BR122023026625A2 - Uso do ácido 15-hidroxieicosapentaenoico ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo - Google Patents
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Abstract
uso do ácido 15-hidroxieicosapentaenoico ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. a presente invenção refere-se às composições que compreendem 15-hepe e métodos de tratamento relacionados às mesmas.
Description
[001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório no U.S. 62/269.280, depositado em 18 de dezembro de 2015, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[002] A presente revelação fornece composições, formulações e métodos de tratamento ou prevenção de uma doença administrando-se uma composição farmacêutica que compreende ácido 15-hidroxieicosapentaenoico (também denominado como 15-HEPE ou 15-OHEPA) a um sujeito em necessidade do mesmo.
[003] Em várias modalidades, a invenção fornece composições e formulações que compreendem ácido 15-hidroxieicosapentaenoico (doravante “15-HEPE”) e métodos de tratamento de doenças e distúrbios com o uso do mesmo. As composições e formulações reveladas no presente documento podem ser usadas no tratamento de doença de fígado, artrite, fibrose, fibrose pulmonar idiopática, sensitividade a insulina deficiente, psoríase, câncer (por exemplo, melanoma), distúrbios neurodegenerativos (por exemplo, doença de Huntington), doenças inflamatórias, diferenciação de adipócito, fertilidade ou problemas de reprodução, dor, obesidade, e suas sequelas, entre outras doenças e distúrbios.
[004] Muitos aspectos da presente tecnologia podem ser mais bem entendidos em referência aos desenhos a seguir. Os componentes nos desenhos não estão necessariamente em escala. Em vez disso, é dada ênfase em ilustrar claramente os princípios da presente tecnologia.
[005] A Figura 1 ilustra graficamente concentrações de plasma médio de éster etílico de ácido 15-hidroxi-eicosapentaenoico [15(S)-HEPE] que segue uma dose oral única de 100 mg, 500 mg, 1.000 mg, e 2.000 mg de DS102, sob condições de jejum.
[006] A Figura 2 ilustra graficamente concentrações de 15(S)-HEPE de plasma médio que seguem uma dose oral única de 500 mg de DS102 (15-HEPE) sob condições de jejum e alimentada.
[007] A Figura 3 ilustra graficamente concentrações de 15(S)-HEPE de plasma médio que seguem múltiplas doses orais de QD de 500 mg e 1.000 mg por 28 dias, sob condições de jejum, no dia 1 de 28.
[008] A Figura 4 ilustra graficamente concentrações de 15(S)-HEPE de plasma médio que seguem múltiplas doses orais de QD de 500 mg e 1.000 mg por 28 dias, sob condições de jejum, no dia 14 de 28.
[009] A Figura 5 ilustra graficamente concentrações de 15(S)-HEPE de plasma médio que seguem múltiplas doses orais de QD de 500 mg e 1.000 mg por 28 dias, sob condições de jejum, no dia 28 de 28.
[010] Em várias modalidades, a invenção fornece composições e formulações que compreendem 15-HEPE e métodos de tratamento de doenças e distúrbios com o uso do mesmo.
[011] Conforme usado no presente documento, “15-HEPE” é ácido 15-hidroxi- eicosa-5,8, 11, 13, 17-pentaenoico. 15-HEPE, também ocasionalmente denominado como 15-OHEPA, pode ser sintetizado a partir de ácido eicosapentaenoico (“EPA”, ácido eicosa-5,8, 11, 14, 17-pentaenoico ou 20:5n-3), um ácido graxo omega-3 de acordo com métodos conhecidos na técnica. Conforme usado no presente documento, o termo “15-HEPE” se refere a 15-HEPE em sua forma ácida livre {por exemplo, ácido 15-hidroxi-eicosa-5, 8, 11, 13, 17-pentaenoico) e/ou um éster farmaceuticamente aceitável, conjugado ou sal do mesmo, ou misturas de qualquer um dos precedentes. Um derivado de 15-HEPE pode ser usado em vez disso, embora isso não inclua nenhum composto derivado em falta no grupo hidróxi de 15-HEPE. Em algumas modalidades, o 15-HEPE é usado na forma ácida livre. Alternativamente, ésteres farmaceuticamente aceitáveis ou sais de 15-HEPE são usados na invenção. Em algumas modalidades, o 15-HEPE está na forma de um C1-4 éster alquílico tal como éster de metila ou forma de éster etílico.
[012] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de 15-HEPE. O 15-HEPE pode ser o único ingrediente ativo significativo nessa composição e nos métodos e usos conforme declarado no presente documento. O 15-HEPE pode ser o único ingrediente ativo. Alternativamente, o 15-HEPE pode ser combinado para coformulação ou coadministração com outros agentes.
[013] Em uma modalidade, 15-HEPE ou uma composição que compreende 15-HEPE é administrada a um sujeito alimentado. Um “sujeito alimentado” ou um sujeito em um “estado alimentado” no presente documento se refere a um sujeito que teve uma refeição dentro das 4 horas anteriores.
[014] 15-HEPE é uma molécula quiral e pode ser usada na forma (S)- ou (R)- enantiomérica, ou como uma mistura racêmica. Usado no presente documento, “15- HEPE” inclui todas as tais formas, sem limitação à estereospecificidade. Em outra modalidade, o 15-HEPE compreende a forma (S): ácido 15(S)-hidroxi-(5Z,8Z, 11Z, 13E, 17Z)-eicosapentaenoico. Em algumas modalidades, o 15-HEPE pode ser usado na forma do éster etílico. Em outras modalidades, o 15-HEPE pode ser usado como o ácido livre.
[015] A presente invenção fornece adicionalmente uma composição farmacêutica para entrega oral, que compreende 15-HEPE. Essa composição pode compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável. O 15-HEPE pode estar em qualquer forma conforme discutido no presente documento. O 15-HEPE pode estar presente de cerca de 50 mg a cerca de 3.000 mg.
[016] A menos que definido de outro modo, todos termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado conforme comumente entendido por um elemento de habilidade comum na técnica à qual esta invenção é direcionada. Embora métodos e materiais similares ou equivalentes aos descritos no presente documento possam ser usados na prática da presente invenção, métodos adequados e materiais são descritos abaixo. Todas as publicações, Pedidos de Patente, Patentes, e outras referências mencionadas no presente documento são expressamente incorporadas a título de referência em sua totalidade. Em casos de conflito, o presente relatório descritivo, que inclui definições, será predominante. Adicionalmente, os materiais, métodos, e exemplos descritos no presente documento são ilustrativos somente, e não se destinam a ser limitadores.
[017] Outros recursos e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição detalhada a seguir. Embora a presente invenção tenha capacidade de ser incorporada de várias formas, a descrição abaixo de diversas modalidades é feita com o entendimento de que a presente revelação deve ser considerada como uma exemplificação da invenção, e não se destina a limitar a invenção às modalidades específicas ilustradas. Cabeçalhos são fornecidos por conveniência somente e não devem ser considerados para limitar a invenção de modo algum. Modalidades ilustradas sob qualquer cabeçalho podem ser combinadas com modalidades ilustradas sob qualquer outro cabeçalho.
[018] O uso de valores numéricos nos vários valores quantitativos especificados neste pedido, exceto onde expressamente indicado de outro modo, são determinados como aproximações, como se os valores mínimo e máximo dentro das faixas especificadas fossem ambos precedidos pela palavra "cerca de". Dessa maneira, ligeiras variações de um valor declarado podem ser usadas para alcançar substancialmente os mesmos resultados que o valor declarado. Além disso, a revelação das faixas é destinada como uma faixa contínua que inclui cada valor entre os valores mínimo e máximo citados assim como quaisquer faixas que podem ser formadas por tais valores. Também são reveladas no presente documento quaisquer e todas as razões (e faixas de quaisquer tais razões) que podem ser formadas dividindo-se um valor numérico citado em qualquer outro valor numérico citado. Consequentemente, a pessoa versada apreciará que muitas tais razões, faixas, e faixas de razões podem ser derivadas de modo não ambíguo a partir dos valores numéricos apresentados no presente documento e em todos os casos, tais razões, faixas, e faixas de razões representam várias modalidades da presente invenção.
[019] Em uma modalidade, composições da invenção compreendem 15- HEPE como um ingrediente ativo. 15-HEPE é a abreviação para ácido 15-hidroxi eicosapentaenoico, um metabólito de ácido eicosapentaenoico (EPA) que pode ser sintetizado por meio de métodos conhecidos na técnica, tal como exposição de ácido eicospentaenoico à enzima 15-lipoxigenase. Conforme usado no presente documento, o termo “15-HEPE” se refere a 15-HEPE em sua forma ácida livre (por exemplo, ácido 15-hidroxi eicosapentaenoico) e/ou um éster farmaceuticamente aceitável, conjugado ou sal do mesmo, ou misturas de qualquer um dos precedentes. Um derivado de 15-HEPE pode ser usado em vez disso, embora isso não inclua nenhum composto derivado em falta no grupo hidróxi de 15-HEPE. O termo “farmaceuticamente aceitável” no presente contexto significa que a substância em questão não produz toxidade inaceitável ao sujeito ou interação com outros componentes da composição.
[020] Em uma modalidade, o 15-HEPE está na forma de um éster (também denominado no presente documento como E-15-HEPE ou etil-15-HEPE). Em outra modalidade, o 15-HEPE compreende um C1 - C5 éster alquílico de 15-HEPE. Em outra modalidade, o 15-HEPE compreende éster metílico de 15-HEPE, éster propílico de 15-HEPE, ou éster butílico de 15-HEPE. Em ainda outra modalidade, o 15-HEPE compreende o ácido 15(S)-hidroxi-(5Z,8Z, 11Z, 13E, 17Z)-eicosapentaenoico opticamente ativo. Esse isômero pode ser usado em qualquer uma das formas discutidas acima.
[021] Em outra modalidade, o 15-HEPE compreende 15-HEPE de lítio, mono, 15-HEPE de di- ou triglicerídeo ou qualquer outro éster ou sal de 15-HEPE, ou a forma ácida livre de 15-HEPE.
[022] Em várias modalidades, a invenção fornece composições farmacêuticas, por exemplo, composições oralmente entregáveis, que compreendem 15-HEPE. Em uma modalidade, as composições compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de 15-HEPE. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,1% a cerca de 99%, cerca de 1 % a cerca de 95%, cerca de 5% a cerca de 90% em peso de 15-HEPE.
[023] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80% ou pelo menos cerca de 90% em peso de 15-HEPE. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80% ou pelo menos cerca de 90%, em peso de 15-HEPE.
[024] Em outra modalidade, 15-HEPE está presente em uma composição da invenção em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 10.000 mg, 25 mg a cerca de 7.500 mg, cerca de 25 mg a cerca de 5.000 mg, cerca de 50 mg a cerca de 5.000 mg, cerca de 50 mg a cerca de 3.000 mg, cerca de 75 mg a cerca de 2.500 mg, ou cerca de 100 mg a cerca de 1.000 mg, por exemplo, cerca de 25mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 250 mg, cerca de 275 mg, cerca de 300 mg, cerca de 325 mg, cerca de 350 mg, cerca de 375 mg, cerca de 400 mg, cerca de 425 mg, cerca de 450 mg, cerca de 475 mg, cerca de 500 mg, cerca de 525 mg, cerca de 550 mg, cerca de 575 mg, cerca de 600 mg, cerca de 625 mg, cerca de 650 mg, cerca de 675 mg, cerca de 700 mg, cerca de 725 mg, cerca de 750 mg, cerca de 775 mg, cerca de 800 mg, cerca de 825 mg, cerca de 850 mg, cerca de 875 mg, cerca de 900 mg, cerca de 925 mg, cerca de 950 mg, cerca de 975 mg, cerca de 1.000 mg, cerca de 1.025 mg, cerca de 1.050 mg, cerca de 1.075 mg, cerca de 1.100 mg, cerca de 1.025 mg, cerca de 1.050 mg, cerca de 1.075 mg, cerca de 1.200 mg, cerca de 1.225 mg, cerca de 1.250 mg, cerca de 1.275 mg, cerca de 1.300 mg, cerca de 1325 mg, cerca de 1.350 mg, cerca de 1.375 mg, cerca de 1.400 mg, cerca de 1.425 mg, cerca de 1.450 mg, cerca de 1.475 mg, cerca de 1.500 mg, cerca de 1.525 mg, cerca de 1.550 mg, cerca de 1.575 mg, cerca de 1.600 mg, cerca de 1.625 mg, cerca de 1.650 mg, cerca de 1.675 mg, cerca de 1.700 mg, cerca de 1.725 mg, cerca de 1.750 mg, cerca de 1.775 mg, cerca de 1.800 mg, cerca de 1.825 mg, cerca de 1.850 mg, cerca de 1.875 mg, cerca de 1.900 mg, cerca de 1.925 mg, cerca de 1.950 mg, cerca de 1.975 mg, cerca de 2.000 mg, cerca de 2.025 mg, cerca de 2.050 mg, cerca de 2.075 mg, cerca de 2.100 mg, cerca de 2.125 mg, cerca de 2.150 mg, cerca de 2.175 mg, cerca de 2.200 mg, cerca de 2.225 mg, cerca de 2.250 mg, cerca de 2.275 mg, cerca de 2.300 mg, cerca de 2.325 mg, cerca de 2.350 mg, cerca de 2.375 mg, cerca de 2.400 mg, cerca de 2.425 mg, cerca de 2.450 mg, cerca de 2.475 mg, ou cerca de 2.500 mg.
[025] Em uma modalidade, o 15-HEPE presente em uma composição da invenção compreende pelo menos 90% em peso de 15-HEPE (conforme o termo “15- HEPE” é definido e exemplificado no presente documento). Composições de 15-HEPE pode compreender 15-HEPE de pureza ainda maior, por exemplo, pelo menos 95% em peso de 15-HEPE ou pelo menos 97% em peso de 15-HEPE, em que o 15-HEPE é qualquer forma de 15-HEPE conforme apresentado no presente documento. A pureza de 15-HEPE pode ser adicionalmente definida (por exemplo, perfil de impureza) por qualquer uma das descrições de 15-HEPE fornecidas no presente documento.
[026] São discutidas acima as quantidades do 15-HEPE na composição farmacêutica e sua pureza. A natureza dos ácidos graxos essenciais e sua síntese é tal que a composição de 15-HEPE pode incluir porções químicas a partir de outros ácidos graxos essenciais na cascata metabólica de ácido graxo essencial.
[027] Em uma modalidade, uma composição da invenção contém não mais do que cerca de 10%, não mais do que cerca de 9%, não mais do que cerca de 8%, não mais do que cerca de 7%, não mais do que cerca de 6%, não mais do que cerca de 5%, não mais do que cerca de 4%, não mais do que cerca de 3%, não mais do que cerca de 2%, não mais do que cerca de 1 %, ou não mais do que cerca de 0,5%, em peso de outros ácidos graxos de omega-3 incluindo ácido linoleico alfa, ácido estearidônico, ácido docosahexaenoico (DHA) ou derivados dos mesmos. Em outras modalidades não há substancialmente nenhum, ou nenhum tal outro ácido graxo de omega-3 presente.
[028] Em outra modalidade, 15-HEPE representa pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de 99%, ou 100%, em peso de todos os ácidos graxos presentes em uma composição da invenção.
[029] Pode estar presente algum ácido eicosapentaenoico residual da síntese do 15-HEPE. Pode haver não mais do que cerca de 10%, não mais do que cerca de 9%, não mais do que cerca de 8%, não mais do que cerca de 7%, não mais do que cerca de 6%, não mais do que cerca de 5%, não mais do que cerca de 4%, não mais do que cerca de 3%, não mais do que cerca de 2%, não mais do que cerca de 1 %, ou não mais do que cerca de 0,5%, em peso de EPA. Alternativamente, há substancialmente nenhum, ou alguma EPA em uma forma que não foram modificados para a forma de hidroxila.
[030] Uma composição para uso de acordo com a revelação pode ser formulada como uma ou mais unidades de dosagem. Os termos “unidade de dose” e “unidade de dosagem” no presente documento se referem a uma porção de uma composição farmacêutica que contém uma quantidade de um agente terapêutico adequada para uma única administração para fornecer um efeito terapêutico. Tais unidades de dosagem podem ser administradas um a uma pluralidade (isto é 1 a cerca de 10, 1 a 8, 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 2) de vezes por dia, ou quantas vezes for necessário para obter uma resposta terapêutica.
[031] Em algumas modalidades, as composições da invenção estão na forma de formas ou unidades de dosagem oralmente entregáveis. Exemplos não limitadores de formas de dosagem adequadas incluem tabletes (por exemplo, tabletes de suspensão, tabletes de suspensão de mordida, tabletes de dispersão rápida, tabletes mastigáveis, etc.), pílulas, cápsulas (por exemplo, uma cápsula de gelatina macia ou dura ou cápsula de HPMC), losangos, sachês, selos, pastilhas, péletes, suspensão, elixires, xaropes ou qualquer outra forma de dosagem sólida razoavelmente adaptada para administração oral. Os termos “entrega oral” e “administração oral” no presente documento incluem qualquer forma de entrega em que o agente ou composição é colocado na boca do sujeito sob tratamento, seja engolido ou não. Isso inclui, portanto, administração bucal ou sublingual, assim como administração esofágica.
[032] Alternativamente, composições da invenção também podem ser formuladas para entrega retal, tópica ou parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica ou infusão).
[033] Ao discutir a quantidade de 15-HEPE em uma composição da invenção, a mesma pode ser dividida em várias formas de dosagem. Há um limite quanto ao tamanho para administração oral. Se um sujeito tiver de ser administrado 1 a 4 g de 15-HEPE por dia, isso pode ser por até 4 cápsulas, sendo que cada um fornece 1 g de 15-HEPE.
[034] Composições da invenção podem estar na forma de formas de dosagem ou unidades de dose líquidas a serem absorvidas diretamente ou as mesmas podem ser misturadas com comida ou bebida antes da ingestão. Exemplos não limitadores de formas de dosagem líquida adequadas incluem soluções, suspensões, elixires, xaropes, formulações de aerossol líquidas, e similares.
[035] Em outra modalidade, composições da invenção compreendem um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo “excipiente farmaceuticamente aceitável” no presente documento significa qualquer substância, não por si um agente terapêutico, usado como um carreador ou veículo para entrega de um agente terapêutico a um sujeito ou adicionado a uma composição farmacêutica para aprimorar suas propriedades de manuseamento ou armazenamento ou para permitir ou facilitar a formação de uma dose de unidade da composição, e que não produz toxidade inaceitável ou interação com outros componentes na composição. A título de exemplo somente, uma composição farmacêutica de acordo com a presente revelação pode compreender um ou mais dentre: antioxidantes, tensoativos, conservantes, agentes de flavorização, cossolventes, auxílios de viscosidade, auxílios de suspensão, e fases lipofílicas.
[036] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende um ou mais antioxidantes tal como ácido ascórbico, ácido palmítico, palmitato de ascorbila, a-tocoferol, idebenona, ubiquinona, ácido ferúlico, coenzima Q10, licopena, chá verde, catequinas, 3-galato de epigalocatequina (EGCG), polifenóis de chá verde (GTP), silimarina, semente de café, resveratrol, semente de uva, extratos de pomegranato, genisteína, picnogenol, niacinamida e similares. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,01% em peso a cerca de 2% em peso de um antioxidante, por exemplo, cerca de 0,01% em peso, cerca de 0,02% em peso, cerca de 0,03% em peso, cerca de 0,04% em peso, cerca de 0,05% em peso, cerca de 0,06% em peso, cerca de 0,07% em peso, cerca de 0,08% em peso, cerca de 0,09% em peso, cerca de 0,1% em peso, cerca de 0,11% em peso, cerca de 0,12% em peso, cerca de 0,13% em peso, cerca de 0,14% em peso, cerca de 0,15% em peso, cerca de 0,16% em peso, cerca de 0,17% em peso, cerca de 0,18% em peso, cerca de 0,19% em peso, cerca de 0,2% em peso, cerca de 0,21% em peso, cerca de 0,22% em peso, cerca de 0,23% em peso, cerca de 0,24% em peso, cerca de 0,25% em peso, cerca de 0,26% em peso, cerca de 0,27% em peso, cerca de 0,28% em peso, cerca de 0,29% em peso, cerca de 0,3% em peso, cerca de 0,31% em peso, cerca de 0,32% em peso, cerca de 0,33% em peso, cerca de 0,34% em peso, cerca de 0,35% em peso, cerca de 0,36% em peso, cerca de 0,37% em peso, cerca de 0,38% em peso, cerca de 0,39% em peso, cerca de 0,4% em peso, cerca de 0,41% em peso, cerca de 0,42% em peso, cerca de 0,43% em peso, cerca de 0,44% em peso, cerca de 0,45% em peso, cerca de 0,46% em peso, cerca de 0,47% em peso, cerca de 0,48% em peso, cerca de 0,49% em peso, cerca de 0,5% em peso, cerca de 0,51% em peso, cerca de 0,52% em peso, cerca de 0,53% em peso, cerca de 0,54% em peso, cerca de 0,55% em peso, cerca de 0,56% em peso, cerca de 0,57% em peso, cerca de 0,58% em peso, cerca de 0,59% em peso, cerca de 0,6% em peso, cerca de 0,61% em peso, cerca de 0,62% em peso, cerca de 0,63% em peso, cerca de 0,64% em peso, cerca de 0,65% em peso, cerca de 0,66% em peso, cerca de 0,67% em peso, cerca de 0,68% em peso, cerca de 0,69% em peso, cerca de 0,7% em peso, cerca de 0,71% em peso, cerca de 0,72% em peso, cerca de 0,73% em peso, cerca de 0,74% em peso, cerca de 0,75% em peso, cerca de 0,76% em peso, cerca de 0,77% em peso, cerca de 0,78% em peso, cerca de 0,79% em peso, cerca de 0,8% em peso, cerca de 0,81% em peso, cerca de 0,82% em peso, cerca de 0,83% em peso, cerca de 0,84% em peso, cerca de 0,85% em peso, cerca de 0,86% em peso, cerca de 0,87% em peso, cerca de 0,88% em peso, cerca de 0,89% em peso, cerca de 0,9% em peso, cerca de 0,91% em peso, cerca de 0,92% em peso, cerca de 0,93% em peso, cerca de 0,94% em peso, cerca de 0,95% em peso, cerca de 0,96% em peso, cerca de 0,97% em peso, cerca de 0,98% em peso, cerca de 0,99% em peso, cerca de 1% em peso, cerca de 1,1% em peso, cerca de 1,2% em peso, cerca de 1,3% em peso, cerca de 1,4% em peso, cerca de 1,5% em peso, cerca de 1,6% em peso, cerca de 1,7% em peso, cerca de 1,8% em peso, cerca de 1,9% em peso, ou cerca de 2% em peso do um ou mais antioxidantes.
[037] As composições e formulações reveladas no presente documento podem ser usadas no tratamento de uma doença de fígado, artrite, fibrose, fibrose pulmonar idiopática, sensitividade a insulina deficiente, psoríase, câncer (por exemplo, melanoma), distúrbios neurodegenerativos (por exemplo, doença de Huntington), doenças inflamatórias, diferenciação de adipócito, fertilidade ou problemas de reprodução, dor, obesidade e suas sequelas.
[038] Em uma modalidade, a presente revelação fornece um método de tratamento de e/ou prevenção de sensitividade a insulina deficiente em um sujeito, sendo que o método compreende administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de uma composição que compreende 15-HEPE. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente determinar que o sujeito é sensível à insulina e/ou está em risco de desenvolver sensibilidade à insulina antes de administrar a composição que compreende 15-HEPE.
[039] Em uma modalidade, a presente revelação fornece um método de tratamento de e/ou prevenção de psoríase em um sujeito, sendo que o método compreende administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de uma composição que compreende 15-HEPE. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente determinar que o sujeito tem psoríase e/ou está em risco de desenvolver psoríase antes de administrar a composição que compreende 15-HEPE.
[040] Em uma modalidade, a presente revelação fornece um método de tratamento de e/ou prevenção de câncer em um sujeito, sendo que o método compreende administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de uma composição que compreende 15-HEPE. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente determinar que o sujeito tem câncer e/ou está em risco de desenvolver câncer antes de administrar a composição que compreende 15-HEPE. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer de pele. Em algumas modalidades, o câncer de pele é melanoma.
[041] Em uma modalidade, a presente revelação fornece um método de tratamento de e/ou prevenção de um distúrbio neurodegenerativo em um sujeito, sendo que o método compreende administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de uma composição que compreende 15-HEPE. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente determinar que o sujeito tem um distúrbio neurodegenerativo e/ou está em risco de desenvolver um distúrbio neurodegenerativo antes de administrar a composição que compreende 15-HEPE. Em algumas modalidades, o distúrbio neurodegenerativo é doença de Huntington.
[042] Em uma modalidade, a presente revelação fornece um método de tratamento de e/ou prevenção de uma doença inflamatória em um sujeito, sendo que o método compreende administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de uma composição que compreende 15-HEPE. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente determinar que o sujeito tem uma doença inflamatória e/ou está em risco de desenvolver uma doença inflamatória antes de administrar a composição que compreende 15-HEPE.
[043] Em uma modalidade, a presente revelação fornece um método de tratamento de e/ou prevenção de uma diferenciação de distúrbio de adipócito em um sujeito, sendo que o método compreende administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de uma composição que compreende 15-HEPE. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente determinar que o sujeito tem uma diferenciação de distúrbio de adipócito e/ou está em risco de desenvolver uma diferenciação de distúrbio de adipócito antes de administrar a composição que compreende 15-HEPE.
[044] Em uma modalidade, a presente revelação fornece um método de tratamento de e/ou prevenção de fertilidade ou problemas de reprodução em um sujeito, sendo que o método compreende administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de uma composição que compreende 15-HEPE. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente determinar que o sujeito tem fertilidade ou problemas de reprodução e/ou está em risco de desenvolver fertilidade ou problemas de reprodução antes de administrar a composição que compreende 15-HEPE.
[045] Em uma modalidade, a presente revelação fornece um método de tratamento de e/ou prevenção de dor em um sujeito, sendo que o método compreende administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de uma composição que compreende 15-HEPE. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente determinar que o sujeito tem dor e/ou está em risco de desenvolver dor antes de administrar a composição que compreende 15-HEPE.
[046] Em uma modalidade, a presente revelação fornece um método de tratamento de e/ou prevenção de obesidade em um sujeito, sendo que o método compreende administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de uma composição que compreende 15-HEPE. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente determinar que o sujeito é obeso e/ou está em risco de se tornar antes de administrar a composição que compreende 15-HEPE.
[047] Em uma modalidade, a presente revelação fornece um método de tratamento de e/ou prevenção de fibrose pulmonar idiopática em um sujeito, sendo que o método compreende administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de uma composição que compreende 15-HEPE. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente determinar que o sujeito tem fibrose pulmonar idiopática e/ou está em risco de desenvolver fibrose pulmonar idiopática antes de administrar a composição que compreende 15-HEPE.
[048] Conforme usado no presente documento, “tratar” ou “tratamento” de uma doença, distúrbio, ou afecção inclui pelo menos parcialmente: (1) prevenir a doença, distúrbio ou afecção, isto é, fazer com que os sintomas clínicos da doença, distúrbio ou afecção não se desenvolvam em um mamífero que é exposto a ou predisposto à doença, distúrbio ou afecção mas não experimenta ou exibe ainda sintomas da doença, distúrbio ou afecção; (2) inibir a doença, distúrbio ou afecção, isto é, deter ou reduzir o desenvolvimento da doença, distúrbio ou afecção ou seus sintomas clínicos; ou (3) aliviar a doença, distúrbio ou afecção, isto é, causar regressão da doença, distúrbio ou afecção ou seus sintomas clínicos. O termo “prevenção” em relação a uma dada doença ou distúrbio significa: evitar o começo de desenvolvimento de doença se nada ocorrera, evitar que a doença ou distúrbio ocorra em um sujeito que pode ser predisposto ao distúrbio ou doença, mas ainda não foi diagnosticado como tendo o distúrbio ou doença, e/ou evitando desenvolvimento de doença/distúrbio adicional se já estiver presente.
[049] Uma “quantidade eficaz”, conforme usado no presente documento, se refere à quantidade de uma composição eficaz que é necessária para conferir um efeito terapêutico no sujeito. Uma “quantidade terapeuticamente eficaz”, conforme usado no presente documento, se refere a uma quantidade suficiente de um agente ou um composto que é administrado que aliviará em alguma extensão um ou mais dos sintomas da doença, distúrbio ou afecção que é tratado. Em algumas modalidades, o resultado é uma redução e/ou alívio dos sinais, sintomas, ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, em algumas modalidades, uma “quantidade eficaz” para usos terapêuticos é a quantidade da composição que inclui um composto conforme revelado no presente documento necessária para fornecer uma doença clinicamente significante em sintomas de doença sem efeitos colaterais adversos indevidos. Em algumas modalidades, uma “quantidade eficaz” apropriada em qualquer caso individual é determinada com o uso de técnicas, tais como um estudo de escalação de dose. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” inclui, por exemplo, uma quantidade profilaticamente eficaz. Em outras modalidades, uma “quantidade eficaz” de um composto revelado no presente documento é uma quantidade eficaz para alcançar um efeito farmacológico desejado ou aprimoramento terapêutico sem efeitos colaterais adversos indevidos. Em outras modalidades, entende-se que “uma quantidade de efeito” ou “uma quantidade terapeuticamente eficaz” varia de sujeito para sujeito, devido à variação de metabolismo, idade, peso, condição geral do sujeito, sendo que a afecção é tratada, a severidade da afecção é tratada, e o julgamento do médico de prescrição. O termo “farmaceuticamente aceitável” no presente contexto significa que a substância em questão não produz toxidade inaceitável ao sujeito ou interação com outros componentes da composição.
[050] Sem descrição adicional, acredita-se que um elemento de habilidade comum na técnica pode, com o uso da descrição precedente e dos exemplos ilustrativos a seguir, produzir e utilizar os agentes da presente revelação e praticar os métodos e composições reivindicados. Os exemplos a seguir são destinados a ilustrar várias modalidades da presente tecnologia. Sendo assim, as modalidades específicas discutidas não devem ser consideradas como limitações do escopo da presente tecnologia. Será evidente a um elemento versado na técnica que vários equivalentes, mudanças, e modificações podem ser feitas sem se afastar do escopo da presente tecnologia, e entende-se que tais modalidades equivalentes devem ser incluídas no presente documento. Exemplos não limitadores de composições que compreendem 15-HEPE que podem ser usados com métodos da presente tecnologia são descritos no presente documento. Além disso, todas as referências citadas na revelação são incorporadas no documento a título de referência em sua totalidade, como se totalmente definidas no presente documento. Os exemplos de trabalho a seguir são fornecidos para facilitar a prática da presente revelação, e não devem ser considerados como limitadores de modo algum do restante da revelação.
[051] Um estudo controlado por placebo de duplo-cego randomizado de centro de Fase I único em voluntários saudáveis masculinos e femininos com idade de 18 a 45 anos, inclusivo foi realizado. Cinquenta e sete (57) sujeitos foram chamados com 8 sujeitos por coorte (de modo ideal, 4 homens e 4 mulheres, mas não menos do que 3 por gênero). A coorte 5 chamou um total de 9 sujeitos para contabilizar sujeitos descontinuados. A data eficaz de começo de estudo foi definida como inclusão do primeiro sujeito (a inclusão começa com a assinatura de consentimento informada). Os sujeitos que foram chamados na Parte 1 do estudo (coortes de dose única) poderiam ter sido devolvidos e recrutados na Parte 2 (dose múltipla) visto que os mesmos não tinham AEs relacionados ao fármaco de estudo e que houve pelo menos um período de lavagem de 14 dias antes de começar a dose múltipla. Houveram 18 sujeitos que participaram em ambas as partes de estudo. Os sujeitos passaram por triagem dentro de 21 dias antes do Dia de Estudo 1.
[052] Parte 1 - Dose Ascendente Única (SAD). Parte 1 compreendeu 4 coortes de dose (100 mg, 500 mg, 1.000 mg, e 2.000 mg). Seus (6) sujeitos foram randomizados para receber DS102 e 2 sujeitos receberam placebo correspondente. Uma dose oral única de DS102 ou placebo correspondente foi administrada.
[053] Parte 1 - Efeito de alimento. A coorte 2 também recebeu 500 mg de DS102 em 2 estados de alimentação. Embora a primeira dose de 500 mg foi dada em estado de jejum, a segunda e terceira doses de 500 mg foram dadas no estado alimentado (dieta de ATPIII/TLC padrão e dieta de alta gordura, respectivamente). A segunda dose foi recebida pelo menos 14 dias após sua primeira dose e a terceira dose foi recebida pelo menos 14 dias após sua segunda dose.
[054] Parte 2 - Múltiplas Doses Ascendentes (MAD). A Parte 2 do estudo envolveu um regime de múltiplas doses em 3 níveis de dose com o uso de 3 coortes que consistem em 8 sujeitos cada um. Seus (6) sujeitos foram randomizados para receber DS102 e 2 sujeitos receberam placebo correspondente. As coortes 5 e 6 (9 e 8 sujeitos, respectivamente) receberam DS102 oral ou placebo QD por 28 dias.
[055] As coortes (para a Parte 1) começou de maneira sequencial que se inicia com os primeiros 3 coortes (100 mg, 500 mg, e 1.000 mg) em paralelo com placebo correspondente. Um mínimo de 5 sujeitos com 8 dias de dados de segurança disponíveis de 1.000 mg de coorte foram necessários antes que a decisão ter sido tomada no começo do próximo coorte (dose única de 2.000 mg) e antes de começar o primeiro coorte na Parte 2 (até 500 mg/dia).
[056] Um total de 49 sujeitos (32 sujeitos na Parte 1 (24 ativos e 8 placebo) e 17 sujeitos na Parte 2 (13 ativos e 4 placebo)) foram inseridos no estudo e foram randomizados ao tratamento de estudo. Um total de 47 sujeitos completou o estudo. Todos os sujeitos foram incluídos para a análise de segurança. Todos os 37 sujeitos que receberam DS102 foram incluídos na análise de PK. Todos os sujeitos chamados nesse estudo foram julgados pelo Investigador Principal (PI) como normais, voluntários saudáveis que atendem a todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão.
[057] Na Parte 1, cápsulas de DS102 (Lote No 2540M-1504) ou placebo correspondente (Lote No KM73) foram administradas em uma dose oral única de acordo com a Tabela 1. TABELA 1. ADMINISTRAÇÃO DE DS102 E CÁPSULAS DE PLACEBO DE ACORDO COM A PARTE 1.
[058] Na Parte 2, cápsulas de DS102 (Lote No 2540M-1504) ou placebo correspondente (Lote No KM73) foram administradas QD por 28 dias de acordo com a Tabela 2. TABELA 2. ADMINISTRAÇÃO DE DS102 E CÁPSULAS DE PLACEBO DE ACORDO COM A PARTE 2.
[059] A duração de estudo planejado para conduto clínico foi de 12 semanas. A duração total de participação, incluindo o período de triagem para cada sujeito, foi de aproximadamente 4 semanas para coortes 1, 3, e 4 e 7 semanas para coorte 2 na Parte de estudo 1. A duração total de participação, incluindo o período de triagem para cada sujeito, foi aproximadamente 9 semanas para coortes 5 e 6 na Parte de estudo 2.
[060] Farmacocinética: Para a Parte de estudo 1, coortes 1, 2, 3, e 4 amostras de sangue foram tomadas em pré-dose no Dia 1 até 312 horas pós-dose. Para a Parte de estudo 2, coortes 5, 6, e 7 amostras de sangue foram tomadas nos Dias 1, 14, e 28 em pré-dose e até 168 horas pós-dose. Os parâmetros de PK apropriados, e.g., Cmáx, Tmáx, AUC0-24, AUC0-last, AUC0-inf, AUC%ext, Kel, t1/2, RCmáx, e RAUC foram apresentados, onde for apropriado. Os dados de plasma 15(S)-HEPE continham muitos valores abaixo do limite de quantificação (BLQ) e somente concentrações mensuráveis escassas que causam perfis de PK incompletos. Dada a natureza dos dados observados, dose convencional proporcionalmente e análises de estado imediato pode não ser realizada. Nenhuma análise estatística interferencial foram realizadas para parâmetros de PK.
[061] Métodos estatísticos: Estatísticas de resumo, incluindo tamanho de amostra (N), média aritmético (média), desvio padrão (SD), coeficiente de variação (CV%), mediano, mínimo e máximo foram calculados para a todos os pontos de tempo de concentração nominal. Os parâmetros de PK de Plasma de 15(S)-HEPE foram tabulados por tratamento e listados por sujeito e parâmetro. Estatísticas de resumo (N, média, SD, CV%, mediano, mínimo e máximo) foram calculadas para parâmetros de PK de plasma de 15(S)-HEPE. Adicionalmente, média geométrica (Média Geom.) e CV% geométrico (CV% Geom.) foram apresentados para AUCs e Cmáx. Sujeitos excluídos foram incluídos nas listagens de tabela de parâmetro de PK, mas foram excluídos das estatísticas de resumo e observados como estando nas Tabelas. Perfis de tempo de concentração média e individual foram apresentadas em escalas lineares e de semi-log. Representações médias lineares foram apresentadas com e sem SD. Representações individuais foram apresentadas em escalas lineares e de semi-log.
[062] Segurança: Todos os dados de segurança clínica foram apresentados em listagens de dados por sujeito. A segurança foi avaliada por testes laboratoriais clínicos, exames físicos, sinais vitais, eletrocardiogramas (ECGs), e eventos adversos (AEs).
[063] Variáveis contínuas foram resumidas com o uso de número de observações (N), média, SD, mediano, mínimo e máximo. As contagens de frequência foram relatadas para dados categóricos. AEs foram classificados de acordo com o Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA®), Versão 18.0. Medicações concomitantes foram classificadas de acordo com o World Health Organization (WHO) Drug Dictionary, 01 de março de 2015. Sinal vital, ECG, e resumo de laboratório e mudança de resultados de linha de base foram apresentados. Tabela de transferência foram também apresentadas para parâmetros de laboratório e ECG.
[064] Concentrações de plasma médias de éster etílico de ácido 15-hidroxi- eicosapentaenoico [15(S)-HEPE] seguindo uma dose oral única de 100 mg, 500 mg, 1.000 mg, e 2.000 mg de DS102, sob condições de jejum, são apresentadas na Figura 1.
[065] Perfis de tempo de concentração de 15(S)-HEPE em plasma não foram bem caracterizados seguindo a administração oral única de 100 mg, 500 mg, 1.000 mg, ou 2.000 mg de DS102 sob condições de jejum. Concentrações de plasma que seguem 100 mg de DS102 foram BLQ sobre o intervalo de amostragem inteiro, para todos os sujeitos. Somente 2 sujeitos tiveram concentrações de plasma quantificáveis seguindo 500 mg de DS102, 3 sujeitos que seguem 1.000 mg, e 4 sujeitos que seguem 2.000 mg (do qual 1 tivera somente 1 concentrações mensuráveis). Concentrações de plasma médias foram altamente variáveis.
[066] As concentrações de 15(S)-HEPE de plasma médio que seguem uma dose oral única de 500 mg de DS102 sob condições de jejum e alimentada, são apresentadas na Figura 2.
[067] Quando 500 mg de DS102 foi administrado com uma dieta padrão ou de alta gordura, perfis de tempo de concentração de 15(S)-HEPE em plasma foram caracterizados para todos os sujeitos. Concentrações de plasma médias de 15(S)- HEPE foram maiores sob condições alimentadas em comparação às condições de jejum. Concentrações médias de pico foram alcançadas em aproximadamente 4 horas seguindo 500 mg de DS102, com uma dieta padrão ou de alta gordura, seguida por uma diminuição aparentemente rápida com concentrações de plasma que permaneceram quantificáveis em pelo menos um sujeito por 12 horas pós-dose. Não houve diferença significativa entre perfis de 15(S)-HEPE de sujeitos em uma dieta padrão ou de alta gordura, mas resultados foram também consideravelmente variáveis. Concentrações de plasma médio de 15(S)-HEPE seguindo múltiplas doses orais de QD de 500 mg e 1.000 mg por 28 dias, sob condições de jejum, nos dias 1, 14, e 28 são apresentadas nas Figuras 3, 4, e 5, respectivamente.
[068] Perfis de tempo de concentração de 15(S)-HEPE no plasma não foram bem caracterizados seguindo múltiplas doses orais de QD de 500 mg e 1.000 mg de DS102 por 28 dias; concentrações de plasma médio permaneceram altamente variáveis. Seguindo 500 mg de DS102 QD, concentrações de 15(S)-HEPE de plasma médio foram altamente variáveis, mas geralmente similares para todos os dias. Valores de pré-dose (baixas) não foram quantificáveis nos Dias 14 e 28. As concentrações de 15(S)-HEPE médias de pico tendem a aumentar com dia de estudo de 4 horas no Dia 1 a 6 horas nos Dias 14 e 28, seguidas por uma diminuição aparentemente rápida, com concentrações de plasma que permaneceram mensuráveis em pelo menos um sujeito através de 12 horas pós-dose nos Dias 1 e 28 e por 24 horas pós-dose no Dia 14. Seguindo 1.000 mg de DS102 QD, concentrações de 15(S)-HEPE de plasma médio foram maiores no Dia 14 do que nos Dias 1 e 28. Não houveram valores de pré-dose (baixas) quantificáveis nos Dias 14 e 28. O tempo para concentrações médias de pico variou de 4 a 6 horas, com concentrações de 15(S)-HEPE de plasma que permaneceram quantificáveis em pelo menos um sujeito através de 8 horas pós-dose nos Dias 1 e 28 e através de 12 horas pós-dose no Dia 14. Esses resultados são apresentados na Tabela 3. TABELA 3. PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS SEGUINDO MAIS DO QUE UMA DOSE DE DS102.
[069] Conforme mostrado na Tabela 3, os valores de Tmáx medianos foram 6.00 horas para os níveis de dose tanto de 500 mg quanto de 1.000 mg e 8.00 horas para o nível de dose de 2.000 mg. Para todas as 3 coortes no estado de jejum, parâmetros de PK foram somente calculados para os 2 ou 3 sujeitos com dados suficientes. Parâmetros de exposição (Cmáx e AUC0-last) foram altamente variáveis e devem ser interpretados com cautela, com coeficiente médio geométrico de variação (CV%) acima de 50%.
[070] Conforme mostrado na Tabela 4, os valores de Tmáx medianos que seguem administração de dose única de 500 mg de DS102 após um padrão e dieta de alta gordura foram 4.00 horas e 6.00 horas, respectivamente. Para ambos os regimes de tratamento, parâmetros de PK foram calculados para os 6 sujeitos que receberam DS102, exceto por AUC0-inf e t% que foram calculáveis somente para 4 sujeitos seguindo uma dieta padrão.
[071] Conforme mostrado na Tabela 5, seguindo uma dieta padrão, o t1/2 de 15(S)-HEPE médio foi de 2.00 horas. Nenhuma fase de eliminação clara foi evidente seguindo uma dieta de alta gordura. Embora os dados tenham sido altamente variáveis, foi evidente que uma dieta padrão ou de alta gordura aumentou a máxima média e exposição geral de 15(S)-HEPE (com base em Cmáx e AUC0-last, respectivamente) em relação à condição de jejum. Ademais, exposição de 15(S)- HEPE seguiu uma dose oral única de 500 mg de DS102 pareceu maior sob condições alimentadas relativas a maiores doses (1.000 mg e 2.000 mg) sob condições de jejum. Em comparação a quando DS102 foi dado com uma dieta padrão, a aparição de 15(S)-HEPE em plasma dado com uma dieta de alta gordura foi atrasada em 2 horas. Devido à alta variabilidade, não foi possível determinar se a extensão de exposição foi diferente seguindo uma dieta de alta gordura versus padrão com o uso de métodos não compartimentais. TABELA 5. PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS NOS DIAS 1, 14, E 28.
[072] Resultados de segurança. Não houveram mortes, eventos adversos (SAEs) sérios, ou descontinuações suspeitas devido aos AEs relatados nesse estudo. Nenhuma tendência foi observada em doses crescentes únicas ou múltiplas de DS102 em relação à incidência suspeita para relatório de AE e foi comparável ao relatório de AE seguindo placebo. O PI considerou a maioria dos eventos como de intensidade branda e não relacionados ao tratamento de estudo. A maioria dos eventos relatados foram considerados não relacionados ao tratamento de estudo com eventos de disgeusia e eructação (seguindo tratamento com DS102) considerados relacionados. Houveram diversos eventos laboratoriais relacionados como AEs durante o estudo nas partes 1 e 2. Todos os eventos relacionados de laboratório foram de intensidade branda e considerados não relacionados ao tratamento de estudo.
[073] Doses crescentes únicas de 100 mg, 500 mg, 1.000 mg e 2.000 mg de DS102 e múltiplas doses crescentes de 500 mg, 500 e 1.000 mg foram seguras e bem toleradas nos sujeitos saudáveis nesse estudo.
[074] Perfis de PK de 15(S)-HEPE em sujeitos saudáveis seguindo administração oral única de 100 mg, 500 mg, 1.000 mg, ou 2000 mg de DS102 e seguindo múltipla administração de QD oral de 500 mg ou 2.000 mg de DS102 no estado de jejum podem não ser bem caracterizados devido à falta de concentrações quantificáveis e variabilidade.
[075] A administração de DS102 em um estado alimentado (dieta padrão ou de alta gordura) pareceu considerar consideravelmente a absorção de 15(S)-HEPE.
[076] A fase de eliminação terminal foi geralmente não aparente seguindo doses únicas e múltiplas no estado de jejum. t% w médio estimado como 2,0 horas em sujeitos que receberam uma dieta padrão.
[077] Resultados através de níveis de dose estudados nas coortes de dose única ou múltipla não são indicativos de uma exposição previsível, aquela que aumenta proporcionalmente com dose crescente.
[078] Esta revelação não se destina a ser exaustiva ou limitar a presente tecnologia às formas precisas reveladas no presente documento. Embora as modalidades específicas sejam reveladas no presente documento para fins ilustrativos, várias modificações equivalentes são possíveis sem se desviar da presente tecnologia, conforme os elementos de habilidade comum na técnica relevante reconhecerão. Em alguns casos, as estruturas conhecidas e funções não foram mostrados e/ou descritos em detalhes para evitar obscurecer desnecessariamente a descrição das modalidades da presente tecnologia. Embora as etapas de métodos possam ser apresentadas no presente documento em uma ordem particular, em modalidades alternativas, as etapas podem ter outra ordem adequada. De modo similar, determinadas modalidades da presente tecnologia reveladas no contexto de modalidades particulares podem ser combinadas ou eliminadas em outras modalidades. Ademais, embora as vantagens associadas a determinadas modalidades possam ter sido reveladas no contexto dessas modalidades, outras modalidades também podem exibir tais vantagens, e nem todas as modalidades precisam exibir necessariamente tais vantagens ou outras vantagens reveladas no presente documento para estar dentro do escopo da presente tecnologia. Consequentemente, esta revelação e tecnologia associada pode abranger outras modalidades não expressamente mostradas e/ou descritas no presente documento.
[079] Por toda esta revelação, os termos singulares “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referências plurais a menos que o contexto indique claramente o contrário. De modo similar, a menos que a palavra “ou” seja expressamente limitada para significar somente um único item exclusivo dos outros itens em referência a uma lista de dois ou mais itens, então o uso de “ou” em tal lista deve ser interpretado como incluindo (um) qualquer elemento único na lista, (b) todos os itens na lista, ou (c) qualquer combinação dos itens na lista. Adicionalmente, os termos “compreender” e similares são usados por toda esta revelação para representar incluir pelo menos o recurso (ou recursos) citada de modo que qualquer número maior do mesmo recurso (ou recursos) e/ou um ou mais tipos adicionais de recursos não são pré-incluídos. Referência no presente documento a “uma (1) modalidade”, “uma modalidade”, ou formulações similares significam que um recurso particular de uma composição, uma composição, um método ou uma característica descritos em conexão com a modalidade pode ser incluída em pelo menos uma modalidade da presente tecnologia. Desse modo, as aparições de tais frases ou formulações no presente documento não são necessariamente se referem todas à mesma modalidade. Ademais, vários recursos, composições, métodos, ou características particulares podem ser combinadas de qualquer maneira adequada em uma ou mais modalidades.
[080] A partir do precedente, será verificado que as modalidades específicas da invenção foram descritas no presente documento para fins de ilustração, mas que várias modificações podem ser realizadas sem se desviar do escopo da invenção. Consequentemente, a invenção não é limitada, exceto pelas reivindicações anexas.
Claims (19)
1. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende pelo menos 50% em peso de 15-HEPE ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica compreende 100 mg a 1.000 mg de 15-HEPE ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo compreende um éster, um conjugado, um sal ou uma combinação dos mesmos.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o 15-HEPE está em forma de ácido livre.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o 15-HEPE está em forma esterificada.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma esterificada é uma forma de éster metílico, uma forma de éster etílico ou uma combinação dos mesmos.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma esterificada é uma forma de triglicerídeo.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o 15-HEPE está na forma de sal.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o 15-HEPE (1) compreende 15(S)-HEPE e/ou 15(R)-HEPE, (2) consiste em 15(S)-HEPE ou (3) consiste em 15(R)-HEPE.
10. Uso de ácido 15-hidroxieicosapentaenoico (15-HEPE) ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de uma composição para inibir ou aliviar uma doença em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que a doença é selecionada dentre o grupo que consiste em sensibilidade à insulina comprometida, psoríase, fibrose, câncer, distúrbios neurodegenerativos, doenças inflamatórias, diferenciação de adipócitos, problemas de fertilidade ou reprodução, dor e obesidade; e a composição é formulada para fornecer uma quantidade eficaz de 15-HEPE ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é um câncer de pele.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer de pele é melanoma.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio neurodegenerativo é doença de Huntington.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a fibrose é fibrose pulmonar idiopática.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo compreende um éster, um conjugado, um sal ou uma combinação dos mesmos.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é reduzida em comparação com um segundo indivíduo ao qual não foi administrada a composição e, opcionalmente, um placebo foi administrado.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade eficaz da composição que compreende 15-HEPE ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo está entre cerca de 100 mg a cerca de 2.000 mg.
18. Uso de ácido 15-hidroxieicosapentaenoico (15-HEPE) ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de uma composição para aumentar a adsorção de 15-HEPE em um indivíduo em um estado alimentado em necessidade do mesmo.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo compreende um éster, um conjugado, um sal ou uma combinação dos mesmos.
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GB201213484D0 (en) * | 2012-07-30 | 2012-09-12 | Dignity Sciences Ltd | Pharmaceutical compositions comprising 15-OHEPA and methods of using the same |
GB201301626D0 (en) | 2013-01-30 | 2013-03-13 | Dignity Sciences Ltd | Composition comprising 15-OHEPA and methods of using the same |
EP3068757B1 (en) * | 2013-11-15 | 2019-02-27 | DS Biopharma Limited | Lysine salt of 15-hydroxy-8(z),11(z),13(e)-eicosatrienoic acid |
US20150196521A1 (en) * | 2014-01-10 | 2015-07-16 | Dignity Sciences Limited | Pharmaceutical compositions comprising 15-hepe and methods of treating asthma and lung disorders using same |
MA41120A (fr) * | 2014-12-02 | 2017-10-10 | Afimmune Ltd | Compositions comprenant le 15-hepe et méthodes de traitement ou de prévention de la fibrose à l'aide de celles-ci |
JP2018502163A (ja) * | 2015-01-16 | 2018-01-25 | アフィミューン リミテッド | 15−hepeを含む組成物及びそれを使用する方法 |
CN117402059A (zh) * | 2015-05-13 | 2024-01-16 | Ds生物制药有限公司 | 包含15-氧代-epa或15-氧代-dgla的组合物及其制备和使用方法 |
ES2851525T3 (es) * | 2015-07-21 | 2021-09-07 | Afimmune Ltd | Composiciones que comprenden 15(S)-HEPE para su uso en la sensibilización de las células cancerosas a la radioterapia |
ES2948444T3 (es) * | 2015-12-18 | 2023-09-12 | Afimmune Ltd | Composiciones que comprenden 15-HEPE |
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