JP2018512405A - mGluR4のモジュレーターとしての3−(4−エチニルフェニル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Yは、C−R1’であり;
R1’は、水素、F又はClであり;
R1は、F又はClであり;
R2は、水素又は低級アルキルであり;
R3は、1若しくは2個のハロゲン原子で場合により置換されている、フェニル、ピリジニル又はイソチアゾリルであり、ここで、ピリジニル基中のN原子は、異なる位置にあってもよく;
R4は、水素又は低級アルキルであり;
Hetは、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシアルキル、ヘテロ原子がOであるヘテロシクロアルキル、或いはヒドロキシで置換されている低級アルキルで場合により置換されており、N、O若しくはSより選択される2又は3個のヘテロ原子を含有している、5員ヘテロアリール基であるか、或いは、以下の基:
より選択される2又は3個のN−ヘテロ原子を含有している、二環式芳香族複素環である]
で示される化合物に、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩に、ラセミ混合物に、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体、及び/若しくは立体異性体に関する。
を包含する。
を包含する。
[式中、
Hetは、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシアルキル、ヘテロ原子がOであるヘテロシクロアルキル、或いはヒドロキシで置換されている低級アルキルで場合により置換されており、N、O若しくはSより選択される2又は3個のヘテロ原子を含有している、5員ヘテロアリール基であり;
Alkは、低級アルキルである]
で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体、及び/若しくは立体異性体、例えば、以下:
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−チアゾール−2−イル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルイミダゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−メチルチアゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−メチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−メチルピラゾール−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(3−メチルイミダゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−エチル−6−メチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(1−エチルピラゾール−4−イル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−イソチアゾール−4−イル−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−エチル−1−メチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(1−イソプロピルピラゾール−4−イル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−[1−(2−メトキシエチル)ピラゾール−4−イル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−[1−(3−メトキシプロピル)ピラゾール−4−イル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−[1−(3−ヒドロキシプロピル)ピラゾール−4−イル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾール−4−イル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−エチル−1−メチル−6−(1−メチルピラゾール−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(1−エチルピラゾール−3−イル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(1−イソプロピルピラゾール−3−イル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−[1−(2−メトキシエチル)ピラゾール−3−イル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−[1−(3−メトキシプロピル)ピラゾール−3−イル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−トリアゾール−5−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−メチルトリアゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルトリアゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−オキサゾール−5−イル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−イソチアゾール−3−イル−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−イソオキサゾール−3−イル−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−イソオキサゾール−5−イル−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−チアゾール−5−イル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−イソチアゾール−5−イル−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−エチル−1−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(S)−3−(2,6−ジフルオロ−4−(フェニルエチニル)フェニル)−6−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ジメチルジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
(6S)−6−(1−シクロプロピルピラゾール−4−イル)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)ピラゾール−4−イル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−[1−(オキセタン−3−イルメチル)ピラゾール−4−イル]ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−[1−[(3RS)−テトラヒドロフラン−3−イル]ピラゾール−4−イル]ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)ピラゾール−3−イル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン、又は
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−[1−[(3RS)−テトラヒドロフラン−3−イル]ピラゾール−3−イル]ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
の化合物である。
[式中、
Hetは、以下の基:
より選択される2又は3個のN−ヘテロ原子を含有している、二環式芳香族複素環であり;
Alkは、低級アルキルである]
で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体、及び/若しくは立体異性体、例えば、以下:
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルインダゾール−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン、又は
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
の化合物である。
[式中、
R3は、フェニル、ピリジニル又はイソチアゾリルであり、ここで、ピリジニル基中のN原子は、異なる位置にあってもよく、ここで、フェニルは、1個又は2個のハロゲン原子で置換されており;
Hetは、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシアルキル;ヘテロ原子がOであるヘテロシクロアルキル、或いはヒドロキシで置換されている低級アルキルで場合により置換されており、N、O若しくはSより選択される2又は3個のヘテロ原子を含有している、5員ヘテロアリール基であり;
Alkは、低級アルキルである]
で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体、及び/若しくは立体異性体、例えば、以下:
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソチアゾール−4−イルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[4−[2−(2,5−ジフルオロフェニル)エチニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(4−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(2−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−6−エチル−1−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(2−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(4−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[4−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[4−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[4−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[4−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン、又は
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
の化合物である。
[式中、
Yは、C−R1’であり;
R1’は、水素又はClであり;
R1は、F又はClであり;
R3は、1又は2個のハロゲン原子で場合により置換されている、フェニル、ピリジニル又はイソチアゾリルであり、ここで、ピリジニル基中のN原子は、異なる位置にあってもよく;
Alkは、低級アルキルである]
で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体、及び/若しくは立体異性体、例えば、以下:
(6S)−3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン、又は
(6S)−3−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
の化合物である。
で示される化合物を、DMF中、NaH又はCs2CO3の存在下、R2−Iでアルキル化して、式:
[式中、R2は、低級アルキルであり、そして残りの置換基は、先に記載されている]で示される化合物にすること、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること。
で示される化合物を、THF又はDMF中、NaHと反応させて、式I−1:
[式中、置換基は、先に記載されている]で示される化合物にすること、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること。
で示される化合物を、DMF又はTHF中、ビス−(tpp)−Pd(II)Cl2、Et3N、TPP、CUIの存在下、式:
で示される化合物と反応させて、式:
[式中、置換基は、先に記載されている]で示される化合物にすること、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること。
一般式Iで示されるエチニル−フェニル、エチニル−ピリジル又はエチニル−イソチアゾリルで置換されたピリミジン−2,4−ジオン化合物は、例えば、適切に置換されたアニリン又はアミノピリジン1と適切に置換されたアリールアセチレン2とのSonogashiraカップリングにより式3で示される所望のエチニル化合物を得ることによって、得ることができる。式3で示されるエチニル化合物とクロロギ酸フェニル10とを反応させることにより、反応性のカルバミン酸フェニル11を形成する。溶媒(例えば、THF又はDMF)中、塩基(例えば、炭酸カリウム)を用いて、中間体11と適切に置換された式4で示されるアミノエステルとを反応させることにより、式5で示される所望の尿素類似体を形成する。溶媒(THF又はDMFのような)中、強塩基(例えば、NaH又はKOtBu)を用いた5の閉環により、式I−1で示される所望のピリミジン−2,4−ジオン化合物を形成する。アルキル化を介したR2置換基(R2=低級アルキル)の導入は、一般式I−2で示される所望のエチニル−フェニル、エチニル−ピリジル又はエチニル−イソチアゾリルで置換されたピリミジン−2,4−ジオン化合物を形成する(スキーム1)。
HEK293細胞において発現させた組み換えヒトmGlu4におけるCa2+動員インビトロアッセイを使用したEC 50 値の決定:
ヒトmGlu4受容体をコードするcDNAで安定的にトランスフェクトさせたモノクローナルHEK−293細胞株を樹立した;mGlu4ポジティブアロステリックモジュレーター(PAM)を用いる試験のために、低い受容体発現レベル及び低い恒常的受容体活性を有する細胞株を選択して、アゴニスト活性に対するPAM活性の差別化を可能にした。細胞を、標準的なプロトコール(Freshney, 2000)に従って、1mM グルタミン、10%(vol/vol)熱非働化ウシ胎児血清、ペニシリン/ストレプトマイシン、50μg/mLハイグロマイシン及び15μg/mLブラストサイジンを補充したダルベッコ改変イーグル培地(高グルコースを含有)中で培養した(全ての細胞培養試薬及び抗生物質:Invitrogen, Basel, Switzerlandから)。
以下の組成の錠剤を通常の方法により製造する:
1.成分1、2、3及び4を混合し、精製水と共に造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥する。
3.顆粒を好適な粉砕装置に通す。
4.成分5を加え、3分間混合し;好適な成形機で圧縮する。
1.成分1、2及び3を好適なミキサー中で30分間混合する。
2.成分4及び5を加え、3分間混合する。
3.好適なカプセルに充填する。
式Iで示される化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水(一部)の混合物中に溶解する。酢酸でpHを5.0まで調整する。水の残量を加えることにより、容量を1.0mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実施例1
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−チアゾール−2−イル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)ジクロリド(826mg、1.18mmol、0.02当量)をTHF(100mL)中に溶解した。2,6−ジフルオロ−4−ヨードアニリン(15g、58.8mmol)及びフェニルアセチレン(7.2g、7.8mL、70.6mmol、1.2当量)を室温で加えた。トリエチルアミン(29.8g、41mL、0.29mol、5当量)、トリフェニルホスフィン(617mg、2.35mmol、0.04当量)及びヨウ化銅(I)(112mg、0.58mmol、0.01当量)を加え、混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷まし、飽和NaHCO3溶液で、及び酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン 0:100〜40:60の勾配で溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(12.6g、収率93%)を黄色の固体として得た(MS: m/e = 230.1 (M+H+))。
2−アセチルチアゾール(1.5g、11.8mmol)をTHF(20mL)中に溶解した。(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(CAS 196929-78-9)(1.86g、15.3mmol、1.3当量)及びチタン(IV)エトキシド(5.38g、4.98mL、23.6mmol、2.0当量)を加え、混合物を65℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷まし、飽和NaHCO3溶液及び酢酸エチルを加えた。形成した懸濁液をceliteに通して濾過し、濾液を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン 0:100〜60:40の勾配で溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の(R,E)−2−メチル−N−(1−チアゾール−2−イルエチリデン)プロパン−2−スルフィンアミド(1.73g、収率64%)を黄色の油状物として得た(MS: m/e = 231.1 (M+H+))。
酢酸メチル(1.64g、1.76mL、22.14mmol、3当量)を乾燥THF(35mL)中に溶解し、溶液を−70℃まで冷却した。LDA(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中 2.0M)(11mL、22.14mmol、3当量)を−75℃〜−65℃で滴下して加え、混合物を−70℃で45分間撹拌した。乾燥THF(5mL)中に溶解したクロロチタントリイソプロポキシド(5.77g、22.14mmol、3当量)を、−75℃〜−65℃で滴下して加え、混合物を−70℃で45分間撹拌した。乾燥THF(10mL)中に溶解した(R,E)−2−メチル−N−(1−チアゾール−2−イルエチリデン)プロパン−2−スルフィンアミド(実施例1、工程2)(1.7g、7.38mmol)を、−75℃〜−65℃で滴下して加え、混合物を−70℃で1時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、混合物を10分間撹拌した。形成した懸濁液に酢酸エチルを加え、混合物を10分間撹拌した。形成した懸濁液をceliteに通して濾過し、濾液を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン 20:80〜100:0の勾配で溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の(3S)−3−[[(R)−tert−ブチルスルフィニル]アミノ]−3−チアゾール−2−イル−ブタン酸メチル(1.72g、収率77%)を黄色の油状物として得た(MS: m/e = 305.2 (M+H+))。
(3S)−3−[[(R)−tert−ブチルスルフィニル]アミノ]−3−チアゾール−2−イル−ブタン酸メチル(実施例1、工程3)(1.7g、5.58mmol)を、MeOH(20mL)中に溶解し、HCl(ジオキサン中 4N)(22mL、89.3mmol、15当量)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をエバポレートし、飽和Na2CO3溶液で、及びジクロロメタン(3回)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、メタノール:ジクロロメタン 0:100〜10:90の勾配で溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の(3S)−3−アミノ−3−チアゾール−2−イル−ブタン酸メチル(1.02g、収率93%)を黄色の油状物として得た(MS: m/e = 201.1 (M+H+))。
2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)(170mg、0.75mmol、1.5当量)をDMF(2.0mL)中に溶解し、CDI(121mg、0.75mmol、1.5当量)を室温で加えた。混合物を100℃で1時間撹拌した。混合物に、(3S)−3−アミノ−3−チアゾール−2−イル−ブタン酸メチル(実施例1、工程4)(100mg、0.50mmol、1.0当量)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、isolute(登録商標)を用いてエバポレートした。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン 0:100〜100:0の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の(3S)−3−[[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]カルバモイルアミノ]−3−チアゾール−2−イル−ブタン酸メチル(155mg、収率68%)を明黄色の固体として得た(MS: m/e = 456.2 (M+H+))。
(3S)−3−[[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]カルバモイルアミノ]−3−チアゾール−2−イル−ブタン酸メチル(実施例1、工程5)(155mg、0.34mmol)をTHF(2mL)中に溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中 60%)(20mg、0.51mmol、1.5当量)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液で、及び酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。所望の(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−メチル−6−チアゾール−2−イル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(122mg、収率85%)を白色の固体として得た(MS: m/e = 424.1 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−メチル−6−チアゾール−2−イル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例1、工程7)(122mg、0.29mmol)をDMF(2mL)中に溶解し、炭酸セシウム(141mg、0.43mmol、1.5当量)及びヨードメタン(49mg、22μL、0.35mmol、1.2当量)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、isolute(登録商標)を用いてエバポレートした。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン 0:100〜100:0の勾配で溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−チアゾール−2−イル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(95mg、収率76%)を無色の油状物として得た(MS: m/e = 438.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルイミダゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、1−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)エタノンから出発して、実施例1(工程2、3及び4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、褐色の油状物として得た(MS: m/e = 198.2 (M+H+))。
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及び(3S)−3−アミノ−3−(1−メチルイミダゾール−4−イル)ブタン酸メチル(実施例2、工程1)から出発して、実施例1(工程5、6及び7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た(MS: m/e = 435.3 (M+H+))。
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−メチルチアゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及び(3RS)−3−アミノ−3−(2−メチルチアゾール−4−イル)ブタン酸二塩酸塩から出発して、実施例1(工程5及び3)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、実施例1(工程5)におけるDMFの代わりにトルエンを用いることによって、白色の固体として得た(MS: m/e = 452.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、1−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エタノン及び(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(CAS 196929-78-9)から、実施例1(工程2)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の固体として得た(MS: m/e = 229.1 (M+H+))。
活性化亜鉛(0.9g、13.8mmol、3当量)をTHF(15mL)中に懸濁し、塩化銅(I)(470mg、4.6mmol、1当量)を加えた。混合物を60℃で30分間撹拌し、2−ブロモ酢酸エチル(1.3mL、1.96g、11.5mmol、2.5当量)を滴下して加えた。60℃、30分間の後、混合物を0〜5℃まで冷まし、(R,E)−2−メチル−N−[1−(2−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチリデン]プロパン−2−スルフィンアミド(実施例4、工程1)(1.05g、4.6mmol)のTHF(5mL)中混合物を0〜5℃で滴下して加えた。混合物を0〜5℃で1時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液及び酢酸エチルを加え、形成した懸濁液をCelite(登録商標)に通して濾過した。濾液を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン 0:100〜100:0の勾配で溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の(3S)−3−[[(R)−tert−ブチルスルフィニル]アミノ]−3−(2−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ブタン酸エチル(510mg、純度60%、収率21%)を黄色の油状物として得た(MS: m/e = 317.2 (M+H+))。
標題化合物を、(3S)−3−[[(R)−tert−ブチルスルフィニル]アミノ]−3−(2−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ブタン酸エチル(実施例4、工程2)から、実施例1(工程4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の液体として得た(MS: m/e = 213.1 (M+H+))。
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及び(3S)−3−アミノ−3−(2−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ブタン酸エチル(実施例4、工程3)から出発して、実施例1(工程5、6及び7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、DMF中のCDIの代わりにトルエン中のトリホスゲンを用いることによって、白色の固体として得た(MS: m/e = 436.3 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−メチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタノンから出発して、実施例1(工程2、3及び4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、褐色の油状物として得た(MS: m/e = 119.1 (M+H+))。
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及び(3S)−3−アミノ−3−(1−メチルピラゾール−4−イル)ブタン酸メチル(実施例5、工程1)から出発して、実施例1(工程5及び6)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の固体として得た(MS: m/e = 421.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−メチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例5)及びヨードメタンから出発して、実施例1(工程7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た(MS: m/e = 435.3 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−メチルピラゾール−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、1−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エタノンから出発して、実施例1(工程2、3及び4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、橙色の油状物として得た(MS: m/e = 199.1 (M+H+))。
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及び(3S)−3−アミノ−3−(2−メチルピラゾール−3−イル)ブタン酸メチル(実施例7、工程1)から出発して、実施例1(工程5、6及び7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た(MS: m/e = 435.3 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルインダゾール−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、1−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)エタノン(CAS 69271-42-7)から出発して、実施例1(工程2、3及び4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明褐色の油状物として得た(MS: m/e = 248.2 (M+H+))。
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及び(3S)−3−アミノ−3−(1−メチルインダゾール−3−イル)ブタン酸メチル(実施例8、工程1)から出発して、実施例1(工程5及び7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た(MS: m/e = 485.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、1−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタノン(CAS 1515505-67-5)から出発して、実施例1(工程2、3及び4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、橙色の油状物として得た(MS: m/e = 249.2 (M+H+))。
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及び(3S)−3−アミノ−3−(1−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ブタン酸メチル(実施例9、工程1)から出発して、実施例1(工程5、6及び7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た(MS: m/e = 485.3 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
工程1:1−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)エタノン
1−(1H−ピラゾール−3−イル)エタノン塩酸塩(1g、6.82mmol)をTHF(20mL)中に溶解し、0〜5℃まで冷ました。水素化ナトリウム(鉱油中 60%分散液)(655mg、15.0mmol、2.2当量)を注意深く少しずつ加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を再び0〜5℃まで冷まし、(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(1.45mL、1.36g、8.2mmol、1.2当量)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液で、及び酢酸エチル(2回)で注意深く抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。所望の1−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)エタノン(1.38g、収率84%)を無色の油状物として得た(MS: m/e = 241.3 (M+H+))。
標題化合物を、1−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)エタノン(実施例10、工程1)から出発して、実施例1(工程2、3及び4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、HClを用いた開裂工程の撹拌を1時間の代わりに僅か10分間とすることにより、黄色の油状物として得た(MS: m/e = 314.2 (M+H+))。
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及び(3S)−3−アミノ−3−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール−3−イル]ブタン酸メチル(実施例10、工程2)から出発して、実施例1(工程5、6及び7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、無色の油状物として得た(MS: m/e = 551.1 (M+H+))。
標題化合物を、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール−3−イル]ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例10、工程3)から出発して、実施例1(工程4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、反応物を室温の代わりに60℃で2時間撹拌することによって、無色の油状物として得た(MS: m/e = 421.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(3−メチルイミダゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、1−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エタノンから出発して、実施例1(工程2、3及び4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、橙色の油状物として得た(MS: m/e = 198.2 (M+H+))。
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及び(3S)−3−アミノ−3−(3−メチルイミダゾール−4−イル)ブタン酸メチル(実施例11、工程1)から出発して、実施例1(工程5、6及び7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た(MS: m/e = 435.3 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−エチル−6−メチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−メチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例5)及びヨードエタンから出発して、実施例1(工程7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た(MS: m/e = 449.3 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(1−エチルピラゾール−4−イル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、1−(1−エチルピラゾール−4−イル)エタノンから出発して、実施例1(工程2、3及び4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た(MS: m/e = 213.1 (M+H+))。
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及び(3S)−3−アミノ−3−(1−エチルピラゾール−4−イル)ブタン酸メチル(実施例13、工程1)から出発して、実施例1(工程5、6及び7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た(MS: m/e = 449.3 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、1−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン(CAS 59942-95-9)から出発して、実施例1(工程2、3及び4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た(MS: m/e = 217.2 (M-NH2+H+))。
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及び(3S)−3−アミノ−3−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル−ブタン酸メチル(実施例14、工程1)から出発して、実施例1(工程5、6及び7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の固体として得た(MS: m/e = 471.3 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−イソチアゾール−4−イル−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、1−(イソチアゾール−4−イル)エタノン(CAS 88511-36-8)から出発して、実施例1(工程2、3及び4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た(MS: m/e = 201.1 (M+H+))。
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及び(3S)−3−アミノ−3−イソチアゾール−4−イル−ブタン酸メチル(実施例15、工程1)から出発して、実施例1(工程5、6及び7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の泡状物として得た(MS: m/e = 438.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、1−(1H−ピラゾール−4−イル)エタノンから出発して、実施例10(工程1)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の液体として得た(MS: m/e = 241.2 (M+H+))。
標題化合物を、1−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタノン(実施例16、工程1)から出発して、実施例1(工程2、3及び4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、HClを用いた開裂工程の撹拌を1時間の代わりに僅か10分間とすることによって、白色の固体として得た(MS: m/e = 315.2 (M+H+))。
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及び(3S)−3−アミノ−3−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール−4−イル]ブタン酸メチル(実施例16、工程2)から出発して、実施例1(工程5、6及び7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た(MS: m/e = 551.3 (M+H+))。
標題化合物を、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール−4−イル]ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例16、工程3)から出発して、実施例1(工程4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、無色の油状物として得た(MS: m/e = 421.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、1−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エタノン(CAS 1638593-63-1)から出発して、実施例1(工程2、3及び4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た(MS: m/e = 249.2 (M+H+))。
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及び(3S)−3−アミノ−3−(1−メチルピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ブタン酸メチル(実施例17、工程1)から出発して、実施例1(工程5、6及び7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た(MS: m/e = 486.3 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−エチル−1−メチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)プロパン−1−オン(CAS 1007518-49-1)から出発して、実施例1(工程2、3及び4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た(MS: m/e = 213.1 (M+H+))。
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及び(3S)−3−アミノ−3−(1−メチルピラゾール−4−イル)ペンタン酸メチル(実施例18、工程1)から出発して、実施例1(工程5、6及び7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た(MS: m/e = 449.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(1−イソプロピルピラゾール−4−イル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例16)及び2−ヨードプロパンから出発して、実施例1(工程7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た(MS: m/e = 463.3 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−[1−(2−メトキシエチル)ピラゾール−4−イル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例16)及び1−ヨード−2−メトキシエタンから出発して、実施例1(工程7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、無色の油状物として得た(MS: m/e = 479.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−[1−(3−メトキシプロピル)ピラゾール−4−イル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例16)及び1−ブロモ−3−メトキシプロパンから出発して、実施例1(工程7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、無色の油状物として得た(MS: m/e = 493.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−[1−(3−ヒドロキシプロピル)ピラゾール−4−イル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例16)及び3−ヨードプロパン−1−オールから出発して、実施例1(工程7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た(MS: m/e = 479.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾール−4−イル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例16)及び2−ヨードエタノールから出発して、実施例1(工程7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た(MS: m/e = 465.1 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−ヨードアニリン及び(3S)−3−アミノ−3−(1−メチルピラゾール−4−イル)ブタン酸メチル(実施例5、工程1)から出発して、実施例1(工程5、6及び7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の固体として得た(MS: m/e = 461.1 (M+H+))。
標題化合物を、(6S)−3−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例24、工程1)及び3−エチニルピリジンから出発して、実施例1(工程1)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の固体として得た(MS: m/e = 436.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソチアゾール−4−イルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、4−ブロモイソチアゾール及びエチニルトリメチルシランから出発して、実施例1(工程1)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た(MS: m/e = 182.1 (M+H+))。
標題化合物を、(6S)−3−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例24、工程1)及び4−((トリメチルシリル)エチニル)イソチアゾール(実施例25、工程1)(TBAFの1.5当量の添加により、インサイチュで対応するアセチレンに切断される)から出発して、実施例1(工程1)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た(MS: m/e = 442.1 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、1−(1−メチルピラゾール−3−イル)エタノンから出発して、実施例1(工程2、3及び4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た(MS: m/e = 198.1 (M+H+))。
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及び(3S)−3−アミノ−3−(1−メチルピラゾール−3−イル)ブタン酸メチル(実施例26、工程1)から出発して、実施例1(工程5、6及び7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た(MS: m/e = 435.1 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−エチル−1−メチル−6−(1−メチルピラゾール−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、1−(1−メチルピラゾール−3−イル)プロパノンから出発して、実施例1(工程2、3及び4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た(MS: m/e = 212.1 (M+H+))。
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及び(3S)−3−アミノ−3−(1−メチルピラゾール−3−イル)ペンタン酸メチル(実施例27、工程1)から出発して、実施例1(工程5、6及び7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の固体として得た(MS: m/e = 449.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(1−エチルピラゾール−3−イル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例10)及びヨードエタンから出発して、実施例1(工程7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の半固形物として得た(MS: m/e = 449.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(1−イソプロピルピラゾール−3−イル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例10)及び2−ヨードプロパンから出発して、実施例1(工程7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た(MS: m/e = 463.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−[1−(2−メトキシエチル)ピラゾール−3−イル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例10)及び1−ヨード−2−メトキシエタンから出発して、実施例1(工程7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の半固形物として得た(MS: m/e = 479.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−[1−(3−メトキシプロピル)ピラゾール−3−イル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例10)及び1−ブロモ−3−メトキシプロパンから出発して、実施例1(工程7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た(MS: m/e = 493.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−トリアゾール−5−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(2−(アジドメトキシ)エチル)トリメチルシラン(2g、11.5mmol)をDMF(40mL)中に溶解した。ブタ−3−イン−2−オン(1.96g、28.9mmol、2.5当量)、トリエチルアミン(8.04mL、5.84g、57.7mmol、5当量)及びヨウ化銅(I)(5.5g、28.9mmol、2.5当量)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン 0:100〜50:50の勾配で溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の1−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタノン(1.3g、収率47%)を白色の固体として得た(MS: m/e = 242.2 (M+H+))。
標題化合物を、1−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタノン(実施例32、工程1)から出発して、実施例1(工程2、3及び4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、HClを用いた開裂工程の撹拌を1時間の代わりに僅か10分間とすることによって、明黄色の固体として得た(MS: m/e = 315.2 (M+H+))。
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及び(S)−3−アミノ−3−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン酸メチル(実施例32、工程2)から出発して、実施例1(工程5、6及び7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、無色の油状物として得た(MS: m/e = 552.2 (M+H+))。
標題化合物を、(S)−3−(2,6−ジフルオロ−4−(フェニルエチニル)フェニル)−1,6−ジメチル−6−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(実施例32、工程3)から出発して、実施例1(工程4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た(MS: m/e = 422.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−メチルトリアゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−トリアゾール−5−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例32、工程4)及びヨードメタンから出発して、実施例1(工程7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た(MS: m/e = 436.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルトリアゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−トリアゾール−5−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例32、工程4)及びヨードメタンから出発して、実施例1(工程7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た(MS: m/e = 436.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−オキサゾール−5−イル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、1−(オキサゾール−5−イル)エタノン(CAS 1263378-07-9)から出発して、実施例1(工程2、3及び4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た(MS: m/e = 185.1 (M+H+))。
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及び(S)−3−アミノ−3−(オキサゾール−5−イル)ブタン酸メチル(実施例35、工程1)から出発して、実施例1(工程5、6及び7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た(MS: m/e = 422.1 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−ヨードアニリン及び(3S)−3−アミノ−3−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール−4−イル]ブタン酸メチル(実施例16、工程2)から出発して、実施例1(工程5、6及び7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明褐色の固体として得た(MS: m/e = 577.1 (M+H+))。
標題化合物を、(S)−3−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−1,6−ジメチル−6−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(実施例36、工程1)から出発して、実施例1(工程4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た(MS: m/e = 447.0 (M+H+))。
標題化合物を、(S)−3−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(実施例36、工程2)及び3−エチニルピリジンから出発して、実施例1(工程1)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た(MS: m/e = 422.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
副生成物として単離された標題化合物を、2−クロロ−4−ヨードアニリン及び(3S)−3−アミノ−3−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール−4−イル]ブタン酸メチル(実施例16、工程2)から出発して、実施例1(工程5)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、DMF中のCDIの代わりにトリエン中のトリホスゲンを用いることによって、明黄色の油状物として得た(MS: m/e = 463.1/465.1 (M+H+))。
標題化合物を、(S)−3−(3−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)ウレイド)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)ブタン酸メチル(実施例37、工程1)から出発して、実施例1(工程6)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、無色の油状物として得た(MS: m/e = 431.0/432.9 (M+H+))。
標題化合物を、(S)−3−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−6−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(実施例37、工程2)及びヨードメタンから出発して、実施例1(工程7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、無色の油状物として得た(MS: m/e = 459.1/461.1 (M+H+))。
標題化合物を、(S)−3−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−1,6−ジメチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(実施例37、工程3)及びフェニルアセチレンから出発して、実施例1(工程1)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の泡状物として得た(MS: m/e = 433.1/435.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−イソチアゾール−3−イル−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、1−(イソチアゾール−3−イル)エタノン(CAS 88511-35-7)から出発して、実施例1(工程2、3及び4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た(MS: m/e = 201.1 (M+H+))。
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及び(S)−3−アミノ−3−(イソチアゾール−3−イル)ブタン酸メチル(実施例38、工程1)から出発して、実施例1(工程5、6及び7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た(MS: m/e = 438.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、1−(2−メチルチアゾール−5−イル)エタノン(CAS 43040-02-4)から出発して、実施例1(工程2、3及び4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た(MS: m/e = 216.0 (M+H+))。
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及び(S)−3−アミノ−3−(2−メチルチアゾール−5−イル)ブタン酸メチル(実施例39、工程1)から出発して、実施例1(工程5、6及び7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た(MS: m/e = 452.1 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−イソオキサゾール−3−イル−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、1−(イソオキサゾール−3−イル)エタノン(CAS 88511-37-9)から出発して、実施例1(工程2、3及び4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の液体として得た(MS: m/e = 185.1 (M+H+))。
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及び(S)−3−アミノ−3−(イソオキサゾール−3−イル)ブタン酸メチル(実施例40、工程1)から出発して、実施例1(工程5、6及び7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た(MS: m/e = 422.1 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−イソオキサゾール−5−イル−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、1−(イソオキサゾール−5−イル)エタノン(CAS 88511-38-0)から出発して、実施例1(工程2、3及び4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、褐色の油状物として得た(MS: m/e = 185.1 (M+H+))。
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及び(S)−3−アミノ−3−(イソオキサゾール−5−イル)ブタン酸メチル(実施例41、工程1)から出発して、実施例1(工程5、6及び7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た(MS: m/e = 422.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−チアゾール−5−イル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、1−(チアゾール−5−イル)エタノン(CAS 91516-28-8)から出発して、実施例1(工程2、3及び4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た(MS: m/e = 201.0 (M+H+))。
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及び(S)−3−アミノ−3−(チアゾール−5−イル)ブタン酸メチル(実施例42、工程1)から出発して、実施例1(工程5、6及び7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、無色の油状物として得た(MS: m/e = 438.1 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−イソチアゾール−5−イル−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、1−(イソチアゾール−5−イル)エタノン(CAS 3684-00-2)から出発して、実施例1(工程2、3及び4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た(MS: m/e = 201.1 (M+H+))。
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及び(S)−3−アミノ−3−(イソチアゾール−5−イル)ブタン酸メチル(実施例43、工程1)から出発して、実施例1(工程5、6及び7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た(MS: m/e = 438.1 (M+H+))。
(6S)−3−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
4−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロ安息香酸(194mg、0.766mmol、1.2当量)をトルエン(4.0mL)中に溶解し、Et3N(194mg、0.267mL、1.91mmol、3当量)及びDPPA(211mg、0.165mL、0.766mmol、1.2当量)を室温で加えた。混合物を100℃で30分間撹拌した。混合物に、(3S)−3−アミノ−3−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール−4−イル]ブタン酸メチル(実施例16、工程2)(200mg、0.638mmol)を室温で加え、1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムに直接ロードした。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン 10:90〜100:0の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。この反応において副生成物として形成した所望の(S)−3−(3−(4−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロフェニル)ウレイド)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)ブタン酸メチル(85mg、収率31%)を無色の油状物として得た(MS: m/e = 433.0/435.1 (M+H+))。
標題化合物を、(S)−3−(3−(4−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロフェニル)ウレイド)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)ブタン酸メチル(実施例44、工程1)から出発して、実施例1(工程6)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た(MS: m/e = 401.0/402.9 (M+H+))。
標題化合物を、(S)−3−(4−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロフェニル)−6−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(実施例44、工程2)及びヨードメタンから出発して、実施例1(工程7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、無色の油状物として得た(MS: m/e = 429.0/431.1 (M+H+))。
標題化合物を、(S)−3−(4−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1,6−ジメチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(実施例44、工程3)及びフェニルアセチレンから出発して、実施例1(工程1)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た(MS: m/e = 451.2/453.1 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−エチル−1−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル及び(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシランから出発して、実施例10(工程1)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た(MS: m/e = 271.2 (M+H+))。
1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(実施例45、工程1)(36.3g、107mmol)をTHF(300mL)及びMeOH(100mL)中に溶解した。4N NaOH(80.5mL、322mmol、3当量)を室温で加え、混合物を4時間撹拌した。有機溶媒をエバポレートして、水性混合物を、2N HClを用いてpH2まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。所望の1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(29.5g、定量的な収率)を明黄色の固体として得た(MS: m/e = 243.1 (M+H+))。
1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(実施例45、工程2)(22.5g、92.8mmol)を、THF(200mL)中に懸濁し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(13.6g、139mmol、1.5当量)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(48.6mL、36g、279mmol、3当量)を室温で加えた。プロピルホスホン酸無水物の溶液(酢酸エチル中 50%)(66.3mL、111mmol、1.2当量)を、氷冷下、室温で滴下して加えた。混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液で、及び酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、次の工程で直接使用した。所望のN−メトキシ−N−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(20g、収率76%)を橙色の油状物として得た(MS: m/e = 386.2 (M+H+))。
N−メトキシ−N−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(実施例45、工程3)(1g、3.5mmol)を、THF(10mL)中に溶解し、エチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中 3M)(1.75mL、5.26mmol、1.5当量)を0〜5℃で滴下して加えた。混合物を0〜5℃で4時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl溶液で、及び酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、次の工程で直接使用した。所望の1−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)プロパン−1−オン(870mg、収率98%)を黄色の油状物として得た(MS: m/e = 255.2 (M+H+))。
標題化合物を、1−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)プロパン−1−オン(実施例45、工程4)から出発して、実施例1(工程2、3及び4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、HClを用いた開裂工程の撹拌を1時間の代わりに僅か15分間とすることによって、明黄色の油状物として得た(MS: m/e = 328.2 (M+H+))。
標題化合物を、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及び(S)−3−アミノ−3−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ペンタン酸メチル(実施例45、工程5)から出発して、実施例1(工程5、6及び7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た(MS: m/e = 565.1 (M+H+))。
標題化合物を、(S)−3−(2,6−ジフルオロ−4−(フェニルエチニル)フェニル)−6−エチル−1−メチル−6−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(実施例45、工程6)から出発して、実施例1(工程4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の泡状物として得た(MS: m/e = 435.2 (M+H+))。
(S)−3−(2,6−ジフルオロ−4−(フェニルエチニル)フェニル)−6−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ジメチルジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
標題化合物を、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例10)及び2−ヨードエタノールから出発して、実施例1(工程7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た(MS: m/e = 465.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(6S)−3−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例24、工程1)及び1−エチニル−3−フルオロベンゼンから出発して、実施例1(工程1)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た(MS: m/e = 453.2 (M+H+))。
(6S)−3−[4−[2−(2,5−ジフルオロフェニル)エチニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(6S)−3−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例24、工程1)及び2−エチニル−1,4−ジフルオロベンゼンから出発して、実施例1(工程1)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の泡状物として得た(MS: m/e = 471.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(4−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(6S)−3−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例24、工程1)及び2−エチニル−1,4−ジフルオロベンゼンから出発して、実施例1(工程1)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た(MS: m/e = 453.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(2−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(6S)−3−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例24、工程1)及び1−エチニル−2−フルオロベンゼンから出発して、実施例1(工程1)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た(MS: m/e = 453.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−6−エチル−1−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
2,6−ジフルオロ−4−ヨードアニリン(10g、39.2mmol)をTHF(100mL)中に溶解した。Hunig塩基(7.53mL、5.58g、43.1mmol、1.1当量)及びクロロギ酸フェニル(5.4mL、6.75g、43.1mmol、1.1当量)を室温で加え、混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液で、及び酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物をヘプタン中で撹拌し、濾別し、50℃、<10mbarで2時間乾燥した。所望の(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)カルバミン酸フェニル(10.3g、収率70%)を明褐色の固体として得た(MS: m/e = 376.0 (M+H+))。
(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)カルバミン酸フェニル(実施例51、工程1)(1.82g、4.86mmol、1.5当量)をTHF(20mL)中に溶解した。炭酸カリウム(1.34g、9.73mmol、3当量)及び(S)−3−アミノ−3−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ペンタン酸メチル(実施例45、工程5)(1.18g、3.24mmol)を室温で加え、混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液で、及び酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン 0:100〜100:0の勾配で溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の(S)−3−(3−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)ウレイド)−3−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ペンタン酸メチル(300mg、収率15%)を明褐色の油状物として得た(MS: m/e = 609.1 (M+H+))。
標題化合物を、(S)−3−(3−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)ウレイド)−3−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ペンタン酸メチル(実施例51、工程2)から出発して、実施例1(工程6及び7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、無色の油状物として得た(MS: m/e = 591.2 (M+H+))。
標題化合物を、(S)−3−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−6−エチル−1−メチル−6−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(実施例51、工程3)から出発して、実施例1(工程4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、無色の油状物として得た(MS: m/e = 461.0 (M+H+))。
標題化合物を、(S)−3−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−6−エチル−1−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(実施例51、工程4)及び3−エチニルピリジンから出発して、実施例1(工程1)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の泡状物として得た(MS: m/e = 436.2 (M+H+))。
(6S)−6−(1−シクロプロピルピラゾール−4−イル)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例16)(85mg、0.2mmol)を、1,2−ジクロロエタン(2mL)中に溶解した。シクロプロピルボロン酸(35mg、0.4mmol、2当量)、炭酸ナトリウム(54mg、0.5mmol、2.5当量)、2,2’−ビピリジン(38mg、0.24mmol、1.2当量)及び酢酸銅(II)(44mg、0.24mmol、1.2当量)を室温で加え、混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液で、及びDCM(2回)で抽出した。有機層を、酢酸エチル:ヘプタン 0:100〜100:0の勾配で溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製した。所望の(6S)−6−(1−シクロプロピルピラゾール−4−イル)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(31mg、収率33%)を白色の固体として得た(MS: m/e = 461.3 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(2−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(S)−3−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(実施例36、工程2)及び1−エチニル−2−フルオロベンゼンから出発して、実施例1(工程1)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た(MS: m/e = 439.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(4−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(S)−3−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(実施例36、工程2)及び1−エチニル−4−フルオロベンゼンから出発して、実施例1(工程1)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た(MS: m/e = 439.2 (M+H+))。
(6S)−3−[4−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(S)−3−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−1,6−ジメチル−6−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(実施例36、工程1)及び1−エチニル−2,3−ジフルオロベンゼンから出発して、実施例1(工程1)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の固体として得た(MS: m/e = 587.3 (M+H+))。
標題化合物を、(S)−3−(4−((2,3−ジフルオロフェニル)エチニル)−2,6−ジフルオロフェニル)−1,6−ジメチル−6−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(実施例55、工程1)から出発して、実施例1(工程4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た(MS: m/e = 457.2 (M+H+))。
(6S)−3−[4−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(S)−3−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−1,6−ジメチル−6−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(実施例36、工程1)及び1−エチニル−2,4−ジフルオロベンゼンから出発して、実施例1(工程1)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た(MS: m/e = 587.3 (M+H+))。
標題化合物を、(S)−3−(4−((2,4−ジフルオロフェニル)エチニル)−2,6−ジフルオロフェニル)−1,6−ジメチル−6−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(実施例56、工程1)から出発して、実施例1(工程4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た(MS: m/e = 457.3 (M+H+))。
(6S)−3−[4−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(6S)−3−[4−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例55、工程2)及びヨードメタンから出発して、実施例1(工程7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た(MS: m/e = 471.3 (M+H+))。
(6S)−3−[4−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(6S)−3−[4−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例56、工程2)及びヨードメタンから出発して、実施例1(工程7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た(MS: m/e = 471.3 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(S)−3−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−1,6−ジメチル−6−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(実施例36、工程1)及び1−エチニル−3−フルオロベンゼンから出発して、実施例1(工程1)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た(MS: m/e = 569.3 (M+H+))。
標題化合物を、(S)−3−(2,6−ジフルオロ−4−((3−フルオロフェニル)エチニル)フェニル)−1,6−ジメチル−6−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(実施例59、工程1)から出発して、実施例1(工程4)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の泡状物として得た(MS: m/e = 439.2 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)ピラゾール−4−イル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例16)及び1−ヨード−2−メチルプロパン−2−オールから出発して、実施例1(工程7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た(MS: m/e = 493.3 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−[1−(オキセタン−3−イルメチル)ピラゾール−4−イル]ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例16)及び3−(ブロモメチル)オキセタンから出発して、実施例1(工程7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た(MS: m/e = 491.3 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−[1−[(3RS)−テトラヒドロフラン−3−イル]ピラゾール−4−イル]ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例16)及び(RS)−3−ブロモテトラヒドロフランから出発して、実施例1(工程7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た(MS: m/e = 491.4 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)ピラゾール−3−イル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例10)及び1−ヨード−2−メチルプロパン−2−オールから出発して、実施例1(工程7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色のガム状物として得た(MS: m/e = 493.4 (M+H+))。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−[1−[(3RS)−テトラヒドロフラン−3−イル]ピラゾール−3−イル]ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標題化合物を、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例10)及び(RS)−3−ヨードテトラヒドロフランから出発して、実施例1(工程7)に記載されたものと同様の化学反応を用いて、無色のガム状物として得た(MS: m/e = 491.4 (M+H+))。
Claims (16)
- 式I:
[式中、
Yは、C−R1’であり;
R1’は、水素、F又はClであり;
R1は、F又はClであり;
R2は、水素又は低級アルキルであり;
R3は、1若しくは2個のハロゲン原子で場合により置換されている、フェニル、ピリジニル又はイソチアゾリルであり、ここで、ピリジニル基中のN原子は、異なる位置にあってもよく;
R4は、水素又は低級アルキルであり;
Hetは、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシアルキル、ヘテロ原子がOであるヘテロシクロアルキル、或いはヒドロキシで置換されている低級アルキルで場合により置換されており、N、O若しくはSより選択される2又は3個のヘテロ原子を含有している、5員ヘテロアリール基であるか、或いは、以下の基:
より選択される2又は3個のN−ヘテロ原子を含有している、二環式芳香族複素環である]
で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体、及び/若しくは立体異性体。 - 式IA:
[式中、
Hetは、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシアルキル、ヘテロ原子がOであるヘテロシクロアルキル、或いはヒドロキシで置換されている低級アルキルで場合により置換されており、N、O若しくはSより選択される2又は3個のヘテロ原子を含有している、5員ヘテロアリール基であり;
Alkは、低級アルキルである]
で示される請求項1記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体、及び/若しくは立体異性体。 - 下記:
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−チアゾール−2−イル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルイミダゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−メチルチアゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−メチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−メチルピラゾール−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(3−メチルイミダゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−エチル−6−メチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(1−エチルピラゾール−4−イル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−イソチアゾール−4−イル−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−エチル−1−メチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(1−イソプロピルピラゾール−4−イル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−[1−(2−メトキシエチル)ピラゾール−4−イル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−[1−(3−メトキシプロピル)ピラゾール−4−イル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−[1−(3−ヒドロキシプロピル)ピラゾール−4−イル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾール−4−イル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−エチル−1−メチル−6−(1−メチルピラゾール−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(1−エチルピラゾール−3−イル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(1−イソプロピルピラゾール−3−イル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−[1−(2−メトキシエチル)ピラゾール−3−イル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−[1−(3−メトキシプロピル)ピラゾール−3−イル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−トリアゾール−5−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−メチルトリアゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルトリアゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−オキサゾール−5−イル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−イソチアゾール−3−イル−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−イソオキサゾール−3−イル−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−イソオキサゾール−5−イル−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−チアゾール−5−イル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−イソチアゾール−5−イル−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−エチル−1−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(S)−3−(2,6−ジフルオロ−4−(フェニルエチニル)フェニル)−6−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ジメチルジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
(6S)−6−(1−シクロプロピルピラゾール−4−イル)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)ピラゾール−4−イル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−[1−(オキセタン−3−イルメチル)ピラゾール−4−イル]ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−[1−[(3RS)−テトラヒドロフラン−3−イル]ピラゾール−4−イル]ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)ピラゾール−3−イル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン、又は
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−[1−[(3RS)−テトラヒドロフラン−3−イル]ピラゾール−3−イル]ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
である請求項2記載の式IAで示される化合物。 - 式IB:
[式中、
Hetは、以下の基:
より選択される2又は3個のN−ヘテロ原子を含有している、二環式芳香族複素環であり;
Alkは、低級アルキルである]
で示される請求項1記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体、及び/若しくは立体異性体。 - 下記:
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルインダゾール−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン、又は
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
である請求項4記載の式IBで示される化合物。 - 式IC:
[式中、
R3は、フェニル、ピリジニル又はイソチアゾリルであり、ここで、ピリジニル基中のN原子は、異なる位置にあってもよく、ここで、フェニルは、1個又は2個のハロゲン原子で置換されており;
Hetは、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシアルキル、ヘテロ原子がOであるヘテロシクロアルキル、或いはヒドロキシで置換されている低級アルキルで場合により置換されており、N、O若しくはSより選択される2又は3個のヘテロ原子を含有している、5員ヘテロアリール基であり;
Alkは、低級アルキルである]
で示される請求項1記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体、及び/若しくは立体異性体。 - 下記:
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソチアゾール−4−イルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[4−[2−(2,5−ジフルオロフェニル)エチニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(4−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(2−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−6−エチル−1−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(2−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(4−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[4−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[4−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[4−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[4−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン、又は
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
である請求項6記載の式ICで示される化合物。 - 式ID:
[式中、
R1は、Cl又はFであり;
Yは、CH又はCClであり;
Hetは、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、或いはヒドロキシルで置換されている低級アルキルで場合により置換されており、N、O若しくはSより選択される2又は3個のヘテロ原子を含有している、5員ヘテロアリール基であり;
Alkは、低級アルキルである]
で示される請求項1記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体、及び/若しくは立体異性体。 - 下記:
(6S)−3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン、又は
(6S)−3−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
である請求項8記載の式IDで示される化合物。 - 請求項1〜9のいずれか一項に定義される式Iで示される化合物を製造するためのプロセスであって、
a)式:
で示される化合物を、DMF中、NaH又はCs2CO3の存在下、R2−Iでアルキル化して、式:
[式中、R2は、低級アルキルであり、そして残りの置換基は、請求項1に記載されている]で示される化合物にすること、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、或いは、
b)式5:
で示される化合物を、THF又はDMF中、NaHと反応させて、式I−1:
[式中、置換基は、請求項1に記載されている]で示される化合物にすること、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、或いは、
c)式9:
で示される化合物を、DMF又はTHF中、ビス−(tpp)−Pd(II)Cl2、Et3N、TPP、CUIの存在下、式:
で示される化合物と反応させて、式:
[式中、置換基は、請求項1に記載されている]で示される化合物にすること、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む、プロセス。 - 治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜9のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、ガン、うつ病及び2型糖尿病の処置において使用するための、請求項1〜9のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- 請求項1〜9のいずれか一項記載の式Iで示される化合物と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
- パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、ガン、うつ病及び2型糖尿病の処置用の医薬を調製するための、請求項1〜9のいずれか一項記載の式Iで示される化合物の使用。
- パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、ガン、うつ病及び2型糖尿病を処置するための方法であって、有効量の請求項1〜9のいずれか一項記載の式Iで示される化合物を投与することを含む、方法。
- 本明細書中に上述の発明。
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