 mmol, rendimiento del 36,4 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,23 (s a, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,62 (d, J=5,5 Hz, 2H), 8,56 (s, 1H), 7,86-7,79 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 4,74 (s a, 1H), 4,66 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,61-4,47 (m, 2H), 4,35 (s a, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,64 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,04 min, EM (IEN) m/z: 550,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método b): 98 %.

EJEMPLO 31

piridin-3-ilcarbamato de (R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 25L (95 mg, 0,193 mmol) en THF (3 ml) y tolueno se le añadió piridin-3-amina (54,5 mg, 0,579 mmol) en DCM (2 ml) seguido de DIEA (0,337 ml, 1,930 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La CLEM indicó una finalización de reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC preparativa (método A, B del 30 al 100 % seguido de B al 100 % durante 4 min). Las fracciones deseadas se pusieron en un SpeedVac durante una noche para retirar el disolvente, después se liofilizaron para dar el Ejemplo 31 (50 mg, 0,075 mmol, rendimiento del 39,0 %). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 9,04 (s a, 1H), 8,74 (s a, 1H), 8,69 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,34 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,78-7,69 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 4,60-4,50 (m, 4H), 4,31 (dd, J=11,4, 6,4 Hz, 1h ), 4,12 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 -75,71 (s, 3F). c L-EM: método C, TR = 2,33 min, EM (IEN) m/z: 550 (M+H)+. Pureza de HPl C analítica (método A): 99 %.

EJEMPLO 32

(6-cloropiridin-3-il)carbamato de (R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 25L (20 mg, 0,041 mmol) en DCM (1 ml) y THF (0,5 ml) se le añadió 6-cloropiridin-3-amina (18,28 mg, 0,142 mmol) seguido de DIEA (0,071 ml, 0,406 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 55-95 % durante 15 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 32 (3,3 mg, 5,65 |jmol, rendimiento del 13,90 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,25 (s a, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,55 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,49 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,97-7,92 (m, 1H), 7,88-7,77 (m, 1H), 7,46 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,74-4,69 (m, 1h), 4,65 (dd, J=11,6, 2,5 Hz, 1H), 4,51 4,42 (m, 2H), 4,32 (dd, J=11,6, 7,2 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,64 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,75 min, EM (IEN) m/z: 584,10 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 33

(2-metilpiridin-4-il)carbamato de (R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 25L (20 mg, 0,041 mmol) en DCM (1 ml) y THF (0,5 ml) se le añadieron 2-metilpiridin-4-amina (15,38 mg, 0,142 mmol) y DIEA (0,071 ml, 0,406 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 35-75 % durante 18 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 33 (11,8 mg, 0,021 mmol, rendimiento del 51,5 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 511,22 (s a, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,59 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,52 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,92-7,81 (m, 1H), 7,79-7,61 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 4,84-4,72 (m, 1H), 4,68 (dd, J=11,4, 2,3 Hz, 1H), 4,63-4,51 (m, 2H), 4,37 (dd, J=11,7, 7,0 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,60 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,22 min, EM (IEN) m/z: 564,20 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 34

piridazin-4-ilcarbamato de (R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 25L (20 mg, 0,041 mmol) en DCM (1 ml) y THF (0,5 ml) se le añadió piridazin-4-amina (13,52 mg, 0,142 mmol) seguido de DIEA (0,071 ml, 0,406 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante Cl/EM preparativa (método C, B al 30-70 % durante 12 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 34 (3,8 mg, 6,76 pmol, rendimiento del 16,64 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 510,67 (s a, 1H), 9,21 (s a, 1H), 9,01 (d, J=5,5 Hz, 1h), 8,74 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,77 (s a, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,72 (s a, 1H), 4,66 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,60-4,37 (m, 2H), 4,35 (d, J=9,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,64 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,13 min, EM (IEN) m/z: 551,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 98 %.

EJEMPLO 35

(6-cianopiridin-3-il)carbamato de (R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 35A: cloruro de 6-cianopiridin-3-ilcarbámico

A 5-aminopicolinonitrilo (100 mg, 0,839 mmol), bicarbonato sódico (353 mg, 4,20 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C se les añadió fosgeno (15 % en tolueno) (1,776 ml, 2,52 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min. La TLC (MeOH inactivo) indicó una conversión limpia. El producto en bruto se filtró hasta un segundo matraz y el disolvente y el exceso de fosgeno se retiró al vacío. El producto en bruto Intermedio 35A se disolvió de nuevo en DCM (5 ml) y se usó para la siguiente etapa sin purificación. CL-EM: método C, TR = 2,21 min, EM (IEN) m/z: 178 (M+H)+ (carbamato de metilo). Ejemplo 35:

Al Intermedio 25K (20 mg, 0,047 mmol) en THF (0,3 ml) se le añadió el Intermedio 35A (33,8 mg, 0,186 mmol) en DCM (1 ml), seguido de TEA (0,052 ml, 0,372 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La CLEM indicó una finalización de la reacción. La mezcla se inactivó mediante agua al 10 %/acetonitrilo con TFA al 0,1 %. El disolvente se retiró, el material residual se disolvió de nuevo en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 50-90 % durante 10 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 35 (6,3 mg, 10,74 pmol, rendimiento del 23,08 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,64 (s a, 1H), 8,76 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,55 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J=2,5 Hz, 1h), 7,97 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,80-4,70 (m, 1H), 4,65 (dd, J=11,6, 2,2 Hz, 1H), 4,58-4,45 (m, 2H), 4,33 (dd, J=11,6, 7,2 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,51 min, EM (IEN) m/z: 575,10 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 98 %. EJEMPLO 36

(R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metil (2-metoxipiridin-4-il)carbamato

A una solución del Intermedio 25L (20 mg, 0,041 mmol) en DCM (1 ml) y THF (0,5 ml) se le añadió 2-metoxipiridin-4-amina (17,65 mg, 0,142 mmol) seguido de DIEA (0,071 ml, 0,406 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 40-75 % durante 18 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 36 (1,1 mg, 1,897 pmol, rendimiento del 4,67 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,30 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,56 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,03 (dd, J=5,8, 1,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J=1,7 Hz, 1H), 4,69 (dd, J=6,2, 3,2 Hz, 1H), 4,64 (dd, J=11,6, 2,2 Hz, 1H), 4,54-4,41 (m, 2H), 4,32 (dd, J=11,4, 7,3 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,64 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,24 min, EM (IEN) m/z: 580,10 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 37

(5-cianopiridin-3-il)carbamato de (R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 37A: cloruro de 5-cianopiridin-3-ilcarbámico

A una solución de 5-aminonicotinonitrilo (120 mg, 1,007 mmol) en DCM (8 ml) a 0 °C se le añadió fosgeno (15 % en tolueno) (3,55 ml, 5,04 mmol) seguido de la adición de DIEA (0,229 ml, 1,310 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min, después, se calentó lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se burbujeó con argón durante 1 h para retirar el fosgeno extra. El Intermedio 37A se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: método C, TR = 1,08 min, EM (IEN) m/z: 178 (M+H)+ (carbamato de metilo).

Ejemplo 37:

A una solución del Intermedio 25K (40 mg, 0,093 mmol) en THF (0,5 ml) se le añadió una solución del Intermedio 37A (84 mg, 0,465 mmol) en DCM y tolueno seguido de DIEa (0,163 ml, 0,930 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La CLEM indicó una finalización de la reacción. La mezcla se inactivó con agua al 10 %/acetonitrilo con TFA al 0,1 %. El disolvente se retiró, el material residual se purificó con HPLC preparativa (método A, B al 60-100 % en 8 min. Seguido por B al 100 % durante 4 min). Las fracciones deseadas se pusieron en un SpeedVac durante una noche para retirar el disolvente, después se liofilizaron para dar el Ejemplo 37 (33 mg, 0,055 mmol, rendimiento del 58,6 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 510,51 (s a, 1H), 8,86 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,68 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,60 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,72 (s a, 1H), 4,67 (dd, J=11,4, 2,4 Hz, 1H), 4,58-4,47 (m, 2H), 4,35 (dd, J=11,6, 7,2 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,66 (s, 3h). CL-EM: método C, TR = 2,63 min, EM (IEN) m/z: 575,1 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): 95 %.

EJEMPLO 38

(6-cianopiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 38A:

(R )-(2-(2-(difluorom etoxi)-7-m etilquinoxalin-5-il)-4-m etil-7,8-dihidro-[1,4]dioxin o[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)macetato de etilo

Al Intermedio I-1 (401 mg, 1,192 mmol), Intermedio 1 -26 (340 mg, 1,084 mmol) y al aducto de P d C h (d p p f)-C H ²C l²(44,2 mg, 0,054 mmol) se le añadieron tolueno (4,5 ml) y EtOH (1,5 ml). La m ezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantem ente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico (1,084 ml, 2M, 2 ,167 mmol). La m ezcla de reacción se calentó en un reactor de m icroondas a 130 ° C durante 40 min. La C L E M indicó una finalización de la reacción. La m ezcla de reacción se cargó directamente en un cartucho de colum na IS C O de 40 g para la purificación. El producto en bruto se purificó por crom atografía ultrarrápida (E tO A c del 0 % al 100 % en hexanos durante 20 min usando un cartucho de 40 g de gel de sílice). L a s fracciones d e se a d a s se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 38A (620 mg, 1,081 mmol, rendimiento del 100 % ) en forma de un sólido de color am arillo. La RMN indicó ~ un 85 % puro. RM N 1H (400 MHz, C L O R O F O R M O -d ) 5 8,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H ), 8,69 (s, 1H ), 7 ,78 (dd, J = 1,9 , 1,0 Hz, 1 H), 7 ,94-7 ,48 (m, 1H ), 6,94 (d, J= 0 ,7 Hz, 1H ), 4 ,52 -4 ,23 (m, 5H), 2 ,77 (d, J=0 ,9 Hz, 3H), 2 ,70 (s, 3H), 2 ,15 (s, 3H). RM N 19F RMN (376 MHz, M ETA N O L-d4) 5 -90,63 (s, 2F ). C L -E M : método C , T R = 2 ,58 min, EM (IEN) m/z: 488,1 (M+H)+.

Intermedio 38B:

(S)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-4 -m etil-7,8-d ihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etanol

Al Intermedio 38A (526 mg, 1,08 mmol) disuelto en T H F (5 ml) a temperatura am biente se le añadió metóxido sódico 4 ,37 M en M eOH (0,865 ml, 3,78 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a temperatura am biente durante 1 h. La C LE M indicó una reacción limpia. La m ezcla de reacción se inactivó con H C l 1 N (5,0 ml) y se extrajo con E tO A c (5X). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el Intermedio 38B (540 mg, 1,055 mmol, rendimiento del 98 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, cloroformod) 58,67 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,74 (dd, J=1,9, 1,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J=0,9 Hz, 1H), 4,49 (dd, J=11,1,2,1 Hz, 1H), 4,38 (ddd, J=7,2, 4,2, 2,1 Hz, 1H), 4,34-4,27 (m, 1h ), 4,13 (s, 3H), 4,03-3,91 (m, 2H), 2,78 (d, J=0,9 Hz, 3H), 2,67 (s, 3h). CL-EM: método C, TR = 2,51 min, EM (IEN) m/z: 410,1 (M+H)+.

Ejemplo 38:

Al Intermedio 38B (20 mg, 0,039 mmol) en THF (0,5 ml) se le añadió el Intermedio 35A (21,29 mg, 0,117 mmol) en DCM (1 ml) seguido de DIEA (0,068 ml, 0,391 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La CLEM indicó una finalización de la reacción. La mezcla se inactivó mediante agua al 10 %/acetonitrilo con TFA al 01 %. El disolvente se retiró y se volvió a disolver en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 65-100 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 38 (7,6 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 35,1 %). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 58,67 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,58 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,27-8,16 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,61-4,55 (m, 3H), 4,52-4,49 (m, 1h ), 4,30 (dd, J=11,4, 6,5 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,63 min, EM (IEN) m/z: 555,20 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 39

benzo[d]tiazol-5-ilcarbamato de (R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 25L (15 mg, 0,030 mmol) en DCM (1 ml) y THF (0,5 ml) se le añadió benzo[d]tiazol-5-amina (13,73 mg, 0,091 mmol) seguido de DIEA (0,053 ml, 0,305 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La CLEM indicó una finalización de reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 65-100 % durante 22 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 39 (7,0 mg, 0,011 mmol, rendimiento del 37,2 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,14 (s a, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,53 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,55 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,80-4,61 (m, 2H), 4,55-4,43 (m, 2H), 4,34 (dd, J=11,6, 7,2 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,66 min, EM (IEN) m/z: 606,10 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 98 %.

EJEMPLO 40

benzo[d]tiazol-6-ilcarbamato de (R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4] dioxino [2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 25 L ( 15 mg, 0,030 mmol) en D CM (1 ml) y T H F (0,5 ml) se le añadió benzo[d]tiazol-6-am ina (13 ,73 mg, 0,091 mmol) seguido de D IE A (0,053 ml, 0 ,305 mmol). La m ezcla se agitó a tem peratura am biente durante 2 h. La C L E M indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió m ediante la adición de una pequeña cantidad de M e O H /ag u a /T FA al 0,1 % (disolvente de H P L C ). El disolvente se retiró al vacío . El material residual se disolvió en D M SO y se purificó m ediante C L /E M preparativa (método D, B al 55 -95 % durante 10 min, después una parada de 5 min a B al 100 % ) . Las fracciones que contenían el producto deseado se com binaron ay se secaron m ediante evaporación centrífuga para dar el Ejem plo 40 (3,3 mg, 5 ,23 |jmol, rendimiento del 17 ,16 % ) . RMN 1H (500 MHz, D M SO -ds) 5 10 ,18 (s a, 1H ), 9 ,24 (s, 1H ), 8,74 (s, 1H ), 8,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H ), 8 ,31 (s a, 1H ), 8,00 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7 ,56 (d, J=8 ,8 Hz, 1 H), 7 ,33 (s, 1 H), 4 ,81-4 ,59 (m, 1 H), 4 ,55 -4 ,44 (m, 1 H), 4 ,34 (dd, J = 11,4 , 7 ,3 Hz, 1 H), 4 ,07 (s, 1H ), 2 ,64 (s, 1H ). C L -E M : método C , T R = 2,68 min, EM (IEN) m/z: 606 ,10 (M+H)+. P ureza de H P L C analítica (método B): 96 % .

E J E M P L O 41

(6-fluoropiridin-3-il)carbam ato de (R )-(2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-4-m etil-7,8 -d ihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo

Intermedio 41A :

carbonoclorhidrato de (R )-(2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-4-m etil-7,8 -d ihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] b enzo [1,2 -d]tiazol-7-il)m etilo

A una solución del Intermedio 38B (250 mg, 0,488 mmol) en T H F (3 ml) a tem peratura am biente se le añadió fosgeno al 15 % en tolueno (1,722 ml, 2 ,442 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a temperatura am biente durante una noche. La C L E M indicó que la reacción estaba finalizada (formación de carbam ato de metilo a partir de M eOH inactivo: C L EM: método C, TR = 2,81 min, EM (IEN) m/z 472,1). El disolvente se retiró al vacío para dar el Intermedio 41A en forma de un sólido de color amarillo. Se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación.

Ejemplo 41:

A una solución del Intermedio 41A (20 mg, 0,042 mmol) en DCM (1 ml) y THF (0,5 ml) se le añadió 6-fluoropiridin-3-amina (16,63 mg, 0,148 mmol) seguido de DIEA (0,074 ml, 0,424 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 70-100 % durante 12 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 41 (7,5 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 32,3 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,19 (s a, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,28 (s a, 1H), 8,03 (s a, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,16 (dd, J=8,8, 3,0 Hz, 1H), 6,98 (s, 1 h), 4,68-4,62 (m, 1H), 4,59 (dd, J=11,3, 1,9 Hz, 1H), 4,52-4,38 (m, 2H), 4,27 (dd, J=11,4, 7,3 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,62 (s, 3h). CL-EM: método C, TR = 2,64 min, EM (IEN) m/z: 548,20 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 42

(5-fluoropiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 41A (20 mg, 0,042 mmol) en DCM (1 ml) y THF (0,5 ml) se le añadió 5-fluoropiridin-3-amina (16,63 mg, 0,148 mmol) seguido de DIEA (0,074 ml, 0,424 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 %. El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMF y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 55-100 % durante 10 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 42 (1,5 mg, 2,68 Mmol, rendimiento del 6,33 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,42 (s a, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,24 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J=11,3 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,73-4,63 (m, 1H), 4,60-4,56 (m, 1H), 4,55-4,40 (m, 2H), 4,27 (dd, J=11,4, 7,3 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,67 (s, 3h), 2,63 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,54 min, EM (IEN) m/z: 548,20 (M+H)+. Pureza de Hp LC analítica (método B): 98 %.

EJEMPLO 43

(5-metoxipiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 41A (20 mg, 0,042 mmol) en DCM (1 ml) y THF (0,5 ml) se le añadió 5-metoxipiridin-3amina (18,41 mg, 0,148 mmol) seguido de DIEA (0,074 ml, 0,424 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 %. El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 70-100 % durante 12 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 43 (5,1 mg, 8,84 |jmol, rendimiento del 20,86 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 5 10,14 (s a, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,55 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,97 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,56 (s a, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,69-4,55 (m, 2H), 4,52-4,37 (m, 2H), 4,27 (dd, J=11,4, 7,3 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,18 min, EM (IEN) m/z: 560,20 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 97 %.

EJEMPLO 44

(2-metilpiridin-4-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 41A (40 mg, 0,085 mmol) en DCM (2 ml) y THF (1 ml) se le añadió 2-metilpiridin-4-amina (32,1 mg, 0,297 mmol) seguido de DIEA (0,148 ml, 0,848 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó con HpLC preparativa (método A, B al 40-100 % en 8 min. Después B al 100 % en 4 min.). Las fracciones deseadas se pusieron en un SpeedVac durante una noche para retirar el disolvente, después se liofilizaron para dar el Ejemplo 44 (17 mg, 0,030 mmol, rendimiento del 35,8 %). RMN 1H (400 MHz, acetonitrilo-d3) 510,19 (s, 1H), 8,60 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,54-8,47 (m, 2H), 7,89-7,74 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,61-4,50 (m, 4H), 4,25 (dd, J=11,4, 6,6 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,63 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,34 min, EM (iEn) m/z: 544,2 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): 98 %.

EJEMPLO 45

(2-metoxipiridin-4-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 41A (20 mg, 0,042 mmol) en DCM (1 ml) y THF (0,5 ml) se le añadió 2-metoxipiridin-4-amina (18,41 mg, 0,148 mmol) seguido de DIEA (0,074 ml, 0,424 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 65-100 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 45 (7,5 mg, 0,013 mmol, rendimiento del 30,4 %). RMN 1 H (500 MHz, DMSO-ds) 510,31 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,03 (dd, J=5,8, 1,7 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,94 (d, J=1,4 Hz, 1H), 4,70-4,62 (m, 1H), 4,59 (dd, J=11,4, 2,1 Hz, 1H), 4,52 4,45 (m, 1H), 4,44-4,36 (m, 1H), 4,26 (dd, J=11,4, 7,3 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,21 min, EM (IEN) m/z: 560,20 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 96 %.

EJEMPLO 46

(3-cianofenil)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 41A (20 mg, 0,042 mmol) en DCM (1 ml) y THF (0,5 ml) se le añadió 3-aminobenzonitrilo (17,52 mg, 0,148 mmol) seguido de DIEA (0,074 ml, 0,424 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 65-100 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 46 (3,7 mg, 6,68 pmol, rendimiento del 15,77 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 510,29 (s a, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,55 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,57-7,41 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 4,64 (td, J=6,3, 3,2 Hz, 1H), 4,59 (dd, J=11,4, 2,1 Hz, 1H), 4,52-4,46 (m, 1H), 4,45-4,40 (m, 1H), 4,27 (dd, J=11,4, 7,3 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,63-2,58 (m, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,74 min, EM (IEN) m/z: 554,20 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 47

(6-cloropiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 41A (20 mg, 0,042 mmol) en DCM (1 ml) y THF (0,5 ml) se le añadió 6-cloropiridin-3-amina (19,07 mg, 0,148 mmol) seguido de DIEA (0,074 ml, 0,424 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 65-100 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 47 (5,8 mg, 10,08 pmol, rendimiento del 23,78 %). RMN 1 H (500 MHz, DMSO-ds) 510,30 (s a, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,57 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,49 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,01-7,92 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,47 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,68-4,56 (m, 2H), 4,52-4,40 (m, 2H), 4,27 (dd, J=11,4, 7,3 Hz, 1 h), 4,07 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,63 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,74 min, EM (IEN) m/z: 564,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 98 %.

EJEMPLO 48

piridin-4-ilcarbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 41A (20 mg, 0,042 mmol) en DCM (1 ml) y THF (0,5 ml) se le añadió piridin-4-amina (13,96 mg, 0,148 mmol) seguido de DIEA (0,074 ml, 0,424 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMF y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 30-70 % durante 12 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 48 (8,8 mg, 0,017 mmol, rendimiento del 39,2 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,12 (s a, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,64-8,41 (m, 3H), 7,84 (s, 1H), 7,77 (d, J=5,8 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 4,73-4,65 (m, 1H), 4,64-4,53 (m, 2H), 4,53-4,43 (m, 1H), 4,29 (dd, J=11,3, 7,2 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,63 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,16 min, EM (IEN) m/z: 530,10 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 49

benzo[d]tiazol-5-ilcarbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 41A (15 mg, 0,032 mmol) en DCM (1 ml) y THF (0,5 ml) se le añadió benzo[d]tiazol-5-amina (14,32 mg, 0,095 mmol) seguido de DIEA (0,056 ml, 0,318 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La CLEM indicó una finalización de reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 65-100 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 49 (3,0 mg, 4,92 |jmol, rendimiento del 15,47 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,15 (s a, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,57 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,72-4,58 (m, 2h), 4,55-4,40 (m, 2H), 4,29 (dd, J=11,4, 7,3 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,63 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,66 min, EM (IEN) m/z: 586,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 96 %.

EJEMPLO 50

benzo[d]tiazol-6-ilcarbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 41A (15 mg, 0,032 mmol) en DCM (1 ml) y THF (0,5 ml) se le añadió benzo[d]tiazol-6-amina (14,32 mg, 0,095 mmol) seguido de DIEA (0,056 ml, 0,318 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante Cl /EM preparativa (método D, B al 65-100 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 50 (2,3 mg, 3,85 |jmol, rendimiento del 12,11 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 510,18 (s a, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,58 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,71-4,59 (m, 2H), 4,54-4,39 (m, 2H), 4,29 (dd, J=11,4, 7,3 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,63 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,68 min, EM (IEN) m/z: 586,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método b): 98 %.

EJEMPLO 51

(5-cianopiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 38B (20 mg, 0,049 mmol) en THF (0,5 ml) se le añadió una suspensión del Intermedio 37A (44,3 mg, 0,244 mmol) en DCM (1 ml) seguido de DIEA (0,085 ml, 0,488 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La CLEM indicó una finalización de la reacción. La mezcla se inactivó mediante una pequeña cantidad de agua al 10 %/acetonitrilo con TFA al 0,01 %. El disolvente se retiró y el producto en bruto se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 50-95 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 51 (10,7 mg, 0,019 mmol, rendimiento del 39,1 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,53 (s a, 1H), 8,85 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,67 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,58 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,29 (s a, 1 h ), 7,82 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,72-4,63 (m, 1H), 4,60 (dd, J=11,4, 2,1 Hz, 1H), 4,56-4,43 (m, 2H), 4,28 (dd, J=11,6, 7,2 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,63 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,62 min, EM (IEN) m/z: 555,20 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 99 %.

EJEMPLO 52

carbamato de (R)-(2-(2,7-dimetilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metil (6-(dimetilamino)piridin-3-ilo)

A una solución del Intermedio 41 A (15 mg, 0,032 mmol) en T H F (1 ml) se le añadió N 2,N 2-d im etilp irid in -2,5-d iam ina (15 ,26 mg, 0 ,111 mmol) en D CM (1 ml) seguido de D IE A (0,056 ml, 0 ,318 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante una noche. La Cl e M indicó una finalización de reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de M e O H /ag u a /T FA al 0,1 % (disolvente de H P L C ). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en D M SO y se purificó m ediante Cl/EM preparativa (método D, B al 65 -100 % durante 15 min, después una parada de 5 min a B al 100 % ) . La s fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejem plo 52 (7,9 mg, 0 ,013 mmol, rendimiento del 42 ,1 % ) . RMN 1H (500 M Hz, D M SO -ds) 5 9,59 (s a, 1 H), 8 ,73 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8 ,14 (s a, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7 ,63 (d, J= 8 ,0 Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 6,68 (d, J= 6 ,6 Hz, 1H ), 4 ,58 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 4 ,46 -4 ,33 (m, 2H ), 4 ,30 -4 ,20 (m, 1H ), 4 ,07 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 2 ,67 (s, 3H), 2 ,63 (s, 3H). C L -E M : método C , T R = 2 ,15 min, EM (IEN) m/z: 573 ,20 (M+H)+. P u reza de H P L C analítica (método B): 97 % .

E J E M P L O 53

(R )-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4-m etil-7,8 -d ihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etil (6-(tiofen-2-il)p irid in-3-il)carbam ato

A una solución del Intermedio 41 A (15 mg, 0,032 mmol) en T H F (1 ml) se le añadió 6-(tiofen-2-il)p irid in-3-am ina (19 ,61 mg, 0 ,111 mmol) en D M C (1 ml) seguido de D IE A (0,056 ml, 0 ,318 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante una noche. La C L E M indicó una finalización de reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de M e O H /ag u a /T FA al 0,1 % (disolvente de H P L C ). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en D M SO y se purificó m ediante Cl/EM preparativa (método D, B al 70 -100 % durante 15 min, d esp ués una parada de 5 min a B al 100 % ) . La s fracciones que contenían el producto deseado se combinaron a y se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejem plo 53 (3,5 mg, 5,66 |jmol, rendimiento del 17 ,82 % ) . RM N 1H (500 M Hz, D M SO -ds) 5 10 ,20 (s a, 1H ), 8 ,73 (s, 1H ), 8 ,64-8,54 (m, 2H ), 7 ,97 -7 ,92 (m, 1H ), 7 ,88 -7 ,84 (m, 1h ), 7,80 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 3 ,3 Hz, 1H ), 7 ,56 (d, J= 5 ,0 Hz, 1H ), 7 ,13 (t, J = 4 ,3 Hz, 1H ), 6,99 (s, 1H ), 4 ,65 (s a, 1H ), 4,60 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 4 ,53 -4 ,41 (m, 2H ), 4 ,28 (dd, J = 11,4 , 7 ,3 Hz, 1H ), 4 ,07 (s, 3H), 2 ,67 (s, 3H), 2 ,63 (s, 3H). C L -E M : método C , T R = 2 ,63 min, EM (Ie N) m/z: 612 ,15 (M+H)+. P u reza de H P L C analítica (método B): 99 % .

E J E M P L O 54

(3 -m e t i l-3 H - im id a z o [4 ,5 -b ]p ir id in -6 - i l) c a rb a m a to d e (R ) -(2 -(2 -m e to x i-7 -m e t ilq u in o x a lin -5 - il) -4 -m e t i l-7 ,8 -d ih id ro -[1 ,4 ]d io x in o [2 ',3 ':3 ,4 ] b e n z o [1 ,2 -d ] t ia z o l-7 - il )m e t ilo

A una solución del Intermedio 41A (15 mg, 0,032 mmol) en DCM (1 ml) y THF (0,5 ml) se le añadió 3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-amina (11,77 mg, 0,079 mmol) en DMC (1 ml) seguido de DIEA (0,056 ml, 0,318 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La CLEM indicó una finalización de reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 45-95 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 54 (2,1 mg, 3,60 pmol, rendimiento del 11,32 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,06 (s a, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,43 (d, J=7,2 Hz, 2H), 8,20 (s a, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,04-6,93 (m, 1H), 4,70-4,57 (m, 2H), 4,53-4,37 (m, 2H), 4,34-4,23 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,64 (s, 3H). CL-EM: método C, TR =2,14 min, EM (IEN) m/z: 584,20 (M+H)+. Pureza de HPl C analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 55

(6-(3-metil-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)piridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 41A (15 mg, 0,032 mmol) en tolueno (0,5 ml) y THF (0,5 ml) se le añadió 6-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3-amina (19,49 mg, 0,111 mmol) en DCM (1 ml) seguido de DIEA (0,056 ml, 0,318 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La CLEM indicó una finalización de reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 60-100 % durante 25 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 55 (1,9 mg, 3,02 pmol, rendimiento del 9,50 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,33 (s a, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,11 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,70-4,57 (m, 2H), 4,54-4,41 (m, 2H), 4,29 (dd, J=11,3, 7,2 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,51 min, EM (IEN) m/z: 611,25 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método b): 97 %.

EJEMPLO 56

(6 -m e t i lp ir id in -3 - il) c a rb a m a to d e (R ) -(2 -(2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a lin -5 - i l) -4 -m e t i l-7 ,8 -d ih id ro -[1 ,4 ]d io x in o [2 ',3 ':3 ,4 ] b e n z o [1 ,2 -d ] t ia z o l-7 - il )m e t ilo

A una solución del Intermedio 41A (15 mg, 0,032 mmol) en DCM (1 ml) y THF (0,5 ml) se le añadió 6-metilpiridin-3-amina (12,03 mg, 0,111 mmol) en DMC (1 ml) seguido de DIeA (0,056 ml, 0,318 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 45-90 % durante 15 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 56 (6,7 mg, 0,012 mmol, rendimiento del 38,0 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,33 (s a, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 (s a, 1H), 8,57 (s, 1h), 7,99 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,47 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,65 (s a, 1H), 4,59 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,54-4,41 (m, 2H), 4,27 (dd, J=10,9, 7,6 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,63 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,1 min, EM (IEN) m/z: 544,2 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 98 %.

EJEMPLO 57

(5-metilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 41A (15 mg, 0,032 mmol) en DCM (1 ml) y THF (0,5 ml) se le añadió 5-metilpiridin-3-amina (12,03 mg, 0,111 mmol) en DMC (1 ml) seguido de DIeA (0,056 ml, 0,318 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La CLEM indicó una finalización de reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 65 100 % durante 12 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 57 (9,5 mg, 0,017 mmol, rendimiento del 53,9 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,08 (s a, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,47 (s a, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (s a, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,64 (s a, 1H), 4,59 (d, J=11,3 Hz, 1H), 4,51-4,39 (m, 2H), 4,27 (dd, J=11,1, 7,6 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,12 min, EM (IEN) m/z: 544,2 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 98 %.

EJEMPLO 58

(2 -c lo ro p ir im id in -5 - il) c a rb a m a to d e (R ) -(4 -c lo ro -2 -(2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a lin -5 - i l) -7 ,8 -d ih id ro -[1 ,4 ]d io x in o [2 ',3 ':3 ,4 ] b e n z o [1 ,2 -d ] t ia z o l-7 - il )m e t ilo

Intermedio 58A: cloruro de 2-doropirimidin-5-ilcarbámico

A una solución de 2-doropirimidin-5-amina (120 mg, 0,926 mmol) en DCM (8 ml) a 0 °C se le añadió fosgeno (15 % en tolueno) (3,27 ml, 4,63 mmol) seguido de DIEA (0,210 ml, 1,204 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min, después, se calentó lentamente a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío para dar el Intermedio 58A, el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: método C, TR = 1,08 min, EM (IEN) m/z: 188 (M+H)+ (carbamato de metilo).

Ejemplo 58:

Al Intermedio 25K (16 mg, 0,037 mmol) en THF (0,5 ml) se le añadió el Intermedio 58A (35,7 mg, 0,186 mmol) en DCM (1 ml) seguido de DIEA (0,065 ml, 0,372 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se inactivó mediante una pequeña cantidad de agua al 10 %/acetonitrilo con TFA al 0,1 %. El disolvente se retiró y el producto en bruto se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 65-100 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 58 (4,7 mg, 7,95 pmol, rendimiento del 21,35 %) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,50 (s a, 1H), 8,81 (s, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,70 (s a, 1H), 4,64 (d, J=11,3 Hz, 1H), 4,56-4,45 (m, 2H), 4,31 (dd, J=11,3, 7,4 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,60 min, e M (IEN) m/z: 585,10 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 99 %.

EJEMPLO 59

(2-cloropirimidin-5-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 38B (15 mg, 0,037 mmol) en THF (1 ml) se le añadió el Intermedio 58A (35,2 mg, 0,183 mmol) en DCM (1 ml) seguido de DIEA (0,064 ml, 0,366 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se inactivó mediante una pequeña cantidad de agua al 10 %/acetonitrilo con TFA al 0,1 %. El disolvente se retiró, el material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 65-100 % durante 15 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 59 (3,2 mg, 5,44 pmol, rendimiento del 14,84 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,50 (s a, 1H), 8,82 (s a, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,65 (s a, 1H), 4,59 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,55-4,41 (m, 2H), 4,27 (dd, J=11,0, 7,4 Hz, 1H), 4,07 (s, 3h), 2,66 (s, 3h), 2,62 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,62 min, EM (IEN) m/z: 565,10 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 96 %.

EJEMPLO 60

(5,6-dimetilpiridin-3-il) carbamato de (R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución de 5,6-dimetilpiridin-3-amina (17,37 mg, 0,142 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió el Intermedio 25L (20 mg, 0,041 mmol) en THF y tolueno seguido de DIEA (0,071 ml, 0,406 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 45-85 % durante 15 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 60 (9,8 mg, 0,016 mmol, rendimiento del 40,1 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,40 (s a, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,94 (d, J=12,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,71 (s a, 1H), 4,65 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,57-4,42 (m, 2H), 4,33 (dd, J=11,1, 7,3 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,14 min, EM (IEN) m/z: 578,1 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 96 %.

EJEMPLO 61

(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 41A (15 mg, 0,032 mmol) en DCM (1 ml) y THF (0,5 ml) se le añadió 6-fluoro-5-metilpiridin-3-amina (14,03 mg, 0,111 mmol) en DMC (1 ml) seguido de DIEA (0,056 ml, 0,318 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La CLEM indicó una finalización de reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 70-100 % durante 15 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 61 (4,1 mg, 7,30 Mmol, rendimiento del 22,97 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,11 (s a, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,08 (s a, 1H), 7,88 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,64 (s a, 1H), 4,59 (d, J=11,3 Hz, 1H), 4,50-4,38 (m, 2H), 4,27 (dd, J=11,1, 7,3 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,686 min, EM (IEN) m/z: 562,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método b): 100 %.

EJEMPLO 62

(6-metilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(4-doro-2-(2,7-dimetilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 25L (20 mg, 0,041 mmol) en THF y tolueno se le añadió 6-metilpiridin-3-amina (15,38 mg, 0,142 mmol) en DCM (1 ml) seguido de DIEA (0,071 ml, 0,406 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La CLEM indicó una finalización de reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 45-85 % durante 15 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 62 (11,2 mg, 0,020 mmol, rendimiento del 48,9 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 510,36 (s a, 1H), 8,75 (s, 1h), 8,65 (s a, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,01 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,71 (s a, 1h), 4,65 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,54-4,42 (m, 2H), 4,33 (dd, J=11,1,7,6 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,52 (s, 3H). CL-EM: método C, TR 2,08 min, EM (IEN) m/z: 564,10 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método b): 100 %.

EJEMPLO 63

(5-metilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(4-cloro-2-(2,7-dimetilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A 5-metilpiridin-3-amina (15,38 mg, 0,142 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió una solución del Intermedio 25L (20 mg, 0,041 mmol) en THF y tolueno seguido de DIEA (0,071 ml, 0,406 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La CLEM indicó una finalización de reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 45-85 % durante 15 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 63 (10,6 mg, 0,019 mmol, rendimiento del 46,3 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 5 10,66 (s a, 1H), 8,69 (s a, 1H), 8,51 (s a, 1H), 8,11 (s a, 1H), 7,79 (s a, 1H), 7,28 (s a, 1H), 4,85-4,60 (m, 2H), 4,52 (s a, 2H), 4,32 (s a, 1H), 4,06 (s a, 3H), 2,62 (s a, 3H), 2,42 (s a, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,12 min, Em (IEN) m/z: 564,15 (M+H)+. Pureza de h Pl C analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 64

(6 - f lu o ro -5 -m e t i lp ir id in -3 - i l) c a rb a m a to d e (R ) - (4 -c lo ro -2 - (2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a lin -5 - i l) -7 ,8 -d ih id ro - [1 ,4 ]d io x in o [2 ',3 ':3 ,4 ]b e n z o [1 ,2 -d ] t ia z o l-7 - il)m e t ilo

A 6-fluoro-5-metilpiridin-3-amina (17,93 mg, 0,142 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió una solución del Intermedio 25L (20 mg, 0,041 mmol) en THF y tolueno seguido de DIEA (0,071 ml, 0,406 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La CLEM indicó una finalización de reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 70-100 % durante 12 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 64 (5,6 mg, 9,53 pmol, rendimiento del 23,45 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,10 (s a, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,57 (s, 1h ), 8,08 (s a, 1H), 7,88-7,80 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 4,76-4,60 (m, 2H), 4,52-4,41 (m, 2H), 4,37-4,30 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,62 min, EM (IEN) m/z: 582,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 99 %.

EJEMPLO 65

(6-(dimetilamino)piridin-3-il)carbamato de (R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 25L (20 mg, 0,041 mmol) en THF y tolueno se le añadió N2,N2-dimetilpiridin-2,5-diamina (19,50 mg, 0,142 mmol) en DCM (1 ml) seguido de DIEA (0,071 ml, 0,406 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La Cl e M indicó una finalización de reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante Cl/EM preparativa (método D, B al 60-100 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 65 (10,1 mg, 0,017 mmol, rendimiento del 41,5 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,53 (s a, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 1h), 8,13 (s a, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,60 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,61 (d, J=9,1 Hz, 1H), 4,72-4,58 (m, 2H), 4,46-4,35 (m, 2H), 4,33-4,26 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,96 (s, 6h), 2,63 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,13 min, EM (IEN) m/z: 593,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 99 %.

EJEMPLO 66

( 2 -o x o -2 ,3 -d ih id ro b e n z o [d ]o x a z o l-6 - i l) c a rb a m a to d e (R ) - (4 -c lo ro -2 - (2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a lin -5 - i l) -7 ,8 -d ih id ro -[1 ,4 ]d io x in o [2 ',3 ':3 ,4 ] b e n z o [1 ,2 -d ] t ia z o l-7 - il)m e t ilo

A una solución de 6-aminobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (21,35 mg, 0,142 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió el Intermedio 25L (20 mg, 0,041 mmol) en THF y tolueno seguido de DIEA (0,071 ml, 0,406 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La CLEM indicó una finalización de reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 60-100 % durante 12 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 66 (10,5 mg, 0,017 mmol, rendimiento del 42,2 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,91 (s a, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,48 (s a, 1H), 7,30 (s, 1h), 7,15 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,70-4,61 (m, 2H), 4,50-4,38 (m, 2H), 4,31 (dd, J=11,1,7,6 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,63 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,44 min, EM (IEN) m/z: 606,10 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 99 %.

EJEMPLO 67

(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)carbamato de (R)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución de 3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-amina (21,07 mg, 0,142 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió el Intermedio 25L (20 mg, 0,041 mmol) en THF y tolueno seguido de DIEA (0,071 ml, 0,406 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La CLEM indicó una finalización de reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó con HPLC preparativa (método A, B al 40-100 % en 10 min). Las fracciones deseadas se pusieron en un SpeedVac durante una noche para retirar el disolvente, después se liofilizaron para dar el Ejemplo 67 (7,0 mg, 0,011 mmol, rendimiento del 27,1 %). RMN 1H (400 MHz, acetonitrilo-d3) 58,62 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,21 (s a, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,72 (dd, J=1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,66-4,57 (m, 2H), 4,53-4,42 (m, 2H), 4,31 (dd, J=11,9, 7,5 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,58 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,38 min, EM (IEN) m/z: 604,1 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 93 %.

EJEMPLO 68

(6 -m e to x ip ir id in -3 - i l ) c a rb a m a to d e (R ) -(4 - f lu o ro -2 -(2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a lin -5 - il ) -7 , 8 -d ih id ro -[1 ,4 ]d io x in o [2 ',3 ':3 ,4 ] b e n z o [1 ,2 -d ] t ia z o l-7 - il )m e t ilo

Intermedio 68A: (R)-5-fluoro-2-(oxiran-2-ilmetoxi)benzaldehído

A una solución de 5-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (4,1 g, 29,3 mmol) en DMF (80 ml) se le añadieron 3-nitrobencenosulfonato de (R)-oxiran-2-ilmetilo (8,34 g, 32,2 mmol) y CS²CO³(28,6 g, 88 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La CLEM indicó una finalización de la reacción. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. La muestra en bruto se purificó con una columna ISCO de 120 g eluyendo con EtOAc al 0-100 % en hexanos durante 40 min. La fracción deseada se recogió y se concentró para dar el Intermedio 68A (5,6 g, 28,5 mmol, rendimiento del 98 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,48 (d, J=3,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8,1, 3,3 Hz, 1H), 7,34-7,13 (m, 1H), 7,00 (dd, J=9,1, 3,9 Hz, 1h), 4,40 (dd, J=11,1,2,8 Hz, 1H), 4,04 (dd, J=11,2, 5,7 Hz, 1H), 3,41 (s a, 1H), 2,96 (t, J=4,4 Hz, 1H), 2,80 (dd, J=4,8, 2,6 Hz, 1H). RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 -121,53 (s, 1F). CL-EM: método C, TR = 1,54 min, EM (IEN) m/z: No (M+H)+.

Intermedio 68B: (S)-(7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metanol

A una solución en agitación de Intermedio 68A (5,6 g, 28,5 mmol) en diclorometano (100 ml) enfriada con un baño de hielo se le añadió mCPBA (9,69 g, 42,1 mmol). Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2,199 ml, 28,5 mmol) en diclorometano (20 ml). El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de bicarbonato sódico saturado, seguido de tiosulfito sódico al 10 % (50,0 ml), se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secaron sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en 100 ml de MeOH y se añadió K²CO³(11,84 g, 86 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La TLC indicó una finalización de la reacción. El disolvente se retiró, el material residual se diluyó con EtOAc y agua, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. La muestra en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y MeOH y se purificó con una columna ISCO de 120 g con EtOAc del 0-100 % en hexanos durante 40 min. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron hasta el Intermedio 68B (4,6 g, 24,98 mmol, rendimiento del 87 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 56,82 (dd, J=8,8, 5,5 Hz, 1H), 6,65 (dd, J=9,4, 3,0 Hz, 1H), 6,60-6,52 (m, 1H), 4,32-4,24 (m, 2H), 4,13 4,05 (m, 2H), 3,95-3,80 (m, 2H). RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 -121,14 (s, 1F). CL-EM: método C, TR = 1,43 min, EM (IEN) m/z: No (M+H)+.

Intermedio 68C: (R)-(7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)macetato de etilo

A una solución del Intermedio 68B (4,6 g, 24,98 mmol) en THF (100 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota TEA (8,70 ml, 62,4 mmol) seguido de cloruro de acetilo en DCM (31,2 ml, 1 M, 31,2 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min, después a temperatura ambiente durante 1,0 h. La CLEM indicó una reacción limpia. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con HCl 0,5 N, bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, se obtuvo el Intermedio 68C (5,45 g, 24,09 mmol, rendimiento del 96 %) en forma de un aceite de color amarillo. Se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 56,82 (dd, J=8,9, 5,4 Hz, 1H), 6,65 (dd, J=9,4, 30 Hz, 1H), 6,61-6,53 (m, 1H), 4,44-4,38 (m, 1H), 4,32 (t, J=5,0 Hz, 2H), 4,29-4,24 (m, 1H), 4,03 (dd, J=11,7, 6,8 Hz, 1H), 2,12 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 -120,89 (s, 1F). CL-EM: método C, TR = 1,80 min, EM (IEN) m/z: 249 (M+Na)+.

Intermedio 68D: (R)-(7-fluoro-6-nitro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)macetato de etilo

A una solución del Intermedio 68C (5,45 g, 24,09 mmol) en ácido acético (50 ml) enfriada a 0 °C con un baño de hielo se le añadió gota a gota ácido nítrico fumante (5,62 ml, 120 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, después a temperatura ambiente durante 4 h. Se inactivó con agua enfriada con hielo y se diluyó con EtOAc. El acuoso se retiró y la capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (3X), salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, la muestra en bruto se purificó con una columna ISCO de 120 g eluyendo con EtOAc al 0-100 % en hexano durante 20 min. La fracción deseada se recogió y se concentró para dar el Intermedio 68D (3,4 g, 12,54 mmol, rendimiento del 52,0 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,69 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,61-4,47 (m, 1H), 4,43-4,29 (m, 3H), 4,09 (dd, J=11,9, 7,0 Hz, 1H), 2,12 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 1,73 min, EM (IEN) m/z: 294 (M+Na)+.

Intermedio 68E: (R)-(6-amino-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)macetato de etilo

A una solución del Intermedio 68D (4,3 g, 15,86 mmol) en MeOH (50 ml) y THF (50 ml) enfriada con un baño de hielo se le añadió cloruro de amonio (13,57 g, 254 mmol) y polvo de cinc (8,29 g, 127 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, después a temperatura ambiente durante 1,0 h. La HPLC indicó una finalización de la reacción. Se retiraron MeOH y THF al vacío. El material residual se diluyó con EtOAc/bicarbonato sódico saturado y se agitó a temperatura ambiente durante 3 min. La mezcla se filtró a través de una capa de celite húmedo para retirar material insoluble. El filtrado se recogió, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró para dar el Intermedio 68E (3,8 g, 15,75 mmol, rendimiento del 99 %) en forma de un aceite de color amarillo. La muestra en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 56,61 (d, J=11,2 Hz, 1H), 6,33 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,35-4,25 (m, 3H), 4,24-4,20 (m, 1H), 4,00 (dd, J=11,4, 6,6 Hz, 1H), 2,11 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 -141,30 (s, 1F). CL-EM: método C, TR = 0,90 min, EM (IEN) m/z: 242 (M+h)+.

Intermedio 68F: (R)-(2-amino-4-fluoro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)macetato de etilo

Al Intermedio 68E (3,8 g, 15,75 mmol) disuelto en acetonitrilo (50 ml) se le añadió tiocianato de amonio (1,799 g, 23,63 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió gota a gota tribromuro de benciltrimetilamonio (6,45 g, 16,54 mmol) en acetonitrilo (8 ml) (5 min). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La HPLC y la CLEM indicaron una reacción limpia. La mezcla se diluyó con EtOAc/THF/bicarbonato sódico saturado. El material insoluble se retiró por filtración. La capa orgánica del filtrado se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, se obtuvo el Intermedio 68F (4,6 g, 15,42 mmol, rendimiento del 98 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 56,72 (d, J=10,8 Hz, 1H), 5,44 (s a, 2H), 4,52-4,26 (m, 4H), 4,15 (dd, J=11,4, 7,0 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 -133,26 (s, 1F). CL-EM: método C, TR = 1,58 min, EM (IEN) m/z: 299 (M+H)+.

Intermedio 68G: (R)-(2-bromo-4-fluoro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)macetato de etilo

S e añadió nitrito de tere-butilo (3 ,57 ml, 27 ,0 mmol) a bromuro de cobre (II) (5,86 g, 26 ,2 mmol) en acetonitrilo seco (15 ml) en una atm ósfera de argón. La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 10 min. S e añadió gota a gota una suspensión del Intermedio 68 F (4,6 g, 15 ,42 mmol) en acetonitrilo seco (10 ml). La m ezcla de reacción se agitó a tem peratura ambiente durante 3 h. La C L E M indicó una finalización de la reacción. S e retiró acetonitrilo al vacío, la m ezcla de reacción se diluyó con EtO Ac, se inactivó con H C l 1,0 N. La capa orgánica se recogió, se lavó con H Cl 0,5 N (2X), bicarbonato sódico saturado, salm uera, se secó sobre sulfato sódico. D esp u és de la evaporación del disolvente. se obtuvo el Intermedio 68 G (5 g, 13 ,81 mmol, rendimiento del 90 °% ) en forma de un sólido de color pardo. La m uestra se usó sin purificación adicional. RM N 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 6,85 (d, J = 10 ,6 Hz, 1H ), 4 ,50 -4 ,32 (m, 4H), 4 ,18 (dd, J = 11,6 , 7 ,2 Hz, 1H ), 2 ,13 (s, 3H). RM N 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 -128 ,77 (s, 1F ) . C L -E M : método C , T R = 2 ,14 min, EM (IEN) m/z: 361,9 y 363,9 (M+H)+.

Intermedio 68H:

(R)-(2-(2-(difluorom etoxi)-7-m etilquinoxalin-5-il)-4-fluoro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)macetato de etilo

Al Intermedio I-1 (350 mg, 1,041 mmol), Intermedio 68 G (377 mg, 1,041 mmol) y aducto de P d C h (d p p f)-C H ²C l²(42,5 mg, 0 ,052 mmol) se les añadieron tolueno (3 ml) y EtOH (1 ml). La m ezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantem ente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico (1,041 ml, 2M, 2 ,082 mmol). La m ezcla de reacción se calentó en un reactor de m icroondas a 130 ° C durante 40 min. La C L E M indicó la finalización de la reacción. La m ezcla de reacción en bruto se diluyó con EtO A c y N aH CO 3, se extrajo con EtO Ac. La cap a orgánica com binada se lavó con salm uera y se concentró. El producto en bruto se purificó con crom atografía ultrarrápida (EtO A c del 0 % al 100 % en hexanos durante 20 min usando un cartucho de 40 g de gel de s ílice seguido de M eOH al 0 -20 % en DCM durante 20 min). L a s fracciones d e se a d as se com binaron y se concentraron para producir el Intermedio 68H (750 mg, 0,992 mmol, rendimiento del 95 % ) en forma de un sólido de color am arillo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 8,78 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1H ), 7 ,74 (d, J=0 ,9 Hz, 1H ), 7 ,82 -7 ,43 (m, 1H ), 6,84 (d, J = 10 ,6 Hz, 1H ), 4 ,53 -4 ,48 (m, 1H ), 4,44 (dd, J = 11,4 , 2 ,2 Hz, 1H ), 4 ,36 (t, J= 5 ,0 Hz, 2H ), 4 ,21 (dd, J = 11,4 , 7 ,0 Hz, 1H ), 2 ,63 (s, 3 H), 2 , 11 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 -89 ,72 (s, 2F ), -129 ,81 (s, 1F). C L -E M : método C , T R = 2 ,50 min, EM (IEN) m/z: 492 (M+H)+.

Intermedio 68I:

(S)-(4-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-7,8-d ihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etanol

Al Intermedio 68H (511 mg, 1,04 mmol) en THF (5 ml) se le añadió metóxido sódico 4,37 M en MeOH (0,833 ml, 3,64 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La CLEM indicó una reacción limpia. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 N (5,0 ml) y se extrajo con EtOAc (5X). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró para dar el Intermedio 681 (390 mg, 0,943 mmol, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, cloroformod) 58,72 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,76 (dd, J=1,9, 1,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J=10,6 Hz, 1H), 4,50 (dd, J=11,2, 2,2 Hz, 1H), 4,39 (ddd, J=10,8, 4,8, 2,2 Hz, 2H), 4,33-4,26 (m, 2H), 4,14 (s a, 3H), 2,64 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,41 min, EM (IEN) m/z: 414 (M+H)+.

Intermedio 68J:

carbonoclorhidrato de (R)-(4-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4] dioxino [2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 681 en THF (3 ml) se le añadió fosgeno al 15 % en tolueno (1,024 ml, 1,451 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución del Intermedio 68J se burbujeó con argón durante 1 h y se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación. CL-EM: método C, TR = 2,63 min, EM (IEN) m/z: 476 (M+H)+.

Ejemplo 68:

A una solución del Intermedio 68J (15 mg, 0,032 mmol) en tolueno y THF (0,5 ml) se le añadió 6-metoxipiridin-3-amina (13,70 mg, 0,110 mmol) en DCM (1 ml) seguido de DIEA (0,055 ml, 0,315 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 55-100 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 68 (4,2 mg, 7,45 pmol, rendimiento del 23,64 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,83 (s a, 1H), 8,75 (s a, 1h), 8,57 (s a, 1H), 8,23 (s a, 1H), 7,84 (s a, 1H), 7,79 (s a, 1H), 7,14 (d, J=10,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,73-4,57 (m, 2H), 4,45 (s a, 2H), 4,29 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,08 (s a, 3H), 3,80 (s a, 3H), 2,63 (s a, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,49 min, EM (IEN) m/z: 563,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 69

(6 -(3 -m e t il-1 H -1 ,2 ,4 - t r ia z o l-1 - il)p ir id in -3 - il) c a rb a m a to d e (R ) -(4 -c lo ro -2 -(2 -m e to x i-7 -m e t ilq u in o x a lin -5 - il) -7 , 8 -d ih id ro -[1 ,4 ] d io x in o [2 ',3 ':3 ,4 ] b e n z o [1 ,2 -d ] t ia z o l-7 - il )m e t ilo

A una solución del Intermedio 25L (20 mg, 0,041 mmol) en THF y tolueno se le añadió 6-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3-amina (24,91 mg, 0,142 mmol) en DCM (1 ml) seguido de DIEA (0,071 ml, 0,406 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 60-100 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 69 (1,5 mg, 2,282 |jmol, rendimiento del 5,62 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 510,32 (s a, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,63-8,52 (m, 2H), 8,11 (s a, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,76 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,72 (s a, 1H), 4,66 (d, J=11,3 Hz, 1H), 4,50 (s a, 2H), 4,35 (dd, J=11,0, 7,4 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,52 min, EM (IEN) m/z: 631,15 (M+h )+. Pureza de HPLC analítica (método B): 96 %.

EJEMPLO 70

piridin-3-ilcarbamato de (R)-(4-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 68J (15 mg, 0,032 mmol) en tolueno y THF (0,5 ml) se le añadió piridin-3-amina (10,38 mg, 0,110 mmol) en DCM (1 ml) seguido de DIEA (0,055 ml, 0,315 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 55-95 % durante 18 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 70 (2,6 mg, 4,82 jmol, rendimiento del 15,31 %). Rm N 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,12 (s a, 1H), 8,74 (s a, 1H), 8,65 (s a, 1H), 8,56 (s a, 1H), 8,23 (s a, 1H), 7,90 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,83 (s a, 1H), 7,37-7,29 (m, 1h ), 7,14 (d, J=9,1 Hz, 1H), 4,70 (s a, 1H), 4,63 (d, J=11,3 Hz, 1H), 4,53-4,41 (m, 2H), 4,29 (t, J=8,3 Hz, 1H), 4,07 (s a, 3H), 2,63 (s a, 3H). CL-e M: método C, TR = 2,00 min, EM (IEN) m/z: 534,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 99 %.

EJEMPLO 71

(6 - f lu o ro p ir id in -3 - i l) c a rb a m a to d e (R ) -(4 - f lu o ro -2 -(2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a lin -5 - i l ) -7 ,8 -d ih id ro -[1 ,4 ]d io x in o [2 ',3 ':3 ,4 ] b e n z o [1 ,2 -d ] t ia z o l-7 - il )m e t ilo

A una solución del Intermedio 68J (15 mg, 0,032 mmol) en tolueno y THF (0,5 ml) se le añadió 6-fluoropiridin-3-amina (12,37 mg, 0,110 mmol) en DCM (1 ml) seguido de DIEA (0,055 ml, 0,315 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 55-100 % durante 18 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 71 (3,3 mg, 5,98 |jmol, rendimiento del 18,98 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,20 (s a, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,28 (s a, 1H), 8,03 (s a, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,15 (t, J=11,1 Hz, 2H), 4,69 (s a, 1H), 4,63 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,53-4,40 (m, 2H), 4,31-4,25 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,57 min, EM (IEN) m/z: 552,1 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 72

(3-cianofenil)carbamato de (R)-(4-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 68J (15 mg, 0,032 mmol) en tolueno y THF (0,5 ml) se le añadió 3-aminobenzonitrilo (13,03 mg, 0,110 mmol) en DCM (1 ml) seguido de DIEA (0,055 ml, 0,315 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 60-100 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 72 (2,1 mg, 3,73 jmol, rendimiento del 11,83 %). Rm N 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,29 (s a, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,03-7,71 (m, 3H), 7,56-7,45 (m, 2H), 7,14 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,70 (s a, 1H), 4,63 (d, J=11,3 Hz, 1H), 4,55-4,40 (m, 2H), 4,35-4,23 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,57 min, EM (IEN) m/z: 558,20 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 99 %.

EJEMPLO 73

piridin-4-ilcarbamato de (R)-(4-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7, 8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 68J (15 mg, 0,032 mmol) en tolueno y THF (0,5 ml) se le añadió piridin-4-amina (10,38 mg, 0,110 mmol) en DCM (1 ml) seguido de DIEA (0,055 ml, 0,315 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se inactivó mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 55-95 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 73 (2,7 mg, 5,06 pmol, rendimiento del 16,05 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 510,53 (s a, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,44 (s a, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,52 (d, J=4,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J=10,7 Hz, 1H), 4,71 (s a, 1h), 4,64 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,56-4,44 (m, 2H), 4,35-4,24 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,63 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,00 min, EM (IEN) m/z: 534,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 74

(2-metilpiridin-4-il)carbamato de (4-(difluorometil)-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2', 3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 74A:

2-bromo-7-(((íerc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxmo[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol

A una solución en agitación del Intermedio I-7I (1,17 g, 3,70 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron TBDMS-Cl (0,781 g, 5,18 mmol) e imidazol (0,441 g, 6,48 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1,0 h. La mezcla se repartió entre EtOAc/agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de cloroformo y se cargó en una columna ISCO de 40 g la cual se eluyó con hexanos durante 3 min, después un gradiente de 30 min de EtOAc del 0 % al 50 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar el Intermedio 74A (1,6 g, 3,72 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 56,84 (d, J=0,9 Hz, 1H), 4,44 (dd, J=11,0, 2,0 Hz, 1H), 4,30-4,23 (m, 1H), 4,22-4,15 (m, 1H), 3,94 (dd, J = 10,8, 4,4 Hz, 1H ), 3 ,85 -3 ,72 (m, 1H ), 2 ,59 (d, J=0 ,9 Hz, 3H), 0 ,93-0,90 (m, 9H), 0 ,10 (d, J = 3 ,5 Hz, 6H). C L -EM : método C , T R = 2 ,13 min, EM (IEN) m/z: 430 y 432 (M+H)+.

Intermedio 74B:

2-brom o-7-(((ferc-butildim etilsilil)oxi)m etil)-4-(dibrom om etil)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol

A una solución del Intermedio 74 A (300 mg, 0,697 mmol) en C C U (5 ml) se le añadió N B S (273 mg, 1,533 mmol) y peróxido benzoico (16,88 mg, 0,070 mmol). La m ezcla se calentó a reflujo (baño de aceite a 90 °C ) durante 3 h. La C L E M indicó una finalización de la reacción. La m ezcla se enfrió a temperatura am biente y se filtró. El filtrado se concentró para producir el Intermedio 74B (410 mg, 0,697 mmol, rendimiento del 100 % ) en forma de un sólido de color am arillo. La m uestra se usó para la siguiente etapa sin purificación. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,59 (s, 1 H), 7 ,52 (s, 1 H), 4 ,50 (dd, J = 10 ,9 , 1,9 Hz, 1H ), 4 ,34 -4 ,21 (m, 2H ), 4 ,00-3,96 (m, 1H ), 3,85 (dd, J= 10 ,9 , 6,5 Hz, 1H ), 2 ,78 (s, 1 H), 0 ,93-0 ,91 (m, 9H), 0 ,13 -0 ,09 (m, 6H). C L -E M : método C , T R = 1,80 y 1,93 min, EM (IEN) m/z: No (M+H)+. Intermedio 74 C : 2-brom o-7-(hidroxim etil)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] b enzo[1,2-d]tiazol-4 -carbaldehído

A una solución del Intermedio 74B (410 mg, 0,697 mmol) en etanol (3 ml) se le añadió gota a gota, lentamente nitrato de plata (1,2 g, 6,97 mmol) en agua (3 ml). S e formó un precipitado de color blanco y la m ezcla se calentó a reflujo (baño de aceite a 100 °C ) durante 1 h. La m ezcla se enfrió a temperatura am biente y se vertió a 100 ml de agua. La m ezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con C H C b (3X). El filtrado com binado se extrajo con C H C b y la cap a orgánica se combinó, se lavó con N aH CO 3, salm uera, se secó con MgSO4 y se concentró. La muestra en bruto se purificó con una colum na IS C O de 12 g eluyendo con E tO A c al 0 -100 % en hexanos durante 15 min, la fracción d esead a se concentró para dar el Intermedio 74 C (140 mg, 0,424 mmol, rendimiento del 60,8 % ) en forma de un aceite de color am arillo. RMN 1H (400 M Hz, cloroformo-d) 5 10 ,68 (s, 1H ), 7,60 (s, 1H ), 4 ,60 -4 ,51 (m, 1H ), 4 ,41 -4 ,33 (m, 2H ), 4 ,05 3,89 (m, 2H ). C L -E M : método C , T R = 1,80 min, EM (IEN) m/z: 330 y 332 (M+H)+.

Intermedio 74D:

(2-brom o-4-form il-7,8-d ihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m acetato de etilo

A una solución del Intermedio 74 C (230 mg, 0,697 mmol) en T H F (5 ml) a temperatura am biente se le añadió T E A (0 ,243 ml, 1,742 mmol), seguido de cloruro de acetilo en D CM (0,871 ml, 0 ,871 mmol) gota a gota. La m ezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,0 h. La CLEM indicó una reacción limpia. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua. La capa orgánica se lavó con HCl 0,5 N, bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, la muestra en bruto se purificó con una columna ISCO de 12 g eluyendo con EtOAc al 0-100 % en hexanos durante 15 min. La fracción deseada se recogió y se concentró para dar el Intermedio 74D (160 mg, 0,430 mmol, rendimiento del 61,7 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,74 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 4,59-4,47 (m, 2H), 4,45-4,33 (m, 2H), 4,32-4,22 (m, 1H), 2,13 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,12 min, EM (IEN) m/z: 372 y 374 (M+H)+.

Intermedio 74E: (2-bromo-4-(difluorometil)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3 ':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)macetato de etilo

A una solución del Intermedio 74D (110 mg, 0,296 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió gota a gota DAST (0,4 ml, 3,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La CLEM indicó una finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con agua enfriada con hielo, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con NaHCO3 y salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. La muestra en bruto se purificó con una columna ISCO de 12 g eluyendo con EtOAc al 0-100 % durante 15 min. La fracción deseada se recogió y se concentró para dar el Intermedio 74E (80 mg, 0,203 mmol, rendimiento del 68,7 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,39 (s, 1H), 7,51-7,14 (m, 1H), 4,56-4,46 (m, 2H), 4,38 (dd, J=5,1, 2,9 Hz, 2H), 4,29-4,19 (m, 1H), 2,14 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 -111,81 (s, 2F). CL-EM: método C, TR = 2,16 min, EM (IEN) m/z: 393,9 y 395,9 (M+H)+.

Intermedio 74F:

(2-(2-(difluorometoxi)-7-metilquinoxalin-5-il)-4-(difluorometil)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)macetato de etilo

Al Intermedio I-1 (74,1 mg, 0,292 mmol), Intermedio 74E (115 mg, 0,292 mmol) y al aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (11,91 mg, 0,015 mmol) se les añadieron tolueno (4,5 ml) y EtOH (1,5 ml). La mezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantemente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico (0,292 ml, 2M, 0,583 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 130 °C durante 40 min. La mezcla de reacción en bruto se cargó directamente en un cartucho de columna ISCO de 40 g para la purificación. El producto en bruto se purificó con cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 0 % al 100 % en hexanos durante 20 min usando un cartucho de 40 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 74F (153 mg, 0,292 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,81 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,80 (dd, J=1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,86-7,47 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 4,57-4,52 (m, 2H), 4,42 (dd, J=5,0, 1,7 Hz, 2H), 4,30 (dd, J=11,8, 7,6 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,16 (s, 3h). RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 -89,75 (s, 2F), -111,58 (s, 2 F). CL-EM: método C, TR = 2,59 min, EM (IEN) m/z: 524 (M+H)+.

Intermedio 74G:

(4 -(d if lu o ro m e t i l) -2 -(2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a lin -5 - i l) -7 ,8 -d ih id ro -[1 ,4 ]d io x m o [2 ',3 ':3 ,4 ]b e n z o [1 ,2 -d ] t ia z o l-7 - i l)m e ta n o l

A una solución del Intermedio 74F (153 mg, 0,292 mmol) en THF (5 ml) se le añadió metóxido sódico en MeOH (0,31 ml, 4,7 M,1,5 mmol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 N (5,0 ml) y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró para dar el Intermedio 74G (120 mg, 0,269 mmol, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido de color amarillo. Rm N 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 8,71-8,65 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,77 (dd, J=1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,76-7,47 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,55 (dd, J=10,7, 1,7 Hz, 1H), 4,44-4,33 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,06-3,91 (m, 2H), 2,67 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 -111,42 (d, J=10,3 Hz, 2F). CL-EM: método C, TR = 2,51 min, EM (IEN) m/z: 446,1 (M+H)+.

Intermedio 74H:

carbonoclorhidrato de (4-(difluorometil)-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 74G (83 mg, 0,186 mmol) en THF (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió fosgeno al 15 % en tolueno (0,657 ml, 0,932 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución del Intermedio 74H se burbujeó con argón durante 2 h. Y se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación. CL-EM: método C, TR = 2,77 min, EM (IEN) m/z: 508 (M+H)+.

Ejemplo 74:

A una solución de 2-metilpiridin-4-amina (9,69 mg, 0,090 mmol) en DCM (0,5 ml) se le añadió DIEA (0,045 ml, 0,256 mmol) seguido de una solución del Intermedio 74H (13 mg, 0,026 mmol) en tolueno y THF (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC) y se concentró. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 55-95 % durante 30 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 74 (7,6 mg, 0,013 mmol, rendimiento del 50,2 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,78 (s a, 1H), 8,75 (s a, 1H), 8,62 (s a, 1H), 8,39 (s a, 1H), 7,85 (s a, 1H), 7,78-7,46 (m, 3H), 7,35 (s a, 1H), 4,81-4,64 (m, 2H), 4,61-4,46 (m, 2H), 4,40 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,08 (s a, 3H), 2,64 (s a, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,18 min, EM (IEN) m/z: 580,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 98 %.

EJEMPLO 75

2 -m e ti lp ir id in -4 - i l) c a rb a m a to d e (R ) -(4 - f lu o ro -2 -(2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a lin -5 - i l ) -7 ,8 -d ih id ro -[1 ,4 ]d io x in o [2 ',3 ':3 ,4 ] b e n z o [1 ,2 -d ] t ia z o l-7 - il )m e t ilo

A una solución del Intermedio 68J (15 mg, 0,032 mmol) en tolueno y THF (0,5 ml) se le añadió 2-metilpiridin-4-amina (11,93 mg, 0,110 mmol) en DCM (1 ml) seguido de DIEA (0,055 ml, 0,315 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 35-70 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 75 (1 mg, 1,735 pmol, rendimiento del 5,50 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,25 (s a, 1H), 8,76 (s a, 1H), 8,58 (s a, 1H), 8,51 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,85 (s a, 1H), 7,75-7,60 (m, 2H), 7,29-6,97 (m, 2H), 4,74 (s a, 1H), 4,65-4,51 (m, 3H), 4,32 (t, J=8,9 Hz, 1H), 4,08 (s a, 3H), 2,64 (s a, 3H), 2,58 (s a, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,17 min, EM (IEN) m/z: 548,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 95 %.

EJEMPLO 76

(6-metilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(4-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 68J (57,6 mg, 0,121 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió 6-metilpiridin-3-amina (26,2 mg, 0,242 mmol) en DCM (1 ml) seguido de DIEA (0,211 ml, 1,210 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó con HPLC preparativa (método A, B al 30-100 % en 10 min). Las fracciones deseadas se pusieron en un SpeedVac durante una noche para retirar el disolvente, después se liofilizaron para dar el Ejemplo 76 (21 mg, 0,031 mmol, rendimiento del 25,7 %). RMN 19F (376 MHz, acetonitrilo-d3) 5 -76,31 (s, 1F), -131,97 (s, 1F). RMN 1H (400 MHz, acetonitrilo-d3) 58,82 (s, 1H), 8,62 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,36 (s a, 1H), 8,11 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,81-7,76 (m, 1H), 7,51 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,65-4,59 (m, 1H), 4,58 4,51 (m, 3H), 4,32 (dd, J=11,7, 6,6 Hz, 1 h), 4,11 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,60 (s, 3h). CL-EM: método C, TR = 2,14 min, EM (IEN) m/z: 548,2 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): 99 %.

EJEMPLO 77

(5-carbamoilpiridin-3-il)carbamato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 77A: cloruro de 5-carbamoilpiridin-3-ilcarbámico

A una suspensión de 5-aminonicotinamida (83 mg, 0,605 mmol) en DCM (3 ml) a 0 °C se le añadió fosgeno (15 % en tolueno) (2,134 ml, 3,03 mmol) seguido de la adición de DIEA (0,137 ml, 0,787 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min, después se calentó hasta una temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío para dar el Intermedio 77A en forma de un sólido de color amarillo que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: método C, TR = 0,23 min, EM (IEN) m/z: 196 (M+H)+ (carbamato de metilo).

Ejemplo 77:

A una solución del Intermedio 1-7 (12 mg, 0,029 mmol) en THF (0,5 ml) se le añadió una suspensión del Intermedio 77A (17,55 mg, 0,088 mmol) en DCM (1 ml) seguido de DIEA (0,051 ml, 0,293 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se inactivó mediante una gota de agua al 10 %/acetonitrilo con TFA al 0,1 %. El disolvente se retiró, el material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 35-70 % durante 15 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 77 (4,2 mg, 6,75 pmol, rendimiento del 23,03 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,24 (s a, 1H), 8,73 (d, J=9,4 Hz, 2H), 8,69 (s a, 1H), 8,56 (s a, 1H), 8,33 (s a, 1h), 8,13 (s a, 1H), 7,80 (s a, 1H), 7,57 (s a, 1h), 6,98 (s a, 1H), 4,65 (s a, 1H), 4,60 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,54-4,41 (m, 2H), 4,29 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,07 (s a, 3h), 2,67 (s a, 3H), 2,63 (s a, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,07 min, EM (IEN) m/z: 574,2 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 92 %.

EJEMPLO 78

(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)carbamato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 78A:

carbonoclorhidrato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una suspensión del Intermedio 1-7 (100 mg, 0,244 mmol) en THF (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió fosgeno al 15 % en tolueno (0,861 ml, 1,221 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La CLEM indicó una finalización de reacción. El disolvente se retiró al vacío para dar el Intermedio 78A en forma de un sólido de color amarillo. Se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación. CL-EM: método C, TR = 2,78 min, EM (IEN) m/z: 472 (M+H)+.

Ejemplo 78:

A una solución de 7-amino-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (12,03 mg, 0,074 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió una suspensión del Intermedio 78A (10 mg, 0,021 mmol) en THF seguido de DIEA (0,037 ml, 0,212 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 55-100 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 78 (4,5 mg, 7,53 pmol, rendimiento del 35,5 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,93 (s a, 1H), 8,74 (s a, 1H), 8,57 (s a, 1H), 8,00 (s a, 1H), 7,89 (s a, 1H), 7,81 (s a, 1H), 7,55 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,4 Hz, 1 h), 6,99 (s a, 1H), 4,70-4,55 (m, 2H), 4,43 (d, J=11,0 Hz, 2H), 4,27 (s a, 1 h ), 4,07 (s a, 3H), 2,83 (s a, 2H), 2,67 (s a, 3H), 2,63 (s a, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,50 min, EM (IEN) m/z: 598,2 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 79

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7, 8-dihidro-[1,4] dioxino [2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 79A: cloruro de 2-metilpirimidin-5-ilcarbámico

A una suspensión de 2-metilpirimidin-5-amina (68 mg, 0,623 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió fosgeno (15 % en tolueno) (2,197 ml, 3,12 mmol) seguido de la adición de DIEA (0,163 ml, 0,935 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío para dar el Intermedio 79A en forma de un sólido de color amarillo. Se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: método C, TR = 0,57 min, EM (IEN) m/z: 154 (M+H)+ (carbamato de metilo).

Ejemplo 79:

A una solución del Intermedio 1-7 (10 mg, 0,024 mmol) en THF (0,5 ml) se le añadió una suspensión del Intermedio 79A (20,95 mg, 0,122 mmol) en DCM (2 ml) seguido de DIEA (0,043 ml, 0,244 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió otra porción del Intermedio 79A (20,95 mg, 0,122 mmol) a la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivó mediante agua al 10 %/acetonitrilo con TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró, el material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 50-80 % durante 25 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 79 (4,2 mg, 7,40 pmol, rendimiento del 30,3 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 510,16 (s a, 1H), 8,75 (s a, 2H), 8,70 (s a, 1H), 8,55 (s a, 1H), 7,78 (s a, 1H), 6,97 (s a, 1H), 4,69-4,55 (m, 2H), 4,53-4,39 (m, 2H), 4,27 (s a, 1H), 4,06 (s a, 3H), 2,66 (s a, 3H), 2,62 (s a, 3H), 2,55 (s a, 3H). CL-EM: método H, TR = 2,4 min, EM (IEn ) m/z: 545,25 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 96 %.

EJEMPLO 80

(6-metilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(4-(difluorometil)-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxin o[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 80A: (R)-(2-cloro-4-(dibromometil)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)macetato de etilo

A una solución del Intermedio 1-26 (350 mg, 1,116 mmol) en CCl4 (8 ml) se le añadieron NBS (437 mg, 2,454 mmol) y peróxido de benzoico (27,0 mg, 0,112 mmol). La mezcla se calentó a reflujo (baño de aceite a 90 °C) durante 3,5 h. La CLEM indicó una finalización de la reacción. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró para dar el Intermedio 80A (526 mg, 1,115 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color amarillo. La muestra se usó para la siguiente etapa sin purificación.

Intermedio 80B: (S)-2-cloro-7-(hidroximetil)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-4-carbaldehído

A una solución del Intermedio 80A (526 mg, 1,116 mmol) en etanol (3 ml) se le añadió gota a gota nitrato de plata (1896 mg, 11, 16 mmol) en agua (3 ml). S e formó un precipitado de color blanco y la m ezcla se calentó a reflujo (baño de aceite a 100 °C ) durante 1 h. La m ezcla se enfrió a tem peratura am biente y se vertió a 100 ml de agua. La m ezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con C H C b (3X). El filtrado com binado se extrajo con C H C b y la cap a orgánica se combinó, se lavó con N aH CO 3, salm uera, se secó sobre MgSO4. La m uestra en bruto se purificó por una colum na IS C O de 12 g eluyendo con E tO A c al 0 -100 % en hexanos durante 15 min para dar el Intermedio 80B (250 mg, 0 ,875 mmol, rendimiento del 78 % ) . RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 5 10 ,58 (s, 1H ), 7 ,62 (s, 1H ), 4 ,70 -4 ,55 (m, 1H ), 4 ,39 -4 ,24 (m, 2H ), 3,86 (d, J= 4 ,4 Hz, 2H ). C L E M : método H, T R = 1,78 min, EM (IEN) m/z: 286,0 (M+H)+.

Intermedio 80C: (R)-(2-cloro-4-form il-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)m acetato de etilo

A una solución del Intermedio 80B (290 mg, 1,015 mmol) en T H F (5 ml) se le añadió T E A (0,354 ml, 2 ,54 mmol), seguido de cloruro de acetilo en D CM (1,269 ml, 1,269 mmol) gota a gota. La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante una noche, se diluyó con EtO Ac, se lavó con agua. La cap a orgánica se lavó con H C l 0,5 N, bicarbonato sódico saturado, salm uera y se secó con sulfato sódico. D esp ués de la evaporación del disolvente, la muestra en bruto se purificó con una colum na IS C O de 24 g eluyendo con EtO A c al 0 -100 % en hexanos durante 15 min. La s fracciones d e se a d as se combinaron y se concentraron para dar el Intermedio 80 C (258 mg, 0 ,787 mmol, rendimiento del 78 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 10 ,69 (s, 1H ), 7,68 (s, 1H ), 4 ,58 -4 ,48 (m, 2H ), 4 ,39 (dd, J= 7 ,6 , 5 ,2 Hz, 2H ), 4 ,32 -4 ,25 (m, 1H ), 2 ,13 (s, 3H). C L -E M : método H, T R = 1,97 min, EM (IEN) m/z: 328 ,0 (M+H)+.

Intermedio 80D: (R)-(2-cloro-4-(difluorom etil)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m acetato de etilo

A una solución del Intermedio 80 C (250 mg, 0 ,763 mmol) en D CM (5 ml) se le añadió gota a gota D A S T (1,008 ml, 7 ,63 mmol). La m ezcla se agitó a tem peratura am biente durante 30 min. La C L E M indicó una pequeña conversión. S e añadió otra porción de D A S T (1,008 ml, 7 ,63 mmol) y la m ezcla se continuó agitando a temperatura am biente durante una noche. La reacción se interrumpió m ediante agua enfriada con hielo, se extrajo con EtO Ac. La cap a orgánica com binada se lavó con N aH CO 3, salm uera, se secó sobre M gSO4 y se concentró. La m uestra en bruto se purificó con una colum na IS C O de 12 g eluyendo con EtO A c al 0 -100 % en hexanos durante 15 min. La fracción d esead a se recogió y se concentró para dar el Intermedio 80D (220 mg, 0,629 mmol, rendimiento del 82 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 - 111, 85 (s, 2F). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7 ,41 -7 ,38 (m, 1 H), 7 ,42 (s, 1 H), 4 ,58 -4 ,45 (m, 2H ), 4 ,43 -4 ,36 (m, 2H), 4 ,29 -4 ,19 (m, 1H ), 2 ,14 (s, 3H). C L -E M : método H, T R = 2 ,14 min, EM (IEN) m/z: 350,0 (M+H)+.

Intermedio 80E: (R)-(2-(2-(difluorom etoxi)-7-m etilquinoxalin-5-il)-4-(difluorom etil)-7,8-dihidro-[ 1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m acetato de etilo

Al Intermedio I-1 (202 mg, 0,600 mmol), Intermedio 80D (210 mg, 0,600 mmol) y al aducto de PdCh(dppf}-CH2Ch (24,52 mg, 0,030 mmol) se les añadieron tolueno (4,5 ml) y EtOH (1,5 ml). La mezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantemente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico (0,600 ml, 2M, 1,201 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 130 °C durante 40 min. La mezcla de reacción en bruto se cargó directamente en un cartucho de columna ISCO de 40 g para la purificación. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 0 % al 100 % en hexano durante 20 min usando un cartucho de 40 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 80E (314 mg, 0,600 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 -89,75 (s, 2F), -111,50 (s, 2F). CL-EM: método H, TR = 2,59 min, EM (IEN) m/z: 524,1 (M+H)+.

Intermedio 80F: (S)-(4-(difluorometil)-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metanol

Al Intermedio 80E (314 mg, 0,600 mmol) disuelto en THF (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió metóxido sódico 4,37 M en MeOH (2,100 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se inactivó con HCL 1 N (5,0 ml) y se extrajo con DCM (5X). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el Intermedio 80F (200 mg, 0,449 mmol, rendimiento del 74,9 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,71 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,80 (dd, J=1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,78-7,50 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,60-4,56 (m, 1H), 4,45-4,36 (m, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,98 (s a, 2H), 2,70 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 -111,42 (d, J=11,4 Hz, 2f). CL-EM: método H, TR = 2,51 min, EM (IEN) m/z: 446,1 (M+H)+.

Intermedio 80G: carbonoclorhidrato de (R)-(4-(difluorometil)-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxin o[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Intermedio 80F (70 mg, 0,157 mmol) en THF (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió fosgeno al 15 % en tolueno (0,554 ml, 0,786 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla que contenía el Intermedio 80G se burbujeó con argón durante 3 h. La muestra se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación. CL-EM: método H, TR = 2,76 min, EM (IEN) m/z: 508,1 (M+H)+ para carbamato de metilo.

Ejemplo 80:

A una solución de 6-metilpiridin-3-amina (11,18 mg, 0,103 mmol) en DCM (0,5 ml) se le añadió DIEA (0,052 ml, 0,295 mmol) seguido de Intermedio 80G (15 mg, 0,030 mmol) en THF (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC) y se concentró. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 45-85 % durante 15 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 80 (4,5 mg, 7,76 |jmol, rendimiento del 26,3 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,25 (s a, 1H), 8,74 (s a, 1H), 8,60 (s a, 2H), 7,93 (s a, 1H), 7,84 (s a, 1H), 7,78-7,51 (m, 1H), 7,42-7,32 (m, 2H), 4,78-4,64 (m, 2H), 4,57-4,42 (m, 2H), 4,37 (s a, 1H), 4,07 (s a, 3H), 2,63 (s a, 3H), 2,54 (s a, 3H), 2,47 (s a, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,09 min, EM (IEN) m/z: 580,2 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 81

(6-metoxipiridin-3-il)carbamato de (R)-(4-(difluorometil)-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxin o[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución de 6-metoxipiridin-3-amina (12,83 mg, 0,103 mmol) en DCM (0,5 ml) se le añadió DIEA (0,052 ml, 0,295 mmol) seguido de Intermedio 80G (15 mg, 0,030 mmol) en THF (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La CLEM indicó la formación del producto deseado. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC) y se concentró. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 60-100 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 81 (7,8 mg, 0,013 mmol, rendimiento del 44,3 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,81 (s a, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,61 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,23 (s a, 1H), 7,84 (s, 1h), 7,79-7,53 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,79 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,75-4,66 (m, 2H), 4,51-4,40 (m, 2h), 4,36 (dd, J=11,4, 7,3 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,63 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,49 min, EM (IEN) m/z: 596,25 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 82

benzo[d]oxazol-5-ilcarbamato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución de benzo[d]oxazol-5-amina (9,95 mg, 0,074 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió una suspensión del Intermedio 78A (10 mg, 0,021 mmol) en THF y tolueno seguido de DIEA (0,037 ml, 0,212 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método D, B al 55-95 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 82 (5,0 mg, 7,46 |jmol, rendimiento del 35,2 %). CL-EM: método C, TR = 2,53 min, EM (IEN) m/z: 570,20 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 85 %.

EJEMPLO 83

piridin-3-ilcarbamato de (R)-(4-fluoro-2-(7-(hidroximetil)-2-metoxiquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 83A:

(S)-(2-(7-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-fluoro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2\3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metanol

Al Intermedio I-27 (100 mg, 0,232 mmol), Intermedio 68G (84 mg, 0,232 mmol) y al aducto de PdCh(dppf)-CH2Ck (9,49 mg, 0,012 mmol) se les añadieron tolueno (3 ml) y EtOH (1 ml). La mezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantemente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico (0,232 ml, 2 M,0,465 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 130 °C durante 30 min. El producto en bruto se purificó con cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 0 % al 100 % en hexanos durante 20 min usando un cartucho de 40 g de gel de sílice seguido de MeOH al 0-20 % en DCM durante 20 min). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir (R)-(2-(7-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-fluoro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2\3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)macetato de etilo en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM: método C, T r = 3,28 min, EM (IEN) m/z: 586,3 (M+H)+. La muestra se disolvió en THF (2 ml) y se trató con NaOH (0,348 ml, 0,697 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y NaHCO3, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. La muestra en bruto se purificó con una columna ISCO de 40 g eluyendo con EtOAc al 0-100 % en hexanos durante 20 min. La fracción deseada se recogió y se concentró para dar el Intermedio 83A (50 mg, 0,074 mmol, rendimiento del 31,7 %). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,73 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,07-7,88 (m, 1H), 6,85 (d, J=10,6 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,49 (dd, J=11,1, 2,1 Hz, 1H), 4,42-4,37 (m, 1H), 4,33-4,26 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,00-3,90 (m, 2H), 1,03-1,01 (m, 9H), 0,20-0,18 (m, 6H), RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 -130,18 (s, 1F). CL-EM: método C, TR = 2,99 min, EM (IEN) m/z: 544,3 (M+H)+.

Intermedio 83B:

carbonoclorhidrato de (R)-(2-(7-(((ferc-butildim etilsilil)oxi)m etil)-2-m etoxiquinoxalin-5-il)-4-fluoro-7,8-dihidro-[ 1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo

A una solución del Intermedio 83A (45 mg, 0,083 mmol) y D IE A (0,072 ml, 0 ,414 mmol) en T H F (1 ml) se le añadió a fosgeno al 15 % en tolueno (0 ,175 ml, 0,248 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a tem peratura am biente durante 2 h. La m ezcla se concentró y se secó al va c ío para dar el Intermedio 83B en forma de un sólido de color am arillo. La m uestra se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. C L -E M : método C , T R = 3 ,43 min, EM (IEN) m/z: 606 (M+H)+.

Ejem plo 83:

A una solución del Intermedio 83B (10 mg, 0 ,016 mmol) en T H F (0,5 ml) se le añadieron p irid in-3-am ina (4,66 mg, 0,049 mmol) y D IE A (0,029 ml, 0 ,165 mmol) en DCM (1 ml). La m ezcla se agitó a tem peratura am biente durante 1 h. S e añadió T B A F (0 ,165 ml, 0 ,165 mmol) y la m ezcla y se agitó a temperatura am biente durante una noche. La C L E M indicó una finalización de la reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de M e O H /a g u a /T F A al 0,1 % (disolvente de H P L C ). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en D M SO y se purificó m ediante C L /E M preparativa (método C, B al 15 -55 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 % ) . La s fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron mediante evaporación centrífuga para dar el Ejem plo 83 (4,0 mg, 6,84 |jm ol, rendimiento del 41,5 % ) . C L -E M : método C , T R = 1,56 min, EM (IEN) m/z: 550 ,10 (M+H)+. P ureza de H P L C analítica (método B): 94 % .

E J E M P L O 84

(2-m etilpiridin-4-il)carbam ato de (R)-(2-(7-(difluorom etil)-2-m etoxiquinoxalin-5-il)-4-m etil-7,8-dihidro-[1,4]dioxin o[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo

Intermedio 84A: 5-brom o-7-(difluorom etil)-2-m etoxiquinoxalina

A una solución del Intermedio I-27 A (100 mg, 0 ,374 mmol) en D CM (3 ml) se le añadió D A S T (0,495 ml, 3 ,74 mmol) a -78 °C . La m ezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura am biente y se continuó agitando durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con NaHCO3, salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó con una columna ISCO de 12 g eluyendo con EtOAc al 0-100 % en hexanos durante 15 min. La fracción deseada se recogió y se concentró para dar el Intermedio 84A (65 mg, 0,225 mmol, rendimiento del 60,1 %) en forma de un sólido de color blanco, RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 8,62 (s, 1H), 7,99 (dd, J=11,8, 1,4 Hz, 2H), 7,00-6,57 (m, 1H), 4,14 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 -111,58 (s, 1F). CL-EM: método C, TR = 2,08 min, EM (IEN) m/z: 289 y 291 (M+H)+.

Intermedio 84B:

7-(difluorometil)-2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinoxalina

Una mezcla de Intermedio 84A (65 mg, 0,225 mmol), bispinacolatodiboro (86 mg, 0,337 mmol), acetato potásico (55,2 mg, 0,562 mmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó con argón durante 5 min, después se añadió aducto de PdCh (dppf)-CH²Cl²(9,18 mg, 0,011 mmol). La mezcla se cerró herméticamente y se calentó en un reactor de microondas a 130 °C durante 30 min. La mezcla se diluyó con EtOAc/agua, se retiró material insoluble por filtración. El filtrado se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de tolueno y se cargó en un cartucho de 12 g de gel de sílice el cual se eluyó con EtOAc al 5 % en hexanos durante 3 min, después un gradiente de 18 min de EtOAc del 5 % al 75 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron, se concentraron y se liofilizó para dar el Intermedio 84B (40 mg, 0,119 mmol, rendimiento del 52,9 %) en forma de un sólido de color pálido. CL-EM: método C, TR = 1,94 min, EM (IEN) m/z: 255 (M+H)+ (ácido borónico).

Intermedio 84C:

(S)-(2-(7-(difluorometil)-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metanol

Al Intermedio 84B (40 mg, 0,119 mmol), Intermedio I-26 (37,3 mg, 0,119 mmol) y al aducto de PdCh (dppf)-CH²Cl²(4,86 mg, 5,95 |jmol) se les añadieron tolueno (4,5 ml) y EtOH (1,5 ml). La mezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantemente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico (0,119 ml, 2 M,0,238 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 130 °C durante 40 min. La mezcla de reacción en bruto se cargó directamente en una columna ISCO de 40 g la cual se eluyó con EtOAc al 0-100 % en hexanos durante 20 min. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir (R)-(2-(7-(difluorometil)-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)macetato de etilo en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM: método C, TR = 2,60 min, EM (IEN) m/z: 488(M+H)+. El intermedio se disolvió de nuevo en THF (2 ml) y se trató con metóxido sódico (0,054 ml, 4,37 M, 0,238 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La CLEM indicó una finalización de la reacción. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. La muestra se purificó con una columna ISCO 40 g eluyendo con EtOAc al 0-100 % en hexano durante 20 min. La fracción deseada se recogió y se concentró para dar el Intermedio 84C (45 mg, 0,081 mmol, rendimiento del 67,9 %). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,82 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,78 (dd, J=1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,94-7,48 (m, 1H), 6,94 (d, J=0,7 Hz, 1H), 4,52-4,23 (m, 5H), 2,77 (d, J=0,9 Hz, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 -111,57 (s, 2F). C L -E M : método C , T R = 2 ,25 min, EM (IEN) m/z: 446 (M+H)+.

Intermedio 84D:

carbonoclorhidrato de (R)-(2-(7-(difluorom etil)-2-m etoxiquinoxalin-5-il)-4-m etil-7,8-dihidro-[1,4]dioxin o[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo

A una solución del Intermedio 84 C (40 mg, 0,090 mmol) en T H F (2 ml) se le añadió un fosgeno al 15 % en tolueno (0 ,317 ml, 0,449 mmol) y la m ezcla se agitó a temperatura am biente durante una noche. La m ezcla se concentró y se secó al va c ío para dar el Intermedio 84D en forma de un sólido de color am arillo. La muestra se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. C L -E M : método C , T R = 2 ,56 min, EM (IEN) m/z: 508 (M+H)+.

Ejem plo 84:

A una solución de 2-m etilp irid in-4 -am ina (7,45 mg, 0,069 mmol) en DCM (0,5 ml) se le añadió D IE A (0,034 ml, 0 ,197 mmol) seguido de Intermedio 84D (10 mg, 0,020 mmol) en T H F (0,5 ml). La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 1 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de M e O H /ag u a /T FA al 0,1 % (disolvente de H P L C ) y se concentró. El material residual se disolvió en D M SO y se purificó m ediante C L /E M preparativa (método C , B al 40-80 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 % ) . La s fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron m ediante evaporación centrífuga para dar el Ejem plo 84 (1,2 mg, 1,946 |jmol, rendimiento del 9,88 % ) . RMN 1H (500 MHz, DM SO-de) 5 8,92 (s, 1H ), 8,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H ), 8,46 (d, J= 6 ,3 Hz, 1H ), 8 ,19 (s, 1H ), 7 ,62 (s a, 1H ), 7 ,59 (s a, 1H ), 7 ,53 -7 ,28 (m, 1H ), 7 ,02-6 ,99 (m, 1H ), 4,69 (d, J= 3 ,9 Hz, 1 H), 4 ,61 (dd, J = 11,4 , 2 ,3 Hz, 1H ), 4 ,58 -4 ,46 (m, 2h), 4 ,30 (dd, J = 11,4 , 7 ,3 Hz, 1H ), 4 ,12 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2 ,55 (s, 3h). C L -E M : método C , T R = 2 ,14 min, EM (IEN) m/z: 580 ,15 (M+H)+. P ureza de Hp LC analítica (método B): 94 % .

E J E M P L O 85

(2-m etilpiridin-4-il)carbam ato de (R)-(4-fluoro-2-(7-(hidroxim etil)-2-m etoxiquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo

A una solución del Intermedio 83B (10 mg, 0 ,016 mmol) en T H F (1 ml) se le añadieron 2-m etilp irid in-4 -am ina (5 ,35 mg, 0,049 mmol) y D IE A (0,029 ml, 0 ,165 mmol) en DCM (1 ml). La m ezcla se agitó a tem peratura am biente durante 2 h. S e añadió T B A F (0 ,165 ml, 0 ,165 mmol) y la m ezcla se agitó a tem peratura am biente durante una noche. La reacción se interrumpió m ediante la adición de una pequeña cantidad de M e O H /ag u a /T FA al 0,1 % (disolvente de H P L C ). El disolvente se retiró al vacío . El material residual se disolvió en D M SO y se purificó mediante C L /E M preparativa (método D, B al 30 -70 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 % ) . La s fracciones que contenían el producto deseado se combinaron ay se secaron m ediante evaporación centrífuga para dar el Ejem plo 85 (0,8 mg, 1,420 jm o l, rendimiento del 8,60 % ) . RMN 1H (500 MHz, DM SO-de) 5 8,81 (s, 1H ), 8 ,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H ), 8 ,35 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,50-7,39 (m, 2H), 7,15 (d, J=11,0 Hz, 1H), 5,65 (s a, 1H), 4,83 (d, J=3,6 Hz, 2H), 4,71 (s a, 1H), 4,64 (dd, J=11,6, 2,2 Hz, 1H), 4,57-4,44 (m, 2H), 4,31 (dd, J=11,6, 7,2 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,46 (s, 3h). CL-EM: método C, TR = 1,48 min, EM (IEN) m/z: 564,10 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 86

(6-metoxipiridin-3-il)carbamato de (2-(2-metoxi-7-vinilquinoxalin-5-il)-4-metil-7, 8-dihidro-[1,4] dioxino [2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 86A:

(2-(7-cloro-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metanol

Al Intermedio I-28 (500 mg, 2,097 mmol), Intermedio I-7I (729 mg, 2,307 mmol) y al PdCl2(dppf}-CH2Ch (86 mg, 0,105 mmol) se les añadieron tolueno (12,00 ml) y EtOH (4 ml). La mezcla se sonicó durante 1 min, y se lavó abundantemente con N2 durante 5 minutos, y se añadió carbonato sódico (1,722 ml, 3,44 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y una pequeña cantidad de EtOAc, y se secó al vacío para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo. El filtrado se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y se concentró en un rotavapor. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 40 g, gradiente de EtOAc al 0-100 %/Hexano) para dar producto adicional. Los productos combinados dieron el Intermedio 86A (812 mg, 1,89 mmol, 90 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 58,78 (s, 1H), 8,58 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J=0,9 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,52 (dd, J=11,2, 2,2 Hz, 1H), 4,33-4,24 (m, 1h), 4,18 (dd, J=11,3, 7,6 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,70 (dt, J=9,8, 5,0 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H); CL-EM: método J, TR = 1,24 min, EM (IEN) m/z: 430,0 (M+H)+.

Intermedio 86B:

( 2 -(2 -m e to x i-7 -v in i lq u in o x a lin -5 - i l ) -4 -m e t i l-7 ,8 -d ih id ro -[1 ,4 ]d io x in o [2 ',3 ':3 ,4 ]b e n z o [1 ,2 -d ]t ia z o l-7 - i l)m e ta n o l

A un vial con una barra de agitación se le añadieron el Intermedio 86A (300 mg, 0,698 mmol), trifluoro(vinil)borato potásico (187 mg, 1,396 mmol), carbonato de cesio (682 mg, 2,094 mmol), (S)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (43,5 mg, 0,070 mmol), diacetoxipaladio (7,83 mg, 0,035 mmol) y DMF (10 ml). Después de desgasificar con burbujeo de N2 durante 10 minutos, el vial se cerró herméticamente y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se calentó a 120 °C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó añadiendo 50 ml de EtOAc, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y la concentración al vacío dio el producto Intermedio 86B en bruto (363 mg, 123 %) que se usó en la siguiente etapa sin purificación. CL-EM: método J, TR = 0,92 min, EM (IEN) m/z: 422,2 (M+H)+.

Intermedio 86C:

carbonoclorhidrato de (2-(2-metoxi-7-vinilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Se suspendió el Intermedio 86B (0,294 g, 0,698 mmol) en THF anhidro (20 ml). Se añadió fosgeno (1,836 ml, 3,49 mmol) en tolueno. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se añadieron otros 5 equiv. de fosgeno (1,836 ml, 3,49 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Al día siguiente, el disolvente se retiró y el residuo se secó al vacío durante 2 h. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación. CL-EM: método J, TR = 1,26 min, EM (IEN) m/z: 484,0 (M+H)+.

Ejemplo 86:

Se disolvió el Intermedio 86C (65 mg, 0,134 mmol) en DCM (ml) y se mezcló con 6-metoxipiridin-3-amina (66,7 mg, 0,537 mmol). Se añadió DIEA (0,117 ml, 0,672 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se retiró en un rotavapor y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 12 g, EtOAc al 0-50 %/Hexano) para proporcionar el Ejemplo 86 (51 mg, 0,089 mmol, rendimiento del 66,4 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMNN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,81 (s a, 1H), 8,82 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,24 (s a, 1H), 8,07 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,86-7,71 (m, 1H), 7,08 (dd, J=17,6, 11,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J=0,5 Hz, 1h), 6,79 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,20 (d, J=17,6 Hz, 1H), 5,58 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,69-4,56 (m, 2H), 4,50-4,37 (m, 2H), 4,27 (dd, J=11,3, 7,2 Hz, 1 h), 4,09 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,69 (s, 3H); CL-EM: método L, TR = 2,636 min, EM (IEN) m/z: 572,2 (M+H)+.

EJEMPLO 87

(6-metoxipiridin-3-il)carbamato de (2-(7-(hidroximetil)-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2', 3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 87A:

(6-m etoxipiridin-3-il)carbam ato de (2-(7-fo rm il-2-m etoxiquinoxalin -5-il)-4-m etil-7,8-d ih idro-[ 1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo

A una solución del Ejem plo 86 (50 mg, 0,087 mmol) y tetraóxido de osm io (0 ,011 ml, 1,749 |jmol) en T H F (3 ml) y agua (1 ml) se le añadió peryodato sódico (56,1 mg, 0 ,262 mmol). La m ezcla se agitó a tem peratura am biente durante 6 horas. S e añadieron 20 ml de agua y 30 ml de EtO A c, la cap a acuo sa se extrajo con acetato de etilo (20 ml), y las fa se s orgánicas com binadas se lavaron con una solución acuo sa saturada de tiosulfato sódico y salm uera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar el Intermedio 87A en forma de un sólido de color amarillo (52 ,7 mg, 0,092 mmol, rendimiento del 105 % ) . C L -E M : método J, T R = 1,04 min, EM (IEN) m/z: 574 ,1 (M+H)+. Ejem plo 87:

S e disolvió el Intermedio 87A (25 mg, 0,044 mmol) en T H F (1 m l)/M eOH (1 ml) y se trató con N aBH4(3,30 mg, 0,087 mmol) a tem peratura am biente durante 30 minutos. S e añadieron 2 ml de N H ⁴C l (ac.) saturado para interrumpir la reacción. La m ezcla de reacción que contenía el producto se purificó m ediante C L /E M preparativa con la condición D y se secó m ediante evaporación centrífuga para producir el Ejem plo 87 (7,1 mg, 0 ,012 mmol, rendimiento del 26,9 % ) . RM NN 1H (500 MHz, D M SO -ds) 5 9,81 (s a, 1H ), 8,78 (s, 1H ), 8 ,73 (d, J = 1,7 Hz, 1H ), 8 ,23 (s a, 1H ), 7 ,93 7,90 (m, 1 H), 7 ,78 (d, J = 7 ,4 Hz, 1H ), 6,99 (d, J= 0 ,8 Hz, 1H ), 6 ,79 (d, J= 9 ,1 Hz, 1H ), 5 ,62 (t, J= 5 ,8 Hz, 1H ), 4 ,83 (d, J = 5 ,5 Hz, 2H), 4 ,66 -4 ,56 (m, 2H ), 4 ,47 -4 ,37 (m, 2H ), 4 ,27 (dd, J = 11,3 , 7 ,2 Hz, 1H ), 4,09 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,68 (s, 3H); C L -E M : método L, T R = 1,92 min, EM (IEN) m/z: 576 ,0 (M+H)+.

E J E M P L O 88

(6 -m e to x ip ir id in -3 - i l ) c a rb a m a to d e (2 -(7 -(1 -h id ro x ie t i l) -2 -m e to x iq u in o x a l in -5 - i l) -4 -m e t i l -7 ,8 -d ih id ro -[1 ,4 ]d io x in o [2 ', 3 ': 3 ,4 ]b e n z o [1 ,2 -d ] t ia z o l-7 - i l)m e t ilo

Se disolvió el Intermedio 87A (25 mg, 0,044 mmol) en THF anhidro (2 ml) en atmósfera de N2 y se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (3,0 M en éter) (0,058 ml, 0,174 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente. Se añadió HCl (1 ml, 1 M ac.) para interrumpir la reacción, seguido de EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl acuoso saturado, se pasaron a través de Na2SO4 y se concentraron en un rotavapor. El residuo se purificó mediante CL/EM preparativa con la condición D y se secó mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 88 (5,3 mg, rendimiento del 19,6 %). RMNN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,81 (s a, 1H), 8,79 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,23 (s a, 1H), 7,93 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J=0,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J=9,1 Hz, 1H), 5,69-5,50 (m, 1H), 5,06 (c, J=6,5 Hz, 1H), 4,67-4,54 (m, 2H), 4,49-4,35 (m, 2H), 4,27 (dd, J=11,3, 7,2 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,80 (s, 3h), 2,69 (s, 3H), 1,49 (d, J=6,6 Hz, 3H); CL-EM: método L, TR = 2,019 min, EM (IEN) m/z: 590,2 (M+h)+.

EJEMPLO 89

piridin-3-ilcarbamato de (2-(2-metoxi-7-vinilquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)metilo

El Ejemplo 89 se preparó siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 86. RMNN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,28 (s a, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,32 (s a, 1H), 8,07-8,00 (m, 2H), 7,50 (s a, 1H), 7,07 (dd, J=17,5, 10,9 Hz, 1H), 6,98 (s, 1 h), 6,19 (d, J=17,6 Hz, 1H), 5,57 (d, J=10,7 Hz, 1H), 4,65 (s a, 1H), 4,60 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,53-4,41 (m, 2H), 4,32-4,25 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 2,68 (s, 3H); CL-EM: método L, TR = 2,248 min, EM (IEN) m/z: 542,2 (M+H)+.

EJEMPLO 90

piridin-3-ilcarbamato de (2-(7-(hidroximetil)-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2', 3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

El Ejemplo 90 se preparó a partir del Ejemplo 89 siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 87. RMNN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,13 (s a, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,73 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,65 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,23 (dd, J=4,7, 1,4 Hz, 1H), 7,94-7,88 (m, 2H), 7,34 (dd, J=8,3, 4,7 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,66 (s a, 1H), 4,83 (s a, 2H), 4,65 (tt, J=6,3, 3,2 Hz, 1h), 4,60 (dd, J=11,3, 2,2 Hz, 1H), 4,52-4,39 (m, 2H), 4,28 (dd, J=11,4, 7,3 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 2,68 (s, 3H); CL-EM: método K, TR = 1,847 min, EM (IEN) m/z: 546,2 (M+H)+.

EJEMPLO 91

(6-metilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(7-ciano-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 91A:

Se mezcló el Intermedio I-26 (123 mg, 0,393 mmol) con el Intermedio I-38 (102 mg, 0,328 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml). Se añadió Na2CO3 (2 ml, 4,00 mmol), seguido de aducto de PdCh (dppf)-CH²Cl²(13,39 mg, 0,016 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C en un microondas durante 60 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó añadiendo 20 ml de EtOAc y 10 ml de agua. Después de agitar y separar, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 24 g de gel de sílice, EtOAC al 0-100 %/Hexano) para dar el Intermedio 91A. CL-EM: método J, TR = 1,08 min, EM (IEN) m/z: 421,1 (M+H)+.

Intermedio 91B:

c a rb o n o c lo rh id ra to d e ( (R ) -(2 -(7 -c ia n o -2 -m e to x iq u in o x a lin -5 - i l) -4 -m e t i l-7 ,8 -d ih id ro -[1 ,4 ]d io x in o [2 ',3 ':3 ,4 ] b e n z o [1 ,2-d ] t ia z o l-7 - i l)m e t ilo

El Intermedio 91B se preparó a partir del Intermedio 91A siguiendo el procedimiento en el Intermedio 86C. CL-EM: método H, TR = 1,08 min, EM (IEN) m/z: 483,1 (M+H)+.

Ejemplo 91:

El Ejemplo 91 se preparó a partir del Intermedio 91B siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 86. RMNN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 510,28 (s a, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,64 (s a, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,98 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,72-4,40 (m, 4H), 4,28 (dd, J=11,6, 7,4 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,54 (s, 3H); CL-EM: método L, TR = 1,90 min, EM (IEN) m/z: 555,20 (M+H)+.

Los Ejemplos 92 a 97 se prepararon de acuerdo con el proceso de preparación general del Ejemplo 91.

EJEMPLO 92

(2-metilpiridin-4-il)carbamato de (R)-(2-(7-ciano-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-metil-7, 8-dihidro-[1,4] dioxino [2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

RMNN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 511,17 (s a, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,55-8,44 (m, 2H), 7,75-7,60 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 4,71 (s a, 1H), 4,66-4,48 (m, 3h), 4,38-4,27 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,59 (s, 3H); CL-EM: método L, TR = 1,94 min, EM (IEN) m/z: 555,20 (M+H)+.

EJEMPLO 93

p ir id in -3 - ilc a rb a m a to d e (R ) -(2 -(7 -c ia n o -2 -m e to x iq u in o x a lin -5 - i l) -4 -m e t i l-7 ,8 -d ih id ro -[1 ,4 ]d io x in o [2 ',3 ':3 ,4 ] b e n z o [1 ,2-d ] t ia z o l-7 - i l)m e t ilo

RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 59,04 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,36 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,07 (s a, 1H), 7,35 (dd, J=8,3, 5,0 Hz, 1H), 7,14 (s a, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,62-4,56 (m, 1H), 4,55-4,48 (m, 3H), 4,29 (dd, J=11,3, 6,9 Hz, 1H), 4,17 (s, 3H), 2,76 (s, 3H)); CL-EM: método L, TR = 1,87 min, EM (IEN) m/z: 541,20 (M+H)+.

EJEMPLO 94

(6-metoxipiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(7-ciano-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 59,02 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,21 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,10 (s a, 1H), 7,79 (s a, 1H), 6,95 (s, 1h), 6,75 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,70 (s a, 1H), 4,60-4,54 (m, 1H), 4,50 (dd, J=4,8, 2,1 Hz, 3H), 4,33-4,23 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 3,92 (s, 3h), 2,76 (s, 3H); CL-EM: método L, TR = 2,347 min, EM (IEN) m/z: 571,20 (M+H)+. EJEMPLO 95

piridin-3-ilcarbamato de (2-(7-cloro-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,74 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,45 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,28 (dd, J=4,6, 1,3 Hz, 1H), 7,91 (s a, 1H), 7,85 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,25-7,21 (m, 1 h), 6,87 (d, J=0,9 Hz, 1 h ), 6,70 (s a, 1H), 4,45 (d, J=4,6 Hz, 4H), 4,21 (dd, J=11,3, 6,7 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,69 (d, J=0,7 Hz, 3H); CL-EM: método H, TR = 1,32 min, EM (IEN) m/z: 550,1 (M+H)+.

EJEMPLO 96

(6-fluoropiridin-3-il)carbamato de (2-(7-doro-2-metoxiquinoxaNn-5-N)-4-metN-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

RMNN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,15 (s a, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,29 (s a, 1H), 8,04 (s a, 2H), 7,15 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,75-4,55 (m, 2H), 4,53-4,35 (m, 2H), 4,33-4,21 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 2,67 (s, 3H); CL-EM: método L, TR = 2,805 min, EM (IEN) m/z: 568,1 (M+h)+.

EJEMPLO 97

(6-metilpiridin-3-il)carbamato de (2-(7-doro-2-metoxiquinoxaNn-5-N)-4-metN-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

RMNN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,29 (s a, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 (s a, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,96 (s a, 1H), 7,46 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,96 (s, 1h), 4,65 (s a, 1H), 4,60 (d, J=11,3 Hz, 1H), 4,54-4,47 (m, 1H), 4,47 4,40 (m, 2H), 4,27 (dd, J=10,7, 7,7 Hz, 2H), 4,06 (s, 4H), 2,63 (s, 3H); CL-EM: método L, TR = 2,382 min, EM (IEN) m/z: 564,2 (M+H)+.

EJEMPLO 98

(6-metoxipiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(7-(hidroximetil)-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4] dioxin o[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 98A:

c a rb o n o c lo rh id ra to d e (R ) -(2 -d o ro -4 -m e t i l -7 ,8 -d ih id ro -[1 ,4 ]d io x in o [2 ',3 ':3 ,4 ]b e n z o [1 ,2 -d ] t ia z o l-7 - i l)m e t i lo

S e suspendió el Intermedio I-26 (34 mg, 0 ,125 mmol) en T H F (2 ml) y se trató con fosgeno (0 ,413 ml, 0,626 mmol) a tem peratura am biente durante 5 h. El disolvente se retiró en un rotavapor y el residuo se secó al va c ío durante 10 minutos. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. C L -E M : método H, T R = 1, 12 min, EM (IEN) m/z: 334 ,0 (M+H)+.

Intermedio 98B:

(6-m etoxipiridin-3-il)carbam ato de (R)-(2-cloro-4-m etil-7,8 -dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo

S e disolvió el Intermedio 98A (41,8 mg, 0 ,125 mmol) en DCM anhidro (2 ml) y se m ezcló con 6-m etoxipiridin-3-am ina (62,1 mg, 0,500 mmol), seguido de D IE A (0 ,109 ml, 0 ,625 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante una noche. Al d ía siguiente, se retiró el disolvente en un rotavapor y el residuo se purificó por crom atografía ultrarrápida (colum na de 24 g, gradiente de EtO A c al 0 -100 % /h e x a n o ) para dar el Intermedio 98B (40 mg, 0,095 mmol, rendimiento del 76 % ) en forma de un sólido de color amarillo. C L -E M : método H, T R = 1,03 min, EM (IEN) m/z: 422 ,1 (M+H)+.

Ejem plo 98:

El Ejem plo 98 se preparó a partir del Intermedio 98B y el Intermedio 1 -35 siguiendo el procedimiento en el Intermedio 86A. RM NN 1H (500 MHz, D M SO -ds) 5 9,81 (s a, 1H ), 8 ,77 (s, 1H ), 8 ,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H ), 8 ,23 (s a, 1H ), 7 ,91 (s, 1H ), 7 ,78 (d, J= 8 ,3 Hz, 1H ), 6,99 (s, 1H ), 6,79 (d, J=8 ,8 Hz, 1H ), 5 ,62 (t, J= 5 ,8 Hz, 1H ), 4 ,82 (d, J= 5 ,8 Hz, 2H ), 4 ,65 -4 ,56 (m, 2H ), 4 ,47 -4 ,37 (m, 2H), 4 ,27 (dd, J = 11,3 , 7 ,2 Hz, 1H ), 4,09 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2 ,67 (s, 3H); C L -E M : método L, T R = 1,89 min, EM (IEN) m/z: 576 ,20 (M+H)+.

Lo s Ejem plos 99 a 101 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejem plo 98.

E J E M P L O 99

(2-m etilpiridin-4-il)carbam ato de (R)-(2-(7-(hidroxim etil)-2-m eto xiquino xalin -5-il)-4-m etil-7,8 -d ihidro-[1,4] dioxin o[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo

RMNN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 510,52 (s a, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,34 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,51 7,33 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 5,64 (s a, 1H), 4,84 (d, J=3,0 Hz, 2H), 4,67 (s a, 1H), 4,61 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,57-4,40 (m, 2H), 4,30 (dd, J=11,3, 7,2 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,46 (s, 3H); CL-EM: método L, TR = 1,545 min, EM (IEN) m/z: 560,20 (M+H)+.

EJEMPLO 100

(6-metilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(7-(hidroximetil)-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4] dioxin o[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,00 (s., 1H), 8,75 (s., 1H), 8,71 (s., 1H), 8,53 (s., 1H), 7,90 (s., 1H), 7,80 (s., 1H), 7,22 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,97 (s., 1H), 5,62 (s., 1H), 4,82 (s., 2H), 4,68-4,55 (m, 2H), 4,50-4,34 (m, 2h), 4,28 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,08 (s., 3H), 2,67 (s., 3h), 2,41 (s., 3H); CL-EM: método L, TR = 1,507 min, EM (IEN) m/z: 560,20 (M+H)+. EJEMPLO 101

piridin-3-ilcarbamato de (R)-(2-(7-(hidroximetil)-2-metoxiquinoxalin-5-il)-4-metil-7,8-dihidro-[1,4] dioxin o[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 510,12 (s a, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,66 (s a, 1H), 8,24 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,01 7,86 (m, 2H), 7,36 (dd, J=8,3, 4,7 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,62 (s a, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,70-4,55 (m, 2H), 4,52-4,39 (m, 2H), 4,28 (dd, J=11,4, 7,3 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 2,67 (s, 3H); CL-EM: método L, TR = 1,485 min, EM (IEN) m/z: 546,20 (M+H)+.

E J E M P L O 102

(6 -m e t i lp ir id in -3 - il) c a rb a m a to d e (R ) -(2 -(2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a lin -5 - i l) -7 ,8 -d ih id ro -[1 ,4 ]d io x in o [2 ',3 ':3 ,4 ]b e n z o [1 ,2 -d ] t ia z o l-7 - i l)m e t ilo

Intermedio 102A:

(S)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2 -d]tiazol-7-il)metanol

Se cerraron herméticamente Pd(OAc)2 (10,45 mg, 0,047 mmol), 2-(di-íen>butilfosfino)bifenilo (27,8 mg, 0,093 mmol) y formiato sódico (39,6 mg, 0,582 mmol) en n vial de microondas. Se añadió MeOH (5 ml) a la mezcla y se desgasificó con argón durante 3 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, seguido de la adición del Intermedio 25K (50 mg, 0,116 mmol) en THF (1 ml). La mezcla se calentó a 135 °C durante 1,5 h. Después de la evaporación del disolvente, la mezcla de reacción en bruto se cargó en una columna ISCO de 40 g eluyendo con EtOAc en DCM al 0-100 % durante 20 min. La fracción deseada se recogió y se concentró para producir el Intermedio 102A (24 mg, 0,061 mmol, rendimiento del 52,2 %). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,63 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,76 (dd, J=1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,52 (dd, J=11,0, 2,0 Hz, 1H), 4,40 (dd, J=4,7, 1,7 Hz, 1h), 4,36-4,30 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,04-3,91 (m, 2H), 2,65 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,45 min, EM (IEN) m/z: 396,1 (M+H)+.

Intermedio 102B: cloruro de (6-metilpiridin-3-il)carbámico

A una solución de fosgeno (15 % en tolueno, 1,630 ml, 2,312 mmol) en CH2Ch (2 ml) se le añadió 6-metilpiridin-3-amina (50 mg, 0,462 mmol), seguido de la adición de DIEA (0,089 ml, 0,509 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, momento en el cual la CLEM indicó una finalización de reacción. El disolvente se retiró completamente y el residuo se secó al vacío durante 1 h para dar el Intermedio 102B. Se usó para la siguiente etapa sin purificación. CL-EM: método C, TR = 0,45 min, EM (IEN) m/z: 167,1 (M+H)+.

Ejemplo 102:

A una solución del Intermedio 102A (24 mg, 0,061 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se le añadió el Intermedio 102B (31,1 mg, 0,182 mmol) en CH2Cl2 (2 ml), seguido de la adición de DIEA (0,053 ml, 0,303 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el cual la CLEM indicó una finalización de reacción. El disolvente se retiró. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método A, B del 10-100 % durante 10 minutos, después una parada de 2 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 102 (11,5 mg, 0,021 mmol, rendimiento del 34,0 %) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, THF) 59,04 (s a, 1H), 8,73 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,43 (s a, 1H), 7,88 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,12-7,03 (m, 2H), 4,60-4,54 (m, 2H), 4,46 (d, J=4,6 Hz, 2H), 4,28 (dd, J=11,7, 7,9 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,64 (s, 3h), 2,41 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 0,45 min, EM (IEN) m/z: 530,1 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): 95 %.

EJEMPLO 103

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 103A:

carbonoclorhidrato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2 -d]tiazol-7-il)metilo

A la solución del Intermedio 102A (170 mg, 0,353 mmol) en THF (3 ml) se le añadió fosgeno al 15 % en tolueno (0,995 ml, 1,410 mmol), seguido de DIEA (0,185 ml, 1,058 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el cual la CLEM indicó una finalización de reacción. El disolvente y el exceso de fosgeno se retiraron completamente al vacío para dar el Intermedio 103A, el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación. CL-EM: método C, TR = 2,37 min, Em (IEN) m/z: 458,1 (M+H)+.

Ejemplo 103:

Se añadió el Intermedio 103A (170 mg) en DCM (2 ml) a 2-metilpirimidin-5-amina (46,2 mg, 0,423 mmol) en DCM (1 ml), seguido de la adición de piridina (0,14 ml, 1,76 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, momento en el cual la CLEM indicó una finalización de reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 0,5 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método A, B del 50-100 % durante 10 minutos, después una parada de 2 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 103 (80 mg, rendimiento del 43 %) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,78 (s, 2H), 8,63 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,77 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,8 Hz, 1h), 4,64-4,49 (m, 4H), 4,32 (dd, J=11,4, 6,6 Hz, 1h), 4,14 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,66 (s, 3h). CL-EM: método C, TR = 2,37 min, EM (IEN) m/z: 531,1 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica: 95 %.

E J E M P L O 104

(6 -m e to x ip ir id in -3 - i l ) c a rb a m a to d e (R ) -(2 -(2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a lin -5 - i l) -7 ,8 -d ih id ro -[1 ,4 ]d io x in o [2 ',3 ':3 ,4 ]b e n z o [1 ,2 -d ] t ia z o l-7 - i l)m e t ilo

Una solución del Intermedio 103A (12 mg, 0,026 mmol) en DCM (1,5 ml) se añadió a 6-metoxipiridin-3-amina (9,76 mg, 0,079 mmol) en DCM (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, momento en el cual la CLEM indicó una finalización de reacción. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 50-100 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 104 (3,9 mg, rendimiento del 27,3 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,78 (s a, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,18 (s a, 1h), 7,81-7,72 (m, 2H), 7,63 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J=8,9 Hz, 1h), 4,66-4,55 (m, 2H), 4,48-4,35 (m, 2H), 4,28 (s a, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,59 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,46 min, EM (IEN) m/z: 546,1 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 105

(6-cianopiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2 -d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 105A: cloruro de (6-cianopiridin-3-il)carbámico

0 = H (,N~ ( 7 N ^ CN

Cl (105 A)

A una solución de fosgeno (15 % en tolueno, 2,96 ml, 4,20 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió 5-aminopicolinonitrilo (100 mg, 0,839 mmol), seguido de la adición de DIEA (0,161 ml, 0,923 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró al vacío para producir el Intermedio 105A, el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: método C, TR = 1,18 min, EM (IEN) m/z: 178 (M+H)+.

Ejemplo 105:

A una solución del Intermedio 102A (22 mg, 0,056 mmol) en CH2Ch (1 ml) se le añadió el Intermedio 105A (30,3 mg, 0,167 mmol) en CH2Cl2 (2 ml), seguido de la adición de DIEA (0,032 ml, 0,184 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el cual la Cl Em indicó una finalización de reacción. El disolvente se retiró. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método A, B del 10-100 % durante 10 minutos, después una parada de 2 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se com binaron y se secaron m ediante evaporación centrífuga para producir el Ejem plo 105 (15 mg, 0,026 mmol, rendimiento del 47 ,4 % ) en forma de un sólido. RM N 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 8,62 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 2 ,4 Hz, 1H ), 8,56 (s, 1H ), 8 ,19 (d, J= 7 ,0 Hz, 1H ), 7 ,78 (d, J= 0 ,9 Hz, 1H ), 7 ,72 -7 ,68 (m, 2H), 7 ,13 (d, J= 8 ,8 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1H ), 4 ,64 -4 ,52 (m, 4H ), 4 ,33 (dd, J = 11,4 , 6,6 Hz, 1H ), 4 ,14 (s, 3H), 2 ,66 (s, 3H). C L -EM : método C , T R = 1,18 min, EM (IEN) m/z: 541,0 (M+H)+. P u reza de H P L C analítica (método A): 96 % .

E J E M P L O 106

(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-il)carbam ato de (R)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-7,8 -d ihidro-[ 1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo [ 1,2-d]tiazol-7-il)m etilo

U na solución del Intermedio 103 A (12 mg, 0,026 mmol) en D CM (1,5 ml) se añadió a una suspensión de 6-am inobenzo[d]oxazol-2(3H )-ona (11,80 mg, 0,079 mmol) en D CM (0,5 ml). La m ezcla de reacción se agitó a tem peratura am biente durante 1 h, momento en el cual la C L E M indicó una finalización de reacción. D esp u és de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en D M SO y se purificó mediante C L /E M preparativa (método C , B del 45 -100 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 % ) . La s fracciones que contenían el producto deseado se com binaron y se secaron m ediante evaporación centrífuga para producir el Ejem plo 106 (1,6 mg, rendimiento del 10 % ) . RMN 1H (500 MHz, D M SO -ds) 5 9,86 (s a, 1H ), 8,68 (s a, 1H ), 8 ,51 (s a, 1H ), 7 ,77 (s a, 1 H), 7 ,62 (d, J= 8 ,5 Hz, 1H ), 7 ,45 (s a, 1H ), 7 ,14 (d, J= 8 ,5 Hz, 2H), 7,00 (d, J= 8 ,5 Hz, 1H ), 4 ,68 -4 ,56 (m, 2H), 4 ,47 4,36 (m, 2H ), 4 ,28 (dd, J = 11,6 , 7,6 Hz, 1H ), 4 ,05 (s, 3H), 2 ,59 (s, 3H). C L -E M : método C , T R = 2 ,28 min, EM (IEN) m/z: 572 ,15 (M+H)+. P ureza de H P L C analítica (método B): 93 % .

E J E M P L O 107

1H -pirrolo[2,3-b]pirid in-5-ilcarbam ato de (R)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-7,8 -d ihidro-[ 1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo [ 1,2-d]tiazol-7-il)m etilo

Una solución del Intermedio 103 A (12 mg, 0,026 mmol) en D CM (1,5 ml) se añadió a una suspensió n de 1H -pirro lo[2,3-b]piridin-5-am ina (10 ,47 mg, 0,079 mmol) en D CM (0,5 ml) y DiEa (0,046 ml, 0 ,262 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a temperatura am biente durante 1 h, momento en el cual la C L E M indicó una finalización de reacción. D espués de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en D M SO y se purificó mediante C L /E M preparativa (método C , B del 45 -100 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 % ) . La s fracciones que contenían el producto deseado se com binaron y se secaron m ediante evaporación centrífuga para producir el Ejem plo 107 (4,5 mg, rendimiento del 29 ,1 % ) . RMN 1H (500 MHz, D M SO -ds) 5 11,52 (s a, 1H ), 9 ,79 (s a, 1H ), 8,59 (s, 1H ), 8,44 (s, 1 H), 8 ,23 (s a, 1H ), 8,06 (s a, 1H ), 7 ,70 (s, 1H ), 7 ,59 (d, J=8 ,8 Hz, 1H ), 7 ,42 (s a, 1H ), 7 ,13 (d, J= 8 ,5 Hz, 1H ), 6,41 (s a, 1 H), 4 ,69 -4 ,51 (m, 2H ), 4 ,48 -4 ,36 (m, 2H), 4 ,28 (s a, 1H ), 4,01 (s, 3H), 2 ,55 (s, 3H). C L -E M : método C , T R = 2 ,30 min, EM (IEN) m/z: 555 ,15 (M+H)+. P u reza de HPl C analítica (método B): 94 % .

E J E M P L O 108

piridin-3-ilcarbam ato de (R )-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-7,8 -d ihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2 -d]tiazol-7-il)metilo

U na solución del Intermedio 103 A (12 mg, 0,026 mmol) en T H F (1 ml) se añadió a una solución de p irid in-3-am ina (4,76 mg, 0,051 mmol) en DCM (0,5 ml) y D IE A (0,044 ml, 0 ,253 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a temperatura am biente durante 1 h, momento en el cual la C L E M indicó una finalización de reacción. D esp ués de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en D M SO y se purificó mediante C L /E M preparativa (método C , B del 45 -100 % durante 20 minutos, d esp ués una parada de 5 minutos a B al 100 % ) . La s fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejem plo 108 (1,9 mg, rendimiento del 14 ,1 % ) . RMN 1H (500 MHz, DM SO-de) 5 10 ,09 (s a, 1H ), 8 ,74 (s, 1H ), 8,64 (s a, 1H ), 8 ,57 (s, 1H ), 8 ,23 (d, J = 3 ,7 Hz, 1H ), 7,90 (d, J= 7 ,0 Hz, 1H ), 7 ,82 (s, 1H ), 7 ,65 (d, J=8 ,8 Hz, 1H ), 7 ,34 (dd, J = 8 , 1, 4 ,7 Hz, 1H ), 7 ,16 (d, J= 8 ,5 Hz, 1 H), 4,64 (d, J = 11,0 Hz, 2h), 4 ,54 -4 ,40 (m, 2H), 4 ,31 (dd, J = 11,3 , 7 ,3 Hz, 1 H), 4 ,07 (s, 3H), 2 ,62 (s, 3H). Cl -EM: método C , T R = 2 ,28 min, EM (iEn) m/z: 517 ,10 (M+H)+. P u reza de H P L C analítica (método B): 97 % .

E J E M P L O 109

(6-brom opiridin-3-il)carbam ato de (R)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-7,8 -d ihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2 -d]tiazol-7-il)m etilo

Intermedio 109A : cloruro de (6-brom opiridin-3-il)carbám ico

A una solución de fosgeno (15 % en tolueno, 2 ,0 ml, 2 ,89 mmol) en C H ²C l²(2 ml) se le añadió 6-brom opiridin-3-am ina (100 mg, 0,578 mmol) en C H ²C l²(2 ml). La m ezcla de reacción se agitó a tem peratura am biente durante 30 min, momento en el cual la C L E M indicó una finalización de la reacción. El disolvente se retiró al vac ío para producir el Intermedio 109A , el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. C L -E M : método C , T R = 1,91 min, EM (IEN) m/z: 230 y 232 ,10 (carbam ato de metilo M+H)+.

Ejem plo 109:

A una solución del Intermedio 102 A (36 mg, 0,091 mmol) en D CM (0,5 ml) se le añadió el Intermedio 109 A (42,9 mg, 0 ,137 mmol) en D CM (0,5 ml), seguido de la adición de D IE A (0 ,159 ml, 0 ,910 mmol) gota a gota. La m ezcla de reacción se agitó a temperatura am biente durante 30 min, momento en el cual la C L E M indicó una finalización de reacción. El disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se cargó a una columna ISCO de 12 g, el cual se eluyó con EtOAc al 0-100 % en diclorometano. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para producir un producto sólido (50 mg, 0,084 mmol, rendimiento del 92 %). Una pequeña cantidad (5 mg) se purificó adicionalmente mediante CL/EM preparativa (método C, B al 45-100 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 109 (3,0 mg). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,63 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,57-8,54 (m, 1H), 8,33 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,89 (s a, 1H), 4,63-4,55 (m, 1H), 4,55-4,50 (m, 3H), 4,30 (dd, J=11,3, 6,7 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,57 min, EM (IEN) m/z: 594,05 y 596,05 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 110

(6-vinilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2 -d]tiazol-7-il)metilo

Una solución del Ejemplo 109 (50 mg, 0,084 mmol) en tolueno (1 ml) se añadió a un vial de microondas cerrado herméticamente que contenía Pd(Ph3P)4 (9,72 mg, 8,41 pmol). La mezcla se desgasificó con argón durante 3 min. Se añadió tributil(vinil)estannano (0,246 ml, 0,841 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120 °C durante 1 h. Después de esto, se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se cargó en una columna ISCO de 40 g eluyendo con EtOAc al 0-100 % en diclorometano durante 20 min. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar un producto sólido (20 mg, 0,037 mmol, rendimiento del 43,9 %). Una pequeña cantidad (3 mg) se purificó adicionalmente mediante CL/EM preparativa (método C, B al 30-100 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 110 (1,6 mg). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,76 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,74 (dd, J=17,4, 11,0 Hz, 1H), 6,08 (d, J=18,0 Hz, 1h), 5,35 (d, J=11,3 Hz, 1H), 4,65 (d, J=11,3 Hz, 2H), 4,54-4,40 (m, 2H), 4,31 (dd, J=11,0, 7,6 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,63 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,02 min, EM (IEN) m/z: 542,10 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 98 %.

EJEMPLO 111

(6-((S)-1,2-dihidroxietil)piridin-3-il)carbamato de ((R)-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Ejemplo 110 (15 mg, 0,028 mmol) en THF (1 ml) y agua (0,3 ml) se le añadió AD-mix-a (20 mg, 0,028 mmol). La mezcla de reacción se sonicó durante 2 h. Se añadió otra porción de AD-mix-a (20 mg, 0,028 mmol) y la reacción se continuó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 10-100 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 111 (1,8 mg, rendimiento del 11 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,96 (s a, 1H), 8,54 (s a, 1H), 8,49 (s a, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,82 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,9 Hz, 1 h), 4,63-4,51 (m, 3H), 4,48-4,36 (m, 2H), 4,25 (dd, J=11,1, 7,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,93 (s, 3h), 3,62 (dd, J=11,1,4,1 Hz, 1H), 3,47 (dd, J=11,0, 6,7 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,05 min, EM (IEn ) m/z: 576,05 (M+H)+. Pureza de Hp Lc analítica (método B): 94 %.

EJEMPLO 112

(6-fluoropiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2 -d]tiazol-7-il)metilo

Una solución del Intermedio 103A (12 mg, 0,026 mmol) en THF (1 ml) se añadió a una solución de 6-fluoropi ridin-3-amina (12,76 mg, 0,114 mmol) en DCM (0,5 ml) y DIEA (0,020 ml, 0,114 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, momento en el cual la CLEM indicó una finalización de reacción. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B del 20-100 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 112 (1,2 mg, 2,204 |jmol, rendimiento del 6 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 510,17 (s a, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,29 (s a, 1H), 8,03 (t, J=6,7 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 4,76-4,59 (m, 2H), 4,55-4,40 (m, 2H), 4,31 (dd, J=11,4, 7,3 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,40 min, EM (IEN) m/z: 534,10 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 98 %.

EJEMPLO 113

(5-cianopiridin-3-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2 -d]tiazol-7-il)metilo

Se añadió el Intermedio 103A (30 mg, 0,076 mmol) en DCM (2 ml) a una solución de 5-amino-3-piridinacarbonitrilo (18,08 mg, 0,152 mmol) en DCM (1 ml), seguido de la adición de piridina (0,061 ml, 0,759 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, momento en el cual la CLEM indicó una finalización de reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 0,5 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 40-80 % durante 20 min, después una parada de 2 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 113 (10 mg, rendimiento del 23 %) en forma de un sólido. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,50 (s a, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,28 (s a, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,77-4,61 (m, 2H), 4,57-4,43 (m, 2H), 4,31 (dd, J=11,1, 7,2 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,34 min, EM (IEN) m/z: 541,10 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 95 %.

EJEMPLO 114

(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 114A: cloruro de (4-(morfolina-4-carbonil)fenil)carbámico

A una solución de fosgeno (15 % en tolueno, 0,342 ml, 0,485 mmol) en CH2Ch (2 ml) se le añadió 4-aminofenil)(morfolino)metanona (20 mg, 0,097 mmol) en CH2Cl2 (2 ml), seguido de la adición de DIEA (0,019 ml, 0,107 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, momento en el cual la CLEM indicó una finalización de la reacción. El disolvente se retiró al vacío para producir el Intermedio 114A, el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: método C, t R = 0,40 min, EM (IEN) m/z: 268 (M+H)+.

Ejemplo 114:

A una solución del Intermedio 102A (15 mg, 0,030 mmol) en CH2Ch (1 ml) se le añadió el Intermedio 114A (30,3 mg, 0,167 mmol) en CH2Ch (2 ml), seguido de la adición de DIEA (0,032 ml, 0,184 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, momento en el cual la CLEM indicó una finalización de reacción. El disolvente se retiró. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método A, B del 25-100 % durante 10 minutos, después una parada de 2 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 114 (8,4 mg, 0,013 mmol, rendimiento del 43 %) en forma de un sólido. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,15 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,75-4,66 (m, 2H), 4,60-4,46 (m, 2H), 4,43-4,30 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,65 (a, 8H), 2,67 (s, 3H). CL EM: método C, TR = 2,34 min, EM (IEN) m/z: 628,10 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método b): 97 %.

Los procedimientos generales descritos a continuación pertenecen al procedimiento experimental para los Ejemplos 115 a 142.

Se añadió el Intermedio I-7 (12 mg, 0,029 mmol) en THF (0,4 ml) en un tubo Wheaton (16 x 100 mm) con una barra de agitación. S e añadió fosgeno (46,3 ^l, 1,9 molar, 0,94 g/ ml, 20 % ) en tolueno y la m ezcla se agitó a temperatura am biente durante una noche. S e tomaron 10 ^l de solución de reacción de la reacción y se disolvieron en 250 ^l de M eOH para a n á lis is C L E M . El a n á lis is mostró que se formó el intermedio como metilcarbam ato y se consum ió el material de partida del Intermedio I-7. El disolvente y el exceso de fosgeno se retiraron mediante una corriente de nitrógeno. El sólido se disolvió en D CM (1 ml) y se añadió a la am ina correspondiente. T o d as las reacciones se colocaron en una placa de 24 pocillos y se agitaron a temperatura am biente durante 5 horas. El a n á lis is C L E M de la reacción encontró la m asa d esead a del producto. T o d as las m uestras se secaron mediante una corriente de nitrógeno y se volvieron a disolver en D M F (1 ml) y se purificaron por H P L C (Método D).

Ejem plo 115 al Ejem plo 142

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

E J E M P L O 143

6-(2-(m etoxim etil)-7-m etilquinoxalin-5-il)-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-d] tiazol

Intermedio 143 A : [ 1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-d]tiazol-6-am ina

A benzo[d][1,3]dioxol-5-amina (200 mg, 1,458 mmol) en acetonitrilo (7,292 ml) se le añadió tiocianato de amonio (167 mg, 2,188 mmol) seguido de tribromuro de benciltrimetilamonio (569 mg, 1,458 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Después de 15 horas, la mezcla de reacción se diluyó con CH²Cl²y se lavó con NaHCO3 saturado seguido de salmuera. La fase orgánica se concentró para dar el Intermedio 143A (118 mg, 0,608 mmol, rendimiento del 41,7 %) en forma de un sólido de color pardo oscuro. Este producto en bruto se llevó a la siguiente reacción sin purificación adicional. CL-EM: método H, TR = 0,72 min, EM (IEN) m/z: 195,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 57,27 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,08 (s, 2H).

Intermedio 143B: 6-bromo-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-d]tiazol

Se recogieron bromuro de cobre (II) (124 mg, 0,553 mmol) y el Intermedio 143A (118 mg, 0,608 mmol) en acetonitrilo (1 ml) y THF (1 ml) para crear una suspensión de color azul oscuro. Después, se añadió nitrito de t-butilo (0,095 ml, 0,719 mmol) a temperatura ambiente. Después de 40 min, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 M seguido de salmuera. El material en bruto se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida ICO (EtOAc al 0-20 %/Hexanos durante 20 min, cartucho de 24 g de gel de sílice). La concentración de todas las fracciones deseadas dio el Intermedio 143B (43 mg, 0,167 mmol, rendimiento del 30,1 %) CL-EM: método H, TR = 1,19 min, EM (IEN) m/z: 257,9, 259,9 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz,CLOROFORMO-d) 57,40 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,08 (s, 2H). Ejemplo 143:

Se solvataron el Intermedio I-2 (29,2 mg, 0,046 mmol), aducto de PdCh(dppf)-CH²Cl²(2,53 mg, 3,10 pmol) y el Intermedio 143B (10 mg, 0,039 mmol) en DMF (1 ml). Se añadió carbonato sódico (2 M en H²O) (100 pl, 0,200 mmol) y la solución se desgasificó con argón durante 10 min. Después, el vial se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C en el microondas durante 30 min. La solución en bruto se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Método D, 45-85 % durante 10 minutos) para producir el Ejemplo 143 (3,2 mg, 0,006 mmol, rendimiento del 15,8 %). RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) 59,08 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,68 (s, 3H). CL-EM: método H, TR = 1,35 min, EM (IEN) m/z: 366,1 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método b): 95 %.

EJEMPLO 144

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 144A: 2-clorobenzo[d]tiazol-6-ol

A 2-cloro-6-metoxibenzo[d]tiazol (8,4 g, 42,1 mmol) y cloruro de tetrabutilamonio (16,32 g, 44,2 mmol) en diclorometano (150 ml) a -78 °C se les tricloruro de boro 1,0 M en heptano (99 ml, 99 mmol) gota a gota. La mezcla se calentó lentamente hasta retirar el baño de refrigeración y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La HPLC y la CLEM indicaron una reacción limpia. La mezcla se vertió en fosfato potásico 1,5 M y hielo, se agitó durante 20 min, se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con Na2S2O3 al 10 %, agua y salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo/THF, EtOAc del 5 % al 60 % en hexano durante 15 min usando un cartucho de 220 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 144A (7,4 g, 39,9 mmol, rendimiento del 95 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 57,70 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,00 (dd, J=8,9, 2,5 Hz, 1H).

Intermedio 144B: 6-(aliloxi)-2-clorobenzo[d]tiazol

A una solución del Intermedio 144A (7,4 g, 39,9 mmol) en DMF (100 ml) se añadieron 3-bromoprop-1-eno (4,74 ml, 54,8 mmol), carbonato de cesio (39,0 g, 120 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, momento en el cual la HPLC y la TLC indicaron una finalización de la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua (20 ml), se neutralizó con HCl 1,0 N (40 ml), y se extrajo con acetato de etilo (X3). La capa orgánica se lavó con salmuera (2X), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 60 % en hexano durante 20 min usando un cartucho de 120 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 144B (8,6 g, 38,1 mmol, rendimiento del 96 %) en forma de un sólido de color blanco. Rm N 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,83 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=9,1, 2,5 Hz, 1H), 6,08 (ddt, J=17,3, 10,6, 5,3 Hz, 1H), 5,45 (dc, J=17,2, 1,6 Hz, 1H), 5,34 (dc, J=10,5, 1,4 Hz, 1H), 4,60 (dt, J=5,3, 1,5 Hz, 2H). CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,94 min, EM (IEN) m/z: 225,90 y 227,90 (M+H)+.

Intermedio 144C: 7-alil-2-clorobenzo[d]tiazol-6-ol

Una solución del Intermedio 144B (6,4 g, 28,4 mmol) en N,N-dietil anilina (40 ml) se calentó a 200 °C (baño de aceite) en argón durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 3,0 N (3X50 ml), salmuera (2X). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 50 % en hexano durante 30 min usando un cartucho de 330 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 144C (3,20 g, 14,18 mmol, rendimiento del 50 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 57,72 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,99 (ddt, J=17,4, 9,9, 6,3 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,25-5,22 (m, 1H), 5,20 (dc, J=3,0, 1,6 Hz, 1H), 3,59 (dt, J=6,3, 1,5 Hz, 2H).). CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,86 min, EM (IEN) m/z: 225,95 y 227,90 (M+H)+.

Intermedio 144D: (2-cloro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

A una suspensión del Intermedio 144C (3,9 g, 17,28 mmol) en diclorometano (120 ml) se le añadió bicarbonato sódico (2,032 g, 24,19 mmol), seguido de mCPBA (6,20 g, 27,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se volvió a coger en THF (80 ml), se añadió K²CO³(7,88 g, 57,0 mmol), seguido de la adición de agua (10 ml) y MeOH (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La TLC indicó una finalización de reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (100 ml), bicarbonato sódico saturado (3X) y salmuera (2X). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 5 % al 60 % en hexano durante 20 min usando un cartucho de 220 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 144D (3,17 g, 13,12 mmol, rendimiento del 76 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 57,75-7,71 (m, 1H), 6,98 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,11 (dddd, J=9,7, 7,0, 6,0, 3,2 Hz, 1H), 4,00-3,93 (m, 1H), 3,83 (dt, J=12,0, 5,8 Hz, 1H), 3,37 (dd, J=15,7, 9,6 Hz, 1H), 3,20 (dd, J=15,7, 7,4 Hz, 1H), 1,97 (t, J=6,3 Hz, 1H). CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,71 min, EM (IEn) m/z: 241,95 y 243,90 (M+H)+.

Intermedio 144E: (R)-(2-cloro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

El Intermedio 144D (3,1 g) se sometió a SFC quiral para la separación usando las siguientes condiciones: Instrumento: Berger SFC MGII; Columna: Chiralpak AS-H, 30 x 250 mm, 5 micrómetros; Fase móvil: EtOH al 10 %/ACN(1:1) / CO2 al 90 %; Condiciones de flujo: 75 ml/min, 15 MPa (150 Bar), 40 °C; Longitud de onda del detector: 220 nm. Detalles de Inyección: 0,7 ml de 35 mg/ ml en ACN/EtOH. Las fracciones que eluyeron en primer lugar (primer pico, TR = 9 min) se concentraron para dar el Intermedio 144E (1,45 g): RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,67 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,8 Hz, 1 h ), 5,11-5,03 (m, 1H), 3,93 (dd, J=12,1,2,5 Hz, 1H), 3,80 (dd, J=12,0, 5,6 Hz, 1H), 3,31 (dd, J=15,4, 9,6 Hz, 1H), 3,20-3,12 (m, 1h), 2,44 (s a, 1H). CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,75 min, EM (IEN) m/z: 241,9 y 243,9 (M+H)+.

Intermedio 144 F:

(R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

Una solución del Intermedio I-9 (349 mg, 1,601 mmol) y el Intermedio 144E (387 mg, 1,601 mmol) en tolueno/EtOH (3:1) (12 ml) se añadió a un aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (65,4 mg, 0,080 mmol). La mezcla se lavó abundantemente con argón durante 1 min. A esto se le añadió Na2CO3 1,5 M (2,94 ml, 4,40 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 140 °C durante 45 min, momento en el cual la HPLC indicó una finalización de reacción. Se retiró el tolueno insuflando una corriente de nitrógeno durante la noche. El producto en bruto se trató con MeOH húmedo/agua (aprox. 15 ml, 4:1), se sonicó. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y MeOH hasta que no hubo color en el lavado con MeOH. El precipitado se secó al aire primero, después a alto vacío para dar un sólido de color verde oscuro. El sólido de color verde oscuro se disolvió en THF (60 ml), se trató con 0,7 g de resina SilaMetS Tiol (de Silicicle, R51030B, 1,28 mmol/g) a 55 °C durante 3,0 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml), se filtró a través de un cartucho de 12 g de gel de sílice, se aclaró abundantemente con 100 ml de THF/EtOAc (1:1). El filtrado se concentró para dar el Intermedio 144F (465 mg, 1,23 mmol, rendimiento del 77 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,62 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,03 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,18-5,09 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,01-3,92 (m, 1H), 3,89-3,80 (m, 1H), 3,48 (dd, J=15,4, 9,5 Hz, 1H), 3,26 (dd, J=15,6, 7,3 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,98 (s a, 1h); CL-EM: Método H; B del 2 al 98 %. TR = 0,94 min, EM (IEN) m/z: 380,0 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 91 %.

Intermedio 144G:

carbonoclorhidrato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

A una suspensión del Intermedio 144F (465 mg, 1,226 mmol) en THF (20 ml) a temperatura ambiente se le añadió fosgeno al 15 % en tolueno (3,50 ml, 4,90 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 2 min, se añadió DIEA (0,642 ml, 3,68 mmol). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el cual la HPLC y la CLEM indicaron que la reacción había finalizado. El disolvente se retiró a alto vacío para dar el Intermedio 144G (542 mg, 1,227 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. Se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación. CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,19 min, EM (IEN) m/z: 442,05 y 444,05 (M+H)+.

Ejemplo 144:

Se añadió el intermedio 144G (540 mg, 1,222 mmol) en diclorometano (12 ml) a una solución de 2-metilpirimidin-5-amina (267 mg, 2,444 mmol) y piridina (0,791 ml, 9,78 mmol) en diclorometano (8 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, momento en el cual la CLEM y la HPLC indicaron una finalización de reacción. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml) y se inactivó con HCl 0,5 N (20 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, la mezcla se extrajo con diclorometano (3 X 50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se trituró con EtOAc, el precipitado se recogió por filtración, se aclaró abundantemente con EtOAc, se secó al vacío para dar 410 mg de producto. El filtrado se concentró, se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo/THF, EtOAc del 30 % al 100 % en hexano durante 10 min usando un cartucho de 12 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir 80 mg adicionales de producto. Los productos se combinaron y se liofilizaron para dar el Ejemplo 144 (483 mg, 0,920 mmol, rendimiento del 75 %) en forma de un liofilizado de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 510,09 (s a, 1H), 8,74 (s, 3H), 8,58 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,08 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,35-5,26 (m, 1h ), 4,51 (dd, J=12,1,2,8 Hz, 1H), 4,38 (dd, J=12,1,6,9 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,57 (dd, J=15,7, 9,6 Hz, 1H), 3,29-3,25 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,53 (s a, 3h ). CL EM: Método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,95 min, EM (IEN) m/z: 515,10(M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 98 %.

EJEMPLO 145

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 145A: 6-(aliloxi)-2-bromo-5-fluorobenzo[d]tiazol

A una solución de 2-bromo-5-fluorobenzo[d]tiazol-6-ol (5,0 g, 20,16 mmol) en DMF (40 ml) se le añadieron 3-bromoprop-1-eno (2,4 ml, 27,7 mmol), Cs2CO3 (18,39 g, 56,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4,0 h, momento en el cual la HPLC y la TLC indicaron una finalización de reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se inactivó con HCl 0,5 N (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3X). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 50 % en hexano durante 10 min usando un cartucho de 120 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 145A (5,33 g, 18,50 mmol, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 57,71 (d, J=11,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,10 (ddt, J=17,3, 10,5, 5,2 Hz, 1H), 5,48 (dc, J=17,3, 1,4 Hz, 1H), 5,37 (dc, J=10,5, 1,3 Hz, 1H), 4,68 (dt, J=5,4, 1,4 Hz, 2H). RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -132,86 (s, 1F). CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,95 min, EM (IEN) m/z: 287,90 y 289,90 (M+H)+.

Intermedio 145B: 7-alil-2-bromo-5-fluorobenzo[d]tiazol-6-ol

Una solución del Intermedio 145A (3,7 g, 12,84 mmol) en N,N-dietil anilina (16 ml) se calentó en un matraz de fondo redondo en argón a 190 °C (baño de aceite) durante 2 h, momento en el cual la TLC indicó una finalización de reacción. La mezcla se enfrió y se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 4,0 N (2X30 ml) y salmuera (2X), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo/MeOH, EtOAC del 0 % al 50 % en hexano durante 18 min usando un cartucho de 80 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 145B (3,43 g, 11,31 mmol, rendimiento del 88 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,62 (d, J=10,2 Hz, 1H), 5,92 (dd, J=16,8, 10,5 Hz, 1H), 5,57 (d, J=5,5 Hz, 1H), 5,20-5,16 (m, 1H), 5,15 (t, J=1,5 Hz, 1H), 3,61 (dt, J=6,3, 1,4 Hz, 2h). RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -139,11 (s, 1F). CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,89 min, EM (IEN) m/z: 287,90 y 289,90 (M+H)+.

Intermedio 145C: (2-bromo-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

A una suspensión del Intermedio 145B (240 mg, 0,833 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió mCPBA (299 mg, 1,333 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana (90 h en total). El disolvente se retiró al vacío. El residuo se volvió a coger en THF (10 ml), se añadió K²CO³(403 mg, 2,92 mmol) en agua (2 ml), seguido de la adición de MeOH (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La TLC indicó una finalización de reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, bicarbonato sódico saturado (2X), salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 60 % en hexano durante 12 min usando un cartucho de 12 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 145C (180 mg, 0,592 mmol, rendimiento del 71,1 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 57,58 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,23-5,16 (m, 1H), 4,02 (dd, J=12,4, 3,0 Hz, 1H), 3,84 (dd, J=12,4, 5,2 Hz, 1H), 3,44-3,37 (m, 1H), 3,34-3,26 (m, 1H). RMN 19F (471 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -137,96 (s, 1F). CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,75 min, EM (IEN) m/z: 303,9 y 305,9 (M+H)+.

Intermedio 145D: (R)-(2-bromo-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) metanol

El Intermedio 145C (1,4 g) se sometió a SFC quiral para la separación usando las siguientes condiciones: Instrumento: PIC Solution Prep Sf C; Columna: Lux Cellulose-4, 30x 250 mm, 5 micrómetros; Fase móvil: MeOH al 20 %/CO²al 80 %; Condiciones de flujo: 100 ml/min, 15 MPa (150 Bar), 40 °C; Longitud de onda del detector: 220 nm. Detalles de Inyección: 2 ml de ~20 mg/ml en MeOH. La fracciones que eluyeron más despacio (segundo pico, TR = 10,7 min) se concentraron para dar el Intermedio 145D (0,6 g). RMN 1 H (500 MHz, CLOROFORMo-d) 57,58 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,23-5,16 (m, 1H), 4,02 (dd, J=12,4, 3,0 Hz, 1H), 3,84 (dd, J=12,4, 5,2 Hz, 1H), 3,44-3,37 (m, 1H), 3,34-3,26 (m, 1h ). RMN 19F (471 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -137,96 (s, 1F). CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,75 min, EM (IEN) m/z: 303,9 y 305,9 (M+H)+.

Intermedio 145E:

(R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

Una solución del Intermedio I-9 (146 mg, 0,669 mmol) y el Intermedio 145D (226 mg, 0,743 mmol) en dioxano (7 ml) y tolueno (1,5 ml) se añadió a un aducto de PdCh (dppf)-CH²Cl². La mezcla se lavó abundantemente con argón durante 1 min. A esto se le añadió Na2CO31,5 M (1,362 ml, 2,043 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 140 °C durante 45 min. La HpLC indicó una finalización de reacción. Se retiró tolueno al vacío. La mezcla se trató con MeOH, se sonicó. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, MeOH y se secó en vacío doméstico y después a alto vacío para dar 180 mg del producto en bruto. El producto en bruto se disolvió en THF (20 ml). Se añadió resina SilaMeta Tiol (200 mg). La mezcla se agitó a 50 °C durante una noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de 12 g de gel de sílice, se lavó con THF y EtOAc. El filtrado se concentró para dar el Intermedio 145E (159 mg, rendimiento del 50 %). RMN 1H (500 MHz, T h F) 58,60 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,64 (dd, J=1,9, 1,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J=11,0 Hz, 1h), 5,03-4,97 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,74-3,68 (m, 1 h), 3,66-3,60 (m, 1H), 3,39-3,26 (m, 2H), 2,53 (s, 3H); RMN 19F (471 MHz, THF) 5 -140,72 (s, 1F); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,03 min, EM (IEN) m/z: 398,10 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 93 %.

Intermedio 145F:

carbonoclorhidrato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

A una suspensión del Intermedio 145 E (280 mg, 0,705 mmol) en T H F (14 ml) a temperatura am biente se le añadió fosgeno al 15 % en tolueno (2 ,011 ml, 2 ,82 mmol). La m ezcla de reacción se agitó durante 2 min, se añadió D IE A (0,369 ml, 2 , 114 mmol). La reacción se continuó a temperatura am biente durante 40 min, momento en el cual la H P L C y la C L E M indicaron la finalización de reacción. El disolvente se retiró a alto v a c ío para dar el Intermedio 145 F (324 mg, 0 ,705 mmol, rendimiento del 100 % ) en forma de un sólido de color ligeram ente amarillo. S e usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación. CL-Em : método H, B del 2 al 98 % . T R = 1, 12 min, EM (IEN) m/z: 460,00 y 462,05 (M+H)+.

Ejem plo 145 :

S e añadió el intermedio 145 F (324 mg, 0,705 mmol) en diclorometano (6 ml) a una solución de 2-m etilpirim idin-5-am ina (154 mg, 1,409 mmol) y piridina (0,456 ml, 5,64 mmol) en diclorometano (3 ml) gota a gota. La m ezcla de reacción se agitó a temperatura am biente durante 0,5 h, momento en el cual la C L E M y la H P L C indicaron una finalización de reacción. La m ezcla de reacción se inactivó con H C l 0,5 N (10 ml). S e retiró el diclorometano al vacío. La suspensió n se vertió en una solución en agitación de isopropanol. El precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con agua e isopropanol y se secó en va c ío dom éstico durante una noche. El producto se trituró adicionalm ente en M eOH, se sonicó, se centrifugó. S e retiró M eOH y el sólido se recogió para dar el Ejem plo 145 (278 mg, 0 ,512 mmol, rendimiento del 72 ,6 % ) en forma de un sólido de color am arillo pálido. Rm N 1H (500 MHz, T H F ) 5 9,05 (s a, 1H ), 8,61 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 8,44 (s, 1H ), 7,66 (dd, J = 1,8 , 1,0 Hz, 1H ), 7 ,57 (d, J = 11,0 Hz, 1H ), 5 ,29 -5 ,21 (m, 1H ), 4,45 (dd, J = 12 , 1,3 ,0 Hz, 1 H), 4 ,33 (dd, J = 12 ,2 , 6 ,2 Hz, 1H ), 3,99 (s, 3H), 3 ,56 -3 ,50 (m, 1H ), 3 ,26 (dd, J = 15 ,5 , 7,6 Hz, 1H ), 2 ,53 (s, 3H), 2 ,43 (s, 3H). RMN 19F (471 MHz, T H F ) 5 -140 ,57 (s, 1F ) . C L -E M : método H, B del 0 al 100 % . T R = 1,97 min, EM (IEN) m/z: 533 ,2 (M+H)+. P ureza de H P L C analítica (método B): 98 % .

E J E M P L O 146

(S)-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol -7-il)m etanol

Intermedio 146 A : (S)-(2-brom o-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) metanol

El Intermedio 145 C (1,4 g) se sometió a S F C quiral para la separación usando las siguientes condiciones: Instrumento: P IC Solution Prep S F C ; Colum na: Lux Cellu lo se-4 , 30x 250 mm, 5 micrómetros; F a se móvil: M eOH al 20 % / C O ²al 80 % ; Condiciones de flujo: 100 ml/min, 15 M Pa (150 Bar), 40 °C ; Longitud de onda del detector: 220 nm. D etalles de Inyección: 2 ml de ~ 20 mg/ml en M eOH. L a s fracciones que eluyeron m ás rápido (primer pico, T R = 8,2 min) se concentraron para dar el Intermedio 146 A (0,65 g). RMN 1H (500 MHz, C L O R O F O R M O -d ) 5 7,58 (d, J = 10 ,5 Hz, 1H ), 5 ,23 -5 ,16 (m, 1H ), 4 ,02 (dd, J = 12 ,4 , 3,0 Hz, 1H ), 3,84 (dd, J = 12 ,4 , 5 ,2 Hz, 1H ), 3 ,44 -3 ,37 (m, 1H ), 3 ,34 -3 ,26 (m, 1H ). RM N 19F (471 MHz, C L O R O F O R M O -d ) 5 -137 ,96 (s, 1F ) . C L -E M : método H, B del 2 al 98 % . T R = 0 ,75 min, EM (IEN) m/z: 303,9 y 305,9 (M+H)+.

Ejem plo 146:

Una solución del Intermedio I-9 (35,4 mg, 0 ,162 mmol) y el Intermedio 146 A (52 mg, 0 ,171 mmol) en tolueno/EtOH (3 :1) (2,0 ml) se añadió a un aducto de P d C h (d p p f)-C H ²C l²(6,98 mg, 8 ,55 pmol). La m ezcla se lavó abundantem ente con argón durante 1 min. A esto se le añadió Na2CO31,5 M (0,313 ml, 0,470 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 140 °C durante 45 min. La HPLC indicó una finalización de reacción. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo y el tolueno se retiró al vacío. La mezcla se trató con MeOH, se sonicó. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, MeOH y se secó al vacío. El producto sólido en bruto (45 mg) se disolvió en 1:1 de THF/DMSO (total 9 ml) y se purificó a través de HPLC preparativa (método A, B al 60 100 % durante 10 min). Las fracciones deseadas se pusieron en un Speedvac durante una noche para retirar el disolvente, después se disolvieron en EtOAc/THF, se lavaron con bicarbonato sódico sat., se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y siofilizaron hasta el Ejemplo 146 (36 mg, 0,086 mmol, rendimiento del 50,3 %) en forma de un liofilizado de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, THF) 58,76-8,73 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,79 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J=11,0 Hz, 1H), 5,18-5,11 (m, 1H), 4,32 (t, J=6,2 Hz, 1h), 4,14 (s, 3H), 3,89-3,83 (m, 1H), 3,81-3,75 (m, 1H), 3,54 3,40 (m, 2H), 2,67 (s, 3H). RMN 19F (471 MHz, THF) 5 -140,72 (s, 1F CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,97 min, EM (IEN) m/z: 398,10 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 93 %.

EJEMPLO 147

(6-metilpiridin-3-il)carbamato de (S)-(4-cloro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

El Intermedio 20B (73 mg, 0,133 mmol) se sometió a SFC quiral para la separación usando las siguientes condiciones: Instrumento: Burger Multigram II SFC; Columna: Chiralpak IB, 30 x 250 mm, 5 micrómetros; Fase móvil: MeOH al 40 % / CO2 al 60 %; Condiciones de flujo: 85 ml/min, 15 MPa (150 Bar), 40 °C; Longitud de onda del detector: 220 nm Detalles de la inyección: 1 ml de 12 mg/ml en MeOH/THF 1:1. Las fracciones que eluyeron más lento (segundo pico, TR = 17,8 min) se concentraron y se liofilizaron para dar el Ejemplo 147 (28 mg): RMN 1H (500 MHz, Th F) 58,99 (s a, 1H), 8,74 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,40 (s a, 1H), 7,85 (s a, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,04 (s, 2H), 5,31-5,21 (m, 1H), 4,50-4,43 (m, 1H), 4,43-4,36 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,49 (dd, J=15,5, 9,8 Hz, 1h), 3,25 (dd, J=15,7, 7,4 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,91 min, EM (IEN) m/z: 548,3 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): 98 %.

EJEMPLO 148

(6-metilpiridin-3-il)carbamato de (4-cloro-2-(7-(hidroximetil)-2-metoxiquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metilo

Al Intermedio I-27 (15 mg, 0,035 mmol), Intermedio 20A (15,85 mg, 0,035 mmol) y al aducto de PdCl²(dppf)-CH²Ch (1,423 mg, 1,742 pmol) se les añadieron tolueno (0,75 ml) y EtOH (0,25 ml). La mezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantemente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico (0,035 ml, 2M, 0,070 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 120 °C durante 40 min. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se cargó directamente a una columna ISOC de 12 g, la cual se eluyó con hexanos durante 3 min, después un gradiente de 15 min de EtOAc del 0 % al 100 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron hasta un sólido de color amarillo. El sólido de color amarillo se disolvió en DCM (2 ml), después se añadió TBAF (0,174 ml, 0,174 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de una pequeña cantidad de MeOH/agua/TFA al 0,1 % (disolvente de HPLC). El disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 35-75 % durante 15 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %, después Método C: Gradiente: B al 15-55 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para producir el Ejemplo148 (0,7 mg, 1,204 pmol, rendimiento del 3,45 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,78 (s, 1H), 8,75 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,48 (s a, 1H), 7,94 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,75 (s a, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,15 (s a, 1H), 5,65 (t, J=5,8 Hz, 1H), 5,41-5,27 (m, 1H), 4,84 (d, J=5,5 Hz, 2H), 4,48 (dd, J=12,4, 2,8 Hz, 1H), 4,35 (dd, J=12,4, 6,9 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,62-3,55 (m, 1H), 3,27-3,20 (m, 1H), 2,37 (s a, 3H). CL-EM: método C, TR = 1,96 min, EM (IEN) m/z: 564,3 (M+H)+. Pureza de HPlC analítica (método B): 97 %.

EJEMPLO 149

(S)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

Intermedio 149A: (S)-(2-cloro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

El Intermedio 144D (3,1 g) se sometió a SFC quiral para la separación usando las siguientes condiciones: Instrumento: Berger SFC MGII; Columna: Chiralpak AS-H, 30 x 250 mm, 5 micrómetros; Fase móvil: EtOH al 10 %/ACN(1:1) / CO²al 90 %; Condiciones de flujo: 75 ml/min, 15 MPa (150 Bar), 40 °C; Longitud de onda del detector: 220 nm. Detalles de Inyección: 0,7 ml de 35 mg/ ml en ACN/EtOH. Las fracciones que eluyeron en segundo lugar (segundo pico, TR = 11,2 min) se concentraron para dar el Intermedio 149A (1,4 g): RMN 1H (500 MHz, CLOROF0RMO-d) 5 7,68 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,11-5,02 (m, 1H), 3,98-3,88 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,32 (dd, J=15,4, 9,6 Hz, 1H), 3,16 (dd, J=15,4, 7,4 Hz, 1H), 2,37 (s a, 1H). CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,75 min, EM (IEN) m/z: 241,9 y 243,9 (M+H)+.

Ejemplo 149:

Una solución de I-9 (35,2 mg, 0,161 mmol) y el Intermedio 149A (39 mg, 0,161 mmol) en tolueno/EtOH (3:1) (2,0 ml) se añadió a un aducto de PdCh (dppf}-CH²Ch (6,59 mg, 8,07 pmol). La mezcla se lavó abundantemente con argón durante 1 min. A esto se le añadió Na2CO3 1,5 M (0,296 ml, 0,444 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 140 °C durante 45 min, momento en el cual la HPLC indicó una finalización de reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc/salmuera. La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo en bruto se purificó mediante CL/EM preparativa (método A, B al 40-100 % durante 10 minutos, después una parada de 2 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrifuga para producir el Ejemplo 149 (47 mg, 0,124 mmol, rendimiento del 77 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,62 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,03 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,18-5,09 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,01-3,92 (m, 1H), 3,89-3,80 (m, 1H), 3,48 (dd, J=15,4, 9,5 Hz, 1H), 3,26 (dd, J=15,6, 7,3 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,98 (s a, 1H); CL-EM: Método H; B del 2 al 98 %. TR = 0,94 min, EM (IEN) m/z: 380,0 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 95 %.

EJEMPLO 150

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (S)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 150A:

cloroformiato de (S)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

A una suspensión del Ejemplo 149 (47 mg, 0,124 mmol) en THF (3,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió fosgeno al 15 % en tolueno (0,354 ml, 0,495 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 2 min, se añadió DIEA (0,065 ml, 0,372 mmol). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el cual la HPLC y la CLEM indicaron que la reacción había finalizado. El disolvente se retiró a alto vacío para dar el Intermedio 150A (54 mg, 0,122 mmol, rendimiento del 99 %) en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. Se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación. CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,19 min, EM (IEN) m/z: 442,05 y 444,05 (M+H)+.

Ejemplo 150:

Se añadió el Intermedio 150A (54 mg, 0,122 mmol) en diclorometano (2 ml) a una solución de 2-metil pirimidin-5-amina (26,7 mg, 0,244 mmol) y piridina (0,079 ml, 0,978 mmol) en diclorometano (1,0 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, momento en el cual la CLEM y la HPLC indicaron una finalización de reacción. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml) y se inactivó con HCl 0,5 N (2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se purificó mediante CL/EM preparativa (método A, B al 55-100 % durante 10 minutos, después una parada de 2 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación, después se liofilizaron para producir el Ejemplo 150 (31 mg, 0,059 mmol, rendimiento del 48,3 %) en forma de un liofilizado de color amarillo. Rm N 1H (500 m Hz , acetona) 59,85 (s a, 1H), 8,71 (s a, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,55 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,96 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,29-5,22 (m, 1H), 4,47 (dd, J=12,1, 3,0 Hz, 1H), 4,35 (dd, J=12,0, 6,5 Hz, 1h), 4,02 (s, 3H), 3,53 (dd, J=15,7, 9,9 Hz, 1H), 3,27 (dd, J=15,7, 7,4 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 2,08 min, EM (IEN) m/z: 515,2 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 98 %.

EJEMPLO 151

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (S)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metilo

Intermedio 151A:

(S)-(2-bromo-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

El Intermedio 145C (5,3 g) se sometió a SFC quiral para la separación usando las siguientes condiciones: Instrumento: PIC Solution Prep SFC; Columna: Lux Cellulose-4, 30x 250 mm, 5 micrómetros; Fase móvil: MeOH al 20 % / CO2 al 80 %; Condiciones de flujo: 100 ml/min, 15 MPa (150 Bar), 40 °C; Longitud de onda del detector: 220 nm. Detalles de Inyección: 2 ml de ~20 mg/ml en MeOH. Las fracciones que eluyeron más rápido (primer pico, TR = 8,2 min) se concentraron para dar el Intermedio 151A (2,24 g). RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 57,58 (d, J=10,7 Hz, 1H), 5,20 (dddd, J=9,4, 7,8, 5,2, 3,2 Hz, 1H), 4,05-3,99 (m, 1H), 3,88-3,80 (m, 1H), 3,44-3,37 (m, 1H), 3,33-3,26 (m, 1h ), 1,98 (t, J=6,1 Hz, 1H). RMN 19F (471 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -137,96 (s, 1F). CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,75 min, EM (IEN) m/z: 303,9 y 305,9 (M+H)+.

Intermedio 151B:

(S)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol -7-il)metanol

Una solución de I-9 (32,3 mg, 0,148 mmol) y el Intermedio 151A (50 mg, 0,164 mmol) en tolueno/EtOH (3:1) (1,5 ml) se añadió a un aducto de PdCl²(dppf)-CH²Ch (6,71 mg, 8,22 pmol). La mezcla se lavó abundantemente con argón durante 1 min. A esto se le añadió Na2CO3 1,5 M (0,301 ml, 0,452 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 140 °C durante 45 min. La HPLC indicó una finalización de reacción. La mezcla se cargó directamente en una columna ISCO de a 40 g y eluyendo con EtOAc al 0-100 %/DCM durante 20 min. La fracción deseada se recogió y se concentró para producir el Intermedio 151B (60 mg, 0,149 mmol, rendimiento del 91 %). RMN 1 H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 5 8,63 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,57 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,77 (s a, 1H), 7,73 (dd, J=11,1, 5,4 Hz, 1H), 5,24 (s a, 1H), 4,15 (d, J=5,8 Hz, 3h), 4,02 (s a, 1H), 3,90 (s a, 1H), 3,62-3,47 (m, 1H), 3,44-3,27 (m, 1H), 2,66 (d, J=5,8 Hz, 3h). RMN 19F (471 MHz, THF) 5 -140,72 (s, 1F); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,03 min, EM (IEN) m/z: 398,15 (M+H)+.

In te rm e d io 151 C :

c lo ro fo rm ia to d e (S ) -(5 - f lu o ro -2 -(2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a lin -5 - i l) -7 ,8 -d ih id ro b e n z o fu ro [5 ,4 -d ] t ia z o l -7 - i l)m e t ilo

A una suspensió n del Intermedio 151 B (60 mg, 0 ,136 mmol) en T H F (2 ml) a temperatura am biente se le añadió fosgeno al 15 % en tolueno (0,383 ml, 0 ,544 mmol). La m ezcla de reacción se agitó durante 2 min, se añadió D IE A (0 ,142 ml, 0 ,815 mmol). La reacción se continuó a temperatura am biente durante 40 min, momento en el cual la H P L C y la C L E M indicaron la finalización de reacción. El disolvente se retiró a alto vacío para dar el Intermedio 151 C (63 mg, 0 ,136 mmol, rendimiento del 100 % ) en forma de un sólido de color ligeram ente amarillo. S e usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación. CL-Em : método H, B del 2 al 98 % . T R = 1, 12 min, EM (IEN) m/z: 460,00 y 462,05 (M+H)+.

Ejem plo 151 :

S e añadió el Intermedio 151 C (63 mg, 0 ,136 mmo) en diclorometano (2 ml) a una solución de 2-m etil p irim idin-5-am ina (22 ,24 mg, 0,204 mmol) y piridina (0,088 ml, 1,087 mmol) en diclorometano (2 ml) gota a gota. La m ezcla de reacción se agitó a temperatura am biente durante 0,5 h, momento en el cual la C L E M y la H P L C indicaron una finalización de reacción. La m ezcla de reacción se inactivó con H C l 0,5 N (2 ml) y se extrajo con D CM . La cap a orgánica com binada se lavó con H C l 1 N, N aH C O 3 y salm uera, se secó con MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó con una colum na IS C O de 40 g eluyendo con E tO A c al 0 -100 % /D C M durante 20 min. La s fracciones d e se a d as se recogieron y se concentraron para dar 20 mg del producto deseado. El producto se purificó adicionalm ente usando una H P L C preparativa (método A, B al 55 -100 % durante 10 minutos, d esp ués una parada de 2 minutos a B al 100 % ) . L a s fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación, d esp ués se liofilizaron para producir el Ejem plo 151 ( 17 mg) en forma de un liofilizado de color amarillo. RM N 1H (500 MHz, T H F ) 5 9 ,16 (s a, 1H ), 8 ,72 (s, 3H), 8,56 (s, 1H ), 7 ,77 (s, 1H ), 7,68 (d, J = 11,0 Hz, 1H ), 5 ,41 -5 ,31 (m, 1 H), 4 ,60 -4,39 (m, 2H ), 4 ,10 (s, 3H), 3,68 -3,61 (m, 1H ), 3,38 (dd, J = 15 ,7 , 7 ,4 Hz, 1H ), 2,64 (s, 3H), 2 ,53 (s, 3H). RM N 19F (376 MHz, C L O R O F O R M O -d ) 5 -142 ,43 (s, 1F ) . C L -E M : método H, B del 0 al 100 % . T R = 1,02 min, EM (IEN) m/z: 533 ,15 (M+H)+. Pu reza de H P L C analítica (método B): pureza del 99 % .

E J E M P L O 152

(S)-(2-(2-etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etanol

Intermedio 152 A :

(S)-(2-(2-(difluorom etoxi)-7-m etilquinoxalin-5-il)-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etanol

Una solución de I-1 (34,9 mg, 0 ,137 mmol) y el Intermedio 151 A (44 mg, 0 ,145 mmol) en tolueno/EtOH (3 :1) (2,0 ml) se añadió a un aducto de P d C l²(dppf)-CH ²C l²(5,91 mg, 7 ,23 |jmol). La m ezcla se lavó abundantem ente con argón durante 1 min. A esto se le añadió Na2CO3 1,5 M (0 ,212 ml, 0 ,318 mmol). La m ezcla de reacción se calentó en un m icroondas a 130 °C durante 45 min. La H P L C indicó una finalización de reacción. La m ezcla de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo y se retiró tolueno al vacío . La m ezcla se trató con M eOH, se sonicó. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, M eOH y se secó al vacío . El producto sólido en bruto (aprox. 40 mg) se disolvió en T H F (2,0 ml), se trató con resina SilaM eta Tiol (70 mg) a tem peratura am biente durante una noche. La m ezcla se filtró a través de un cartucho de 4,0 g de gel de sílice, aclarándose abundantem ente con T H F . D esp ués de la evaporación del disolvente, se obtuvo el Intermedio 152 A (38 mg, 0,088 mmol, rendimiento del 60,6 % ) en un sólido de color am arillo brillante. C L -E M : método H, B del 2 al 98 % . T R = 1,00 min, EM (IEN) m/z: 434,06 (M+H)+.

Ejem plo 152 :

A una solución del Intermedio 152 A (38 mg, 0,088 mmol) disuelta en T H F (1,6 ml) y EtOH (0,8 ml) se le añadió etóxido sódico al 21 % en EtO H (0 ,131 ml, 0 ,351 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a temperatura am biente durante una noche, momento en el cual la H P L C y la C L E M indicaron una finalización de la reacción. La reacción se interrumpió m ediante la adición de 0,3 ml H C l 1,0 N, se purificó mediante C L /E M preparativa (método C , B al 40 -100 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 % ) . La s fracciones que contenían el producto deseado se com binaron y se secaron m ediante evaporación centrífuga para producir el Ejem plo 152 ( 15 mg, rendimiento del 40 % ) . RMN 1H (500 MHz, DM SO-de) 5 8 ,72 (s, 1H ), 8 ,57 (s, 1H ), 7 ,85 (d, J = 11,1 Hz, 1H ), 7 ,81 (s, 1H ), 5 ,24 -5 ,19 (m, 1 H), 4 ,57 -4 ,49 (m, 2H), 3 ,31 (dd, J = 15 ,7 , 7 ,2 Hz, 1H ), 1,45 (t, J = 7 ,1 Hz, 3H). C L -E M : método H, B del 2 al 98 % . T R = 2 ,39 min, EM (IEN) m/z: 412 ,20 (M+H)+. P ureza de Hp LC analítica (método B): pureza del 98 % .

E J E M P L O 153

(2-m etilpirim idin-5-il)carbam ato de (R )-(2-(2-etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-5-fluoro-7,8-dih idrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 153A :

(R)-(2-(2-(difluorom etoxi)-7-m etilquinoxalin-5-il)-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etanol

Una solución de I-1 (336 mg, 1,324 mmol) y el Intermedio 145 D (424 mg, 1,394 mmol) en tolueno/EtOH (3 :1) (10 ml) se añadió a un aducto de P d C k (d p p f)-C H ²C k (50,1 mg, 0,061 mmol). La m ezcla se lavó abundantem ente con argón durante 1 min. A esto se le añadió Na2CO3 1,5 M (1,859 ml, 2 ,79 mmol). La m ezcla de reacción se calentó en un reactor de m icroondas a 125 °C durante 45 min. La H P L C indicó una finalización de reacción. La m ezcla de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo y el tolueno se retiró al vacío . La m ezcla se trató con M eO H, se sonicó. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, M eO H y se secó al vacío. El producto sólido en bruto (630 mg) se disolvió en T H F (18 ml) y se trató con resina SilaM eta Tiol (570 mg) a 50 °C durante 6 h. D esp ués de enfriar a ta, la m ezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de 12 g de gel de sílice , se lavó con T H F y EtO Ac. El filtrado se concentró para dar el Intermedio 153 A (380 mg, 0 ,877 mmol, rendimiento del 62,9 % ) en forma de un sólido de color am arillo. C L -E M : método H, B del 2 al 98 % . T R = 0,97 min, EM (IEN ) m/z: 434,00 (M+H)+.

Intermedio 153 B :

(R)-(2-(2-etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etanol

A una solución del Intermedio 153 A (30 mg, 0,069 mmol) disuelta en T H F (1,5 ml) y EtO H (0,7 ml) se le añadió etóxido sódico al 21 % en EtO H (0 ,103 ml, 0 ,277 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 1,0 h y después a temperatura am biente durante una noche, momento en el cual la H P L C y la C L E M indicaron una finalización de la reacción. El disolvente se retiró al vac ío y el producto en bruto se trituró con M eO H. El precipitado se recogió por filtración, se aclaró abundantem ente con M eO H, se lavó con tolueno y se secó para dar el Intermedio 153 B (27 mg, 0,066 mmol, rendimiento del 95 % ) en forma de un sólido de color am arillo. C L E M : método H, B del 2 al 98 % . T R = 1,0 min, EM (IEN) m /z :412 ,05 (M+H)+.

Intermedio 153 C :

cloroformiato de (R)-(2-(2-etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo

A una suspensión del Intermedio 153B (27 mg, 0,066 mmol) en THF (1,8 ml) a temperatura ambiente se le añadió fosgeno al 15 % en tolueno (0,187 ml, 0,262 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 2 min, se añadió DIEA (0,034 ml, 0,197 mmol). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el cual la HPLCHPLC y la CLEM indicaron que la reacción estaba completa y limpia. El disolvente se retiró completamente a alto vacío para dar el Intermedio 153C (30 mg, 0,063 mmol, rendimiento del 96 %) en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. Se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación. CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,13 min, EM (IEN) m/z: 474,05 y 476,05 (M+H)+.

Ejemplo 153:

Se añadió el intermedio 153C (30 mg, 0,063 mmol) en diclorometano (1,0 ml) a una solución de 2-metilpirimidin-5-amina (13,82 mg, 0,127 mmol) y piridina (0,041 ml, 0,506 mmol) en diclorometano (1,0 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, momento en el cual la CLEM y la HPLC indicaron una finalización de reacción. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 0,5 N (5 ml) y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se trituró con MeOH (2X), se centrifugó en una centrifugadora. El líquido se retiró y el sólido se recogió, se secó y se liofilizó para dar el Ejemplo 153 (20 mg, 0,034 mmol, rendimiento del 53,8 %) en forma de un liofilizado de color ligeramente amarillo. RMN 1H (500 MHz, THF) 5 8,60 (d, J=1,7 Hz, 3H), 8,44-8,40 (m, 1H), 7,63 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J=10,7 Hz, 1H), 5,29-5,22 (m, 1H), 4,49-4,42 (m, 3H), 4,33 (dd, J=12,2, 6,2 Hz, 1H), 3,56-3,51 (m, 1H), 3,27 (dd, J=15,1, 7,4 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,37 (t, J=7,0 Hz, 3H); CL-EM: Método A, B del 40 al 100 %. TR = 2,21 min, EM (IEN) m/z: 547,2(M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): pureza del 93 %.

EJEMPLO 154

(5-cianopiridin-3-il)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metilo

Se disolvieron 5-aminonicotinonitrilo (19,49 mg, 0,164 mmol) y piridina (0,060 ml, 0,748 mmol) en DCM (1,0 ml). Se añadió gota a gota el Intermedio 145F (43 mg, 0,094 mmol) en DCM (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCl 1,0 N (0,7 ml). Se retiró el diclorometano. La mezcla se trituró con MeOH, se centrifugó y el precipitado se recogió para dar 60 mg del producto en bruto. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 45-95 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 154 (40,1 mg, rendimiento del 78 %). RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 58,58 (s a, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,46 (s a, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,28 (s a, 1H), 7,82 (s a, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,62 (d, J=11,0 Hz, 1 h), 5,27 (s a, 1H), 4,57 (d, J=11,8 Hz, 1 h), 4,39 (dd, J=12,1,6,3 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,54 (dd, J=15,3, 9,8 Hz, 1H), 3,24 (dd, J=15,5, 7,6 Hz, 1H), 2,57 (s, 3h); CL EM: método C, B del 2 al 98 %. TR = 2,38 min, EM (IEN) m/z: 543,1 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 99 %.

E J E M P L O 155

(2 -(2 -h id ro x ie t i l) p ir im id in -5 - i l) c a rb a m a to d e (R ) -(5 - f lu o ro -2 -(2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a lin -5 - i l ) -7 ,8 -d ih id ro b e n z o fu ro [5 ,4 -d ] t ia z o l-7 - i l)m e t ilo

S e disolvió el Intermedio I-54 (50 mg, 0 ,132 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,061 ml, 0 ,757 mmol). S e añadió gota a gota el Intermedio 145 F (43,5 mg, 0,095 mmol) en DCm (2 ml). La m ezcla de reacción se agitó a tem peratura am biente durante 30 minutos, d esp ués se inactivó con H C l 1,0 N (0,7 ml). El disolvente se retiró al vacío. E l producto en bruto se secó a alto v a c ío durante una noche, d esp ués se trató con T H F (2,0 ml) y 4 ml de 20 :1 M eO H /H C l concentrado durante una noche. La H P L C y la C L E M indicaron una desprotección com pleta del grupo sililo. E l disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se disolvió en DM F (3,0 ml), se neutralizó con 0,1 ml de D IEA , se filtró y se purificó m ediante C L/E M preparativa (método C , B al 40-80 % durante 20 min, d esp ués una parada de 5 min a B al 100 % ) . La s fracciones que contenían el producto deseado se com binaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejem plo 155 (17 ,6 mg, 0,031 mmol, rendimiento del 33 ,1 % ) : RM N 1H (500 MHz, D M S O -d6) 5 8,74 (s a, 1H ), 8,64 (s, 1H ), 8,50 (s, 1H ), 7,81 (d, J = 11, 3 Hz, 1H ), 7 ,77 (s, 1H ), 5,40 (d, J= 7 ,9 Hz, 1H ), 4 ,54 (d, J = 11,6 Hz, 1 h ), 4,41 (dd, J = 12 ,4 , 6,6 Hz, 1h ), 4,05 (s, 3H), 3 ,70 (s, 3H), 3,60 (dd, J = 15 ,9 , 10 ,1 Hz, 1H ), 3 ,30 (dd, = 15 ,7 , 7,8 Hz, 1H ), 2 ,94 (s a, 2H ), 2 ,59 (s, 3H), C L -E M : método C , B del 2 al 98 % . T R = 2 ,07 min, EM (IEN) m/z: 56 3 ,15 (M+H)+. Pureza de H P L C analítica (método B): 100 % .

E J E M P L O 156

2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-carboxilato de (S)-m etilo

Intermedio 156 A : ácido (S)-2-cloro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-carboxílico

U na solución a cuo sa de N aB r 1,0 M (0,077 ml, 0 ,077 mmol), bromuro de tetrabutilamonio 1,0 M (0,077 ml, 0 ,077 mmol), T E M P O (28,7 mg, 0 ,184 mmol) y una solución acuo sa saturada de N aH CO 3 (4 ml, 1,531 mmol) se añadieron a una solución del Intermedio 149 A (370 mg, 1,531 mmol) en diclorom etano (16 ml) y agua (4 ml) enfriada con un baño de agua enfriada con hielo. La mezcla resultante se trató con una solución acuosa de hipoclorito sódico (contenido de cloro del 10-14 %) (2,374 ml, 4,59 mmol) y se agitó continuamente durante 2,0 h a medida que la temperatura aumentaba de 0 °C a ta, momento en el cual la CLEM indicó una finalización de la reacción. La reacción media se neutralizó con HCl (1,0 N, 8 ml) a pH 3, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el Intermedio 156A (391 mg, 1,529 mmol, rendimiento del 100 %). Se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,723 min, EM (IEN) m/z: 255,95 y 257,95 (M+H)+.

Intermedio 156B: 2-cloro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-carboxilato de (S)-metilo

A una solución del Intermedio 156A (380 mg, 1,486 mmol) en CH2Ch (10 ml) y MeOH (4 ml) a temperatura ambiente se le añadió (diazometil)trimetilsilano 2,0 M en éter dietílico (1,486 ml, 2,97 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h, momento en el cual la HPLC y la CLEM indicaron una finalización de reacción. El disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 35 % en hexano durante 15 min usando un cartucho de 12 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 156B (350 mg, 1,298 mmol, rendimiento del 87 %) en forma de un aceite. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 57,74 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,37 (dd, J=10,7, 6,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,65 (dd, J=16,0, 10,7 Hz, 1h), 3,49 (dd, J=15,8, 6,5 Hz, 1H). CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,83 min, EM (IEN) m/z: 269,90 y 271,90 (M+h)+.

Intermedio 156C:

ácido (S)-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-carboxílico

Una solución de I-9 (30,7 mg, 0,141 mmol) y el Intermedio 156B (38 mg, 0,141 mmol) en tolueno/MeOH (3:1) (2,0 ml) se añadió a un aducto de PdCh (dppf)-CH²Cl²(5,75 mg, 7,04 pmol). La mezcla se lavó abundantemente con argón durante 1 min. A esto se le añadió Na2CO3 1,5 M (0,207 ml, 0,310 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 125 °C durante 45 min. La HPLC y la CLEM indicaron una finalización de reacción. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo, se retiró tolueno al vacío. La mezcla se trató con MeOH, se sonicó. El precipitado se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 30-80 % durante 14 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para producir el Intermedio 156C (29,1 mg, 0,074 mmol, rendimiento del 52,5 %) RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) 58,61 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,12 (d, J=8,9 Hz, 1H), 5,43 (dd, J=10,4, 6,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,45 (dd, J=15,9, 5,8 Hz, 1H), 2,57 (s a, 3H), CL-EM: método C, B del 2 al 98 %. TR = 2,18 min, EM (IEN) m/z: 394,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

Ejemplo 156:

A una solución del Intermedio 156C (12 mg, 0,031 mmol) en THF (2 ml) y MeOH (0,8 ml) a temperatura ambiente se le añadió (diazometil)trimetilsilano 2,0 M en hexanos (0,061 ml, 0,122 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, momento en el cual la HPLC y la CLEM indicaron una finalización de reacción. El disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 35-100 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 156 (1,4 mg, 2,96 pmol, rendimiento del 9,69 %). RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 5 8,55 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,06 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,34 (dd, J=10,7, 6,6 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,71 (dd, J=15,7, 10,7 Hz, 1H), 3,55 (dd, J=15,7, 6,6 Hz, 1h), 2,57 (s, 3H); CL-EM: método C, B del 2 al 98 %. TR = 2,40 min, EM (IEn) m/z: 408,30 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 86 %.

EJEMPLO 157

piridin-3-ilcarbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Se disolvió piridin-3-amina (13,10 mg, 0,139 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,045 ml, 0,557 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 145F (32 mg, 0,070 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se inactivó mediante la adición de HCl 1,0 N (0,6 ml). Se retiró el diclorometano al vacío. La mezcla se disolvió en THF/DMSO (1:1, 7 ml), y se purificó con HPLC preparativa (método A, B al 40-100 % en 8 min. Después, B al 100 % en 4 min.). Las fracciones deseadas se pusieron en un SpeedVac durante una noche para retirar el disolvente, después se liofilizaron para dar el Ejemplo 157 (25,6 mg, 0,048 mmol, rendimiento del 69,0 %) en forma de un liofilizado de color amarillo. RMN 1H (500 Mh z , THF) 59,18 (s a, 1H), 8,72 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,20 (s a, 1H), 8,00 (s a, 1H), 7,77 (dd, J=1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,71-7,66 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,20 (s a, 1 h), 5,41-5,33 (m, 1H), 4,55 (dd, J=12,2, 3,2 Hz, 1H), 4,43 (dd, J=12,1,6,3 Hz, 1H), 4,12-4,09 (s, 3H), 3,66 3,61 (m, 1H), 3,38 (dd, J=15,4, 7,4 Hz, 1 h), 2,64 (s, 3H); RMN 19F (471 MHz, THF) 5 -142,41 (s, 1F); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,85 min, EM (IEN) m/z: 518,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): pureza del 97 %.

EJEMPLO 158

(R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilpiridazin-4-ilcarbamato

Se disolvió piridazin-4-amina (13,24 mg, 0,139 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,045 ml, 0,557 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 145F (32 mg, 0,070 mmol) en DCM (2,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se inactivó mediante la adición de HCl 1,0 N (0,6 ml). Se retiró el diclorometano al vacío. La mezcla se disolvió en THF/DMSO (1:1,7 ml), y se purificó usando una HPLC preparativa (método A, B al 35-100 % en 8 min. Después, B al 100 % en 4 min.). Las fracciones deseadas se pusieron en un SpeedVac durante una noche para retirar el disolvente, después se liofilizaron para dar el Ejemplo 158 (6,7 mg, 0,013 mmol, rendimiento del 18,01 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 m Hz , Th F) 59,70 (s a, 1H), 9,09 (s a, 1H), 8,92 (s a, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,82 (s a, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,39 (d, J=6,9 Hz, 1h), 4,60 (d, J=9,1 Hz, 1H), 4,48 (dd, J=11,7, 6,2 Hz, 1h), 4,11 (s, 3h), 3,65 (dd, J=14,9, 9,9 Hz, 1H), 3,45-3,35 (m, 1H), 2,65 (s, 3H); RMN 19F (471 MHz, THF) 5 -142,43 (s, 1F); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,87 min, EM (IEN) m/z: 519,15(M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): pureza del 97 %.

E J E M P L O 159

(6 -m e ti lp ir id in -3 - il) c a rb a m a to d e (R ) -(5 - f lu o ro -2 -(2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a lin -5 - i l ) -7 ,8 -d ih id ro b e n z o fu ro [5 ,4 -d ] t ia z o l-7 -il)m e ti lo

Se disolvió 6-metilpiridin-3-amina (15,05 mg, 0,139 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,045 ml, 0,557 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 145F (32 mg, 0,070 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se inactivó mediante la adición de HCl 1,0 N (0,6 ml). Se retiró el diclorometano al vacío. La mezcla se disolvió en THF/DMSO (1:1, 7 ml), y se purificó con HPLC preparativa (método A, B al 40-100 % en 8 min. Después, B al 100 % en 4 min.). Las fracciones deseadas se pusieron en un SpeedVac durante una noche para retirar el disolvente, después se disolvieron en una mezcla de THF/EtOAc, se lavaron con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El producto final se liofilizó para dar el Ejemplo 159 (29,7 mg, 0,054 mmol, rendimiento del 78 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, THF) 59,04 (s a, 1H), 8,72 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,42 (s a, 1H), 7,87 (s a, 1H), 7,77 (dd, J=1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,70-7,65 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J=7,4 Hz, 1H), 5,40-5,31 (m, 1H), 4,53 (dd, J=12,2, 3,2 Hz, 1H), 4,41 (dd, J=12,2, 6,2 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,65-3,62 (m, 1H), 3,38 (dd, J=15,4, 7,4 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,47 (s, 3h); RMN 19F (471 MHz, THF) 5 -142,41 (s, 1F); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,85 min, EM (IEN) m/z:532,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): pureza del 97 %.

EJEMPLO 160

(2-metilpiridin-4-il)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metilo

Se disolvió 2-metilpiridin-4-amina (15,05 mg, 0,139 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,045 ml, 0,557 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 145F (32 mg, 0,070 mmol) en DCM (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El análisis CLEM mostró el consumo completo de los materiales de partida y la formación del producto deseado como el componente principal de la mezcla. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCl 1,0 N (0,6 ml). Se retiró el diclorometano al vacío. La mezcla se disolvió en THF/DMSO (1:1,7 ml) y se purificó con HPLC preparativa (método A, B al 35-100 % en 8 min. Después, B al 100 % en 4 min.). Las fracciones deseadas se pusieron en un SpeedVac durante una noche para retirar el disolvente, después se disolvieron en una mezcla de THF/EtOAc, se lavaron con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El producto final se liofilizó para dar el Ejemplo 160 (25,8 mg, 0,047 mmol, rendimiento del 67,0 %) en forma de un liofilizado de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, THF) 5 9,28 (s, 1H), 8,72 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,26 (s a, 1H), 7,77 (dd, J=1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,34 (s a, 1H), 7,17 (s a, 1h), 5,40-5,31 (m, 1H), 4,55 (dd, J=12,1,3,0 Hz, 1H), 4,43 (dd, J=12,1,6,3 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,37 (dd, J=15,7, 7,7 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); RMN 19F (471 MHz, THF) 5 -140,56 (s, 1F); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,87 min, EM (iEn) m/z: 532,15 (M+H)+. Pureza de HPl C analítica (método A): pureza del 96 %.

E J E M P L O 161

(R ) -(5 - f lu o ro -2 -(2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a lin -5 - i l ) -7 ,8 -d ih id ro b e n z o fu ro [5 ,4 -d ] t ia z o l-7 - i l)m e t i l(5 - f lu o ro p ir id in -3 -il) c a rb a m a to

Se disolvió 5-fluoropiridin-3-amina (15,60 mg, 0,139 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,045 ml, 0,557 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 145F (32 mg, 0,070 mmol) en DCM (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El análisis CLEM mostró el consumo completo de los materiales de partida y la formación del producto deseado como el componente principal de la mezcla. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCl 1,0 N (0,6 ml). Se retiró el diclorometano al vacío. La mezcla se disolvió en THF/DMSO (1:1,7 ml) y se purificó con HPLC preparativa (método A, B al 65-100 % en 8 min. Después, B al 100 % en 4 min.). Las fracciones deseadas se pusieron en un SpeedVac durante una noche para retirar el disolvente, después se disolvieron en una mezcla de THF/EtOAc, se lavaron con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El producto final se liofilizó para dar el Ejemplo 161 (28,6 mg, 0,050 mmol, rendimiento del 72,1 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, THF) 59,46 (s a, 1H), 8,72 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,08 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J=11,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J=11,0 Hz, 1H), 5,41-5,34 (m, 1H), 4,57 (dd, J=12,4, 3,0 Hz, 1H), 4,45 (dd, J=12,2, 6,2 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,38 (dd, J=15,4, 7,2 Hz, 1H), 2,64 (s, 3h); RMN 19F (471 MHz, THF) 5-128,57 (s, 1F), -140,56 (s, 1F); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,02 min, EM (IEN) m/z: 536,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): pureza del 94 %.

EJEMPLO 162

(3-cianofenil)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metilo

Se disolvió 3-aminobenzonitrilo (12,84 mg, 0,109 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,035 ml, 0,435 mmol) y DIEA (0,028 ml, 0,163 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 145F (25 mg, 0,054 mmol) en DCM (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El análisis CLEM mostró el consumo completo de los materiales de partida y la formación del producto deseado como el componente principal de la mezcla. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCl 1,0 N (0,6 ml). Se retiró el diclorometano al vacío. La mezcla se disolvió en THF/DMSO (1:1,7 ml) y se purificó con HPLC preparativa (método A, B al 80-100 % en 8 min. Después, B al 100 % en 4 min.). Las fracciones deseadas se pusieron en un SpeedVac durante una noche para retirar el disolvente, después se liofilizaron para dar el Ejemplo 162 (16,2 mg, 0,029 mmol, rendimiento del 53,9 %) en forma de un liofilizado de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, THF) 59,33 (s a, 1H), 8,72 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,77 (dd, J=1,9, 1,1 Hz, 1H), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,39 (t, J=8,0 Hz, 1 h), 7,30 (dt, J=7,7, 1,2 Hz, 1H), 5,40-5,33 (m, 1H), 4,56 (dd, J=12,1,3,0 Hz, 1H), 4,44 (dd, J=12,2, 6,2 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,66-3,61 (m, 1H), 3,37 (dd, J=15,4, 7,7 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H); RMN 19F (471 MHz, THF) 5-142,42 (s, 1f); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,08 min, EM (IEN) m/z: 542,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): pureza del 98 %.

E J E M P L O 163

(R ) -(5 - f lu o ro -2 -(2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a lin -5 - i l ) -7 ,8 -d ih id ro b e n z o fu ro [5 ,4 -d ] t ia z o l-7 - i l)m e t i l(2 -m e to x ip ir id in -4 -il) c a rb a m a to

Se disolvió 2-metoxipiridin-4-amina (13,50 mg, 0,109 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,035 ml, 0,435 mmol) y DIEA (0,028 ml, 0,163 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 145F (25 mg, 0,054 mmol) en d Cm (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El análisis CLEM mostró el consumo completo de los materiales de partida y la formación del producto deseado como el componente principal de la mezcla. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCl 1,0 N (0,6 ml). Se retiró el diclorometano al vacío. La mezcla se disolvió en THF/DMSO (1:1,7 ml) y se purificó con HPLC preparativa (método A, B al 50-100 % en 8 min. Después, B al 100 % en 4 min.). Las fracciones deseadas se pusieron en un SpeedVac durante una noche para retirar el disolvente, después se liofilizaron para dar el Ejemplo 163 (13,3 mg, 0,023 mmol, rendimiento del 42,4 %) en forma de un liofilizado de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, THF) 59,29 (s, 1H), 8,73 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,90 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68 (d, J=11,0 Hz, 1H), 6,94 (dd, J=5,8, 1,7 Hz, 1h), 6,91 (s, 1H), 5,40-5,32 (m, 1H), 4,55 (dd, J=12,1,3,0 Hz, 1H), 4,42 (dd, J=12,2, 6,2 Hz, 1H), 4,11 (s, 3h), 3,82 (s, 3H), 3,64 (d, J=9,9 Hz, 1H), 3,37 (dd, J=15,7, 7,7 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H); RMN 19F (471 MHz, THF) 5-140,56 (s, 1F); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,90 min, EM (IEn) m/z: 548,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): pureza del 95 %.

EJEMPLO 164

(R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil(6-metoxipiridin-3-il)carbamato

Se disolvió 6-metoxipiridin-3-amina (13,50 mg, 0,109 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,035 ml, 0,435 mmol) y DIEA (0,028 ml, 0,163 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 145F (25 mg, 0,054 mmol) en DCM (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El análisis CLEM mostró el consumo completo de los materiales de partida y la formación del producto deseado. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCl 1,0 N (0,6 ml). Se retiró el diclorometano al vacío. La mezcla se disolvió en THF/DMSO (1:1, 7 ml) y se purificó con HPLC preparativa (método A, B al 75-100 % en 8 min. Después, B al 100 % en 4 min.). Las fracciones deseadas se pusieron en un SpeedVac durante una noche para retirar el disolvente, después se liofilizaron para dar el Ejemplo 164 (9,8 mg, 0,017 mmol, rendimiento del 30,6 %) en forma de un liofilizado de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, THF) 5 8,93 (s a, 1H), 8,76 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,18 (s a, 1H), 7,86 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,74-7,68 (m, 1H), 6,67 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,42-5,35 (m, 1h), 4,55 (dd, J=12,1, 3,3 Hz, 1h), 4,43 (dd, J=12,4, 6,1 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,84 (s a, 3H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,41 (dd, J=15,5, 7,6 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H); RMN 19F (471 MHz, THF) 5-140,56 (s, 1F); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,03 min, EM (IEN) m/z: 548,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): pureza del 93 %.

E J E M P L O 165

(R ) -(5 - f lu o ro -2 -(2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a lin -5 - i l ) -7 ,8 -d ih id ro b e n z o fu ro [5 ,4 -d ] t ia z o l-7 - i l)m e t i l(6 -(2 -h id ro x ie to x i)p ir id in -3 -il) c a rb a m a to

Se disolvió el Intermedio I-55 (22 mg, 0,082 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,035 ml, 0,435 mmol) y DIEA (0,028 ml, 0,163 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 145F (25 mg, 0,054 mmol) en DCM (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El análisis CLEM mostró el consumo completo de los materiales de partida y la formación del producto deseado. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCl 1,0 N (0,6 ml). Se retiró el diclorometano al vacío. El producto en bruto se secó a alto vacío durante 1 h, después se trató con THF (1,5 ml) y 4 ml de 20:1 de MeOH/HCl concentrado a temperatura ambiente durante 1,5 h. La HPLc y la CLEM indicaron una desprotección completa del grupo sililo. El disolvente se retiró al vacío. La mezcla se disolvió en THF/DMSO (1:1,7 ml), y se purificó con HPLC preparativa (método A, B al 60-100 % en 8 min. Después, B al 100 % en 4 min.). Las fracciones deseadas se pusieron en un SpeedVac durante una noche para retirar el disolvente, después se liofilizaron para dar el Ejemplo 165 (22,9 mg, 0,037 mmol, rendimiento del 68,2 %) en forma de un liofilizado de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, THF) 5 9,64 (s a, 1H), 8,70 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,27 (s a, 1H), 7,86 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J=11,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J=8,3 Hz, 1 h), 5,45-5,37 (m, 1H), 4,55 (dd, J=12,4, 3,0 Hz, 1H), 4,40 (dd, J=12,2, 6,7 Hz, 1H), 4,24 (t, J=5,2 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,74-3,69 (m, 2h ), 3,66 (dd, J=15,8, 9,8 Hz, 1H), 3,45-3,36 (m, 1h), 2,65 (s, 3H); RMN 19F (471 MHz, THF) 5-140,17 (s, 1F); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,95 min, EM (IEN) m/z: 578,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): pureza del 94 %.

EJEMPLO 166

(R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil(6-(2,2-difluoro-3-hidroxipropoxi)piridin-3-il)carbamato

Se disolvió el Intermedio I-56 (10 mg, 0,031 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,017 ml, 0,209 mmol) y DIEA (0,014 ml, 0,079 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 145F (12,03 mg, 0,026 mmol) en DCM (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. El análisis CLEM mostró el consumo completo de los materiales de partida y la formación del producto deseado. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCl 1,0 N (0,5 ml). Se retiró el diclorometano al vacío. El producto en bruto se secó a alto vacío durante 1 h, después se trató con THF (1,5 ml) y 4 ml de 20:1 de MeOH/HCl concentrado a temperatura ambiente durante 1,5 h. La HPLc y la CLEM indicaron una desprotección completa del grupo sililo. El disolvente se retiró al vacío. La mezcla se disolvió en THF/DMSO (1:1,5 ml), y se purificó con HPLC preparativa (método A, B al 70-100 % en 8 min. Después, B al 100 % en 4 min.). Las fracciones deseadas se pusieron en un SpeedVac durante una noche para retirar el disolvente, después se liofilizaron para dar el Ejemplo 166 (6,3 mg, 9,54 pmol, rendimiento del 36,4 %) en forma de un liofilizado de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, THF) 58,99 (s a, 1H), 8,72 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,17 (s a, 1H), 7,89 (s a, 1H), 7,77 (dd, J=1,8, 1,0 Hz, 1h ), 7,70 (d, J=11,0 Hz, 1h), 6,75 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,40-5,32 (m, 1H), 4,58-4,49 (m, 3h), 4,41 (dd, J=12,1, 6,1 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,75 (t, J=12,9 Hz, 2H), 3,63 (d, J=9,9 Hz, 1H), 3,37 (dd, J=15,5, 7,6 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H); RMN 19F (471 MHz, THF) 5-118,29 (s, 2F), -142,42 (s, 1F); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,02 min, EM (IEN) m/z: 628,15 (M+H)+. Pureza de Hp LC analítica (método A): pureza del 95 %.

EJEMPLO 167

(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metanol

Intermedio 167A: 2-cloro-5-fluoro-6-((2-metilalil)oxi)benzo[d]tiazol

A una solución de 2-cloro-5-fluorobenzo[d]tiazol-6-ol (4,1 g, 20,14 mmol) en DMF (50 ml) se le añadieron 3-bromo-2-metilprop-1-eno (2,79 ml, 27,7 mmol) y Cs2CO3 (14,43 g, 44,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,0 h. La TLC y la CLEM indicaron la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo (3X). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 35 % en hexano durante 12 min usando un cartucho de 120 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 167A (5,1 g, 19,79 mmol, rendimiento del 98 %) en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. RMN 1H (500 MHz, CLOR0FORMO-d) 5 7,63 (d, J=11,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J=6,6 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 1,84 (s, 3H); RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 5-132,81 (s, 1F); CL EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,07 min, EM (IEN) m/z: 258,3 y 260,3 (M+H)+.

Intermedio 167B: 2-cloro-5-fluoro-7-(2-metilalil)benzo[d]tiazol-6-ol

Una solución del Intermedio 167A (2,55 g, 9,89 mmol) en difenil éter (19,79 ml) se puso en un baño de aceite precalentado (180 °C). La mezcla de reacción se calentó a 190 °C (baño de aceite) durante 3 h. La TLC indicó la finalización de la reacción. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se extrajo con NaOH 1,0 N (3X20 ml). La solución acuosa se diluyó con EtOAc y se acidificó con HCl 3,0 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo/THF, EtOAc del 5 % al 50 % en hexano durante 15 min usando un cartucho de 120 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 167B (1,530 g, 5,94 mmol, rendimiento del 60 %): RMN 1H (500 m Hz , CLOROFORMO-d) 5 7,59 (d, J=10,2 Hz, 1H), 5,50 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,81 (d, J=0,8 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 1,74 (s, 3H); RMN 19F (471 MHz, CLOROFORMO-d) 5-138,80 (s, 1F); CL-EM: método H, B del 0 al 100 %. TR = 2,12 min, EM (IEN) m/z:258,0 y 260,0 (M+H)+.

Intermedio 167C:

(2-doro-5-fluoro-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

A una solución del Intermedio 167B (3,2 g, 12,42 mmol) en CH²CI²(70 ml) se le añadió mCPBA (4,17 g, 18,63 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, momento en el cual la TLC, la HPLC y la CLEM indicaron una conversión limpia al epóxido. Se añadió monohidrato de PTSA (0,709 g, 3,73 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de Na2S2O3 (30 ml) al 8 %, se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La capa orgánica se recogió, el acuoso se extrajo con CH²Cl². La capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo/THF, EtOAc del 5 % al 50 % en hexano durante 15 min usando un cartucho de 120 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 167C (2,71 g, 9,90 mmol, rendimiento del 80 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,55 (d, J=10,7 Hz, 1H), 3,85 (dd, J=12,1, 4,7 Hz, 1H), 3,70 (dd, J=12,1, 7,2 Hz, 1H), 3,50 (dd, J=15,7, 0,8 Hz, 1h), 3,04 (dd, J=15,7, 0,6 Hz, 1H), 1,98 (t, J=6,5 Hz, 1H), 1,55 (s, 3H); RMN 19F (471 MHz, CLOROFORMO-d) 5-138,01 (s, 1F); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,86 min, EM (IEN) m/z: 274,3 y 276,3 (M+H)+.

Ejemplo 167:

Al Intermedio 1-9 (63,7 mg, 0,292 mmol), Intermedio 167C (100 mg, 0,292 mmol) y al aducto de PdCh (dppf}-CH²Ch (11,93 mg, 0,015 mmol) se les añadieron tolueno (1,2 ml) y EtOH (0,4 ml). La mezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantemente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico (0,536 ml, 2 M, 0,804 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 140 °C durante 45 min. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se cargó directamente a una columna ISOC de 40 g, la cual se eluyó con hexanos durante 3 min, después un gradiente de 20 min de EtOAc del 0 % al 100 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó adicionalmente mediante CL/EM preparativa (Método A: Gradiente: B al 50-100 % durante 10 minutos, después una parada de 2 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 167 (100 mg, 0,231 mmol, rendimiento del 79 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,75 (s, 1H), 8,58 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,88-7,79 (m, 2H), 5,20 (t, J=5,8 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,65-3,48 (m, 3H), 3,18 (d, J=15,6 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,48 (s, 3h). RMN 19F (376 MHz, DMSO-ds) 5-138,85 (s, 1F). CL-EM: método B, TR = 4,43 min, EM (IEN) m/z: 412,0 (m H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): 95 %.

EJEMPLO 168

(5-metoxipiridin-3-il)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Se disolvió 5-metoxipiridin-3-amina (13,50 mg, 0,109 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,035 ml, 0,435 mmol) y DIEA (0,028 ml, 0,163 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 145F (25 mg, 0,054 mmol) en DCM (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El análisis CLEM mostró el consumo completo de los materiales de partida y la formación del producto deseado. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCl 1,0 N (0,6 ml). Se retiró el diclorometano al vacío. La mezcla se disolvió en THF/DMSO (1:1, 7 ml), y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 35-100 % durante 15 min, después una parada de 0,75 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 168 (11,9 mg, 0,022 mmol, rendimiento del 39,6 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,68 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,24 (s a, 1H), 7,96 (s a, 1H), 7,84 (d, J=11,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,55 (s a, 1H), 5,46-5,36 (m, 1H), 4,54 (dd, J=12,2, 2,4 Hz, 1H), 4,41 (dd, J=12,2, 7,0 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,66-3,56 (m, 1H), 2,61 (s, 3H); RMN 19F (471 MHz, DMSO-ds) 5-138,95 (s, 1f); CL-EM: método C, B del 2 al 98 %. TR = 2,04 min, EM (IEN) m/z: 548,30 (M+H)+. Pureza de HPl C analítica (método B): 99 %.

EJEMPLO 169

(4-(morfolin-4-carbonil)fenil)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metilo

Se disolvió (4-aminofenil)(morfolino)metanona (22,42 mg, 0,109 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,035 ml, 0,435 mmol) y DIEA (0,028 ml, 0,163 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 145F (25 mg, 0,054 mmol) en DCM (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El análisis CLEM mostró el consumo completo de los materiales de partida y la formación del producto deseado. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCl 1,0 N (0,6 ml). Se retiró el diclorometano al vacío. La mezcla se disolvió en THF/DMSO (1:1, 7 ml), y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 35-100 % durante 15 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 169 (27,7 mg, 0,043 mmol, rendimiento del 79 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,79-8,72 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,93-7,87 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,52 (s a, 2H), 7,34 (d, J=7,9 Hz, 2H), 5,44 (d, J=7,9 Hz, 1H), 4,63 4,51 (m, 1 h), 4,41 (dd, J=12,1,6,9 Hz, 1h), 4,09 (s, 3h ), 3,67 (dd, J=15,9, 9,8 Hz, 1H), 3,57 (s a, 4H), 3,34 (s a, 4H), 2,64 (s, 3H); RMN 19F (471 MHz, DMSO-ds) 5-138,85 (s, 1F); CL-EM: método C, B del 2 al 98 %. TR = 2,34 min, EM (IEN) m/z: 630,30 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 98 %.

EJEMPLO 170

(6-fluoropiridin-3-il)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Se disolvió 6-fluoropiridin-3-amina (12,19 mg, 0,109 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,035 ml, 0,435 mmol) y DIEA (0,028 ml, 0,163 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 145F (25 mg, 0,054 mmol) en d Cm (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El análisis CLEM mostró el consumo completo de los materiales de partida y la formación del producto deseado. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCl 1,0 N (0,6 ml). Se retiró el diclorometano al vacío. La mezcla se disolvió en THF/DMSO (1:1, 7 ml), y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 35-100 % durante 15 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 170 (12,1 mg, 0,022 mmol, rendimiento del 41,1 %). RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 58,60 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,12 (s a, 1H), 7,76 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J=11,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 6,90 (s a, 1H), 5,39-5,32 (m, 1H), 4,60 (dd, J=12,1, 3,0 Hz, 1H), 4,45 (dd, J=12,1, 6,3 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,61 (dd, J=15,7, 9 ,9 H z , 1 H ), 3 ,31 (d d , J = 15 ,7 , 7 ,2 H z , 1 H ), 2 ,65 (s, 3 H ); R M N 19F (471 M H z , C L O R O F O R M O -d ) 5 -136 ,54 (s, 1 F ), -138 ,73 (s a, 1 F ); C L -E M : m é to d o C , B d e l 2 a l 98 % . T R = 2 ,50 m in , E M ( IE N ) m /z : 536 ,10 (M H )+ . P u re z a d e H P L C a n a lí t ic a (m é to d o B ): 99 % .

EJEMPLO 171

(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

Intermedio 171A: 2-cloro-6-((2-metilalil)oxi)benzo[d]tiazol

A una solución del Intermedio 144A (1,0 g, 5,39 mmol) en DMF (20 ml) se le añadieron 3-bromo-2-metilprop-1-eno (0,652 ml, 6,46 mmol) y Cs2CO3 (4,39 g, 13,47 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, momento en el cual la CLEM y la TLC indicaron la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua (20 ml), se neutralizó con HCl 1,0 N (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 70 % en hexano durante 20 min usando un cartucho de 80 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 171A (1,29 g, 5,38 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,83 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=8,9, 2,5 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 1,86 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,25 min, EM (IEn) m/z: 240,0 (M+H)+.

Intermedio 171B: 2-cloro-7-(2-metilalil)benzo[d]tiazol-6-ol

Una solución del Intermedio 171A (1,29 g, 5,38 mmol) en N,N-dietil anilina (7 ml) se calentó a 190 °C (baño de aceite) en argón durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 3,0 N (3X50 ml), salmuera (2X). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 50 % en hexano durante 30 min usando un cartucho de 120 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 171B (590 mg, 2,461 mmol, rendimiento del 45,7 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,71 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,88 (d, J=0,7 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 1,76 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,15 min, EM (IEN) m/z: 240,0 (M+H)+. Se recuperó el material de partida 171A (0,7 g, 2,92 mmol, rendimiento del 54,3 %).

Intermedio 171C:

(2-cloro-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

A una solución del Intermedio 171B (212 mg, 0,884 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió mCPBA (297 mg, 1,327 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió PTSA (33,6 mg, 0,177 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, Na2S2O3 al 8 % y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 60 % en hexano durante 20 min usando un cartucho de 40 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 171C (180 mg, 0,704 mmol, rendimiento del 80 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,72 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,85-3,73 (m, 1H), 3,71-3,63 (m, 1H), 3,40 (d, J=15,6 Hz, 1H), 2,99 (d, J=15,6 Hz, 1H), 1,90 (dd, J=7,5, 5,7 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 1,85 min, EM (IEN) m/z: 256,0 (M+H)+.

Ejemplo 171:

Al Intermedio 1-9 (49,9 mg, 0,229 mmol), Intermedio 171C (65 mg, 0,254 mmol) y al aducto de PdCh(dppf}-CH²Ch (10,38 mg, 0,013 mmol) se les añadieron tolueno (1,2 ml) y EtOH (0,4 ml). La mezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantemente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico (0,466 ml, 2 M, 0,699 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 140 °C durante 45 min. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se cargó directamente a una columna ISOC de 40 g, la cual se eluyó con hexanos durante 3 min, después un gradiente de 20 min de EtOAc del 0 % al 100 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó adicionalmente mediante CL/EM preparativa (Método D: B al 40-95 % durante 10 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 171 (67 mg, 0,170 mmol, rendimiento del 74,4 %). RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,75 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,9 Hz, 1H), 5,15 (t, J=5,8 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,65-3,34 (m, 2H), 3,08 (d, J=15,9 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H). CL-EM: método L, TR = 2,26 min, EM (IEN) m/z: 394,00 (M+h )+. Pureza de HPLC analítica (método B): 99 %.

EJEMPLO 172

(S)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

Intermedio 172A:

(S)-(2-cloro-5-fluoro-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

El Intermedio 167C (3,06 g, 11,18 mmol) se sometió a SFC quiral para la separación usando las siguientes condiciones: Instrumento: Berger II Prep SFC; Chiralpak ID, 4,6 x 250 mm, 5 micrómetros; Fase móvil: MeOH al 8 %/CO²al 92 %; Condiciones de flujo: 2 ml/min, 15 MPa (150 Bar), 40 °C; Longitud de onda del detector: 220 nm. Detalles de Inyección: 1 ml de ~30 mg/ml en MeOH. Las fracciones que eluyeron en primer lugar (primer pico, TR = 2,7 min) se concentraron para dar el Intermedio 172A (1,2 g, 4,38 mmol, rendimiento del 39,2 %): CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,86 min, EM (IEN) m/z: 274,3 y 276,3 (M+H)+. e.e. > 99 %.

Ejemplo 172:

Al Intermedio 1-9 (405 mg, 1,856 mmol), Intermedio 172A (508 mg, 1,856 mmol) y al aducto de PdCk (dppf}-CH²Ck (68,2 mg, 0,084 mmol) se les añadieron tolueno (9 ml) y EtOH (3 ml). La mezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantemente con argón. A esto se le añadió Na2CO3 (2 M, 2,475 ml, 3,71 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 145 °C durante 50 min, momento en el cual la HPLC y la TLC indicaron una finalización de reacción. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc/THF/salmuera, se sonicó y se filtró a través de una capa de celite húmedo. La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El sólido en bruto se trituró con MeOH. El sólido se recogió por filtración para dar el producto en bruto (800 mg). El producto en bruto se trituró con MeOH (3X), se sonicó y se centrifugó. El líquido se separó del sólido. El sólido se liofilizó para dar el Ejemplo 172 (401 mg, 0,965 mmol, rendimiento del 52 %). El líquido se concentró. La HPLC indicó aprox. 20-30 % del producto. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó con HPLC preparativa (método A, B al 500-100 % en 8 min. Después B al 100 % en 4 min.). Las fracciones deseadas se pusieron en un SpeedVac durante una noche para retirar el disolvente, después se liofilizaron para dar Ejemplo 172 adicional (60 mg). RMN 1H (500 MHz, THF) 5 8,70 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,74 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J=11,3 Hz, 1H), 4,36 (t, J= 6,3 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,72-3,67 (m, 1H), 3,63-3,60 (m, 1H), 3,12 (d, J=15,4 Hz, 1H), 2,45 (d, J=15,4 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,52 (s, 3H); RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 5 8,57 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,78 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J=10,7 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,88 (d, J=12,1 Hz, 1H), 3,76 (d, J=12,4 Hz, 1H), 3,59 (d, J=15,4 Hz, 1H), 3,17 (d, J=15,4 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,59 (s, 3H); RMN 19F (471 MHz, THF) 5-140,69 (s, 1F); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,14 min, EM ( iEn) m/z: 412,4 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): pureza del 99,9 %.

EJEMPLO 173

(2-(2-hidroxietoxi)pirimidin-5-il)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Se disolvió el Intermedio I-57 (27,9 mg, 0,104 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,039 ml, 0,487 mmol) y DIEA (0,032 ml, 0,183 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 145F (28 mg, 0,061 mmol) en 2 ml de DCM y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La reacción se interrumpió con HCl 1,0 N (0,5 ml). Se retiró todo el disolvente al vacío. El producto en bruto se secó a alto vacío durante 1 h, después se trató con THF (1,5 ml) y 3 ml de 20:1 de MeOH/HCl concentrado a temperatura ambiente durante 1,5 h. La HPLC y la CLEM indicaron una desprotección completa del grupo sililo. El disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se disolvió en THF/DMSO (1:1, 7 ml), se purificó usando una HPLC preparativa (método A, B al 50-100 % en 8 min. Después, B al 100 % en 4 min). Las fracciones deseadas se pusieron en un SpeedVac durante una noche para retirar el disolvente, después se liofilizaron para dar el Ejemplo 173 (24 mg, 0,040 mmol, rendimiento del 65,4 %) en forma de un liofilizado de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, THF) 58,73 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,60 (s a, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,07 (s, 3H), 7,78 (dd, J=1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J=11,0 Hz, 1H), 5,36 (ddd, J=10,3, 4,7, 2,3 Hz, 1H), 4,65 (s, 3H), 4,55 (dd, J=12,2, 3,2 Hz, 1H), 4,43 (dd, J=12,1,6,1 Hz, 1H), 4,28 (t, J=5,0 Hz, 2H), 3,75 (s a, 3H), 3,67-3,62 (m, 1H), 3,38 (dd, J=15,7, 7,4 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H); RMN 19F (471 MHz, THF) 5-142,43 (s, 1F); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,93 min, EM (IEN) m/z: 579,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): pureza del 96 %.

EJEMPLO 174

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (S)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4 d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 174A:

cloroformiato de (S)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

A la solución del Ejemplo 172 (30 mg, 0,073 mmol) en THF (2 ml) se le añadió fosgeno al 15 % en tolueno (0,206 ml, 0,292 mmol), seguido de DIEA (0,076 ml, 0,437 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el cual la CLEM indicó una finalización de reacción. El disolvente y el exceso de fosgeno se retiraron completamente al vacío para dar el Intermedio 174A, el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación. CL-EM: método C, TR = 2,65 min, EM (IEN) m/z: 474,0 (M+H)+.

Ejemplo 174:

Se añadió el Intermedio 174A (10 mg, 0,021 mmol) en diclorometano (1 ml) a una solución de 2-metilpirimidin-5-amina (4,61 mg, 0,042 mmol) y piridina (0,017 ml, 0,211 mmol) en diclorometano (0,5 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, momento en el cual la CLEM y la HPLC indicaron una finalización de reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 0,5 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 45-90 % durante 10 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 174 (7,8 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 67,6 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,02 (s a, 1H), 8,72 (s, 3H), 8,56 (s, 1H), 7,85 (d, J=11,3 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,49-4,32 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,57-3,29 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,60 (s, 3H). CL-EM: Método L, B del 0 al 100 %. TR = 2,27 min, EM (IEN) m/z: 547,15 (M+h)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 175

p ir id in -3 - ilc a rb a m a to d e (S ) -(5 - f lu o ro -2 -(2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a lin -5 - i l) -7 -m e t i l-7 ,8 -d ih id ro b e n z o fu ro [5 ,4 -d ] t ia z o l-7 -il)m e ti lo

Se añadió el Intermedio 174A (10 mg, 0,021 mmol) en diclorometano (1 ml) a una solución de piridin-3-amina (3,97 mg, 0,042 mmol) y piridina (0,017 ml, 0,211 mmol) en diclorometano (0,5 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, momento en el cual la CLEM y la HPLC indicaron una finalización de reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 0,5 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 45-90 % durante 10 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 175 (7,7 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 68,6 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,00 (s a, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,62 (s a, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,21 (s a, 1H), 7,98-7,75 (m, 3H), 7,33 (s a, 1H), 4,45-4,33 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,62-3,30 (m, 1h), 2,62 (s, 3H), 1,60 (s, 3H). CL-EM: Método L, TR = 2,02 min, EM (IEN) m/z: 532,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 176

(3-cianofenil)carbamato de (S)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Se añadió el Intermedio 174A (10 mg, 0,021 mmol) en diclorometano (1 ml) a una solución de 3-aminobenzonitrilo (4,99 mg, 0,042 mmol) y piridina (0,017 ml, 0,211 mmol) en diclorometano (0,5 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, momento en el cual la CLEM y la HPLC indicaron una finalización de reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 0,5 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 50-100 % durante 12 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 176 (7,7 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 68,6 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,71 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,90-7,78 (m, 3H), 7,69 (s a, 1H), 7,53-7,26 (m, 2H), 4,51-4,25 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,61-3,25 (m, 2H), 2,61 (s, 3h), 1,60 (s, 3H). CL-EM: Método L, TR = 2,63 min, EM (IEN) m/z: 556,20 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 177

(2 -m e to x ip ir im id in -5 - i l) c a rb a m a to d e (R ) -(5 - f lu o ro -2 -(2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a lin -5 - i l ) -7 ,8 -d ih id ro b e n z o fu ro [5 ,4 -d ] t ia z o l-7 - i l )m e t i lo

Se disolvió 2-metoxipiridin-5-amina (12,95 mg, 0,104 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,039 ml, 0,487 mmol) y DIEA (0,032 ml, 0,183 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 145F (28 mg, 0,061 mmol) en 2 ml de DCM y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La reacción se interrumpió con HCl 1,0 N (0,5 ml). Se retiró todo el disolvente al vacío. El producto en bruto se disolvió en DMSO/THF (2:1,6 ml) y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 50-100 % durante 18 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 177 (21,4 mg, rendimiento del 64 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,72 (s, 1H), 8,63 (s a, 2H), 8,56 (s, 1H), 7,87 (d, J=11,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 5,42 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,53 (d, J=11,9 Hz, 1H), 4,40 (dd, J=12,1, 6,6 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,65 (dd, J=15,7, 9,9 Hz, 1H), 3,42-3,32 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,55 (s, 3H); CL-EM: método C, B del 2 al 98 %. TR = 2,32 min, EM (IEN) m/z: 549,15 (M+h)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 178

(3-oxoisoindolin-5-il)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Se disolvió 6-aminoisoindolin-1-ona (15,34 mg, 0,104 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,039 ml, 0,487 mmol) y DIEA (0,032 ml, 0,183 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 145F (28 mg, 0,061 mmol) en 2 ml de DCM y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La reacción se interrumpió con HCl 1,0 N (0,5 ml). Se retiró todo el disolvente al vacío. El producto en bruto se disolvió en DMSO/THF (2:1,6 ml) y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 40-100 % durante 18 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 178 (10,7 mg, rendimiento del 31 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,72 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,51 (s a, 1H), 7,86 (d, J=10,7 Hz, 2H), 7,81 (s a, 2H), 7,61 (s a, 1H), 7,46 (d, J=5,8 Hz, 1H), 5,48-5,38 (m, 1H), 4,54 (d, J=12,2 Hz, 1H), 4,41 (dd, J=12,1, 7,2 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,64 (dd, J=15,9, 9,8 Hz, 1H), 3,36 (d, J=13,7 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H); CL-EM: método C, B del 2 al 98 %. TR = 2,21 min, EM (IEN) m/z: 572,30 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 179

(3 -c ia n o -5 - f lu o ro fe n il) c a rb a m a to d e (R ) -(5 - f lu o ro -2 -(2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a lin -5 - i l ) -7 ,8 -d ih id ro b e n z o fu ro [5 ,4 -d ] t ia z o l-7 - i l)m e t ilo

Se disolvió 3-amino-5-fluorobenzonitrilo (11,10 mg, 0,082 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,039 ml, 0,487 mmol) y DIEA (0,032 ml, 0,183 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 145f (25 mg, 0,054 mmol) en 2 ml de DCM y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La reacción se interrumpió con HCl 1,0 N (0,5 ml). Se retiró todo el disolvente al vacío. El producto en bruto se disolvió en DMSO/THF (2:1,6 ml) y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 60-100 % durante 10 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 179 (8,1 mg, rendimiento del 26 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,76 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,95-7,88 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,65 (s a, 2H), 7,46 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,52-5,40 (m, 1H), 4,56 (d, J=12,8 Hz, 1H), 4,44 (dd, J=12,2, 7,3 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,68 (dd, J=15,6, 9,5 Hz, 1h), 2,64 (s, 3H); CL-EM: método C, B del 2 al 98 %. TR = 2,63 min, EM (IEN) m/z: 560,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 98 %. EJEMPLO 180

(3-carbamoilfenil)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metilo

Se disolvió 3-aminobenzamida (11,10 mg, 0,082 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,039 ml, 0,487 mmol) y DIEA (0,032 ml, 0,183 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 145F (25 mg, 0,054 mmol) en 2 ml de DCM y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La reacción se interrumpió con HCl 1,0 N (0,5 ml). Se retiró todo el disolvente al vacío. El producto en bruto se disolvió en DMSO/THF (2:1,6 ml) y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 45-90 % durante 10 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 180 (18 mg, rendimiento del 58 %). RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,72 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,95 (s a, 1H), 7,87 (d, J=11,3 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,58 (s a, 1H), 7,48 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,36-7,28 (m, 2H), 5,42 (d, J=7,9 Hz, 1H), 4,53 (d, J=11,9 Hz, 1H), 4,41 (dd, J=12,1,6,9 Hz, 1h), 4,08 (s, 3H), 3,69-3,60 (m, 1H), 3,40-3,32 (m, 1H), 2,62 (s, 3H); CL-EM: método C, B del 2 al 98 %. TR = 2,22 min, EM (IEN) m/z: 560,15 (M+h)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 98 %.

EJEMPLO 181

(R ) -(5 - f lu o ro -2 -(2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a lin -5 - i l ) -7 -m e t i l-7 ,8 -d ih id ro b e n z o fu ro [5 ,4 -d ] t ia z o l-7 - i l)m e ta n o l

Intermedio 181A:

(R)-(2-doro-5-fluoro-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

El Intermedio 167C (3,06 g, 11,18 mmol) se sometió a SFC quiral para la separación usando las siguientes condiciones: Instrumento: Berger II Prep SFC; Chiralpak ID, 4,6 x 250 mm, 5 micrómetros; Fase móvil: MeOH al 8 %/CO²al 92 %; Condiciones de flujo: 2 ml/min, 15 MPa (150 Bar), 40 °C; Longitud de onda del detector: 220 nm. Detalles de Inyección: 1 ml de ~30 mg/ml en MeOH. Las fracciones que eluyeron en segundo lugar (segundo pico, TR = 3,6 min) se concentraron para dar el Intermedio 181A (1,2 g, 4,38 mmol, rendimiento del 39,2 %): CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,86 min, EM (IEN) m/z: 274,3 y 276,3 (M+H)+. e.e. > 99 %.

Ejemplo 181:

Al Intermedio 1-9 (40 mg, 0,183 mmol), Intermedio 181A (50,2 mg, 0,183 mmol) y al aducto de PdCh(dppf)-CH²Cl²(7,49 mg, 9,17 |jmol) se les añadieron tolueno (2 ml) y EtOH (0,7 ml). La mezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantemente con argón. A esto se le añadió Na2CO3 (2 M, 0,183 ml, 0,367 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 135 °C durante 45 min, momento en el cual la HPLC y la TLC indicaron una finalización de reacción. La mezcla de reacción se cargó directamente en una columna ISCO, se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 85 % en CH²Ch durante 10 min usando un cartucho de 12 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el producto en bruto (72 mg). La HPLC y la CLEM indicó aprox. una pureza del 75 %. 35 mg del producto en bruto se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 50-100 % durante 22 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 181 (23 mg). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,68 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,83-7,75 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,60 (d, J=5,8 Hz, 1H), 3,58-3,51 (m, 1H), 3,48 (d, J=15,9 Hz, 1H), 3,15 (d, J=16,2 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,47 (s, 3h); CL-Em : método C, B del 2 al 98 %. TR = 2,32 min, EM (IEN) m/z: 412,30 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 182

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 182A :

cloroformiato de (R )-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7-m etil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo

A la solución del Ejem plo 181 (30 mg, 0 ,073 mmol) en T H F (2 ml) se le añadió fosgeno al 15 % en tolueno (0,206 ml, 0 ,292 mmol), seguido de D IE A (0,076 ml, 0 ,437 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el cual la C L E M (inactivada con M eOH) indicó una finalización de la reacción. El disolvente y el exceso de fosgeno se retiraron com pletam ente al vac ío para dar el Intermedio 182A , el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación. C L -E M : método C , T R = 2 ,56 y 2 ,63 min, EM (IEN) m/z: 470 ,0 (M+H)+ (carbam ato de metilo).

Ejem plo 182:

S e añadió el Intermedio 182 A (10 mg, 0 ,021 mmol) en diclorometano (1 ml) a una solución de 2-m etilp irim idin-5-am ina (4,61 mg, 0,042 mmol) y piridina (0 ,017 ml, 0 ,211 mmol) en diclorometano (0,5 ml) gota a gota. La m ezcla de reacción se agitó a tem peratura am biente durante 0,5 h, momento en el cual la C L E M y la H P L C indicaron una finalización de reacción. La m ezcla de reacción se diluyó con EtO A c, se lavó con H C l 0,5 N. La capa orgánica se lavó con salm uera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en D M SO y se purificó mediante C L/E M preparativa (Método D: Gradiente: B al 45 -90 % durante 10 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 % ) . L a s fracciones que contenían el producto deseado se com binaron y se secaron m ediante evaporación centrífuga hasta el Ejem plo 182 (8,4 mg, 0 ,015 mmol, rendimiento del 72,8 % ) . RM N 1H (500 MHz, DM SO-d6) 5 8 ,73 (s, 3H), 8,56 (s, 1 H), 7 ,94 -7 ,72 (m, 2H), 4 ,53 -4 ,29 (m, 2H ), 4 ,07 (s, 3H), 3 ,63 -3 ,19 (m, 1H ), 2 ,62 (s, 3H), 1,60 (s, 3H). C L -E M : Método L, B del 0 al 100 % . T R = 2 ,27 min, EM (IEN) m/z: 547 ,15 (M+H)+. Pureza de H P L C analítica (método B): 100 % .

E J E M P L O 183

piridin-3-ilcarbam ato de (R )-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7-m etil-7,8-d ih idrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Se añadió el Intermedio 182A (10 mg, 0,021 mmol) en diclorometano (1 ml) a una solución de piridin-3-amina (3,97 mg, 0,042 mmol) y piridina (0,017 ml, 0,211 mmol) en diclorometano (0,5 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, momento en el cual la CLEM y la HPLC indicaron una finalización de reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 0,5 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 45-90 % durante 10 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 183 (5,9 mg, 0,011 mmol, rendimiento del 52,6 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,09 (s a, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,66 (s a, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,25 (s a, 1H), 7,95 (s a, 1H), 7,85 (d, J=11,3 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,40 (s a, 1H), 4,48-4,25 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,58-3,23 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,61 (s, 3H). CLEM: Método L, TR = 2,04 min, EM (IEN) m/z: 532,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 184

(3-cianofenil)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Se añadió el Intermedio 182A (10 mg, 0,021 mmol) en diclorometano (1 ml) a una solución de 3-aminobenzonitrilo (4,99 mg, 0,042 mmol) y piridina (0,017 ml, 0,211 mmol) en diclorometano (0,5 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, momento en el cual la CLEM y la HPLC indicaron una finalización de reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 0,5 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 50-100 % durante 12 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 184 (9,6 mg, 0,017 mmol, rendimiento del 82 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 510,11 (s a, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,95-7,79 (m, 3H), 7,69 (s a, 1H), 7,50-7,17 (m, 2H), 4,56-4,23 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,60-3,23 (m, 2 h), 2,62 (s, 3H), 1,60 (s, 3H). CL-EM: Método L, TR = 2,63 min, EM (IEN) m/z: 556,20 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 185

p ir im id in -5 - i lc a rb a m a to d e (R ) -(5 - f lu o ro -2 -(2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a lin -5 - i l ) -7 ,8 -d ih id ro b e n z o fu ro [5 ,4 -d ] t ia z o l-7 - i l )m e t i lo

Se disolvió pirimidin-5-amina (9,84 mg, 0,104 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,039 ml, 0,487 mmol) y DIEA (0,032 ml, 0,183 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 145F (28 mg, 0,061 mmol) en 2 ml de DCM y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La reacción se interrumpió con HCl 1,0 N (0,5 ml). Se retiró todo el disolvente al vacío. El material en bruto se disolvió en DMSO/THF (2:1, 6 ml) y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 45-70 % durante 30 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 185 (1,6 mg, rendimiento del 4,3 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,86 (m, 3H), 8,76 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,90 (d, J=11,0 Hz, 1H), 7,85 (s a, 1H), 5,45 (d, J=7,9 Hz, 1H), 4,57 (d, J=12,2 Hz, 1h), 4,45 (dd, J=12,2, 6,7 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,68 (dd, J=15,9, 9,8 Hz, 1h), 3,33 (d, J=12,2 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H); CL-EM: método C, B del 2 al 98 %. TR = 2,14 min, EM (IEN) m/z: 519,30 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): > 86 %.

EJEMPLO 186

2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,7-dimetil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol

Intermedio 186A: 2-cloro-7,7-dimetil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol

A una solución del Intermedio 171B (51 mg, 0,213 mmol) en diclorometano (1 ml) se le añadió PTSA (24,28 mg, 0,128 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La TLC indicó una finalización de la reacción. La mezcla en bruto se cargó directamente en una columna ISCO de 12 g para la purificación (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 100 % en hexano durante 15 min). La fracción deseada se recogió y se concentró para producir el Intermedio 186A (35 mg, 0,146 mmol, rendimiento del 68,6 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,71 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,6 Hz, 1H), 3,11 (s, 2H), 1,55 (s, 6H). CL-EM: método C, TR = 2,17 min, EM (IEN) m/z: 240 (M+H)+.

Ejemplo 186:

Al Intermedio 1-9 (24,56 mg, 0,113 mmol), Intermedio 186A (30 mg, 0,125 mmol) y al aducto de PdCh(dppf)-CH²Cl²((5,11 mg, 6,26 pmol) se les añadieron tolueno (0,75 ml) y EtOH (0,25 ml). La mezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantemente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico (229 pl, 1,5 M, 0,344 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 140 °C durante 45 min. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se cargó directamente a una columna ISOC de 40 g, la cual se eluyó con hexanos durante 3 min, después un gradiente de 20 min de EtOAc del 0 % al 100 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó adicionalmente mediante CL/EM preparativa dos veces (Método D: Gradiente: B al 60-100 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %, después Método D: B al 75-100 % durante 25 minutos, después una parada de 7 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 186 (5,8 mg, 0,015 mmol, rendimiento del 12,28 %). RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 58,61 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,79-7,66 (m, 1H), 6,98 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,30-3,19 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,58 (s, 6H). CL-EM: método L, TR = 2,72 min, EM (IEN) m/z: 378,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 187

(S)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

Se separó el Ejemplo 171 (60 mg, 0,152 mmol) a través de SFC preparativa Berger (Chiralcel OJ, 21 x 250 mm, 5 micrómetros, Fase móvil: MeOH al 20 %/CO²al 80 % Condiciones de flujo: 45 ml/min, 15 MPa (150 Bar), 40 °C, Longitud de onda del detector: 220 nm, Detalles de Inyección: 3 ml/inyección de (~2,5 mg/ ml) en MeOH:ACN THF al 5 %). Las fracciones del primer pico (TR = 11,2 min) se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 187 (22 mg, 0,053 mmol, rendimiento del 34,8 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 8,61 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J=0,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,83-3,68 (m, 2H), 3,49 (d, J=15,4 Hz, 1H), 3,13 (d, J=15,6 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,99 (t, J=6,6 Hz, 1H), 1,55 (s, 3h). CL-EM: método C, TR = 2,39 min, EM (IEN) m/z: 394,0 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): 95 %.

EJEMPLO 188

(R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

Se separó el Ejemplo 171 (60 mg, 0,152 mmol) a través de SFC preparativa Berger (Chiralcel OJ, 21 x 250 mm, 5 micrómetros, Fase móvil: MeOH al 20 %/CO²al 80 % Condiciones de flujo: 45 ml/min, 15 MPa (150 Bar), 40 °C, Longitud de onda del detector: 220 nm, Detalles de Inyección: 3 ml/inyección de (~2,5 mg/ ml) en MeOH:ACN THF al 5 %). Las fracciones del segundo pico (TR = 17,2 min) se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 188 (30 mg, 0,072 mmol, rendimiento del 47,5 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,62 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,80-7,63 (m, 1H), 7,00 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,76 (dd, J=13,1,6,5 Hz, 2H), 3,49 (d, J=15,6 Hz, 1H), 3,13 (d, J=15,4 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,95 (t, J=6,6 Hz, 1H), 1,55 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,39 min, EM (IEn ) m/z: 394,0 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): 95 %.

EJEMPLO 189

(2 -(2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a l in -5 - i l) -8 -m e t i l-7 ,8 -d ih id ro b e n z o fu ro [5 ,4 -d ] t ia z o l-7 - i l)m e ta n o l

Intermedio 189A: (E)-6-(but-2-en-1-iloxi)-2-dorobenzo[d]tiazol

A una solución del Intermedio 144A (220 mg, 1,185 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron (E)-1-bromobut-2-eno (0,147 ml, 1,422 mmol) y carbonato de cesio (965 mg, 2,96 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, momento en el cual la CLEM y la TLC indicaron la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua (5 ml), se neutralizó con HCl 1,0 N (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 70 % en hexano durante 20 min usando un cartucho de 40 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 189A (280 mg, 1,168 mmol, rendimiento del 99 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,81 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,08 (dd, J=8,9, 2,5 Hz, 1H), 5,97-5,70 (m, 2H), 4,52-4,48 (m, 2H), 1,78 (dd, J=6,5, 1,2 Hz, 3h ). CL-EM: método C, TR = 2,25 min, EM (IEN) m/z: 240,0 (M+H)+.

Intermedio 189B: 7-(but-3-en-2-il)-2-clorobenzo[d]tiazol-6-ol

Una solución del Intermedio 189A (60 mg, 0,250 mmol) en N,N-dietil anilina (0,5 ml) se calentó a 240 °C en un reactor de microondas durante 45 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 3,0 N (3X10 ml), salmuera (2X). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 50 % en hexano durante 15 min usando un cartucho de 40 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 189B (60 mg, 0,250 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,68 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,21 (ddd, J=17,1, 10,9, 4,6 Hz, 1H), 5,37 (d, J=2,2 Hz, 1H), 5,35-5,30 (m, 1H), 3,95 (ddt, J=7,0, 4,6, 2,2 Hz, 1H), 1,48 (d, J=7,0 Hz, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,17 min, EM (IEN) m/z: 240,0 (M+H)+.

Intermedio 189C: (2-cloro-8-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) metanol

A una solución del Intermedio 189B (60 mg, 0,250 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadió mCPBA (84 mg, 0,375 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió PTSA (9,52 mg, 0,050 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y Na2S2O3 al 8 %, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera y se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 60 % en hexano durante 20 min usando un cartucho de 40 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 189C (45 mg, 0,176 mmol, rendimiento del 70,3 %) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: método C, TR = 1,87 min, EM (IEN) m/z: 256,0 (M+H)+.

Ejemplo 189:

Al Intermedio 1-9 (34,5 mg, 0,158 mmol), Intermedio 189C (45 mg, 0,176 mmol) y al aducto de PdCh(dppf}-CH2Ch (7,19 mg, 8,80 pmol) se les añadieron tolueno (1,2 ml) y EtOH (0,4 ml). La mezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantemente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico (0,323 ml, 1,5 M, 0,484 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 140 °C durante 45 min. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se cargó directamente a una columna ISOC de 40 g, la cual se eluyó con hexanos durante 3 min, después un gradiente de 20 min de EtOAc del 0 % al 100 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó adicionalmente mediante CL/EM preparativa (Método A: B al 30-100 % durante 10 minutos, después una parada de 2 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 189 (12 mg, 0,029 mmol, rendimiento del 16,46 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,59 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,06 (dd, J=8,7, 4,5 Hz, 1H), 5,08-4,99 (m, 0.5H), 4,61 (td, J=6,6, 3,1 Hz, 0.5H), 4,14 (s, 3H), 4,08-3,62 (m, 3H), 2,65 (s, 4H), 1,59 (d, J=6,8 Hz, 1.5H), 1,47 (d, J=7,3 Hz, 1,5 H). CL-EM: método B, TR = 4,22 min, EM (IEN) m/z: 394,0 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): 98 %.

EJEMPLO 190

(S)-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) etanol

Intermedio 190A: (S)-2-cloro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-carbaldehído

Una solución de cloruro de oxalilo (0,206 ml, 2,358 mmol) en diclorometano (4,0 ml) a -78 °C se trató gota a gota con DMSO (0,335 ml, 4,72 mmol) en diclorometano (0,5 ml) y se agitó durante 15 min. Una solución del Intermedio 149A (285 mg, 1,179 mmol) en diclorometano (3,0 ml) se añadió y la mezcla se agitó durante 45 min. Se añadió gota a gota TEA (0,986 ml, 7,08 mmol) en diclorometano (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1,0 h antes de dejarse calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se inactivó mediante la adición de agua. La capa orgánica se recogió, se lavó con HCl 1,0 N, bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el Intermedio 190A (300 mg, 100 %). El producto en bruto se secó durante una noche a alto vacío y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 59,90 (d, J=0,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,25 (ddd, J=10,9, 5,9, 0,8 Hz, 1H), 3,62-3,54 (m, 1H), 3,52-3,46 (m, 1H); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,67 min, EM (IEN) m/z: 257,95 y 259,95 (M+H)+.

In te rm e d io 190 B : (S ) -2 -c lo ro -7 ,8 -d ih id ro b e n z o fu ro [5 ,4 -d ] t ia z o l-7 - i l) e ta n o l

A una solución del Intermedio 190A (300 mg, 1,164 mmol) en THF (6 ml) a -10 °C se le añadió bromuro de metil magnesio (3,0 M en éter dietílico, 1,164 ml, 3,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó entre -10 °C y 0 °C durante 40 min, y después a temperatura ambiente durante 1,0 h. La reacción se interrumpió a 0 °C con HCl 1,0 M (2,0 ml), se diluyó con EtOAc/salmuera. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min, la capa orgánica se lavó con carbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 50 % en hexano durante 18 min usando un cartucho de 40 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 190B (90 mg, 0,352 mmol, rendimiento del 30,2 %) como una mezcla de diaestereoisómeros. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 57,64-7,57 (m, 1H), 6,89-6,82 (m, 1H), 4,82-4,65 (m, 1H), 4,17-3,80 (m, 1H), 3,33-3,19 (m, 1H), 3,16-2,98 (m, 1H), 1,27 y 1,16 (d, J = 6,33 Hz, 3H); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,77 min, EM (IEN) m/z: 255,95 y 258,00 (M+H)+.

Intermedio 190C:

s(S)-2-(2-(difluorometoxi)-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)etanol

Una solución de I-1 (113 mg, 0,446 mmol) y del Intermedio 190B (120 mg, 0,469 mmol) en tolueno/EtOH (3:1) (4 ml) se añadió a un aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (19,16 mg, 0,023 mmol). La mezcla se lavó abundantemente con argón durante 1 min. A esto se le añadió Na2CO3 1,5 M (0,688 ml, 1,032 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 140 °C durante 45 min. La HPLC indicó una finalización de reacción. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo y el tolueno/EtOH se retiró al vacío. El producto en bruto se trató con MeOH, se sonicó. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, MeOH y se secó al vacío para producir el Intermedio 190C (115 mg, 0,268 mmol, rendimiento del 57,1 %) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,98 min, EM (IEN) m/z: 430,05 (M+H)+.

Ejemplo 190:

Al Intermedio 190C (115 mg, 0,268 mmol) disuelto en THF (4 ml) y MeOH (4 ml) a temperatura ambiente se le añadió metóxido sódico 4,0 M en MeOH (0,268 ml, 1,071 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2,5 h. El disolvente se retiró al vacío y el producto en bruto se trituró con MeOH. El precipitado se recogió por filtración, se aclaró abundantemente con MeOH, se lavó con tolueno/THF (1:1, 20 ml) y se secó a alto vacío para dar el producto en bruto (105 mg) en forma de un sólido de color amarillo. Se disolvieron 15 mg en DMSO y se purificaron mediante CL/EM preparativa (método C, B al 45-90 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 190 (5,3 mg). La RMN 1H indicó una mezcla de diaestereoisómeros en una proporción de 1:5. El isómero principal: RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 58,61 (s, 1H), 8,57-8,53 (m, 1H), 7,94-7,89 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,04-6,98 (m, 1H), 4,95-4,76 (m, 1H), 4,28-4,21 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,51-3,42 (m, 1H), 3,37-3,17 (m, 1H), 2,61 (s, 3h ), 1,36-1,28 (m, 3h); CL-EM: método C, B del 2 al 98 %. TR = 0,98 min, EM (IEN) m/z: 394,10 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 191

((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de metilo

Intermedio 191A:

(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

A una solución del Intermedio 1-9 (273 mg, 1,250 mmol) y el Intermedio 144D (318 mg, 1,316 mmol) en tolueno (7,5 ml) y EtOH (2,5 ml) se le añadió un aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (47,3 mg, 0,058 mmol). La mezcla se lavó abundantemente con argón durante 1 min. A esto se le añadió carbonato sódico (1,754 ml, 1,5 M, 2,63 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 140 °C durante 45 min, momento en el cual la HPLC indicó una finalización de reacción. Se retiró el tolueno insuflando una corriente de nitrógeno durante la noche. El producto en bruto se trató con MeOH húmedo/agua (aprox. 15 ml, 4:1), se sonicó. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y MeOH hasta que no hubo color en el lavado con MeOH. El precipitado se secó al aire primero, después a alto vacío para dar un sólido de color verde oscuro. El sólido de color verde oscuro se disolvió en THF (60 ml), se trató con 450 mg de resina SilaMetS Tiol (de Silicicle, R51030B, 1,28 mmol/g) a 55 °C durante 3,0 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml), se filtró a través de un cartucho de 12 g de gel de sílice, se aclaró abundantemente con 100 ml de THF/EtOAc (1:1). El filtrado se concentró para dar el Intermedio 191A (350 mg, 0,922 mmol, rendimiento del 78 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 8,62 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,03 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,21-5,06 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,01-3,91 (m, 1H), 3,84 (dt, J=12,0, 6,1 Hz, 1h), 3,48 (dd, J=15,4, 9,7 Hz, 1H), 3,26 (dd, J=15,2, 7,3 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,96 (t, J=6,4 Hz, 1H). CL-EM: Método C;. TR = 2,33 min, EM (IEN) m/z: 380,0 (M+H)+.

Intermedio 191B:

metanosulfonato de (2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

A una suspensión del Intermedio 191A (90 mg, 0,237 mmol) en CH²CI²(2 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,028 ml, 0,356 mmol), seguido de trietilamina (0,165 ml, 1,186 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se interrumpió mediante HCl 1 N y se extrajo con CH²Ch . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró hasta el Intermedio 191B (109 mg, 0,238 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color amarillo. Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin ninguna purificación. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,64 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,33-5,21 (m, 1H), 4,57-4,44 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,60 (dd, J=15,6, 9,7 Hz, 1H), 3,31 (dd, J=15,7, 6,9 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,66 (s, 3H). CL-EM: Método C;. TR = 2,31 min, EM (IEN) m/z: 458,0 (M+H)+.

Intermedio 191C:

7-(azidometil)-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol

A una suspensión del Intermedio 191B (109 mg, 0,238 mmol) en DMF (2 ml) y THF (2 ml) se le añadió azida sódica (31,0 mg, 0,476 mmol). La mezcla se calentó a 75 °C durante 6 horas, momento en el cual la TLC y la CLEM indicaron la finalización de la reacción. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc y agua, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró hasta el Intermedio 191C (96 mg, 0,237 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color amarillo. La muestra se usó para la siguiente etapa sin purificación. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,63 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,30-5,12 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,67-3,52 (m, 3H), 3,25 (dd, J=15,5, 6,7 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H). CL-EM: Método C;. TR = 2,57 min, EM (IEN) m/z: 405,0 (M+h)+.

Intermedio 191D:

(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanamina

A una solución del Intermedio 191C (96 mg, 0,237 mmol) en THF/agua (9/1,2 ml) se le añadió trifenilfosfina (187 mg, 0,712 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La TLC y la CLEM indicaron la finalización de la reacción. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó bicarbonato sódico saturado, salmuera y se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó adicionalmente mediante CL/EM preparativa (Método A: B al 0-100 % durante 10 minutos, después una parada de 2 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga to Intermedio 191D (44 mg, 0,085 mmol, rendimiento del 35,8 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 58,58 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,34-5,16 (m, 1H), 4,14 (s, 3h), 3,68 (dd, J=15,8, 9,7 Hz, 1H), 3,42-3,36 (m, 1H), 3,28-3,20 (m, 2H), 2,66 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,0 min, EM (IEN) m/z: 397,0 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): 94 %.

Ejemplo 191:

A una solución del Intermedio 191D (9,2 mg, 0,019 mmol) y piridina (0,023 ml, 0,280 mmol) en diclorometano (1 ml) se le añadió cloroformiato de metilo (5,30 mg, 0,056 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, después se inactivó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: B al 45-90 % durante 20 minutos, después una parada de 10 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 191 (5,4 mg, 0,012 mmol, rendimiento del 66,2 %). RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) 58,75 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,82 (s a, 1H), 7,47 (s a, 1H), 7,04 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,04 (s a, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,50 (d, J=16,2 Hz, 2H), 3,36-3,11 (m, 2H), 2,63 (s, 3H). CLEM: método L, TR = 2,23 min, EM (IEN) m/z: 437,23 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 192

((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de fenilo

A una solución del Intermedio 191D (11,0 mg, 0,022 mmol) y piridina (0,027 ml, 0,335 mmol) en CH²Cl²(1 ml) se le añadió cloroformiato de fenilo (10,49 mg, 0,067 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, momento en el cual la TLC y la CLEM indicaron la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: B al 45-100 % durante 15 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar Ejemplo 192 (5,5 mg, 10,48 pmol, rendimiento del 46,9 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,74 (s, 1H), 8,58 (s a, 1H), 8,10 (s a, 1H), 7,91 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,81 (s a, 1H), 7,37 (t, J=7,2 Hz, 2H), 7,24-7,17 (m, 1H), 7,08 (d, J=4,0 Hz, 3h), 5,12 (s a, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,66-3,39 (m, 2H), 3,35-3,16 (m, 2H), 2,62 (s, 3H). CL-EM: método L, TR = 2,50 min, EM (IEN) m/z: 499,30 (M+H)+. P u reza de H P L C analítica (método B): 96 % .

E J E M P L O 193

((2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil)carbam ato de bencilo

A una solución del Intermedio 191 D (9,2 mg, 0 ,019 mmol) y piridina (0,023 ml, 0 ,280 mmol) en diclorometano (1 ml) se le añadió cloroformiato de bencilo (9,56 mg, 0,056 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 0,5 h, momento en el cual la T L C y la C L E M indicaron la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con H C l 1 N, se extrajo con EtO Ac, la capa orgánica com binada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salm uera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en D M SO y se purificó mediante C L /E M preparativa (Método D: B al 45 -100 % durante 13 minutos, d esp ués una parada de 6 minutos a B al 100 % ) . La s fracciones que contenían el producto deseado se com binaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejem plo 193 (4,1 mg, 7 ,52 pmol, rendimiento del 40 ,2 % ) . RM N 1H (500 MHz, DM SO-d6) 5 8 ,75 (s, 1H ), 8,59 (s a, 1H ), 7,89 (d, J= 8 ,5 Hz, 1 H), 7 ,82 (s a, 1H ), 7 ,61 (s a, 1H ), 7 ,33 (s a, 5H), 7,04 (d, J= 8 ,2 Hz, 1H ), 5,04 (s a, 3H), 4,08 (s, 3H), 3,80 2 ,85 (m, 4H), 2 ,63 (s a, 3H). C L -E M : método L, T R = 2 ,56 min, EM (IEN) m/z: 513 ,35 (M+H)+. P ureza de H P L C analítica (método B): 94 % .

E J E M P L O 194

(2-m etilpirim idin-5-il)carbam ato de (R )-(2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-7-m etil-7,8-d ih idrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metilo

Intermedio 194A :

cloroformiato de (R )-(2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7-m etil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo

A la solución del Ejemplo 188 (30 mg, 0,076 mmol) en THF (2 ml) se le añadió fosgeno al 15 % en tolueno (0,215 ml, 0,305 mmol), seguido de DIEA (0,080 ml, 0,457 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el cual la CLEM (inactivada con MeOH) indicó una finalización de la reacción. El disolvente y el exceso de fosgeno se retiraron completamente al vacío para dar el Intermedio 194A, el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación. CL-EM: método C, TR = 2,61 min, EM (IEN) m/z: 456,0 (M+H)+ (carbamato de metilo).

Ejemplo 194:

Al Intermedio 194A (10 mg, 0,022 mmol) en diclorometano (1 ml) se le añadieron una solución de 2-metilpirimidin-5-amina (4,79 mg, 0,044 mmol) y piridina (0,018 ml, 0,219 mmol) en diclorometano (0,5 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, momento en el cual la CLEM y la HPLC indicaron una finalización de reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 0,5 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en Dm SO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 45-90 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 194 (4,0 mg, 7,57 pmol, rendimiento del 34,5 %). Rm N 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,01 (s a, 1H), 8,73 (s a, 3H), 8,57 (s a, 1H), 7,90 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,80 (s a, 1H), 7,04 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,48 4,27 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,56-3,15 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,55 (s, 3H). CL-EM: Método L, B del 0 al 100 %. TR = 2,20 min, EM (IEN) m/z: 529,35 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 195

piridin-3-ilcarbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metilo

Al Intermedio 194A (10 mg, 0,022 mmol) en diclorometano (1 ml) se le añadió a una solución de piridin-3-amina (4,13 mg, 0,044 mmol) y piridina (0,018 ml, 0,219 mmol) en diclorometano (0,5 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, momento en el cual la CLEM y la HPLC indicaron una finalización de reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 0,5 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 50-100 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 195 (4,4 mg, 8,57 pmol, rendimiento del 39,1 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,03 (s a, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65 (s a, 1H), 8,58 (s a, 1H), 8,23 (s a, 1H), 7,91 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,81 (s a, 1H), 7,36 (s a, 1H), 7,05 (d, J=8,5 Hz, 1 h), 4,45-4,27 (m, 2H), 4,07 (s, 3h), 3,55-2,95 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,56 (s a, 3H). CL-EM: Método L, B del 0 al 100 %. TR = 2,01 min, EM (IEN) m/z: 514,05 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 196

(3-cianofenil)carbamato de (R)-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metilo

Al Intermedio 194A (10 mg, 0,022 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió a una solución de 3-aminobenzonitrilo (5,18 mg, 0,044 mmol)) y piridina (0,018 ml, 0,219 mmol) en diclorometano (0,5 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, momento en el cual la CLEM y la HPLC indicaron una finalización de reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 0,5 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 60-100 % durante 22 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 196 (7,2 mg, 0,013 mmol, rendimiento del 61,1 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,11 (s a, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,58 (s a, 1H), 7,91 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,86 (s a, 1H), 7,82 (s a, 1H), 7,70 (s a, 1H), 7,52-7,41 (m, 2H), 7,05 (d, J=8,2 Hz, 1 h), 4,43-4,30 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,90 (s, 1H), 3,51-3,21 (m, 1H), 2,63 (s a, 3H), 1,56 (s a, 3h). CL-EM: Método L, B del 0 al 100 %. TR = 2,60 min, EM (IEN) m/z: 538,20 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 197

((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de etilo

A una solución del Intermedio 191D (6,0 mg, 0,012 mmol) y piridina (0,015 ml, 0,183 mmol) en CH²Ch (1 ml) se le añadió cloroformiato de etilo (3,97 mg, 0,037 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, momento en el cual la TLC y la CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: B al 50-100 % durante 20 minutos, después una parada de 10 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 197 (3,7 mg, 8,21 pmol, rendimiento del 67,4 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,74 (s a, 1H), 8,57 (s a, 1H), 7,89 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,81 (s a, 1H), 7,41 (s a, 1H), 7,04 (d, J=8,2 Hz, 1H), 5,03 (s a, 1H), 4,07 (s a, 3H), 4,00 (d, J=6,1 Hz, 2H), 3,63 3,44 (m, 2H), 3,37-3,10 (m, 2H), 2,62 (s a, 3H), 1,15 (s a, 3H). CL-EM: método L, TR = 2,41 min, EM (IEN) m/z: 451,30 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 198

((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de isobutilo

A una solución del Intermedio 191 D (6,0 mg, 0 ,012 mmol) y piridina (0 ,015 ml, 0 ,183 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió cloroformiato de isobutilo (4,99 mg, 0,037 mmol). La m ezcla se agitó a tem peratura am biente durante 0,5 h, momento en el cual la T L C y la C L E M indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con H C l 1 N, se extrajo con EtO A c, la cap a orgánica com binada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salm uera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El com puesto se disolvió en D M SO y se purificó mediante C L /E M preparativa (Método D: Gradiente: B al 60 -100 % durante 20 minutos, después una parada de 10 minutos a B al 100 % ) . L a s fracciones que contenían el producto deseado se com binaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejem plo 198 (3,6 mg, 7 ,52 pmol, rendimiento del 61,7 % ) . RMN 1H (500 MHz, D M SO -ds) 5 8 ,75 (s a, 1H ), 8,58 (s a, 1H ), 7,89 (d, J= 8 ,2 Hz, 1 H), 7 ,82 (s a, 1H ), 7 ,43 (s a, 1 H), 7,04 (d, J= 8 ,5 Hz, 1 H), 5,04 (s a, 1H ), 4,08 (s a, 3H), 3 ,75 (s a, 2H ), 3 ,56 2 ,93 (m, 4H), 2 ,63 (s a, 3H), 1,81 (s a, 1H ), 0,85 (s a, 6H). C L -E M : método L, T R = 2 ,58 min, EM (IEN) m/z: 479 ,05 (M+H)+. Pureza de H P L C analítica (método B): 100 % .

E J E M P L O 199

cis-5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-8 -m etil-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etanol

Intermedio 199A : (E)-6 -(but-2-en-1-iloxi)-2-cloro-5-fluorobenzo[d]tiazol

(199 A)

A una solución de 2-cloro-5-fluorobenzo[d]tiazol-6-ol (5 g, 24 ,56 mmol) en DM F (60 ml) se le añadieron (E ) -1 -brom obut-2-eno (3 ,57 ml, 29 ,5 mmol), carbonato de cesio (20,00 g, 61,4 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 2 h, momento en el cual la C L E M y la T L C indicaron la finalización de la reacción. La m ezcla de reacción se diluyó con E tO A c y agua (100 ml), se neutralizó con H C l 1,0 N (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salm uera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir el Intermedio 199A (6,1 g, 23 ,67 mmol, rendimiento del 96 % ) en forma de un sólido de color blanco. RM N 1H (400 MHz, C L O R O F O R M 0 -d ) 5 7,66 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 7 ,29 (d, J = 7 ,7 Hz, 1H ), 5,98-5,86 (m, 1H ), 5 ,81-5 ,69 (m, 1H ), 4 ,58 (d, J= 6 ,2 Hz, 2H), 1,78 (dd, J= 6 ,4, 1,1 Hz, 3H). RM N 19F (376 MHz, C L O R O F O R M O -d ) 5 -132 ,83 (s, 1F ). C L -E M : método C , T R = 2 ,24 min, EM (IEN) m/z: 258 ,0 (M+H)+.

Intermedio 199B : 7-(but-3-en-2-il)-2-cloro-5-fluorobenzo[d]tiazol-6-ol

U na solución del Intermedio 199 A (4,8 g, 18 ,63 mmol) en N,N-dietil anilina (70 ml) se calentó a 190 ° C (baño de aceite) en argón durante 2 h. D esp u és de enfriar a temperatura ambiente, la m ezcla de reacción se diluyó con EtO Ac, se lavó con H C l 3,0 N (3X 200 ml), sa lm uera (2X). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró para producir el Intermedio 199 B (4,65 g, 18 ,04 mmol, rendimiento del 97 % ) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, C L O R O F O R M O -d ) 5 7 ,57 (d, J = 10 ,1 Hz, 1H ), 6 ,12 (ddd, J = 17 ,1, 10 ,6, 5 ,2 Hz, 1H ), 5 ,53 (d, J= 5 ,9 Hz, 1H ), 5 ,30 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 5 ,26 (dt, J=9,8, 1,4 Hz, 1H ), 4 ,31 -3 ,94 (m, 1H ), 1,46 (d, J = 7 ,3 Hz, 3H). RM N 19F (376 MHz, C L O R O F O R M O -d ) 5 -138 ,88 (s, 1F ) . C L -E M : método C , T R = 2 ,20 min, EM (IEN) m/z: 257 ,9 (M+H)+.

Intermedio 199 C :

trans-2-cloro-5-fluoro-8-m etil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etanol e

Intermedio 199D :

cis-2-cloro-5-fluoro-8-m etil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etanol

A una solución del Intermedio 199 B (400 mg, 1,552 mmol) en diclorometano (15 ml) se le añadió m C P B A (696 mg, 3 ,10 mmol), seguido de P T S A (59,0 mg, 0 ,310 mmol). La m ezcla se agitó a 45 ° C durante una noche. La m ezcla se diluyó con E tO A c y Na2S2O3 al 8 % , se extrajo con EtO Ac, la cap a orgánica com binada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salm uera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por crom atografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtO A c del 0 % al 70 % en hexano durante 30 min usando un cartucho de 120 g de gel de sílice). S e obtuvieron dos fracciones. La 1 a fracción, se obtuvo el Intermedio 199 C (140 mg, 0 ,511 mmol, rendimiento del 33,0 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 M Hz, C L O R O F O R M O -d ) 5 7,56 (d, J = 10 ,6 Hz, 1H ), 4 ,67 (ddd, J= 7 ,9 , 4,8, 3 ,1 Hz, 1H ), 4 ,11 -4 ,01 (m, 1H ), 3 ,87 (dd, J = 12 ,4 , 5,0 Hz, 1H ), 3,69 (quint., J = 7 ,2 Hz, 1H ), 1,48 (d, J = 7 ,0 Hz, 3H). RM N 19F (376 MHz, C L O R O F O R M O -d ) 5 -138 ,04 (s, 1F ) . C L -E M : método C , T R = 1,94 min, EM (IEN) m/z: 273 ,9 (M+H)+. La segunda fracción, se obtuvo el Intermedio 199D (150 mg, 0,548 mmol, rendimiento del 35 ,3 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 M Hz, C L O R O F O R M O -d ) 5 7 ,55 (d, J = 10 ,6 Hz, 1H ), 5,08 (ddd, J=9,0 , 6,8, 4 ,2 Hz, 1H ), 4 ,07 -3 ,92 (m, 2H ), 3 ,90 -3 ,76 (m, 1H ), 1,38 (d, J = 7 ,3 Hz, 3H). RMN 19F (376 MHz, C L O R O F O R M O -d ) 5 -137 ,85 (s, 1F ) . C L -E M : método C , T R = 1,94 min, EM (IEN) m/z: 273 ,9 (M H)+.

Ejem plo 199:

Al Intermedio 1 -9 (17 ,92 mg, 0,082 mmol), intermedio 199 D (25 mg, 0,091 mmol) y al aducto de P d C h (d p p f}-C H ²C h (3 ,73 mg, 4 ,57 pmol) se les añadieron tolueno (0,6 ml) y EtOH (0,2 ml). La m ezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantem ente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico (0 ,167 ml, 1,5M, 0 ,251 mmol). La m ezcla de reacción se calentó en un m icroondas a 140 °C durante 40 min. La C L E M indicó la finalización de la reacción. La m ezcla de reacción se cargó directamente a una colum na IS O C de 40 g, la cual se eluyó con hexanos durante 3 min, después un gradiente de 20 min de EtO A c del 0 % al 100 % en hexanos. L a s fracciones d e se a d as se com binaron y se concentraron. El producto en bruto se disolvió en D M SO y se purificó m ediante C L/E M preparativa (Método D: Gradiente: B al 45 -90 % durante 20 minutos, d esp ués una parada de 8 minutos a B al 100 % ) . L a s fracciones que contenían el producto deseado se com binaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejem plo 199 (6,7 mg, 0 ,016 mmol, rendimiento del 19 ,81 % ) . RM N 1H (500 MHz, DM SO-d6) 5 8,74 (s a, 1H ), 8 ,55 (s a, 1H ), 7,83 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 7,80 (s a, 1 H), 5,06 (s a, 1H ), 5 ,01 (d, J= 4 ,9 Hz, 1 H), 4 ,07 (s a, 3H), 3,93 (t, J=6 ,9 Hz, 1 H), 2 ,61 (s a, 3H), 1,35 (d, J= 6 ,1 Hz, 3H). C L -E M : método L, T R = 2 ,30 min, EM (IEN) m/z: 412 ,30 (M+H)+. Pureza de H P L C analítica (método B): 100 % .

E J E M P L O 200

5-fluo ro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,7-dim etil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol

Intermedio 200A: 2-doro-5-fluoro-7,7-dimetil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol

A una solución del Intermedio 167B (20 mg, 0,078 mmol) en diclorometano (1 ml) se le añadió TFA (0,598 ml, 7,76 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y bicarbonato sódico saturado, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 100 % en hexano durante 15 min usando un cartucho de 12 g de gel de sílice). la fracción deseada se recogió y se concentró al Intermedio 200A (15 mg, 0,058 mmol, rendimiento del 75,0 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,54 (d, J=10,6 Hz, 1H), 3,16 (d, J=0,7 Hz, 2H), 1,60 (s, 6H). RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -138,29 (s, 1F). CL-EM: método C, TR = 2,22 min, EM (IEN) m/z: 258,0 (M+H)+.

Ejemplo 200:

Al Intermedio 1-9 (11,42 mg, 0,052 mmol), Intermedio 200A (15 mg, 0,058 mmol) y al aducto de PdCh(dppf}-CH2Ch (2,377 mg, 2,91 pmol) se les añadieron tolueno (0,3 ml) y EtOH (0,1 ml). La mezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantemente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico (0,107 ml, 1,5M, 0,160 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 140 °C durante 45 min. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se cargó directamente a una columna ISOC de 12 g, la cual se eluyó con hexanos durante 3 min, después un gradiente de 20 min de EtOAc del 0 % al 100 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 60-100 % durante 22 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 200 (3,8 mg, 9,61 pmol, rendimiento del 18,34 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,76 (s a, 1H), 8,59 (s a, 1h ), 7,96-7,67 (m, 2H), 4,08 (s a, 3H), 3,32 (d, J=4,6 Hz, 2H), 2,63 (s a, 3H), 1,56 (s a, 6H). CL-EM: método L, TR = 2,81 min, EM (IEN) m/z: 396,30 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 201

trans-5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-8-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

Al Intermedio 1-9 (21,51 mg, 0,099 mmol), 199C (30 mg, 0,110 mmol) y al aducto de PdCh(dppf}-CH²Ch (4,48 mg, 5,48 pmol) se les añadieron tolueno (0,75 ml) y EtOH (0,25 ml). La mezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantemente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico (0,201 ml, 1,5M, 0,301 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 140 °C durante 40 min. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se cargó directamente a una columna ISOC de 40 g, la cual se eluyó con hexanos durante 3 min, después un gradiente de 20 min de EtOAc del 0 % al 100 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 45-90 % durante 22 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 201 (2,6 mg, 6,32 pmol, rendimiento del 6,41 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,77 (s a, 1H), 8,58 (s a, 1H), 7,87 (d, J=11,0 Hz, 1H), 7,84 (s a, 1H), 5,15 (s a, 1H), 4,64 (s a, 1H), 4,08 (s a, 4H), 3,78 (s a, 1H), 3,33 (d, J=6,4 Hz, 1H), 2,63 (s a, 4H), 1,50 (d, J=5,8 Hz, 3H). CL-EM: método L, TR = 2,13 min, EM (IEN) m/z: 412,30 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 202

((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-íerc-butilo

Intermedio 202A:

metanosulfonato de (S)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

A una suspensión del Intermedio 151B (75 mg, 0,189 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,022 ml, 0,283 mmol), seguido de trietilamina (0,132 ml, 0,944 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se interrumpió mediante HCl 1 N y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró hasta el Intermedio 202A (90 mg, 0,189 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color amarillo. Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin ninguna purificación. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,62 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,77 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,75 7,71 (m, 1H), 5,41-5,32 (m, 1H), 4,60-4,47 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,64 (dd, J=15,8, 9,7 Hz, 1H), 3,40-3,34 (m, 1h), 3,11 (s, 3H), 2,66 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -138,92 (s, 1F). CL-EM: Método C;. TR = 2,34 min, EM (IEN) m/z: 476,0 (M+H)+.

Intermedio 202B:

(S)-7-(azidometil)-5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol

A una suspensión del Intermedio 202A (90 mg, 0,189 mmol) en DMF (2 ml) y THF (2 ml) se le añadió azida sódica (24,61 mg, 0,379 mmol). La mezcla se calentó hasta 75 °C durante 8 horas, momento en el cual la TLC y la CLEM indicó la finalización de la reacción. La mezcla se enfrió y se diluyó con EtOAc y agua, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró hasta el Intermedio 202B (80 mg, 0,189 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color amarillo. La muestra se usó para la siguiente etapa sin purificación. CL-EM: Método C;. TR = 2,57 min, EM (IEN) m/z: 423,0 (M+H)+.

Intermedio 202C:

(S)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanamina

A una solución del Intermedio 202B (140 mg, 0,332 mmol) en THF/agua (9/1) (3 ml) se le añadió PPh3 (174 mg, 0,664 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La TLC y la CLEM indicaron la finalización de la reacción. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método A: B al 20-100 % durante 10 minutos, después una parada de 2 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga to Intermedio 202C (55 mg, 0,102 mmol, rendimiento del 30,8 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 58,59 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,80 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J=11,2 Hz, 1H), 5,50-5,22 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,73 (dd, J=16,0, 9,8 Hz, 1H), 3,52-3,35 (m, 3H), 2,65 (s, 3h). RMN 19F (376 MHz, METANOL-d4) 5 -77,03 (s, 3F), -140,24 (s, 1F). CL-EM: método C, TR = 2,06 min, EM (IEN) m/z: 397,0 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): 95 %.

Ejemplo 202:

A una solución del Intermedio 202B (127 mg, 0,3 mmol) en THF/agua (9/1) (2 ml) se le añadió PPh3 (236 mg, 0,900 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La TLC y la CLEM indicaron la finalización de la reacción. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La muestra en bruto se disolvió en DCM (2 ml), después se añadieron piridina (0,121 ml, 1,500 mmol) y BOC-anhídrido (0,225 ml, 0,450 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y bicarbonato sódico saturado, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 70 % en hexano durante 20 min usando un cartucho de 40 g de gel de sílice). Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y se purificaron adicionalmente mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 60-100 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 202 (40 mg, 0,081 mmol, rendimiento del 26,9 %). Rm N 1H (500 MHz, DMSO de) 58,68 (s a, 1H), 8,52 (s a, 1H), 7,88-7,73 (m, 2H), 7,15 (s a, 1H), 5,12 (s a, 1H), 4,05 (s a, 3H), 3,49 (s a, 2H), 3,32 (s a, 1H), 3,26-3,17 (m, 1H), 2,60 (s a, 3H), 1,36 (s a, 9H). CL-EM: método L, TR = 2,68 min, EM (IEN) m/z: 397,0 (m H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 203

(3-(dimetilcarbamoil)fenil)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Se disolvió 3-amino-N,N-dimetilbenzamida (16,07 mg, 0,098 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,021 ml, 0,261 mmol) y DIEA (0,017 ml, 0,098 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 145F (15 mg, 0,033 mmol) en 2 ml de DCM y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La reacción se interrumpió con HCl 1,0 N (0,5 ml). Se retiró todo el disolvente al vacío. El producto en bruto se disolvió en DMSO/THF (2:1,6 ml) y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 50-95 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 203 (9,8 mg, rendimiento del 50 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,95 (s a, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J=11,3 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,51 (s a, 2H), 7,33 (s a, 1H), 7,01 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,46-5,38 (m, 1H), 4,52 (dd, J=12,2, 2,7 Hz, 1H), 4,40 (dd, J=12,4, 6,9 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,68-3,60 (m, 1H), 3,39-3,31 (m, 1H), 2,97 (s a, 3H), 2,88 (s a, 3H), 2,55 (s, 3H); CL-EM: método C, B del 2 al 98 %. TR = 2,32 min, EM (IEN) m/z: 588,25 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 97 %.

EJEMPLO 204

(4-(dimetilcarbamoil)fenil)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Se disolvió 4-amino-N,N-dimetilbenzamida (16,07 mg, 0,098 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,021 ml, 0,261 mmol) y DIEA (0,017 ml, 0,098 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 145F (15 mg, 0,033 mmol) en 2 ml de DCM y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La reacción se interrumpió con HCl 1,0 N (0,5 ml). Se retiró todo el disolvente al vacío. El producto en bruto se disolvió en DMSO/THF (2:1,6 ml) y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 40-90 % durante 10 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 204 (11,8 mg, rendimiento del 62 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,00 (s a, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,53 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J=11,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,50 (s a, 2H), 7,33 (s a, 2H), 5,46-5,37 (m, 1H), 4,53 (dd, J=12,4, 2,6 Hz, 1H), 4,40 (dd, J=12,2, 7,0 Hz, 1h), 4,06 (s, 3h), 3,66-3,58 (m, 1H), 3,33 (dd, J=15,9, 7,6 Hz, 1H), 2,92 (s a, 6H), 2,61 (s, 3H); CL-EM: método C, B del 2 al 98 %. TR = 2,36 min, EM (IEN) m/z: 588,30 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 205

(5-carbamoilpiridin-3-il)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Se disolvió 5-aminonicotinamida (13,42 mg, 0,098 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,021 ml, 0,261 mmol) y DIEA (0,017 ml, 0,098 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 145F (15 mg, 0,033 mmol) en 2 ml de DCM y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La reacción se interrumpió con HCl 1,0 N (0,5 ml). Se retiró todo el disolvente al vacío. El producto en bruto se disolvió en DMSO/THF (2:1,6 ml) y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 40-80 % durante 16 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 205 (7,1 mg, rendimiento del 38 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,13 (s a, 1H), 8,69-8,64 (m, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,49 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,25 (s a, 1H), 8,06 (s a, 1H), 7,80 (d, J=11,3 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,50 (s a, 1H), 5,41-5,32 (m, 1h), 4,49 (dd, J=12,4, 2,6 Hz, 1H), 4,37 (dd, J=12,5, 7,0 Hz, 1h), 4,01 (s, 3H), 3,63-3,53 (m, 1H), 3,33-3,20 (m, 1H), 2,48 (s, 3H); CL-EM: método C, B del 2 al 98 %. TR = 2,08 min, EM (IEN) m/z: 561,30(M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 98 %.

EJEMPLO 206

(R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-8,8-dimetil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

Intermedio 206A: 2-cloro-5-fluoro-6-((3-metilbut-2-en-1-il)oxi)benzo[d]tiazol

A una solución de 2-cloro-5-fluorobenzo[d]tiazol-6-ol (204 mg, 0,902 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron 1-bromo-3-metilbut-2-eno (0,123 ml, 1,082 mmol), carbonato de cesio (734 mg, 2,254 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, momento en el cual la CLEM y la TLC indicaron la finalización de la reacción. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua (5 ml), se neutralizó con HCl 1,0 N (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (X3). La capa orgánica se lavó con salmuera (2X), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 70 % en hexano durante 20 min usando un cartucho de 40 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 206A (245 mg, 0,902 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,65 (d, J=11,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,56-5,50 (m, 1H), 4,64 (d, J=6,6 Hz, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,77 (s, 3H); RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -132,81 (s, 1F). CL-EM: método C, TR = 2,24 min, EM (IEN) m/z: 258,0 (M+H)+.

Intermedio 206B: 2-doro-5-fluoro-7-(2-m etilbut-3-en-2-il)benzo [d]tiazo l-6 -o l

A una solución del Intermedio 206 A (55 mg, 0 ,202 mmol) en N,N-dietil anilina (0,5 ml) se le añadió hexam etildisilazano (0,424 ml, 2 ,024 mmol). La m ezcla se calentó a 250 ° C en un reactor de m icroondas durante 45 min. D esp u és de enfriar a tem peratura ambiente, la m ezcla de reacción se diluyó con EtO Ac, se lavó con H C l 3,0 N (3 X 10 ml), salm uera (2X). La cap a orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, E tO A c del 0 % al 50 % en hexano durante 15 min usando un cartucho de 40 g de gel de sílice). L a s fracciones d e se a d a s se com binaron y se concentraron para producir el Intermedio 206B (50 mg, 0 ,184 mmol, rendimiento del 91 % ) en forma de un sólido de color blanco. RM N 1H (400 MHz, C L O R O F O R M O -d ) 5 7 ,59 (d, J= 9 ,9 Hz, 1H ), 6 ,37 (dd, J = 17 ,6 , 10 ,6 Hz, 1H ), 5 ,79 (d, J= 6 ,4 Hz, 1H ), 5 ,44 -5 ,27 (m, 2H ), 1,66 (s, 6H). RMN 19F (376 MHz, C L O R O F O R M O -d ) 5 -137 ,85 (s, 1F ) . C L -E M : método C , T R = 2 ,29 min, EM (IEN) m/z: 272 ,0 (M+H)+.

Intermedio 206 C :

(2-cloro-5-fluoro-8,8-dim etil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etanol

A una solución del Intermedio 206B (50 mg, 0 ,184 mmol) en diclorometano (4 ml) se le añadió m C P B A (59,4 mg, 0 ,265 mmol), seguido de P T S A (6,72 mg, 0,035 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a 45 ° C durante una noche. La m ezcla se diluyó con E tO A c y Na2S2O3 al 8 % , se extrajo con EtO Ac, la capa orgánica com binada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salm uera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por crom atografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, E tO A c del 0 % al 100 % en hexano durante 20 min usando un cartucho de 40 g de gel de sílice). La s fracciones d e se a d a s se com binaron y se concentraron para producir el Intermedio 206 C (30 mg, 0 ,104 mmol, rendimiento del 59,0 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, C L O R O F O R M O -d ) 5 7 ,56 (d, J = 10 ,6 Hz, 1H ), 4,64 (dd, J= 7 ,5 , 3 ,7 Hz, 1H ), 4,06-3,99 (m, 1H ), 3 ,97-3,90 (m, 1 H), 1,52 (s, 3H), 1,34 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, C L O R O F O R M O -d ) 5 -137 ,84 (s, 1F ) . C L -E M : método C , T R = 2,04 min, EM (IEN) m/z: 288,0 (M+H)+.

Intermedio 206D:

(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-8,8-dim etil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etanol

Al Intermedio 1 -9 (20,46 mg, 0,094 mmol), Intermedio 206 C (30 mg, 0 ,104 mmol) y al aducto de P d C l²(dppf)-CH ²C h (4,26 mg, 5 ,21 pmol) se les añadieron tolueno (0,6 ml) y EtOH (0,2 ml). La m ezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantem ente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico (0 ,191 ml, 1,5M , 0 ,287 mmol). La m ezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 10 horas. La C L E M indicó la finalización de la reacción. La m ezcla de reacción se cargó directam ente a una colum na IS O C de 40 g, la cual se eluyó con hexanos durante 3 min, d esp ués un gradiente de 20 min de EtOAc del 0 % al 100 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron hasta el Intermedio 206D (35 mg, 0,082 mmol, rendimiento del 88 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 8,62 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,77 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,68 (dd, J=7,8, 3,6 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,11-4,04 (m, 1H), 3,99-3,94 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,67 (s, 4H), 1,45 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -139,05 (s, 1F). CL-EM: método L, TR = 2,47 min, EM (IEN) m/z: 426,0 (M+H)+.

Intermedio 206E:

(S)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-8,8-dimetil-7,8-dihidrobenzofuro [5,4-d]tiazol-7-il)metanol

Se separó el Intermedio 206D (30 mg, 0,071 mmol) a través de SFC PIC Solution (Columna: Chiralcel AD-H, 21 x 250 mm, 5 micrómetros, Fase móvil: MeOH al 30 %/CO2 al 70 %, Condiciones de flujo: 45 ml/min, 15 MPa (150 Bar), 40 °C, Longitud de onda del detector: 220 nm, Detalles de Inyección: 0,4 ml de 3,6 mg/ml en MeOH/ACN 2:3). Las fracciones del primer pico (TR = 9,0 min) se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para producir el Intermedio 206E (5 mg, 0,011 mmol, rendimiento del 15,83 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 8,62 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,68 (dd, J=7,8, 3,6 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,12-4,02 (m, 1H), 4,00-3,88 (m, 1H), 2,66 (s, 3h), 1,99 (dd, J=8,3, 4,3 Hz, 1H), 1,67 (s, 4H), 1,46 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -139,06 (s a, 1F). CL-EM: método C, TR = 2,44 min, EM (IEN) m/z: 426,0 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): 95 %.

Ejemplo 206:

Se separó el Intermedio 206D (30 mg, 0,071 mmol) a través de SFC PIC Solution (Columna: Chiralcel AD-H, 21 x 250 mm, 5 micrómetros, Fase móvil: MeOH al 30 %/CO2 al 70 %, Condiciones de flujo: 45 ml/min, 15 MPa (150 Bar), 40 °C, Longitud de onda del detector: 220 nm, Detalles de Inyección: 0,4 ml de 3,6 mg/ml en MeOH/ACN 2:3). Las fracciones del segundo pico (TR = 11,0 min) se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 206 (6 mg, 0,013 mmol, rendimiento del 18,00 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,62 (d, J=1,5 Hz, 1 h), 8,59 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,68 (dd, J=7,7, 3,5 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,11 4,03 (m, 1 h), 3,97 (d, J=12,1 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,06 (s a, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,46 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -139,06 (s a, 1f). CL-EM: método C, TR = 2,46 min, EM (IEN) m/z: 426,0 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): 90 %.

EJEMPLO 207

(4-(oxazol-2-il)fenil)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Se disolvió 4-(oxazol-2-il)anilina (15,67 mg, 0,098 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,021 ml, 0,261 mmol) y DIEA (0,017 ml, 0,098 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 145F (15 mg, 0,033 mmol) en 2 ml de DCM y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La reacción se interrumpió con HCl 1,0 N (0,5 ml). S e retiró todo el disolvente al vacío . El producto en bruto se disolvió en D M S O /T H F (2 :1, 6 ml) y se purificó m ediante C L /E M preparativa (método C , B al 55 -100 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 % ) . L a s fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron m ediante evaporación centrífuga para producir el E jem plo 207 (7,5 mg, rendimiento del 39 % ) . RM N 1H (500 MHz, DM SO-d6) 5 8 ,72 (s, 1H ), 8 ,57 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8 ,15 -8 ,10 (m, 1H ), 7 ,90 -7 ,85 (m, 3H), 7 ,81 (s, 2H ), 7 ,62 (s a, 1H ), 7 ,33 -7 ,28 (m, 1H ), 5 ,48 -5,40 (m, 1H ), 4 ,55 (dd, J = 12 ,4 , 2 ,6 Hz, 1H ), 4 ,42 (dd, J = 12 ,4 , 6,9 Hz, 1H ), 4,08 (s, 3H), 3,66 (dd, J = 15 ,9 , 9,8 Hz, 1H ), 2 ,55 (s, 3H); C L -E M : método C , B del 2 al 98 % . T R = 2 ,54 min, EM (Ie N) m /z: 584 ,25 (M+h)+. P u reza de H P L C analítica (método B): 100 % .

E J E M P L O 208

(4-(m etilcarbam oil)fenil)carbam ato de (R )-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-d ih idrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo

S e disolvió 4-am ino-N -m etilbenzam ida (14 ,70 mg, 0,098 mmol) en D CM (1,0 ml) junto con piridina (0,021 ml, 0 ,261 mmol) y D IE A (0 ,017 ml, 0,098 mmol). S e añadió gota a gota el Intermedio 145 F (15 mg, 0,033 mmol) en 2 ml de D CM y la m ezcla de reacción se agitó a temperatura am biente durante 50 minutos. La reacción se interrumpió con H C l 1,0 N (0,5 ml). S e retiró todo el disolvente al vacío. El producto en bruto se disolvió en D M S O /T H F ( 2 : 1,6 ml) y se purificó m ediante C L /E M preparativa (método C , B al 55 -100 % durante 20 min, después una parada de 5 min a B al 100 % ) . La s fracciones que contenían el producto deseado se com binaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejem plo 208 (3,7 mg, rendimiento del 19 % ) . RMN 1H (500 M Hz, DM SO-d6) 5 8 ,75 (s, 1H ), 8,59 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,26 (d, J= 4 ,3 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7 ,75 (d, J= 8 ,5 Hz, 2H ), 7 ,52 (d, J= 8 ,2 Hz, 2H ), 5 ,47 -5 ,39 (m, 1H ), 4 ,54 (dd, J = 12 ,5 , 2 ,7 Hz, 1H ), 4 ,41 (dd, J = 12 ,2 , 7 ,0 Hz, 1H ), 4,09 (s, 3H), 3 ,67 (dd, J = 15,9, 9,8 Hz, 1 H), 2 ,76 (d, J = 4 ,3 Hz, 3H), 2 ,64 (s, 3H); C L -E M : método C , B del 2 al 98 % . T R = 2 ,28 min, EM (IEN) m/z: 574 ,30 (M+H)+. P ureza de H P L C analítica (método B): 96 % .

E J E M P L O 209

(S)-N -((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)m etil)acetam ida

A una solución del Intermedio 202 C (7 mg, 0 ,014 mmol) y piridina (0 ,017 ml, 0,206 mmol) en D CM (1 ml) se le añadió cloruro de acetilo (3 ,23 mg, 0,041 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 0,5 h, momento en el cual la T L C y la C L E M indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con H C l 1 N, se extrajo con EtO Ac, la cap a orgánica com binada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salm uera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El com puesto se disolvió en D M SO y se purificó mediante C L /E M preparativa (Método D: Gradiente: B al 40-80 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 % ) . La s fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron m ediante evaporación centrífuga hasta el Ejem plo 209 (1,7 mg, 3,88 Mmol, rendimiento del 28 ,3 % ) . RM N 1H (500 MHz, D M SO -ds) 5 8 ,75 (s, 1H ), 8,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H ), 8 ,24 (t, J= 5 ,6 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 11,3 Hz, 1H ), 7 ,84 (s, 1H ), 5 ,25 -5 ,10 (m, 1H ), 4,08 (s, 3H), 3 ,63 -3 ,44 (m, 2H ), 3 ,38 -3 ,20 (m, 2H), 2,63 (s, 4H), 1,84 (s, 3H). CL-EM: método C, TR = 2,34 min, EM (IEN) m/z: 439,1 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 210

((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-metilo

A una solución del Intermedio 202C (7 mg, 0,014 mmol) y piridina (0,017 ml, 0,206 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió cloroformiato de metilo (3,89 mg, 0,041 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, momento en el cual la TLC y la CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 45-95 % durante 15 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 210 (3,7 mg, 8,14 pmol, rendimiento del 59,4 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,72 (s, 1H), 8,55 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J=11,3 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,52 (s a, 1H), 5,22-5,05 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,62-3,51 (m, 3h), 3,42-3,20 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). CL-EM: método L, TR = 2,33 min, EM (IEN) m/z: 455,1 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 211

((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-bencilo

A una solución del Intermedio 202C (7 mg, 0,014 mmol) y piridina (0,017 ml, 0,206 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió cloroformiato de bencilo (7,02 mg, 0,041 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, momento en el cual la TLC y la CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 50-100 % durante 15 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 211 (5,4 mg, 10,08 pmol, rendimiento del 73,5 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,73 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,84 (d, J=11,3 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (s a, 1H), 7,38-7,23 (m, 4H), 5,18 (s a, 1H), 5,04 (s, 2h), 4,07 (s, 3H), 3,68-3,18 (m, 4H), 2,62 (s, 3H). CL-EM: método L, TR = 2,59 min, EM (IEN) m/z: 531,1 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 99 %.

EJEMPLO 212

((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-fenilo

temperatura ambiente durante una noche, momento en el cual la TLC y la CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 60-100 % durante 18 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 212 (4 mg, 6,97 pmol, rendimiento del 50,8 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,73 (s, 1H), 8,56 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,14 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J=11,3 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,37 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,08 (d, J=7,9 Hz, 2H), 5,33-5,14 (m, 1h ), 4,08 (s, 3H), 3,68-3,57 (m, 1H), 3,54-3,28 (m, 3H), 2,62 (s, 3h). CL-EM: método L, TR = 2,58 min, EM (IEN) m/z: 517,3 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método b): 100 %.

EJEMPLO 213

((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-p-tolilo

A una solución del Intermedio 202C (7 mg, 0,014 mmol) y piridina (0,017 ml, 0,206 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió cloroformiato de p-tolilo (7,02 mg, 0,041 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, momento en el cual la TLC y la CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 60-100 % durante 15 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 213 (4,3 mg, 8,10 pmol, rendimiento del 59,1 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,74 (s, 1H), 8,57 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,08 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J=11,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,15 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,95 (d, J=8,2 Hz, 2H), 5,23 (dd, J=8,7, 6,3 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,67-3,59 (m, 1H), 3,49 (d, J=5,8 Hz, 1H), 3,36-3,24 (m, 1h), 2,62 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). CL EM: método L, TR = 2,67 min, EM (IEN) m/z: 531,25 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 214

( ( 5 - f lu o ro -2 -(2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a lin -5 - i l) -7 ,8 -d ih id ro b e n z o fu ro [5 ,4 -d ] t ia z o l-7 - i l)m e t i l) c a rb a m a to d e (S ) -4 -c lo ro fe n ilo

A una solución del Intermedio 202C (7 mg, 0,014 mmol) y piridina (0,017 ml, 0,206 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió cloroformiato de 4-clorofenilo (7,86 mg, 0,041 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, momento en el cual la TLC y la CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 50-100 % durante 18 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 214 (4,2 mg, 7,62 pmol, rendimiento del 55,6 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,76 (s, 1H), 8,59 (s a, 1H), 7,92-7,82 (m, 2H), 7,18 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,76 (d, J=8,9 Hz, 2H), 5,24-5,12 (m, 1H), 4,08 (s, 3h), 3,79-3,63 (m, 4H), 2,63 (s, 3H). CL-EM: método L, TR = 2,70 min, EM (IEN) m/z: 551,25 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %. EJEMPLO 215

(S)-2,2,2-trifluoro-N-((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)acetamida

Se obtuvo el Ejemplo 215 (2,4 mg, 4,87 pmol, rendimiento del 35,5 %) como subproducto de la preparación del Ejemplo 214. Se presume que se generó a partir de la reacción del Intermedio 202C con trazas de anhídrido trifluoroacético en el liofilizador. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J=11,3 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 5,46-5,13 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,79-3,63 (m, 4H), 2,62 (s, 3h). CL-EM: método L, TR = 2,45 min, EM (IEN) m/z: 493,25 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 216

((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-4-metoxifenilo

A una solución del Intermedio 202C (7 mg, 0,014 mmol) y piridina (0,017 ml, 0,206 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió cloroformiato de 4-metoxifenilo (7,68 mg, 0,041 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, momento en el cual la TLC y la CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 60-100 % durante 19 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 216 (4,6 mg, 8,42 pmol, rendimiento del 61,4 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,76 (s, 1H), 8,59 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,05 (t, J=6,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J=11,3 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,98 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,89 (d, J=9,2 Hz, 2h), 5,31-5,13 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,68-3,43 (m, 2H), 3,33 (s a, 2H), 2,63 (s, 3H) CL-EM: método L, TR = 2,56 min, EM (IEN) m/z: 547,30 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 217

(R)-N-((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)-2-fenilacetamida

Intermedio 217A:

metanosulfonato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

A una suspensión del Intermedio 145E (190 mg, 0,478 mmol) en DCM (5 ml) y THF (1 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,056 ml, 0,717 mmol), seguido de trietilamina (0,333 ml, 2,390 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La reacción se interrumpió mediante HCl 1 N y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró hasta el Intermedio 217A (227 mg, 0,477 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color amarillo. Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin ninguna purificación. CL-EM: Método C;. TR = 2,36 min, EM (IEN) m/z: 476,0 (M+H)+.

Intermedio 217B:

(R ) -7 -(a z id o m e t i l) -5 - f lu o ro -2 -(2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a lin -5 - i l) -7 ,8 -d ih id ro b e n z o fu ro [5 ,4 -d ] t ia z o l

A una suspensión del Intermedio 217A (0,197 g, 0,478 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió NaN3 (0,062 g, 0,956 mmol). La mezcla se calentó a 75 °C durante 6,5 horas, momento en el cual la TLC y la CLEM indicaron la finalización de la reacción. La mezcla se enfrió y se diluyó con EtOAc y agua, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró hasta el Intermedio 217B (0,202 g, 0,478 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color amarillo. La muestra se usó para la siguiente etapa sin purificación. CL-EM: Método C;. TR = 2,57 min, EM (IEN) m/z: 423,0 (M+H)+.

Intermedio 217C:

(R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanamina

A una solución del Intermedio 217B (202 mg, 0,478 mmol) en THF/agua (9/1) (5 ml) se le añadió PPh3 (251 mg, 0,956 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La TLC y la CLEM indicaron la finalización de la reacción. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO (10 ml) y HCl 1 N (0,956 ml, 0,956 mmol). La mezcla se agitó a 45 °C durante 30 min antes de purificarse mediante CL/EM preparativa (Método A: B al 30-100 % durante 10 minutos, después una parada de 2 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga to Intermedio 217C (70 mg, 0,130 mmol, rendimiento del 27,3 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 58,55 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,76 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J=11,0 Hz, 1H), 5,40-5,30 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,69 (dd, J=16,0, 9,6 Hz, 1H), 3,49-3,35 (m, 2H), 3,29-3,20 (m, 1H), 2,64 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, METANOL-d4) 5 -76,98 (s, 3F), -140,25 (s, 1F). CL-EM: método C, TR = 2,07 min, EM (IEN) m/z: 397,0 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): 95 %.

Ejemplo 217:

A una solución del Intermedio 217C (8 mg, 0,016 mmol) y piridina (0,019 ml, 0,235 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió cloruro de 2-fenilacetilo (2,423 mg, 0,016 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el cual la TLC y la CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 60-100 % durante 25 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 217 (5,9 mg, 0,011 mmol, rendimiento del 73,2 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,74 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,45-8,38 (m, 1H), 8,01-7,82 (m, 2H), 7,43-7,05 (m, 5H), 5,20 (s a, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,69-3,15 (m, 6H), 2,63 (s, 3H). CL-EM: método L, TR = 2,42 min, EM (IEN) m/z: 515,30 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método b): 100 %.

EJEMPLO 218

((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (R)-metilo

A una solución del Intermedio 217C (8 mg, 0,016 mmol) y piridina (0,019 ml, 0,235 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió cloroformiato de metilo (4,44 mg, 0,047 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el cual la TLC y la CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 50-100 % durante 18 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 218 (6,3 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 88 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,74 (s, 1H), 8,57 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J=11,3 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,52 (s a, 1H), 5,30-5,00 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,62-3,56 (m, 4h), 3,41-3,20 (m, 3H), 2,62 (s, 3H). CL-EM: método L, TR = 2,34 min, EM (IEN) m/z: 455,25 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 219

(R)-N-((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metil)acetamida

A una solución del Intermedio 217C (10 mg, 0,020 mmol) y piridina (0,024 ml, 0,294 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió cloruro de acetilo (4,61 mg, 0,059 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el cual la TLC y la CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 45-90 % durante 10 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 219 (6,4 mg, 0,015 mmol, rendimiento del 74,5 %). RMN 1 H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,75 (s, 1H), 8,58 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,24 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J=11,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 5,27-5,02 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,64-3,14 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 1,84 (s, 3H). CL-EM: método L, TR = 2,13 min, EM (IEN) m/z: 439,35 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método b): 100 %.

EJEMPLO 220

( ( 5 - f lu o ro -2 -(2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a lin -5 - i l) -7 ,8 -d ih id ro b e n z o fu ro [5 ,4 -d ] t ia z o l-7 - i l)m e t i l) c a rb a m a to d e (R )- fe n ilo

A una solución del Intermedio 217C (8 mg, 0,016 mmol) y piridina (0,019 ml, 0,235 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió cloroformiato de fenilo (7,36 mg, 0,047 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el cual la TLC y la CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 55-100 % durante 18 minutos, después una parada de 10 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 220 (5,1 mg, 9,87 pmol, rendimiento del 63,0 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,74 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,13 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,36 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,24-7,10 (m, 2H), 6,74 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,25 (s a, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,71-3,45 (m, 2H), 3,41-3,27 (m, 2H), 2,62 (s, 3H). CL-EM: método L, TR = 2,58 min, EM (IEN) m/z: 517,30 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 221

((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (R)-bencilo

A una solución del Intermedio 217C (8 mg, 0,016 mmol) y piridina (0,019 ml, 0,235 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió cloroformiato de bencilo (8,02 mg, 0,047 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el cual la TLC y la CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 60-100 % durante 18 minutos, después una parada de 7 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 221 (7,3 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 88 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,74 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,85 (d, J=11,3 Hz, 1H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,65 (t, J=5,5 Hz, 1H), 7,46-7,23 (m, 5H), 5,31-5,14 (m, 1H), 5,04 (s, 2h), 4,07 (s, 3H), 3,70-3,08 (m, 4H), 2,62 (s, 3h); CL-EM: método L, TR = 2,64 min, EM (IEn) m/z: 531,30 (M+h)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 222

(R)-2,2,2-trifluoro-N-((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)acetamida

Se obtuvo el Ejemplo 222 (4,9 mg, 9,95 |jmol, rendimiento del 50,8 %) como un producto secundario, presumiblemente a partir de la reacción del Intermedio 217C con una cantidad traza de anhídrido trifluoroacético en el liofilizador. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,72 (s, 1H), 8,56 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J=11,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,37-5,17 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,69-3,53 (m, 3H), 3,38-3,19 (m, 1H), 2,62 (s, 3H). CL-EM: método L, TR = 2,41 min, EM (IEN) m/z: 493,25 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 223

((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (R)-íerc-butilo

A una solución del Intermedio 217C (10 mg, 0,020 mmol) y piridina (0,024 ml, 0,294 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,049 ml, 0,098 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el cual la TLC y la CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 50-100 % durante 18 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 223 (4,1 mg, 8,26 jmol, rendimiento del 42,1 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,72 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,87-7,79 (m, 2H), 7,17 (s a, 1H), 5,28-5,07 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,60-3,15 (m 4H), 2,62 (s, 3H), 1,37 (s, 9H). CL-EM: método L, TR = 2,67 min, EM (iEn) m/z: 497,30 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 224

((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro [5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-isobutilo

In te rm e d io 224 A :

m etanosulfonato de (S)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo

A una suspensió n del Ejem plo 149 (100 mg, 0 ,264 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,031 ml, 0 ,395 mmol 1), seguido de trietilamina (0,184 ml, 1,318 mmol). La m ezcla se agitó a tem peratura ambiente durante 1 hora. La reacción se interrumpió m ediante H C l 1 N y se extrajo con D CM . La cap a orgánica com binada se lavó con salm uera, se secó sobre MgSO4 y se concentró hasta el Intermedio 224 A (121 mg, 0,264 mmol, rendimiento del 100 % ) en forma de un sólido de color amarillo. Este material se usó directam ente para la siguiente etapa sin ninguna purificación. RMN 1 H (400 MHz, C L O R O F O R M O -d ) 5 8,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H ), 8 ,57 (s, 1H ), 7 ,95 (d, J=8 ,6 Hz, 1 H), 7 ,77 (d, J= 0 ,9 Hz, 1 H), 7,04 (d, J=8 ,8 Hz, 1 H), 5 ,37 -5 ,11 (m, 1 H), 4 ,62 -4 ,36 (m, 2H ), 4 ,14 (s, 3H), 3,60 (dd, J = 15,5, 9,8 Hz, 1 H), 3 ,31 (dd, J = 15 ,7 , 6,9 Hz, 1H ), 3,08 (s, 3H), 2,66 (s, 3H). C L -E M : Método C ;. T R = 2 ,33 min, EM (IEN) m/z: 458 ,0 (M+H)+.

Intermedio 224 B :

(S)-7-(azidom etil)-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol

A una suspensió n del Intermedio 224 A (0 ,121 g, 0 ,264 mmol) en DM F (3 ml) se le añadió NaN3 (0,051 g, 0 ,792 mmol). La m ezcla se calentó a 75 ° C durante 4 horas, momento en el cual la T L C y la C L E M indicaron la finalización de la reacción. La m ezcla se enfrió y se diluyó con E tO A c y agua, se extrajo con EtO Ac. La capa orgánica com binada se lavó con salm uera, se secó con MgSO4 y se concentró hasta el Intermedio 224 B (0 ,107 g, 0,264 mmol, rendimiento del 100 % ) en forma de un sólido de color amarillo. La muestra se usó para la siguiente etapa sin purificación. C L -E M : Método C ;. T R = 2 ,49 min, EM (IEN) m/z: 404,0 (M+H)+.

Intermedio 224 C :

( S ) -(2 -(2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a l in -5 - i l) -7 ,8 -d ih id ro b e n z o fu ro [5 ,4 -d ] t ia z o l-7 - i l)m e ta n a m in a

A una suspensión del Intermedio 224B (0,107 g, 0,264 mmol, rendimiento del 100 %) en THF/agua/EtOH (1:1:1) (3 ml) se le añadió polvo de cinc (51,8 mg, 0,792 mmol), después cloruro de amonio (70,6 mg, 1,320 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La TLC y la CLEM indicaron la finalización de la reacción. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró hasta el Intermedio 224C (0,10 g, 0,264 mmol, rendimiento del 100 %). La muestra se usó para la siguiente etapa sin purificación. CL-EM: método C, TR = 2,06 min, EM (IEN) m/z: 397,0 (M+H)+.

Ejemplo 224:

A una solución del Intermedio 224C (25 mg, 0,066 mmol) y piridina (0,080 ml, 0,991 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió cloroformiato de isobutilo (27,1 mg, 0,198 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el cual la TLC y la CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 60-100 % durante 22 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 224 (6,5 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 20,56 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,75 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,43 (s a, 1H), 7,04 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,03 (d, J=9,5 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,74 (d, J=6,7 Hz, 2H), 3,50 (dd, J=15,7, 9,0 Hz, 1H), 3,41-3,37 (m, 2H), 3,18 (dd, J=16,0, 6,6 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,87-1,68 (m, 1H), 0,84 (d, J=6,7 Hz, 6H). CL-EM: método L, TR = 2,58 min, EM (IEN) m/z: 479,35 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 225

((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-bencilo

A una solución del Intermedio 224C (25 mg, 0,066 mmol) y piridina (0,080 ml, 0,991 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió cloroformiato de bencilo (33,8 mg, 0,198 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, momento en el cual la TLC y la CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 60-100 % durante 22 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 225 (4,5 mg, 8,78 pmol, rendimiento del 13,29 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,71 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,59 (s a, 1H), 7,47-7,21 (m, 5H), 7,03 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,02 (s, 3h), 4,06 (s, 3H), 3,48 3,41 (m, 1H), 3,38 (s a, 2H), 3,24-3,10 (m, 1H), 2,61 (s, 3H). CL-EM: método L, TR = 2,53 min, EM (IEN) m/z: 513,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 226

((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-metilo

A una solución del Intermedio 224C (25 mg, 0,066 mmol) y piridina (0,080 ml, 0,991 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió cloroformiato de metilo (18,73 mg, 0,198 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, momento en el cual la TLC y la CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 45-90 % durante 22 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 226 (5,7 mg, 0,013 mmol, rendimiento del 19,37 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,66 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,46 (s a, 1H), 7,02 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,15-4,89 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,47-3,30 (m, 3H), 3,17-3,06 (m, 1H), 2,58 (s, 3H). CL-EM: método L, TR = 2,24 min, EM (IEn) m/z: 437,30 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 98 %.

EJEMPLO 227

(S)-tetrahidro-2H-piran-4-il ((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato

Intermedio 227A: ((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-4-nitrofenilo

A una solución del Intermedio 224C (0,023 g, 0,06 mmol) y piridina (9,71 pl, 0,120 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,013 g, 0,066 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el cual la TLC y la CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró hasta el Intermedio 227A (0,033 g, 0,060 mmol, rendimiento del 100 %). CL-EM: método C, TR = 2,55 min, EM (IEN) m/z: 544,0 (M+H)+.

Ejemplo 227:

A una solución del Intermedio 227A (32,6 mg, 0,06 mmol) en THF (1 ml) se le añadieron tetrahidro-2H-piran-4-ol (61,3 mg, 0,600 mmol) y KHDMS (0,120 ml, 1 M, 0,120 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La TLC y la Cl Em indicaron la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 45-90 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 227 (1,3 mg, 2,464 pmol, rendimiento del 4,11 %). RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 58,62 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,01 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,23-5,06 (m, 2H), 4,86 (s a, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,99-3,80 (m, 2H), 3,70 (s a, 1H), 3,57-3,45 (m, 4H), 3,17 (dd, J=15,4, 6,9 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H). CL-EM: método L, TR = 2,24 min, EM (IEN) m/z: 507,15 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método b): 96 %.

EJEMPLO 228

(S)-N-((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) metil)metanosulfonamida

A una suspensión del Intermedio 224C (22,71 mg, 0,06 mmol) en DCM (1 ml) se le añadieron cloruro de metanosulfonilo (6,97 pl, 0,090 mmol) y trietilamina (0,042 ml, 0,300 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el cual la TLC y la CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con MeOH y el disolvente se retiró al vacío. El material residual se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 40-80 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 228 (1,2 mg, 0,00263 mmol, rendimiento del 4,38 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,67 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,38 (t, J=6,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,9 Hz, 1H), 5,18-4,98 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,50-3,42 (m, 1H), 3,38-3,25 (m, 2H), 3,23-3,17 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,59 (s, 3H). CL-EM: método L, TR = 2,06 min, EM (IEN) m/z: 457,10 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 229

(((S)-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (tetrahidrofuran-3-il)metilo

A una solución del Intermedio 227A (32,6 mg, 0,06 mmol) en THF (1 ml) se le añadieron (tetrahidrofurano-3-il)metanol (30,6 mg, 0,300 mmol) y KHDMS (0,120 ml, 1 M, 0,120 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La TLC y la Cl Em indicaron la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 45-90 % durante 20 minutos, después una parada de 7 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 229 (1,2 mg, 1,919 |jmol, rendimiento del 3,20 %). c L-EM: método L, TR = 2,25 min, EM (IEN) m/z: 507,30 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 81 %.

EJEMPLO 230

(((S)-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (R)-tetrahidrofurano-3-ilo

A una solución del Intermedio 227A (32,6 mg, 0,06 mmol) en THF (1 ml) se le añadieron (R)-tetrahidrofurano-3-ol (52,9 mg, 0,600 mmol) y KHDMS (0,120 ml, 1 M, 0,120 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La TLC y la Cl Em indicaron la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 45-90 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 230 (2,4 mg, 4,78 jmol, rendimiento del 7,96 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,69 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,49 (s a, 1H), 7,02 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,10 (s a, 1H), 5,02 (s a, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,70 (d, J=5,5 Hz, 2h), 3,46 (dd, J=15,6, 9,5 Hz, 1H), 3,34 (s a, 2H), 3,18-3,11 (m, 1H), 2,60 (s, 3h), 2,08 (dd, J=14,2, 6,9 Hz, 1H), 1,83 (d, J=7,0 Hz, 1H). CL-EM: método L, TR = 2,22 min, EM (IEN) m/z: 493,30 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 98 %.

EJEMPLO 231

((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-3-cianobencilo

A una solución del Intermedio 227A (32,6 mg, 0,06 mmol) en THF (1 ml) se le añadieron 3-(hidroximetil)benzonitrilo (80 mg, 0,600 mmol) y KHDMS (0,120 ml, 1 M, 0,120 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 50-100 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 231(1,6 mg, 2,95 jmol, rendimiento del 4,91 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,67 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,79-7,60 (m, 5H), 7,57-7,46 (m, 1H), 7,01 (d, J= 8 ,5 Hz, 1 H), 5 ,13 -4 ,98 (m, 3H), 4,04 (s, 3H), 3 ,51 -3 ,27 (m, 3H), 3 ,13 (dd, J = 15 ,9 , 6,4 Hz, 1H ), 2 ,59 (s, 3H). C L -EM : método L, T R = 2 ,45 min, EM (IEN) m/z: 538 ,30 (M+H)+. Pureza de H P L C analítica (método B): 99 % .

E J E M P L O 232

((2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil)carbam ato de (S)-piridin-3-ilm etilo

A una solución del Intermedio 227 A (32,6 mg, 0,06 mmol) en T H F (1 ml) se le añadieron piridin-3-ilm etanol (65,5 mg, 0,600 mmol) y K H D M S (0 ,120 ml, 1 M, 0 ,120 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 30 min. La T L C y la C L E M indicaron la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con H C l 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica com binada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salm uera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El com puesto se disolvió en D M SO y se purificó mediante C L /E M preparativa (Método D: Gradiente: B al 45 -90 % durante 20 minutos, d esp ués una parada de 7 minutos a B al 100 % ) . La s fracciones que contenían el producto deseado se com binaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejem plo 232 (2,1 mg, 4 ,01 pmol, rendimiento del 6,68 % ) . RMN 1H (500 MHz, DM SO -ds) 5 8,64 (s, 1H ), 8 ,53 (s a, 1H ), 8 ,50-8,45 (m, 2H), 7 ,85 (d, J= 8 ,5 Hz, 1H ), 7 ,76 -7 ,70 (m, 2H), 7,64 (s a, 1H ), 7 ,40 -7 ,34 (m, 1H ), 7,00 (d, J= 8 ,5 Hz, 1H ), 5,06 (s, 2H ), 5 ,02 (s a, 1 H), 4 ,03 (s, 3H), 3 ,47 -3 ,34 (m, 3H), 3 ,11 (dd, J = 15 ,6 , 6 ,7 Hz, 1H ), 2 ,58 (s, 3H). C L -E M : método L, T R = 1 ,83 min, EM (IEN) m/z: 514 ,30 (M+H)+. Pu reza de H P L C analítica (método B): 98,5 % .

E J E M P L O 233

((2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil)carbam ato de (S)-piridin-4-ilm etilo

A una solución del Intermedio 227 A (32,6 mg, 0,06 mmol) en T H F (1 ml) se le añadieron piridin-4-ilm etanol (65,5 mg, 0,600 mmol) y K H D M S (0 ,120 ml, 1 M, 0 ,120 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 45 min. La T L C y la C L E M indicaron la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con H C l 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica com binada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salm uera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El com puesto se disolvió en D M SO y se purificó mediante C L /E M preparativa (Método D: Gradiente: B al 30 -70 % durante 20 minutos, d esp ués una parada de 5 minutos a B al 100 % ) . La s fracciones que contenían el producto deseado se com binaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejem plo 233 (2,3 mg, 4 ,21 pmol, rendimiento del 7 ,02 % ) . RMN 1H (500 MHz, D M SO -ds) 5 8,65 (s, 1H ), 8,49 (d, J = 12 ,5 Hz, 3H), 7,86 (d, J= 8 ,5 Hz, 1 H), 7 ,75 (s a, 2H ), 7 ,25 (s a, 2H), 7 ,19 -7 ,04 (m, 1H ), 7 ,02 (d, J= 8 ,5 Hz, 1H ), 5 ,07 (s a, 3H), 4,04 (s, 3H), 3 ,49 -3 ,32 (m, 3H), 3 ,17 -3 ,08 (m, 1H ), 2 ,58 (s, 3H). C L -E M : método K, T R = 2 ,22 min, EM (IEN) m/z: 514 ,35 (M+H)+. Pu reza de H P L C analítica (método B): 94,4 % .

E J E M P L O 234

(((S)-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil)carbam ato de tetrahidro-2H -piran-3-ilo

A una solución del Intermedio 227A (32,6 mg, 0,06 mmol) en THF (1 ml) se le añadieron tetrahidro-2H-piran-3-ol (61,3 mg, 0,600 mmol) y KHDMS (0,120 ml, 1 M, 0,120 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La TLC y la CLEM indicaron la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 45-90 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 234 (1,6 mg, 3,00 pmol, rendimiento del 5,00 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,67 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72-7,42 (m, 2H), 7,02 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,02 (s a, 1 h ), 4,49 (s a, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,53 3,41 (m, 3H), 3,34 (s a, 2H), 3,18-3,09 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,83 (s a, 1h), 1,66 (s a, 1H), 1,57 (s a, 1H), 1,42 (s a, 1H). CL-EM: método L, TR = 2,32 min, EM (IEN) m/z: 507,30 (M+h)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 95 %.

EJEMPLO 235

(((S)-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo

A una solución del Intermedio 227A (32,6 mg, 0,06 mmol) en THF (1 ml) se le añadieron (tetrahidro-2H-piran-2-il)metanol (69,7 mg, 0,600 mmol) y Kh Dm S (0,120 ml, 1 M, 0,120 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La TLC y la CLEM indicaron la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 50-100 % durante 20 minutos, después una parada de 7 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 235 (1,7 mg, 3,27 pmol, rendimiento del 5,44 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,66 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,48 (s a, 1H), 7,01 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,11-4,91 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,87 (s a, 2H), 3,78 (d, J=11,9 Hz, 1H), 3,46-3,31 (m, 4H), 3,24 (d, J=10,7 Hz, 1H), 3,18-3,08 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,70 (s a, 1H), 1,50 1,34 (m, 4H), 1,22-1,11 (m, 1H). CL-EM: método L, TR = 2,43 min, EM (IEN) m/z: 521,30 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 236

(((S)-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-tetrahidro furan-3-ilo

A una solución del Intermedio 227A (32,6 mg, 0,06 mmol) en THF (1 ml) se le añadieron (S)-tetrahidrofurano-3-ol (52,9 mg, 0,600 mmol) y KHDMS (0,120 ml, 1 M, 0,120 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La TLC y la CLEM indicaron la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 45-90 % durante 20 minutos, después una parada de 7 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 236 (1,6 mg, 3,18 pmol, rendimiento del 5,31 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,74 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,51 (s a, 1H), 7,04 (d, J=8,9 Hz, 1H), 5,11 (s a, 1H), 5,03 (s a, 1 h), 4,07 (s, 3H), 3,79 3,60 (m, 3H), 3,34 (s a, 2H), 3,16 (s a, 1h), 2,62 (s, 3H), 2,39-2,30 (m, 1H), 2,14-2,03 (m, 1H), 1,84 (s a, 1H), 1,22 (s a, 1 h). CL-EM: método L, TR = 2,21 min, EM (IEN) m/z: 493,30 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 237

dihidrogenofosfato de (S)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 237A:

bis(2-(trimetilsilil)etil)fosfato de (S)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

A una suspensión del Ejemplo 172 (20 mg, 0,049 mmol) en CH2Ch (4,0 ml) se le añadió bis(2-(trimetilsilil)etil)diisopropilfosforamidita (178 mg, 0,486 mmol), seguido de 1H-tetrazol (34,1 mg, 0,486 mmol) a temperatura ambiente.

La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas y la suspensión se convirtió en una solución transparente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió peróxido de hidrógeno (30 % en peso en H²O, 0,149 ml, 1,458 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, momento en el cual la HPLC y la CLEM indicaron una finalización de reacción. Se retiró el diclorometano al vacío. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con Na2S2O3 saturado. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el Intermedio 237A (33,6 mg, 0,049 mmol, rendimiento del 100 %). CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,43 min, EM (IEN) m/z: 692,5 (M+H)+.

Ejemplo 237:

Al Intermedio 237A (33 mg, 0,048 mmol) en diclorometano (3,0 ml) se le añadió TFA (0,367 ml, 4,77 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 min. La CLEM indicó una finalización de reacción. El disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se disolvió en DMSO/CH³CN (1:1, 3 ml) y se purificó con HPLC preparativa (método A, B al 40-100 % en 8 min. Después, B al 100 % en 4 min). Las fracciones deseadas se pusieron en un SpeedVac durante una noche para retirar el disolvente, después se liofilizaron para dar el Ejemplo 237 (21 mg, 0,042 mmol, rendimiento del 89 %). RMN 1H (500 MHz, THF) 58,66 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,62 (d, J=11,3 Hz, 1H), 4,15-4,10 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,64 (d, J=15,7 Hz, 1H), 3,19 (d, J=15,7 Hz, 1 h), 2,61 (s, 3H), 1,59 (s, 3H); RMN 19F (471 MHz, THF) 5 -142,29 (s, 1F); RMN 31P (202 MHz, THF) 5 -0,8 (s a, 1P); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 0,89 min, EM (IEN) m/z:492,00 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método A): pureza del 99 %.

EJEMPLO 238

((7S,8S)-5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-8-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

Intermedio 238A: ((7R,8R)-2-cloro-5-fluoro-8-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metanol e Intermedio 238B:

((7S,8S)-2-cloro-5-fluoro-8-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

Se separó el Intermedio 199C (600 mg, 2,192 mmol) a través de SFC preparativa Berger (Columna: Chiralpak AD-H, 21 x 250 mm, 5 micrómetros, Fase móvil: MeOH al 10 %/CO²al 90 %, Condiciones de flujo: 45 ml/min, 15 MPa (150 Bar), 40 °C, Longitud de onda del detector: 220 nm, Detalles de Inyección: 1 ml de una sol. de 30 mg/ml en metanol). Las fracciones que contenían el primer pico (TR = 6,8 min) se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para producir el Intermedio 238A (180 mg, 0,658 mmol, rendimiento del 30,0 %). Las fracciones que contenían el segundo pico (TR = 9,7 min) se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para producir el Intermedio 238B (2o pico, 180 mg, 0,658 mmol, rendimiento del 30,0 %).

Ejemplo 238:

Al Intermedio 1-9 (18,32 mg, 0,084 mmol), Intermedio 238B (23 mg, 0,084 mmol) y al aducto de PdCh(dppf)-CH²Cl²(3,02 mg, 3,70 pmol) se le añadió dioxano (1 ml). La mezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantemente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico (0,168 ml, 1,5M, 0,252 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 100 °C durante 45 min. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se cargó directamente a una columna ISOC de 40 g, la cual se eluyó con hexanos durante 3 min, después un gradiente de 20 min de EtOAc del 0 % al 100 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 50-100 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 238 (32 mg, 0,076 mmol, rendimiento del 91 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,71 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,83 (d, J=11,3 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 5,24 (t, J=5,3 Hz, 1H), 4,63 (d, J=3,7 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,84-3,68 (m, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,70-2,58 (m, 3H), 1,48 (d, J=6,7 Hz, 3h). CL-EM: método L, TR = 2,28 min, EM (IEN) m/z: 412,09 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 98 %.

EJEMPLO 239

((7R,8R)-5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-8-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

Al Intermedio 1-9 (21,51 mg, 0,099 mmol), Intermedio 238A (27 mg, 0,099 mmol) y al aducto de PdCh(dppf}-CH²Ch (3,54 mg, 4,34 pmol) se le añadió dioxano (1 ml). La mezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantemente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico (0,197 ml, 1,5 M, 0,296 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 100 °C durante 45 min. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se cargó directamente a una columna ISOC de 40 g, la cual se eluyó con hexanos durante 3 min, después un gradiente de 20 min de EtOAc del 0 % al 100 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 50-100 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 239 (35 mg, 0,083 mmol, rendimiento del 84 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,73 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,84 (d, J=11,3 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 5,16 (t, J=5,3 Hz, 1H), 4,68-4,54 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,82-3,66 (m, 3H), 2,68-2,58 (m, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,48 (d, J=6,7 Hz, 3H). CL-EM: método L, TR = 2,28 min, EM (IEN) m/z: 412,10 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 97 %.

EJEMPLO 240

((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-metilo

Intermedio 240A:

metanosulfonato de (S)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

A una suspensión del Ejemplo 172 (115 mg, 0,279 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,032 ml, 0,419 mmol), seguido de trietilamina (0,195 ml, 1,397 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se interrumpió mediante HCl 1 N y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró hasta el Intermedio 240A (137 mg, 0,280 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color amarillo. Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin ninguna purificación. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,62 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,77 (d, J=0,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,56 (d, J=15,8 Hz, 1H), 3,28 (d, J=15,8 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,69 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -139,08 (s, 1F). CL-EM: Método B;. TR = 4,44 min, EM (IEN) m/z: 490,1 (M+H)+.

Intermedio 240B:

(S)-7-(azidometil)-5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol

A una suspensión del Intermedio 240A (137 mg, 0,279 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió NaN3 (108,8 mg,1,674 mmol). La mezcla se calentó a 120 °C durante 15 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc y agua, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en cloroformo, EtOAc del 0 % al 100 % en hexano durante 20 min usando un cartucho de 40 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron hasta el Intermedio 240B (50 mg, 0,115 mmol, rendimiento del 41,1 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,62 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,77 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,64 (d, J=12,8 Hz, 1h), 3,56-3,43 (m, 2H), 3,23 (d, J=15,6 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,66 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -138,97 (s, 1F). CL-EM: Método C;. TR = 2,66 min, EM (IEN) m/z: 437,1 (M+H)+.

Intermedio 240C:

( S ) -( 5 - f lu o ro -2 -(2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a lin -5 - i l) -7 -m e t i l-7 ,8 -d ih id ro b e n z o fu ro [5 ,4 -d ] t ia z o l-7 - i l )m e ta n a m in a

A una suspensión del Intermedio 240B (50 mg, 0,115 mmol) en THF/agua/EtOH (1:1:1) (3 ml) se le añadió polvo de cinc (22,47 mg, 0,344 mmol), después NH4Cl (30,6 mg, 0,573 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después a 65 °C durante 45 min. La TLC y la CLEM indicaron la finalización de la reacción. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró hasta el Intermedio 240C (47,2 mg, 0,115 mmol, rendimiento del 100 %). La muestra se usó para la siguiente etapa sin purificación. CL-EM: método C, TR = 2,15 min, EM (IEN) m/z: 411,1 (M+H)+.

Ejemplo 240:

A una solución del Intermedio 240C (15 mg, 0,037 mmol) y piridina (0,044 ml, 0,548 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió cloroformiato de metilo (10,36 mg, 0,110 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el cual la TLC y la CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 45-100 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 240 (4,6 mg, 9,82 pmol, rendimiento del 26,9 %). RMN 1 H (500 MHz, DMSO-ds) 58,75 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,97-7,77 (m, 2H), 7,52 (s a, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,45-3,41 (m, 6H), 3,27-3,18 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,51 (s, 3H). CL-EM: método L, TR = 2,45 min, EM (IEN) m/z: 469,35 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método b): 100 %.

EJEMPLO 241

((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-isobutilo

A una solución del Intermedio 240C (15 mg, 0,037 mmol) y piridina (0,044 ml, 0,548 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió cloroformiato de isobutilo (14,97 mg, 0,110 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el cual la TLC y la CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 70-100 % durante 16 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 241 (5,1 mg, 9,79 pmol, rendimiento del 26,8 %). RMN 1 H (500 MHz, DMSO-ds) 58,74 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,87-7,81 (m, 2H), 7,46 (s a, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,69 (d, J=4,9 Hz, 2h), 3,49 (d, J=15,9 Hz, 1H), 3,26-3,14 (m, 1h ), 2,62 (s, 3H), 2,54 (s, 2h), 1,80-1,67 (m, 1h), 1,50 (s, 3H), 0,85 (s a, 1H), 0,76 (d, J=6,1 Hz, 6H). CL-EM: método L, TR = 2,74 min, EM (IEN) m/z: 511,05 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 98 %.

E J E M P L O 242

( (5 - f lu o ro -2 -(2 -m e to x i-7 -m e t i lq u in o x a lin -5 - i l) -7 -m e t i l-7 ,8 -d ih id ro b e n z o fu ro [5 ,4 -d ] t ia z o l-7 - i l )m e t i l) c a rb a m a to d e (S )- te rc -b u tilo

A una solución del Intermedio 240C (15 mg, 0,037 mmol) y piridina (0,044 ml, 0,548 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió BOC-anhídrido (0,110 ml, 1 N, 0,110 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el cual la TLC y la CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 70-100 % durante 16 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 242 (3,6 mg, 6,70 pmol, rendimiento del 18,33 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,75 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,86-7,80 (m, 2H), 7,16 (s a, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,48 (d, J=16,2 Hz, 1H), 3,30 (s a, 1H), 3,25-3,13 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,33 (s, 9h). CL EM: método L, TR = 2,76 min, EM (IEN) m/z: 511,05 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 95 %.

EJEMPLO 243

(R)-1-((S)-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)etanol

Se sometió al Ejemplo 190 (90 mg, 0,229 mmol) a SFC quiral para la separación usando las siguientes condiciones: Instrumento: Berger II Prep SFC; Chiralpak ID, 4,6 x 250 mm, 5 micrómetros; Fase móvil: MeOH al 8 %/CO2 al 92 %; Condiciones de flujo: 2 ml/min, 15 MPa (150 Bar), 40 °C; Longitud de onda del detector: 220 nm. Detalles de Inyección: 1 ml de ~30 mg/ml en MeOH. Las fracciones que eluyeron en primer lugar (primer pico, TR = 8 min) se concentraron para dar el Ejemplo 243 (20 mg, 0,050 mmol, rendimiento del 22 %). RMN 1H (500 MHz, THF) 5 8,71 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J=0,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,74 (ddd, J=9,4, 7,8, 5,1 Hz, 1H), 4,14 (d, J=4,7 Hz, 1H), 4,10 (s, 3h), 3,97-3,91 (m, 1H), 3,49-3,43 (m, 1H), 3,37-3,31 (m, 1h), 2,63 (s, 3H), 1,24 (d, J=6,3 Hz, 3H); CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,03 min, EM (IEN) m/z: 394,05 (M+h)+. Pureza de HPLC analítica (método A): pureza del 99 %.

EJEMPLO 244

((2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-terc-butilo

A una solución del Intermedio 224C (37,8 mg, 0,1 mmol) y piridina (0,121 ml, 1,500 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió BOC-anhídrido (0,150 ml, 2 N, 0,300 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el cual la TLC y la CLEM indicó la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 60-100 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 244 (0,7 mg, 1,463 Mmol, rendimiento del 1,463 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,76 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,13 (s a, 1H), 7,04 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,01 (s a, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,54-3,43 (m, 1H), 3,22-3,12 (m, 1 h), 2,63 (s, 3H), 1,38 (s, 9H). CL-EM: método L, TR = 2,59 min, EM (IEN) m/z: 479,1(M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 245

((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-tetrahidro-2H-piran-4-ilo

Intermedio 245A: ((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-4-nitrofenilo

A una solución del Intermedio 202C (20 mg, 0,050 mmol) y piridina (8,16 Ml, 0,101 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (11,19 mg, 0,055 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, momento en el cual la TLC y la CLEM indicaron la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró hasta el Intermedio 245A (28,2 mg, 0,050 mmol, rendimiento del 100 %). CL-EM: método C , T R = 2 ,44 min, EM (IEN) m/z: 562,0 (M+H)+.

Ejem plo 245:

A una solución del Intermedio 245 A (28,1 mg, 0,05 mmol) en T H F (1 ml) se le añadieron tetrahidro-2H -piran-4-o l (51,1 mg, 0,500 mmol) y K H D M S (0 ,10 ml, 1 M, 0 ,10 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 30 min. La T L C y la C L E M indicaron la finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con H C l 1 N, se extrajo con EtO A c, la cap a orgánica com binada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salm uera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El com puesto se disolvió en D M SO y se purificó mediante C L /E M preparativa (Método D: Gradiente: B al 50 -100 % durante 22 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 % ) . L a s fracciones que contenían el producto deseado se com binaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejem plo 245 (0,7 mg, 1,334 pmol, rendimiento del 2 ,67 % ) . RMN 1H (500 MHz, D M SO -ds) 5 8 ,74 (s, 1H ), 8 ,57 (s, 1H ), 7 ,88 -7 ,82 (m, 2H), 7 ,50 (s a, 1H ), 5 ,17 (s a, 1H ), 4 ,70 (s a, 1H ), 4,08 (s, 3H), 3 ,73 (d, J = 17 ,1 Hz, 2H), 3 ,61 (s a, 2H), 3,40 (s a, 2H ), 3 ,35 -3 ,14 (m, 2H ), 2 ,63 (s, 3H), 1,82 (s a, 2H ), 1,45 (s a, 2H ). C L -E M : método L, T R = 2 ,37 min, EM (IEN) m/z: 525 ,0 (M+H)+. Pureza de H P L C analítica (método B): 100 % .

E J E M P L O 246

((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil)carbam ato de (S)-isobutilo

A una solución del Intermedio 202 B (22 ,3 mg, 0 ,053 mmol) en T H F (1 ml) se le añadió gota a gota PMe3 en tolueno (0,055 ml,1 N, 0 ,055 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 1 hora. La T L C y la C L E M indicaron la finalización de la reacción. S e añadió cloroformiato de isobutilo (8,65 mg, 0,063 mmol) a la m ezcla gota a gota y la m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 1 hora. La reacción se interrumpió con tampón fosfato (pH 7), se extrajo con EtO A c. La cap a orgánica com binada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salm uera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en D M SO y se purificó mediante C L /E M preparativa (Método D: Gradiente: B al 60 -100 % durante 22 minutos, desp ués una parada de 5 minutos a B al 100 % ) . La s fracciones que contenían el producto deseado se com binaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejem plo 246 (7,2 mg, 0 ,014 mmol, rendimiento del 27 ,5 % ) . RM N 1H (500 MHz, D M SO -ds) 5 8,66 (s, 1H ), 8,50 (s a, 1 H), 7 ,87 -7 ,78 (m, 1H ), 7 ,76 (s, 1H ), 7,48 (s a, 1H ), 5 ,16 (d, J= 6 ,4 Hz, 1H ), 4,05 (s, 3H), 3 ,74 (d, J= 6 ,4 Hz, 1H ), 3,89 3,64 (m, 1 H), 3 ,62 -3 ,46 (m, 1H ), 3 ,39 -3 ,30 (m, 2H ), 3 ,27 -3 ,17 (m, 1H ), 2 ,59 (s, 3H), 1,95 -1,68 (m, 1H ), 0,83 (d, J= 6 ,4 Hz, 6H). C L -E M : método L, T R = 2 ,71 min, EM (IEN) m/z: 497,1 (M+H)+. Pureza de H P L C analítica (método B): 100 % .

E J E M P L O 247

((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil)carbam ato de (S)-2-fluoroetilo

A una solución del Intermedio 202 B (17 ,0 mg, 0,04 mmol) en T H F (1 ml) se le añadió gota a gota PMe3 en tolueno (0,06 ml,1 N, 0,06 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 1 hora. La T L C y la C LE M indicaron la finalización de la reacción. S e añadió cloroformiato de 2-fluoroetilo (7,59 mg, 0,060 mmol) a la m ezcla gota a gota y la m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 1 hora. La reacción se interrumpió con tampón fosfato (pH 7), se extrajo con EtO A c. La cap a orgánica com binada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salm uera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en D M SO y se purificó mediante C L /E M preparativa (Método D: Gradiente: B al 60 -100 % durante 22 minutos, desp ués una parada de 5 minutos a B al 100 % ) . La s fracciones que contenían el producto deseado se com binaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejem plo 247 (5,6 mg, 0 ,012 mmol, rendimiento del 28,8 % ) . RMN 1H (500 MHz, D M SO -ds) 5 8,70 (s, 1H ), 8,54 (s, 1H ), 7 ,95 -7 ,71 (m, 2H), 7,66 (s a, 1H ), 5 ,16 (s a, 1H ), 4,60 (s a, 1H ), 4 ,50 (s a, 1H ), 4 ,28 -4 ,14 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3 ,41 (s a, 2H), 3 ,27 -3 ,13 (m, 2H), 2,60 (s, 3H). C L -E M : método L, T R = 2 ,37 min, EM (IEN) m/z: 486,9 (M+H)+. Pureza de H P L C analítica (método B): 100 % .

E J E M P L O 248

(S)-1-((5 -fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazo l-7-il)m etil)-3-fenilurea

A una solución del Intermedio 202 B (17 ,0 mg, 0,04 mmol) en T H F (1 ml) se le añadió gota a gota PMe3 en tolueno (0,06 ml,1 N, 0,06 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 1 hora. La T L C y la C LE M indicaron la finalización de la reacción. S e añadió isocianato de fenilo (7 ,15 mg, 0,060 mmol) a la m ezcla gota a gota y la m ezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se interrumpió con tampón fosfato (pH 7), se extrajo con EtO A c. La cap a orgánica com binada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salm uera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en D M SO y se purificó mediante C L /E M preparativa (Método D: Gradiente: B al 50 -100 % durante 22 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 % ) . L a s fracciones que contenían el producto deseado se com binaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejem plo 248 (2,1 mg, 4 ,07 pmol, rendimiento del 10 ,18 % ) . RMN 1H (500 MHz, D M SO -ds) 5 8,62 (s, 1H ), 8,58 (s, 1H ), 8,47 (s, 1H ), 7 ,79 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 7 ,73 (s, 1 H), 7 ,36 (d, J= 8 ,2 Hz, 2H ), 7 ,21 (t, J = 7 ,5 Hz, 2H ), 6,89 (t, J = 7 ,2 Hz, 1 H), 6 ,54 -6,41 (m, 1 H), 5 ,19 (s a, 1H ), 4 ,03 (s, 3H), 3 ,54 (s a, 1H ), 3 ,21 (dd, J = 15 ,9 , 7 ,3 Hz, 1H ), 2 ,57 (s, 3H). C L -E M : método L, T R = 2 ,45 min, EM (IEN) m/z: 515 ,9 (M+H)+. Pureza de H P L C analítica (método B): 97 % .

E J E M P L O 249

((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil)carbam ato de (S ) -2 ,2 ,2 -trifluoroetilo

A una solución del Intermedio 202 B (17 ,0 mg, 0,04 mmol) en T H F (1 ml) se le añadió gota a gota PMe3 en tolueno (0,06 ml,1 N, 0,06 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 1 hora. La T L C y la C LE M indicaron la finalización de la reacción. S e añadió cloroformiato de 2,2,2-trifluoroetilo (9,75 mg, 0,060 mmol) a la m ezcla gota a gota, seguido de D IE A (0 ,014 ml, 0,080 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 1 hora. La reacción se interrumpió con tampón fosfato (pH 7), se extrajo con EtO Ac. La capa orgánica com binada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 50-100 % durante 22 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 249 (4,0 mg, 7,66 pmol, rendimiento del 19,14 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,60 (s a, 1H), 8,45 (s a, 1H), 8,04 (t, J=5,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J=11,0 Hz, 1H), 7,72 (s a, 1H), 5,15 (s a, 1H), 4,71 4,58 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,57 (s a, 1H), 3,50-3,39 (m, 2H), 3,17 (dd, J=15,9, 7,0 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H). CL-EM: método L, TR = 2,56 min, EM (IEN) m/z: 523,1 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 250

((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-2-metoxietilo

A una solución del Intermedio 202B (17,0 mg, 0,04 mmol) en THF (1 ml) se le añadió gota a gota PMe3 en tolueno (0,06 ml,1 N, 0,06 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La TLC y la CLEM indicaron la finalización de la reacción. Se añadió cloroformiato de 2-metoxietilo (8,31 mg, 0,060 mmol) a la mezcla gota a gota, seguido de DIEA (0,014 ml, 0,080 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se interrumpió con tampón fosfato (pH 7), se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 45-90 % durante 22 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 250 (2,8 mg, 5,62 pmol, rendimiento del 14,04 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,71 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,85-7,80 (m, 2H), 7,55 (s a, 1H), 5,15 (s a, 1H), 4,06 (s, 6H), 3,45 (s a, 2H), 3,39 (s a, 2H), 3,27-3,15 (m, 4H), 2,61 (s, 3H). CL-EM: método L, TR = 2,34 min, EM (IEN) m/z: 498,9 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 251

(2-(2-hidroxietoxi)pirimidin-5-il)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Se disolvió el Intermedio I-57 (34,1 mg, 0,127 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con (0,055 ml, 0,675 mmol) y DIEA (0,044 ml, 0,253 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 182A (40 mg, 0,084 mmol) en 2 ml de DCM y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La reacción se interrumpió con HCl 1,0 N (0,5 ml). Se retiró todo el disolvente al vacío. El producto en bruto se secó a alto vacío durante 1 h, después se trató con THF (1,5 ml) y 3 ml de 20:1 de MeOH/HCl concentrado a temperatura ambiente durante 1,5 h. La Hp Lc y la CLEM indicaron una desprotección completa del grupo sililo. El disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se disolvió en THF/DMSO (1:1, 3 ml) y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 45-90 % durante 22 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 251 (8,1 mg, rendimiento del 16 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,87 (s a, 1H), 8,66 (s, 1h), 8,59 (s a, 2H), 8,51 (s, 1H), 7,82 (d, J=10,1 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 4,39 (s a, 2H), 4,24 (s a, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,30 (d, J=16,2 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,60 (s, 3H); CL-EM: método C, B del 2 al 98 %. TR = 2,24 min, EM (IEN) m/z: 593,2 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 252

(2-(2-hidroxietoxi)pirimidin-5-il)carbamato de ((7R,8R)-5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-8-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 252A:

cloroformiato de ((7R,8R)-5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-8-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

A la solución del Ejemplo 239 (30 mg, 0,073 mmol) en THF (2 ml) se le añadió fosgeno al 15 % en tolueno (0,206 ml, 0,292 mmol), seguido de DIEA (0,076 ml, 0,437 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, momento en el cual la CLEM (inactivada con MeOH) indicó una finalización de la reacción. El disolvente y el exceso de fosgeno se retiraron al vacío para dar el Intermedio 252A, el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación. CL-EM: método C, TR = 2,63 min, EM (IEN) m/z: 469,9 (M+H)+ (carbamato de metilo).

Ejemplo 252:

Al Intermedio 252A (17 mg, 0,036 mmol) en diclorometano (1 ml) se le añadió gota a gota a una solución del Intermedio 1-57 (14,50 mg, 0,054 mmol) y piridina (0,029 ml, 0,359 mmol) en diclorometano (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, momento en el cual la CLEM y la HPLC indicaron una finalización de reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1,0 N (0,5 ml). El disolvente se retiró al vacío. La muestra en bruto se secó a alto vacío durante una noche, después se trató con THF (1 ml) y 2 ml de 20:1 de MeOH/HCl concentrado a temperatura ambiente durante 1,0 hora. La TLC y la CLEM indicaron una desprotección completa. El disolvente se retiró al vacío. La muestra en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 45-90 % durante 30 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 252 (3 mg, 5,06 |jmol, rendimiento del 14,11 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,93 (s a, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,60 (s a, 2H), 8,53 (s, 1H), 7,86 (d, J=10,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 4,89 (s a, 1H), 4,55 (d, J=11,3 Hz, 1H), 4,42 (dd, J=12,1,6,0 Hz, 1 h), 4,24 (s a, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,77 (s a, 1h), 3,50 (d, J=4,0 Hz, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,52 (d, J=6,1 Hz, 3H). CL-EM: Método L, B del 0 al 100 %. TR = 2,26 min, EM (IEN) m/z: 593,0 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 253

((7S,8S)-2-(7-cloro-2-metoxiquinoxalin-5-il)-5-fluoro-8-metil-7,8-dihidrobenzofuro [5,4-d]tiazol-7-il)metanol

Al Intermedio I-28 (9,58 mg, 0,040 mmol), Intermedio 238B (11 mg, 0,040 mmol) y al aducto de PdCk(dppf)-CH2Ck (1,45 mg, 1,77 |jmol) se le añadió dioxano (1 ml). La mezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantemente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico (80 jl , 1,5 M, 0,121 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 100 °C durante 45 min. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se cargó directamente a una columna ISOC de 40 g, la cual se eluyó con hexanos durante 3 min, después un gradiente de 20 min de EtOAc del 0 % al 100 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 60-100 % durante 25 minutos, después una parada de 4 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 253 (10,5 mg, 0,023 mmol, rendimiento del 58,1 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,80 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,86 (d, J=11,0 Hz, 1H), 5,16 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,63 (d, J=3,7 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,82-3,68 (m, 3H), 1,48 (d, J=6,7 Hz, 3H). CL-EM: método L, TR = 2,57 min, EM (IEN) m/z: 432,1 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 96 %.

EJEMPLO 254

8-((7S,8S)-5-fluoro-7-(hidroximetil)-8-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-2-il)-3-metoxiquinoxalina-6-carbonitrilo

Al Intermedio I-38 (9,20 mg, 0,040 mmol), Intermedio 238B (10 mg, 0,037 mmol) y al aducto de PdCk(dppf)-CH2Ck (1,313 mg, 1,608 jmol) se le añadió dioxano (1 ml). La mezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantemente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico (73,1 jl , 1,5 M, 0,110 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 100 °C durante 45 min. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se cargó directamente a una columna ISOC de 40 g, la cual se eluyó con hexanos durante 3 min, después un gradiente de 20 min de EtOAc del 0 % al 100 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron. El compuesto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 45-90 % durante 20 minutos, después una parada de 6 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 254 (3,0 mg, 7,10 jmol, rendimiento del 19,44 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,91 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,84 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,64 (d, J=4,0 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,91-3,63 (m, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,48 (d, J=6,7 Hz, 3H). CL-EM: método L, TR = 2,13 min, EM (IEN) m/z: 423,1 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 255

(((7S,8S)-5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-8-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de metilo

Intermedio 255A :

m etanosulfonato de ((7S,8S)-5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-8 -m etil-7,8-d ih idrobenzofuro[5,4-d]tiazo l-7-il)metilo

A una suspensió n del Ejem plo 238 (30 mg, 0 ,073 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (8,47 pl, 0 ,109 mmol), seguido de trietilamina (0,051 ml, 0 ,365 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se interrumpió mediante H C l 1 N y se extrajo con D CM . La cap a orgánica com binada se lavó con salm uera, se secó sobre M gSO4 y se concentró hasta el Intermedio 255 A (35,7 mg, 0,073 mmol, rendimiento del 100 % ) en forma de un sólido de color am arillo. Este material se usó directam ente para la siguiente etapa sin ninguna purificación. C L -E M : Método C ;. T R = 2 ,43 min, EM (IEN) m/z: 489,9 (M+H)+.

Intermedio 255 B :

(7S,8S)-7-(azidom etil)-5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-8 -m etil-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol

A una suspensió n del Intermedio 255 A (35,7 mg, 0,073 mmol, rendimiento del 100 % ) en D M F (2 ml) se le añadió NaN3 (9,49 mg, 0 ,146 mmol). La m ezcla se calentó a 75 °C durante 4 horas. La m ezcla se enfrió y se diluyó con EtO A c y agua, se extrajo con EtO Ac. La cap a orgánica com binada se lavó con salm uera, se secó con M gSO4 y se concentró hasta el Intermedio 255 B (32 mg, 0 ,073 mmol, rendimiento del 100 % ) en forma de un sólido de color amarillo. Este material se usó directam ente para la siguiente etapa sin ninguna purificación. C L -E M : Método C ;. T R = 2 ,70 min, EM (IEN) m/z: 436,9 (M+H)+.

Ejem plo 255:

A una solución del Intermedio 255B (0,016 g, 0,036 mmol) en THF (1 ml) se le añadió gota a gota PMe3 en tolueno (0,054 ml, 0,054 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La TLC y la CLEM indicaron la finalización de la reacción. Se añadió cloroformiato de metilo (5,10 mg, 0,054 mmol) a la mezcla gota a gota, seguido de DIEA (0,013 ml, 0,072 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se inactivó con tampón fosfato (pH 7), se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 50-100 % durante 20 minutos, después una parada de 7 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 255 (2,9 mg, 6,19 pmol, rendimiento del 17,19 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,74 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,86 (d, J=11,3 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,54 (s a, 1 h), 4,65 (d, J=6,1 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,66 (t, J=6,7 Hz, 1H), 3,56 (s, 3h), 3,44 (s a, 1H), 3,35-3,28 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,46 (d, J=6,7 Hz, 3H). CL-EM: método L, TR = 2,47 min, EM (IEN) m/z: 469,2 (M+h)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 256

(((7S,8S)-5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-8-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de isobutilo

A una solución del Intermedio 255B (0,016 g, 0,036 mmol) en THF (1 ml) se le añadió gota a gota PMe3 en tolueno (0,054 ml, 0,054 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La TLC y la CLEM indicaron la finalización de la reacción. Se añadió cloroformiato de isobutilo (7,38 mg, 0,054 mmol) a la mezcla gota a gota, seguido de DIEA (0,013 ml, 0,072 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se inactivó con tampón fosfato (pH 7), se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 70-100 % durante 25 minutos, después una parada de 4 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 256 (1 mg, 1,861 pmol, rendimiento del 5,17 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,71 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,84 (d, J=11,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,50 (s a, 1H), 4,65 (d, J=6,1 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,75 (d, J=6,4 Hz, 2H), 3,66 (t, J=6,7 Hz, 1H), 3,47-3,29 (m, 2H), 1,90-1,71 (m, 1H), 1,45 (d, J=6,7 Hz, 3h), 0,84 (d, J=6,4 Hz, 6H). CL-EM: método L, TR = 2,77 min, EM (IEN) m/z: 511,0 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 95 %. EJEMPLO 257

(S)-1-ciclopropil-3-((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)urea

A una solución del Intermedio 202B (15 mg, 0,036 mmol) en THF (1 ml) se le añadió gota a gota PMe3 en tolueno (0,053 ml, 1 M, 0,053 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La TLC y la CLEM indicaron la finalización de la reacción. Se añadió isocianato de ciclopropilo (11,8 mg, 0,142 mmol) a la mezcla gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se interrumpió con tampón fosfato (pH 7), se extrajo con EtO A c. La ca p a orgánica com binada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salm uera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en D M SO y se purificó mediante C L /E M preparativa (Método D: Gradiente: B al 45-90 % durante 22 minutos, d esp ués una parada de 5 minutos a B al 100 % ) . Las fracciones que contenían el producto deseado se com binaron y se secaron m ediante evaporación centrífuga hasta el Ejem plo 257 (2 ,1 mg, 4,38 |jmol, rendimiento del 12 ,33 % ) . RM N 1H (500 M Hz, DM SO-d6) 5 8,80 (s, 1H ), 8 ,77 (s, 1H ), 8,60 (s, 1 H), 7 ,93 -7 ,81 (m, 2H ), 6,20 (s a, 1H ), 5 ,18 (s a, 1H ), 4 ,31 (d, J= 9 ,2 Hz, 1H ), 4 ,10 (s, 3H ), 3 ,69 -3 ,41 (m, 3H), 2 ,91 (d, J = 15 ,9 Hz, 1 H), 2 ,65 (s, 3H ), 0,54 (d, J= 7 ,6 Hz, 2H ), 0 ,30 (d, J = 13 ,1 Hz, 2H ). C L -E M : método L, T R = 2 ,22 min, EM (IEN ) m/z: 480,1 (M+H)+. Pureza de H P L C analítica (método B): 100 % .

E J E M P L O 258

(S)-N -((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil)m orfolin-4-carboxam ida

A una solución del Intermedio 202 B (15 mg, 0,036 mmol) y morfolina (6 ,19 mg, 0,071 mmol) en dioxano (1 ml) se le añadieron 0,1 ml de una solución 2 M de bicarbonato de trietilamonio (preparada burbujeando C O ²a una m ezcla de 1,4 ml de T E A y 3,6 ml de agua durante 30 min hasta pH =8,5) y PPh3 (18 ,63 mg, 0,071 mmol). La m ezcla se burbujeo con C O ², se cerró herm éticam ente y se agitó a temperatura am biente durante una noche. La T L C y la C L E M indicaron la finalización de la reacción. La m ezcla de reacción se diluyó con agua y EtO Ac, se extrajo con EtO Ac. La capa orgánica com binada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salm uera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en D M SO y se purificó mediante C L /E M preparativa (Método D: Gradiente: B al 45 90 % durante 22 minutos, d esp ués una parada de 5 minutos a B al 100 % ) . Las fracciones que contenían el producto deseado se com binaron y se secaron m ediante evaporación centrífuga hasta el Ejem plo 258 (7,6 mg, 0 ,015 mmol, rendimiento del 42,0 % ) . RMN 1H (500 M Hz, DM SO-d6) 5 8,69 (s, 1H ), 8 ,53 (s, 1H ), 7 ,89 -7 ,76 (m, 2H ), 6,89 (s a, 1H ), 5 ,16 (s a, 1 H), 4,05 (s, 3H), 3 ,40 -3,01 (m, 12H ), 2,60 (s, 3H). C L -E M : método L, T R = 2 ,16 min, EM (IEN ) m/z: 510 ,0 (M+H)+. Pureza de H P L C analítica (método B): 100 % .

E J E M P L O 259

((7S,8S)-2-(2-etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-5-fluoro-8-m etil-7,8-d ih idrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etanol

Intermedio 259A :

((7S,8S)-2-(2-(difluorom etoxi)-7-m etilquinoxalin-5-il)-5-fluoro-8-m etil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etanol

Al Intermedio I-53 (46,4 mg, 0,183 mmol), Intermedio 238B (50 mg, 0,183 mmol) y al aducto de PdCl²(dppf)-CH²Ch (6,56 mg, 8,04 pmol) se les añadió dioxano (1,5 ml). La mezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantemente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico (0,365 ml, 1,5M, 0,548 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 100 °C durante 1 hora. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se cargó directamente a una columna ISOC de 40 g, la cual se eluyó con hexanos durante 3 min, después un gradiente de 20 min de EtOAc del 0 % al 100 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron hasta el Intermedio 259A (75 mg, 0,168 mmol, rendimiento del 92 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 8,75 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,79 (d, J=0,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J=11,0 Hz, 1H), 7,91-7,43 (m, 2H), 4,70 (ddd, J=7,9, 5,1, 3,1 Hz, 1H), 4,05 (d, J=11,9 Hz, 1 h), 3,95-3,84 (m, 1H), 3,82-3,72 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,61 (d, J=6,8 Hz, 3H). RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -89,74 (s, 2F), -138,84 (s, 1F). CL-EM: método C, TR = 2,40 min, EM (IEN) m/z: 448,0 (M+H)+.

Ejemplo 259:

A una suspensión del Intermedio 259A (15 mg, 0,034 mmol) en THF (1 ml) se le añadió gota a gota NaOEt (52,6 pl, 20 %, 0,134 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el material residual en bruto se disolvió de nuevo en EtOAc y HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 50-100 % durante 15 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 259 (5,8 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 40,7 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,62 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,79 (d, J=11,3 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 4,66-4,58 (m, 1H), 4,48 (c, J=7,0 Hz, 2H), 3,85-3,74 (m, 1H), 3,73-3,66 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 2,57 (s, 3h ), 1,45 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,41 (t, J=7,0 Hz, 3H). CL-EM: método L, TR = 2,53 min, EM (IEN) m/z: 426,2 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 260

((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-etilo

A una solución del Intermedio 202B (15 mg, 0,036 mmol) en THF (1 ml) se le añadió gota a gota PMe3 en tolueno (0,053 ml, 1 M, 0,053 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La TLC y la CLEM indicaron la finalización de la reacción. Se añadió cloroformiato de etilo (7,81 mg, 0,072 mmol) a la mezcla gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se interrumpió con tampón fosfato (pH 7), se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 50-95 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 260 (4,9 mg, 10,15 pmol, rendimiento del 28,2 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,74 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,92-7,80 (m, 2H), 7,46 (s a, 1H), 5,16 (s a, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,00 (d, J=6,4 Hz, 2H), 3,57 (dd, J=16,2, 9,5 Hz, 1H), 3,41-3,22 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,14 (t, J=6,6 Hz, 3H). CL-EM: método L, TR = 2,45 min, EM (IEN) m/z: 469,0 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método b): 100 %.

EJEMPLO 261

((5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de (S)-neopentilo

A una solución del Intermedio 202B (15 mg, 0,036 mmol) en THF (1 ml) se le añadió gota a gota PMe3 en tolueno (0,053 ml, 1 M, 0,053 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La TLC y la CLEM indicaron la finalización de la reacción. Se añadió cloroformiato de neopentilo (10,84 mg, 0,072 mmol) a la mezcla gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se interrumpió con tampón fosfato (pH 7), se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 60-100 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 261 (5,2 mg, 10,18 pmol, rendimiento del 28,3 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,69 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,82 (d, J=11,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,49 (s a, 1H), 5,25-5,08 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,59-3,51 (m, 1H), 3,43-3,30 (m, 2H), 3,24 (dd, J=15,9, 6,7 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 0,86 (s, 9H). CL-EM: método L, TR = 2,76 min, EM (IEN) m/z: 533,2 (M+Na)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 262

1-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropan-1-ol

Intermedio 262A:

1-(2-amino-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropan-1-ol

Se disolvió el Intermedio I-39 (50 mg, 0,174 mmol) en THF (1,74 ml). Después, se añadió hidruro sódico (7,66 mg, 0,192 mmol). Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió BuLi (2,5 M en hexanos, 151 pl, 0,348 mmol). Después de 30 minutos, se añadió pivalaldehído (45,0 mg, 0,522 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de que la reacción alcanzó temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para dar el Intermedio 262A, el cual se usó directamente en la etapa posterior: CL-EM: método H, TR = 0,74 min, EM (IEN) m/z: 295,2 (M+H)+. Intermedio 262B:

1-(2-cloro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropan-1-ol

Se disolvieron cloruro de cobre (II) (32,6 mg, 0,243 mmol) y nitrito de t-butilo (30,9 pl, 0,260 mmol) en MeCN (693 pl) y se dejó agitar 10 minutos. Se disolvió el Intermedio 262a (51 mg, 0,173 mmol) en MeCN (1,04 ml) y la solución de cobre se añadió a la mezcla y se calentó a 60 °C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 saturado, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de 12 g de gel de sílice, gradiente de 19 minutos de EtOAc del 0 al 100 % en hexanos) para dar el Intermedio 262B (6,8 mg, 0,022 mmol, 12 % en 2 etapas): CL-EM: método H, TR = 1,15 min, EM (IEN) m/z: 314,0 (M+H)+.

Ejemplo 262:

Se disolvieron el Intermedio I-9 (7,81 mg, 0,026 mmol) y el Intermedio 262B (6,8 mg, 0,022 mmol) en DMF (217 pl). Se añadió aducto de PdCh (dppf)-CH²Cl²(1,06 mg, 1,3 pmol) y la reacción se desgasificó burbujeándose con argón durante 15 minutos. Se añadió carbonato sódico (2 M, 13,00 pl, 0,026 mmol) y la reacción se desgasificó durante 5 minutos, después se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C en el microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C en el microondas durante 30 minutos más. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa (Método D, B al 50-100 % en 21 minutos) para dar el Ejemplo 262 (3,7 mg, 0,008 mmol, 37 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,81 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,41 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,28 (d, J=4,6 Hz, 1H), 4,58-4,38 (m, 4H), 4,14 (s, 3h), 3,43 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,00 (s, 9H); CL-EM: método H, TR = 1,34 min, EM (IEN) m/z: 452,2 (M+H)+; Método HPLC analítico B, pureza del 98 %.

EJEMPLO 263

1-(7-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-[1,3]dioxolo[4',5':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-5-il)-2,2-dimetilpropan-1-ol

Intermedio 263A:

1-(7-bromo-[1,3]dioxolo[4',5':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-5-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona

Intermedio I-40 (50 mg, 0,151 mmol), Se disolvieron CS2CO3 (74,0 mg, 0,227 mmol) y bromoclorometano (29,4 mg, 0,227 mmol) en DMF (1,51 ml) y se calentaron a 110 °C. Después de 2,5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de 4 g de gel de sílice, gradiente de 15 minutos de EtOAc del 0 al 100 % en hexanos) para dar el Intermedio 263A (16,1 mg, 0,047 mmol, 31 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 m Hz , CLOROFORMO-d) 56,92 (d, J=6,4 Hz, 1H), 6,17 (d, J=0,4 Hz, 2H), 1,32 (s, 9H); CL-EM: método H, TR = 1,17 min, EM (IEN) m/z: 342/344 (M+H)+.

Intermedio 263B:

1-(7-bromo-[1,3]dioxolo[4',5':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-5-il)-2,2-dimetilpropan-1-ol

Se disolvió el Intermedio 263A (26 mg, 0,076 mmol) en MeOH (1,52 ml) y se enfrió a 0 °C. Después, se añadió borohidruro sódico (8,62 mg, 0,228 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para dar el Intermedio 263B (25 mg, 0,073 mmol, 96 %), el cual se usó directamente en la siguiente reacción: CL-EM: método H, TR = 1,15 min, e M (IEN) m/z: 344/346 (M+H)+.

Ejemplo 263:

Se disolvieron el Intermedio I-9 (24 mg, 0,080 mmol) y el Intermedio 263B (25 mg, 0,073 mmol) en DMF (726 |jl). Se añadió aducto de PdCb(dppf)-CH²Cl²(3,56 mg, 4,36 jm ol) y la reacción se desgasificó burbujeándose con argón durante 15 minutos. Se añadió Na2CO3 (2 M, 43,6 j l, 0,087 mmol) y la reacción se desgasificó durante 5 minutos, después se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C en el microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa (Método D, B al 50-90 % en 20 minutos) para dar el Ejemplo 263 (14,2 mg, 0,031 mmol, 42 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,74 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,45 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,32 (d, J=4,6 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 0,95 (s, 9H); CL-EM: método H, TR = 1,28 min, EM (IEN) m/z: 438,2 (M+H)+; Método HPLC analítico B, pureza del 95 %.

EJEMPLO 264

1-(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-8,9-dihidro-7H-[1,4]dioxepino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropan-1-ol

Intermedio 264A:

1-(2-bromo-8,9-dihidro-7H-[1,4]dioxepino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona

Se disolvieron el Intermedio 1-40 (50 mg, 0,151 mmol), CS2CO3 (74,0 mg, 0,227 mmol) y 1,3-dibromopropano (45,9 mg, 0,227 mmol) en DMF (1,51 ml) y se calentaron a 70 °C. Después de calentarse durante una noche, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de 12 g de gel de sílice, gradiente de 17 minutos de EtOAc del 0 al 100 % en hexanos) para dar el Intermedio 264A (17,3 mg, 0,047 mmol, 31 %) en forma de un aceite transparente, el cual se usó directamente en la siguiente reacción: CL-EM: método H, TR = 1,20 min, EM (IEN) m/z: 370/372 (M+H)+.

Intermedio 264B:

1-(2-bromo-8,9-dihidro-7H-[1,4]dioxepino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropan-1-ol

Se disolvió el Intermedio 264A (17,3 mg, 0,047 mmol) en MeOH (934 |jl) y se enfrió a 0 °C. Después, se añadió borohidruro sódico (5,30 mg, 0,140 mmol). Después de 1,5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para dar el Intermedio 264B (19,5 mg, 0,052 mmol, 100 %), el cual se usó directamente en la siguiente reacción: CL-EM: método H, TR = 1,19 min, EM (IEN) m/z: 372/374 (M+h)+.

Ejemplo 264:

Se disolvieron el Intermedio I-9 (16,45 mg, 0,055 mmol) y el Intermedio 264B (17 mg, 0,046 mmol) en DMF (457 jl). Se añadió aducto de PdCh (dppf)-CH²Cl²(2,24 mg, 2,74 jmol) y la reacción se desgasificó burbujeándose con argón durante 15 minutos. Se añadió Na2CO3 (2 M, 27,4 j l, 0,055 mmol) y la reacción se desgasificó durante 5 minutos, después se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C en el microondas durante 30 minutos. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa (Método D, B al 50-100 % en 15 minutos) para dar el Ejemplo 264 (10,7 mg, 0,022 mmol, 49 %): CL-EM: método H, TR = 1,38 min, EM (IEN) m/z: 466,1 (M+H)+; Método HPLC analítico B, pureza del 97 %.

EJEMPLO 265

(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-4-il)(1-(trifluorometil)ciclobutil)metanol

Intermedio 265A:

(2-amino-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-4-il)(1-(trifluorometil) ciclobutil)metanona

Se disolvió el Intermedio I-39 (200 mg, 0,697 mmol) en THF (6,97 ml). Se añadió hidruro sódico (30,6 mg, 0,766 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió terc-butillitio (1,5 M en hexanos, 512 pl, 0,871 mmol). Después de 1 hora, se añadió 1-(trifluorometil)ciclobutanocarboxilato de etilo (180 pl, 1,045 mmol) y la mezcla de reacción se retiró del baño de refrigeración durante 5 minutos y la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para dar el Intermedio 265A, el cual se usó directamente en la etapa posterior: CL-EM: método H, TR = 0,79 min, EM (lEN) m/z: 359,1 (M+H)+. Intermedio 265B:

(2-cloro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-4-il)(1-(trifluorometil) ciclobutil)metanona

Se disolvieron el Intermedio 265A (250 mg, 0,698 mmol), cloruro de cobre (II) (131 mg, 0,977 mmol) y nitrito de t-butilo (124 pl, 1,05 mmol) en MeCN (6,98 ml) y se calentó a 60 °C. Después de 1,5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 saturado, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de 12 g de gel de sílice, gradiente de 17 minutos de EtOAc del 0 al 100 % en hexanos) para dar el Intermedio 265B (32 mg, 0,085 mmol, 12 % en 2 etapas) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,30 (s, 1H), 4,53-4,45 (m, 2H), 4,43-4,37 (m, 2H), 2,99-2,86 (m, 2H), 2,73-2,61 (m, 2H), 2,21-2,10 (m, 1H), 2,00-1,85 (m, 1H); CL-EM: método H, TR = 1,18 min, EM (IEN) m/z: 378,1 (M+H)+.

Intermedio 265C:

(2-cloro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-4-il)(1-(trifluorometil)ciclobutil)metanol

Se disolvió el Intermedio 265B (52 mg, 0,138 mmol) en MeOH (2,75 ml) y se enfrió a 0 °C. Después, se añadió borohidruro sódico (15,6 mg, 0,413 mmol). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por SFC quiral (Chiralcel AS-H, 21x250 mm, 5 micrómetros; MeOH al 15 %/CO²al 85 %, 45 ml/min, 15 MPa (150 Bar), 40 °C) para dar el Intermedio 265C (pico 1, TR = 5,0 min, 19,4 mg, 0,051 mmol, 37 %, >99 % ee) en forma de un aceite transparente: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,09 (s, 1H), 5,30 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,47-4,41 (m, 2H), 4,40 4,34 (m, 2H), 3,99 (d, J=8,1 Hz, 1H), 2,68-2,55 (m, 1H), 2,37-2,14 (m, 3H), 1,99-1,85 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 1H); CL-EM: método H, TR = 1,15 min, EM (IEN) m/z: 380,0 (M+h)+.

Ejemplo 265:

Se disolvieron el Intermedio I-9 (15,3 mg, 0,051 mmol) y el Intermedio 265C (19,4 mg, 0,051 mmol) en DMF (511 pl). Se añadió aducto de PdCh(dppf)-CH²Cl²(2,5 mg, 3,06 pmol) y la reacción se desgasificó burbujeándose con argón durante 15 minutos. Se añadió Na2CO3 (2 M, 30,6 pl, 0,061 mmol) y la reacción se desgasificó durante 5 minutos, después se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C en el microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de 12 g de gel de sílice, gradiente de 17 minutos de EtOAc del 0 al 100 % en hexanos) para dar el Ejemplo 265 (12,4 mg, 0,023 mmol, 46 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 58,58 (s, 1H), 8,51 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,60 (d, J=9,1 Hz, 1H), 5,34 (d, J=9,1 Hz, 1H), 4,53-4,48 (m, 2H), 4,42 (c, J=3,9 Hz, 2H), 4,16 (s, 3H), 2,72 (d, J=6,6 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,44-2,31 (m, 2H), 2,29-2,21 (m, 1H), 1,91 (d, J=11,0 Hz, 1H), 1,67 1,61 (m, 1H); CL-EM: método H, TR = 1,35 min, EM (IEN) m/z: 518,0 (M+H)+; Método HPLC analítico A, pureza del 97,8 %.

EJEMPLO 266

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (R)-(2-(6-cloro-3-metoxiquinolin-8-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)metilo

Intermedio I-41 (15 mg, 0,047 mmol), Se disolvieron el Intermedio I-42 (18,4 mg, 0,047 mmol) y PdCh(dppf) (2,06 mg, 2,82 pmol) en 1,4-dioxano (469 pl) y Na2CO3 (2 M, 211 pl, 0,422 mmol) y se calentó a 100 °C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa (Método D, B al 45-85 % en 20 minutos) para dar el Ejemplo 266 (5,5 mg, 0,010 mmol, 21 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,17 (s a, 1H), 8,90 (s a, 1H), 8,76 (s a, 2H), 8,63 (s a, 1H), 8,19 (s a, 1H), 7,93 (s a, 1H), 7,68 (d, J=8,5 Hz, 1h), 7,18 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,65 (d, J=12,5 Hz, 2H), 4,55-4,43 (m, 2H), 4,37-4,29 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,58 (s, 3H); CL-EM: método H, TR = 1,22 min, EM (IEN) m/z: 550,1 (M+H)+; Método HPLC analítico B, pureza del 100 %.

EJEMPLO 267

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (R)-(2-(6-cloro-3-metoxiquinolin-8-il)-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio I-41 (15 mg, 0,047 mmol), Se disolvieron el Intermedio I-45 (18,53 mg, 0,047 mmol) y PdCh(dppf) (2,06 mg, 2,82 pmol) en 1,4-dioxano (469 pl) y Na2CO3 (2 M, 211 pl, 0,422 mmol) y se calentó a 100 °C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa (Método D, B al 0-100 % en 3 minutos) para dar el Ejemplo 267 (3,8 mg, 0,0066 mmol, 14 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,11 (s a, 1H), 8,92 (s a, 1H), 8,75 (s a, 2H), 8,65 (s a, 1H), 8,22 (s a, 1H), 7,96 (s a, 1H), 7,92 (d, J=10,1 Hz, 1h), 5,44 (s a, 1H), 4,56 (d, J=12,2 Hz, 1H), 4,43 (s a, 1H), 4,00 (s a, 3H), 3,73-3,65 (m, 2H); CL-EM: método H, TR = 1,22 min, EM (IEN) m/z: 552,0 (M+H)+; Método HPLC analítico B, pureza del 96 %.

EJEMPLO 268

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (R)-(2-(3-metoxi-6-metilquinolin-8-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio I-46 (15 mg, 0,050 mmol), Se disolvieron el Intermedio I-42 (19,7 mg, 0,050 mmol) y PdCh(dppf) (2,2 mg, 3,01 pmol) en 1,4-dioxano (501 pl) y Na2CO3 (2 M, 226 pl, 0,451 mmol) y se calentó a 100 °C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa (Método D, B al 20-60 % en 15 minutos) para dar el Ejemplo 268 (10,5 mg, 0,019 mmol, 38,4 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,18 (s a, 1H), 8,82 (s a, 1H), 8,76 (s a, 2H), 8,60 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,5 Hz, 2h), 7,64 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,64 (d, J=11,6 Hz, 2h), 4,55-4,41 (m, 2H), 4,31 (dd, J=11,0, 7,3 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,56 (s a, 3H); CL-EM: método H, TR = 1,24 min, EM (IEN) m/z: 530,1 (M+h)+; Método HPLC analítico B, pureza del 97 %.

EJEMPLO 269

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(3-metoxi-6-metilquinolin-8-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio I-46 (15 mg, 0,050 mmol), Se disolvieron el Intermedio I-45 (19,8 mg, 0,050 mmol) y PdCh(dppf) (2,2 mg, 3,01 pmol) en 1,4-dioxano (501 pl) y Na2CO3 (2 M, 226 pl, 0,451 mmol) y se calentó a 100 °C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa (Método D, B al 45-90 % en 19 minutos) para dar el Ejemplo 269 (7,5 mg, 0,013 mmol, 27 %): CL-EM: método H, TR = 1,25 min, EM (IEN) m/z: 532,2 (M+H)+; Método HPLC analítico B, pureza del 98 %.

EJEMPLO 270

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (R)-(2-(6-cloro-3-etoxiquinolin-8-il)-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio I-48 (15 mg, 0,045 mmol), Se disolvieron el Intermedio I-45 (17,8 mg, 0,045 mmol) y PdCh(dppf) (1,97 mg, 2,70 pmol) en 1,4-dioxano (450 pl) y Na2CO3 (2 M, 202 pl, 0,405 mmol) y se calentó a 100 °C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa (Método D, B al 50-100 % en 20 minutos) para dar el Ejemplo 270 (5,2 mg, 0,009 mmol, 20 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,04 (s a, 1H), 8,80 (s a, 1H), 8,67 (s a, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90-7,77 (m, 2H), 5,37 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,48 (d, J=12,2 Hz, 1H), 4,35 (dd, J=12,1,6,6 Hz, 1H), 4,19 (c, J=6,6 Hz, 2H), 3,61 (dd, J=15,7, 9,9 Hz, 1H), 2,48 (s, 3h), 1,39 (t, J=6,7 Hz, 3H) (Un pico enterrado bajo el disolvente); CL-EM: método H, compuesto no ionizado; Método HPLC analítico B, pureza del 98 %.

EJEMPLO 271

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (R)-(2-(6-cloro-3-etoxiquinolin-8-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio I-48 (15 mg, 0,045 mmol), Se disolvieron el Intermedio I-42 (17,7 mg, 0,045 mmol) y PdCh(dppf) (1,97 mg, 2,70 pmol) en 1,4-dioxano (450 pl) y Na2CO3 (2 M, 202 pl, 0,405 mmol) y se calentó a 100 °C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa (Método D, B al 50-100 % en 20 minutos), después se volvió a purificar por HPLC preparativa (Método D, B al 45-90 % en 20 minutos) para dar el Ejemplo 271 (3,2 mg, 0,0056 mmol, 12 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,18 (s a, 1H), 8,89 (s a, 1H), 8,77 (s a, 2H), 8,63 (s a, 1H), 8,17 (s a, 1H), 7,92 (s a, 1H), 7,67 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,66 (d, J=12,2 Hz, 2H), 4,56-4,42 (m, 2H), 4,36-4,22 (m, 3H), 2,55 (d, J=3,7 Hz, 3H), 1,47 (t, J=6,4 Hz, 3H); CL-EM: método H, TR = 1,09 min, EM (IEN) m/z: 564,4 (M+H)+; Método HPLC analítico B, pureza del 98 %.

EJEMPLO 272

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (R)-(2-(6-cloro-3-(difluorometoxi)quinolin-8-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio I-49 (15 mg, 0,042 mmol), Se disolvieron el Intermedio I-42 (16,6 mg, 0,042 mmol) y PdCl²(dppf) (1,85 mg, 2,53 pmol) en 1,4-dioxano (422 pl) y Na2CO3 (190 pl, 0,380 mmol) y se calentaron a 100 °C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa (Método D, B al 45-90 % en 20 minutos) para dar el Ejemplo 272 (3,1 mg, 0,0053 mmol, 12 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,18 (s a, 1H), 9,10 (s a, 1h), 8,77 (d, J=9,5 Hz, 3H), 8,35 (s a, 2H), 7,69 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,66-7,33 (m, 1H), 7,20 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,66 (d, J=12,2 Hz, 2H), 4,56-4,42 (m, 2H), 4,33 (t, J=9,0 Hz, 1H), 2,55 (s a, 3H); CL-EM: método H, TR = 1,11 min, EM (IEN) m/z: 586,1 (M+H)+; Método HPLC analítico B, pureza del 100 %.

EJEMPLO 273

(2 -m e t i lp ir im id in -5 - il )c a rb a m a to d e (R ) -(2 -(6 -c lo ro -3 -(d if lu o ro m e to x i)q u in o l in -8 - i l) -5 - f lu o ro -7 ,8 -d ih id ro b e n z o fu ro [5 ,4 -d ] t ia z o l-7 - i l)m e t ilo

Intermedio I-49 (15 mg, 0,042 mmol), Se disolvieron el Intermedio I-45 (16,7 mg, 0,042 mmol) y PdCh(dppf) (1,85 mg, 2,53 pmol) en 1,4-dioxano (422 pl) y Na2CO3 (2 M, 190 pl, 0,380 mmol) y se calentó a 100 °C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa (Método D, B al 30-90 % en 20 minutos) para dar el Ejemplo 273 (4,3 mg, 0,0073 mmol, 17 %): CL-EM: método H, TR = 1,10 min, EM (IEN) m/z: 588,0 (M+H)+; Método HPLC analítico B, pureza del 100 %.

EJEMPLO 274

1-(2-(6-cloro-3-metoxiquinolin-8-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropan-1-ol

Intermedio 274A:

Se purificó el Intermedio 262B (145 mg, 0,462 mmol) por HPLC preparativa quiral (Chiralpak AD, EtOH al 16 %/MeOH (50/50) en heptanos) para dar el Intermedio 274A (pico 2, enantiómero 2, 42,3 mg, 0,135 mmol, 29,2 %) en forma de un aceite transparente (RMN 1H y CLEM idénticas al Intermedio 262B).

Ejemplo 274:

Intermedio I-41 (15 mg, 0,047 mmol), Se disolvieron el Intermedio 274A (14,7 mg, 0,047 mmol) y PdCh(dppf) (2,06 mg, 2,82 pmol) en 1,4-dioxano (469 pl) y Na2CO3 (2 M, 211 pl, 0,422 mmol) y se calentó a 100 °C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa (Método D, B al 60-100 % en 22 minutos) para dar el Ejemplo 274 (5,9 mg, 0,013 mmol, 27 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,93 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,61 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,35 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,23 (d, J=4,6 Hz, 1H), 4,51-4,34 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 0,99-0,88 (m, 9H); CL-EM: método H, TR = 1,32 min, EM (IEN) m/z: 471,1 (M+h)+; Método HPLC analítico B, pureza del 100 %.

EJEMPLO 275

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (R)-(2-(6-(difluorometil)-3-metoxiquinolin-8-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio I-50 (17 mg, 0,051 mmol), Se disolvieron el Intermedio I-42 (19,9 mg, 0,051 mmol) y PdCl²(dppf) (2,23 mg, 3,04 pmol) en 1,4-dioxano (507 pl) y Na2CO3 (2 M, 228 pl, 0,457 mmol) y se calentó a 100 °C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa (Método D, B al 40-80 % en 20 minutos), después se volvió a purificar por HPLC preparativa (Método D, B al 40-80 % en 20 minutos) para dar el Ejemplo 275 (0,5 mg, 0,0008 mmol, 1,6 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,21 (s a, 1H), 9,01 (s a, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,78 (s a, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,13 (s a, 1H), 7,70 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,54 7,28 (m, 1H), 7,19 (d, J=8,9 Hz, 1H), 4,67 (d, J=11,3 Hz, 2H), 4,58-4,42 (m, 2H), 4,34 (dd, J=11,3, 7,3 Hz, 1h), 4,03 (s, 3H), 2,57-2,54 (s, 3H); CL-EM: Compuesto no ionizado; Método HPLC analítico B, pureza del 94 %.

EJEMPLO 276

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (R)-(2-(6-(fluorometil)-3-metoxiquinolin-8-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio I-51 (12 mg, 0,038 mmol), Se disolvieron el Intermedio I-42 (14,9 mg, 0,038 mmol) y PdCl²(dppf) (1,66 mg, 2,27 pmol) en 1,4-dioxano (378 pl) y Na2CO3 (2 M, 170 pl, 0,341 mmol) y se calentó a 100 °C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa (Método D, B al 30-70 % en 20 minutos) para dar el Ejemplo 276 (0,6 mg, 0,001 mmol, 2,8 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,20 (s a, 1H), 8,88 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,77 (d, J=7,9 Hz, 3H), 8,02 (s, 1H), 7,97 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,27-7,01 (m, 3H), 4,66 (d, J=11,0 Hz, 2H), 4,57-4,43 (m, 2H), 4,33 (dd, J=11,3, 7,3 Hz, 1 h), 4,01 (s, 3H), 2,56 (s, 3h ); CL-EM: Compuesto no ionizado; Método HPLC analítico B, pureza del 95 %.

EJEMPLO 277

1 -(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropan-1 -ol

Se purificó adicionalmente el Ejemplo 262 (0,027 g, 0,089 mmol) en MEOH al 12 %/CO²al 88 % en una ejecución de 30 min, Chiralpak IB, 30 x 250 mm, columna de 5 micrómetros, caudal 85 ml/min, 15 MPa (150 Bar), 40 °C y la detección de UV se estableció en 220 nm para producir el Ejemplo 277 (0,0036 g, 7,57 pmol, rendimiento del 8,49 %): RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,55 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,56 (d, J=9,5 Hz, 1H), 4,73 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,46 (d, J=4,2 Hz, 2H), 4,38 (d, J=3,7 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,03 (s, 9H). CL-EM: método H, TR = 1,08 min, EM (IEN) m/z: 452,2 (M+H)+. Método HPLC analítico B: pureza del 95 %.

EJEMPLO 278

(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-4-il)(1 -metil ciclohexil)metanol

Intermedio 278A:

(2-amino-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-4-il)(1-metilciclohexil)metanol

Se disolvió el Intermedio I-39 (200 mg, 0,697 mmol) en THF (6965 pl). Se añadió NaH (30,6 mg, 0,766 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió BuLi (363 pl, 0,836 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 min. Se añadió 1-metilciclohexanocarbaldehído (88 mg, 0,697 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó con sulfato sódico y se concentró a presión reducida para producir el Intermedio 278A (0,230 g, 0,172 mmol, 25 %). Se usará sin purificación adicional. CL-EM: método H, TR = 0,74 min, EM (IEN) m/z: 335,3 (M+H)+.

Intermedio 278B:

(2-cloro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-4-il)(1-metilciclohexil)metanol

se disolvieron cloruro de cobre (II) (0,157 g, 1,169 mmol) y nitrito de t-butilo (0,139 ml, 1,169 mmol) en MeCN (2,75 ml) y se dejaron agitar 10 minutos. Se disolvió el Intermedio 278A (0,230 g, 0,688 mmol) en MeCN (4,13 ml) y se añadió la solución de cobre. La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 horas a 60 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N, se lavó con NaHCO3 saturado, se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para producir el Intermedio 278B (0,049 g, 0,097 mmol, rendimiento del 14,09 %). Se usará sin purificación adicional en la siguiente etapa. CL-EM: método H, TR = 1,28 min, EM (IEN) m/z: 354,2 (M+H)+. Ejemplo 278:

Se disolvieron el Intermedio I-9 (0,021 g, 0,071 mmol) y el Intermedio 278B (0,025 g, 0,071 mmol) en DMF (0,706 ml). Se añadió aducto de PdCh(dppf}-CH²Ch (3,46 mg, 4,24 pmol) y la reacción se desgasificó burbujeándose con argón durante 15 minutos. Se añadió una sol. ac. 3 M de Na2CO3, (0,024 ml, 0,071 mmol) y la reacción se desgasificó durante 5 minutos, después se cerró herméticamente y se calentó a 90 °C en el microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a disolver en DMF, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Método D, B del 50 al 100 % en 12 minutos, después un tiempo de parada de 25 minutos) para producir el Ejemplo 278 (0,00134 g, 2,73 pmol, rendimiento del 3,86 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,76 (s, 1h), 8,54 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,39 (d, J=5,0 Hz, 1h), 5,15 (d, J=4,7 Hz, 1H), 4,49-4,32 (m, 4H), 4,09 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,67-1,46 (m, 5H), 1,44-1,01 (m, 6H), 0,89 (s, 3H). CL-EM: método H, TR = 1,44 min, EM (IEN) m/z: 492,1 (M+H)+. Método HPLC analítico B: pureza del 100 %.

EJEMPLO 279

(2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-4-il)(1-(trifluorometil)ciclopropil)metanol

Intermedio 279A:

(2-amino-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-4-il)(1 -(trifluorometil) ciclopropil)metanona

Se disolvió el Intermedio I-39 (200 mg, 0,697 mmol) en THF (6965 pl). Se añadió NaH (30,6 mg, 0,766 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió BuLi (363 pl, 0,836 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 min. Se añadió 1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxilato de metilo (117 mg, 0,697 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó con sulfato sódico y se concentró a presión reducida para producir el Intermedio 279A (0,240 g, 0,314 mmol, 45 %). Se usará sin purificación adicional. c L-EM: método H, TR = 0,75 min, EM (IEN) m/z: 345,1 (M+H)+.

Intermedio 279B:

(2-cloro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-4-il)(1-(trifluorometil) ciclopropil)metanona

se disolvieron cloruro de cobre (II) (0,159 g, 1,185 mmol) y nitrito de t-butilo (0,141 ml, 1,185 mmol) en MeCN (2,79 ml) y se dejaron agitar 10 minutos. Se disolvió el Intermedio 279A (0,240 g, 0,697 mmol) en MeCN (4,18 ml) y se añadió la solución de cobre. La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 horas a 60 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 saturado, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para producir el Intermedio 279B (0,0635 g, 0,087 mmol, rendimiento del 12,52 %). Se usará sin purificación adicional en la siguiente etapa. CL-EM: método H, TR = 1,12 min, EM (IEN) m/z: 364,0 (M+H)+.

Intermedio 279C:

(2-cloro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-4-il)(1-(trifluorometil) ciclopropil)metanol

Se disolvió el Intermedio 279B (0,064 g, 0,176 mmol) en MeOH (1,760 ml) seguido de la adición de NaBH4 (6,66 mg, 0,176 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró a presión reducida para producir el Intermedio 279C (0,057 g, 0,078 mmol, rendimiento del 44,3 %). CL-EM: método H, TR = 1,08 min, EM (IEN) m/z: 366,1 (M+H)+.

Ejemplo 279:

Se disolvieron el Intermedio 1-9 (0,016 g, 0,055 mmol) y el Intermedio 279C (0,020 g, 0,055 mmol) en DMF (0,547 ml). Se añadió aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (2,68 mg, 3,28 |jmol) y la reacción se desgasificó burbujeándose con argón durante 15 minutos. Se añadió una sol. ac. 3 M de Na2CO3, (0,018 ml, 0,055 mmol) y la reacción se desgasificó durante 5 minutos, después se cerró herméticamente y se calentó a 90 °C en el microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a disolver en DMF, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Método D, B del 50 al 100 % en 15 minutos, después un tiempo de parada de 5 minutos) para producir el Ejemplo 279 (0,0017 g, 3,28 jmol, rendimiento del 5,99 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,74 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,87 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5,78 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,48-4,34 (m, 4H), 4,06 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,25-1,14 (m, 2H), 0,91 (s, 2H), 0,53 (d, J=8,9 Hz, 1H). CL-EM: método H, TR = 1,29 min, EM (IEN) m/z: 504,1 (M+H)+. Método HPLC analítico B: pureza del 97 %.

EJEMPLO 280

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (R)-(5-fluoro-2-(6-fluoro-3-metoxiquinolin-8-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Se disolvieron el Intermedio I-52 (0,010 g, 0,033 mmol) y el Intermedio 1-45 (0,013 g, 0,033 mmol) en DMF (0,330 ml). Se añadió aducto de PdCh (dppf)-CH²Cl²(1,5 mg, 1,98 pmol) y la reacción se desgasificó burbujeándose con argón durante 15 minutos. Se añadió una sol. ac. 3 M de Na2CO3, (0,015 ml, 0,055 mmol) y la reacción se desgasificó durante 5 minutos, después se cerró herméticamente y se calentó a 90 °C en el microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a disolver en DMF, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Método D, B del 30 al 70 % en 20 minutos, después un tiempo de parada de 5 minutos) para producir el Ejemplo 280 (0,005 g, 8,78 pmol, rendimiento del 26,6 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,06 (s a, 1H), 8,82 (s a, 1H), 8,70 (s a, 2H), 8,44 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,90 (s a, 1H), 7,85 (d, J=11,0 Hz, 2H), 5,40 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,56-4,33 (m, 2H), 3,95 (s, 3h ), 3,64 (dd, J=15,3, 10,1 Hz, 1H), 3,40-2,87 (m, 1H), 2,50 (s a, 3H). CL-EM: método H, TR = 1,03 min, EM (IEN) m/z: 536,2 (m H)+. Método HPLC analítico B: pureza del 98 %.

EJEMPLO 281

(2-metilpirimidin-5-il)carbamato de (R)-(2-(6-fluoro-3-metoxiquinolin-8-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)metilo

Se disolvieron el Intermedio I-52 (0,010 g, 0,033 mmol) y el Intermedio 1-42 (0,013 g, 0,033 mmol) en DMF (0,330 ml). Se añadió aducto de PdCh (dppf)-CH²Cl²(1,5 mg, 1,98 pmol) y la reacción se desgasificó burbujeándose con argón durante 15 minutos. Se añadió una sol. ac. 3 M de Na2CO3, (0,015 ml, 0,055 mmol) y la reacción se desgasificó durante 5 minutos, después se cerró herméticamente y se calentó a 90 °C en el microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a disolver en DMF, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Método D, B del 30 al 70 % en 20 minutos, después un tiempo de parada de 5 minutos) para producir el Ejemplo 281 (0,0017 g, 3,19 pmol, rendimiento del 9,7 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 510,18 (s a, 1H), 8,89 (s a, 1H), 8,77 (s a, 2h), 8,50 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,96 (s a, 1H), 7,91 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,66 (d, J=12,5 Hz, 2H), 4,56-4,44 (m, 2H), 4,32 (t, J=9,0 Hz, 1H), 4,01 (s a, 3H), 2,58-2,55 (m, 3H). CL-EM: método H, TR = 1,02 min, EM (IEN) m/z: 534,1 (M+H)+. Método HPLC analítico B: pureza del 100 %.

EJEMPLO 282

(R)-(2-(6-cloro-3-metoxiquinolin-8-il)-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

Una solución del Intermedio I-41 (63,0 mg, 0,197 mmol) y el Intermedio 145D (60 mg, 0,197 mmol) en tolueno/EtOH (3:1) (2,5 ml) se añadió a un aducto de PdCh (dppf}-CH²Ch (8,06 mg, 9,86 pmol). La mezcla se lavó abundantemente con argón durante 1 min. A esto se le añadió Na2CO31,5 M (0,278 ml, 0,434 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 140 °C durante 45 min. La HPLC indicó una finalización de reacción. La mezcla de reacción se cargó directamente en una columna de gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 5 % al 75 % en hexano durante 15 min usando un cartucho de 12 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el producto en bruto (60 mg), el cual se trituró en MeOH, se centrifugó y se recogió el sólido para dar el Ejemplo 282 (36 mg, 0,086 mmol, rendimiento del 43,8 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,92 (s a, 1H), 8,65 (s a, 1H), 8,21 (s a, 1H), 7,96 (s a, 1H), 7,88 (d, J=11,3 Hz, 1H), 5,15 (d, J=17,4 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,81-3,64 (m, 2H), 3,60-3,50 (m, 1H), 2,55 (s, 3h); CL-EM: método C, B del 2 al 98 %. TR = 0,800 min, EM (IEN) m/z: 417,00 y 419,00 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 283

piridin-3-ilcarbamato de (R)-(2-(6-cloro-3-metoxiquinolin-8-il)-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 283A:

cloroformiato de (R)-(2-(6-cloro-3-metoxiquinolin-8-il)-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

A una suspensión del Ejemplo 282 (36 mg, 0,086 mmol) en THF (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió fosgeno al 15 % en tolueno (0,247 ml, 0,345 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 min, Se añadió DIEA (0,045 ml, 0,259 mmol). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 40 min. El disolvente se retiró completamente a alto vacío para dar el Intermedio 283A (41,4 mg, 0,086 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. Se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación.

CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,13 min, EM (IEN) m/z: 479,00 y 481,00 (M+H)+.

Ejemplo 283:

Se disolvió piridin-3-amina (8,25 mg, 0,088 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,028 ml, 0,351 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 283A (21 mg, 0,044 mmol) en 2 ml de DCM y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCl 1,0 N (0,6 ml). Se retiró el diclorometano. La mezcla se disolvió en una mezcla de THF/DMSO (1:2, 6 ml), y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 45-100 % durante 15 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 283 (20 mg, rendimiento del 82 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,91 (s a, 1H), 8,71 (s a, 1H), 8,64 (s a, 1H), 8,29 (s a, 1H), 8,21 (s a, 1H), 8,00 (s a, 1H), 7,97-7,88 (m, 2H), 7,46 (s a, 1H), 5,45 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,56 (d, J=12,2 Hz, 1H), 4,48-4,39 (m, 1H), 4,00 (s a, 3H), 3,74-3,64 (m, 1H); CL-EM: método C, B del 2 al 98 %. TR = 1,99 min, EM (IEN) m/z: 537,20 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 99 %.

EJEMPLO 284

(3-carbamoilfenil)carbamato de (R)-(2-(6-cloro-3-metoxiquinolin-8-il)-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Se disolvió 3-aminobenzamida (11,93 mg, 0,088 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,028 ml, 0,351 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 283A (21 mg, 0,044 mmol) en 2 ml de DCM y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCl 1,0 N (0,6 ml). Se retiró el diclorometano. La mezcla se disolvió en una mezcla de THF/DMSO (1:2, 7 ml) y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 45-90 % durante 22 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 284 (1,1 mg, rendimiento del 4,3 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,94 (s a, 1H), 8,93 (s a, 1H), 8,66 (s a, 1H), 8,22 (s a, 1H), 7,95-7,84 (m, 2H), 7,59 (s a, 1H), 7,48 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,31 (s a, 2H), 5,45 (s a, 1H), 4,53 (d, J=12,2 Hz, 1H), 4,42 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,75-3,64 (m, 1H), 3,33 (d, J=4,0 Hz, 1H); CL-EM: método C, B del 2 al 98 %. TR = 2,26 min, EM (IEN) m/z: 579,00 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 98 %.

EJEMPLO 285

(S)-(2-(6-cloro-3-metoxiquinolin-8-il)-5-fluoro-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)metanol

Una solución del Intermedio I-41 (49,0 mg, 0,153 mmol) y el Intermedio 172A (35 mg, 0,128 mmol) en tolueno/EtOH (3:1) (1,8 ml) se añadió a un aducto de PdCl²(dppf)-CH²Ch (5,22 mg, 6,39 pmol). La mezcla se lavó abundantemente con argón durante 1 min. A esto se le añadió Na2CO3 (2,0 M, 0,170 ml, 0,256 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 140 °C durante 45 min. La HPLC indicó una finalización de reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc/salmuera. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 50-100 % durante 22 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 285 (6,7 mg, rendimiento del 12 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,87 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,59 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J=11,3 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,66-3,56 (m, 1h ), 4,55-3,45 (m, 2 H), 3,18 (d, J=15,6 Hz, 1H), 1,49 (s, 3h); CL-EM: método C, B del 2 al 98 %. TR = 2,35 min, EM (IEN) m/z: 431,25 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 99 %.

EJEMPLO 286

(2-(2-hidroxietoxi)pirimidin-5-il)carbamato de (R)-(2-(6-cloro-3-metoxiquinolin-8-il)-5-fluoro-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

Intermedio 286A:

(R)-(2-(6-cloro-3-metoxiquinolin-8-il)-5-fluoro-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

Una solución del Intermedio I-41 (169 mg, 0,620 mmol) y el Intermedio 181A (175 mg, 0,64 mmol) en tolueno/EtOH (3:1) (9 ml) se añadió a PdCh(dppf)-CH²Cl²(20,26 mg, 0,025 mmol). La mezcla se lavó abundantemente con argón durante 1 min. A esto se le añadió Na2CO3 (2,0 M, 0,70 ml, 1,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 140 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc/salmuera. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en THF, THF del 0 % al 85 % en diclorometano durante 15 min usando un cartucho de 40 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron, y se trituraron en MEOH para producir el Intermedio 286A (37 mg, 0,086 mmol, rendimiento del 13,85 %) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,11 min, EM (IEN) m/z: 431,4 y 433,4 (M+H)+.

Intermedio 286B:

cloroformiato de (R)-(2-(6-cloro-3-metoxiquinolin-8-il)-5-fluoro-7-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo

A una suspensión del Intermedio 286A (37 mg, 0,086 mmol) en THF (2,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió fosgeno al 15 % en tolueno (0,245 ml, 0,343 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitando durante 1 min, Se añadió DIEA (0,045 ml, 0,258 mmol). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 40 min, momento en el cual la HPLC y la CLEM indicaron que la reacción había finalizado. El disolvente se retiró completamente a alto vacío para dar el Intermedio 286B (42 mg, 0,085 mmol, rendimiento del 99 %) en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. Se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación. CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,17 min, EM (IEN) m/z: 492,95 y 494,95 (M+H)+.

Ejemplo 286:

Se disolvió el Intermedio I-57 (32,8 mg, 0,122 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,052 ml, 0,649 mmol) y DIEA (0,042 ml, 0,243 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 286B (40 mg, 0,081 mmol) en 2 ml de DCM y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La reacción se interrumpió con HCl 1,0 N (0,5 ml). Se retiró todo el disolvente al vacío. El producto en bruto se secó a alto vacío durante 1 h, después se trató con THF (1,5 ml) y 3 ml de 20:1 de MeOH/HCl concentrado a temperatura ambiente durante 1,5 h. La Hp Lc y la CLEM indicaron una desprotección completa del grupo sililo. El disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se disolvió en THF/DMSO (1:1,3 ml) y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 45-90 % durante 22 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 286 (24 mg, rendimiento del 49 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,80 (s a, 1H), 8,59 (s a, 2H), 8,53 (s a, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,85 (s a, 1H), 7,81 (d, J=10,7 Hz, 1H), 4,39 (s a, 2H), 4,23 (s a, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,31 (d, J=16,2 Hz, 1H), 1,61 (s, 3H); CL-EM: método C, B del 2 al 98 %. TR = 2,26 min, EM (IEN) m/z: 612,1 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 287

(2-(2-hidroxietoxi)pirimidin-5-il)carbamato de (R)-(2-(6-cloro-3-metoxiquinolin-8-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)metilo

Intermedio 287A: [(11 R)-4-[bis(íerc-butoxicarbonil)amino]-7-cloro-10,13-dioxa-3-tia-5-azatriciclo[7.4.0.0A{2,6}]trideca-1,4,6,8-tetraen-11-il]macetato de etilo

A una suspensión del Intermedio 25F (1,0 g, 3,18 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió (Boc)2O (2,213 ml, 9,53 mmol) en 1,0 ml de DMC y DMAP (0,039 g, 0,318 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró y se cargó en una columna ISCO de 120 g, la cual se eluyó con EtOAc al 0-100 %/hexanos durante 40 min. La fracción deseada se recogió y se concentró para producir el Intermedio 287A (1,5 g, 2,91 mmol, rendimiento del 92 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,07 (s, 1H), 4,50-4,41 (m, 2H), 4,38-4,31 (m, 2H), 4,19 (dd, J=11,3, 7,2 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,59 (s, 18H); CL-EM: método C, TR = 2,39 min, EM (IEN) m/z: 515 (M+H)+.

Intermedio 287B:

(R)-(2-amino-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)macetato de etilo

Se cerraron herméticamente Pd(OAc)²(0,170 g, 0,757 mmol), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (0,452 g, 1,515 mmol) en un vial de microondas y se desgasificaron 5 veces. Se añadió MeOH (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió una suspensión del Intermedio 287A (3,9 g, 7,57 mmol) y formiato sódico (1,545 g, 22,72 mmol) en THF (12 ml) y MeOH (68 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 5 min, se cerró herméticamente y se calentó a reflujo a 85 °C en un baño de aceite durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y se cargó directamente en una columna ISCO de 330 g, la cual se eluyó con EtOAc al 0-100 % en 60 min. Se obtuvieron dos productos principales. El pico que eluyó en primer lugar fue [(11 R)-4-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-10,13-dioxa-3-tia-5-azatriciclo[7.4.0.0A{2,6}]trideca-1,4,6,8-tetraen-11-il]macetato de etilo (0,9 g, 1,311 mmol, rendimiento del 17,31 %); CL-EM: método H, TR = 2,38 min, EM (IEN) (m/z) 481[M+H]+. El pico que eluyó en segundo lugar fue (R)-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)macetato de etilo (1,89 g, 4,97 mmol, rendimiento del 65,6 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,39 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,51-4,32 (m, 4H), 4,20 (dd, J=11,8, 7,6 Hz, 1h ), 2,14 (s, 3H), 1,59 (s, 9H). CL-EM: método H, TR = 2,21 min, EM (IEN) (m/z) 381[M+H]+. Los dos productos anteriores se disolvieron en 30 ml de DCM. Se añadió TFA (29,2 ml, 379 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró y el producto en bruto se diluyó por EtOAc, se lavó con K²HPO⁴1,5 M, salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para producir el Intermedio 287B (1,8 g). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,10 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,05 (s a, 2H), 4,50-4,32 (m, 4H), 4,18 (dd, J=11,2, 7,0 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H)). CL-EM: método H, TR = 1,45 min, EM (IEN) (m/z) 270[M+H]+.

Intermedio 287C:

(R)-(2-cloro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)macetato de etilo

A una suspensión del Intermedio 287B (1,5 g, 4,55 mmol) en acetonitrilo seco (80 ml) se le añadió CuCh (1,040 g, 7,73 mmol), seguido de nitrito de tere-butilo (1,052 ml, 7,96 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se retiró acetonitrilo al vacío, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se inactivó con HCl 1,0 N. La capa orgánica se recogió, se lavó con HCl 0,5 N (2X), K²HPO⁴1,5 N, salmuera y se secó con sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se purificó en una columna ISCO eluyendo con EtOAC del 0 % al 70 % en hexano dante 45 min. La fracción deseada se recogió y se concentró para dar el Intermedio 287C (1,3 g, 4,34 mmol, rendimiento del 95 % RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,48 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,59-4,41 (m, 2H), 4,40-4,33 (m, 2H), 4,21 (dd, J=11,3, 7,2 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H). CL-EM: método H, TR = 2,03 min, EM (IEN) (m/z) 299,9 [M+H]+.

Intermedio 287D:

(S)-(2-cloro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metanol

Al Intermedio 287C (1,5 g, 5,00 mmol) en THF (30 ml) y MeOH (2 ml) enfriado con un baño de hielo se le añadió NaOH 1,0 N (7,51 ml, 7,51 mmol). La mezcla se agitó durante 1,5 h, después se diluyó con EtOAc/THF/agua. La capa orgánica se recogió, se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera y se secó con sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, se obtuvo el Intermedio 287D (430 mg, 1,423 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,48 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,47 (dd, J=11,0, 2,0 Hz, 1H), 4,39-4,32 (m, 1 h), 4,31-4,22 (m, 1H), 4,05-3,86 (m, 2H), 1,90 (t, J=6,4 Hz, 1H). CL-EM: método H, TR = 1,89 min, EM (IEN) (m/z) 258,0 [M+H]+.

Intermedio 287E: (S)-(2-(6-cloro-3-metoxiquinolin-8-il)-7,8-dihidro-[1,4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metanol

Una mezcla de Intermedio I-41A (200 mg, 0,734 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (242 mg, 0,954 mmol), acetato potásico (216 mg, 2,202 mmol), aducto de PdCl²(dppf)-CH²Ch (23,97 mg, 0,029 mmol) en dioxano (8 ml) se desgasificó burbujeándose argón durante 5 min. Después, se calentó a 105 °C en un baño de aceite durante 4,0 h. La HPLC indicó una finalización de reacción. Se añadió el Intermedio 287D (150 mg, 0,362 mmol, rendimiento del 49,3 %), seguido de carbonato sódico 1,5 M (1,345 ml, 2,018 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 105 °C en un baño de aceite durante 2,0 h. La HPLC indicó una finalización de reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc/salmuera. La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se disolvió en THF y se purificó por cromatografía en columna (2X). El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargándose en THF, THF del 0 % al 85 % en diclorometano durante 15 min usando un cartucho de 40 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir el Intermedio 287E (150 mg, 0,362 mmol, rendimiento del 49,3 %) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,05 min, EM (IEN) m/z: 415,3 y 417,3 (M+H)+.

Intermedio 287F: cloroformiato de (R)-(2-(6-cloro-3-metoxiquinolin-8-il)-7,8-dihidro-[1,4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una suspensión del Intermedio 287E (35 mg, 0,084 mmol) en THF (2,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió fosgeno al 15 % en tolueno (0,241 ml, 0,337 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitando durante 1 min, Se añadió DIEA (0,044 ml, 0,253 mmol). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 40 min. El disolvente se retiró a alto vacío para dar el Intermedio 287F (40 mg, 0,084 mmol, rendimiento del 99 %) en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. Se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación. CL-EM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 1,14 min, EM (IEN) m/z: 476,95 y 478,95 (M+H)+.

Ejemplo 287:

Se disolvió el Intermedio I-57 (33,9 mg, 0,126 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,054 ml, 0,670 mmol) y DIEA (0,044 ml, 0,251 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 287F (40 mg, 0,084 mmol) en 2 ml de DCM y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La reacción se interrumpió con HCl 1,0 N (0,5 ml). Se retiró todo el disolvente al vacío. El producto en bruto se secó a alto vacío durante 1 h, después se trató con THF (2,5 ml) y 3 ml de 20:1 de MeOH/HCl concentrado a temperatura ambiente durante 1,5 h. La Hp Lc y la CLEM indicaron una desprotección completa del grupo sililo. El disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se disolvió en THF/DMSO (1:1,3 ml), se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 40-80 % durante 22 min, después una parada de 2 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 287 (10 mg, rendimiento del 19 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 510,01 (s a, 1H), 8,83 (s a, 1H), 8,63 (s a, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,86 (s a, 1H), 7,64 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J=8,9 Hz, 1H), 4,68-4,61 (m, 2H), 4,52-4,41 (m, 2H), 4,34-4,25 (m, 3h ), 3,97 (s, 3H), 3,71 (s a, 1H), 3,62 3,56 (m, 2H); CL-EM: método C, B del 2 al 98 %. TR = 2,24 min, EM (IEN) m/z: 596,0 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 97,3 %.

EJEMPLO 288

(2-((S)-2-hidroxipropoxi)pirimidin-5-il)carbamato de ((R)-2-(6-cloro-3-metoxiquinolin-8-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)metilo

Se disolvió el Intermedio I-58 (30,3 mg, 0,107 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,046 ml, 0,570 mmol) y DIEA (0,037 ml, 0,214 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 287F (34 mg, 0,071 mmol) en 2 ml de DCM y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La reacción se interrumpió con HCl 1,0 N (0,5 ml). Se retiró todo el disolvente al vacío. El producto en bruto se secó a alto vacío durante 1 h, después se trató con THF (2,0 ml) y 2,5 ml de 20:1 de MeOH/HCl concentrado a temperatura ambiente durante 1,5 h. La HPLC y la CLEM indicaron una desprotección completa del grupo sililo. El disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se disolvió en THF/DMSO (1:1,3 ml) y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 45-90 % durante 22 min, después una parada de 5 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 288 (23 mg, rendimiento del 52 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,04 (s a, 1H), 8,88 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,64 (s a, 2H), 8,60 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1h), 7,91 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,71-4,63 (m, 2H), 4,54-4,42 (m, 2H), 4,32 (dd, J=11,0, 7,6 Hz, 1H), 4,17-4,11 (m, 1H), 4,10-4,04 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 1,14 (d, J=6,4 Hz, 3H); CLEM: método C, B del 2 al 98 %. TR = 2,21 min, EM (IEN) m/z: 610,0(M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 96 %.

EJEMPLO 289

(2-((R)-2-hidroxipropoxi)pirimidin-5-il)carbamato de ((R)-2-(6-cloro-3-metoxiquinolin-8-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)metilo

Se disolvió el Intermedio I-59 (30,3 mg, 0,107 mmol) en DCM (1,0 ml) junto con piridina (0,046 ml, 0,570 mmol) y DIEA (0,037 ml, 0,214 mmol). Se añadió gota a gota el Intermedio 287F (34 mg, 0,071 mmol) en 2 ml de DCM y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La reacción se interrumpió con HCl 1,0 N (0,5 ml). Se retiró todo el disolvente al vacío. El producto en bruto se secó a alto vacío durante 1 h, después se trató con THF (2,0 ml) y 2,5 ml de 20:1 de MeOH/HCl concentrado a temperatura ambiente durante 1,5 h. La HPLC y la CLEM indicaron una desprotección completa del grupo sililo. El disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se disolvió en THF/DMSO (1:1,3 ml) y se purificó mediante CL/EM preparativa (método C, B al 45-85 % durante 25 min, después una parada de 4 min a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para producir el Ejemplo 289 (3,8 mg, 6,23 pmol, rendimiento del 8,74 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 510,03 (s a, 1H), 8,88 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,64 (s a, 2H), 8,60 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,9 Hz, 1H), 4,91 (d, J=4,9 Hz, 1H), 4,71-4,62 (m, 2H), 4,54-4,42 (m, 2h), 4,32 (dd, J=11,3, 7,3 Hz, 1H), 4,17-4,11 (m, 1H), 4,10-4,05 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,97-3,94 (m, 1h), 1,14 (d, J=6,4 Hz, 3H); CL-EM: método C, B del 2 al 98 %. TR = 2,22 min, EM (IEN) m/z: 610,1 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 290

((7S,8S)-2-(6-cloro-3-metoxiquinolin-8-il)-5-fluoro-8-metil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metanol

Al Intermedio I-41 (12,88 mg, 0,054 mmol), Intermedio 238B (13,5 mg, 0,049 mmol) y al aducto de PdCl²(dppf)-CH²Ch (1,772 mg, 2,170 pmol) se les añadió dioxano (0,4 ml). La mezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantemente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico (99 pl, 1,5 M, 0,148 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 100 °C durante 1 hora. La CLEM indicó la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se concentró y se disolvió en 2 ml de DMSO el cual se purificó mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 55-95 % durante 25 minutos, después una parada de 4 minutos a B al 100 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga hasta el Ejemplo 290 (11 mg, 0,026 mmol, rendimiento del 51,8 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,90 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,92 (s a, 1H), 7,87 (d, J=11,3 Hz, 1H), 5,17 (s a, 1H), 4,65 (s a, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,84-3,69 (m, 3H), 1,51 (d, J=7,0 Hz, 3H). CL EM: método L, TR = 2,35 min, EM (IEN) m/z: 453,1 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 100 %.

EJEMPLO 291

(S)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metanol

Intermedio 291A: (R)-2-((2,3-difluoro-5-nitrofenoxi)metil)oxirano

A una solución de 2,3-difluoro-5-nitrofenol (1,7 g, 9,71 mmol) en DMF (50 ml) se le añadieron 3-nitrobencenosulfonato de (R)-oxiran-2-ilmetilo (2,77 g, 10,68 mmol) y Cs2CO3 (9,49 g, 29,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La CLEM indicó una finalización de la reacción. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La muestra en bruto se purificó con una columna ISCO de 120 g eluyendo con EtOAC al 0-100 %/hexanos durante 40 min. La fracción deseada se recogió y se concentró para dar el Intermedio 291A (1,75 g, 7,57 mmol, rendimiento del 78 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,96-7,60 (m, 2H), 4,51 (dd, J=11,3, 2,5 Hz, 1H), 4,10 (dd, J=11,4, 5,9 Hz, 1H), 3,51-3,32 (m, 1H), 2,97 (t, J=4,5 Hz, 1H), 2,82 (dd, J=4,7, 2,5 Hz, 1H). RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -131,89 (d, J=19,5 Hz, 1F), -146,12 (d, J=19,5 Hz, 1F). CL-EM: método C, TR = 1,74 min, EM (IEN) m/z: ausente (M+H)+.

Intermedio 291B: (R)-(2-(2-fluoro-4-nitro-6-(oxiran-2-ilmetoxi)fenoxi)etil) trimetilsilano

A una solución del Intermedio 291A (1,75 g, 7,57 mmol, rendimiento del 78 %) en THF (30 ml) se le añadieron 2-(trimetilsilil)etanol (1,579 ml, 11,03 mmol) y KHDMS (8,83 ml, 1 M, 8,83 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. La TLC y la CLEM indicaron la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua, se neutralizó con HCl 1,0 N y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La muestra en bruto se purificó con una columna ISCO de 120 g eluyendo con EtOAc del 0-60 %/hexanos durante 40 min. La fracción deseada se recogió y se concentró para dar el Intermedio 291B (2,42 g, 7,35 mmol, rendimiento del 100 %) que se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,71 (dd, J=10,3, 2,6 Hz, 1H), 7,67-7,60 (m, 1H), 4,42 (dd, J=11,2, 2,6 Hz, 1H), 4,39 4,30 (m, 2H), 4,03 (dd, J=11,2, 5,9 Hz, 1H), 3,48-3,36 (m, 1H), 2,95 (t, J=4,4 Hz, 1H), 2,80 (dd, J=4,8, 2,6 Hz, 1H), 1,22-1,13 (m, 2H0,08 (s, 9h). RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -125,72 (s, 1f). CL-EM: método C, TR = 2,27 min, EM (IEN) m/z: 352 (M+Na)+.

Intermedio 291C: (S)-(8-fluoro-6-nitro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metanol

A una solución del Intermedio 291B (2,42 g, 7,35 mmol) en THF (20 ml) se le añadió TBAF (22,04 ml, 1 M, 22,04 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La TLC y la CLEM indicaron la finalización de la reacción. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La muestra en bruto se purificó con una columna ISCO de 80 g eluyendo con EtOAc del 0-100 %/hexanos durante 40 min. La fracción deseada se recogió y se concentró para dar el Intermedio 291C (1,35 g, 5,89 mmol, rendimiento del 80 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,74-7,56 (m, 2H), 4,46 (dd, J=11,7, 2,4 Hz, 1H), 4,43-4,36 (m, 1H), 4,28-4,21 (m, 1H), 4,06-4,01 (m, 1H), 3,98-3,90 (m, 1H). RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -131,73 (s, 1F). CL-EM: método C, TR = 1,53 min, EM (IEN) m/z: 230,1 (M+H)+.

Intermedio 291D:

(R)-ferc-butil((8-fluoro-6-nitro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metoxi)dimetilsilano

A una solución en agitación de Intermedio 291C (1,35 g, 5,89 mmol) en DMF (20 ml) se le añadieron TBDMS-Cl (1,332 g, 8,84 mmol) e imidazol (0,722 g, 10,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La CLEM y la TLC indicaron una finalización de la reacción. La mezcla se repartió entre EtOAc/agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de cloroformo y se cargó en un cartucho de 80 g de gel de sílice, el cual eluyó con hexanos durante 3 min, después un gradiente de 15 min de EtOAc del 0 % al 50 % en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar el Intermedio 291D (1,85 g, 5,39 mmol, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORM0-d) 57,78-7,51 (m, 2H), 4,44 (dd, J=11,7, 2,4 Hz, 1H), 4,39-4,25 (m, 1H), 4,20 (dd, J=11,6, 6,9 Hz, 1H), 4,04-3,93 (m, 1H), 3,92-3,77 (m, 1 h), 0,91 (s, 9H), 0,11 (d, J=4,4 Hz, 6H). RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -132,01 (s, 1F). CLEM: método H, B del 2 al 98 %. TR = 2,42 min, EM (IEN) m/z: 344,2 (M+H)+.

Intermedio 291E:

(R)-2-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-amina

A una solución del Intermedio 291D (1,6 g, 4,66 mmol) en MeOH (20 ml) y THF (2 ml) enfriada en un baño de agua se le añadieron cloruro de amonio (3,99 g, 74,5 mmol) y polvo de Zn (2,437 g, 37,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,0 h. La CLEM y la t Lc indicaron la finalización de la reacción. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc/KH2PO4 1,5 M y se agitó a temperatura ambiente durante 3 min. La mezcla se filtró a través de una capa de celite húmedo para retirar material insoluble. La filtración se recogió, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de cloroformo y se cargó en un cartucho de 40 g de gel de sílice que se eluyó con hexanos durante 3 min, después un gradiente de 20 min de EtOAc del 0 % al 100 % en hexanos. la fracción deseada se recogió y se concentró para dar el Intermedio 291E (1,45 g, 4,63 mmol, rendimiento del 99 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 56,08 (dd, J=11,9, 2,6 Hz, 1H), 6,04-6,02 (m, 1H), 4,32 (dd, J=11,2, 2,2 Hz, 1H), 4,21-4,12 (m, 1H), 4,11-4,01 (m, 1H), 3,93 (dd, J=10,7, 4,5 Hz, 1H), 3,77 (dd, J=10,8, 7,3 Hz, 1H), 0,93-0,85 (m, 9H), 0,13-0,02 (m, 6H). RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -135,99 (s, 1F). CL-EM: método B, TR = 3,41 min, EM (IEN) m/z: 314,1 (M+H)+.

Intermedio 291F:

(S)-(2-amino-5-fluoro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metanol e Intermedio 291F': (S)-(2-amino-9-fluoro-6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':4,5]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metanol

Al Intermedio 291E (650 mg, 2,074 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió tiocianato de amonio (174 mg, 2,281 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió gota a gota tribromuro de benciltrimetilamonio (809 mg, 2,074 mmol) en acetonitrilo (2 ml) (5 min). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, seguido de calentamiento a 55 °C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc/bicarbonato sódico saturado. El material insoluble se retiró por filtración. La capa orgánica del filtrado se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, la muestra en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación. La TLC y la RMN indicaron una mezcla de regioisómeros del Intermedio 291f y el 291F' (531 mg, 2,072 mmol, rendimiento del 100 %). CL-EM: método C, TR = 1,08 min, EM (IEN) (m/z): 257,1 [M+1]+. Intermedio 291G:

(S)-(2-cloro-5-fluoro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metanol y

Se añadió nitrito de terc-butilo (0,463 ml, 3,50 mmol) a cloruro de cobre (II) (457 mg, 3,40 mmol) en acetonitrilo seco (4 ml) en una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió gota a gota una suspensión del Intermedio 291F y el 291F' (531 mg, 2,072 mmol) en acetonitrilo seco (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se retiró acetonitrilo al vacío, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se inactivó con HCl 1,0 N. La capa orgánica se recogió, se lavó con HCl 0,5 N (2X), bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de cloroformo y se cargó en un cartucho de 40 g de gel de sílice, el cual eluyó con hexanos durante 3 min, después un gradiente de 20 min de EtOAc del 0 % al 70 % en hexanos, se obtuvo una mezcla de regioisómeros (660 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EM: método C, TR = 1,93 min, EM (IEN) m/z: 276,0 [M+H]+. La mezcla de regioisómeros (400 mg, 1,45 mmol) se separó por SFC preparativa (Columna: Lux Cellulose-4, 30x 250 mm, 5 micrómetros, Fase móvil: MeOH al 10 %/CO²al 80 %, Condiciones de flujo: 100 ml/min, 15 MPa (150 Bar), 40 °C, Longitud de onda del detector: 220 nm, Detalles de Inyección: 0,65 ml de ~20 mg/ml en MeOH). Se obtuvo el Intermedio 291G (1er pico, TR = 9,25 min, 140 mg, 0,508 mmol, rendimiento del 35,0 %). RMN 1 H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,36 (d, J=10,6 Hz, 1H), 4,59-4,50 (m, 1H), 4,42-4,30 (m, 2H), 4,11-4,03 (m, 1H), 4,00-3,91 (m, 1H), 2,02 (s a, 1H). RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -135,16 (s, 1F). CL-EM: método C, TR = 1,93 min, EM (IEN) m/z: 276,0 [M+H]+.

Ejemplo 291:

Al Intermedio I-9 (29,3 mg, 0,134 mmol), Intermedio 291G (37 mg, 0,134 mmol) y al aducto de PdCl²(dppf)-CH²Cl²(5,48 mg, 6,71 pmol) se les añadió Tolueno/EtOH (3:1) (1,5 ml). La mezcla se sonicó durante 1 min y se lavó abundantemente con argón. A esto se le añadió carbonato sódico (99 pl, 1,5 M, 0,148 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 140 °C durante 45 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se cargó sobre en una columna ISCO de 40 g eluyendo con EtOAC al 0-100 %/DCM durante 20 min. La fracción deseada se recogió y se concentró para dar el Ejemplo 291 en bruto (30 mg, 0,058 mmol, rendimiento del 43,3 %). La muestra se purificó adicionalmente mediante CL/EM preparativa (Método D: Gradiente: B al 45-90 % durante 25 minutos, después una parada de 4 minutos a B al 100 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,70 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,61 (d, J=11,1 Hz, 1H), 4,35 (s a, 1H), 4,31-4,22 (m, 1H), 4,06 (s, 3h), 3,75 (d, J=4,7 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H). CL-EM: método L, TR = 2,35 min, EM (IEN) m/z: 414 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (método B): 98 %. EJEMPLO 292

(S)-5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7-(((2-metilpirimidin-5-il)oxi)metil)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol

Intermedio 292A:

cloroformiato de (R)-(5-fluoro-2-(2-metoxi-7-metilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metilo

A una solución del Ejem plo 291 (60 mg, 0. 0 ,145 mmol) en T H F (2 ml) a temperatura am biente se le añadió fosgeno al 15 % en tolueno (0,409 ml, 0 ,581 mmol). La m ezcla de reacción se agitó durante 2 min, S e añadió D IE A (0 ,152 ml, 0 ,871 mmol). La reacción se continuó a tem peratura am biente durante 40 min, momento en el cual la H P L C y la C L E M indicaron la finalización de reacción. El disolvente se retiró a alto va c ío para dar el Intermedio 292 A (69 mg, rendimiento del 100 % ) en forma de un sólido de color ligeram ente amarillo. S e usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación. C L -E M : método H, B del 2 al 98 % . T R = 2 ,25 min, EM (IEN) m/z: 472 y 474 (M+H)+.

Ejem plo 292:

S e añadió el Intermedio 292 A (69 mg, 0 ,145 mmo) en diclorometano (2 ml) a una solución de 2-m etilpirim idin-5-am ina (31,7 mg, 0,290 mmol) y piridina (0,094 ml, 1,161 mmol) en diclorometano (2 ml) gota a gota. La m ezcla de reacción se agitó a temperatura am biente durante 0,5 h, momento en el cual la C L E M y la H P L C indicaron una finalización de reacción. La m ezcla de reacción se inactivó con H C l 0,5 N (2 ml) y se extrajo con D CM . La capa orgánica com binada se lavó con H C l 1 N, N aH CO 3 y salm uera, se secó con M gSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó con una colum na IS C O de 40 g eluyendo con EtO A c al 0 -100 % /D C M durante 20 min. Las fracciones d e se a d as se recogieron y se concentraron para dar 20 mg del producto deseado. El producto se purificó adicionalm ente usando una H P L C preparativa (método A, B al 65 -100 % durante 10 minutos, después una parada de 2 minutos a B al 100 % ) . La s fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación, después se liofilizaron para producir el Ejem plo 292 (35 mg, rendimiento del 34,6 % ) en forma de un liofilizado de color amarillo. RM N 1H (400 MHz, C L O R O F O R M O -d ) 5 8 ,77 (s, 2H ), 8,63 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8 ,55 (s, 1 H), 7 ,77 (s, 1 H), 7 ,54 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 6 ,86 -6 ,75 (m, 1 H), 4 ,65 (d, J= 4 ,6 Hz, 1 H), 4,60 4 ,54 (m, 3H), 4 ,36 (dd, J = 11,6 , 6 ,7 Hz, 1 H), 4 ,14 (s, 3H), 2 ,72 (s, 3H), 2,66 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz,

C L O R O F O R M O -d ) 5 -136 ,02 (s, 1F ) . C L -E M : método H, B del 0 al 100 % . T R = 2,49 min, EM (IEN) m/z: 549,2 (M+H)+. P u reza de H P L C analítica (método B): pureza del 95 % .

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un com puesto de Fórm ulas (I) a (VIII):

o un estereoisóm ero, un tautómero, un solvato o una sal del mism o; en donde:

R i es F, C l, -O H , alquilo Ci-4, fluoroalquilo Ci-4, alquenilo C ^2-4, alquinilo C ^2-4, cicloalquilo C ^3-7, fluorocicloalquilo C ³-⁷, alcoxi C ^1-4, fluoroalcoxi C ^1-4, hidroxialcoxi C ^2-4, cicloalcoxi C ^3-6, (alcoxi C i-3)-(alquileno C ^1-3), (alcoxi C ^1-3)-(fluoroalquileno C ^1-3), (deuteroalcoxi Ci-3)-(deuteroalquileno C ^1-3), (fluoroalcoxi C i-3)-(alquileno C ^1-3), (fluoroalcoxi Ci-3)-(fluoroalquileno C ^1-3), -(CH2)i-3O(fenilo), -(CH2)i-3NRaRa, -C (O )O (alq u ilo C ^1-6), -C(O )N R aR a, -C(O)NRbRb, -N H ², -N H (alquilo C ^1-6), -N(alquilo C i ^-6)², azetidinilo, pirrolidinilo, furanilo, piranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, -S (O )²(alquilo C ^1-3), -S (O )²NRaRa, alquiltio C ^1-3o fluoroalquiltio C ^1-3;

R ², en cada caso, es independientem ente H, F, C l, Br, -O H , -C N , alquilo C ^1-4, fluoroalquilo C ^1-4, hidroxialquilo C ^1-4, am inoalquilo C ^1-3, alquenilo C ^2-4, alquinilo C ^2-4, cicloalquilo C ^3-7, fluorocicloalquilo C ^3-7, alcoxi C ^1-6, fluoroalcoxi C ^1-3, alquiltio C ^1-3, fluoroalquiltio C ^1-3, (alcoxi C i-3)-(alquileno C ^1-3), (fluoroalcoxi C i-3)-(alquileno C ^1-3), -C (O )N H ², -C(O )N H (alquilo C ^1-6), -C(O )N (alquilo C i-e)², -C(O)NRbRb, -CH (O H )(c ic lo alq u ilo C ^3-6), -CH (O H )(fenilo), CH(OH)(piridilo), -S (O )²(alquilo C ^1-3), -S (O )²NRaRa o un grupo cíclico seleccionado entre fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miem bros y heterociclo de 5 a 7 miem bros, en donde dicho grupo cíclico está sustituido con de cero a 5 sustituyentes seleccio nados independientem ente entre F, C l, hidroxi, alquilo C ^1-3, alcoxi C ^1-3, ciclopropilo y -C N ; R ³es:

(i) X i es N y X ²es S , O o NH;

(ii) X i es O y X ²es C H o N;

(iii) X i es NH y X ²es C H ; o

(iv) X i es C H y X ²es S o NH;

y las lín eas discontinuas representan la posición variable de un doble enlace para m antener la arom aticidad, cada R ³está sustituido con R ³a y de cero a 3 R ³b;

R3a es:

(i) H, hidroxialquilo C ^1-6, hidroxifluoroalquilo C ^1-6, -C(O )O (alq u ilo C ^1-6), -C R aR aN H C(O )(alquilo C ^1-6), -CRaRaNH C(O )(fluoroalquilo C ^1-6), -CR aR aN H C(O )O (alq uilo C ^1-6), -C R a R a N H C (O )O (C H ²) i ^-3(alcoxi C ^1-3), -CRaRaNH C(O )O (fluoroalquilo C ^1-4), -CR aRaN aS(O )²(alquilo C ^1-3), CRaRaN aS(O )²(fluoroalquilo C ^1-3), -CRaRaO P(O )(O H )2, -CR aRaN H C(O )R x, -C R aR aN H C (O )O R x, -C R aR aN H C(O )CH 2R x, -C R aR aN H C (O )O C H 2R x, -CR aR aO C(O )N H R x, -CR aR aN H C(O )N H R x, -CR aRaO R x o -CR aRaO C(O )R x;

(ii) -C H (O H )C R h R |R j en donde Rh y Ri son independientem ente H, F, alquilo C ^1-4, fluoroalquilo C ^1-4, alcoxi C ^1-3o fluoroalcoxi C ^1-3, o tom ados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C ^3-8o un anillo de heterociclilo de 4 a 7 miembros; y Rj es H, alquilo C ^1-6, fluoroalquilo C ^1-5, (alcoxi C i ^-3)-(alquilo C ^1-3), cicloalquilo C ^3-8, heterociclilo C ^3-8, arilo o heteroarilo;

Rx es ciclocalquilo C ^3-6, fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzo[d]oxazolilo, benzo[d]tiazolilo, pirrolopiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, imidazopiridinilo u oxodihidrobenzo[d]oxazolilo, cada uno sustituido con de cero a dos sustituyentes seleccio nados independientem ente entre F, C l, Br, -C N , -O H , -C H ³, - C F ³, alcoxi C ^1-3, fluoroalquilo C ^1-3, hidroxialquilo C ^1-6, hidroxialcoxi C ^1-6, hidroxifluoroalcoxi C ^1-6, fenoxi, -NRaRa, -C(O )N RaRa, -C(O )N H (alq u ilo C ^1-6), -C(O )N (alquilo C i ^-6)², -C(O)NRbRb, -C(O)NRa(hidroxialquilo C ^1-6), -C(O )O (alq u ilo C ^1-6), -C (O )O alq u ilo C ^1-4, -C(O)(m orfolinilo), -S (O )²NRaRa, -C H (O H )C H ²O H, -C H = C H ², -N H C (O )C H ³, -O C H ²C H ²N (C H ³)², -O C H ²C H ²O H, -O C H ²CH (M e)O H , isoxazolilo, fenoxi, fenilo, pirrolidinilo, tiofenilo y metil triazolilo;

R ³b, en cad a caso, es independientem ente H, F, C l, Br, -C N , alquilo C ^1-3, fluoroalquilo C ^1-3, hidroxialquilo C ^1-3, -O C H F ², cicloalquilo C ^3-6, fluorocicloalquilo C ^3-6, alquenilo C ^2-4, alquinilo C ^2-4, alcoxi C ^1-3, alquiltio C ^1-3o fluoroalcoxi C ^1-3; R ⁴es H, F, C l o -C H ³;

Ra, en cada caso, es independientem ente H, alquilo C ^1-4o fluoroalquilo C ^1-4;

dos Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclo de 4 a 7 m iem bros que tiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno y de 0 -1 átomos de oxígeno o azufre; y

n es cero, 1 o 2.

2. El com puesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estructura de Fórm ula (I) o Fórm ula (II):

o un estereoisóm ero, un tautómero, un solvato o una sal del mismo, en donde:

R3 es:

X i es N y X ²es S u O; o

X i es O y X ²es C H ; y

cada R ³está sustituido con R ³a y cero a 3 R ³b.

3. El com puesto de acuerdo con la reivindicación 2 que tiene la estructura de Fórm ula (Ia) o Fórm ula (IIa):

o un estereoisómero, un tautómero, un solvato o una sal del mismo, en donde:

Ri es -CH³, -OCH³, -OCH²CH³o -OCHF²;

R²es F, Cl, -CN, -CH³, -CH²F, -CHF², -CH²OH, -CH(CH³)OH o -CH=CH²;

R3a es H, -CH²OH, -CH(CH³)OH, -CH²CH(CH³)OH, -CH(OH)C(CH3)3, -CH(OH)(trifluorometil ciclopropilo), -CH(OH)(trifluorometil ciclobutilo), -CH(OH)(metil ciclohexilo), -CH2NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)CF3, -CH²NHC(O)CH²(fenilo), -CH²NHC(O)(morfolinilo), -CH2NHC(O)OCH3, -CH²NHC(O)NH(ciclopropilo), -CH²NHC(O)NH(fenilo), -CH²NHC(O)OCH³, -CH²NHC(O)OCH²CH³, -CH²NHC(O)OC(CH³)³, -CH2NHC(O)OCH2CH(CH3)2, -CH2NHC(O)OCH2C(CH3)3, -CH2NHC(O)OCH2CH2F, -CH2NHC(O)OCH2CF3, -CH2NHC(O)OCH2CH2OCH3, -CH2NHS(O)2CH3, -CH²O(metil pirimidinilo), -CH²OC(O)(dimetilaminopiridinilo), -CH²OP(O)(OH)², -C(O)OCH3, -CH²NHC(O)ORx, -CH²NHC(O)OCH²Rx o -CH²OC(O)NHRx ;

Rx es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzo[d]oxazolilo, benzo[d]tiazolilo, oxoisoindolinilo, pirrolopiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, imidazopiridinilo u oxo-dihidrobenzo[d]oxazolilo, cada uno sustituido con de cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH³, -CF³, -CH²CH²OH, alcoxi C^1-2, fenoxi, -NRaRa, -C(O)NRaRa, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)(morfolinilo), -CH(OH)CH²OH, -OCH²CH²OH, -OCH²CF²OH, -OCH2CH(CH3)OH, -CH=CH², -NHC(O)CH3, -OCH2CH2N(CH3)2, isoxazolilo, fenoxi, fenilo, pirrolidinilo, tiofenilo y metil triazolilo; y

R3b es H, F, Cl, -CH³o -CHF².

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o un estereoisómero, un tautómero, un solvato o una sal del mismo, en donde dicho compuesto de Fórmula (Ia) se selecciona entre:

en donde R3c es H o F.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o un estereoisómero, un tautómero, un solvato o una sal del mismo, en donde Rx es:

(i) piridazinilo, benzo[d]oxazolilo, benzo[d]tiazolilo, pirrolopiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, metil imidazopiridinilo u oxo-dihidrobenzo[d]oxazolilo;

(ii) fenilo sustituido con de cero a 1 sustituyente seleccionado entre -CN y -C(O)(morfolinilo);

(iii) piridinilo sustituido con de cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, -CN, O H, -C H ³, - C F ³, alcoxi C ^1-2, fenoxi, -N H ², -N(CH3)2, -C (O )N H ², -C (O )O C (CH 3)3, -C (O )O C H 3 , -C H (O H )C H ²O H, -C H = C H ², -N H C (O )C H 3, -O CH 2CH 2N (CH 3)2, fenilo, pirrolidinilo, tiofenilo y metil triazolilo; o

(iv) pirimidinilo sustituido con C l o -C H ³.

6. El com puesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde dicho com puesto se seleccio na entre:

(6-m etoxipiridin-3-il)carbam ato de (R )-(4-clo ro -2-(2-m eto xi-7-m etilquinoxalin -5-il)-7,8 -d ih idro -[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (1);

(6-m etoxipiridin-3-il)carbam ato de (S)-(4-cloro-2-(2-m eto xi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8 -d ih id ro -[1,4]d io xino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (2);

(2-hidroxipiridin-4-il)carbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4 -m etil-7,8-d ihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (3);

(6-m etoxipiridin-3-il)carbam ato de (R)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4-m etil-7,8 -d ihidro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (4);

p iridin-3-ilcarbam ato de (R )-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4-m etil-7,8 -d ihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo [1,2 -d]tiazol-7-il)m etilo (5);

piridin-3-il carbonato de (2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-4 -m etil-7,8-d ihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2 -d] tiazol-7-il)m etilo (6);

(R )-(6-clo ro -8-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-2,3-d ih idro -[1,4] dioxino [2,3-e]benzofuran-3-il)m etil(6-m etilpiridin-3-il)carbam ato (7);

(2-m etilpiridin-4-il)carbam ato de (R )-(6-clo ro -8-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-2,3-d ih idro -[1,4]dio xino[2,3-e] benzofuran-3-il)m etilo (8);

(6-m etoxipiridin-3-il)carbam ato de (R)-(6-clo ro -8-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-2,3-d ih idro -[1,4]dio xino[2,3-e] benzofuran-3-il)m etilo (9);

p iridin-3-ilcarbam ato de (R )-(6-clo ro -8-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-2,3-d ih idro-[1,4]dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il)m etilo (10);

(6-m etilpiridin-3-il)carbam ato de (R )-(8 -(2-m eto xi-7-m etilq u ino xalin -5-il)-2 ,3 -d ih id ro -[1,4] dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il)m etilo (11) ;

(2-m etilpiridin-4-il)carbam ato de (R )-(8 -(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-2,3-d ihidro-[1,4]dioxino[2,3-e]benzofuran-3-il)m etilo (12);

(6-m etoxipiridin-3-il) carbam ato de (R)-(8-(2-m eto xi-7-m etilquinoxalin-5-il)-2,3-d ihidro-[1,4]dio xino[2,3-e]benzofuran-3-il)m etilo (13);

(6-m etilpiridin-3-il)carbam ato de (R)-(8-(2-m eto xi-7-m etilquinoxalin-5-il)-6-m etil-2,3-d ihidro-[1,4]dio xino[2,3-e]benzofuran-3-il)m etilo (14);

(2-m etilpiridin-4-il)carbam ato de (R )-(8 -(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-6-m etil-2,3-d ihidro-[1,4]dioxino[2,3-e] benzofuran-3-il)m etilo (15);

(6-m etoxipiridin-3-il)carbam ato de (R)-(8-(2-m eto xi-7-m etilquinoxalin-5-il)-6-m etil-2,3-d ihidro-[1,4]dio xino[2,3-e]benzofuran-3-il)m etilo (16);

(6-m etoxipiridin-3-il)carbam ato de (4-cloro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (17);

p irid in-3-il-carbam ato de (4-cloro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)m etilo (18);

(6-m etilpiridin-3-il)carbam ato de (4-cloro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (19);

(6-m etilpiridin-3-il)carbam ato de (R)-(4-cloro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7 - il)metilo (20);

((2-(2-(difluorom etoxi)-7-m etilquinoxalin-5-il)-4-fluoro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3, 4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)metil)carbamato de terc-butilo (21);

(2-(2-(difluorom etoxi)-7-m etilquinoxalin-5-il)-4-fluoro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3, 4]benzo[1,2-d]tiazol-8-il)metanol (22);

((2-(2-(d ifluorom etoxi)-7-m etilquinoxalin-5-il)-4-fluoro-7,8-dih idro-[1,4] dioxino [2',3':3, 4]benzo[1,2-d]tiazol-8-il)metil)carbamato de terc-butilo (23);

fenilcarbam ato de (4-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-7,8-d ihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1, 2-d]tiazol-8 - il)metilo (24);

(5-cloropiridin-3-il)carbam ato de (R )-(4-cloro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-d ih idro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (25);

fenilcarbam ato de (R )-(4-clo ro -2-(2-m eto xi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-d ih idro -[1,4]dio xino[2',3':3,4]benzo[1,2 -d]tiazol-7-il)m etilo (26);

(3-cianofenil)carbam ato de (R )-(4-clo ro -2-(2-m eto xi-7-m etilquinoxalin -5-il)-7,8 -d ih idro -[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (27);

(5-fluoropiridin-3-il)carbam ato de (R )-(4-clo ro -2-(2-m eto xi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8 -d ih idro -[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (28);

(6-fluoropiridin-3-il)carbam ato de (R )-(4-clo ro -2-(2-m eto xi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8 -d ih idro -[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (29);

piridin-4-ilcarbam ato de (R )-(4-clo ro -2-(2-m eto xi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-d ih idro -[1,4]dio xino[2',3':3,4]benzo[1,2 d]tiazol-7-il)m etilo (30);

p iridin-3-ilcarbam ato de (R )-(4-do ro -2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-7,8-d ih idro -[1,4]dioxino[2',3':3,4] b en zo [1,2 -d]tiazol-7-il)m etilo (31);

(6-doropiridin-3-il)carbam ato de (R )-(4 -do n>2-(2-m eto xi-7-m etilq m no xalm -5-il)-7 ,8 -d ih idro -[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (32);

(2-m etilpiridin-4-il)carbam ato de (R H 4-d o ro -2-(2-m eto xi-7-m etN q m no xalin -5-il)-7,8 -d ih id ro -[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (33);

piridazin-4-iicarbam ato de (R H 4-do ro -2-(2-m eto xi-7-m etN q m no xalin -5-il)-7,8 -d ih id ro -[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (34);

(6-cianopiridin-3-il)carbam ato de (R H 4-do ro -2-(2-m etoxi-7-m etN qm noxalm -5-il)-7 ,8 -d ih idro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (35);

(2-m etoxipiridin-4-il)carbam ato de (R H 4 -d o n>2-(2 -m e to x i-7-m e tilq m no xa lm -5-il)-7 ,8 -d ih id ro -[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (36);

(5-cianopirid in-3-il)carbam ato de (R )-(4-do ro -2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-7 ,8 -d ih idro -[1,4]d ioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (37);

(6-cianopiridin-3-il)carbam ato de (R )-(2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-4-m etil-7,8 -d ihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (38);

benzo[d]tiazol-5-ilcarbam ato de (R )-(4 -do ro -2-(2-m etoxi-7-m etilqm no xalin -5-il)-7 ,8 -d ih idro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (39);

benzo[d]tiazol-6-ilcarbam ato de (R )-(4-clo ro -2-(2-m eto xi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8 -d ih idro -[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (40);

(6-fluoropiridin-3-il)carbam ato de (R)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4-m etil-7,8 -d ihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (41);

(5-fluoropiridin-3-il)carbam ato de (R)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4-m etil-7,8 -d ihidro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (42);

(5-m etoxipiridin-3-il)carbam ato de (R)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4-m etil-7,8 -d ihidro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (43);

(2-m etilpiridin-4-il)carbam ato de (R)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4-m etil-7,8 -d ihidro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (44);

(2-m etoxipiridin-4-il)carbam ato de (R)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4-m etil-7,8 -d ihidro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (45);

(3-cianofenil)carbam ato de (R)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4-m etil-7,8 -d ihidro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (46);

(6-cloropiridin-3-il) carbam ato de (R)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4-m etil-7,8 -d ihidro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (47);

piridin-4-ilcarbam ato de (R )-(2-(2-m eto xi-7-m etilq u ino xalin -5 -il)-4 -m etil-7,8 -d ih idro -[1,4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2 -d]tiazol-7-il)m etilo (48);

benzo[d]tiazol-5-ilcarbam ato de (R)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4-m etil-7,8 -d ihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (49);

benzo[d]tiazol-6-ilcarbam ato de (R)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4-m etil-7,8 -d ihidro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (50);

(5-cianopirid in-3-il)carbam ato de (R)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4-m etil-7,8 -d ihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (51);

(6-(dimetilamino) piridin-3-il) carbam ato de (R )-(2-(2,7-d im etilqu inoxalin -5-il)-4-m etil-7,8 -d ih idro -[1.4] dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (52);

(6-(ti ofe n -2-il) piridin-3-il)carbam ato de (R )-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4-m etil-7,8 -d ihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (53);

(3-m etil-3H -im idazo [4,5-b]piridin-6-il)carbam ato de (R)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4-m etil-7,8 -d ihidro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (54);

(6 -(3 -m e til-1H -1,2 ,4 -triazo l-1-il)p irid in -3 -il)carb a m ato de (R)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4-m etil-7,8 -d ihidro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (55);

(6-m etilpiridin-3-il)carbam ato de (R)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4-m etil-7,8 -d ihidro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (56);

(5-m etilpiridin-3-il)carbam ato de (R)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4-m etil-7,8 -d ihidro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (57);

(2-doropirim idin-5-il)carbam ato de (R )-(4 -do ro -2-(2-m eto xi-7-m etilq uino xalin -5-il)-7 ,8 -d ih idro -[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (58);

(2-doropirim idin-5-il)carbam ato de (R)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4-m etil-7,8 -d ihidro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (59);

(5,6-dim etilpiridin-3-il)carbam ato de (R )-(4-clo ro -2-(2-m eto xi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8 -d ih idro -[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (60);

(6-fluoro-5-m etilpiridin-3-il)carbam ato de (R )-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4-m etil-7,8 -d ihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (61);

(6-m etilpiridin-3-il) carbam ato de (R )-(4 -do ro -2-(2,7-d im etilq um o xalin -5-il)-7,8 -d ih idro -[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (62);

(5-m etilpiridin-3-il)carbam ato de (R )-(4-do ro -2-(2,7-d im etilqu inoxalin -5-il)-7 ,8 -d ih idro-[1,4]d ioxino

[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (63);

(6-fluoro-5-m etilpiridin-3-il)carbam ato de (R )-(4-do ro -2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-7 ,8 -d ih idro -[1,4]d ioxino [2',3':3,4]benzo [l,2-d]tiazol-7-il)m etilo (64);

(6-(dim etilam ino)piridin-3-il)carbam ato de (R )-(4-do ro -2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-7 ,8 -d ih idro -[1,4]d ioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (65);

(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-il)carbam ato de (R )-(4 -do ro -2-(2-m eto xi-7-m etilq uino xalin -5-il)-7 ,8 -d ih idro -[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (66);

(3-m etil-3H -im idazo[4,5-b]pirid in-6-il)carbam ato de (R )-(4 -do ro -2-(2-m eto xi-7-m etilq uino xalin -5-il)-7 ,8 -d ih idro -[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (67);

(6-m etoxipiridin-3-il)carbam ato de (R )-(4-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-7, 8-dihidro-[1,4] dioxino [2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (68);

(6 -(3 -m e til-1H -1,2 ,4 -triazo l-1-il)p irid in -3 -il)carb a m ato de (R )-(4 -do ro -2-(2-m eto xi-7-m etilq uino xalin -5-il)-7 ,8 -d ih idro -[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (69);

p iridin-3-ilcarbam ato de (R )-(4-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-7, 8-dihidro-[1,4] dioxino [2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (70);

(6-fluoropiridin-3-il)carbam ato de (R )-(4-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-7, 8-dihidro-[1,4] dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (71);

(3-cianofenil)carbam ato de (R)-(4-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-7, 8-dihidro-[1,4] dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (72);

piridin-4-ilcarbam ato de (R )-(4-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-7, 8-dihidro-[1,4] dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (73);

(2-m etilpiridin-4-il) carbam ato de (4-(difluorom etil)-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalm -5-il)-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2',3':3, 4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (74);

(2-m etilpiridin-4-il)carbam ato de (R )-(4-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-7,8 -d ihidro-[1,4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (75);

(6-m etilpiridin-3-il)carbam ato de (R )-(4-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-7,8 -d ihidro-[1,4] dioxino [2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (76);

(5-carbam oilp iridin-3-il)carbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-4 -m etil-7,8-d ihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (77);

(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroiso quinolin -7-il)carbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4 -m etil-7,8-d ihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (78);

(2-m etilpirim idin-5-il)carbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-4-m etil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (79);

(6-m etilpiridin-3-il)carbam ato de (R)-(4-(difluorom etil)-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2', 3 ':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)m etilo (80);

(6-m etoxipiridin-3-il)carbam ato de (R )-(4-(difluorom etil)-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2', 3':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)m etilo (81);

benzo[d]oxazol-5-ilcarbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4 -m etil-7,8-d ihidro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (82);

p iridin-3-ilcarbam ato de (R)-(4-fluoro-2-(7-(hidroxim etil)-2-m etoxiquinoxalin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2', 3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (83);

(2-m etilpiridin-4-il)carbam ato de (R)-(2-(7-(difluorom etil)-2-m etoxiquinoxalin-5-il)-4-m etil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2', 3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (84);

(2-metil p iridin-4-il)carbam ato de (R)-(4-fluoro-2-(7-(hidroxim etil)-2-m etoxiquinoxalin-5-il)-7,8-d ihidro-[1.4] dioxino[2', 3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (85);

(6-m etoxipiridin-3-il)carbam ato de (2-(2-m etoxi-7-v inilquinoxalin -5-il)-4 -m etil-7,8 -d ih idro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (86);

(6-m etoxipiridin-3-il)carbam ato de (2-(7-(hidroxim etil)-2-m etoxiquinoxalin-5-il)-4-m etil-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2',3':3, 4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (87);

(6-m etoxipiridin-3-il)carbam ato de (2-(7-(1-h idroxietil)-2-m etoxiquinoxalin-5-il)-4-m etil-7,8 -d ihidro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (88);

p iridin-3-ilcarbam ato de (2-(2-m etoxi-7-v inilquinoxalin -5-il)-4 -m etil-7,8 -d ih idro-[1,4] dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etil (89);

p iridin-3-ilcarbam ato de (2-(7-(hidroxim etil)-2-m etoxiquinoxalin-5-il)-4-m etil-7,8-dihidro-[1,4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (90);

(6-m etilpiridin-3-il)carbam ato de (R )-(2-(7-c iano-2-m etoxiqu inoxalin -5-il)-4 -m etil-7 ,8 -d ih idro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (91);

(2-m etilpiridin-4-il)carbam ato de (R )-(2-(7-c iano-2-m etoxiqu inoxalin -5-il)-4 -m etil-7 ,8 -d ih idro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)m etilo (92);

p iridin-3-ilcarbam ato de (R)-(2-(7-ciano-2-m etoxiquinoxalin -5-il)-4-m etil-7,8 -d ih idro-[1,4]d ioxino [2',3':3,4]benzo[1,2 -d] tiazol-7-il)m etilo (93);

(6-m etoxipiridin-3-il)carbam ato de (R )-(2-(7-c iano -2-m eto xiq u ino xalin -5 -il)-4 -m etil-7 ,8 -d ih idro -[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (94);

p iridin-3-ilcarbam ato de (2-(7-cloro -2-m etoxiquinoxalin-5-il)-4-m etil-7,8-d ih idro -[1,4]dio xino[2',3':3,4]benzo[1,2 -d]tiazol-7-il)m etilo (95);

(6-fluoropiridin-3-il)carbam ato de (2-(7-cloro-2-m etoxiquinoxalin-5-il)-4-m etil-7,8-d ih idro-[1,4]dioxino

[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (96);

(6-m etilpiridin-3-il)carbam ato de (2-(7-do ro -2-m etoxiquinoxalin-5-il)-4-m etil-7,8-d ih idro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (97);

(6-m etoxipiridin-3-il)carbam ato de (R )-(2-(7-(hidroxim etil)-2-m etoxiquinoxalin-5-il)-4-m etil-7,8-d ihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (98);

(2-m etilpiridin-4-il)carbam ato de (R )-(2-(7-(hidroxim etil)-2-m etoxiquinoxalin-5-il)-4-m etil-7,8-d ihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (99);

(6-m etilpiridin-3-il)carbam ato de (R )-(2-(7-(hidroxim etil)-2-m etoxiquinoxalin-5-il)-4-m etil-7,8-d ihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo ( 10o);

p iridin-3-ilcarbam ato de (R )-(2-(7-(hidroxim etil)-2-m etoxiquinoxalin-5-il)-4-m etil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo ( lO l) ;

(6-m etilpiridin-3-il)carbam ato de (R)-(2-(2-m etoxi-7-m etNqum oxaNn-5-N)-7,8-dihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)m etilo (102);

(2-m etilpirim idin-5-il)carbam ato de (R)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-7,8 -d ihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (103);

(6-m etoxipiridin-3-il)carbam ato de (R)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-7,8 -d ihidro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (104);

(6-cianopiridin-3-il)carbam ato de (R )-(2-(2-m etoxi-7-m etilqu ino xalin -5-il)-7,8 -d ih idro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (105);

(2-oxo-2,3-d ihidrobenzo [d]oxazol-6-il)carbam ato de (R )-(2-(2-m etoxi-7-m etilqu ino xalin -5-il)-7,8 -d ih idro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (106);

1H -pirrolo[2,3-b] piridin-5-ilcarbam ato de (R)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-7,8 -d ihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (107);

(R )-(2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-7,8 -d ihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilp irid in-3-ilcarbam ato (108);

(6-brom opiridin-3-il)carbam ato de (R)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-7,8 -d ihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)m etilo (109);

(6-vinilpiridin-3-il)carbam ato de (R )-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-7,8 -d ihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2 -d]tiazol-7-il)m etilo (110 );

(6 -((S)-1,2-d ih idroxietil)p irid in-3-il)carbam ato de ((R )-2-(2-m etoxi-7-m etilqu ino xalin -5-il)-7,8 -d ih idro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo [ 1,2-d]tiazol-7-il)m etilo ( 111 ) ;

(6-fluoropiridin-3-il)carbam ato de (R )-(2-(2-m etoxi-7-m etilqu ino xalin -5-il)-7,8 -d ih idro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo ( 112 ) ;

(5-cianopirid in-3-il)carbam ato de (R)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-7,8 -d ihidro-[1,4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (113 ) ;

(4-(m orfolin-4-carbonil)fenil)carbam ato de (R)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-7,8 -d ihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (114 );

(6-doropiridin-3-il)carbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etNquinoxalm -5-N)-4-m etN-7,8-dihidro-[1,4]dioxm o[2',3':3,4]benzo [ 1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (115 ) ;

(6-(dim etilam ino)piridin-3-il)carbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4 -m etil-7,8-d ihidro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (116 );

(2-fenilpirid in-4-il)carbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4 -m etil-7,8-d ihidro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (117 ) ;

(2-fluoropiridin-4-il)carbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4 -m etil-7,8-d ihidro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (118 );

(5,6-dim etilpiridin-3-il)carbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4 -m etil-7,8-d ihidro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (119 );

(6-m etilpiridin-3-il)carbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4 -m etil-7,8-d ihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (120);

(6-fenoxipiridin-3-il)carbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-4 -m etil-7,8-d ihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo ( 121) ;

(6-fluoro-5-m etilpiridin-3-il)carbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4 -m etil-7,8-d ihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (122);

(6-hidroxipiridin-3-il)carbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4 -m etil-7,8-d ihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (123);

(5-m etilpiridin-3-il)carbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4 -m etil-7,8-d ihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (124);

(6-fenilpiridin-3-il)carbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4 -m etil-7,8-d ihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (125 );

(5-fenilpiridin-3-il)carbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4 -m etil-7,8-d ihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (126);

(6-(tiofen-2-il)piridin-3-il)carbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4 -m etil-7,8-d ihidro-[1,4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (127);

(6-(2-(dim etilam ino)etoxi)piridin-3-il)carbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4 -m etil-7,8-d ihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (128);

(3-m etil-3H -im idazo [4,5-b]piridin-6-il)carbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4 -m etil-7,8-d ihidro

[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (129);

(6 -(3 -m e til-1H -1,2 ,4 -triazo l-1-il)p irid in -3 -il)carb a m ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilqum oxalin-5-il)-4-m etil-7,8-d ih idro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (130);

((6-(trifluorom etil)pindin-3-il)carbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4 -m etil-7,8-d ihidro-[1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo ( 131) ;

(5-cloropiridin-3-il)carbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilqum oxalm -5-il)-4 -m etil-7,8-d ihidro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (132);

(6-etoxipiridin-3-il)carbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4 -m etil-7,8-d ihidro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (133);

4-((((2-(2-m etoxi-7-m etilqum oxalm -5-il)-4-m etil-7,8-d ihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)metoxi)carbonil)amino)picolinato de metilo (134);

(5-m etilpiridin-3-il)carbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilqum oxalin-5-il)-4-m etil-7,8-d ih idro -[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (135);

4 -(5-((((2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-4-m etil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] b enzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etoxi)carbonil)am ino)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (136);

(6-(pirrolidin-1-il) piridin-3-il)carbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilqum oxalm -5-il)-4 -m etil-7,8-d ihidro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (137);

5 - ((((2-(2-m etoxi-7-m etilqum oxalm -5-il)-4-m etil-7,8-d ihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etoxi)carbonil)amino)nicotinato de metilo (138);

3-((((2-(2-m eto xi-7-m etilquinoxalin-5-il)-4-m etil-7,8-d ih idro -[1,4]dio xino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazo l-7-il)metoxi)carbonil) am ino)-7,8-d ih idro-1,6-naftirid in-6(5H )-carboxilato de terc-butilo (139);

(6-acetam idopiridin-3-il)carbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4 -m etil-7,8-d ihidro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (140);

(6-am inopiridin-3-il)carbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalm -5-il)-4-m etil-7,8-d ih idro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (141);

1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilcarbam ato de (2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-4 -m etil-7,8-d ihidro-[ 1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (142);

6 - (2-(m etoxim etil)-7-m etilquinoxalin-5-il)-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-d]tiazol (143);

(2-m etilpirim idin-5-il)carbam ato de (R )-(2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalm -5-il)-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (144);

(2-m etilpirim idin-5-il)carbam ato de (R )-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-d ih idrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo (145);

(S) -(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etanol (146);

(S)-(4-cloro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil(6-m etilp iridin-3-il)carbam ato (147);

(4-cloro-2-(7-(hidroxim etil)-2-m etoxiquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tia zol-7-il)m etil(6-m etilpiridm -3-il)carbam ato (148);

(S)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etanol (149);

(2-m etilpirim idin-5-il)carbam ato de (S)-(2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (150);

(2-m etilpirim idin-5-il) carbam ato de (S)-(5-fluon>2-(2-m eto xi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo (151) ;

(S)-(2-(2-etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-5-fluoro-7,8-dih idrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) metanol (152);

(R )-(2-(2-etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil(2-m etilp irim idin-5-il)carbam ato (153);

(5-cianopirid in-3-il)carbam ato de (R)-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilqum oxalm -5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7 - il)metilo (154);

(2-(2-hidroxietil)pirim idin-5-il)carbam ato de (R )-(5-fluoro -2-(2-m eto xi-7-m etilqu inoxalin -5-il)-7,8 -dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo (155);

2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-carboxilato de (S)-m etilo (156);

p iridin-3-ilcarbam ato de (R )-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-d ih idrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (157);

piridazin-4-ilcarbam ato de (R )-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-d ih idrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (158);

(6-m etilpiridin-3-il)carbam ato de (R)-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo (159);

(2-m etilpiridin-4-il)carbam ato de (R)-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo (160);

(5-fluoropiridin-3-il)carbam ato de (R)-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo (161);

(3-cianofenil)carbam ato de (R )-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-d ih idrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (162);

(2-m etoxipiridin-4-il)carbam ato de (R)-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)m etilo (163);

(6-m etoxipiridin-3-il)carbam ato de (R )-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-d ih idrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo (164);

(6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il)carbam ato de (R )-(5-fluon>2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxaN n-5-N )-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo (165);

(6-(2,2-difluoro-3-hidroxipropoxi)piridin-3-il)carbam ato de (R)-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilqum oxalm -5-N )-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo ( 1^{6 6});

(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7-m etil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)m etanol (167);

(R) -(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil(5-m etoxipiridin-3-il)carbam ato (^{1 6 8});

(4-(m orfolin-4-carbonil)fenil)carbam ato de (R)-(5-fluon>2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxaN n-5-N )-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)m etilo (169);

(6-fluoropiridin-3-il)carbam ato de (R)-(5-fluon>2-(2-m etoxi-7-m etNquinoxaNn-5-N)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo (170);

(2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7-m etil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etanol (171) ;

(S) -(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7-m etil-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etanol (172); (2-(2-hidroxietoxi)pirim idin-5-il)carbam ato de (R)-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etN qum oxalm -5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo (173);

(2-m etilpirim idin-5-il)carbam ato de (S)-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etNquinoxalm -5-N)-7-m etN-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo (174);

p iridin-3-ilcarbam ato de (S)-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etNquinoxaNn-5-N)-7-m etN-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo (175);

(3-cianofenil)carbam ato de (S)-(5-fluon>2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalm -5-N )-7-m etN -7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo (176);

(2-m etoxipirim idin-5-il)carbam ato de (R)-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)m etilo (177);

(R )-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil(3-oxoisoindolin-5-il)carbam ato (178);

(3-ciano-5-fluorofenil)carbam ato de (R)-(5-fluon>2-(2-m etoxi-7-m etNquinoxaNn-5-N)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo (179);

(3-carbam oilfenil)carbam ato de (R)-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)m etilo (180);

(R) -(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7-m etil-7,8-d ih idrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)m etanol (181); (2-m etilpirim idin-5-il)carbam ato de (R )-(5-fluon>2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalm -5-N )-7-m etN -7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)m etilo (182);

p iridin-3-ilcarbam ato de (R )-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7-m etil-7,8-d ih idrobenzofuro [5,4-d]tiazol-7-il)m etilo (183);

(3-cianofenil)carbam ato de (R )-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7-m etil-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)m etilo (184);

pirim idin-5-ilcarbam ato de (R) -(5-fluon>2-(2-m etoxi-7-m etN quinoxalm -5-N )-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (185);

2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,7-d im etil-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol (186);

(S) -(2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7-m etil-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etanol (187);

(R) -(2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7-m etil-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etanol (188);

(2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-8-m etil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) metanol (189);

(S) -2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)etanol (190);

((2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro [5,4-d]tiazol-7-il)m etil)carbam ato de metilo (191);

((2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil)carbam ato de fenilo (192);

((2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil)carbam ato de bencilo (193);

(2-m etilpirim idin-5-il)carbam ato de (R )-(2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7-m etil-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)m etilo (194);

p iridin-3-ilcarbam ato de (R )-(2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7-m etil-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d] tiazo l-7-il)metilo (195);

carbam ato de (R )-(2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7-m etil-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)m etil(3-cianofenil) (196);

etil((2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro [5,4-d]tiazol-7-il) m etil)carbamato (197);

((2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil)carbam ato de isobutilo (198); cis-5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-8 -m etil-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etanol (199);

5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,7-d im etil-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol (200);

trans-5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-8-m etil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etanol (201); ((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) m etil)carbamato de (S)-tercbutilo (202);

(3-(dim etilcarbam oil)fenil)carbam ato de (R )-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-d ih idrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo (203);

(4-(dim etilcarbam oil)fenil)carbam ato de (R )-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-d ih idrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo (204);

(5-carbam oilp iridin-3-il)carbam ato de (R )-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-d ih idrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo (205);

(R)-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-8,8-dim etil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etanol (206); (4-(oxazol-2-il)fenil)carbam ato de (R )-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-d ih idrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo (207);

(4-(m etilcarbam oil)fenil)carbam ato de (R )-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-d ih idrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo (208);

(S)-N -((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalm -5-il)-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)m etil)acetam ida (209); ((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) m etil)carbamato de (S)-m etilo (210 );

((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil)carbam ato de (S)-bencilo (211 ) ;

((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) m etil)carbamato de (S)-fenilo (212 );

((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) metil) carbam ato de (S)-p-tolilo (213 );

((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) metil)carbam ato de (S )-4 -clorofenilo (214);

(S)-2,2,2-trifluoro-N -((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil)acetam ida (215 );

((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) metil)carbam ato de (S )-4 -metoxifenilo (216);

(R )-N -((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-7,8-d ihidrobenzofuro [5,4-d]tiazol-7-il)m etil)-2-fenilacetam ida ( 217 ) ;

((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) metil) carbam ato de (R)-metilo (218 ) ;

(R )-N -((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)m etil)acetam ida (219); ((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) metil) carbam ato de (R)-fenilo (220);

((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) m etil)carbamato de (R)-bencilo (221);

(R) -2 ,2,2-trifluoro-N -((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-7,8 -d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil)acetam ida (222);

((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) m etil)carbamato de (R)-tercbutilo (223);

((2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil)carbam ato de (S)-isobutilo (224); ((2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil)carbam ato de (S)-bencilo (225); ((2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil) carbam ato de (S)-m etilo (226); ((2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil)carbam ato de (S)-tetrahidro-2H -p iran-4-ilo (227);

(S) -N -((2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil) m etanosulfonam ida (228); (((S)-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil)carbam ato de (tetrahidrofuran-3-il)m etilo (229);

(((S)-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil)carbam ato de (R)-tetrahidrofurano-3-ilo (230);

((2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil)carbam ato de (S)-3 -ciano b encilo ( 231 ) ;

((2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil)carbam ato de (S)-piridin-3-ilm etilo (232 ) ;

((2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil) carbam ato de (S)-piridin-4-ilm etilo (233 ) ;

(((S)-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil)carbam ato de tetrahidro-2H-p iran-3-ilo (234);

(((S)-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-d ih idrobenzofuro [5,4-d]tiazol-7-il)m etil)carbam ato de (tetrahidro-2H-piran-2-il)m etilo (235);

(((S)-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil)carbam ato de (S)-tetrahidrofurano-3-ilo (236);

dihidrogenofosfato de (S)-(5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalm -5-il)-7-m etil-7,8 -d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)metilo (237);

(7S,8S)-5-fluo ro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-8 -m etil-7,8-d ih idrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etanol (238); ((7R,8R)-5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-8 -m etil-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etanol (239); ((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7-m etil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil)carbam ato de (S)-metilo (240);

((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7-m etil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil) carbam ato de (S)-isobutilo (241);

((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7-m etil-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil)carbam ato de (S)-terc-butilo (242);

(R) -1-((S)-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-7 ,8 -d ih idro benzo furo [5,4-d]tiazol-7-il) etanol(243);

((2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil)carbam ato de (S) -terc-butilo (244); ((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) m etil)carbamato de (S)-tetrahidro-2H -piran-4-ilo (245);

((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) m etil)carbamato de (S)-isobutilo (246);

((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) metil)carbam ato de (S )-2 -fluoroetilo (247);

(S)-1-((5 -fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazo l-7-il)m etil)-3-fenilurea (248); ((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) m etil)carbamato de (S ) -2 ,2 ,2 -trifluoroetilo (249);

((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro [5,4-d]tiazol-7-il)m etil)carbam ato de (S )-2 -metoxietilo (250);

(2-(2-hidroxietoxi)pirim idin-5-il)carbam ato de (R )-(5-fluoro -2-(2-m eto xi-7-m etilquinoxalm -5-il)-7 -m etil-7,8 -dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)m etilo (251);

(2-(2-hidroxietoxi)pirim idin-5-il)carbam ato de ((7R ,8R )-5-fluoro-2-(2-m eto xi-7-m etilqu inoxalin -5-il)-8 -m etil-7 ,8 -dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo (252);

((7S,8S)-2-(7-cloro-2-m eto xiquino xalin -5-il)-5-fluoro -8-m etil-7,8 -d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) metanol (253); 8-((7S,8S)-5-fluoro-7-(hidroxim etil)-8-m etil-7,8-dihidrobenzofuro [5,4-d]tiazol-2-il)-3-m etoxiquinoxalina-6-carbonitrilo (254);

(((7S,8S)-5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-8 -m etil-7,8-d ih idrobenzofuro[5,4-d] tiazol-7-il)m etil)carbam ato de metilo (255);

(((7S,8S)-5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-8 -m etil-7,8-d ih idrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil) carbam ato de isobutilo (256);

(S)-1-c ic lo pro pil-3-((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etil)urea (257);

(S)-N -((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol -7-il)m etil) morfolin-4-carboxam ida (258);

((7S,8S)-2-(2-etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-5-fluoro-8-m etil-7,8-d ih idrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etanol (259); ((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) m etil)carbamato de (S)-etilo (260);

((5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) m etil)carbamato de (S)-neopentilo (261);

1-(2-(2-m eto xi-7-m etilqu inoxalin -5-il)-7,8 -d ih idro-[1,4]d io xino[2',3':3,4 ]benzo[1,2-d]tiazo l-4 -il)-2,2-d im etilpro pan-1-ol (262);

1-(7-(2-m etoxi-7-m etilqu ino xalin -5-il)-[1,3]d io xo lo [4',5':3,4]benzo[1,2-d]tiazo l-5-il)-2,2-d im etilpropan-1-o l (263); 1-(2-(2-m eto xi-7-m etilqu inoxalin -5-il)-8 ,9 -d ih idro -7H -[1,4]d ioxepino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazo l-4 -il)-2,2-dim etilpropan-1-ol (264);

(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-7,8-d ihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-4 -il)(1-(trifluorometil)ciclobutil)metanol (265);

(2-m etilpirim idin-5-il)carbam ato de (R)-(2-(6-cloro-3-m etoxiquinolin-8-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (266);

(2-m etilpirim idin-5-il)carbam ato de (R)-(2-(6-doro-3-m etoxiquinolm -8-il)-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7 -il) metilo (267);

(2-m etilpirim idin-5-il)carbam ato de (R )-(2-(3-m etoxi-6-m etilqum olin-8-il)-7,8-d ihidro-[ 1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (268);

(2-m etilpirim idin-5-il)carbam ato de (R)-(5-fluoro-2-(3-m etoxi-6-m etilqum olin-8-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7 -il) metilo (269);

(2-m etilpirim idin-5-il)carbam ato de (R)-(2-(6-cloro-3-etoxiquinolin-8-il)-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d] tiazo l-7-il)metilo (270);

(2-m etilpirim idin-5-il)carbam ato de (R )-(2-(6 -cloro-3-etoxiquinolin -8-il)-7,8-d ih idro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2 -d]tiazol-7-il)m etilo (271);

(2-m etilpirim idin-5-il)carbam ato de (R)-(2-(6-cloro-3-(difluorom etoxi)quinolin-8-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (272);

(2-m etilpirim idin-5-il)carbam ato de (R)-(2-(6-cloro-3-(difluorom etoxi)quinolin-8-il)-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo (273);

1-(2-(6-cloro-3-m eto xiquino lin -8 -il)-7,8 -d ih id ro -[1,4]d io xino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-4 -il)-2,2-d im etilpro pan-1-o l (274);

(2-m etilpirim idin-5-il)carbam ato de (R)-(2-(6-(difluorom etil)-3-m etoxiquinolin-8-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (275);

(2-m etilpirim idin-5-il)carbam ato de (R)-(2-(6-(fluorom etil)-3-m etoxiquinolin-8-il)-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (276);

1-(2-(2-m eto xi-7-m etilqu inoxalin -5-il)-7,8 -d ih idro-[1,4]d io xino[2',3':3,4 ]benzo[1,2-d]tiazo l-4 -il)-2,2-d im etilpro pan-1-ol (277);

(2-(2-m etoxi-7-m etilquino xalin -5-il)-7,8-d ihidro-[1,4]dioxino [2',3':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-4 -il)(1-m etilciclohexil)m etanol (278);

(2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-7,8-d ihidro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d] tia zo l-4 -il)(1-(trifluorometil)ciclopropil)metanol (279);

(2-m etilpirim idin-5-il)carbam ato de (R)-(5-fluoro-2-(6-fluoro-3-m etoxiquinolin-8-il)-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo (280);

(2-m etilpirim idin-5-il)carbam ato de (R)-(2-(6-fluoro-3-m etoxiquinolin-8-il)-7,8-d ihidro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (281);

(R)-(2-(6-doro-3-m etoxiquinolin-8-il)-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) metanol (282);

(R) -(2-(6-doro-3-m etoxiquinolin-8-il)-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilp irid in-3-il-carbam ato (283);

(3-carbam oilfenil)carbam ato de (R )-(2-(6-doro-3-m etoxiquinolin-8-il)-5-fluoro-7,8-dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il) metilo (284);

(S) -(2-(6-doro-3-m etoxiquinolin-8-il)-5-fluoro-7-m etil-7,8 -d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etanol (285);

(2-(2-hidroxietoxi)pirim idin-5-il)carbam ato de (R)-(2-(6-cloro-3-m eto xiquino lin -8 -il)-5-fluo ro -7-m etil-7,8 -dihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etilo (286);

(2-(2-hidroxietoxi)pirim idin-5-il)carbam ato de (R )-(2-(6 -doro-3-m eto xiquino lin -8 -il)-7,8 -d ih idro -[1,4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (287);

(2-((S)-2-hidroxipropoxi)pirim idin-5-il) carbam ato de ((R )-2-(6-doro-3-m eto xiquino lin -8-il)-7,8-d ih idro -[1,4]d io xino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (288);

(2-((R)-2-hidroxipropoxi)pirim idin-5-il)carbam ato de ((R )-2-(6-doro-3-m eto xiquino lin -8-il)-7,8-d ih idro -[1,4]d io xino [2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etilo (289);

((7S,8S)-2-(6-cloro-3-m etoxiquinolin-8-il)-5-fluoro-8-m etil-7,8-d ihidrobenzofuro[5,4-d]tiazol-7-il)m etanol (290); (S)-(5-fluoro -2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin-5-il)-7,8-d ih idro-[1,4]dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)m etanol (291); y

(S)-5-fluoro-2-(2-m etoxi-7-m etilquinoxalin -5-il)-7-(((2-m etilp irim idin-5-il)oxi)m etil)-7,8-d ih idro-[ 1.4] dioxino[2',3':3,4]benzo[1,2-d]tiazol (292).

7. Una com posición farm acéutica, que com prende un vehículo farm acéuticam ente aceptable y un com puesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -6 o un estereoisóm ero, un tautómero, un solvato o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, solos o en com binación con otro agente terapéutico.

8. Un com puesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -6 o un estereoisóm ero, un tautómero, un solvato o una sa l farm acéuticam ente aceptable del mismo para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno tromboembólico o la profilaxis primaria de un trastorno tromboembólico, que com prende las etapas de adm inistrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticam ente eficaz del compuesto, del estereoisóm ero, del tautómero, del solvato o de la sal farm acéuticam ente aceptable, en donde el trastorno tromboembólico se se leccio na entre el grupo que consiste en trastornos tromboembólicos card io vasculares arteriales, trastornos tromboembólicos card io vasculares veno so s y trastornos trom boem bólicos en las cám aras del corazón o en la circulación periférica.

9. El com puesto, el estereoisóm ero, el tautómero, el solvato o la sal farm acéuticam ente aceptable para su uso en un método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el trastorno tromboembólico se seleccio na entre el grupo que consiste en angina inestable, un síndrom e coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio, ataque isquém ico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enferm edad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trom bosis veno sa profunda, tromboflebitis, em bolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, em bolia cerebral, em bolia renal, em bolia pulm onar y trom bosis como resultado de m édicos, dispositivos y procedim ientos implantes en los que la sangre está expuesta a una superficie artificial que prom ueve la trombosis.

10. Un com puesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -6 o un estereoisóm ero, un tautómero, un solvato o una sa l del m ism o para su uso en un método de inhibición o prevención de la agregación plaquetaria, que com prende la etapa de adm inistrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticam ente eficaz del com puesto, del estereoisóm ero, del tautómero, del solvato o de la sal.

11. Un com puesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -6 o un estereoisóm ero, un tautómero, un solvato o una sa l del mism o para su uso en terapia.