JP2018515480A - 2−チオピリミジノン - Google Patents
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Abstract
ミエロペルオキシダーゼ阻害薬、その阻害薬を含有する医薬組成物、およびたとえば心血管の状態を治療するためのその阻害薬の使用。
Description
本発明は、ミエロペルオキシダーゼ阻害薬、そのような阻害薬を含有する医薬組成物、およびたとえば急性冠動脈症候群を含めた心血管の状態を治療するためのそのような阻害薬の使用に関する。
ミエロペルオキシダーゼ(MPO)は、ペルオキシダーゼスーパーファミリーに属するヘム含有酵素である。動物ペルオキシダーゼの例は、ラクトペルオキシダーゼ、甲状腺ペルオキシダーゼ(TPO)、好酸球ペルオキシダーゼ、およびミエロペルオキシダーゼである。ミエロペルオキシダーゼは、好中球の一次顆粒中に、またそれほどではないが単球中に存在する。この酵素は、塩化物と過酸化水素からの次亜塩素酸の合成を触媒する。生成した次亜塩素酸は、ヘムタンパク質、ポルフィリン、チオール、鉄−硫黄中心、ヌクレオチド、DNA、不飽和脂質、アミン、およびアミノ酸を含めた様々な細胞基質と反応する強力な酸化体である。
加えて、MPOを触媒とする反応およびその生成物は、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患の発症に際してアテローム生成促進的な生物活性を示すことがわかっている。たとえば、ミエロペルオキシダーゼ血漿含有量は、不安定狭心症に罹患している患者における心血管疾患の出現と相関する。ミエロペルオキシダーゼは、LDLおよびHDL中の脂質およびタンパク質を酸化させることにより、アテローム性動脈硬化症の発症の一因となることが報告されている。
さらに、MPOが発生させた酸化体によって、重要な血管拡張剤である一酸化窒素の生物学的利用能が低下することも観察されている。したがって、高いMPO血漿レベルは、塞がった動脈の再潅流を確立する療法の成功と逆相関する。高いMPOレベルは、うっ血性心不全からの生存の減少とも関連付けられる。加えて、MPOは、プラーク破綻および心筋梗塞につながるプラークの不安定化において役割を果たすことも示されている。
したがって、MPOは、1)コレステロール輸送の障害および動脈硬化プラークの不安定状態への進行、2)動脈硬化プラークの不安定化およびプラーク破綻、3)内皮機能および血流の障害につながる一酸化窒素の消費、ならびに4)心房細動、ならびにうっ血性心不全、大動脈瘤および脳動脈瘤をもたらす左室肥大を伴う不都合な心臓リモデリングの一因となる虚血後の病的な組織損傷を含めて、心血管疾患を来すいくつかの過程において役割を果たすと考えられる。そのため、MPO活性の阻害薬は、心血管疾患の予防および治療において相当な治療利益をもたらすことが提唱されている。
本出願の譲受人に譲渡された2013年5月16日公開の関連件WO2013/068875は、実施例427の阻害薬化合物を始めとする、MPO阻害薬として有用な一連の2−チオピリミジノンを開示している。
それにもかかわらず、MPOは、心血管疾患の病因および進行において広く関連が示唆されているとはいえ、改良されたMPO阻害薬が引き続き求められている。したがって、ミエロペルオキシダーゼ阻害活性を有し、本明細書に記載の疾病の治療、予防、またはその徴候の縮小化において有用である医薬品が依然として求められている。
本発明は、式Iの化合物
本発明の特に好ましい態様は、式Iの化合物の塩酸塩である。
本発明の別の好ましい態様は、化合物1−(2−アミノエチル)−6−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メチルフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(化合物A)である。
本発明はまた、心血管の事象および状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Iの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含み、心血管の状態または事象が、心不全、うっ血性心不全、末梢動脈疾患、肺高血圧症、血管炎、原発性もしくは続発性の心筋梗塞、虚血、虚血性再潅流傷害、心房細動、不安定狭心症、冠動脈疾患、発作、または冠動脈バイパス移植手術(CABG)である方法も対象とする。
本発明はまた、状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Iの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含み、状態が、糖尿病、腎機能不全、透析、移植片機能発現遅延(delayed graft function)、移植臓器拒絶反応、または造影剤によって引き起こされる腎症である方法も対象とする。
本明細書では、薬学的有効量の本明細書に記載の式Iの化合物と、薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈剤とを含む組成物も提供される。
本発明はまた、
式Iの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩である、第一の化合物、
アンジオテンシン変換酵素阻害薬、HMG−CoA還元酵素阻害薬、ネプリライシン阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、第Xa因子阻害薬、またはワルファリンである、第二の化合物、および/または、場合により、
医薬用担体、ビヒクル、または希釈剤
を含む治療有効量の組成物を含む組合せ医薬組成物も対象とする。
式Iの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩である、第一の化合物、
アンジオテンシン変換酵素阻害薬、HMG−CoA還元酵素阻害薬、ネプリライシン阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、第Xa因子阻害薬、またはワルファリンである、第二の化合物、および/または、場合により、
医薬用担体、ビヒクル、または希釈剤
を含む治療有効量の組成物を含む組合せ医薬組成物も対象とする。
本明細書で言及するすべての特許および特許出願は、参照により本明細書に援用される。
本発明の他の特色および利点は、本発明を説明する本出願および付属の特許請求の範囲から明らかとなろう。
好ましい心血管の状態としては、心不全、うっ血性心不全、心房細動、末梢動脈疾患、肺高血圧症、冠動脈疾患、または血管炎が挙げられる。
他の好ましい心血管の状態としては、不安定狭心症、または心筋梗塞を経験したことがある患者、ならびに虚血性または出血性発作が挙げられる。
本明細書で使用する式Iの化合物という用語は、式Iの化合物を指し、以下で述べるとおりの塩、多形体、異性体、互変異性体、双性イオン、錯体、同位体なども包含する。
式Iの化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。式Iの化合物の酸塩が好ましい。適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成するものである。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、硫酸水素塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩(xinofoate)が挙げられる。
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成するものである。塩基塩は好ましくはないが、例示的な塩基塩としては、アルミニウム、アルギニン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トリメチルアミン、および亜鉛塩が挙げられる。酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。適切な塩に関する総説については、StahlおよびWermuthによるHandbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(Wiley−VCH、2002)を参照されたい。
式Iの化合物は、溶媒和していない形態と溶媒和した形態の両方で存在することもある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物と、薬学的に許容できる1つまたは複数の溶媒分子、たとえば、エタノールおよび/または水とを含む分子錯体を述べるのに使用する。このような溶媒分子は、レシピエントに対して無害であることがわかっている、薬学の分野で一般的に使用されるもの、たとえば、水、エタノールなどである。メタノール、メチルt−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、(S)−プロピレングリコール、(R)−プロピレングリコール、1,4−ブチン−ジオールなどの他の溶媒は、より望ましい溶媒和物を調製する際に中間の溶媒和物として使用することがある。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いる。薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が、同位体で置換されていてもよい、たとえば、D2O、d6−アセトン、d6−DMSOである、水和物(たとえば、多水和物、一水和物)および他の溶媒和物を包含する。溶媒和物および/または水和物は、結晶形態で存在することが好ましい。
式Iの化合物の範囲内には、クラスレート、すなわち、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物とホストが化学量論量または非化学量論量で存在する、薬物−ホスト包接錯体などの錯体が含まれる。化学量論量でも非化学量論量でもよい、2種以上の有機および/または無機構成成分を含有する薬物の錯体も含まれる。結果として生じる錯体は、イオン化していても、部分的にイオン化していても、またはイオン化していなくてもよい。このような錯体の総説については、HaleblianによるJ Pharm Sci、64(8)、1269〜1288(1975年8月)を参照されたい。
化合物が、たとえば、ケトもしくはチオカルボニル基または芳香族部分を含有している場合では、互変異性体の異性(「互変異性」)が起こり得る。そのため、単一化合物が、1種類を越える異性を示す場合もあるということになる。たとえば、以下に、式Iの化合物の互変異性体を例示する。
式Iの化合物の範囲内には、1種類を越える異性を示す化合物を含めた、式Iの化合物のすべての互変異性体型、ならびにその1種または複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性を有するもの、たとえば、D−乳酸もしくはL−リシン、またはラセミ体、たとえば、DL−酒石酸もしくはDL−アルギニンである、酸付加塩または塩基塩も含まれる。
本発明は、1個または複数の原子が、原子番号は同じであるが原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子で置き換えられている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式Iの化合物を包含する。
本発明の化合物中に含めるのに適する同位体の例としては、2Hや3Hなどの水素、11C、13C、14Cなどの炭素、36Clなどの塩素、18Fなどのフッ素、123Iや125Iなどのヨウ素、13Nや15Nなどの窒素、15O、17O、18Oなどの酸素、32Pなどのリン、および35Sなどの硫黄の同位体が挙げられる。
ある特定の同位体標識された式Iの化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれている式(I)の化合物は、薬物および/または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち3H、および炭素14、すなわち14Cは、組み込みやすく、検出手段が手近であることを考えると、この目的に特に有用である。
ジュウテリウム、すなわち2Hなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために得られるある特定の治療上の利点、たとえば、in vivo半減期の延長または投与必要量の減少をもたらす場合もあり、したがって、状況によっては好ましいこともある。
11C、18F、15O、13Nなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影(PET)研究において有用となり得る。
同位体標識された式Iの化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技術によって、または以前に用いた非標識の試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用しながら、付属の実施例および調製例に記載の工程と類似した工程によって調製することができる。本明細書における「治療する(treat)」、「治療すること(treating)」、「治療(treatment)」などへの言及は、治癒的、対症的、および予防的な治療を包含する。
本明細書で使用するとき、表現「反応不活性溶媒」および「不活性溶媒」とは、出発材料、試薬、中間体、または生成物と、所望の生成物の収率に悪影響を及ぼす形で相互作用しない溶媒またはその混合物を指す。
「薬学的に許容できる」とは、担体、ビヒクル、もしくは希釈剤、および/または塩が、他の製剤成分と適合性があり、そのレシピエントに有害でないものでなければならないことを意味する。
本明細書で使用する用語「薬学的有効量」とは、本明細書に記載の適応症の症状および生理学的徴候を治療し、その発症を予防し、または遅延もしくは軽減するのに十分な、式Iの化合物(または併用薬、または併用薬と組み合わせた式Iの化合物)の量を指す。
用語「室温または周囲温度」は、18〜25℃の間の温度を意味し、「HPLC」は、高圧液体クロマトグラフィーを意味し、「MPLC」は、中圧液体クロマトグラフィーを指し、「TLC」は、薄層クロマトグラフィーを指し、「MS」は、質量スペクトルまたは質量分光法または質量分析法を指し、「NMR」は、核磁気共鳴分光法を指し、「DCM」は、ジクロロメタンを指し、「DMSO」は、ジメチルスルホキシドを指し、「DME」は、ジメトキシエタンを指し、「EtOAc」は、酢酸エチルを指し、「MeOH」は、メタノールを指し、「Ph」は、フェニル基を指し、「Pr」は、プロピルを指し、「トリチル」は、トリフェニルメチル基を指し、「ACN」は、アセトニトリルを指し、「DEAD」は、ジエチルアゾジカルボキシレートを指し、「DIAD」は、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを指す。
上述の式Iの化合物のための出発材料および試薬は、容易に入手可能でもあり、または有機合成の従来法を使用して、当業者の手で容易に合成することができる。たとえば、本明細書で使用する化合物の多くは、科学的な関心が高く、商業上の要望が強い化合物と関連し、またはそうした化合物から導かれるものであり、したがって、そのような多くの化合物は、市販品として入手可能であり、または文献に報告されており、または文献に報告されている方法によって、一般に入手可能な他の物質から容易に調製される。
cis/trans異性体は、当業者によく知られている従来技術、たとえば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
式Iの化合物の薬学的に許容できる塩は、次の例示的な3通りの方法の1つまたは複数によって調製することができる。
(i)式Iの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
(ii)式Iの化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、たとえば、O−tert−ブチルカルバメートを酸で処理することによる方法、または所望の酸もしくは塩基を使用して、適切な環式前駆体、たとえば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法、または
(iii)式Iの化合物の1つの塩を、適当な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、別の塩に変換することによる方法。
(i)式Iの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
(ii)式Iの化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、たとえば、O−tert−ブチルカルバメートを酸で処理することによる方法、または所望の酸もしくは塩基を使用して、適切な環式前駆体、たとえば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法、または
(iii)式Iの化合物の1つの塩を、適当な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、別の塩に変換することによる方法。
3通りの反応はすべて、通常は溶液中で実施する。得られる塩は、沈殿することもあり、濾過によって収集することもでき、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。得られる塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々となり得る。
本発明の化合物のある特定の製造工程は、本発明のさらなる特色として提供し、実験の部において記載する。
本発明の式Iの化合物は、本明細書に記載の疾患/状態を治療するための他の医薬品(たとえば、抗アテローム硬化薬および抗血栓薬)と併せて使用してもよい。
併用薬
式Iの化合物は、単独で、または追加の1種または複数の治療薬と組み合わせて投与することができる。「組み合わせて投与」または「併用療法」とは、本発明の化合物と追加の1種または複数の治療薬を、治療対象の哺乳動物に、並行して投与することを意味する。組み合わせて投与するとき、各構成成分は、同時に投与しても、または異なる時点においていずれかの順序で順次投与してもよい。したがって、各構成成分は、所望の治療効果が得られるように、別々でも、十分に時間を近づけて投与することができる。したがって、本明細書に記載の予防および治療の方法は、併用薬の使用を包含する。
式Iの化合物は、単独で、または追加の1種または複数の治療薬と組み合わせて投与することができる。「組み合わせて投与」または「併用療法」とは、本発明の化合物と追加の1種または複数の治療薬を、治療対象の哺乳動物に、並行して投与することを意味する。組み合わせて投与するとき、各構成成分は、同時に投与しても、または異なる時点においていずれかの順序で順次投与してもよい。したがって、各構成成分は、所望の治療効果が得られるように、別々でも、十分に時間を近づけて投与することができる。したがって、本明細書に記載の予防および治療の方法は、併用薬の使用を包含する。
併用薬は、治療有効量で哺乳動物に投与する。「治療有効量」とは、単独で、または追加の治療薬と組み合わせて哺乳動物に投与するとき、所望の疾患/状態、たとえば、急性冠動脈症候群などの心血管の状態を治療するのに有効である、本発明の化合物の量を意味する。
追加の治療薬としては、抗凝血薬または凝血阻害薬、抗血小板薬または血小板阻害薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解薬または線維素溶解薬、抗不整脈薬、降圧薬、カルシウムチャネル遮断薬(L型およびT型)、強心配糖体、利尿薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、有機硝酸などのNO供与剤、ホスホジエステラーゼ阻害薬などのNO促進剤、コレステロール/脂質低下薬および脂質プロファイル療法、抗糖尿病薬、抗うつ薬、抗炎症薬(ステロイド性および非ステロイド性)、抗骨粗鬆症薬、ホルモン補充療法、経口避妊薬、抗肥満薬、抗不安薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍薬および胃食道逆流疾患薬、成長ホルモンおよび/または成長ホルモン分泌促進薬、甲状腺模倣薬(甲状腺ホルモン受容体拮抗薬を含める)、抗甲状腺薬(たとえば、プロピルチオウラシル、メチマゾール、およびカルビマゾール)、抗感染症薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、ならびに抗真菌薬が挙げられる。
ICU環境で使用される薬剤としては、たとえば、ドブタミン、ドーパミン、エピネフリン、ニトログリセリン、ニトロプルシドなどが挙げられる。
血管炎の治療に有用な併用薬としては、たとえば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノレート、モフェチル、リツキシマブなどが挙げられる。
別の実施形態では、本発明は、第二の薬剤が、第Xa因子阻害薬、抗凝血薬、抗血小板薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解薬、および線維素溶解薬から選択される少なくとも1種の薬剤である組合せを提供する。
例示的な第Xa因子阻害薬としては、アピキサバンおよびリバーロキサバンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適する抗凝血薬の例としては、ヘパリン(たとえば、エノキサパリンやダルテパリンなどの未分画および低分子量ヘパリン)が挙げられる。
別の好ましい実施形態では、第二の薬剤は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバナス(argatrobanas)、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、ジスルファトヒルジン(disulfatohirudin)、組織プラスミノーゲン活性化因子、改変型組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼから選択される少なくとも1種の薬剤である。
好ましい第二の薬剤は、少なくとも1種の抗血小板薬である。特に好ましい抗血小板薬は、アスピリンおよびクロピドグレルである。
本明細書で使用する用語抗血小板薬(または血小板阻害薬)とは、たとえば、血小板の凝集、粘着、または顆粒性分泌を阻害することにより、血小板機能を阻害する薬剤を意味する。薬剤としては、限定はしないが、既知の種々の非ステロイド性抗炎症薬類(NSAIDS)、たとえば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、およびこれらの薬学的に許容できる塩またはプロドラッグが挙げられる。NSAIDSの中でも、アスピリン(アセチルサリチル酸またはASA)、およびCELEBREXやピロキシカムなどのCOX−2阻害薬が好ましい。他の適切な血小板阻害薬としては、IIb/IIIa拮抗薬(たとえば、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ)、トロンボキサンA2−受容体拮抗薬(たとえば、イフェトロバン)、トロンボキサンA2−合成酵素阻害薬、PDE−III阻害薬(たとえば、Pletal、ジピリダモール)、およびこれらの薬学的に許容できる塩またはプロドラッグが挙げられる。
本明細書で使用する用語抗血小板薬(または血小板阻害薬)は、ADP(アデノシン二リン酸)受容体拮抗薬、好ましくは、プリン作動性受容体P2Y1およびP2Y12の拮抗薬も包含するものであり、P2Y12がなおより好ましい。好ましいP2Y12受容体拮抗薬としては、それらの薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを含めて、チカグレロル、プラスグレル、チクロピジン、およびクロピドグレルが挙げられる。クロピドグレルは、なおより好ましい薬剤である。チクロピジンおよびクロピドグレルは、使用時に胃腸管に優しいことが知られていることからも、好ましい化合物である。
本明細書で使用する用語トロンビン阻害薬(抗トロンビン薬)とは、セリンプロテアーゼであるトロンビンの阻害薬を意味する。トロンビンを阻害することにより、トロンビンに媒介される種々の過程、たとえば、トロンビンに媒介される血小板活性化(すなわち、たとえば、血小板の凝集、および/またはプラスミノーゲン活性化因子阻害因子1および/もしくはセロトニンの顆粒性分泌)および/またはフィブリン形成が妨害される。いくつかのトロンビン阻害薬が当業者に知られており、こうした阻害薬は、本発明の化合物と組み合わせて使用することが企図される。このような阻害薬としては、限定はしないが、それらの薬学的に許容できる塩およびプロドラッグを含めて、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、およびメラガトランが挙げられる。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドとしては、ボロン酸のN−アセチルおよびペプチド誘導体、たとえば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニン、および対応するそのイソチオウロニウム類似体のC−末端α−アミノボロン酸誘導体が挙げられる。本明細書で使用する用語ヒルジンは、ジスルファトヒルジンなどの、本明細書ではヒルログと呼ぶ、ヒルジンの適切な誘導体または類似体を包含する。本明細書で使用する用語血栓溶解薬または線維素溶解薬とは、血餅(血栓)を溶解させる薬剤を意味する。このような薬剤としては、それらの薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを含めて、組織プラスミノーゲン活性化因子(天然または組換え型)およびその改変された形態、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ(TNK)、ラノテプラーゼ(nPA)、第VIIa因子阻害薬、PAI−1阻害薬(すなわち、組織プラスミノーゲン活性化因子阻害薬の不活性化剤)、α2−抗プラスミン剤阻害薬、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体が挙げられる。本明細書使用する用語アニストレプラーゼとは、たとえば、その開示が参照により本明細書に援用されるEP028,489に記載されているとおりの、アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体を指す。本明細書で使用する用語ウロキナーゼは、二重鎖および単鎖のウロキナーゼを意味するものであり、後者は、本明細書ではプロウロキナーゼとも呼ぶ。
適切な抗不整脈薬の例としては、クラスI薬剤(プロパフェノンなど)、クラスII薬剤(メトプロロール、アテノロール、カルベジロール、プロプラノロールなど)、クラスIII薬剤(ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリド、イブチリドなど)、クラスIV薬剤(ジルチアゼムやベラパミルなど)、IAch阻害薬などのK+チャネル開口薬、およびIKur阻害薬(たとえば、WO01/40231で開示されているものなどの化合物)が挙げられる。
式Iの化合物は、降圧薬と組み合わせて使用することができ、そのような降圧活性は、標準のアッセイ(たとえば、血圧測定)に従い、当業者によって容易に判定される。適切な降圧薬の例としては、αアドレナリン作用遮断薬、βアドレナリン作用遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬(たとえば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン)、血管拡張剤(たとえば、ヒドララジン)、利尿薬(たとえば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド(trichloromethiazide)、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン(tricrynafen)、クロルタリドン、トルセミド、フロセミド、ムソリミン(musolimine)、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライド、スピロノラクトン)、レニン阻害薬、ACE阻害薬(たとえば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル(ceranopril)、シラゾプリル(cilazopril)、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル)、AT−1受容体拮抗薬(たとえば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン)、ET受容体拮抗薬(たとえば、シタクスセンタン、アトルセンタン(atrsentan)、および米国特許第5,612,359号および第6,043,265号で開示されている化合物)、ET/AII二重拮抗薬(たとえば、WO00/01389で開示されている化合物)、中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害薬、バソペプシダーゼ阻害薬(NEP−ACE二重阻害薬)(たとえば、ゲモパトリラト(gemopatrilat)やニトレート)が挙げられる。例示的な抗狭心症薬は、イバブラジンである。
適切なカルシウムチャネル遮断薬(L型またはT型)の例としては、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピンおよびアムロジピン、ならびにミベフラジルが挙げられる。
適切な強心配糖体の例としては、ジギタリスおよびウアバインが挙げられる。
一実施形態では、式Iの化合物は、1種または複数の利尿薬と共投与することができる。適切な利尿薬の例としては、(a)ループ利尿薬、たとえば、フロセミド(LASIX(商標)など)、トルセミド(DEMADEX(商標)など)、ブメタニド(BUMEX(商標)など)、エタクリン酸(EDECRIN(商標)など)、(b)チアジド型利尿薬、たとえば、クロロチアジド(DIURIL(商標)、ESIDRIX(商標)、HYDRODIURIL(商標)など)、ヒドロクロロチアジド(MICROZIDE(商標)やORETIC(商標)など)、ベンズチアジド、ヒドロフルメチアジド(SALURON(商標)など)、ベンドロフルメチアジド、メチクロルチアジド(methychlorthiazide)、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、インダパミド(LOZOL(商標)など)、(c)フタルイミジン型利尿薬、たとえば、クロルタリドン(HYGROTON(商標)など)、メトラゾン(ZAROXOLYN(商標)など)、(d)キナゾリン型利尿薬、たとえば、キネタゾン、および(e)カリウム保持性利尿薬、たとえば、トリアムテレン(DYRENIUM(商標)など)、アミロライド(MIDAMOR(商標)やMODURETIC(商標)など)が挙げられる。
別の実施形態では、式Iの化合物は、ループ利尿薬と共投与することができる。さらに別の実施形態では、ループ利尿薬は、フロセミドおよびトルセミドから選択される。さらに別の実施形態では、式Iの化合物を、フロセミドと共投与することができる。さらに別の実施形態では、式Iの化合物を、場合により制御または変更放出形態のトルセミドでもよい、トルセミドと共投与することができる。
別の実施形態では、式Iの化合物は、チアジド型利尿薬と共投与することができる。さらに別の実施形態では、チアジド型利尿薬は、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジドからなる群から選択される。さらに別の実施形態では、式Iの化合物を、クロロチアジドと共投与することができる。さらに別の実施形態では、式Iの化合物を、ヒドロクロロチアジドと共投与することができる。
別の実施形態では、式Iの化合物を、フタルイミジン型利尿薬と共投与することができる。さらに別の実施形態では、フタルイミジン型利尿薬は、クロルタリドンである。
適切な組合せミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の例としては、スプリオノラクトン(sprionolactone)およびエプレレノンが挙げられる。
適切な組合せホスホジエステラーゼ阻害薬の例としては、PDEIII阻害薬(シロスタゾールなど)およびPDEV阻害薬(シルデナフィルなど)が挙げられる。
本発明の化合物は、コレステロール調節薬(コレステロール低下薬を含む)、たとえば、リパーゼ阻害薬、HMG−CoA還元酵素阻害薬、HMG−CoA合成酵素阻害薬、HMG−CoA還元酵素遺伝子発現阻害薬、HMG−CoA合成酵素遺伝子発現阻害薬、MTP/ApoB分泌阻害薬、CETP阻害薬、胆汁酸吸収阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、スクアレンシクラーゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ/スクアレンシクラーゼ組合せ阻害薬、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ACAT阻害薬、胆汁酸捕捉剤、またはミポメルセンなどの薬剤と組み合わせて使用することができる。
適切なコレステロール/脂質低下薬および脂質プロファイル療法の例としては、HMG−CoA還元酵素阻害薬(たとえば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、NK−104(イタバスタチン(itavastatin)またはニスバスタチン(nisvastatin)もしくはニスバスタチン(nisbastatin)としても知られる))、およびZD−4522(ロスバスタチン、アタバスタチン(atavastatin)、またはビサスタチン(visastatin)としても知られる)、スクアレン合成酵素阻害薬、フィブラート、胆汁酸捕捉剤(questranなど)、ACAT阻害薬、MTP阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、およびコレステリルエステル転送タンパク質阻害薬が挙げられる。
抗炎症薬には、sPLA2およびlpPLA2阻害薬(ダラプラディブなど)、5LO阻害薬(アトレルエトン(atrelueton)など)、p38阻害薬(ロスマピモド(losmapimod)など)、ならびにIL−1およびIL−1r拮抗薬(カナキヌマブなど)も含まれる。
他のアテローム性動脈硬化薬としては、PCSK9の作用を変調する薬剤が挙げられる。
2型糖尿病の心血管合併症は、有害なレベルのMPOと関連しており、したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病薬、特に2型抗糖尿病薬と組み合わせて使用することができる。適切な抗糖尿病薬の例としては、(たとえば、インスリン、メトホルミン、DPP−IV阻害薬、GLP−1作動薬、類似体、および模倣薬、SGLT1およびSGLT2阻害薬)が挙げられる。適切な抗糖尿病薬としては、アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害薬、たとえば、WO2009144554、WO2003072197、WO2009144555、およびWO2008065508に記載のもの、ジアシルグリセロールO−アシル転移酵素1(DGAT−1)阻害薬、たとえば、WO09016462またはWO2010086820に記載のもの、AZD7687、LCQ908、ジアシルグリセロールO−アシル転移酵素2(DGAT−2)阻害薬、モノアシルグリセロールO−アシル転移酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ(PDE)−10阻害薬、AMPK活性化因子、スルホニル尿素(たとえば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネース(diabinese)、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド)、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害薬(たとえば、テンダミスタット、トレスタチン、AL−3688)、α−グルコシド加水分解酵素阻害薬(たとえば、アカルボース)、α−グルコシダーゼ阻害薬(たとえば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシンQ、サルボスタチン(salbostatin))、PPARγ作動薬(たとえば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン)、PPARα/γ作動薬(たとえば、CLX−0940、GW−1536、GW−1929、GW−2433、KRP−297、L−796449、LR−90、MK−0767、SB−219994)、ビグアナイド(たとえば、メトホルミン)、グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)モジュレーター、たとえば、作動薬(たとえば、エキセンディン3およびエキセンディン4)、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド(Byetta(登録商標))、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド(semaglutide)、NN−9924、TTP−054、タンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP−1B)阻害薬(たとえば、トロズスクエミン(trodusquemine)、ヒルチオサール抽出物、およびZhang,S.ら、Drug Discovery Today、12(9/10)、373〜381(2007)で開示されている化合物)、SIRT−1阻害薬(たとえば、リスベラトロール、GSK2245840、GSK184072)、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害薬(たとえば、WO2005116014にあるもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン(dutogliptin)、リナグリプチン、サクサグリプチン)、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害薬、A2拮抗薬、c−junアミノ末端キナーゼ(JNK)阻害薬、グルコキナーゼ活性化薬(GKa)、たとえば、WO2010103437、WO2010103438、WO2010013161、WO2007122482に記載のもの、TTP−399、TTP−355、TTP−547、AZD1656、ARRY403、MK−0599、TAK−329、AZD5658、またはGKM−001、インスリン、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬(たとえば、GSK1362885)、VPAC2受容体作動薬、SGLT2阻害薬、たとえば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン(empagliflozin)、トホグリフロジン(CSG452)、ASP−1941、THR1474、TS−071、ISIS388626、およびLX4211を含めて、E.C.Chaoら、Nature Reviews Drug Discovery 9、551〜559(2010年7月)に記載のもの、ならびにWO2010023594に記載のもの、グルカゴン受容体モジュレーター、たとえば、Demong,D.E.ら、Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008、43、119〜137に記載のもの、GPR119モジュレーター、特に作動薬、たとえば、WO2010140092、WO2010128425、WO2010128414、WO2010106457、Jones,R.M.ら、Medicinal Chemistry 2009、44、149〜170に記載のもの(たとえば、MBX−2982、GSK1292263、APD597、PSN821)、FGF21誘導体または類似体、たとえば、Kharitonenkov,A.ら、Current Opinion in Investigational Drugs 2009、10(4)359〜364に記載のもの、TGR5(GPBAR1とも呼ばれる)受容体モジュレーター、特に作動薬、たとえば、Zhong,M.、Current Topics in Medicinal Chemistry、2010、10(4)、386〜396に記載のもの、およびINT777、GPR40作動薬、たとえば、限定はしないがTAK−875を含めて、Medina,J.C.、Annual Reports in Medicinal Chemistry、2008、43、75〜85に記載のもの、GPR120モジュレーター、特に作動薬、高親和性ニコチン酸受容体(HM74A)活性化因子、ならびにSGLT1阻害薬、たとえば、GSK1614235が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせることのできる抗糖尿病薬のさらなる代表的な一覧は、たとえば、WO2011005611の28頁35行〜30頁19行で見出すことができる。好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミンおよびDPP−IV阻害薬(たとえば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン)である。他の抗糖尿病薬としては、カルニチンパルミトイル転移酵素の阻害薬またはモジュレーター、フルクトース1,6−ジホスファターゼの阻害薬、アルドース還元酵素の阻害薬、ミネラルコルチコイド受容体阻害薬、TORC2の阻害薬、CCR2および/またはCCR5の阻害薬、PKCアイソフォーム(たとえば、PKCα、PKCβ、PKCγ)の阻害薬、脂肪酸合成酵素の阻害薬、セリンパルミトイル転移酵素の阻害薬、GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kv1.3、レチノール結合タンパク質4、糖質コルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体(たとえば、SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR5)のモジュレーター、PDHK2またはPDHK4の阻害薬またはモジュレーター、MAP4K4の阻害薬、IL1βを含めたIL1ファミリーのモジュレーター、RXRαのモジュレーターを挙げることができる。加えて、適切な抗糖尿病薬には、Carpino,P.A.、Goodwin,B.、Expert Opin.Ther.Pat、2010、20(12)、1627〜51において挙げられている機序が含まれる。
当業者なら、本発明の化合物を、PCI、CABG、心臓移植、腎臓移植、ステント留置、薬物溶出性ステント、幹細胞療法、および移植されたペースメーカー、除細動器、心臓再同期療法などの医療デバイスを含めた、他の心血管または脳血管治療と併せて使用してもよいことは認めるところとなる。
ミエロペルオキシダーゼ活性は、神経炎症状態において実証されており、したがって、本発明の化合物は、哺乳動物において神経炎症および神経変性用薬剤と組み合わせて使用することができる。追加の神経炎症および神経変性用薬剤の例としては、抗うつ薬、抗精神病薬、抗疼痛薬、抗アルツハイマー病薬、および抗不安薬が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる抗うつ薬の詳細なクラスの例として、ノルエピネフリン再取込み阻害薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬(SSRI)、NK−1受容体拮抗薬、モノアミン酸化酵素阻害薬(MAOI)、モノアミン酸化酵素の可逆的阻害薬(RIMA)、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害薬(SNRI)、コルチコトロピン放出因子(CRF)拮抗薬、および非定型抗うつ薬が挙げられる。適切なノルエピネフリン再取込み阻害薬には、第三級アミン三環系および第二級アミン三環系が含まれる。適切な第三級アミン三環系および第二級アミン三環系の例としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、およびマプロチリンが挙げられる。適切なSSRIの例としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリンが挙げられる。モノアミン酸化酵素阻害薬の例としては、イソカルボキサジド、フェネルジン、およびトラニルシクロプラミン(tranylcyclopramine)が挙げられる。適切なモノアミン酸化酵素の可逆的阻害薬の例としては、モクロベミドが挙げられる。本発明において有用な適切なSNRIの例としては、ベンラファキシンが挙げられる。適切な非定型抗うつ薬の例としては、ブプロピオン、リチウム、トラゾドン、およびビロキサジンが挙げられる。抗アルツハイマー病薬の例としては、メマンチンなどのNMDA受容体拮抗薬、およびドネペジルやガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害薬が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる抗不安薬の適切なクラスの例としては、ベンゾジアゼピン、セロトニン1A受容体(5−HT1A)作動薬、およびCRF拮抗薬が挙げられる。適切なベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパムが含まれる。適切な5−HT1A受容体作動薬には、ブスピロンおよびイプサピロンが含まれる。適切なCRF拮抗薬には、ベルセルフォント(verucerfont)が含まれる。適切な非定型抗精神病薬としては、パリペリドン、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、およびクエチアピンが挙げられる。適切なニコチンアセチルコリン作動薬としては、CP−601927およびバレニクリンが挙げられる。抗疼痛薬としては、プレガバリン、ギャバペンチン、クロニジン、ネオスチグミン、バクロフェン、ミダゾラム、ケタミン、およびジコノチドが挙げられる。
当業者なら、本発明の化合物を、シクロスポリンA(SandimmuneまたはNeoral)、タクロリムス、レフルノミド、デオキシスパガリン、ミコフェノレート(たとえば、Cellcept)、Atgam、抗炎症性ステロイド(たとえば、プレドニゾンやデキサメタゾン)、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、ラパマイシン、JAK阻害薬(たとえば、Xeljanz)、TNF−α抗体(たとえば、インフリキシマブ(remicade)、アダリムマブ(Humira)、セルトリズマブペゴル(Cimzia)、ゴリムマブ(Simponi)、エタネルセプト(Enbrel))、メトトレキセートなどの、免疫調節療法と併せて使用してもよいことは認めるところとなる。
特に、単回投与単位として提供するとき、組み合わせた活性成分同士が化学的に相互作用する潜在的可能性が存在する。そのため、式Iの化合物と第二の治療薬は、単回投与単位にして組み合わせるとき、活性成分が単一投与単位になって組み合わされるとはいえ、活性成分同士の物理的接触が最小限に抑えられる(すなわち、低減される)ように製剤する。たとえば、一方の活性成分を腸溶コーティングすることができる。活性成分の一方を腸溶コーティングすることにより、組み合わされた活性成分同士の接触を最小限に抑えるだけでなく、こうした構成成分の一方の消化管における放出を制御して、こうした構成成分の一方が胃で放出されるのでなく、腸で放出されるようにすることも可能である。消化管全域にわたって持続放出を実現し、また組み合わされた活性成分同士の物理的接触を最小限に抑える働きもする材料で、活性成分の一方をコーティングしてもよい。その上、持続放出される構成成分をさらに腸溶コーティングして、この構成成分の放出が腸だけで起こるようすることもできる。さらに別の手法には、活性構成成分をさらに引き離すために、一方の構成成分が持続放出および/または腸内放出ポリマーでコーティングされ、他方の構成成分が、低粘度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)などのポリマーまたは当技術分野で知られている他の適当な材料でコーティングされている組合せ製品の製剤が伴うことになる。ポリマーコーティングは、他の構成成分との相互作用に対する付加的な障壁を形成する働きをする。
こうした手段、ならびに本発明の組合せ製品の構成成分同士の接触を最小限に抑える他の手段は、単一剤形で投与しようと、別個の形態で同じ方式により同時に投与しようと、本開示をもって備えれば、当業者に容易に明らかとなろう。
併用療法治療では、式Iの化合物も、他の薬物療法も、哺乳動物(たとえば、男性または女性のヒト)に従来の方法によって投与する。
式Iの化合物、ならびにその塩は、すべてが、哺乳動物、特にヒトにおいてミエロペルオキシダーゼを阻害する薬剤としての治療用途に適合しており、したがって、そのような作用が関係する種々の状態(たとえば、本明細書に記載の状態)の治療に有用である。
ミエロペルオキシダーゼは、タンパク質、脂質、および核酸の病的な酸化に関与し、機能不全のコレステロール代謝、組織損傷、および臓器機能不全の一因となり、心血管疾患の発症および関連する不都合な転帰を誘発し、またはその一因となり得ると考えられている。
本発明に従って治療することのできる疾患/状態には、限定はしないが、心血管の状態、糖尿病(たとえばII型)および糖尿病合併症、血管の状態、神経炎症状態、神経変性状態、疼痛、がん、敗血症、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、肺傷害および肺高血圧、腎疾患、ならびに血管炎症候群、特に、ANCA(抗好中球細胞質抗体)に関連した血管炎症候群などが含まれる。
ミエロペルオキシダーゼの活性化と、心血管および関連する疾患/状態の発症とに正の相関があることを踏まえると、式Iの化合物は、その薬理作用によって、アテローム性動脈硬化症およびその関連する疾患状態を予防し、阻止し、および/または後退させるのに有用である。
MPOは、心血管疾患が進展する際に、アテローム生成促進的な生物活性を示すと考えられている。さらに、MPOが発生させた酸化剤によって、重要な血管拡張剤である一酸化窒素の生物学的利用能が低下することも観察されている。加えて、MPOは、プラークの線維皮膜の弱体化、およびそれに続くプラークの不安定化および破綻を導く、メタロプロテイナーゼの活性化を引き起こすことにより、プラークの不安定化において役割を果たすことが示されている。したがって、MPOのこうした多岐にわたる影響を踏まえ、MPOは、多種多様な心血管疾患との関係が示唆されている。
心血管の状態には、限定はしないが、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、虚血性心疾患、初発または再発性心筋梗塞、続発性心筋梗塞、非ST部分上昇型心筋梗塞またはST部分上昇型心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、末梢性閉塞性動脈疾患、アンギナ、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全(うっ血性心不全など)、拡張機能障害(左室拡張機能障害、拡張期心不全、拡張期充満の障害など)、収縮不全(駆出率の低下を伴う収縮期心不全など)、心房細動、不整脈(心室性)、虚血、肥大性心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈伸展性の低下、心筋壊死性病変、血管損傷、左室肥大、駆出率の低下、心病変、血管壁肥厚、内皮肥厚、冠動脈の線維素様壊死、不都合なリモデリング、発作などが含まれる。また、静脈性血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および(a)人工弁もしくは他の移植片、(b)留置カテーテル、(c)ステント、(d)心肺バイパス術、(e)血液透析、または(f)血栓症を促進する人工の表面に血液がさらされる他の手順の結果として生じる血栓症も含まれる。血栓症が、(たとえば、バイパス術後の)閉塞および(たとえば、経皮経管的冠血管形成術の術中または術後の)再閉塞を包含することに留意されたい。
2型糖尿病の心血管合併症は、有害なレベルのMPOと関連しており、したがって、式Iの化合物は、糖尿病および糖尿病合併症、たとえば、大血管性疾患、高血糖、メタボリック症候群、耐糖能障害、高尿酸血症、糖尿、白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満、異脂肪症、高血圧、高インスリン血症、インスリン抵抗性症候群の治療に使用することができる。
加えて、ミエロペルオキシダーゼ活性の疾患との関連は、神経炎症および神経変性状態において実証されている。したがって、式Iの化合物は、ヒトを含めた哺乳動物における神経炎症および神経変性状態(すなわち、障害または疾患)、たとえば、哺乳動物、好ましくはヒトにおける多発性硬化症、偏頭痛、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、多系統萎縮症、脳損傷、発作、脳血管疾患(脳動脈硬化症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、および脳低酸素症−虚血を含む)、認知障害(健忘、老年認知症、HIV関連認知症、アルツハイマー病関連認知症、ハンチントン関連認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、薬物関連認知症、譫妄、および軽度認知障害を含む)、精神薄弱(ダウン症候群および脆弱X症候群を含む)、睡眠障害(過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠症、睡眠時異常行動、および睡眠遮断を含む)、精神障害(不安(急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、および強迫性障害を含む)など)、虚偽性精神障害(急性幻覚性躁病を含む)、衝動制御障害(強迫性賭博および間欠性爆発性障害を含む)、気分障害(双極I型障害、双極II型障害、躁病、混合感情状態、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、および産後うつ病を含む)、精神運動障害、精神障害(統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様、および妄想障害を含む)、薬物依存症(麻薬依存症、アルコール中毒、アンフェタミン依存症、コカイン嗜癖、ニコチン依存症、および薬物禁断症候群を含む)、摂食障害(食欲不振症、過食症、気晴らし食い障害、過食症、および氷食症を含む)、および小児精神障害(注意欠陥障害、注意欠陥/多動性障害、行為障害、および自閉症を含む)の治療における、哺乳動物への治療有効量の式Iの化合物の投与による使用に特に適応する。
他の炎症性疾患または障害は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、急性呼吸窮迫症候群、副鼻腔炎、鼻炎、乾癬、皮膚炎、ブドウ膜炎、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、腎糸球体損傷、肝線維症、敗血症、直腸炎、リウマチ様関節炎、ならびに再潅流傷害、脊髄損傷、および組織損傷/瘢痕化/癒着/拒絶反応と関連する炎症を含む。
用語「造影剤によって引き起こされる腎症」は、心臓手術、非心臓手術、および移植手術を含めた、画像処理剤を利用する手順に引き続いて起こる、造影によって引き起こされる腎症を包含する。造影剤によって引き起こされる腎症には、原発性MIまたは続発性MIのリスクのある患者を含めた患者における、高度画像処理造影剤の使用によって引き起こされる腎症も含まれる。
哺乳動物(たとえば、男性または女性のヒト)における上述の疾患/状態の治療での、式Iの化合物の医薬としての有用性は、以下で記載する従来のin vitroおよびin vivoアッセイにおける本発明の化合物の活性によって実証される。(当業者の技量の範囲内で適正に変更した)in vivoアッセイを使用して、本発明の化合物に加え、他の薬剤の活性を明らかにすることができる。このようなアッセイは、式Iの化合物(または本明細書に記載の他の薬剤)の活性を互いに、また既知の他の化合物の活性と比較することのできる手段ともなる。そうした比較の結果は、ヒトを含めた哺乳動物における、そのような疾患を治療するための投与量レベルを決定するのに有用である。
以下のプロトコールは、当然のことながら、当業者によって変更されてもよい。
MPOの可逆的阻害についてのヒト全血アッセイ
本発明における生物学的系においてMPO活性の阻害を測定するために、投薬を受けていないヒトボランティアから、ヘパリン処理した管(APP Pharmaceuticals,LLC、カタログ番号NDC#63323−047−10、#4710)に採取したヒト全血を用いてバイオアッセイを実施した。血液をアリコートにし、異なる濃度のMPO阻害薬またはビヒクル対照で処理し、細菌リポ多糖(LPS、InVivogen)を使用するまたは使用しない同時処理によって血液白血球を刺激して、H202(必要なMPO基質)とMPOの放出を同時に生じさせた。室温で4時間インキュベートした後、4℃にて2000×gで遠心分離してから、血漿画分を収集した。
本発明における生物学的系においてMPO活性の阻害を測定するために、投薬を受けていないヒトボランティアから、ヘパリン処理した管(APP Pharmaceuticals,LLC、カタログ番号NDC#63323−047−10、#4710)に採取したヒト全血を用いてバイオアッセイを実施した。血液をアリコートにし、異なる濃度のMPO阻害薬またはビヒクル対照で処理し、細菌リポ多糖(LPS、InVivogen)を使用するまたは使用しない同時処理によって血液白血球を刺激して、H202(必要なMPO基質)とMPOの放出を同時に生じさせた。室温で4時間インキュベートした後、4℃にて2000×gで遠心分離してから、血漿画分を収集した。
血漿画分を、総MPOと活性MPOの分析用に二分した。総MPO含有量は、標準のサンドウィッチELISA(捕捉抗体および検出抗体:Cell Sciences、カタログ番号HP9048、およびCell Sciences、カタログ番号HM2164、クローン266−6K1)を使用して求め、自家ドナー血漿に希釈することにより調製した精製MPO(ミエロペルオキシダーゼ、Calbiochem、カタログ番号475911)の検量線を基準として算出した。MPO活性は、上記ELISA法について記載されているとおりの捕捉ステップを使用して、血漿から総MPOを捕捉することにより求める。未反応のMPO阻害薬を含む未結合の血漿材料を洗浄した後、MPO反応基質[H202(2uM)およびAmplex Red(Invitrogen、カタログ番号A12222)]を加え、動態解析において蛍光プレートリーダーを使用して蛍光(励起530nM、発光580nm)の増加を測定することにより、MPOを触媒とする、Amplex Red基質のレゾルフィンへの変換のVmaxを求めた。捕捉された材料のMPO活性を、自家ドナー血漿中に調製した精製MPO(ミエロペルオキシダーゼ、Calbiochem、カタログ番号475911)の検量線で取得されたものと比較した。各サンプルについての「活性」ミエロペルオキシダーゼのパーセントを、各サンプルについて、Amplex Redアッセイにおける活性ミエロペルオキシダーゼとELISAからの総ミエロペルオキシダーゼの比から算出した。次いで、化合物濃度対MPO活性の用量反応曲線をプロットして、IC50値を求めた。
hERGアッセイ
試験はすべて、Milliporeから購入したhERG遺伝子が形質移入されたCHO細胞(PrecisION hERG−CHO Recombinant Cell Line CYL3038)で実施した。細胞株を、10%ウシ胎児血清、1%のペニシリン−ストレプトマイシン、1%のGeneticin、および1%の1M HEPES緩衝液を含有するDMEM/F−12,GlutaMAX(商標)中で成長させ、二酸化炭素を5%含んだ加湿雰囲気中にておよそ37℃で維持した。細胞は、集密度に基づき3〜5日毎に継代した。実験当日、集密度50%〜80%の細胞を、175cm2の培養フラスコから、Detachin(商標)を使用して収穫した。37℃でDetachin(商標)にさらして10分経過後、細胞を1000RPMで1分間遠心分離した。上清を除去し、細胞ペレットを、2.5%の1M HEPESを含有する5〜8mLの無血清培地において復元し、Qstirrer(商標)に載せ、回復させた。約30分の回復期間後、実験を開始した。
試験はすべて、Milliporeから購入したhERG遺伝子が形質移入されたCHO細胞(PrecisION hERG−CHO Recombinant Cell Line CYL3038)で実施した。細胞株を、10%ウシ胎児血清、1%のペニシリン−ストレプトマイシン、1%のGeneticin、および1%の1M HEPES緩衝液を含有するDMEM/F−12,GlutaMAX(商標)中で成長させ、二酸化炭素を5%含んだ加湿雰囲気中にておよそ37℃で維持した。細胞は、集密度に基づき3〜5日毎に継代した。実験当日、集密度50%〜80%の細胞を、175cm2の培養フラスコから、Detachin(商標)を使用して収穫した。37℃でDetachin(商標)にさらして10分経過後、細胞を1000RPMで1分間遠心分離した。上清を除去し、細胞ペレットを、2.5%の1M HEPESを含有する5〜8mLの無血清培地において復元し、Qstirrer(商標)に載せ、回復させた。約30分の回復期間後、実験を開始した。
自動化されたQpatch HT(商標)システム(Kutchinsky J、Friis S、Asmild Mら、「Characterization of potassium channel modulators with QPatch automated patch−clamp technology:system characteristics and performance」、Assay Drug Dev Technol 2003;1(5):685〜93に記載されているとおり)を使用して、hERG電流を誘発し、記録した。Qstirrer(商標)内の懸濁した細胞を、(mMで)138のNaCl、5.3のKCl、1.3のCaCl2、0.5のMgCl2、5.6のグルコース、5のHEPES、0.4のMgSO4、0.44のKH2PO4、4.2のNaHCO3、0.34のNa2HPO4で構成された細胞外記録用食塩水を含有する、Qplate 48(商標)上の48の個々の記録チャンバーに移し、NaOHでpH7.4±0.1に調整した。細胞内記録用食塩水は、(mMで)130のKCl、1のMgCl2、10のHEPES、5のMg−ATP、および5のEGTAで構成されており、KOHでpH7.2±0.1に調整した。膜電流は、室温で記録した。
hERG電流は、−80mVの保持電位から1秒間で+30mVとする電圧ステップで誘発した後、0.55mV/msの傾斜で−80mVに戻した。試験パルスは、0.25Hzの周波数で送達した。4つまでの異なる濃度を各細胞で研究し、各曝露は、5分、または定常状態効果が認められるまで継続した。別の組の実験では、陽性対照であるシサプリドについて、全濃度−反応関係およびIC50を明らかにした(Jules C.Hancox、Mark J.McPate、Aziza El Harchi、Yi hong Zhang、「The hERG potassium channel and hERG screening for drug−induced torsades de pointes」、Pharmacology&Therapeutics、第119巻第2号、2008年8月、118〜132頁)。
Sophion Qpatch Assayソフトウェアを使用して、再分極傾斜後の外向きhERGピーク電流の振幅を測定した。電流振幅は、各処理条件下での最後の5つの電流ピークの平均を取って求めた。阻害パーセントは、試験物存在下、定常状態で測定された電流(I試験物)対対照電流(I対照)の比を取って求め、阻害%=100−(I試験物/I対照)×100として示した。可能な場合、濃度−反応曲線をプロットし、Qpatchソフトウェアを使用してデータを適合させて、IC50を求めた。
以下の表1に、(HCL塩としての)本発明の化合物、および本出願の譲受人に譲渡された2013年5月16日公開のWO2013/068875で開示されているある特定の実施例について、上述のアッセイに従う、ヒト全血におけるミエロペルオキシダーゼ阻害活性を提供する。加えて、表1には、こうした化合物についての、hERG活性、および結果として得られるhERG IC50/MPO IC50の治療可能比計算値も提供する。
驚いたことに、本特許出願の実施例1化合物は、以下でより存分に述べる(WO2013/068875で開示されている)化合物C、D、およびEに比べて、心血管の安全性と関連付けられるhERG IC50/MPO IC50比の点で有利であることがわかった。
以下の表1において、(上で示した「MPOの可逆的阻害についてのヒト全血アッセイ」に従って測定される)MPO IC50は、外因的に試験したヒト血液サンプル中に存在する活性MPOの50%を可逆的に阻害するのに必要となる化合物濃度を反映する。化合物A(本特許出願における実施例1)は、ヒト血漿中のMPOを、化合物DまたはEのいずれかより低濃度で有効に阻害し、そのためより強力であり、所与の治療利益に必要となる血漿濃度がより低くてよいことになる。加えて、クロロフェニル置換基(化合物FおよびC)のメチルフェニル類似体(化合物BおよびD)でMPO IC50が増大していることも注目される。したがって、メチルフェニル類似体(化合物A)で、クロロフェニル類似体(化合物E)に対してMPO IC50が低減していることは意外である。
加えて、全身作用性のどんな治療薬に関しても、影響が大きく望ましくないオフターゲット活性は、hERGカリウムチャネルの阻害である。このイオンチャネルの阻害という有害作用は、患者の心電図(ECG)の補正QT間隔の延長と関連付けられること、および潜在的には「トルサードドポアント(torsades de pointes)」および心室性頻拍の引き金となることが、当業者によく知られている(Bernard Fermini、Anthony A.Fossa、「Pre−Clinical Assessment of Drug−Induced QT Interval Prolongation.Current Issues and Impact on Drug Discovery」、Annual Reports in Medicinal Chemistry、Academic Press、2004、第39巻、323〜334頁)。hERG活性とミエロペルオキシダーゼ活性の阻害に必要となる濃度間の比(この場合では、hERG IC50/MPO IC50)が大きいほど、hERGに関連した心血管有害作用が起こることになる前に、MPOを安全に阻害することがより可能になるため、有利となる。この比は、治療指数(有害作用が認められる血漿濃度を、治療利益が得られる血漿濃度で割ったもの)に比例する。重要なターゲット集団は、近々心臓発作を起こしたことがあり、したがって心不整脈およびそれによる有害な結果をはるかに招きやすくなる患者となることが予想されるので、hERG阻害活性に関係した治療指数は、ミエロペルオキシダーゼ阻害薬にとって特に有意義な強みである。このため、心血管疾患または冠動脈心疾患に罹患している患者に、高度な心血管安全性プロファイルを有する薬物を投与することは、特に有利である。
潜在的な治療利益と安全性の比を最大限にするために、hERG IC50とMPO IC50との間の比がより大きいことは、ミエロペルオキシダーゼ阻害薬候補にとって有意義な強みである。表1において、化合物A(本特許出願における実施例1)は、hERG IC50/MPO IC50比が、化合物D(hERG IC50/MPO IC50比=162、hERG IC50=160uM:100uMでの40%および300uMでの63%を含む曲線に適合させた)および化合物E(hERG IC50/MPO IC50比=260、hERG IC50=335uM、100uMでの23%から外挿:[100uM×((100−23)/23)])に比べて、5515(hERG IC50=3033uM、300uMでの9%から外挿:[300uM×((100−9)/9)])である。(外挿方法は、「Optimizing Higher Throughput Methods to Assess Drug−Drug Interactions for CYP1A2,YP2C9,CYP2C19,CYP2D6,rCYP2D6,and CYP3A4 In Vitro Using a Single Point IC50」、J Biomol Screen(2002)7:373を参照されたい)。同様の分析によって、化合物Fは、hERG IC50/MPOIC50比が900(hERG IC50=1700uM、300uMでの15%から外挿:[300uM×((100−15)/15)])であり、化合物Cは、hERG IC50/MPO IC50比が41(hERG IC50=33uM、30uMでの49%および100uMでの75%を含む曲線に適合させた)であり、化合物Gは、hERG IC50/MPO IC50比が1500(hERG IC50=900uM、300uMでの25%から外挿:[300uM×((100−25)/25)])である。[化合物Bについての結果は求めなかった。]
したがって、化合物A(本特許出願における実施例1)は、化合物Dに対しては34倍(すなわち、5515/162)のhERG IC50/MPO IC50安全性比、化合物Eに対しては21倍(すなわち、5515/260)倍のhERG IC50/MPO IC50安全性比が予想される。化合物AがhERG活性よりMPOを阻害するこの例外的に高い選択性によって、特に、心血管の状態を有する患者に投与される化合物では、予想外の予測された心血管安全性という意義深い強みが得られる。
似たようにして、化合物A(本特許出願における実施例1)は、化合物Cに対しては135倍(すなわち、5515/41)のhERG IC50/MPO IC50安全性比、化合物Fに対しては6.1倍(すなわち、5515/900)のhERG IC50/MPO IC50安全性比、化合物Gに対しては3.7倍(すなわち、5515/1500)のhERG IC50/MPO IC50安全性比が予想される。
MPO Amplex Red活性アッセイ
MPOペルオキシダーゼ活性は、Amplex Red(10−アセチル−3,7−ジヒドロキシフェノキサジン;Invitrogen、カリフォルニア州カールズバッド)がMPOによって酸化されて発生したレゾルフィンの生成をモニターすることにより測定した(Gomes,Fernandesら、2005)。アッセイ混合物(総体積100μL)は、50mMのNaPi(pH7.4)、150mMのNaCl、1mMのDTPA(ジエチレントリアミン五酢酸)、2%のDMSO、2μMのH2O2、30μMのAmplex Redを含有したものとし、100pMのMPO(ヒト多核白血球から精製され、Calbiochem/EMD Biosciences、ニュージャージー州Gibbstownから購入したもの)を加えて反応を開始した。アッセイはすべて、96ウェル、半面積、黒色、非結合性表面のポリスチレンプレート(Corning)において実施し、レゾルフィンの生成(励起530nm、発光580nm)を、Softmax Proソフトウェア(Molecular Devices、カリフォルニア州Palo Alto)を備えたSpectramax M2マイクロプレート分光光度計(Molecular Devices、カリフォルニア州Palo Alto)で20秒毎にモニターした。バックグラウンド反応速度を求めるための反応は、50mMのKPi(pH7.0)中で、すべてのアッセイ構成成分と500単位/mLのウシカタラーゼ(Sigma)4μLとからなるものとした。バックグラウンド速度は、各反応進行曲線から差し引いた。データはすべて、Microsoft ExcelおよびKaleidagraph(Synergy Software)において非線形回帰分析を使用して分析した。
MPOペルオキシダーゼ活性は、Amplex Red(10−アセチル−3,7−ジヒドロキシフェノキサジン;Invitrogen、カリフォルニア州カールズバッド)がMPOによって酸化されて発生したレゾルフィンの生成をモニターすることにより測定した(Gomes,Fernandesら、2005)。アッセイ混合物(総体積100μL)は、50mMのNaPi(pH7.4)、150mMのNaCl、1mMのDTPA(ジエチレントリアミン五酢酸)、2%のDMSO、2μMのH2O2、30μMのAmplex Redを含有したものとし、100pMのMPO(ヒト多核白血球から精製され、Calbiochem/EMD Biosciences、ニュージャージー州Gibbstownから購入したもの)を加えて反応を開始した。アッセイはすべて、96ウェル、半面積、黒色、非結合性表面のポリスチレンプレート(Corning)において実施し、レゾルフィンの生成(励起530nm、発光580nm)を、Softmax Proソフトウェア(Molecular Devices、カリフォルニア州Palo Alto)を備えたSpectramax M2マイクロプレート分光光度計(Molecular Devices、カリフォルニア州Palo Alto)で20秒毎にモニターした。バックグラウンド反応速度を求めるための反応は、50mMのKPi(pH7.0)中で、すべてのアッセイ構成成分と500単位/mLのウシカタラーゼ(Sigma)4μLとからなるものとした。バックグラウンド速度は、各反応進行曲線から差し引いた。データはすべて、Microsoft ExcelおよびKaleidagraph(Synergy Software)において非線形回帰分析を使用して分析した。
MPOに対する阻害薬効力(kinact/KI)を求めるために、反応進行曲線の最初の600秒を方程式1(Voは、RFU/秒での初速度であり、tは、秒での時間である)に当てはめて、各阻害薬濃度で酵素不活性化の一次速度定数(kobs)を取得した。
甲状腺ペルオキシダーゼ(TPO)Amplex Red活性アッセイ
TPO活性は、2μMのH2O2、30μMのAmplex Redを用い、MPOと同じアッセイを使用して測定し、ヒトTPOを発現させるHEK293細胞膜からの1.3μgのタンパク質を用いて反応を開始した。全長ヒトTPOの933アミノ酸をコードするcDNAを、誘導発現ベクターpcDNA5/frt/to(InVitrogen)にクローン化し、100ug/mlのハイグロマイシンおよび15ug/mlのブラスチシジンを含有するDMEMw/10%FBSを使用して、安定した293クローンを選択した。細胞が50〜60%の集密度に達したとき、上記のものすべてに加えて、10ug/mlのドキシサイクリンおよび5ug/mlのヘミン(Sigma)を含有する培地において、TPO発現を誘発した。細胞をPBS中で収穫することにより、HEK293hTPOから膜を単離した。細胞を4℃で5分間1000×gでペレット化し、EDTA不使用プロテアーゼ阻害剤(Roche)を含有するホモジナイズ緩衝液(1mMの炭酸水素ナトリウム、pH7.4)に再懸濁し、氷上で10分間インキュベートした後、Dounceホモジナイザーにかけた。4℃で10分間1000×gでペレット化することにより、核および溶解していない細胞を除去した。次いで、上清を4℃で20分間25,000×gで遠心分離した。ペレットをホモジナイズ緩衝液に再懸濁し、4℃で20分間25,000×gで再び遠心分離した。最終ペレットを、上述のとおりのプロテアーゼ阻害剤を含有する貯蔵緩衝液(50mMのTris pH7、150mMのNaCl)に再懸濁した。BCAタンパク質アッセイ(Pierce)を使用して膜濃度を求めた。上述のとおりのAmplex Redアッセイを使用してTPO活性を測定した。活性に基づきしかるべくアリコートにし、−80℃で貯蔵した。
TPO活性は、2μMのH2O2、30μMのAmplex Redを用い、MPOと同じアッセイを使用して測定し、ヒトTPOを発現させるHEK293細胞膜からの1.3μgのタンパク質を用いて反応を開始した。全長ヒトTPOの933アミノ酸をコードするcDNAを、誘導発現ベクターpcDNA5/frt/to(InVitrogen)にクローン化し、100ug/mlのハイグロマイシンおよび15ug/mlのブラスチシジンを含有するDMEMw/10%FBSを使用して、安定した293クローンを選択した。細胞が50〜60%の集密度に達したとき、上記のものすべてに加えて、10ug/mlのドキシサイクリンおよび5ug/mlのヘミン(Sigma)を含有する培地において、TPO発現を誘発した。細胞をPBS中で収穫することにより、HEK293hTPOから膜を単離した。細胞を4℃で5分間1000×gでペレット化し、EDTA不使用プロテアーゼ阻害剤(Roche)を含有するホモジナイズ緩衝液(1mMの炭酸水素ナトリウム、pH7.4)に再懸濁し、氷上で10分間インキュベートした後、Dounceホモジナイザーにかけた。4℃で10分間1000×gでペレット化することにより、核および溶解していない細胞を除去した。次いで、上清を4℃で20分間25,000×gで遠心分離した。ペレットをホモジナイズ緩衝液に再懸濁し、4℃で20分間25,000×gで再び遠心分離した。最終ペレットを、上述のとおりのプロテアーゼ阻害剤を含有する貯蔵緩衝液(50mMのTris pH7、150mMのNaCl)に再懸濁した。BCAタンパク質アッセイ(Pierce)を使用して膜濃度を求めた。上述のとおりのAmplex Redアッセイを使用してTPO活性を測定した。活性に基づきしかるべくアリコートにし、−80℃で貯蔵した。
(各反応進行曲線の最初の200秒からの)初速度を、阻害されない(DMSO)反応に対する阻害百分率として、阻害薬濃度に応じてプロットすることにより、IC50値を求めた。データを方程式3に当てはめた。
参考文献
Copeland, R. A. (2005).「創薬における酵素阻害薬の評価 医薬品化学者および薬理学者のための手引き(Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery A Guide for Medicinal
Chemists and Pharmacologists)」Hoboken, Wiley.
Gomes, A., E. Fernandesら(2005).「活性酸素種の検出に使用する蛍光プローブ(Fluorescence
probes used for detection of reactive oxygen species)」J
Biochem Biophys Methods 65(2-3): 45-80.
Copeland, R. A. (2005).「創薬における酵素阻害薬の評価 医薬品化学者および薬理学者のための手引き(Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery A Guide for Medicinal
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Gomes, A., E. Fernandesら(2005).「活性酸素種の検出に使用する蛍光プローブ(Fluorescence
probes used for detection of reactive oxygen species)」J
Biochem Biophys Methods 65(2-3): 45-80.
式Iの化合物(またはその組合せ)の投与は、化合物(またはその組合せ)を全身および/または局所的に送達するどんな方法によるものでもよい。そうした方法には、経口経路、非経口、十二指腸内経路、頬側、鼻腔内、局所などが含まれる。一般には、式Iの化合物(またはその組合せ)は、経口投与されるが、たとえば、経口投与がターゲットに不適当である場合、または患者が薬物を摂取することができない場合、非経口投与(たとえば、静脈内、筋肉内、皮下、または骨髄内)を利用してもよい。
ヒト患者への投与について、式Iの化合物の経口日用量は、当然のことながら、投与の方式および頻度、病状、ならびに患者の年齢および状態などに応じて、1mg〜5000mgの範囲でよい。3mg〜2000mgの範囲の経口日用量を使用してもよい。さらなる経口日用量は、5mg〜1000mgの範囲である。便宜上、式Iの化合物は、単位剤形にして投与することができる。所望であれば、単位剤形を1日あたり複数回使用して、合計日用量を増やすことができる。単位剤形は、たとえば、約0.1、0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、250、500、または1000mgの式Iの化合物を含有する錠剤またはカプセル剤でよい。合計日用量は、単回用量または分割用量で投与することができ、医師の裁量で、本明細書に示す典型的な範囲外になる場合もある。
ヒト患者への投与について、式Iの化合物の注入日用量は、当然のことながら、投与の方式および頻度、病状、ならびに患者の年齢および状態などに応じて、1mg〜2000mgの範囲でよい。さらなる注入日用量は、5mg〜1000mgの範囲である。合計日用量は、単回用量または分割用量で投与することができ、医師の裁量で、本明細書に示す典型的な範囲外になる場合もある。
式Iの化合物は、たとえば、上で詳述した適応症について、ヒト以外の動物にも投与することができる。各活性成分を投与する正確な投与量は、限定はしないが、治療する動物の種類および病状の種類、動物の年齢、ならびに投与の経路(複数可)を含めたいくつもの因子に応じて様々となる。
式Iの化合物と併せて使用する組合せ医薬品は、治療する適応症に有効である投与量で使用する。そのような投与量は、上で参考文献として挙げたもの、本明細書で示したものなどの標準のアッセイによって求めることができる。併用薬は、同時に投与してもよいし、またはいずれかの順序で順次投与してもよい。
こうした投与量は、体重が約60kg〜70kgである平均的なヒト対象に基づく。医師は、小児や高齢者などの、体重がこの範囲外である対象のための投与量を容易に決定することができる。
投薬計画は、所望の最適な反応が得られるように調整することができる。たとえば、単回の急速投与を施してもよいし、数回に分けた用量を、時間をかけて投与してもよいし、または治療状況の緊急性による必要に応じて、用量を増減してもよい。非経口組成物を投与単位形態に製剤することは、投与を容易にし、投与量を均等にするのに特に有利である。投与単位形態とは、本明細書で使用するとき、治療する哺乳動物対象のための単位式の投薬として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬用担体と共同で所望の治療効果を生じるように計算された、所定の量の活性化合物を含有する。本発明の投与単位形態の仕様は、(a)化学療法薬の独特の特性および実現しようとする特定の治療または予防効果、ならびに(b)個体の敏感性の治療のためにこのような活性化合物を調合する技術に固有の制約によって必然的に決まり、またそれに直接左右される。
したがって、当業者ならば、本明細書でなされる開示に基づいて、当治療分野でよく知られている方法に従って用量および用法が調整されることは、認めるところとなる。すなわち、最大耐用量を容易に確立することができ、検出可能な治療利益を患者にもたらす有効量も決定することができ、各薬剤を投与して検出可能な治療利益を患者にもたらすための時間的要件も決定することができる。これに応じて、ある特定の用量および投与計画を本明細書において例示するものの、そうした例は、本発明を実践する際に患者に提供することのできる用量および投与計画を一切限定しない。
投与量の値は、緩和しようとする状態の種類および重症度によって変わることがあり、また単回用量または複数回用量を包含し得ることを留意されたい。ある特定の対象について、詳細な投薬計画は、個々の要求、および組成物の投与を管理または監督する者による専門的な判断に従って、経時的に調整すべきであること、ならびに本明細書に記載する投与量範囲は、例示的なものにすぎず、特許請求の範囲の組成物の範囲または実用を限定するものでないことも、さらに理解されたい。たとえば、用量は、薬動学的または薬力学的パラメータに基づき調整することができ、そのパラメータには、毒作用および/または実験的値などの臨床効果を含めることができる。すなわち、本発明は、当業者によって判断されるような、患者内での用量漸増を包含する。化学療法薬の投与についての適正な投与量および計画を決定することは、関連分野においてよく知られており、本明細書で開示する教示が示されれば、当業者の手で実現されると理解されることになる。
本発明は、(単位投与量錠剤や単位投与量カプセル剤などの)医薬として使用するための式Iの化合物の使用をさらに含む。別の実施形態では、本発明は、治療の方法を論述する上の部において前もって明らかにした状態の1つまたは複数を治療する(単位投与量錠剤や単位投与量カプセル剤などの)医薬を製造するための式Iの化合物の使用を含む。
本発明の医薬組成物は、大量に、単回の単位用量として、または複数の単回単位用量として、調製、包装、または販売することができる。本明細書で使用するとき、「単位用量」とは、所定の量の活性成分を含む、別個の量の医薬組成物である。その活性成分の量は、対象に投与されることになる活性成分の投与量、またはそのような投与量の好都合な分数、たとえば、そのような投与量の2分の1や3分の1などと一般に同等である。
式Iの化合物(またはその組合せ)は、薬学的有効量の式Iの化合物(またはその組合せ)を、担体、ビヒクル、および希釈剤を含めた薬学的に許容できる1種または複数の賦形剤と共同で含む製剤として投与することができる。本明細書における用語「賦形剤」とは、対象に治療薬を送達するために希釈剤、佐剤、またはビヒクルとして使用される、あるいはその取扱いもしくは貯蔵特性を改善し、または錠剤やカプセル剤などの固体剤形、または経口、非経口、皮内、皮下、もしくは局所適用に適する溶液もしくは懸濁液の生成を可能もしくは円滑にするために医薬組成物に加えられる、それ自体は治療薬でない任意の物質を意味する。賦形剤としては、実例として、限定はせず、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、滑沢剤、流動促進剤、安定剤、不快な味または臭いを隠すまたは打ち消すために加えられる物質、着香剤、色素、香料、および組成物の外観を改善するために加えられる物質を挙げることができる。許容できる賦形剤としては、(限定はしないが)ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、炭酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、デンプン、ゼラチン、アルカン酸のセルロースエステルやセルロースアルキルエステルなどのセルロース系材料、低融点蝋、カカオ脂またはカカオ粉末、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどのポリマー、および薬学的に許容できる他の材料が挙げられる。賦形剤およびその使用の例は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第20版(Lippincott Williams&Wilkins、2000)で見出すことができる。賦形剤の選択は、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に与える効果、剤形の性質などの因子に大いに左右される。
式Iの化合物(またはその組合せ)は、経口、頬側、鼻腔内、非経口(たとえば、静脈内、筋肉内、皮下)、もしくは直腸投与用に、または吸入による投与に適する形態にして製剤することができる。本発明の化合物は、持続送達用に製剤することもできる。
一定量の活性成分で種々の医薬組成物を調製する方法は知られており、または本開示に照らせば当業者に明白となる。医薬組成物の調製方法の例については、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第20版(Lippincott Williams&Wilkins、2000)を参照されたい。
本発明による医薬組成物は、0.1%〜95%、好ましくは1%〜70%の本発明の化合物(複数可)を含有するものでよい。いずれにせよ、投与される組成物は、一定量の本発明による化合物(複数可)を、治療を受ける対象の疾患/状態を治療する有効量で含有する。
本発明は、本明細書に記載の疾患/状態を、別々に投与することのできる活性成分の組合せによって治療することに関する側面を有するので、本発明はまた、別個の医薬組成物をキットの形態で一体化することに関する。キットは、別個の2種の医薬組成物、すなわち、式Iの化合物と、上述のとおりの第二の化合物とを含む。キットは、容器、隔てられたボトル、隔てられたフォイル小包装などの、別個の組成物を収容するための手段を含む。通常、キットは、別個の構成成分の投与についての説明書を含む。キット形態は、別個の構成成分を異なる剤形(たとえば、経口と非経口)で投与することが好ましいとき、異なる投薬間隔で投与するとき、または処方する医師が、組合せの個々の構成成分の漸増を所望するとき、特に有利である。
このようなキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界においてよく知られており、医薬品単位剤形(錠剤、カプセル剤など)の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般に、比較的堅い材料のシートに、好ましくは透明のプラスチック材料のフォイルが被さったものからなる。包装工程の間、プラスチックフォイルに凹みが形成される。凹みは、装填される錠剤またはカプセル剤の大きさおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤を凹みの中に配置し、比較的堅い材料のシートを、凹みが形成された方向と反対になるフォイル面において、プラスチックフォイルに密封する。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックフォイルとシートの間の凹みの中に密封される。シートの強度は、凹みに手で圧力をかけ、それによって凹みの位置でシートに開口部が形成されることで、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるような強度であることが好ましい。錠剤またはカプセル剤は、次いで前記開口部から取り出すことができる。
たとえば、錠剤またはカプセル剤に隣り合い、そのように指定された錠剤またはカプセル剤を摂取すべきである計画の期日と一致する番号の形で、キットにメモリーエイドを設けることが望ましい場合もある。そのようなメモリーエイドの別の例は、カードに、たとえば、「1週間目、月曜日、火曜日など・・・2週間目、月曜日、火曜日・・・」などのように印刷されたカレンダーである。メモリーエイドの他の変形形態は、容易に明白なところとなる。「日用量」は、単一の錠剤もしくはカプセル剤になる場合もあり、または所定の日に摂取されるいくつかの丸剤もしくはカプセル剤になる場合もある。また、式Iの化合物の日用量が、1個の錠剤またはカプセル剤からなり、第二の化合物の日用量が、いくつかの錠剤またはカプセル剤からなる場合、およびその逆の場合もある。メモリーエイドは、これを反映すべきである。
本発明の別の詳細な実施形態では、日用量を、その目的の使用の順序で、1回分ずつ分注するように設計された分注装置を提供する。分注装置は、計画の遵守がさらに促進されるように、メモリーエイドが備えられていることが好ましい。そのようなメモリーエイドの一例は、分注がなされた日用量の数を表示する機械式計数機である。そのようなメモリーエイドの別の例は、液晶表示装置と連結された電池式のマイクロチップメモリ、または、たとえば、最後の日用量が摂取された日付を読み出す、および/または次の用量を摂取する時期を人に気付かせる可聴式の注意信号である。
また本発明は、本明細書に記載の疾患/状態を、合同で投与することのできる活性成分の組合せによって治療することに関する側面も有するので、本発明は、(限定はしないが)単一の錠剤もしくはカプセル剤、二層もしくは多層の錠剤もしくはカプセル剤などの単一剤形にして、または錠剤もしくはカプセル剤内に隔離された構成成分または区画を使用して、別個の医薬組成物を一体化することにも関する。
活性成分は、追加の溶媒、共溶媒、賦形剤、または錯形成剤を用いまたは用いずに、薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤、ビヒクル、または担体から選択される、水性または非水性ビヒクルに溶けた溶液として送達することができる。
例示的な静脈内製剤は、以下のとおりに調製する。
製剤:静脈内溶液
製剤:静脈内溶液
活性成分は、固体分散液として、または薬学的に許容できる賦形剤を用いた自己乳化型薬物送達系(SEDDS)として製剤することもできる。
活性成分は、即時型放出または変更型放出錠剤またはカプセル剤として製剤することもできる。別法として、活性成分は、追加の賦形剤を用いず、カプセル殻内の単独の活性成分として送達してもよい。
一般実験手順
化学薬品、試薬、および溶媒はすべて、入手可能な場合は市販品供給元から購入し、それ以上精製せずに使用した。プロトン核磁器分光法(1H NMR)は、400MHzおよび500MHz Varian分光計で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場方向へ百万分率で示す。ピーク形状は、次のように表記する。s:一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、m:多重線、br s:ブロード一重線。質量分析(MS)は、大気圧化学イオン化(APCI)または電子散乱(ES)イオン化源によって実施した。表において報告する質量実測値(Obs Mass)は、別段指摘しない限り、親分子の正確な質量+1に相当する。シリカゲルクロマトグラフィーは、主として、BiotageおよびISCOを含めた種々の市販品取扱業者によって予め梱包されたカラムを使用しながら、中圧のBiotageまたはISCOシステムを使用して実施した。微量分析は、Quantitative Technologies Inc.が実施し、計算値の0.4%以内であった。用語「濃縮」および「蒸発」とは、減圧下、60℃未満の浴温度で、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去することを指す。略語「min」および「h」は、それぞれ、「分」および「時間」を表す。
化学薬品、試薬、および溶媒はすべて、入手可能な場合は市販品供給元から購入し、それ以上精製せずに使用した。プロトン核磁器分光法(1H NMR)は、400MHzおよび500MHz Varian分光計で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場方向へ百万分率で示す。ピーク形状は、次のように表記する。s:一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、m:多重線、br s:ブロード一重線。質量分析(MS)は、大気圧化学イオン化(APCI)または電子散乱(ES)イオン化源によって実施した。表において報告する質量実測値(Obs Mass)は、別段指摘しない限り、親分子の正確な質量+1に相当する。シリカゲルクロマトグラフィーは、主として、BiotageおよびISCOを含めた種々の市販品取扱業者によって予め梱包されたカラムを使用しながら、中圧のBiotageまたはISCOシステムを使用して実施した。微量分析は、Quantitative Technologies Inc.が実施し、計算値の0.4%以内であった。用語「濃縮」および「蒸発」とは、減圧下、60℃未満の浴温度で、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去することを指す。略語「min」および「h」は、それぞれ、「分」および「時間」を表す。
粉末X線回折
粉末X線回折分析は、Cu放射線源を備えたBruker AXS D4 Endeavor回折計を使用して行った。発散スリットは、0.6mmに設定し、二次的光学素子では、可変スリットを使用した。回折された放射線は、PSD−Lynx Eye検出器で検出した。X線管電圧およびアンペア数は、それぞれ40kVおよび40mAに設定した。θ−2θゴニオメーターにおいて、0.020度のステップサイズおよび0.3秒のステップ時間を使用して、2θ角3.0度から40.0度まで、Cu波長Kα1=1.54056Åでデータを収集した。サンプルは、低バックグラウンドケイ素サンプル保持器に入れて準備し、収集の間回転させた。データは、Bruker DIFFRAC Plusソフトウェアを使用して収集し、分析は、EVA diffract plusソフトウェアによって行った。
粉末X線回折分析は、Cu放射線源を備えたBruker AXS D4 Endeavor回折計を使用して行った。発散スリットは、0.6mmに設定し、二次的光学素子では、可変スリットを使用した。回折された放射線は、PSD−Lynx Eye検出器で検出した。X線管電圧およびアンペア数は、それぞれ40kVおよび40mAに設定した。θ−2θゴニオメーターにおいて、0.020度のステップサイズおよび0.3秒のステップ時間を使用して、2θ角3.0度から40.0度まで、Cu波長Kα1=1.54056Åでデータを収集した。サンプルは、低バックグラウンドケイ素サンプル保持器に入れて準備し、収集の間回転させた。データは、Bruker DIFFRAC Plusソフトウェアを使用して収集し、分析は、EVA diffract plusソフトウェアによって行った。
ピーク検索より前にPXRDデータファイルは加工しなかった。EVAソフトウェアにおいてピーク検索アルゴリズムを使用して、閾値を1としてピークを選抜し、幅の値0.3を使用して、予備的なピーク割当てを行った。自動割当ての出力は、目視検査して確実性を確かなものとし、必要なら手作業で調整を行った。相対強度が3%以上であるピークを表2にまとめた。分解されなかった、またはノイズと一致したピークは、選択しなかった。USPおよびJPに記載のPXRDからのピーク位置と対応付けられる典型的な誤差は、+/−0.2°2θまでである。
(実施例1)
1−(2−アミノエチル)−6−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メチルフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン塩酸塩
1−(2−アミノエチル)−6−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メチルフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン塩酸塩
6.91-6.85 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 2H), 4.02-3.94 (m, 2H), 2.83 (b, 1H), 2.62 (s,
3H), 2.31 (s, 3H). 13C-NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 200.11, 159.91, 134.18, 130.64, 130.44, 128.26, 113.67, 70.69,
61.23, 31.27, 20.30.
調製2
メチル3−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メチルフェニル)−3−オキソプロパノエート
メチル3−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メチルフェニル)−3−オキソプロパノエート
6.89-6.83 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.71 (s,
3H), 3.53-3.40 (b, 1H), 2.30 (s, 3H). 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 192.39, 169.63, 156.40, 135.46, 131.31, 130.46, 125.75, 112.39,
70.73, 60.85, 52.55, 50.26, 20.15 ppm. C13H16O5のm/z (EI+) 253.1 (M+H)+.
調製3
(Z)−メチル3−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチルアミノ)−3−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メチルフェニル)アクリレート
(Z)−メチル3−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチルアミノ)−3−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メチルフェニル)アクリレート
Hz, 1H), 7.01-6.91 (m, 2H), 6.83および6.45 (b, 全積分 = 1H), 4.79 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.99 (b, 2H), 3.67 (q,
J=5.3Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.17-2.80 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.36 (s, 9H). 13C-NMR
(101 MHz, d6-DMSO) δ
169.48, 162.05, 155.61, 152.99, 130.92, 129.80, 129.34, 124.32, 112.21, 82.80,
77.66, 69.84, 59.46, 49.58, 43.20, 40.53, 28.17, 19.91. C20H30N2O6のm/z (EI+) 395.3 (M+H)+.
調製4
tert−ブチル2−(6−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メチルフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)エチルカルバメート
tert−ブチル2−(6−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メチルフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)エチルカルバメート
(s, 1H), 6.97 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.51 (t, J=5.9Hz, 1H), 5.62 (d, J=2.0Hz, 1H),
4.51 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.56 (t, J=5.1Hz, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.35 (m, 1H),
2.86 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). 13C-NMR (101 MHz, d6-DMSO)
δ 177.53, 159.93, 155.77,
154.89, 152.96, 132.54, 131.00, 130.08, 122.89, 112.76, 109.22, 78.10, 70.44,
59.92, 50.94, 37.75, 28.69, 20.59. C20H27N3O5Sのm/z (EI+) 422.3 (M+H)+.
調製5
1−(2−アミノエチル)−6−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メチルフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン塩酸塩
1−(2−アミノエチル)−6−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メチルフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン塩酸塩
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
12.82 (br. s., 1H), 7.95 (br. s., 3H), 7.32 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.17 (d,
J=1.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.88 (t, J=5.0 Hz, 1H),
4.52 (br. s., 1H), 4.06 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.98-4.04 (m, 1H), 3.64 (d, J=4.7
Hz, 2H), 2.93-3.01 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 2.28 (s, 3H); 13C NMR
(101 MHz, DMSO-d6) δ
177.2, 159.3, 153.9, 152.7, 132.4, 130.1, 129.8, 121.6, 112.9, 109.3, 70.1,
59.3, 47.0, 35.9, 20.0; C15H19N3O3Sのm/z (EI+) 322.1 (M+H)+.
得られる結晶質生成物の粉末X線回折パターンPXRDを図1に示す。
以下の表2に、得られる同じ結晶質生成物についてのPXRDピーク一覧表*を提供する。
限定はしないが、発行特許、特許出願、および論文記事を含めた、本出願で引用したすべての刊行物は、それぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
本発明について、開示する実施形態に即して上で述べてきたが、当業者なら、詳述した詳細な実験が本発明の実例にすぎないことは容易に理解されよう。本発明の趣旨から逸脱することなく種々の変更がなされてもよいことを理解されたい。
Claims (8)
- 式Iの化合物の塩酸塩。
- 1−(2−アミノエチル)−6−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メチルフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン化合物。
- 心血管の状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項1に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- 心血管の状態が、心不全、うっ血性心不全、末梢動脈疾患、肺高血圧症、または血管炎である、請求項4に記載の方法。
- 哺乳動物が、不安定狭心症、冠動脈疾患、発作、心房細動を有し、または心筋梗塞を経験している、請求項4に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩である、第一の化合物と、
アンジオテンシン変換酵素阻害薬、HMG−CoA還元酵素阻害薬、ネプリライシン阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、第Xa因子阻害薬、またはワルファリンである、第二の化合物と、
医薬用担体、ビヒクル、または希釈剤と
を含む治療有効量の組成物を含む組合せ医薬組成物。
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