JP2018520197A - 癌及び神経疾患の治療または予防において使用するための、１５−ｈｅｐｅを含む組成物 - Google Patents

癌及び神経疾患の治療または予防において使用するための、１５−ｈｅｐｅを含む組成物 Download PDF

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Abstract

本開示は、癌及び神経疾患の治療及び／または予防を必要とする対象において、癌及び神経疾患の治療及び／または予防において使用するための、１５−ＨＥＰＥを含む組成物を提供する。
【選択図】図１

Description

優先権の主張
本出願は、２０１５年７月２１日出願の米国仮特許出願第６２／１９５，１３８号に対する優先権を主張し、その内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、１５−ヒドロキシエイコサペンタエン酸（１５−ＨＥＰＥとも呼ばれる）またはその誘導体を含む薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、癌及び神経疾患を治療または予防する、組成物、製剤、及び方法を提供する。
アポトーシスは、組織から欠損細胞を除去することを伴う、遺伝的に制御され、密接に制御されたプロセスである。正常な状態下で、アポトーシス及び細胞増殖の速度は均衡が取れており、それにより、恒常性を維持している。特定の疾患状態下で、アポトーシスは上方制御され、組織損傷及び機能喪失をもたらす不均衡をもたらし得る。カスパーゼは、真核細胞のアポトーシスにとって重要なシステインプロテアーゼの一群である。カスパーゼカスケードの活性化は、完了すると、末端エフェクターカスパーゼ−３−末端エフェクターカスパーゼの活性化をもたらす。
いくつかの実施形態において、本開示は、癌の治療及び／または予防を必要とする対象において、癌を治療及び／または予防する方法であって、対象に１５−ＨＥＰＥもしくはその誘導体、または１５−ＨＥＰＥを含む組成物もしくはその誘導体を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、癌は、癌腫、中枢神経系癌、肝臓癌、肝細胞癌腫、皮膚癌、前立腺癌、乳癌、及び肺癌から選択される。
いくつかの実施形態において、本開示は、神経障害の治療及び／または予防を必要とする対象において、神経障害を治療及び／または予防する方法であって、対象に１５−ＨＥＰＥもしくはその誘導体、または１５−ＨＥＰＥを含む組成物もしくはその誘導体を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、神経障害は、カタレプシー、癲癇、脳炎、髄膜炎、片頭痛、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び多発性硬化症から選択される。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象において、癌または神経障害を治療及び／または予防するための薬物の製造における、１５−ＨＥＰＥの使用を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、正常細胞増殖を必要とする対象において、正常細胞増殖を促進する方法であって、対象に１５−ＨＥＰＥまたは１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、器官内の細胞死の予防を必要とする対象において、器官内の細胞死を予防する方法であって、対象に１５−ＨＥＰＥまたは１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、癌性腫瘍増殖の低減を必要とする対象において、癌性腫瘍増殖を低減する方法であって、対象に１５−ＨＥＰＥまたは１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、腫瘍成長の遅延を必要とする対象において、腫瘍成長を遅延させる方法であって、対象に１５−ＨＥＰＥまたは１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、カスパーゼ−３活性の阻害を必要とする対象において、カスパーゼ−３活性を阻害する方法であって、対象に１５−ＨＥＰＥまたは１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、放射線療法に対する癌細胞の感作を必要とする対象において、放射線療法に対して癌細胞を感作させる方法であって、対象に１５−ＨＥＰＥまたは１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与することと、同時またはその後に、対象における癌細胞を放射線で治療することとを含む、方法を提供する。
本明細書に開示される技術の他の特徴及び利点は、以下の発明を実施するための形態から明らかになるだろう。
１００μｇ／ｍｌの濃度で、化合物１５（Ｓ）−ＨＥＰＥ ＥＥ及びＥＰＡ ＥＥの両方が、カスパーゼ−３／７活性に対する明らかな阻害効果（化合物１５（Ｓ）−ＨＥＰＥ ＥＥでより強度の効果）を呈したことを示す。
本開示は、１５−ＨＥＰＥを含む組成物、ならびに癌または神経疾患の治療及び／もしくは予防を必要とする対象において、癌または神経疾患を治療及び／もしくは予防するために、それを使用する方法を提供する。
１５−ヒドロキシ−エイコサ−５，８，１１，１３，１７−ペンタエン酸は、式（Ｉ）に示される一般構造を有する官能化脂肪酸である。
Figure 2018520197
１５−ＨＥＰＥは、当該技術分野において既知の方法に従ってエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）から合成され得る。本明細書で使用される場合、「１５−ＨＥＰＥ」という用語は、その遊離酸形態にある１５−ＨＥＰＥ（例えば、１５−ヒドロキシ−エイコサ−５，８，１１，１３，１７−ペンタエン酸、式（Ｉ）のＲ＝Ｒ’＝Ｈ）及び／またはその誘導体（式（Ｉ）と一貫する、薬学的に許容されるエステル（Ｒ≠Ｈ）、複合体、もしくは塩（Ｒはイオン）など）、あるいは上述のもののいずれかの混合物を指し得る。１５−ＨＥＰＥの誘導体（例えば、Ｒ≠Ｈかつ／またはＲ’≠Ｈ）が、代わりに使用されてもよい。いくつかの実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、遊離酸形態（すなわち、Ｒ＝Ｈ）で使用される。あるいは、本開示の特定の実施形態において、１５−ＨＥＰＥの薬学的に許容されるエステルまたは塩が使用される。いくつかの実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、メチルエステル（Ｒ＝ＣＨ３）またはエチルエステル（Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ３）形態などの、Ｃ１−４アルキルエステルの形態である。１５−ＨＥＰＥはキラル分子であり、１５（Ｓ）−もしくは１５（Ｒ）−鏡像異性形態で、鏡像異性的に富化された形態で、またはラセミ混合物として使用され得る。本明細書で使用される「１５−ＨＥＰＥ」は、立体特異性に関する制限なく、全てのそのような形態を含む。別の実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、１５（Ｓ）形態：１５（Ｓ）−ヒドロキシ−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ，１７Ｚ）−エイコサペンタエン酸、またはその誘導体を含む。いくつかの実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、エチルエステルの形態で使用され得る。
本明細書で使用される場合、「ＥＰＡ」は、エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン酸（２０：５ｎ−３、オメガ−３脂肪酸としても知られる）を指す。ＥＰＡは、商業的供給源を通して容易に取得可能である。
したがって、本開示の一態様において、対象において、癌または神経疾患を治療及び／または予防する方法であって、対象に治療有効量の１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む、方法が提供される。
本開示は、癌または神経疾患の治療及び／または予防において使用するための、１５−ＨＥＰＥまたは１５−ＨＥＰＥを含む組成物を提供する。
本開示は、癌または神経疾患を治療及び／または予防するための薬物の製造における、１５−ＨＥＰＥまたは１５−ＨＥＰＥを含む組成物の使用を提供する。
本開示はまた、１５−ＨＥＰＥの製剤及び１５−ＨＥＰＥを含む製剤、ならびにそれらの製剤を使用して、癌または神経障害を治療及び／または予防する方法も提供する。
本開示は更に、１５−ＨＥＰＥを含む、経口送達用の薬学的組成物を提供する。その組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含み得る。１５−ＨＥＰＥは、本明細書に論じられる任意の形態で有り得る。１５−ＨＥＰＥは、約５０ｍｇ〜約３０００ｍｇで存在し得る。
１５−ヒドロキシエイコサペンタエン酸（１５−ＨＥＰＥ）
一実施形態において、本開示の組成物は、１５−ＨＥＰＥを活性成分として含む。１５−ＨＥＰＥは、当該技術分野において既知の方法（酵素１５−リポキシゲナーゼへのエイコスペンタエン酸（ｅｉｃｏｓｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）の曝露など）を介して合成され得る化合物である、１５−ヒドロキシエイコサペンタエン酸の略語である。本明細書で使用される場合、「１５−ＨＥＰＥ」という用語は、その遊離酸形態にある１５−ＨＥＰＥ（例えば、１５−ヒドロキシエイコサペンタエン酸）及び／またはその薬学的に許容されるエステル、複合体、もしくは塩、あるいは上述のもののいずれかの混合物を指す。１５−ＨＥＰＥの誘導体が代わりに使用されてもよいが、これは、１５−ＨＥＰＥのヒドロキシ基を欠くいかなる誘導体化合物も含まない。本文脈における「薬学的に許容される」という用語は、問題の物質が、対象に許容されない毒性または組成物の他の構成成分との相互作用を生成しないことを意味する。
一実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、エステルの形態である（本明細書で、Ｅ−１５−ＨＥＰＥ、１５−ＨＥＰＥ ＥＥ、またはエチル−１５−ＨＥＰＥとも呼ばれる）。別の実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、１５−ＨＥＰＥのＣ１−Ｃ５アルキルエステルを含む。別の実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、１５−ＨＥＰＥメチルエステル、１５−ＨＥＰＥプロピルエステル、または１５−ＨＥＰＥブチルエステルを含む。更に別の実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、光学活性１５（Ｓ）−ヒドロキシ−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ，１７Ｚ）−エイコサペンタエン酸を含む。この異性体は、上記に論じられる形態のいずれにおいて使用されてもよい。
別の実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、リチウム１５−ＨＥＰＥ、モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド１５−ＨＥＰＥ、または１５−ＨＥＰＥの任意の他のエステルもしくは塩、あるいは１５−ＨＥＰＥの遊離酸形態を含む。
様々な実施形態において、本開示は、１５−ＨＥＰＥを含む薬学的組成物、例えば、経口送達可能な組成物を提供する。一実施形態において、本組成物は、治療有効量の１５−ＨＥＰＥを含む。一実施形態において、本薬学的組成物は、約０．１重量％〜約９９重量％、約１重量％〜約９５重量％、約５重量％〜約９０重量％の１５−ＨＥＰＥを含む。
一実施形態において、本薬学的組成物は、約少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、または少なくとも約９０重量％の１５−ＨＥＰＥを含む。一実施形態において、本薬学的組成物は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、または少なくとも約９０重量％の１５−ＨＥＰＥを含む。
別の実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、２５ｍｇ〜約７５００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１７５ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３７５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４２５ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５２５ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２５７５ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６２５ｍｇ、約２６５０ｍｇ、約２６７５ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２７２５ｍｇ、約２７５０ｍｇ、約２７７５ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２８２５ｍｇ、約２８５０ｍｇ、約２８７５ｍｇ、約２９００ｍｇ、約２９２５ｍｇ、約２９５０ｍｇ、約２９７５ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３０２５ｍｇ、約３０５０ｍｇ、約３０７５ｍｇ、約３１００ｍｇ、約３１２５ｍｇ、約３１５０ｍｇ、約３１７５ｍｇ、約３２００ｍｇ、約３２２５ｍｇ、約３２５０ｍｇ、約３２７５ｍｇ、約３３００ｍｇ、約３３２５ｍｇ、約３３５０ｍｇ、約３３７５ｍｇ、約３４００ｍｇ、約３４２５ｍｇ、約３４５０ｍｇ、約３４７５ｍｇ、約３５００ｍｇ、約３５２５ｍｇ、約３５５０ｍｇ、約３５７５ｍｇ、約３６００ｍｇ、約３６２５ｍｇ、約３６５０ｍｇ、約３６７５ｍｇ、約３７００ｍｇ、約３７２５ｍｇ、約３７５０ｍｇ、約３７７５ｍｇ、約３８００ｍｇ、約３８２５ｍｇ、約３８５０ｍｇ、約３８７５ｍｇ、約３９００ｍｇ、約３９２５ｍｇ、約３９５０ｍｇ、約３９７５ｍｇ、約４０００ｍｇ、約４０２５ｍｇ、約４０５０ｍｇ、約４０７５ｍｇ、約４１００ｍｇ、約４１２５ｍｇ、約４１５０ｍｇ、約４１７５ｍｇ、約４２００ｍｇ、約４２２５ｍｇ、約４２５０ｍｇ、約４２７５ｍｇ、約４３００ｍｇ、約４３２５ｍｇ、約４３５０ｍｇ、約４３７５ｍｇ、約４４００ｍｇ、約４４２５ｍｇ、約４４５０ｍｇ、約４４７５ｍｇ、約４５００ｍｇ、約４５２５ｍｇ、約４５５０ｍｇ、約４５７５ｍｇ、約４６００ｍｇ、約４６２５ｍｇ、約４６５０ｍｇ、約４６７５ｍｇ、約４７００ｍｇ、約４７２５ｍｇ、約４７５０ｍｇ、約４７７５ｍｇ、約４８００ｍｇ、約４８２５ｍｇ、約４８５０ｍｇ、約４８７５ｍｇ、約４９００ｍｇ、約４９２５ｍｇ、約４９５０ｍｇ、約４９７５ｍｇ、約５０００ｍｇ、約５０２５ｍｇ、約５０５０ｍｇ、約５０７５ｍｇ、約５１００ｍｇ、約５１２５ｍｇ、約５１５０ｍｇ、約５１７５ｍｇ、約５２００ｍｇ、約５２２５ｍｇ、約５２５０ｍｇ、約５２７５ｍｇ、約５３００ｍｇ、約５３２５ｍｇ、約５３５０ｍｇ、約５３７５ｍｇ、約５４００ｍｇ、約５４２５ｍｇ、約５４５０ｍｇ、約５４７５ｍｇ、約５５００ｍｇ、約５５２５ｍｇ、約５５５０ｍｇ、約５５７５ｍｇ、約５６００ｍｇ、約５６２５ｍｇ、約５６５０ｍｇ、約５６７５ｍｇ、約５７００ｍｇ、約５７２５ｍｇ、約５７５０ｍｇ、約５７７５ｍｇ、約５８００ｍｇ、約５８２５ｍｇ、約５８５０ｍｇ、約５８７５ｍｇ、約５９００ｍｇ、約５９２５ｍｇ、約５９５０ｍｇ、約５９７５ｍｇ、約６０００ｍｇ、約６０２５ｍｇ、約６０５０ｍｇ、約６０７５ｍｇ、約６１００ｍｇ、約６１２５ｍｇ、約６１５０ｍｇ、約６１７５ｍｇ、約６２００ｍｇ、約６２２５ｍｇ、約６２５０ｍｇ、約６２７５ｍｇ、約６３００ｍｇ、約６３２５ｍｇ、約６３５０ｍｇ、約６３７５ｍｇ、約６４００ｍｇ、約６４２５ｍｇ、約６４５０ｍｇ、約６４７５ｍｇ、約６５００ｍｇ、約６５２５ｍｇ、約６５５０ｍｇ、約６５７５ｍｇ、約６６００ｍｇ、約６６２５ｍｇ、約６６５０ｍｇ、約６６７５ｍｇ、約６７００ｍｇ、約６７２５ｍｇ、約６７５０ｍｇ、約６７７５ｍｇ、約６８００ｍｇ、約６８２５ｍｇ、約６８５０ｍｇ、約６８７５ｍｇ、約６９００ｍｇ、約６９２５ｍｇ、約６９５０ｍｇ、約６９７５ｍｇ、約７０００ｍｇ、約７０２５ｍｇ、約７０５０ｍｇ、約７０７５ｍｇ、約７１００ｍｇ、約７１２５ｍｇ、約７１５０ｍｇ、約７１７５ｍｇ、約７２００ｍｇ、約７２２５ｍｇ、約７２５０ｍｇ、約７２７５ｍｇ、約７３００ｍｇ、約７３２５ｍｇ、約７３５０ｍｇ、約７３７５ｍｇ、約７４００ｍｇ、約７４２５ｍｇ、約７４５０ｍｇ、約７４７５ｍｇ、約７５００ｍｇ、約７５２５ｍｇ、約７５５０ｍｇ、約７５７５ｍｇ、約７６００ｍｇ、約７６２５ｍｇ、約７６５０ｍｇ、約７６７５ｍｇ、約７７００ｍｇ、約７７２５ｍｇ、約７７５０ｍｇ、約７７７５ｍｇ、約７８００ｍｇ、約７８２５ｍｇ、約７８５０ｍｇ、約７８７５ｍｇ、約７９００ｍｇ、約７９２５ｍｇ、約７９５０ｍｇ、約７９７５ｍｇ、約８０００ｍｇ、約８０２５ｍｇ、約８０５０ｍｇ、約８０７５ｍｇ、約８１００ｍｇ、約８１２５ｍｇ、約８１５０ｍｇ、約８１７５ｍｇ、約８２００ｍｇ、約８２２５ｍｇ、約８２５０ｍｇ、約８２７５ｍｇ、約８３００ｍｇ、約８３２５ｍｇ、約８３５０ｍｇ、約８３７５ｍｇ、約８４００ｍｇ、約８４２５ｍｇ、約８４５０ｍｇ、約８４７５ｍｇ、約８５００ｍｇ、約８５２５ｍｇ、約８５５０ｍｇ、約８５７５ｍｇ、約８６００ｍｇ、約８６２５ｍｇ、約８６５０ｍｇ、約８６７５ｍｇ、約８７００ｍｇ、約８７２５ｍｇ、約８７５０ｍｇ、約８７７５ｍｇ、約８８００ｍｇ、約８８２５ｍｇ、約８８５０ｍｇ、約８８７５ｍｇ、約８９００ｍｇ、約８９２５ｍｇ、約８９５０ｍｇ、約８９７５ｍｇ、約９０００ｍｇ、約９０２５ｍｇ、約９０５０ｍｇ、約９０７５ｍｇ、約９１００ｍｇ、約９１２５ｍｇ、約９１５０ｍｇ、約９１７５ｍｇ、約９２００ｍｇ、約９２２５ｍｇ、約９２５０ｍｇ、約９２７５ｍｇ、約９３００ｍｇ、約９３２５ｍｇ、約９３５０ｍｇ、約９３７５ｍｇ、約９４００ｍｇ、約９４２５ｍｇ、約９４５０ｍｇ、約９４７５ｍｇ、約９５００ｍｇ、約９５２５ｍｇ、約９５５０ｍｇ、約９５７５ｍｇ、約９６００ｍｇ、約９６２５ｍｇ、約９６５０ｍｇ、約９６７５ｍｇ、約９７００ｍｇ、約９７２５ｍｇ、約９７５０ｍｇ、約９７７５ｍｇ、約９８００ｍｇ、約９８２５ｍｇ、約９８５０ｍｇ、約９８７５ｍｇ、約９９００ｍｇ、約９９２５ｍｇ、約９９５０ｍｇ、約９９７５ｍｇ、または約１０，０００ｍｇの量で本開示の組成物中に存在する。
一実施形態において、本開示の組成物中に存在する１５−ＨＥＰＥは、少なくとも９０重量％の１５−ＨＥＰＥを含む。１５−ＨＥＰＥ組成物は、更により高い純度の１５−ＨＥＰＥ、例えば、少なくとも９５重量％の１５−ＨＥＰＥまたは少なくとも９７重量％の１５−ＨＥＰＥを含み得、１５−ＨＥＰＥは、本明細書に説明される任意の形態の１５−ＨＥＰＥである。１５−ＨＥＰＥの純度（例えば、不純物プロファイル）は、本明細書に提供される１５−ＨＥＰＥの説明のいずれかによって更に定義され得る。
上記に、薬学的組成物中の１５−ＨＥＰＥの量及びそれらの純度が論じられる。必須脂肪酸の性質及びそれらの合成は、１５−ＨＥＰＥ組成物が、必須脂肪酸の代謝カスケードにおいて他の必須脂肪酸に由来する部分を含み得るようなものである。
一実施形態において、本開示の組成物は、約１０重量％以下、約９重量％以下、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下、約０．５重量％以下の他のオメガ−３脂肪酸（アルファリノレン酸、ステアリドン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む）またはそれらの誘導体を含有する。他の実施形態において、そのような他のオメガ−３脂肪酸は実質的に存在しないか、または存在しない。
別の実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、本開示の組成物中に存在する全ての脂肪酸のうちの、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、または１００重量％に相当する。
１５−ＨＥＰＥの合成に由来する、いくらかの残留エイコサペンタエン酸が存在し得る。約１０重量％以下、約９重量％以下、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下、約０．５重量％以下のＥＰＡが存在し得る。あるいは、ヒドロキシル形態へと修飾されていない形態のＥＰＡは実質的に存在しないか、または存在しない。
剤形
本開示に従って使用するための組成物は、１つ以上の投薬単位として製剤化され得る。本明細書で、「用量単位」及び「投薬単位」という用語は、単回投与して、治療効果をもたらすのに好適な治療薬の量を含有する、薬学的組成物の一部分を指す。そのような投薬単位は、１日当たり１回〜複数回（すなわち、１〜約１０回、１〜８回、１〜６回、１〜４回、または１〜２回）投与されても、治療応答を引き出すのに必要なだけ多くの回数投与されてもよい。
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、経口送達可能な剤形または投薬単位の形態である。好適な剤形の非限定的な例としては、錠剤（例えば、懸濁錠剤、噛込懸濁錠剤、急速分散錠剤、咀嚼錠剤など）、カプレット、カプセル（例えば、軟質もしくは硬質ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセル）、ロゼンジ、サッシェ、カシェー、トローチ、小丸剤、懸濁液、エリキシル剤、シロップ、あるいは経口投与に適度に適合された任意の他の固形剤形が挙げられる。本明細書で、「経口送達」及び「経口投与」という用語は、嚥下されるか否かに関わらず、薬剤または組成物が治療中の対象の口内に置かれる、任意の形態の送達を含む。したがって、これは、口腔投与及び舌下投与、ならびに食道投与を含む。
あるいは、本開示の組成物はまた、直腸、局所、または非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内、もしくは注入）送達用に製剤化され得る。
本開示の組成物中の１５−ＨＥＰＥの量を論じる上で、これは、いくつかの剤形に分割されてもよい。経口投与用のサイズに関しては、制限が存在する。対象に１日当たり最大４ｇの１５−ＨＥＰＥが投与される場合、これは、それぞれが１ｇの１５−ＨＥＰＥを提供する、最大４個のカプセル、またはそれぞれが０．２５ｇの１５−ＨＥＰＥを提供する、最大１６個のカプセルによるもの（例えば、それぞれが約０．２５ｇ〜約１ｇの１５−ＨＥＰＥを提供する、１日当たり１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個のカプセル）で有り得る。
本開示の組成物は、液体剤形の形態または直接浸される用量単位であっても、それらは、摂取前に食物または飲料と混合されてもよい。好適な液体剤形の非限定な例としては、溶液、懸濁液、エリキシル剤、シロップ、及び液体エアロゾル製剤などが挙げられる。
別の実施形態において、本開示の組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。本明細書で、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、治療薬を対象に送達するための担体もしくはビヒクルとして使用されるか、またはその取り扱い特性もしくは保管特性を改善するために薬学的組成物に添加されるか、または組成物の単位用量の形成を許容もしくは促進し、かつ許容されない毒性または組成物中の他の構成成分との相互作用を生成しない、それ自体が治療薬ではない任意の物質を意味する。単なる一例として、本開示に従う薬学的組成物は、酸化防止剤、界面活性剤、保存剤、香味剤、共溶剤、粘度助剤、懸濁助剤、及び親油相のうちの１つ以上を含み得る。
一実施形態において、本薬学的組成物は、アスコルビン酸、パルミチン酸、パルミチン酸アスコルビル、α−トコフェロール、イデベノン、ユビキノン、フェルラ酸、補酵素Ｑ１０、リコピン、緑茶、カテキン、エピガロカテキン３−ガレート（ＥＧＣＧ）、緑茶ポリフェノール（ＧＴＰ）、シリマリン、カリフォルニアクロウメモドキ、レスベラトロール、ブドウ種子、ザクロ抽出物、ゲニステン（ｇｅｎｉｓｔｅｎ）、ピクノジェノール、ナイアシンアミド、ブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、及びブチル化ヒドロキシルアニソール（ＢＨＡ）などの１つ以上の酸化防止剤を含む。一実施形態において、本薬学的組成物は、約０．０１重量％〜約２重量％の酸化防止剤、例えば、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１重量％、約０．１１重量％、約０．１２重量％、約０．１３重量％、約０．１４重量％、約０．１５重量％、約０．１６重量％、約０．１７重量％、約０．１８重量％、約０．１９重量％、約０．２重量％、約０．２１重量％、約０．２２重量％、約０．２３重量％、約０．２４重量％、約０．２５重量％、約０．２６重量％、約０．２７重量％、約０．２８重量％、約０．２９重量％、約０．３重量％、約０．３１重量％、約０．３２重量％、約０．３３重量％、約０．３４重量％、約０．３５重量％、約０．３６重量％、約０．３７重量％、約０．３８重量％、約０．３９重量％、約０．４重量％、約０．４１重量％、約０．４２重量％、約０．４３重量％、約０．４４重量％、約０．４５重量％、約０．４６重量％、約０．４７重量％、約０．４８重量％、約０．４９重量％、約０．５重量％、約０．５１重量％、約０．５２重量％、約０．５３重量％、約０．５４重量％、約０．５５重量％、約０．５６重量％、約０．５７重量％、約０．５８重量％、約０．５９重量％、約０．６重量％、約０．６１重量％、約０．６２重量％、約０．６３重量％、約０．６４重量％、約０．６５重量％、約０．６６重量％、約０．６７重量％、約０．６８重量％、約０．６９重量％、約０．７重量％、約０．７１重量％、約０．７２重量％、約０．７３重量％、約０．７４重量％、約０．７５重量％、約０．７６重量％、約０．７７重量％、約０．７８重量％、約０．７９重量％、約０．８重量％、約０．８１重量％、約０．８２重量％、約０．８３重量％、約０．８４重量％、約０．８５重量％、約０．８６重量％、約０．８７重量％、約０．８８重量％、約０．８９重量％、約０．９重量％、約０．９１重量％、約０．９２重量％、約０．９３重量％、約０．９４重量％、約０．９５重量％、約０．９６重量％、約０．９７重量％、約０．９８重量％、約０．９９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、または約２重量％の１つ以上の酸化防止剤を含む。
治療方法
本明細書に開示される組成物及び製剤は、癌の治療において使用することができる。一実施形態において、癌は、器官、または中枢神経系、肺、肝臓、心臓、腎臓、腸、胃、１つ以上の目、縦隔、骨髄、後腹膜（ｒｅｔｒｏｐｅｒｉｔｏｎｅａｕｍ）、皮膚、腸管、関節、生殖器官、前立腺、***、もしくはこれらの組み合わせに関連する組織に関連する。いくつかの実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、腫瘍増殖を低減するため、または腫瘍成長を遅延させるために投与される。
いくつかの実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、正常細胞増殖を促進するために投与される。
いくつかの実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、癌細胞を放射線感作させるために投与され、放射線療法において放射線感作剤として使用することができる。
いくつかの実施形態において、本組成物は、経口投与される。
いくつかの実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、組成物中の唯一の活性成分である。他の実施形態において、本組成物は、線維症療法に影響を与えるための追加の薬剤を更に含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、組成物中の唯一の活性成分である。いくつかの実施形態において、本組成物は、癌または中枢神経系疾患に影響を与えるための追加の薬剤を更に含む。
いくつかの実施形態において、本方法は、１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、癌または中枢神経系疾患を有するものとして対象を特定することを更に含む。いくつかの実施形態において、本方法は、１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、癌または中枢神経系疾患を発症する増加したリスクを有するものとして対象を特定することを更に含む。いくつかの実施形態において、特定ステップは、対象に関連する核酸分子中の遺伝的変異をスクリーニングすることを含む。いくつかの実施形態において、特定ステップは、対象に関連する血液及び／または血清の分析を取得することを含む。いくつかの実施形態において、特定ステップは、対象に関連する組織を検査することを含む。いくつかの実施形態において、検査ステップは、対象に関連する組織学的組織試料（例えば、生検）を分析することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象において、癌または神経障害を治療及び／または予防するための薬物の製造における、１５−ＨＥＰＥの使用を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、正常細胞増殖を必要とする対象において、正常細胞増殖を促進する方法であって、対象に１５−ＨＥＰＥまたは１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、器官内の細胞死の予防を必要とする対象において、器官内の細胞死を予防する方法であって、対象に１５−ＨＥＰＥまたは１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、癌性腫瘍増殖の低減を必要とする対象において、癌性腫瘍増殖を低減する方法であって、対象に１５−ＨＥＰＥまたは１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、腫瘍成長の遅延を必要とする対象において、腫瘍成長を遅延させる方法であって、対象に１５−ＨＥＰＥまたは１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、カスパーゼ−３活性の阻害を必要とする対象において、カスパーゼ−３活性を阻害する方法であって、対象に１５−ＨＥＰＥまたは１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、放射線療法に対する癌細胞の感作を必要とする対象において、放射線療法に対して癌細胞を感作させる方法であって、対象に１５−ＨＥＰＥまたは１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与することと、同時またはその後に、対象における癌細胞を放射線で治療することとを含む、方法を提供する。
一実施形態において、本方法は、本明細書に開示される薬学的組成物を、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回以上、対象に投与することを含む。
別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本開示が属する当業者によって一般的に理解されるものと同一の意味を有する。本開示の実施において、本明細書に記載されるものに類似または相当する方法及び材料が使用されてもよいものの、好適な方法及び材料は、以下に記載される。本明細書に言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献全体が、参照により明示的に組み込まれる。矛盾が生じた場合、定義を含む本明細書が制御するものとする。更に、本明細書に記載される材料、方法、及び実施例は例示的であるにすぎず、限定的であることは意図されない。
本開示は、様々な形態で具体化することができる一方で、いくつかの実施形態についての以下の本説明は、本開示は本開示の例示と見なされるべきであり、本明細書に開示される技術を示される特定の実施形態に限定することは意図されないという理解の下に行われる。表題は、便宜上提供されるにすぎず、本明細書に開示される技術をいかなる様式でも限定するものと解釈されるべきではない。いかなる表題の下に示される実施形態も、任意の他の表題の下に示される実施形態と組み合わせることができる。
本出願において明記される様々な定量的値における数値の使用は、別段明示的に示されない限り、述べられる範囲内の最小値及び最大値の両方が「約」という単語によって先行されるかのように、近似値として述べられる。この様式で、述べられる値からのわずかな変動を使用して、述べられる値と実質的に同一の結果を達成することができる。また、範囲の開示は、引用される最小値と最大値との間のあらゆる値、及びそのような値によって形成され得るあらゆる値を含む、連続的な範囲として意図される。ある引用される数値を任意の他の引用される数値へと割ることによって形成され得る、あらゆる全ての比率（及びあらゆるそのような比率の範囲）もまた、本明細書に開示される。したがって、当業者は、多くのそのような比率、範囲、及び比率の範囲が、本明細書に提示される数値に明確に由来し得ること、ならびに全ての場合において、そのような比率、範囲、及び比率の範囲が、本開示の様々な実施形態を説明することを理解するだろう。
本明細書で使用される場合、疾患、障害、または病態の「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、少なくとも部分的に：（１）疾患、障害、または病態を予防すること、すなわち、疾患、障害、または病態に曝露されているか、もしくは罹患しやすいが、未だ疾患、障害、または病態の症状を経験していないか、もしくは呈していない哺乳動物において、疾患、障害、または病態の臨床症状を発症させないこと、（２）疾患、障害、または病態を阻害すること、すなわち、疾患、障害、もしくは病態、またはその臨床症状の発症を抑止または低減すること、あるいは（３）疾患、障害、または病態を軽減すること、すなわち、疾患、障害、もしくは病態、またはその臨床症状の退縮を引き起こすことを含む。所与の疾患または障害に関する「予防」という用語は、何も発生していない場合、疾患発症の開始を予防すること、障害もしくは疾患を罹患しやすい可能性があるが、未だ障害もしくは疾患を有すると診断されていない対象において、疾患もしくは障害の発生を予防すること、及び／または既に存在している場合、更なる疾患／障害の発達を予防することを意味する。
本明細書で使用される場合、「有効量」は、対象に治療効果を与えるのに必要とされる活性組成物の量を指す。本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、治療される疾患、障害、または病態の症状のうちの１つ以上をある程度まで軽減する、投与される薬剤または化合物の十分な量を指す。いくつかの実施形態において、結果は、疾患の徴候、症状、または原因の低減及び／もしくは軽減、あるいは生物システムの任意の他の所望される変化である。例えば、いくつかの実施形態において、治療用途の「有効量」は、過度の有害な副作用なく、疾患症状の臨床的に有意な減少を提供するのに必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。いくつかの実施形態において、個々の場合における適切な「有効量」は、用量漸増研究などの技術を使用して決定される。「治療有効量」という用語は、例えば、予防的有効量を含む。他の実施形態において、本明細書に開示される化合物（式（Ｉ）の化合物など）の「有効量」は、過度の有害な副作用なく、所望される薬理的効果または治療的改善を達成するのに有効な量である。他の実施形態において、対象の代謝、年齢、体重、一般的状態の変動、治療される病態、治療される病態の重症度、及び処方医師の判断のため、「効果量」または「治療有効量」は対象によって変動することが理解される。本文脈における「薬学的に許容される」という用語は、問題の物質が、対象に許容されない毒性または組成物の他の構成成分との相互作用を生成しないことを意味する。
更なる説明なく、当業者は、先行する説明及び以下の例示的な実施例を使用して、本開示の薬剤を作製し、利用し、主張される方法を実施することができると考えられる。以下の実施例は、本開示の実施を促進するために提供され、残りの本開示をいかなる様式でも限定するものと解釈されるべきではない。
正常なヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）において、スタウロスポリン誘発性カスパーゼ活性化に対する、化合物１５（Ｓ）−ＨＥＰＥ ＥＥ及びＥＰＡ ＥＥの潜在的な阻害効果を評価した。より具体的には、スタウロスポリン活性化ＮＨＤＦ中の試験化合物による処理の終了時、細胞溶解後に特定の蛍光発生基質を使用して、カスパーゼ３／７活性を測定した。
正常なヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）を第８の継代で使用した。Ｌ−グルタミン２ｍＭ、５０Ｕ／ｍｌのペニシリン、５０μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、及び１０％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ）で補助したＤＭＥＭ中５％のＣＯ２、３７℃で、細胞を培養した。
試験化合物を、表１に示す。
Figure 2018520197
維芽細胞を２４ウェルプレートに播種し、培地中で２４時間培養した。その後、この培地を除去し、試験化合物を含有するか、または含有しない（対照）アッセイ培地によって交換し、細胞を２４時間プレインキュベートした。プレインキュベーション後、この培地を、誘発剤（１００ｎＭのスタウロスポリン）を含有し、かつ試験化合物を含有するか、または含有しない（対照）アッセイ培地と交換した。その後、細胞を２４時間インキュベートした。非刺激対照（誘発剤なし）を、並行して実行した。全ての実験条件を、ｎ＝３で実行した。
インキュベーションの終了後、カスパーゼ３／７活性測定のために細胞層を溶解させ、同一の処理をもって並行して実行した他の専用培養プレート上に、タンパク質定量化もまた実行した。カスパーゼ活性用の溶解緩衝剤中に使用されるＤＴＴが、タンパク質定量化と干渉するという事実のため、分離したプレートにおいて、酵素活性アッセイ及びタンパク質定量化アッセイを実行した。
カスパーゼ３／７活性測定について、トリプシン処理を使用して細胞層をまず剥離させ、マイクロチューブ内に移動させてから、細胞溶解を実行した。
陽性対照は、５０ｎｇ／ｍｌで試験される、組み換えヒト活性カスパーゼ−３（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、参照５５６４７１）であった。
維芽細胞の細胞溶解物を、試験化合物によって４８時間、及びスタウロスポリン（非刺激対照を除く）によって以下の緩衝剤及び試薬とともにインキュベートする間の最後の２４時間、処理するか、または処理しないか（対照）のいずれかにした。
溶解緩衝剤：ＥＤＴＡ、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、ＮＰ−４０、及びＤＴＴを含有するＨＥＰＥＳ緩衝剤（ｐＨ７．４）
アッセイ緩衝剤：ＮａＣｌ、ＥＤＴＡ、ＮＰ−４０、グリセロール及びＤＴＴを含有するＨＥＰＥＳ緩衝剤（ｐＨ７．４）
基質：１０μＭ（ＤＭＳＯ中１．５ｍＭの保存液）で試験される、Ａｃ−ＤＥＶＤ−ＡＭＣ
基準阻害剤：Ａｃ−ＤＥＶＤ−ＣＨＯ、０．１μＭで試験される、カスパーゼ３阻害剤
細胞ペレット上、１つのマイクロチューブ当たり１００μｌの溶解緩衝剤の添加、及び凍結／解凍サイクルによって、細胞溶解を達成した。
Ａｃ−ＤＥＶＤ−ＡＭＣは、カスパーゼ−３及びカスパーゼ−７の合成テトラペプチド蛍光発生基質であり、Ａｓｐ−２１６のＰＡＲＰ切断部位のアミノ酸配列を含有する。したがって、テトラペプチド基質を使用して、カスパーゼ−３／７活性を特定し、定量化することができる。酵素は、ＤとＡＭＣとの間でテトラペプチドを切断し、蛍光発生ＡＭＣの放出をもたらし、これは、分光蛍光光度計によって定量化することができる。
細胞溶解物（３０μｌ／ウェル）または組み換えヒト活性カスパーゼ−３を、撹拌しながら、基質の存在下、アッセイ緩衝剤中、３７℃で３時間インキュベートした（最終体積１００μｌ）。この反応の特異性を、カスパーゼ３特異的阻害剤Ａｃ−ＤＥＶＤ−ＣＨＯ（０．１μＭ）の存在下、刺激対照の状態を試験することによって評価した。並行して、追加の対照（基質を含有するアッセイ緩衝剤）もまた実行して、バックグラウンド信号を決定した。
インキュベーションの終了時、反応生成物（切断されたＡｃ−ＤＥＶＤ−ＡＭＣ）によって放射される蛍光強度を、分光蛍光光度計（ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、λｅｘ３８０ｎｍ及びλｅｍ４４０ｎｍの波長で測定した。
ＭＴＴ低減アッセイの結果及び細胞層の観察を、以下の表２及び３に示す。
陽性対照（５０ｎｇ／ｍｌで試験される、組み換えヒト活性カスパーゼ３）の存在下で、検出されたカスパーゼ−３／７活性は非常に強かった（無細胞対照）。
Figure 2018520197
Figure 2018520197
対照の状態（表４〜５）において、非刺激維芽細胞中の基礎カスパーゼ−３／７活性は限定され、信号はむしろバックグラウンド対照に近かった。１００ｎＭで試験される、アポトーシス誘発剤スタウロスポリンは、カスパーゼ−３／７活性に対する強い刺激効果を示し、スタウロスポリン刺激状態と非刺激状態との間には（タンパク質量に対して正規化されたカスパーゼ−３／７活性を考慮すると）１０倍の増加があった。更に、この活性は、反応混合物（０．１μＭの阻害剤Ａｃ−ＤＥＶＤ−ＣＨＯ）を添加すると完全に阻害され、したがって、検出されるカスパーゼ−３／７活性の特異性を確認した。これらの結果は、アッセイの妥当性を確認した。
このアッセイにおいて、２つの試験化合物、すなわち、１５（Ｓ）−ＨＥＰＥ ＥＥ及びＥＰＡ ＥＥを、６つの濃度（０．００１、０．０１、０．１、１、１０、及び１００μｇ／ｍｌ）の同一の範囲で試験した。
化合物１５（Ｓ）−ＨＥＰＥ ＥＥは、０．００１〜１０μｇ／ｍｌでの試験時、カスパーゼ−３／７活性に対する効果を示さなかった。しかしながら、最高濃度（１００μｇ／ｍｌ）で、この化合物は反対の効果を呈し、１５（Ｓ）−ＨＥＰＥ ＥＥの非常に強い阻害効果（８３％の阻害）があった。
化合物ＥＰＡ ＥＥは、０．００１〜１０μｇ／ｍｌでの試験時、カスパーゼ−３／７活性に対する効果を示さなかった。最高試験濃度で、化合物ＥＰＡ ＥＥは、カスパーゼ−３／７活性に対する強い阻害効果（６１％の阻害）を呈した。
１００μｇ／ｍｌの濃度で、化合物１５（Ｓ）−ＨＥＰＥ ＥＥ及びＥＰＡ ＥＥの両方が、カスパーゼ−３／７活性に対する明らかな阻害効果（化合物１５（Ｓ）−ＨＥＰＥ ＥＥでより強度の効果）を呈した。
Figure 2018520197
Figure 2018520197
Figure 2018520197
Figure 2018520197
Figure 2018520197
図１に示されるように、１００μｇ／ｍｌの濃度で、化合物１５（Ｓ）−ＨＥＰＥ ＥＥ及びＥＰＡ ＥＥの両方が、カスパーゼ−３／７活性に対する明らかな阻害効果（化合物１５（Ｓ）−ＨＥＰＥ ＥＥでより強度の効果）を呈した。

Claims (24)

  1. 癌の治療及び／または予防を必要とする対象において、癌を治療及び／または予防する方法であって、前記対象に１５−ＨＥＰＥまたは１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む、前記方法。
  2. 前記１５−ＨＥＰＥが、遊離酸形態である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記１５−ＨＥＰＥが、エステル化形態である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記エステル化形態が、アルキルエステル形態である、請求項３に記載の方法。
  5. 前記エステル化形態が、エチルエステルである、請求項４に記載の方法。
  6. 前記エステル化形態が、トリグリセリド形態である、請求項３に記載の方法。
  7. 前記癌が、癌腫、中枢神経系癌、肝臓癌、肝細胞癌腫、皮膚癌、前立腺癌、乳癌、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫−骨髄腫、及び中枢神経系癌から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
  8. 前記１５−ＨＥＰＥが、１５（Ｓ）−ＨＥＰＥまたはその誘導体を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  9. 前記１５−ＨＥＰＥが、１５（Ｒ）−ＨＥＰＥまたはその誘導体を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
  10. 中枢神経系疾患の治療及び／または予防を必要とする対象において、中枢神経系疾患を治療及び／または予防する方法であって、前記対象に１５−ＨＥＰＥまたは１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む、前記方法。
  11. 前記１５−ＨＥＰＥが、遊離酸形態である、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記１５−ＨＥＰＥが、エステル化形態である、請求項１０に記載の方法。
  13. 前記エステル化形態が、アルキルエステル形態である、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記エステル化形態が、エチルエステルである、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記エステル化形態が、トリグリセリド形態である、請求項１２に記載の方法。
  16. 前記中枢神経系疾患が、カタレプシー、癲癇、脳炎、髄膜炎、片頭痛、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び多発性硬化症から選択される、請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記１５−ＨＥＰＥが、１５（Ｓ）−ＨＥＰＥまたはその誘導体を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、請求項１０〜１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記１５−ＨＥＰＥが、１５（Ｒ）−ＨＥＰＥまたはその誘導体を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、請求項１０〜１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 正常細胞増殖の促進を必要とする対象において、正常細胞増殖を促進する方法であって、前記対象に１５−ＨＥＰＥまたは１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む、前記方法。
  20. 器官内の細胞死の予防を必要とする対象において、器官内の細胞死を予防する方法であって、前記対象に１５−ＨＥＰＥまたは１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む、前記方法。
  21. 癌性腫瘍増殖の低減を必要とする対象において、癌性腫瘍増殖を低減する方法であって、前記対象に１５−ＨＥＰＥまたは１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む、前記方法。
  22. 腫瘍成長の遅延を必要とする対象において、腫瘍成長を遅延させる方法であって、前記対象に１５−ＨＥＰＥまたは１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む、前記方法。
  23. カスパーゼ−３活性の阻害を必要とする対象において、カスパーゼ−３活性を阻害する方法であって、前記対象に１５−ＨＥＰＥまたは１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む、前記方法。
  24. 放射線療法に対する癌細胞の感作を必要とする対象において、放射線療法に対して癌細胞を感作させる方法であって、前記対象に１５−ＨＥＰＥまたは１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与することと、同時またはその後に、前記対象における癌細胞を放射線で治療することと、を含む、前記方法。
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