JP2018516944A - 急性移植片対宿主病の治療に使用するためのオルニトドロス・モウバタ補体阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
1. 移植片は、免疫学的にコンピテントな細胞を含有していなければならない。
2. 宿主が移植片に対して外来とみられ、それゆえそれを抗原的に刺激することができるように、宿主はドナー移植片に欠けている移植同種抗原を有していなければならない。
3. 宿主自体が移植片に対する効果的な免疫反応を起こすことができないか、又は移植片がその免疫学的能力を発現するのに十分な時間を少なくとも与えなければならない。
補体系は、異物の侵入に対する身体の自然防御機構の重要な一部分であり、炎症プロセスにも関係するものである。血清中及び細胞表面の30を超えるタンパク質は、補体系の機能及び調節に関係している。有益なプロセスと病的なプロセスの双方に関連する可能性を有する補体系の約35の公知成分と同様、補体系自体が、血管形成、血小板活性化、糖代謝及び***形成と同様に多様な機能を有する少なくとも85種の生物学的経路と相互作用することが最近明らかになってきた。
ヒトC5のいくつかの多型が報告されている[4-8]。C5をコードする遺伝子の突然変異は、患者が重度の再発性感染の傾向を示す疾患である補体成分5欠損症を含む様々な病態に関連している。この遺伝子の欠損はまた、肝線維症及び関節リウマチへの罹りやすさに結びついている。ヒトC5における多型には、挿入、欠失、単一アミノ酸置換、フレームシフト、短縮及びこれらの変化の組み合わせが含まれる。
i)補体C5多型、例として補体経路の1つ以上の活性化の阻害におけるモノクローナル抗体薬剤の有効性を低下させる補体C5多型、例えば補体経路の1つ以上の活性化の阻害におけるモノクローナル抗体エクリズマブの有効性を低下させる補体C5多型など、を有しない又は補体C5多型について試験されていない、並びに/あるいは
ii)古典的補体経路、代替補体経路及びレクチン補体経路を阻害する1つ以上の薬剤の有効性を低下させるが、コバーシン又はその機能的等価物の有効性を低下させない補体C5多型を有しない又は補体C5多型について試験されていない、並びに/あるいは
iii)C5コンベルターゼ部位をブロックすることにより古典的補体経路、代替補体経路及びレクチン補体経路を阻害する1つ以上の薬剤の有効性を低下させるが、C5コンベルターゼ結合部位をブロックすることなく古典的補体経路、代替補体経路及びレクチン補体経路を阻害する薬剤の有効性を低下させない補体C5多型を有しない又は補体C5多型について試験されていない、並びに/あるいは
iv)補体経路の1つ以上の活性化を阻害することが意図されたモノクローナル抗体薬剤処置、好ましくはエクリズマブであるモノクローナル抗体薬剤処置に対する耐性を有しない又は耐性について試験されていない、並びに/あるいは
v)C5タンパク質に対する別の薬剤(エクリズマブなど)のアフィニティを増大させる補体C5多型を有しない又は補体C5多型について試験されていない、並びに/あるいは
vi)C5コンベルターゼ結合部位をブロックすることにより古典的補体経路、代替補体経路及びレクチン補体経路を阻害する薬剤による処置に対する耐性を有しない又は耐性について試験されていないが、C5コンベルターゼ結合部位をブロックすることなく古典的補体経路、代替補体経路及びレクチン補体経路を阻害する薬剤の有効性を低下させない、並びに/あるいは
vii)補体経路の1つ以上の活性化を阻害することが意図されたモノクローナル抗体薬剤処置、好ましくは抗C5抗体、より好ましくはエクリズマブであるモノクローナル抗体薬剤処置で処置されていない、並びに/あるいは
viii)異なる薬剤(例えば、抗C5抗体)の対象における有効性の低下に基づいて、本発明の薬剤による治療のために選択されていない。
i)補体C5多型、例として補体経路の1つ以上の活性化の阻害におけるモノクローナル抗体薬剤の有効性を低下させる補体C5多型、例えば補体経路の1つ以上の活性化の阻害におけるモノクローナル抗体エクリズマブの有効性を低下させる補体C5多型など、を有しない又は補体C5多型について試験されていない、
ii)古典的補体経路、代替補体経路及びレクチン補体経路を阻害する1つ以上の薬剤の有効性を低下させるが、コバーシン又はその機能的等価物の有効性を低下させない補体C5多型を有しない又は補体C5多型について試験されていない、並びに/あるいは
iii)C5コンベルターゼ部位をブロックすることにより古典的補体経路、代替補体経路及びレクチン補体経路を阻害する1つ以上の薬剤の有効性を低下させるが、C5コンベルターゼ結合部位をブロックすることなく古典的補体経路、代替補体経路及びレクチン補体経路を阻害する薬剤の有効性を低下させない補体C5多型を有しない又は補体C5多型について試験されていない、並びに/あるいは
iv)補体経路の1つ以上の活性化を阻害することが意図されたモノクローナル抗体薬剤処置、好ましくはエクリズマブであるモノクローナル抗体薬剤処置に対する耐性を有しない又は耐性について試験されていない、並びに/あるいは
v)C5タンパク質に対する別の薬剤(エクリズマブなど)のアフィニティを増大させる補体C5多型を有しない又は補体C5多型について試験されていない、並びに/あるいは
vi)C5コンベルターゼ結合部位をブロックすることにより古典的補体経路、代替補体経路及びレクチン補体経路を阻害する薬剤による処置に対する耐性を有しない又は耐性について試験されていないが、C5コンベルターゼ結合部位をブロックすることなく古典的補体経路、代替補体経路及びレクチン補体経路を阻害する薬剤の有効性を低下させない、並びに/あるいは
vii)補体経路の1つ以上の活性化を阻害することが意図されたモノクローナル抗体薬剤処置、好ましくは抗C5抗体、より好ましくはエクリズマブであるモノクローナル抗体薬剤処置で処置されていない、並びに/あるいは
viii)異なる薬剤(例えば、抗C5抗体)の対象における有効性の低下に基づいて、本発明の薬剤による治療のために選択されていない。
i)補体C5多型、例として補体経路の1つ以上の活性化の阻害におけるモノクローナル抗体薬剤の有効性を低下させる補体C5多型、例えば補体経路の1つ以上の活性化の阻害におけるモノクローナル抗体エクリズマブの有効性を低下させる補体C5多型など、を有しない又は補体C5多型について試験されていない、
ii)古典的補体経路、代替補体経路及びレクチン補体経路を阻害する1つ以上の薬剤の有効性を低下させるが、コバーシン又はその機能的等価物の有効性を低下させない補体C5多型を有しない又は補体C5多型について試験されていない、並びに/あるいは
iii)C5コンベルターゼ部位をブロックすることにより古典的補体経路、代替補体経路及びレクチン補体経路を阻害する1つ以上の薬剤の有効性を低下させるが、C5コンベルターゼ結合部位をブロックすることなく古典的補体経路、代替補体経路及びレクチン補体経路を阻害する薬剤の有効性を低下させない補体C5多型を有しない又は補体C5多型について試験されていない、並びに/あるいは
iv)補体経路の1つ以上の活性化を阻害することが意図されたモノクローナル抗体薬剤処置、好ましくはエクリズマブであるモノクローナル抗体薬剤処置に対する耐性を有しない又は耐性について試験されていない、並びに/あるいは
v)C5タンパク質に対する別の薬剤(エクリズマブなど)のアフィニティを増大させる補体C5多型を有しない又は補体C5多型について試験されていない、並びに/あるいは
vi)C5コンベルターゼ結合部位をブロックすることにより古典的補体経路、代替補体経路及びレクチン補体経路を阻害する薬剤による処置に対する耐性を有しない又は耐性について試験されていないが、C5コンベルターゼ結合部位をブロックすることなく古典的補体経路、代替補体経路及びレクチン補体経路を阻害する薬剤の有効性を低下させない、並びに/あるいは
vii)補体経路の1つ以上の活性化を阻害することが意図されたモノクローナル抗体薬剤処置、好ましくは抗C5抗体、より好ましくはエクリズマブであるモノクローナル抗体薬剤処置で処置されていない、並びに/あるいは
viii)異なる薬剤(例えば、抗C5抗体)の対象における有効性の低下に基づいて、本発明の薬剤による治療のために選択されていない。
i)補体C5多型、例として補体経路の1つ以上の活性化の阻害におけるモノクローナル抗体薬剤の有効性を低下させる補体C5多型、例えば補体経路の1つ以上の活性化の阻害におけるモノクローナル抗体エクリズマブの有効性を低下させる補体C5多型など、を有しない又は補体C5多型について試験されていない、並びに/あるいは
ii)古典的補体経路、代替補体経路及びレクチン補体経路を阻害する1つ以上の薬剤の有効性を低下させるが、コバーシン又はその機能的等価物の有効性を低下させない補体C5多型を有しない又は補体C5多型について試験されていない、並びに/あるいは
iii)C5コンベルターゼ部位をブロックすることにより古典的補体経路、代替補体経路及びレクチン補体経路を阻害する1つ以上の薬剤の有効性を低下させるが、C5コンベルターゼ結合部位をブロックすることなく古典的補体経路、代替補体経路及びレクチン補体経路を阻害する薬剤の有効性を低下させない補体C5多型を有しない又は補体C5多型について試験されていない、並びに/あるいは
iv)C5タンパク質に対する別の薬剤(エクリズマブなど)のアフィニティを増大させる補体C5多型を有しない又は補体C5多型について試験されていない、並びに/あるいは
v)補体経路の1つ以上の活性化を阻害することが意図されたモノクローナル抗体薬剤処置、好ましくはエクリズマブであるモノクローナル抗体薬剤処置に対する耐性を有しない又は耐性について試験されていない、並びに/あるいは
vi)C5コンベルターゼ結合部位をブロックすることにより古典的補体経路、代替補体経路及びレクチン補体経路を阻害する薬剤による処置に対する耐性を有しない又は耐性について試験されていないが、C5コンベルターゼ結合部位をブロックすることなく古典的補体経路、代替補体経路及びレクチン補体経路を阻害する薬剤の有効性を低下させない、並びに/あるいは
vii)補体経路の1つ以上の活性化を阻害することが意図されたモノクローナル抗体薬剤処置、好ましくは抗C5抗体、より好ましくはエクリズマブであるモノクローナル抗体薬剤処置で処置されていない、並びに/あるいは
viii)異なる薬剤(例えば、抗C5抗体)の対象における有効性の低下に基づいて、本発明の薬剤による治療のために選択されていない。
上述したように、位置Arg885における2つのC5多型(c.2653C>T (p.Arg885Cys) 及びc.2654G>A (p.Arg885His))を有する対象はエクリズマブに応答せず、そのような対象はエクリズマブ抵抗性である対象の例である。コバーシンは、多型の有無とは無関係にC5切断及び補体経路の活性化を阻害することができることが示されている。なぜならコバーシンは、エクリズマブとは異なる様式で補体C5タンパク質と相互作用するためである。コバーシン及びエクリズマブはC5分子上の異なる位置でC5に結合する。コバーシンはC5に結合し、これはC5の全体的なコンホメーションを安定化させ、C5a切断部位をブロックしない[10]。
補体の活性化は、身体自体の組織への損傷を防ぐために厳密に制御されなければならない。補体活性化の制御の不全が、様々な疾患に役割があることが示されていて、例えば、とりわけ、急性膵炎、加齢性黄斑変性症(AMD)、非定型溶血性***症候群(aHUS)、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、アレルギー性脳脊髄炎、同種移植、喘息、成人呼吸窮迫症候群、インフルエンザ、熱傷、クローン病、糸球体腎炎、溶血性貧血、血液透析、遺伝性血管浮腫、虚血再灌流傷害、多臓器不全、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋梗塞、発作性夜間血球減少症(PNH)、乾癬、関節リウマチ、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス、卒中、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、外傷性脳損傷、血管リーク症候群、移植拒絶及び移植片対宿主病(GvHD)、並びに様々な他の末梢神経障害及び呼吸器障害が挙げられる[13-18]。
対象は同種造血細胞移植(HCT)後の急性GVHDを有する、
対象はGVHD予防を受けていない、
対象はHLA非同一幹細胞を受けている、
対象は、固形臓器移植、例えば小腸移植の後、又は未照射血液製剤の輸血後の急性GVHDを有する、
対象は、自己又は同系HCTの後の急性GVHDを有する、
対象は超急性GVHDを有する。
本発明の一実施形態において、薬剤は、図2のアミノ酸配列(配列番号2)のアミノ酸19〜168を含むタンパク質であるか又はこのタンパク質の機能的等価物である。薬剤は、図2のアミノ酸配列のアミノ酸19〜168からなるタンパク質であるか又はこのタンパク質の機能的等価物であることができる。
コバーシン及びその機能的等価物は、実施する投与のために医療専門家は必要ではなく、これらの分子は迅速に吸収される。多くの組換え抗体は非常に緩慢に吸収され、その結果、長期間にわたり注入(例えば静脈内に)する必要がある。したがって、このような分子の投与には医療専門家が必要である。それゆえ、C5多型を有する対象における補体経路の活性化の阻害においてより有効であるという利点があるだけではなく、コバーシンは、エクリズマブのような抗体等の他の薬剤よりも投与が容易であるという利点も有する。
症例報告
患者は4歳の少年で、最初に2013年に断続的な腹痛及び直腸出血を呈示し、続いて慢性肉芽腫性疾患と診断された。2013年10月に十分に一致したドナーから造血幹細胞骨髄置換術を受け、手術後にシクロスポリンとタクロリムスの投与を受けた。患者の経過は、下部消化管(GI)の出血により複雑で、移植片対宿主病(GVHD)の初期診断がなされた。その後、ADAMTS13活性は正常であり、抗体は検出されなかったが、重篤な血小板減少を発症した。腎機能は正常のままであった。
2014年5月下旬に、エクリズマブの完全な成人1回用量を毎週注入の2カ月後、臨床的改善が認められなかったため、遺伝子検査により患者がsArg885His多型を有することが明らかとなった。2014年5月29日に、Quidel CH50補体溶血アッセイとコバーシン及びエクリズマブの両方の増加用量によるスパイク(添加)を用いて、ロンドン大学(University College, London:UCL)のHaemostasis Research Unit(HRU)のVolution補体研究室で血清サンプルを試験した。正常被験者からプールした血清を対照として使用した。この結果を図3に示す。
この症例は、非日系/中国系の人が、以前にこれらの民族グループでのみ記述された多型によって影響され得ることを示している(Nishimura, J et al., New Engl J. Med., 30;7: 632-639 (2014))。
Quidel Microvue CH50 Eq酵素イムノアッセイ(cat#A018)は、ヒト血清中の全古典的経路活性のインビトロ測定のために使用される。http://www.quidel.com/sites/quidel.com/files/product/documents/a018_microvue_ch50_eq_english_1.pdf。
1. TCCの形成をもたらす、未希釈の血清中の古典的補体経路の活性化。
2. 血清の希釈、及びTCCを捕捉する抗体で被覆されたマイクロアッセイウェルへの添加。
3. 抗TCC西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合抗体を用いた捕捉TCCの定量化。
試料調製: 血液をプレーングラス又はSSTバキュテナーチューブ(又は同等物)に回収し、1時間凝固させた後、1500gで10分間遠心分離して血清を調製した。血清を直ちに分離し(任意の血液細胞による汚染を避ける)、スクリューキャップのクライオチューブ(約0.5mlアリコート)中で-70℃で保存した。
Claims (17)
- 急性GVHDを治療又は予防する方法であって、その必要がある対象に、治療上又は予防上有効な量の、図2のアミノ酸配列(配列番号2)のアミノ酸19〜168を含むタンパク質又はこのタンパク質の機能的等価物である薬剤を全身投与することを含む方法。
- 対象において急性GVHDを治療又は予防するための、図2のアミノ酸配列(配列番号2)のアミノ酸19〜168を含むタンパク質又はこのタンパク質の機能的等価物であり、全身投与される薬剤。
- 急性GVHDを治療又は予防する方法であって、その必要がある対象に、治療上又は予防上有効な量の、図2のアミノ酸配列(配列番号2)のアミノ酸19〜168を含むタンパク質又はこのタンパク質の機能的等価物をコードする核酸分子である薬剤を全身投与することを含む方法。
- 対象においてGVHDを治療又は予防するための、図2のアミノ酸配列(配列番号2)のアミノ酸19〜168を含むタンパク質又はこのタンパク質の機能的等価物をコードする核酸分子であり、全身投与される薬剤。
- 対象が、補体C5多型を有しない又は補体C5多型について試験されていない、請求項1若しくは3に記載の方法又は請求項2若しくは4に記載の薬剤。
- 対象が、補体経路の1つ以上の活性化の阻害におけるモノクローナル抗体薬剤の有効性を低下させる補体C5多型、例えば補体経路の1つ以上の活性化の阻害におけるモノクローナル抗体エクリズマブの有効性を低下させる補体C5多型、を有しない又はそれについて試験されていない、請求項1、3及び5のいずれか1項に記載の方法又は請求項2、4及び5のいずれか1項に記載の薬剤。
- 対象が、古典的補体経路、代替補体経路及びレクチン補体経路を阻害する1つ以上の薬剤の有効性を低下させるが、コバーシン又はその機能的等価物の有効性を低下させない補体C5多型を有しない又はそれについて試験されていない、請求項1、3及び5のいずれか1項に記載の方法又は請求項2、4及び5のいずれか1項に記載の薬剤。
- 対象が、C5タンパク質に対する別の薬剤(エクリズマブなど)のアフィニティを増大させる補体C5多型を有しない又はそれについて試験されていない、請求項1及び3〜7のいずれか1項に記載の方法又は請求項2及び4〜7のいずれか1項に記載の薬剤。
- 対象が、補体経路の1つ以上の活性化を阻害することが意図されたモノクローナル抗体薬剤処置、好ましくはエクリズマブであるモノクローナル抗体薬剤処置に対する耐性を有しない又はそれについて試験されていない、請求項1及び3〜8のいずれか1項に記載の方法又は請求項2及び4〜8のいずれか1項に記載の薬剤。
- 対象が、補体経路の1つ以上の活性化を阻害することが意図されたモノクローナル抗体薬剤処置で処置されていない、請求項1及び3〜9のいずれか1項に記載の方法又は請求項2及び4〜9のいずれか1項に記載の薬剤。
- 対象が、エクリズマブで処置されていない、請求項1及び3〜10のいずれか1項に記載の方法又は請求項2及び4〜10のいずれか1項に記載の薬剤。
- 対象が、異なる薬剤(例えば、抗C5抗体)の対象における有効性の低下に基づいて、本発明の薬剤による治療のために選択されていない、請求項1及び3〜11のいずれか1項に記載の方法又は請求項2及び4〜11のいずれか1項に記載の薬剤。
- 対象がステージ+、++、+++若しくは++++のGVHD症状を有する、及び/又は対象がI、II、III若しくはIVの臨床グレードを有する、請求項1及び3〜12のいずれか1項に記載の方法又は請求項2及び4〜12のいずれか1項に記載の薬剤。
- 対象が、組織損傷、例えばGVHDに起因する内部(腸などの)組織損傷を有する、請求項1及び3〜12のいずれか1項に記載の方法又は請求項2及び4〜12のいずれか1項に記載の薬剤。
- 対象が、
(i)同種造血細胞移植(HCT)後の急性GVHDを有する、及び/又は
(ii)GVHD予防を受けていない、
(iii)少なくとも5歳である、
(iv)HLA非同一幹細胞を受けている、
(v)固形臓器移植後若しくは未照射血液製剤の輸血後の急性GVHDを有する、
(vi)自己若しくは同系HCTの後の急性GVHDを有する、
請求項1及び3〜14のいずれか1項に記載の方法又は請求項2及び4〜14のいずれか1項に記載の薬剤。 - 対象が超急性GVHDを有する、請求項1及び3〜15のいずれか1項に記載の方法又は請求項2及び4〜14のいずれか1項に記載の薬剤。
- 治療が、
(i)少なくとも6週間にわたり、及び/又は
(ii)対象がもはや急性GVHDに罹患していないとみなされるまで、及び/又は
(iii)対象がもはや治療を必要としなくなるまで、
継続される、請求項1及び3〜16のいずれか1項に記載の方法又は請求項2及び4〜16のいずれか1項に記載の薬剤。
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