JP2013523854A - アリールエチニル誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Uは、=N−又は=C(R5)−であり;
Vは、−CH=又は−N=であり;
Wは、=CH−又は=N−であるが;
但し、U、V又はWのうちの1つだけが、窒素であることができ、
R5は、水素、メチル又はハロゲンであり;
Yは、−N(R6)−、−O−、−C(R7’)(R7)−、−CH2O−又は−CH2S(O)2−であり;
ここで、R6は、水素又は低級アルキルであり、そしてR7/R7’は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシであり;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される1又は2個の置換基で場合により置換されており;
R2/R2’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルもしくは−CH2OCH2−を含有する環を形成してよく;
mは、0、1又は2であり;
mが1である場合、
R3/R3’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルを形成してよいか;あるいは
R3及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキル又は−(CH2)2OCH2−を含有する環を形成してよく;
nは、0又は1であり;
nが1である場合、
R4/R4’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルを形成してよく;
R4及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキルを形成してよいか;あるいは、
nが0であり、そしてYが−N(R6)−であるならば、R6及びR2は、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキルを形成してよいか;あるいは
n及びmが0であるならば、R2及びR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキルを形成してよい]で示されるエチニル誘導体に、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩に、ラセミ混合物に、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくはその立体異性体に関する。
mGluR1及びmGluR5は、グループIに属し、mGluR2及びmGluR3は、グループIIに属し、そしてmGluR4、mGluR6、mGluR7及びmGluR8は、グループIIIに属する。
[式中、
Uは、=N−又は=C(R5)−であり;
Vは、−CH=又は−N=であり;
Wは、=CH−又は=N−であるが;
但し、U、V又はWのうちの1つだけが、窒素であることができ、
R5は、水素、メチル又はハロゲンであり;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される1又は2個の置換基で場合により置換されており;
R2/R2’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルもしくは−CH2OCH2−を含有する環を形成してよく;
R3/R3’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルを形成してよいか;あるいは
R3及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキル又は−(CH2)2OCH2−を含有する環を形成してよい]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体である。
3−(3−フルオロ−5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン
(5RS)−5−メトキシメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
(5R又は5S)−5−メトキシメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
(5S又は5R)−5−メトキシメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
5,5−ジメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
3−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン
5,5−ジメチル−3−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
(5RS)−5−tert−ブチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
6−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−4−オキサ−6−アザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5−オン
7−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−5−オキサ−7−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−オン
3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−1−オキサ−3−アザ−スピロ[4.4]ノナン−2−オン
3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−1−オキサ−3−アザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン
(5RS)−5−tert−ブチル−5−メチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
(3aRS,6aSR)−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−2−オン
(3aRS,6aSR)−3−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−2−オン
(3aRS,6aSR)−3−[5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−2−オン
(RS)−4,5,5−トリメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
4,4,5,5−テトラメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
3−[5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン
5,5−ジメチル−3−(5−ピリミジン−5−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
5,5−ジメチル−3−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−オキサゾリジン−2−オン
3−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン
3−[5−(3,4−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン
3−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン
3−[5−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン
6−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−4−オキサ−6−アザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5−オン
(6SR,7RS)−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−ベンゾオキサゾール−2−オン
(3aSR,7aRS)−(3aRS,7RS)−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−ピラノ[4,3−d]オキサゾール−2−オン又は
5,5−ジメチル−3−(6−(フェニルエチニル)ピリダジン−3−イル)オキサゾリジン−2−オンである。
[式中、
Uは、=N−又は=C(R5)−であり;
Vは、−CH=又は−N=であり;
Wは、=CH−又は=N−であるが;
但し、U、V又はWのうちの1つだけが、窒素であることができ、
R5は、水素、メチル又はハロゲンであり;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される1又は2個の置換基で場合により置換されており;
R2/R2’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルもしくは−CH2OCH2−を含有する環を形成してよく;
R3/R3’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルを形成してよいか;あるいは
R3及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキル又は−(CH2)2OCH2−を含有する環を形成してよく;
R7/R7’は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシである]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体である。
4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン
(3RS)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン
1−(3−フルオロ−5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
1−[5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
4,4−ジメチル−1−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン
1−[5−(5−クロロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
4,4−ジメチル−1−(3−メチル−5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン
2−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−2−アザ−スピロ[4.4]ノナン−3−オン
(RS)−3−メトキシ−4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン
(5R又は5S)−5−メトキシメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
(5S又は5R)−5−メトキシメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
(RS)−1−[5−(5−クロロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
(RS)−3−メトキシ−4,4−ジメチル−1−(5−m−トリルエチニル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン
(RS)−1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
(RS)−1−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
6−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−7−オン
4,4−ジメチル−5’−フェニルエチニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン
5’−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−4,4−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン
5’−(3−クロロ−フェニルエチニル)−4,4−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン
5’−(5−クロロ−ピリジン−3−イルエチニル)−4,4−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン
5’−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−4,4−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン
5’−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−4,4−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン
4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン
2−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−2−アザ−スピロ[4.4]ノナン−3−オン
1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
1−[5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
1−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
1−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
(RS)−3−メトキシ−4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン
(5R又は5S)−5−メトキシメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
(5S又は5R)−5−メトキシメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
(RS)−1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
(R又はS)−1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
(S又はR)−1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
(R又はS)−1−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
4,4−ジメチル−1−(6−(フェニルエチニル)ピリダジン−3−イル)ピロリジン−2−オン
4,4−ジメチル−1−(5−(ピリジン−3−イルエチニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−オンである。
[式中、
Uは、=N−又は=C(R5)−であり;
Vは、−CH=又は−N=であり;
Wは、=CH−又は=N−であるが;
但し、U、V又はWのうちの1つだけが、窒素であることができ、
R5は、水素、メチル又はハロゲンであり;
R6は、水素又は低級アルキルであり;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される1又は2個の置換基で場合により置換されており;
R2/R2’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルもしくは−CH2OCH2−を含有する環を形成してよく;
R3/R3’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルを形成してよいか;あるいは
R3及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキル又は−(CH2)2OCH2−を含有する環を形成してよいか;あるいは
R6及びR2は、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキルを形成してよい]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体である。
4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
3,4,4−トリメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
3−エチル−4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
3−イソプロピル−4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
1−メチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−1,3−ジアザ−スピロ[4.4]ノナン−2−オン
(RS)−4−シクロペンチル−3−メチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
3,4,4−トリメチル−1−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
3,4,4−トリメチル−1−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(5−クロロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
3,4,4−トリメチル−1−(5−ピリダジン−4−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
3,4,4−トリメチル−1−(5−ピリミジン−5−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
3,4,4−トリメチル−1−(5−m−トリルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
(RS)−2−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−オン
(RS)−2−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−オン
(RS)−2−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−オン
(RS)−4−シクロプロピル−3−メチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
(3aSR,7aRS)−(3aRS,7RS)−1−メチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
(3aSR,7aRS)−(3aRS,7RS)−1−メチル−3−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
(3aSR,7aRS)−(3aRS,7RS)−1−[5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3−メチル−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
4−メチル−6−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−4,6−ジアザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5−オン
(3aSR,7aRS)−(3aRS,7RS)−1−エチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
(3aSR,7aRS)−(3aRS,7RS)−1−エチル−3−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
(3aSR,7aRS)−(3aRS,7RS)−1−イソプロピル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
(3aRS,6aSR)−1−メチル−3−(5−(フェニルエチニル)ピリジン−2−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[d]イミダゾール−2(1H)−オン
(RS)−4−tert−ブチル−3−メチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−メチル−ピリジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
(3aSR,6aRS)−1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ−イミダゾール−2−オン
1−[3−フルオロ−5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
1−[3−フルオロ−5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
6−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−4−メチル−4,6−ジアザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5−オン
6−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−4−メチル−4,6−ジアザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5−オン
3,4,4−トリメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(3,4−ジ−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
3−イソプロピル−4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3−イソプロピル−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3−イソプロピル−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3−エチル−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3−エチル−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン
4−メチル−6−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−4,6−ジアザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5−オン
3,4,4−トリメチル−1−(6−(m−トリルエチニル)ピリダジン−3−イル)イミダゾリジン−2−オン
1−(6−((3−クロロフェニル)エチニル)ピリダジン−3−イル)−3,4,4−トリメチルイミダゾリジン−2−オン
3,4,4−トリメチル−1−(5−(フェニルエチニル)ピラジン−2−イル)イミダゾリジン−2−オン
3,4,4−トリメチル−1−(5−(ピリジン−3−イルエチニル)ピラジン−2−イル)イミダゾリジン−2−オン
1−(5−((3−フルオロフェニル)エチニル)ピラジン−2−イル)−3,4,4−トリメチルイミダゾリジン−2−オン
1−(5−((4−フルオロフェニル)エチニル)ピラジン−2−イル)−3,4,4−トリメチルイミダゾリジン−2−オン
(3aRS,6aSR)−1−メチル−3−(6−フェニルエチニル−ピリダジン−3−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン又は
(3aSR,6aRS)−1−[6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリダジン−3−イル]−3−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンである。
[式中、
Uは、=N−又は=C(R5)−であり;
Vは、−CH=又は−N=であり;
Wは、=CH−又は=N−であるが;
但し、U、V又はWのうちの1つだけが、窒素であることができ、
R5は、水素、メチル又はハロゲンであり;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される1又は2個の置換基で場合により置換されており;
R2/R2’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルもしくは−CH2OCH2−を含有する環を形成してよく;
R3/R3’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルを形成してよいか;あるいは
R3及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキル又は−(CH2)2OCH2−を含有する環を形成してよく;
R4/R4’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルを形成してよく;
R4及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキルを形成してよい]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体である。
5,5−ジメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン
6,6−ジメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン
6,6−ジメチル−3−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン
3−[5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
3−[5−(5−クロロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
3−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
3−[5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
6,6−ジメチル−3−(5−m−トリルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン
3−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
3−[5−(3,4−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
3−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
7,7−ジメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサゼパン−2−オン
(RS)−5−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン
(4aRS,7aSR)−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[e][1,3]オキサジン−2−オン
(4aRS,7aRS)−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[e][1,3]オキサジン−2−オン
(RS)−5,6,6−トリメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン
(RS)−6−メトキシメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン
(RS)−5−メトキシ−6,6−ジメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン
(RS)−5,6,6−トリメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン
(RS)−3−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−5,6,6−トリメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
(RS)−3−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−5,6,6−トリメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
(RS)−3−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−5,6,6−トリメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
6,6−ジメチル−3−(6−(フェニルエチニル)ピリダジン−3−イル)−1,3−オキサジナン−2−オン
6,6−ジメチル−3−(5−(フェニルエチニル)ピラジン−2−イル)−1,3−オキサジナン−2−オン
(RS)−3−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−5−メトキシ−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オンである。
[式中、
Uは、=N−又は=C(R5)−であり;
Vは、−CH=又は−N=であり;
Wは、=CH−又は=N−であるが;
但し、U、V又はWのうちの1つだけが、窒素であることができ、
R5は、水素、メチル又はハロゲンであり;
R7/R7’は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシであり;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される1又は2個の置換基で場合により置換されており;
R2/R2’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルもしくは−CH2OCH2−を含有する環を形成してよく;
R3/R3’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルを形成してよいか;あるいは
R3及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキル又は−(CH2)2OCH2−を含有する環を形成してよく;
R4/R4’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルを形成してよく;
R4及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキルを形成してよい]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体である。
5,5−ジメチル−5’−フェニルエチニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン
5’−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−5,5−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン
5,5−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−2−オン
4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−2−オン
1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−4,4−ジメチル−ピペリジン−2−オン
1−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−4,4−ジメチル−ピペリジン−2−オン
4,4−ジメチル−1−(6−(フェニルエチニル)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−2−オン
1−(5−((3−フルオロフェニル)エチニル)ピラジン−2−イル)−4,4−ジメチルピペリジン−2−オン
4,4−ジメチル−1−(5−(ピリジン−3−イルエチニル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−2−オン又は
4,4−ジメチル−1−(5−(フェニルエチニル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−2−オンである。
[式中、
Uは、=N−又は=C(R5)−であり;
Vは、−CH=又は−N=であり;
Wは、=CH−又は=N−であるが;
但し、U、V又はWのうちの1つだけが、窒素であることができ、
R5は、水素、メチル又はハロゲンであり;
R6は、水素又は低級アルキルであり;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される1又は2個の置換基で場合により置換されており;
R2/R2’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルもしくは−CH2OCH2−を含有する環を形成してよく;
R3/R3’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルを形成してよいか;あるいは
R3及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキル又は−(CH2)2OCH2−を含有する環を形成してよく;
R4/R4’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルを形成してよく;
R4及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキルを形成してよい]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体である。
5,5−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン
1,5,5−トリメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン
3,4,4−トリメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン
1−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン
1−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン
3,4,4−トリメチル−5’−フェニルエチニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリミジニル−2−オン
5’−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3,4,4−トリメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリミジニル−2−オン
5’−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−3,4,4−トリメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリミジニル−2−オン
4,4−ジメチル−1−(5−(フェニルエチニル)ピラジン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン
3,4,4−トリメチル−1−(5−(フェニルエチニル)ピラジン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン
1−(5−((3−フルオロフェニル)エチニル)ピラジン−2−イル)−4,4−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン又は
1−(5−((3−フルオロフェニル)エチニル)ピラジン−2−イル)−3,4,4−トリメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オンである。
[式中、
Uは、=N−又は=C(R5)−であり;
Vは、−CH=又は−N=であり;
Wは、=CH−又は=N−であるが;
但し、U、V又はWのうちの1つだけが、窒素であることができ、
R5は、水素、メチル又はハロゲンであり;
Yは、−N(R6)−、−O−、−C(R7’)(R7)−、−CH2O−又は−CH2S(O)2−であり;
ここで、R6は、水素又は低級アルキルであり、そしてR7/R7’は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシであり;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される1又は2個の置換基で場合により置換されており;
R2/R2’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキル又は−CH2OCH2−を含有する環を形成してよいか;あるいは
R6及びR2は、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキルを形成してよいか;あるいは
R2及びR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキルを形成してよい]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体である。
(1RS,5SR)−6−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−6−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−7−オン
3,3−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−アゼチジン−2−オン又は
(1RS,5SR)−6−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−6−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−7−オンである。
(RS)−6−メチル−4−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−モルホリン−3−オン又は
6,6−ジメチル−4−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−モルホリン−3−オンである。
1,1−ジオキソ−4−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−チオモルホリン−3−オンである。
7,7−ジメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサゼパン−2−オンである。
[式中、
Xは、N又はC−R5であり、
ここで、R5は、水素又はハロゲンであり;
Yは、N−R6、O又はCHR7であり、
ここで、R6は、水素又は低級アルキルであり、そしてR7は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシであり;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシで場合により置換されており;
R2/R2’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルを形成してよく;
mは、0又は1であり;mが1である場合、
R3/R3’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルを形成してよく;
nは、0又は1であり;nが1である場合、
R4/R4’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルを形成してよいか;あるいは
mが1であり、かつnが0であるならば、R3及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキルを形成してよいか;あるいは
mが0であり、かつmが1であるならば、R4及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキルを形成してよい]で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体である。
式:
[式中、Xは、アセチレン部分で置換され得る適切な脱離基、例えば、臭素もしくはヨウ素原子、トリアルキルスタンニル基、ボロン酸又はボロン酸エステル基などである]で示される化合物を式:
で示される適切なアリール−アセチレンと反応させて、
式:
[式中、置換基は、先に記載されている]で示される化合物を得ること、あるいは
所望ならば、得た化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む。
細胞内Ca2+動員アッセイ
ヒトmGlu5a受容体をコードするcDNAを安定的にトランスフェクトされたモノクローナルHEK−293細胞系を生成した;mGlu5陽性アロステリックモジュレーター(PAM)を用いた作業のために、低い受容体発現レベル及び低い構成的受容体活性を有する細胞株を選択して、アゴニストの対PAM活性の鑑別を可能にした。細胞を、標準プロトコル(Freshney, 2000)に従って、1mM グルタミン、10%(v/v) 加熱不活性化仔ウシ血清、ペニシリン/ストレプトマイシン、50μg/mL ハイグロマイシン及び15μg/mL ブラストサイジンを補充した高グルコースを含むダルベッコ変法イーグル培地中で培養した(全ての細胞培養試薬及び抗生物質はInvitrogen, Basel, Switzerlandより)。
以下の組成の錠剤を常法により製造した:
mg/錠剤
活性成分 100
粉末乳糖 95
白トウモロコシデンプン 35
ポリビニルピロリドン 8
Naカルボキシメチルデンプン 10
ステアリン酸マグネシウム 2
錠剤重量 250
2,3−ジフルオロ−5−ヨードピリジン(500mg、2.07mmol)を、NMP(500μL)及びピリジン(201μL、2.49mmol、1.2当量)に溶解し、そして1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(555mg、6.22mmol、3当量)を室温で加えた。この混合物を、100℃で16時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして飽和NaHCO3溶液で、それから少量のジクロロメタンで2回、抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン層をシリカゲルカラム上に直接装填し、そして酢酸エチル:ヘプタン勾配 0:100〜100:0で溶離することによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の1−(3−フルオロ−5−ヨードピリジン−2−イルアミノ)−2−メチルプロパン−2−オール(590mg、1.9mmol、収率91.7%)を、無色の油状物として得た、MS: m/e = 311.0 (M+H+)。
1−(3−フルオロ−5−ヨードピリジン−2−イルアミノ)−2−メチルプロパン−2−オール(実施例1、工程1)(580mg、1.87mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、そしてピリジン(300μL、3.74mmol、2当量)を室温で加えた。この混合物を0〜5℃に冷却し、そしてホスゲン(トルエン中20%)(1.19mL、2.24mmol、1.2当量)を、0〜5℃で15分間かけて滴下した。混合物を、0〜5℃で1時間撹拌した。この反応混合物を、飽和NaHCO3溶液で、それから少量のジクロロメタンで2回、抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン層をシリカゲルカラム上に直接装填し、そしてヘプタン:酢酸エチル勾配 100:0〜50:50で溶離することによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の3−(3−フルオロ−5−ヨードピリジン−2−イル)−5,5−ジメチルオキサゾリジン−2−オン(500mg、1.49mmol、収率79.5%)を、白色の固体として得た、MS: m/e = 337.0 (M+H+)。
ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)ジクロリド(12.5mg、17.9μmol、0.05当量)を、DMF 1mLに溶解した。3−(3−フルオロ−5−ヨードピリジン−2−イル)−5,5−ジメチルオキサゾリジン−2−オン(実施例1、工程2)(120mg、357μmol)及びフェニルアセチレン(72.9mg、78.4μL、714μmol、2当量)を室温で加えた。トリエチルアミン(108mg、149μL、1.07mmol、3当量)、トリフェニルホスフィン(2.81mg、10.7μmol、0.03当量)及びヨウ化銅(I)(2.04mg、10.7μmol、0.03当量)を加え、そしてこの混合物を、70℃で3時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして飽和NaHCO3溶液で、それから少量のジクロロメタンで2回、抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン層をシリカゲルカラム上に直接装填し、そして酢酸エチル:ヘプタン勾配 0:100〜40:60で溶離することによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の3−(3−フルオロ−5−(フェニルエチニル)ピリジン−2−イル)−5,5−ジメチルオキサゾリジン−2−オン(96mg、309μmol、収率86.6%)を、黄色の固体として得た、MS: m/e = 311.2 (M+H+)。
(5RS)−5−メトキシメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
標記化合物、明褐色の固体、MS: m/e = 309.1 (M+H+)を、実施例1、工程3に記載した手順と同様の手順を使用して、3−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−5−メトキシメチル−オキサゾリジン−2−オン(CAS 170011-45-7)及びフェニルアセチレンから調製した。
(5R又は5S)−5−メトキシメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
標記化合物、白色の固体、MS: m/e = 309.1 (M+H+)を、キラルカラム(溶媒としてヘプタン:イソプロパノール 80:20を用いたchiralpak AD)を使用した(5RS)−5−メトキシメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン(実施例2)の分離によって調製した。
(5S又は5R)−5−メトキシメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
標記化合物、白色の固体、MS: m/e = 309.1 (M+H+)を、キラルカラム(溶媒としてヘプタン:イソプロパノール 80:20を用いたchiralpak AD)を使用した(5RS)−5−メトキシメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン(実施例2)の分離によって調製した。
標記化合物を、実施例1、工程1及び工程2に記載した手順と同様の手順を使用して、2−フルオロ−5−ヨードピリジン及び1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールから、白色の固体として得た、MS: m/e = 292.9 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、3−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン(実施例5、工程1)及びフェニルアセチレンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 293.0 (M+H+)。
3−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、3−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン(実施例5、工程1)及び3−フルオロフェニルアセチレンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 311.2 (M+H+)。
5,5−ジメチル−3−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、3−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン(実施例5、工程1)及び3−エチニル−ピリジンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 294.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程1及び工程2に記載した手順と同様の手順を使用して、2−フルオロ−5−ヨードピリジン及び(rac)−1−アミノ−3,3−ジメチルブタン−2−オール塩酸塩から白色の固体として得た、MS: m/e = 346.9 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(5RS)−5−tert−ブチル−3−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン(実施例8、工程1)及びフェニルアセチレンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 321.2 (M+H+)。
6−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−4−オキサ−6−アザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5−オン
標記化合物を、実施例1に記載した手順と同様の手順を使用して、2−フルオロ−5−ブロモピリジン、1−アミノメチル−シクロプロパノール(Russian J. Org. Chem. 2001, 37, 1238)及びフェニルアセチレンから出発して、無色の固体として得た、MS: m/e = 291.2 (M+H+)。
7−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−5−オキサ−7−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−オン
標記化合物を、実施例1に記載した手順と同様の手順を使用して、2−フルオロ−5−ブロモピリジン、1−アミノメチル−シクロブタノール(WO2006/29115 A2)及びフェニルアセチレンから出発して、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 305.2 (M+H+)。
3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−1−オキサ−3−アザ−スピロ[4.4]ノナン−2−オン
標記化合物を、実施例1に記載した手順と同様の手順を使用して、2−フルオロ−5−ブロモピリジン、1−アミノメチル−シクロペンタノール及びフェニルアセチレンから出発して、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 319.2 (M+H+)。
3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−1−オキサ−3−アザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン
標記化合物を、実施例1に記載した手順と同様の手順を使用して、2−フルオロ−6−ブロモピリジン、1−アミノメチル−シクロヘキサノール及びフェニルアセチレンから出発して、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 333.2 (M+H+)。
5−ヨードピリジン−2−アミン(1g、4.55mmol)を、DMF(5mL)に溶解し、そして3,3−ジメチルジヒドロフラン−2,5−ジオン(1.28g、10.0mmol、2.2当量)を室温で加えた。この混合物を、150℃で3時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固し、そしてシリカゲルカラムに直接装填した。粗物質を、シリカゲル(20gr、酢酸エチル/ヘプタン勾配、0:100〜100:0)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の1−(5−ヨードピリジン−2−イル)−3,3−ジメチルピロリジン−2,5−ジオン(1.3g、3.94mmol、収率86.6%)を、黄色の固体として得た、MS: m/e = 331.0 (M+H+)。
1−(5−ヨードピリジン−2−イル)−3,3−ジメチルピロリジン−2,5−ジオン(実施例13、工程1)(800mg、2.42mmol)を、THF(6mL)及びMeOH(2mL)に溶解し、そしてこの溶液を0〜5℃に冷却した。NaBH4(101mg、2.67mmol、1.1当量)を0〜5℃で加え、そしてこの混合物を、0〜5℃で1時間撹拌した。この反応混合物を、飽和NaHCO3溶液で、それから少量のジクロロメタンで2回、抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン層をアミノ−シリカゲルカラム上に直接装填し、そして酢酸エチル/ヘプタン勾配、0:100〜100:0で溶離することによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の(5−RS)−5−ヒドロキシ−1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン(370mg、収率46%)を、白色の固体として得た、MS: m/e = 333.0 (M+H+)。
(5RS)−5−ヒドロキシ−1−(5−ヨードピリジン−2−イル)−4,4−ジメチルピロリジン−2−オン(実施例13、工程2)(275mg、828μmol)を、CH2Cl2(2mL)に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸無水物(140μL、994μmol、1.2当量)を室温で加えた。この混合物を、20〜25℃で1時間撹拌した。この溶液を蒸発乾固し、そして残留物を、トリフルオロ酢酸(957μL、12.4mmol、15当量)に溶解し、そしてトリエチルシラン(159μL、994μmol、1.2当量)を室温で加えた。この混合物を、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、そして飽和NaHCO3溶液で、それから少量のジクロロメタンで2回、抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン層をシリカゲルカラム(20gr、酢酸エチル/ヘプタン勾配、0:100〜100:0)上に直接装填することによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の1−(5−ヨードピリジン−2−イル)−4,4−ジメチルピロリジン−2−オン(209mg、収率80%)を、白色の固体として得た、MS: m/e = 317.0 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学を使用して、1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン(実施例13、工程3)及びフェニルアセチレンから、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 291.1 (M+H+)。
(3RS)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−コハク酸[Tetrahedron Letters (2002), 43(52), 9513-9515](120mg、0.74mmol)を、CH2Cl2(2mL)に懸濁し、そして0〜5℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(260μL、1.85mmol)を加え、そしてこの反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、そして次の工程でさらに精製しないで使用した。
標記化合物を、実施例12、工程1に記載した化学と同様の化学を使用して、5−ヨードピリジン−2−アミン及び(4RS)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ジヒドロ−フラン−2,5−ジオン(実施例14、工程1)から、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 346.8 (M+H+)。
(4RS)−4−ヒドロキシ−1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−3,3−ジメチル−ピロリジン−2,5−ジオン(実施例14、工程2)(2.4g、3.47mmol、50%)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解した。イミダゾール(520mg、7.63mmol)及びtert−ブチルジフェニルクロロシラン(1.0g、3.64mmol)を室温で加え、そしてこの混合物を、室温で3時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、そして混合物を、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン勾配 0:100〜30:70)により精製した。所望の化合物を、白色の固体として得た(1.5g、収率74%)、MS: m/e = 585.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例12、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、(4RS)−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−3,3−ジメチル−ピロリジン−2,5−ジオン(実施例14、工程3)から、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 587.0 (M+H+)。
標記化合物を、実施例12、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(3RS,5RS)−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−5−ヒドロキシ−1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン(実施例14、工程4)から、無色の油状物として得た、MS: m/e = 571.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(3RS)−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン(実施例14、工程5)及びフェニルアセチレンから、褐色の油状物として得た、MS: m/e = 545.3 (M+H+)。
(3RS)−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン(実施例14、工程6)(100mg、0.18mmol)を、THF(1mL)に溶解し、そしてTBAF(THF中1M)(184μL、0.184)を、室温で滴下した。この混合物を、60℃で1時間撹拌した。この反応混合物を、飽和NaHCO3溶液で、それからEtOAcで2回、抽出した。有機層を、水で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。粗物質を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(20gr、酢酸エチル/ヘプタン勾配、0:100〜100:0)により精製した。所望の(3RS)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン(44mg、収率78%)を、白色の固体として得た、MS: m/e = 307.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程1に記載した化学と同様の化学を使用して、2−フルオロ−5−ヨードピリジン及び2−メチルプロパン−1,2−ジアミンから、無色の油状物として得た、MS: m/e = 292.0 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、N−1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−2−メチル−プロパン−1,2−ジアミン(実施例15、工程1)から、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 318.0 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例15、工程2)及びフェニルアセチレンから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 292.1 (M+H+)。
3,4,4−トリメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
4,4−ジメチル−1−(5−(フェニルエチニル)ピリジン−2−イル)イミダゾリジン−2−オン(実施例15、工程3)(110mg、378μmol)を、DMF(0.5mL)に溶解し、そして0〜5℃に冷却した。NaH(55%)(19.8mg、453μmol、1.2当量)を加え、そしてこの混合物を、0〜5℃で30分間撹拌した。ヨードメタン(35.3μL、566μmol、1.5当量)を加え、そして混合物を、0〜5℃で30分間撹拌した。この反応混合物を、飽和NaHCO3溶液で処理し、そして少量のCH2Cl2で2回抽出した。有機層を、シリカゲルカラムに直接装填し、そして粗物質を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(20gr、酢酸エチル/ヘプタン勾配、0:100〜100:0)により精製した。所望の3,4,4−トリメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン(93mg、収率81%)を、黄色の固体として得た、MS: m/e = 306.2 (M+H+)。
3−エチル−4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例16に記載した化学と同様の化学を使用して、4,4−ジメチル−1−(5−(フェニルエチニル)ピリジン−2−イル)イミダゾリジン−2−オン(実施例15、工程3)及びヨードエタンから出発して、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 320.2 (M+H+)。
3−イソプロピル−4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例16に記載した化学と同様の化学を使用して、4,4−ジメチル−1−(5−(フェニルエチニル)ピリジン−2−イル)イミダゾリジン−2−オン(実施例15、工程3)及び2−ブロモプロパンから出発して、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 334.3 (M+H+)。
ジベンジルアミン(2.15mL、16.8mmol)を、アセトニトリル(30mL)に溶解した。炭酸カリウム(2.3g、16.8mmol、1.5当量)及び1−ブロモ−3,3−ジメチルブタン−2−オン(1.5mL、11.2mmol、1.0当量)を加え、そしてこの混合物を、90℃で16時間撹拌した。この反応混合物を、飽和NaHCO3溶液で、それからEtOAcで2回、抽出した。有機層を、水で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。粗物質を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(70gr、酢酸エチル/ヘプタン勾配、0:100〜100:0)により精製した。所望の1−(ジベンジルアミノ)−3,3−ジメチルブタン−2−オン(1.6g、収率48.5%)を、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 296.3 (M+H+)。
1−ジベンジルアミノ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン(実施例19、工程1)(1.6g、5.4mmol)を、ジエチルエーテル(20mL)に溶解し、そして0〜5℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3M)(2.2mL、6.5mmol、1.2当量)を、0〜5℃で滴下し、そしてこの混合物を、室温で72時間撹拌した。この反応混合物を、飽和NH4Cl溶液で、それからEtOAcで2回、抽出した。有機層を、水で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。粗物質を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(50gr、酢酸エチル/ヘプタン勾配、0:100〜100:0)により精製した。所望の(RS)−1−ジベンジルアミノ−2,3,3−トリメチル−ブタン−2−オール(1.2g、収率71%)を、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 312.4 (M+H+)。
標記化合物を、酢酸エチル中のPd/C(10%)を使用した室温で16時間の水素化によって、(RS)−1−ジベンジルアミノ−2,3,3−トリメチル−ブタン−2−オール(実施例19、工程2)から調製した、白色の固体として得た、MS: m/e = 132.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程1に記載した化学と同様の化学を使用して、2−フルオロ−5−ヨードピリジン及び(RS)−1−アミノ−2,3,3−トリメチル−ブタン−2−オール(実施例19、工程3)から、黄色の固体として得た、MS: m/e = 335.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、(RS)−1−(5−ヨード−ピリジン−2−イルアミノ)−2,3,3−トリメチル−ブタン−2−オール(実施例19、工程4)から、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 361.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(5RS)−5−tert−ブチル−3−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−5−メチル−オキサゾリジン−2−オン(実施例19、工程5)及びフェニルアセチレンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 335.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程1及び工程2に記載した手順と同様の手順を使用して、2−フルオロ−5−ヨードピリジン及び3−アミノ−2,2−ジメチルプロパン−1−オールから、無色の油状物として得た、MS: m/e = 333.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、3−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−5,5−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン(実施例20、工程1)及びフェニルアセチレンから、明褐色の油状物として得た、MS: m/e = 307.3 (M+H+)。
1−(3−フルオロ−5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
標記化合物を、実施例13に記載した手順と同様の手順を使用し、5−ヨードピリジン−2−アミンの代わりに2−アミノ−3−フルオロ−5−ヨードピリジンを使用することによって、橙色の固体として得た、MS: m/e = 309.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程1及び工程2に記載した手順と同様の手順を使用して、2−フルオロ−5−ヨードピリジン及び(1SR,2RS)−2−アミノシクロペンタノール塩酸塩から、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 331.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(3aRS,6aSR)−3−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−2−オン(実施例13、工程1)及びフェニルアセチレンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 305.2 (M+H+)。
(3aRS,6aSR)−3−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−2−オン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(3aRS,6aSR)−3−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−2−オン(実施例13、工程1)及び3−エチニル−ピリジンから、無色の油状物として得た、MS: m/e = 306.2 (M+H+)。
(3aRS,6aSR)−3−[5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−2−オン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(3aRS,6aSR)−3−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−2−オン(実施例13、工程1)及び3−エチニル−5−フルオロ−ピリジン(CAS 872122-54-8)から、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 324.2 (M+H+)。
5,5−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン
標記化合物を、実施例15に記載した手順と同様の手順を使用し、2−フルオロ−5−ヨードピリジンから出発して、そして2−メチルプロパン−1,2−ジアミンの代わりに2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジアミンを使用することによって、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 306.2 (M+H+)。
1,5,5−トリメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン
標記化合物を、実施例16に記載した手順と同様の手順を使用して、5,5−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン(実施例25)及びヨードメタンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 306.2 (M+H+)。
(RS)−4,5,5−トリメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例1に記載した手順と同様の手順を使用して、2−フルオロ−5−ヨードピリジンから、そして1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールの代わりに(RS)−3−アミノ−2−メチル−ブタン−2−オール(CAS 6291-17-4)を使用することによって、黄色の固体として得た、MS: m/e = 307.2 (M+H+)。
4,4,5,5−テトラメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例1に記載した手順と同様の手順を使用して、2−フルオロ−5−ヨードピリジンから、そして1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールの代わりに3−アミノ−2,3−ジメチル−ブタン−2−オール(CAS 89585-13-7)を使用することによって、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 321.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、3−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン(実施例5、工程1)及びエチニルトリメチルシランから、褐色の固体として得た、MS: m/e = 289.0 (M+H+)。
5,5−ジメチル−3−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン(実施例29、工程1)(100mg、0.35mmol)を、THF(3mL)に溶解した。3−フルオロ−5−ヨードピリジン(100mg、0.45mmol、1.3当量)、Et3N(145μL、1.04mmol、3当量)、ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)ジクロリド(10mg、14μmol、0.05当量)、トリフェニルホスフィン(11mg、17μmol、0.05当量)、トリフェニルホスフィン(3mg、10μmol、0.03当量)及びヨウ化銅(I)(1mg、3.5μmol、0.01当量)を、窒素下で加え、そしてこの混合物を、60℃に加熱した。THF中の1M TBAF(520μL、0.52mmol、1.5当量)を、60℃で20分間滴下した。この反応混合物を、60℃で3時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、そして混合物を、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール勾配 100:0〜90:10)により精製した。所望の3−[5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オンを、白色の固体として得た(55mg、収率51%)、MS: m/e = 312.3 (M+H+)。
5,5−ジメチル−3−(5−ピリミジン−5−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例29、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、5,5−ジメチル−3−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン(実施例29、工程1)及び5−ブロモピリミジンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 295.2 (M+H+)。
5,5−ジメチル−3−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−オキサゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例29、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、5,5−ジメチル−3−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン(実施例29、工程1)及び4−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 297.2 (M+H+)。
3−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、3−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン(実施例5、工程1)及び1−エチニル−4−フルオロ−ベンゼンから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 311.2 (M+H+)。
3−[5−(3,4−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例29、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、5,5−ジメチル−3−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン(実施例29、工程1)及び1,2−ジフルオロ−4−ヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 329.2 (M+H+)。
3−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例29、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、5,5−ジメチル−3−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン(実施例29、工程1)及び1,4−ジフルオロ−2−ヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 329.2 (M+H+)。
3−[5−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例29、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、5,5−ジメチル−3−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン(実施例29、工程1)及び2−フルオロ−5−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 312.2 (M+H+)。
6−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−4−オキサ−6−アザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5−オン
標記化合物を、実施例1に記載した手順と同様の手順を使用して、2−フルオロ−5−ブロモピリジン、1−アミノメチル−シクロプロパノール(Russian J. Org. Chem. 2001, 37, 1238)及び3−エチニル−ピリジンから出発して、白色の固体として得た、MS: m/e = 292.2 (M+H+)。
2−ブロモ−5−ヨードピリジン(2.5g、8.8mmol)を、窒素下、THF 50mLに溶解した。ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)ジクロリド(618mg、880μmol、0.1当量)、エチニルトリメチルシラン(950mg、1.34mL、9.6mmol、1.1当量)、トリエチルアミン(1.78g、2.44mL、17.6mmol、3当量)及びヨウ化銅(I)(84mg、440μmol、0.05当量)を加え、そしてこの混合物を、50℃で3時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン勾配 0:100〜15:85で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の2−ブロモ−5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン(1.95g、7.7mmol、収率87%)を、白色の固体として得た、MS: m/e = 254.1/256.1 (M+H+)。
2−ブロモ−5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン(実施例37、工程1)(260mg、1.0mmol)を、トルエン(2mL)に溶解し、そして4,4−ジメチルピロリジン−2−オン(115mg、1.0mmol、1.0当量)、炭酸セシウム(660mg、2.05mmol、2.0当量)、キサントホス(CAS 161265-03-8)(24mg、0.04mmol、0.04当量)及びPd2(dba)3(19mg、0.02mmol、0.02当量)を、窒素下で加えた。この混合物を、90℃で1時間撹拌した。粗生成物を、トルエン混合物をシリカゲルカラム上に直接装填し、そして酢酸エチル:ヘプタン勾配 0:100〜40:60で溶離することによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の4,4−ジメチル−1−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン(230mg、0.81mmol、収率75%)を、黄色の固体として得た、MS: m/e = 287.1 (M+H+)。
4,4−ジメチル−1−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン(実施例37、工程2)(80mg、0.28mmol)を、DMF(1mL)に溶解した。3−フルオロ−5−ヨードピリジン(87mg、0.39mmol、1.4当量)、Et3N(85mg、117μL、0.84mmol、3当量)、ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)ジクロリド(10mg、14μmol、0.05当量)、トリフェニルホスフィン(2mg、8.4μmol、0.03当量)及びヨウ化銅(I)(2mg、8.4μmol、0.03当量)を、窒素下で加え、そしてこの混合物を、70℃に加熱した。THF中の1M TBAF(300μL、0.3mmol、1.1当量)を、70℃で20分間滴下した。この反応混合物を、70℃で30分間撹拌し、そしてisoluteを用いて蒸発乾固した。粗生成物を、20gシリカゲルカラムを用い、そしてヘプタン:酢酸エチル 100:0→0:100で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の1−[5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン(36mg、収率42%)を、白色の固体として得た、MS: m/e = 310.2 (M+H+)。
4,4−ジメチル−1−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、4,4−ジメチル−1−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン(実施例37、工程2)及び3−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 292.1 (M+H+)。
1−[5−(5−クロロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、4,4−ジメチル−1−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン(実施例37、工程2)及び3−クロロ−5−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 326.2/328.2 (M+H+)。
1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、4,4−ジメチル−1−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン(実施例37、工程2)及び1−フルオロ−3−ヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 309.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程1に記載した化学と同様の化学を使用し、2−ブロモ−5−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモ−5−ヨード−3−メチルピリジンを使用することによって、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 268.1/270.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、2−ブロモ−3−メチル−5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン(実施例41、工程1)及び4,4−ジメチルピロリジン−2−オンから、褐色の固体として得た、MS: m/e = 301.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、4,4−ジメチル−1−(3−メチル−5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン(実施例41、工程2)及びヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 305.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、2−ブロモ−5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン(実施例37、工程1)から、そして4,4−ジメチルピロリジン−2−オンの代わりに5,5−ジメチル−ピペリジン−2−オン(CAS 4007-79-8)を使用することによって、黄色の固体として得た、MS: m/e = 301.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、5,5−ジメチル−5’−トリメチルシラニルエチニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン(実施例42、工程1)及びヨードベンゼンから、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 305.2 (M+H+)。
5’−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−5,5−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、5,5−ジメチル−5’−トリメチルシラニルエチニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン(実施例42、工程1)及び1−フルオロ−3−ヨードベンゼンから、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 323.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程1に記載した化学と同様の化学を使用して、2−フルオロ−5−ヨードピリジン及び1−(アミノメチル)シクロペンチルカルバミン酸tert−ブチル(CAS 889949-09-1)から、NMPの代わりに溶媒として無希釈ピリジンを使用することによって、白色の固体として得た、MS: m/e = 418.2 (M+H+)。
BOC保護基を、{1−[(5−ヨード−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロペンチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例44、工程1)をジオキサン中の4N HClと室温で1時間反応させることによって、除去した。標記化合物を、塩酸塩の濾過により、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 318.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、(1−アミノ−シクロペンチルメチル)−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−アミン塩酸塩(実施例44、工程2)から、白色の固体として得た、MS: m/e = 344.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、3−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−1,3−ジアザ−スピロ[4.4]ノナン−2−オン(実施例44、工程3)及びフェニルアセチレンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 318.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例16に記載した化学と同様の化学を使用して、3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−1,3−ジアザ−スピロ[4.4]ノナン−2−オン(実施例44、工程4)及びヨードメタンから、明黄色の油状物として得た、MS: m/e = 332.2 (M+H+)。
(RS)−4−シクロペンチル−3−メチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例44に記載した手順と同様の手順を使用して、2−フルオロ−5−ヨードピリジンから、そして1−(アミノメチル)シクロペンチルカルバミン酸tert−ブチルの代わりに(RS)−2−アミノ−1−シクロペンチルエチルカルバミン酸tert−ブチル(CAS 936497-76-6)を使用することによって、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 346.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、2,5−ジブロモピリジン及び(1RS,5SR)−6−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−7−オン(CAS 22031-52-3)から、白色の固体として得た、MS: m/e = 268.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、フェニルアセチレンと共に(1RS,5SR)−6−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−6−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−7−オン(実施例46、工程1)から、褐色の固体として得た、MS: m/e = 289.2 (M+H+)。
(6SR,7RS)−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−ベンゾオキサゾール−2−オン
標記化合物を、実施例1に記載した手順と同様の手順を使用して、2−フルオロ−5−ブロモピリジン、(5SR,6RS)−2−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩(CAS 190792-72-4)及びフェニルアセチレンから出発して、黄色の固体として得た、MS: m/e = 319.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例16に記載した化学と同様の化学を使用して、1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例15、工程2)及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 332.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例48、工程1)及び3−エチニル−ピリジンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 307.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程1に記載した化学と同様の化学を使用して、1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例48、工程1)及びエチニルトリメチルシランから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 302.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、3,4,4−トリメチル−1−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン(実施例49、工程1)及び3−フルオロ−5−ヨードピリジンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 325.4 (M+H+)。
3,4,4−トリメチル−1−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−イミダゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、3,4,4−トリメチル−1−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン(実施例49、工程1)及び4−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 310.3 (M+H+)。
1−[5−(5−クロロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、3,4,4−トリメチル−1−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン(実施例49、工程1)及び3−クロロ−5−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 341.1/343.3 (M+H+)。
3,4,4−トリメチル−1−(5−ピリダジン−4−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、3,4,4−トリメチル−1−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン(実施例49、工程1)及び4−ブロモ−ピリダジンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 308.4 (M+H+)。
1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例48、工程1)及び1−エチニル−3−フルオロ−ベンゼンから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 324.3 (M+H+)。
1−[5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例48、工程1)及び1−エチニル−3−クロロ−ベンゼンから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 340.1/342.2 (M+H+)。
3,4,4−トリメチル−1−(5−ピリミジン−5−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、3,4,4−トリメチル−1−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン(実施例49、工程1)及び5−ブロモ−ピリミジンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 308.2 (M+H+)。
3,4,4−トリメチル−1−(5−m−トリルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例48、工程1)及び1−エチニル−3−メチル−ベンゼンから、褐色の油状物として得た、MS: m/e = 320.1 (M+H+)。
1−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例48、工程1)及び1−エチニル−4−フルオロ−ベンゼンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 324.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程1及び工程2に記載した手順と同様の手順を使用して、2−フルオロ−5−ヨードピリジン及び(RS)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−オン(CAS 76561-92-7)から、NMPの代わりに溶媒として無希釈ピリジンを使用することによって、白色の固体として得た、MS: m/e = 344.0 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(RS)−2−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−オン(実施例58、工程1)及びフェニルアセチレンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 318.2 (M+H+)。
2−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−2−アザ−スピロ[4.4]ノナン−3−オン
標記化合物を、実施例37、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、2−ブロモ−5−フェニルエチニル−ピリジン(実施例58、工程1)及び2−アザ−スピロ[4.4]ノナン−3−オン(CAS 75751-72-3)から、明黄色として得た、MS: m/e = 317.2 (M+H+)。
標記化合物を、特許WO9637466号、17頁、工程2に記載されている化学と同様の化学を使用して、3−t−ブチルカルバモイルオキシ−テトラヒドロフラン−2−オンの代わりに(RS)−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ジヒドロ−フラン−2−オン(CAS 100101-82-4)から出発して、そして2−アミノ−4−トリフルオロメチルピリジンの代わりに2−アミノ−5−ヨードピリジンを使用することによって、白色の固体として得た、MS: m/e = 474.9 (M+H+)。
標記化合物を、特許WO9637466号、17頁、工程3に記載されている化学と同様の化学を使用して、(RS)−4−ヨード−N−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−2−メトキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミド(実施例60、工程1)から、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 347.0 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(RS)−1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン(実施例60、工程2)及びフェニルアセチレンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 321.3 (M+H+)。
(5R又は5S)−5−メトキシメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
標記化合物、黄色の油状物、MS: m/e = 321.3 (M+H+)を、キラルカラム(溶媒としてヘプタン:イソプロパノール 90:10を用いたchiralpak AD)を使用した(RS)−3−メトキシ−4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン(実施例60)の分離によって調製した。
(5S又は5R)−5−メトキシメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
標記化合物、白色の固体、MS: m/e = 321.3 (M+H+)を、キラルカラム(溶媒としてヘプタン:イソプロパノール 90:10を用いたchiralpak AD)を使用した(RS)−3−メトキシ−4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン(実施例60)の分離によって調製した。
標記化合物を、実施例37、工程1に記載した化学と同様の化学を使用して、(RS)−1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン(実施例60、工程2)及びエチニルトリメチルシランから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 317.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(RS)−3−メトキシ−4,4−ジメチル−1−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン(実施例63、工程1)及び3−クロロ−5−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 356.1/358.2 (M+H+)。
(RS)−3−メトキシ−4,4−ジメチル−1−(5−m−トリルエチニル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(RS)−1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン(実施例60、工程2)及び1−エチニル−3−メチル−ベンゼンから、橙色の油状物として得た、MS: m/e = 335.2 (M+H+)。
(RS)−1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(RS)−1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン(実施例60、工程2)及び1−エチニル−3−フルオロベンゼンから、褐色の固体として得た、MS: m/e = 339.2 (M+H+)。
(RS)−1−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(RS)−1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン(実施例60、工程2)及び1−エチニル−4−フルオロベンゼンから、褐色の固体として得た、MS: m/e = 339.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程1に記載した化学と同様の化学を使用して、2−フルオロ−5−ヨードピリジン及び4−アミノ−2−メチルブタン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(CAS 880100-43-6)から、白色の固体として得た、MS: m/e = 406.3 (M+H+)。
BOC保護基を、[3−(5−ヨード−ピリジン−2−イルアミノ)−1,1−ジメチル−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例67、工程1)をジオキサン中の4N HClと室温で4時間反応させることによって、除去した。標記化合物を、塩酸塩の濾過により、ピンク色の固体として得た、MS: m/e = 306.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、N−1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−3−メチル−ブタン−1,3−ジアミン塩酸塩(実施例67、工程2)から、黄色の固体として得た、MS: m/e = 332.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例16に記載した化学と同様の化学を使用して、1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−4,4−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン(実施例67、工程3)及びヨードメタンから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 346.0 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−3,4,4−トリメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン(実施例67、工程4)及びフェニルアセチレンから、褐色の固体として得た、MS: m/e = 320.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程1に記載した化学と同様の化学を使用して、1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−3,4,4−トリメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン(実施例67、工程4)及びエチニルトリメチルシランから、白色の固体として得た、MS: m/e = 316.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、3,4,4−トリメチル−1−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン(実施例68、工程1)及び1,4−ジフルオロ−2−ヨードベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 356.2 (M+H+)。
1−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、3,4,4−トリメチル−1−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン(実施例68、工程1)及び1−フルオロ−4−ヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 338.3 (M+H+)。
(RS)−2−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−オン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(RS)−2−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−オン(実施例58、工程1)及び3−エチニル−ピリジンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 319.1 (M+H+)。
(RS)−2−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−オン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(RS)−2−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−オン(実施例58、工程1)及び1−エチニル−3−フルオロベンゼンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 336.2 (M+H+)。
3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパン酸メチル(CAS 54755-77-0)(10g、42.1mmol)を、THF(150mL)に溶解し、そして0〜5℃に冷却した。THF中の3N メチルマグネシウムブロミド(56.2mL、120mmol、4当量)を滴下し、そしてこの混合物を、0〜5℃で1時間撹拌した。この反応混合物を、飽和NH4Cl溶液で、それからEtOAcで2回、抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発乾固した。所望の(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(11.6g、定量)を、無色の油状物として得、MS: m/e = 238.1 (M+H+)、そしてさらに精製しないで次の工程で使用した。
(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(実施例72、工程1)(11.6g、48.9mmol)を、THF(250mL)に溶解し、そして水素化ナトリウム(60%、5.2g、108mmol、2.2当量)を少量ずつ加えた。この混合物を、室温で3時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液 5mLを注意深く加え、そして混合物を、isoluteを用いて蒸発乾固した。粗生成物を、残留物をシリカゲルカラム上に直接装填し、そして酢酸エチル:メタノール勾配 100:0〜90:10で溶離することによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン(3.2g、収率51%)を、黄色の固体として得た、MS: m/e = 130.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、2−ブロモ−5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン(実施例37、工程1)から、そして4,4−ジメチルピロリジン−2−オンの代わりに6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン(実施例72、工程2)を使用することにより、橙色の固体として得た、MS: m/e = 303.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、6,6−ジメチル−3−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン(実施例72、工程3)及びヨードベンゼンから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 307.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程1及び工程2に記載した手順と同様の手順を使用して、2−フルオロ−5−ヨードピリジン及び4−アミノ−2−メチル−ブタン−2−オール塩酸塩から、白色の固体として得た、MS: m/e = 333.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、3−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン(実施例73、工程1)及びフェニルアセチレンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 308.2 (M+H+)。
3−[5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、6,6−ジメチル−3−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン(実施例72、工程3)及び3−フルオロ−5−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 326.3 (M+H+)。
3−[5−(5−クロロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、6,6−ジメチル−3−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン(実施例72、工程3)及び3−クロロ−5−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 342.1/344.2 (M+H+)。
3−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、6,6−ジメチル−3−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン(実施例72、工程3)及び1−フルオロ−3−ヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 325.4 (M+H+)。
3−[5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、6,6−ジメチル−3−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン(実施例72、工程3)及び1−クロロ−3−ヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 341.2/343.2 (M+H+)。
6,6−ジメチル−3−(5−m−トリルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、6,6−ジメチル−3−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン(実施例72、工程3)及び1−ヨード−3−メチルベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 321.4 (M+H+)。
3−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、3−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン(実施例73、工程1)及び1−エチニル−4−フルオロベンゼンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 325.2 (M+H+)。
3−[5−(3,4−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、3−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン(実施例73、工程1)及び4−エチニル−1,2−ジフルオロベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 343.1 (M+H+)。
3−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、6,6−ジメチル−3−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン(実施例72、工程3)及び1,4−ジフルオロ−2−ヨードベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 343.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、2−ブロモ−5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン(実施例37、工程1)及び2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−7−オン(CAS 1207174-87-5)から、白色の固体として得た、MS: m/e = 301.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、6−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−7−オン(実施例82、工程1)及びヨードベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 305.3 (M+H+)。
(RS)−4−シクロプロピル−3−メチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例58に記載した手順と同様の手順を使用して、2−フルオロ−5−ヨードピリジンから、そして(RS)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−オンの代わりに(RS)−1−シクロプロピル−エタン−1,2−ジアミンを使用することによって、橙色の固体として得た、MS: m/e = 318.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程1に記載した化学と同様の化学を使用して、2−フルオロ−5−ヨードピリジン及びrac−シクロヘキサン−1,2−ジアミンから、褐色の油状物として得た、MS: m/e = 318.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、(1SR,2RS)−(1RS,2RS)−N−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(実施例84、工程1)から、黄色の固体として得た、MS: m/e = 344.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例16に記載した化学と同様の化学を使用して、(3aSR,7aRS)−(3aRS,7aRS)−1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(実施例84、工程2)及びヨードメタンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 358.0 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(3aSR,7aRS)−(3aRS,7aRS)−1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−3−メチル−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(実施例84、工程3)及びフェニルアセチレンから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 332.3 (M+H+)。
(3aSR,7aRS)−(3aRS,7RS)−1−メチル−3−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(3aSR,7aRS)−(3aRS,7aRS)−1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−3−メチル−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(実施例84、工程3)及び3−エチニルピリジンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 333.3 (M+H+)。
(3aSR,7aRS)−(3aRS,7RS)−1−[5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3−メチル−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(3aSR,7aRS)−(3aRS,7aRS)−1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−3−メチル−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(実施例84、工程3)及び3−エチニル−5−フルオロ−ピリジン(3−フルオロ−5−ヨードピリジンとエチニルトリメチルシラン及びTBAFとのインサイチュー・ソノガシラ反応により生成される)から、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 351.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、2−ブロモ−5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン(実施例37、工程1)から、そして4,4−ジメチルピロリジン−2−オンの代わりに4,4−ジメチル−ピペリジン−2−オン(CAS 55047-81-9)を使用することによって、黄色の固体として得た、MS: m/e = 301.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、4,4−ジメチル−5’−トリメチルシラニルエチニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン(実施例87、工程1)及びヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 305.2 (M+H+)。
5’−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−4,4−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、4,4−ジメチル−5’−トリメチルシラニルエチニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン(実施例87、工程1)及び1−フルオロ−3−ヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 323.2 (M+H+)。
5’−(3−クロロ−フェニルエチニル)−4,4−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、4,4−ジメチル−5’−トリメチルシラニルエチニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン(実施例87、工程1)及び1−クロロ−3−ヨードベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 339.2/341.1 (M+H+)。
5’−(5−クロロ−ピリジン−3−イルエチニル)−4,4−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、4,4−ジメチル−5’−トリメチルシラニルエチニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン(実施例87、工程1)及び1−クロロ−3−ヨードピリジンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 340.1/342.2 (M+H+)。
5’−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−4,4−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、4,4−ジメチル−5’−トリメチルシラニルエチニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン(実施例87、工程1)及び1−フルオロ−4−ヨードベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 323.2 (M+H+)。
5’−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−4,4−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、4,4−ジメチル−5’−トリメチルシラニルエチニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン(実施例87、工程1)及び1,4−ジフルオロ−2−ヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 341.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程1及び工程2に記載した手順と同様の手順を使用して、2−フルオロ−5−ヨードピリジン及び5−アミノ−2−メチルペンタン−2−オール(CAS 108262-66-4)から、無色の油状物として得た、MS: m/e = 346.9 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、3−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−7,7−ジメチル−[1,3]オキサゼパン−2−オン(実施例93、工程1)及びフェニルアセチレンから、橙色の固体として得た、MS: m/e = 321.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程1及び工程2に記載した手順と同様の手順を使用して、2−フルオロ−5−ヨードピリジン及び(3RS,4RS)−(3RS,4SR)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール(CAS 33332-01-3)から、白色の固体として得た、MS: m/e = 346.9 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(3aSR,7aRS)−(3aRS,7RS)−1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−ピラノ[4,3−d]オキサゾール−2−オン(実施例94、工程1)及びフェニルアセチレンから、褐色の固体として得た、MS: m/e = 321.1 (M+H+)。
(RS)−3−ジベンジルアミノ−2−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル(CAS 93715-75-4)(5.8g、18.6mmol)を、DMF(40mL)に溶解し、そしてtert−ブチルクロロジフェニルシラン(6.76mL、26mmol、1.4当量)、イミダゾール(1.9g、27.9mmol、1.5当量)及びDMAP(227mg、1.9mmol、0.1当量)を室温で加えた。この混合物を、80℃で3時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、そして飽和NaHCO3溶液で、それからEtOAcで2回、抽出した。有機層を、ブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲルカラム上での、そして酢酸エチル:ヘプタン勾配 0:100〜40:60で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の(RS)−2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−3−ジベンジルアミノ−プロピオン酸エチルエステル(8.1g、収率79%)を、無色の油状物として得た、MS: m/e = 552.5 (M+H+)。
(RS)−2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−3−ジベンジルアミノ−プロピオン酸エチルエステル(実施例95、工程1)(8.0g、14.5mmol)を、THF(100mL)に溶解し、そしてメチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3M)(19.3mL、58mmol、4当量)を、室温で滴下した。この混合物を、室温で3.5時間撹拌した。この反応混合物を、飽和NaHCO3溶液で、それからEtOAcで2回、抽出した。有機層を、ブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発乾固した。所望の(RS)−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−4−ジベンジルアミノ−2−メチル−ブタン−2−オール(6.9g、収率84%)を、白色の固体として得、MS: m/e = 538.5 (M+H+)、そしてさらに精製しないで次の工程で使用した。
(RS)−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−4−ジベンジルアミノ−2−メチル−ブタン−2−オール(実施例95、工程2)を、EtOH中、Pd(OH)2で、60℃で16時間水素化した。所望の(RS)−4−アミノ−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−メチル−ブタン−2−オール(4.2g、収率92%)を、無色の油状物として得、MS: m/e = 358.2 (M+H+)、そしてさらに精製しないで次の工程で使用した。
(RS)−4−アミノ−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−メチル−ブタン−2−オール(実施例95、工程3)(1.83mg、5.1mmol)を、THF(35mL)に溶解し、そして0〜5℃に冷却した。THF 15mLに溶解したトリエチルアミン(2.14mL、15.4mmol、3当量)及びトリホスゲン(1.67g、5.63mmol、1.1当量)を、0〜5℃で滴下した。この混合物を、0〜5℃で1時間撹拌した。この反応混合物を、isoluteを用いて蒸発させ、そして粗生成物を、残留物をシリカゲルカラム上に直接装填し、そしてヘプタン:酢酸エチル勾配 100:0〜0:100で溶離することによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の(RS)−5−(2,2−ジメチル−1,1−ジフェニル−プロポキシ)−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン(535mg、収率27%)を、白色の固体として得た、MS: m/e = 384.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、2−ブロモ−5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン(実施例37、工程1)及び(RS)−5−(2,2−ジメチル−1,1−ジフェニル−プロポキシ)−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン(実施例95、工程4)から、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 557.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(RS)−5−(2,2−ジメチル−1,1−ジフェニル−プロポキシ)−6,6−ジメチル−3−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン(実施例95、工程5)及びヨードベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 323.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程1に記載した化学と同様の化学を使用して、2−ブロモ−5−ヨードピリジンから、そしてエチニルトリメチルシランの代わりにフェニルアセチレンを使用することによって、白色の固体として得た、MS: m/e = 258/260 (M+H+)。
1−(アミノメチル)シクロプロパンアミン二塩酸塩(CAS 849149-67-3)(0.88g、5.53mmol)を、THF(10mL)に溶解し、そしてCDI(0.9g、5.53mmol、1.0当量)を室温で加えた。この混合物を、70℃で16時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、そして飽和NaHCO3溶液で、それからジクロロメタンで5回、抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発乾固した。所望の4,6−ジアザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5−オン(0.52g、純度50%、収率42%)を、白色の固体として得、MS: m/e = 113.0 (M+H+)、そして次の工程でさらに精製しないで使用した。
標記化合物を、実施例37、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、2−ブロモ−5−フェニルエチニル−ピリジン(実施例96、工程1)及び4,6−ジアザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5−オン(実施例96、工程2)から、黄色の固体として得た、MS:m/e=290.1(M+H+)。
標記化合物を、実施例16に記載した化学と同様の化学を使用して、6−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−4,6−ジアザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5−オン(実施例96、工程3)及びヨードメタンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 304.1 (M+H+)。
ジクロロメタン(6mL)中の2−アミノ−5−ブロモピリジン(100mg、0.454mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.19mL、1.364mmol、3当量)及び3−クロロ−2,2−ジメチル−プロピオニルクロリド(CAS 4300-97-4)(140mg、0.909mmol、2当量)を、0〜5℃で加えた。この混合物を、室温で16時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、そして粗生成物を、シリカゲルカラム上での、そして酢酸エチル:ヘプタン勾配 5:95〜10:90で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のN−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−クロロ−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(154mg、収率74%)を、白色の固体として得た。
DMF(3mL)に溶解したN−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−クロロ−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(実施例97、工程1)(250mg、0.738mmol)を、DMF 5mL中のNaH(29.5mg、0.738mmol、1当量)の溶液に、室温で加えた。この混合物を、70℃で3時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、そして粗生成物を、シリカゲルカラム上での、そして酢酸エチル:ヘプタン勾配 10:90〜15:85で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3,3−ジメチル−アゼチジン−2−オン(160mg、収率72%)を、白色の固体として得た。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3,3−ジメチル−アゼチジン−2−オン(実施例97、工程2)及びフェニルアセチレンから、褐色の固体として得た、MS: m/e = 277.0 (M+H+)。
(1RS,5SR)−6−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−6−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−7−オン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、3−エチニル−ピリジンと共に(1RS,5SR)−6−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−6−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−7−オン(実施例46、工程1)から、褐色の固体として得た、MS: m/e = 290.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例16に記載した化学と同様の化学を使用して、(3aSR,7aRS)−(3aRS,7aRS)−1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(実施例84、工程2)及びヨードエタンから、その反応物を0〜5℃の代わりに60℃で撹拌することによって、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 372.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(3aSR,7aRS)−(3aRS,7aRS)−1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−3−エチル−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(実施例99、工程1)及びフェニルアセチレンから、褐色の油状物として得た、MS: m/e = 346.4 (M+H+)。
(3aSR,7aRS)−(3aRS,7RS)−1−エチル−3−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(3aSR,7aRS)−(3aRS,7aRS)−1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−3−エチル−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(実施例99、工程1)及び3−エチニル−ピリジンから、褐色の固体として得た、MS: m/e = 347.8 (M+H+)。
標記化合物を、実施例16に記載した化学と同様の化学を使用して、(3aSR,7aRS)−(3aRS,7aRS)−1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(実施例84、工程2)及びヨウ化イソプロピルから、その反応物を0〜5℃の代わりに60℃で撹拌することによって、白色の固体として得た。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(3aSR,7aRS)−(3aRS,7aRS)−1−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−3−イソプロピル−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(実施例101、工程1)及びフェニルアセチレンから、褐色の油状物として得た、MS: m/e = 360.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程1及び工程2に記載した手順と同様の手順を使用して、2−フルオロ−5−ヨードピリジン及び(1SR,2RS)−2−アミノメチル−シクロペンタノール(CAS 40482-02-8)から、実施例1、工程2で使用した条件の代わりにTHF中のトリホスゲン及びトリエチルアミンを室温で12時間使用することによって、白色の固体として得た、MS: m/e = 345.0 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(4aRS,7aSR)−3−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[e][1,3]オキサジン−2−オン(実施例102、工程1)及びフェニルアセチレンから、褐色の固体として得た、MS: m/e = 319.0 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程1及び工程2に記載した手順と同様の手順を使用して、2−フルオロ−5−ヨードピリジン及び(1SR,2SR)−2−アミノメチル−シクロペンタノール(CAS 40482-00-6)から、実施例1、工程2に使用した条件の代わりにTHF中のトリホスゲン及びトリエチルアミンを室温で12時間使用することによって、白色の固体として得た、MS: m/e = 345.0 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(4aRS,7aRS)−3−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[e][1,3]オキサジン−2−オン(実施例103、工程1)及びフェニルアセチレンから、褐色の固体として得た、MS: m/e = 318.8 (M+H+)。
標記化合物を、実施例95、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチルプロパン酸メチル(CAS 182486-16-4)から、無色の油状物として得た、MS: m/e = 218.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例72、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、(RS)−(3−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例104、工程1)から、黄色の固体として得た、MS: m/e = 144.0 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、2−ブロモ−5−フェニルエチニル−ピリジン(実施例96、工程1)及び(RS)−5,6,6−トリメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン(実施例104、工程2)から、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 321.1 (M+H+)。
(RS)−6−メトキシメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン
標記化合物を、実施例37、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、2−ブロモ−5−フェニルエチニル−ピリジン(実施例96、工程1)及び(RS)−6−メトキシメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン(CAS 39754-63-7)から、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 323.1 (M+H+)。
ジクロロエタン 28mL中の(rac)−cis−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸(2.28g、9.98mmol)及びN−メチルモルホリン(1.1g、1.21mL、11.0mmol、1.1当量)の溶液を、室温で10分間撹拌した。次に、ジフェニルリン酸アジド(3.02g、2.37mL、11.0mmol、1.1当量)を、室温で滴下し、そしてこの無色の溶液を、室温で45分間撹拌し、その間に、溶液は明黄色になった。次に、この溶液を75℃に温め、そして一晩撹拌し、そして放冷した。ジクロロメタン/水での処理後、合わせた有機相を蒸発乾固した。橙色の固体を、酢酸エチルでトリチュレートし、そして濾過して、白色の固体 1.27gを得た。母液を濃縮し、そして結晶化した材料を、再び濾過して、さらに生成物 0.55gを得た。総収量1.82g(81%)の標記化合物を結晶質の白色の固体として得た、MS: m/e = 227.3 (M+H+)。
DMF 30mL中の(3aSR,6aRS)−2−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例106、工程1)(1.82g、8.04mmol)の溶液に、鉱油中の水素化ナトリウムの60%懸濁液(386mg、9.65mmol、1.2当量)を加えた。この懸濁液を、室温で45分間撹拌し(ガス発生)、次に、ヨードメタン(0.604mL、9.65mmol、1.2当量)を加え、そしてこの混合物を、室温で一晩撹拌した。真空中での濃縮及び酢酸エチル/水での処理後、少量の鉱油を含有する黄色の油状物2.05gを得て、これを、さらに特徴付けせずに、次の工程で直接使用した。
ジクロロメタン 30mL中の(3aSR,6aRS)−3−メチル−2−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例106、工程2)(1.99g、8.28mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(7.55g、5.1mL、66.3mmol、8当量)を加え、そしてこの黄色の溶液を、室温で5時間撹拌した。この反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によってクエンチし、そして水相のpHを、9にした。ジクロロメタン/水での処理後、有機相を乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体 1.07gを得、これを冷酢酸エチルに取り、そして濾過して、標記化合物(822mg、71%)を結晶質の白色の固体として得、これを、さらに特徴付けせずに、次の工程で直接使用した。
トルエン 1mL中の2−ブロモ−5−(フェニルエチニル)ピリジン(実施例96、工程1)(55.0mg、0.213mmol)、(3aR,6aS)−1−メチルヘキサヒドロシクロペンタ[d]イミダゾール−2(1H)−オン(実施例106、工程3)(35.8mg、0.256mmol、1.2当量)、139mg炭酸セシウム(139mg、0.426mmol、2当量)及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス)(5mg、0.008mmol、0.04当量)の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)(4mg、0.0046mmol、0.02当量)を加えた。この混合物を、70℃で一晩撹拌した。混合物を、20gシリカゲルカラム上に直接装填し、そしてヘプタン〜ヘプタン中33%酢酸エチルの勾配で溶離して、標記化合物(49mg、73%)を非晶質の明黄色の固体として得た、MS: m/e = 318.1 (M+H+)。
(RS)−4−tert−ブチル−3−メチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例106に記載した手順と同様の手順を使用して、(rac)−cis−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸の代わりに、(rac)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−3,3−ジメチル−酪酸から出発して、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 334.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、2−ブロモ−3−メチル−5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン(実施例41、工程1)及び4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン(CAS 24572-33-6)から、黄色の固体として得た、MS: m/e = 302.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、4,4−ジメチル−1−(3−メチル−5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン(実施例108、工程1)及び1−フルオロ−3−ヨードベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 324.4 (M+H+)。
標記化合物を、実施例16に記載した化学と同様の化学を使用して、1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−メチル−ピリジン−2−イル]−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例108、工程2)及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 338.3 (M+H+)。
標記化合物、オフホワイトの固体、MS: m/e = 314.1 (M+H+)は、実施例106、工程4の一般的方法に従って、2−ブロモ−5−((トリメチルシリル)エチニル)−ピリジン(実施例37、工程1)及び(3aRS,6aSR)−1−メチルヘキサヒドロシクロペンタ[d]イミダゾール−2(1H)−オン(実施例106、工程3)から出発して、調製した。
標記化合物、明黄色の油状物、MS: m/e = 336.2 (M+H+)を、実施例37、工程3の一般的方法に従って、(3aRS,6aSR)−1−メチル−3−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ−イミダゾール−2−オン(実施例109、工程1)及び1−フルオロ−3−ヨードベンゼンから出発して、調製した。
2,3−ジフルオロ−5−ヨードピリジン(300mg、1.24mmol)を、トルエン 2mLに溶解した。4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン(CAS 24572-33-6)(140mg、1.24mmol、1当量)及び炭酸セシウム(650mg、1.99mmol、1.6当量)を加え、そしてこの混合物を、100℃に4時間加熱した。この反応混合物を、シリカゲルカラム上に直接装填し、そして酢酸エチル:ヘプタン勾配 0:100〜100:0で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の1−(3−フルオロ−5−ヨード−ピリジン−2−イル)−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン(205mg、収率49%)を、白色の固体として得た、MS: m/e = 336.1 (M+H+)。
標記化合物、黄色の油状物、MS: m/e = 350.0 (M+H+)を、実施例16の一般的方法に従って、1−(3−フルオロ−5−ヨード−ピリジン−2−イル)−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例110、工程1)及びヨードメタンから、調製した。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、1−(3−フルオロ−5−ヨード−ピリジン−2−イル)−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例110、工程2)及び1−エチニル−4−フルオロベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 342.1 (M+H+)。
1−[3−フルオロ−5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、1−(3−フルオロ−5−ヨード−ピリジン−2−イル)−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例110、工程2)及び1−エチニル−3−フルオロベンゼンから明黄色の固体として得た、MS: m/e = 342.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例106、工程1〜3に記載した手順と同様の手順を使用して、(rac)−cis−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸の代わりに、1−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)シクロプロパンカルボン酸から出発して、白色の固体として得た。
標記化合物を、実施例37、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、2−ブロモ−5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン(実施例37、工程1)及び4−メチル−4,6−ジアザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5−オン(実施例112、工程1)から、白色の固体として得た、MS: m/e = 300.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、4−メチル−6−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−4,6−ジアザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5−オン(実施例112、工程2)及び1−フルオロ−4−ヨードベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 322.2 (M+H+)。
6−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−4−メチル−4,6−ジアザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5−オン
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、4−メチル−6−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−4,6−ジアザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5−オン(実施例112、工程2)及び1−フルオロ−3−ヨードベンゼンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 322.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例16に記載した化学と同様の化学を使用して、(RS)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルから出発して得、これを、さらに特徴付けせずに、次の工程で直接使用した。
標記化合物を、実施例95、工程2及び実施例72、工程2に記載した手順と同様の手順を使用して、(RS)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル(実施例114、工程1)から、明黄色の油状物として得た、MS:m/e=160.2(M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、2−ブロモ−5−フェニルエチニル−ピリジン(実施例96、工程1)及び(RS)−5−メトキシ−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン(実施例114、工程2)から、明黄色の油状物として得た、MS: m/e = 337.3 (M+H+)。
ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)ジクロリド(1.48g、2.11mmol、0.05当量)を、THF 200mLに溶解した。5−ブロモ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン(10g、42.2mmol)及びフェニルアセチレン(9.26mL、84.4mmol、2当量)を室温で加えた。トリエチルアミン(17.6mL、127mmol、3当量)、トリフェニルホスフィン(330mg、1.3mmol、0.03当量)及びヨウ化銅(I)(80mg、420μmol、0.01当量)を加え、そしてこの混合物を、65℃で4時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして飽和NaHCO3溶液で、それからEtOAcで2回、抽出した。有機層を、水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲルカラム上での、そして酢酸エチル:ヘプタン勾配 0:100〜100:0で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の2−メタンスルホニル−5−フェニルエチニル−ピリミジン(6.2g、収率57%)を黄色の固体として得た、MS: m/e = 259.1 (M+H+)。
2−メタンスルホニル−5−フェニルエチニル−ピリミジン(実施例115、工程1)(100mg、0.39mmol)を、ジオキサン 1mLに溶解した。4,4−ジメチルピロリジン−2−オン(53mg、465μmol、1.2当量)及び炭酸セシウム(190mg、580μmol、1.5当量)を室温で加えた。この混合物を、100℃で4時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、蒸発させ、そして飽和NaHCO3溶液で、それから少量のジクロロメタンで2回、抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン層をシリカゲルカラム上に直接装填し、そして酢酸エチル:ヘプタン勾配 0:100〜100:0で溶離することによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン(32mg、収率28%)を、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 292.1 (M+H+)。
5,5−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−2−オン
標記化合物を、実施例115、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、2−メタンスルホニル−5−フェニルエチニル−ピリミジン(実施例115、工程1)及び5,5−ジメチルピペリジン−2−オン(CAS 4007-79-8)から、褐色の油状物として得た、MS: m/e = 306.2 (M+H+)。
2−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−2−アザ−スピロ[4.4]ノナン−3−オン
標記化合物を、実施例115、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、2−メタンスルホニル−5−フェニルエチニル−ピリミジン(実施例115、工程1)及び2−アザ−スピロ[4.4]ノナン−3−オン(CAS 75751-72-3)から、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 318.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例115、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、5−ブロモ−2−フルオロピリミジン及び4,4−ジメチルピロリジン−2−オンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 270.1/272.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例115、工程1に記載した化学と同様の化学を使用して、1−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン(実施例118、工程1)及び1−エチニル−3−フルオロ−ベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 310.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例115、工程1に記載した化学と同様の化学を使用して、2−クロロ−5−ヨードピリミジン及び1−クロロ−3−エチニル−ベンゼンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 248/250 (M+H+)。
標記化合物を、実施例115、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、2−クロロ−5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−ピリミジン(実施例119、工程1)及び4,4−ジメチルピロリジン−2−オンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 326.3/328.3 (M+H+)。
2−ブロモ−5−ヨードピリミジン(1.2g、4.2mmol)を、窒素下、THF 25mLに溶解した。ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)ジクロリド(300mg、420μmol、0.1当量)、エチニルトリメチルシラン(540mg、0.77mL、5.48mmol、1.3当量)、トリエチルアミン(0.85g、1.17mL、8.4mmol、2当量)及びヨウ化銅(I)(40mg、210μmol、0.05当量)を加え、そしてこの混合物を、50℃で4時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン勾配 0:100〜40:60で溶離する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の2−ブロモ−5−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン(0.75g、収率70%)を、黄色の固体として得た、MS: m/e = 255/257 (M+H+)。
2−ブロモ−5−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン(実施例120、工程1)(200mg、0.78mmol)を、トルエン(7mL)に溶解し、そして4,4−ジメチルピロリジン−2−オン(89mg、0.78mmol、1.0当量)、炭酸セシウム(410mg、1.25mmol、1.6当量)、キサントホス(CAS 161265-03-8)(18mg、0.03mmol、0.04当量)及びPd2(dba)3(14mg、0.01mmol、0.02当量)を、窒素下で加えた。この混合物を、90℃で2時間撹拌した。粗生成物を、トルエン混合物をシリカゲルカラム上に直接装填し、そして酢酸エチル:ヘプタン勾配 0:100〜100:0で溶離することによる、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の4,4−ジメチル−1−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン(164mg、収率73%)を、明赤色の固体として得た、MS: m/e = 288.1 (M+H+)。
4,4−ジメチル−1−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン(実施例120、工程2)(30mg、0.1mmol)を、DMF(1mL)に溶解した。1−フルオロ−4−ヨードベンゼン(32mg、0.14mmol、1.4当量)、Et3N(43μL、0.31mmol、3当量)、ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)ジクロリド(4mg、5.2μmol、0.05当量)及びヨウ化銅(I)(0.6mg、3.1μmol、0.03当量)を、窒素下で加え、そしてこの混合物を、70℃に加熱した。THF中の1M TBAF(115μL、0.115mmol、1.1当量)を、70℃で20分間滴下した。この反応混合物を、70℃で30分間撹拌し、そしてisoluteを用いて蒸発乾固した。粗生成物を、20gシリカゲルカラムを用い、そしてヘプタン:酢酸エチル 100:0→0:100で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の1−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン(24mg、収率73%)を、白色の固体として得た、MS: m/e = 310.1 (M+H+)。
1−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
標記化合物を、実施例120、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、4,4−ジメチル−1−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン(実施例120、工程2)及び1,4−ジフルオロ−2−ヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 328.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例115、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、2−クロロ−5−ヨードピリミジン及び4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン(CAS 24572-33-6)から、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 319 (M+H+)。
1−(5−ヨード−ピリミジン−2−イル)−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例122、工程1)(55mg、173μmol)を、DMF(1mL)に溶解し、そして0〜5℃に冷却した。NaH(55%)(9mg、225μmol、1.3当量)を加え、そしてこの混合物を、0〜5℃で30分間撹拌した。ヨードメタン(13μL、200μmol、1.2当量)を加え、そして混合物を、冷却浴なしで30分間撹拌した。この反応混合物を、飽和NaHCO3溶液で処理し、そして少量のCH2Cl2で2回抽出した。有機層を、シリカゲルカラムに直接装填し、そして粗物質を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(20gr、酢酸エチル/ヘプタン勾配、0:100〜100:0)により精製した。所望の1−(5−ヨード−ピリミジン−2−イル)−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン(31mg、収率54%)を、白色の固体として得た、MS: m/e = 333.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例115、工程1に記載した化学と同様の化学を使用して、1−(5−ヨード−ピリミジン−2−イル)−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例122、工程2)及びフェニルアセチレンから、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 307.4 (M+H+)。
1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例115、工程1に記載した化学と同様の化学を使用して、1−(5−ヨード−ピリミジン−2−イル)−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例122、工程2)及び1−エチニル−3−フルオロ−ベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 325.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例120、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、2−ブロモ−5−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン(実施例120、工程1)及び4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン(CAS 24572-33-6)から、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 289.0 (M+H+)。
標記化合物を、実施例120、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、4,4−ジメチル−1−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン(実施例124、工程1)及び1,4−ジフルオロ−2−ヨードベンゼンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 329.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例122、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、1−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例124、工程2)及びヨードメタンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 343.1 (M+H+)。
1−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例115、工程1に記載した化学と同様の化学を使用して、1−(5−ヨード−ピリミジン−2−イル)−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例122、工程2)及び1−エチニル−4−フルオロ−ベンゼンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 325.2 (M+H+)。
1−[5−(3,4−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例115、工程1に記載した化学と同様の化学を使用して、1−(5−ヨード−ピリミジン−2−イル)−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例122、工程2)及び4−エチニル−1,2−ジフルオロ−ベンゼンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 343.1 (M+H+)。
標記化合物を、特許第WO9637466号、17ページ、工程2に記載されている化学と同様の化学を使用して、3−t−ブチルカルバモイルオキシ−テトラヒドロフラン−2−オンの代わりに(RS)−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ジヒドロ−フラン−2−オン(CAS 100101-82-4)から出発して、そして2−アミノ−4−トリフルオロメチルピリジンの代わりに2−アミノ−5−ヨードピリミジンを使用することによって、橙色の固体として得た、MS: m/e = 476.0 (M+H+)。
標記化合物を、特許第WO9637466号、17ページ、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(RS)−4−ヨード−N−(5−ヨード−ピリミジン−2−イル)−2−メトキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミド(実施例127、工程1)から、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 348.0 (M+H+)。
標記化合物を、実施例115、工程1に記載した化学と同様の化学を使用して、(RS)−1−(5−ヨード−ピリミジン−2−イル)−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン(実施例127、工程2)及びフェニルアセチレンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 322.2 (M+H+)。
(5R又は5S)−5−メトキシメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
標記化合物、明黄色の固体、MS: m/e = 322.3 (M+H+)を、キラルカラム(溶媒としてヘプタン:イソプロパノール 90:10を用いたchiralpak AD)を使用した(RS)−3−メトキシ−4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン(実施例127)の分離によって調製した。
(5S又は5R)−5−メトキシメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
標記化合物を、明黄色の固体、MS: m/e = 322.3 (M+H+)を、キラルカラム(溶媒としてヘプタン:イソプロパノール 90:10を用いたchiralpak AD)を使用した(RS)−3−メトキシ−4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン(実施例127)の分離によって調製した。
(RS)−1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
標記化合物を、実施例115、工程1に記載した化学と同様の化学を使用して、(RS)−1−(5−ヨード−ピリミジン−2−イル)−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン(実施例127、工程2)及び1−エチニル−3−フルオロ−ベンゼンから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 340.2 (M+H+)。
(R又はS)−1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
標記化合物、白色の固体、MS: m/e = 340.3 (M+H+)を、キラルカラム(溶媒としてヘプタン:イソプロパノール 90:10を用いたchiralpak AD)を使用した(RS)−1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン(実施例130)の分離によって調製した。
(S又はR)−1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
標記化合物、白色の固体、MS: m/e = 340.3 (M+H+)を、キラルカラム(溶媒としてヘプタン:イソプロパノール 90:10を用いたchiralpak AD)を使用した(RS)−1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン(実施例130)の分離によって調製した。
標記化合物を、実施例115、工程1に記載した化学と同様の化学を使用して、(RS)−1−(5−ヨード−ピリミジン−2−イル)−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン(実施例127、工程2)及びエチニル−トリメチル−シランから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 318.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例120、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(RS)−3−メトキシ−4,4−ジメチル−1−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン(実施例133、工程1)及び1,4−ジフルオロ−2−ヨード−ベンゼンから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 358.1 (M+H+)。
標記化合物、白色の固体、MS: m/e = 358.1 (M+H+)を、キラルカラム(溶媒としてヘプタン:EtOH 70:30を用いたReprosil Chiral NR)を使用した(RS)−1−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン(実施例133、工程2)の分離によって調製した。
標記化合物を、実施例115、工程1に記載した化学と同様の化学を使用して、2−ブロモ−5−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン(実施例120、工程1)及び4,4−ジメチル−ピペリジン−2−オン(CAS 55047-81-9)から、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 302.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例120、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、4,4−ジメチル−1−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−2−オン(実施例134、工程1)及びヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 306.3 (M+H+)。
1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−4,4−ジメチル−ピペリジン−2−オン
標記化合物を、実施例120、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、4,4−ジメチル−1−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−2−オン(実施例134、工程1)及び1−フルオロ−3−ヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 324.2 (M+H+)。
1−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−4,4−ジメチル−ピペリジン−2−オン
標記化合物を、実施例120、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、4,4−ジメチル−1−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−2−オン(実施例134、工程1)及び2,5−ジフルオロ−3−ヨードベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 342.3 (M+H+)。
(3−アミノ−3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル塩酸塩(3.4g、14.3mmol)を、THF(60mL)に溶解し、そしてKOtBu(6.4g、57.1mmol、4当量)を加えた。この混合物を、60℃で16時間撹拌し、そして次にisoluteを用いて蒸発乾固した。粗生成物を、残留物をシリカゲルカラム上に直接装填し、そして酢酸エチル:メタノール勾配 100:0〜70:30で溶離することによる、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の4,4−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン(1.65g、収率90%)を、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 129.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例120、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、2−ブロモ−5−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン(実施例120、工程1)及び4,4−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン(実施例137、工程1)から、褐色の固体として得た、MS: m/e = 303.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例120、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、4,4−ジメチル−5’−トリメチルシラニルエチニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリミジニル−2−オン(実施例137、工程2)及びヨードベンゼンから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 329.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例122、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、4,4−ジメチル−5’−フェニルエチニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリミジニル−2−オン(実施例137、工程3)及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 321.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例120、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、4,4−ジメチル−5’−トリメチルシラニルエチニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリミジニル−2−オン(実施例137、工程2)及び1−フルオロ−3−ヨードベンゼンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 325.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例122、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、5’−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−4,4−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリミジニル−2−オン(実施例138、工程1)及びヨードメタンから、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 339.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例120、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、4,4−ジメチル−5’−トリメチルシラニルエチニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリミジニル−2−オン(実施例137、工程2)及び1,4−ジフルオロ−2−ヨードベンゼンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 343.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例122、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、5’−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−4,4−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリミジニル−2−オン(実施例139、工程1)及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 357.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例122、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、1−(5−ヨード−ピリミジン−2−イル)−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例122、工程1)及び2−ヨードプロパンから、明黄色の油状物として得た、MS: m/e = 361.0 (M+H+)。
標記化合物を、実施例115、工程1に記載した化学と同様の化学を使用して、1−(5−ヨード−ピリミジン−2−イル)−3−イソプロピル−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例140、工程1)及びフェニルアセチレンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 335.2 (M+H+)。
1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3−イソプロピル−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例115、工程1に記載した化学と同様の化学を使用して、1−(5−ヨード−ピリミジン−2−イル)−3−イソプロピル−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例140、工程1)及び1−エチニル−3−フルオロベンゼンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 353.3 (M+H+)。
1−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3−イソプロピル−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例115、工程1に記載した化学と同様の化学を使用して、1−(5−ヨード−ピリミジン−2−イル)−3−イソプロピル−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例140、工程1)及び1−エチニル−4−フルオロベンゼンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 353.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例120、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、5−ブロモ−2−ヨードピリミジン及び4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン(CAS 24572-33-6)から、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 271.1/273.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例122、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、1−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例143、工程1)及びヨウ化エチルから、褐色の固体として得た、MS: m/e = 299.2/301.2 (M+H+)。
1−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−3−エチル−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例143、工程2)(350mg、1.17mmol)を、ジオキサン(20mL)に溶解し、そしてヨウ化ナトリウム(700mg、4.68mmol、4当量)、ヨウ化銅(I)(21mg、0.234mmol、0.2当量)及びtrans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(33mg、37μL、0.234mmol、0.2当量)を加えた。この混合物を、100℃で16時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして飽和NaHCO3溶液で、それから酢酸エチルで2回、抽出した。有機層を、ブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固した。所望の1−(5−ヨード−ピリミジン−2−イル)−3−エチル−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン(350mg、収率86%)を、褐色の固体として得、MS: m/e = 347.0 (M+H+)、そしてさらに精製しないで次の工程で使用した。
標記化合物を、実施例115、工程1に記載した化学と同様の化学を使用して、1−(5−ヨード−ピリミジン−2−イル)−3−エチル−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例143、工程3)及び1−エチニル−4−フルオロベンゼンから、褐色の固体として得た、MS: m/e = 339.3 (M+H+)。
1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3−エチル−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン
標記化合物を、実施例115、工程1に記載した化学と同様の化学を使用して、1−(5−ヨード−ピリミジン−2−イル)−3−エチル−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例143、工程3)及び1−エチニル−3−フルオロベンゼンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 339.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例95、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチルプロパン酸メチル(CAS 182486-16-4)から、無色の油状物として得た、MS: m/e = 218.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例72、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、(RS)−(3−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例145、工程1)から、黄色の固体として得た、MS: m/e = 144.0 (M+H+)。
標記化合物を、実施例120、工程1に記載した化学と同様の化学を使用して、2−ブロモ−5−ヨードピリミジン及びフェニルアセチレンから、白色の固体として得た。
標記化合物を、実施例120、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、2−ブロモ−5−フェニルエチニル−ピリミジン(実施例145、工程3)及び(RS)−5,6,6−トリメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン(実施例145、工程2)から、黄色の固体として得た、MS: m/e = 322.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例120、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、2−ブロモ−5−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン(実施例120、工程1)及び(RS)−5,6,6−トリメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン(実施例145、工程2)から、褐色の固体として得た、MS: m/e = 318.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例120、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(RS)−5,6,6−トリメチル−3−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン(実施例146、工程1)及び1,4−ジフルオロ−2−ヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 358.4 (M+H+)。
標記化合物を、実施例106、工程1〜3に記載した手順と同様の手順を使用して、(rac)−cis−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸の代わりに、1−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)シクロプロパンカルボン酸から出発して、白色の固体として得た。
標記化合物を、実施例120、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、2−ブロモ−5−フェニルエチニル−ピリミジン(実施例145、工程3)及び4−メチル−4,6−ジアザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5−オン(実施例147、工程1)から、白色の固体として得た、MS: m/e = 305.3 (M+H+)。
(RS)−3−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−5,6,6−トリメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
標記化合物を、実施例120、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(RS)−5,6,6−トリメチル−3−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン(実施例146、工程1)及び1−フルオロ−3−ヨードベンゼンから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 340.1 (M+H+)。
(RS)−3−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−5,6,6−トリメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
標記化合物を、実施例120、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(RS)−5,6,6−トリメチル−3−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン(実施例146、工程1)及び1−フルオロ−4−ヨードベンゼンから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 340.1 (M+H+)。
4,4−ジメチル−1−(6−(フェニルエチニル)ピリダジン−3−イル)ピロリジン−2−オン
DMF 2mL中の3−クロロ−6−(フェニルエチニル)ピリダジン(CAS 77778-15-5)(180mg、839μmol)及び4,4−ジメチルピロリジン−2−オン(CAS 66899-02-3)(142mg、1.26mmol、1.5当量)の溶液に、炭酸セシウム(546mg、1.68mmol、2当量)を加えた。この懸濁液を、120℃で16時間加熱し、そして次に、室温に放冷した。酢酸エチル(10mL)を加え、そして不溶性塩を濾別した。減圧下での濃縮後、残留物を、酢酸エチル 10mLに溶解した。シリカゲル(4g)を加え、そして懸濁液を蒸発乾固した。吸着粗混合物を有するシリカゲルを、20gシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム上に装填し、そしてヘプタンで3分間、続いてヘプタン〜45%酢酸エチル/ヘプタン勾配で25分間にわたって、溶離して、標記化合物 36mg(収率15%)を、結晶質の黄色の固体として得た、MS: m/e = 292.3 (M+H+)。
アセトニトリル 5mL中の、3−クロロ−6−(フェニルエチニル)ピリダジン 100mg(0.466mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(209mg、1.4mmol、3当量)、酢酸(56mg、53.3mL、0.93mmol、2当量)及び95%硫酸(4.6mg、2.5mL、0.47mmol、1当量)を加えた。この橙色の溶液を、70℃で8時間撹拌し、そして次に、一晩放置して冷却した。酢酸エチル/水での標準処理後、残留物を、シリカゲル 4g上に吸着させ、そしてヘプタン〜ヘプタン中50%酢酸エチルの勾配にわたって20gシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物 82mg(収率58%)を結晶質の明黄色の固体として得た、MS: m/e = 307.1 (M+H+)。
トルエン 2mL中の3−ヨード−6−(フェニルエチニル)ピリダジン(実施例151、工程1)(80mg、261μmol)、4,4−ジメチルピペリジン−2−オン(66.5mg、314μmol、1.2当量)及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス)(6.05mg、10.5μmol、0.04当量)の十分に撹拌した懸濁液に、アルゴン雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)、(4.79mg、5.23μmol、0.02当量)を加え、そしてこの混合物を、100℃で4時間撹拌した。粗混合物を、ヘプタン〜ヘプタン中50%酢酸エチルの勾配を使用した、20gシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製し、そして標記化合物 18mg(収率23%)を白色の固体として得た、MS: m/e = 306.2 (M+H+)。
ピリジン 3mL中の3−クロロ−6−(フェニルエチニル)ピリダジン(CAS 77778-15-5)(300mg、1.4mmol)及び1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(137mg、147μL、1.54mmol、1.1当量)の溶液を、密閉管中で、120℃で20時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル/メタノールに溶かし、シリカ 4g上に吸着させ、そしてヘプタン〜酢酸エチル勾配を使用して、20gフラッシュクロマトグラフィーカラム上で精製して、標記化合物 90mg(収率24%)を結晶質の明黄色の固体として得た、MS: m/e = 268.2 (M+H+)。
THF 4mL中の2−メチル−1−(6−(フェニルエチニル)ピリダジン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール(実施例152、工程1)(90mg、337μmol)及びトリエチルアミン(102mg、141μL、1.01mmol、3当量)の溶液を、0〜5℃に冷却し、そして次に、トリホスゲン(99.9mg、337μmol、1当量)を加え、そしてこの反応物を、0〜5℃で1時間撹拌した。この混合物を、5%重炭酸ナトリウム溶液 5mLでクエンチし、そして酢酸エチル/水で処理した。粗物質を、シリカゲル上に吸着させ、そしてヘプタン〜ヘプタン中50%酢酸エチルの勾配にわたるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(51mg、収率52%)を結晶質の明黄色の固体として得た、MS: m/e = 294.2 (M+H+)。
ピリジン 1.25mL中の3−クロロ−6−(フェニルエチニル)ピリダジン(CAS 77778-15-5)(125mg、0.582mmol)及び4−アミノ−2−メチルブタン−2−オール塩酸塩(244mg、1.75mmol、3当量)及びトリエチルアミン(206mg、284mL、2.04mmol、2当量)の溶液を、85℃で20時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル/メタノールに溶かし、シリカ 4g上に吸着させ、そしてヘプタン/酢酸エチル 85:15〜15:85の勾配を使用して、20gフラッシュクロマトグラフィーカラム上で精製して、標記化合物 44mg(収率27%)を結晶質の白色の固体として得た、MS: m/e = 282.2 (M+H+)。
標記化合物、結晶質の明黄色の固体、MS: m/e = 308.3 (M+H+)を、実施例152、工程2の一般的方法に従って、2−メチル−4−(6−フェニルエチニル−ピリダジン−3−イルアミノ)−ブタン−2−オール(実施例153、工程1)及びトリホスゲンから出発して、調製した。
ピリジン 4mL中の3−クロロ−6−ヨード−ピリダジン(CAS 135034-10-5)(500mg、2.08mmol)及び2−メチルプロパン−1,2−ジアミン(220mg、262μL、2.5mmol、1.2当量)の懸濁液を、100℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗物質(508mg)を、次の工程で直接使用した。
ジクロロメタン 5mL中の粗N−1−(6−ヨードピリダジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1,2−ジアミン(実施例154、工程1)(580mg、1.99mmol)及びピリジン(346mg、353μL、4.37mmol、2.2当量)の溶液に、トルエン中のホスゲンの20%溶液(1.96g、2.1mL、3.97mmol、2当量)を、0〜2℃で10分間かけて滴下した。0〜4℃で2時間撹拌した後、この反応物を、一晩、室温まで温まるにまかせた。この混合物を、5%重炭酸ナトリウム溶液 5mLでクエンチし、そしてジクロロメタン/水で処理した。粗物質を、シリカゲル上に吸着させ、そしてヘプタン〜ヘプタン中80%酢酸エチルの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(ここで、ヨウ素は塩素と完全に交換されていた)(140mg、収率31%)を結晶質の白色の固体として得た、MS: m/e = 227.2, 229.4 (M+H+)。
DMF(3mL)中の1−(6−クロロピリダジン−3−イル)−4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン(実施例154、工程2)(140mg、618μmol)の溶液に、60%水素化ナトリウム懸濁液(37.1mg、926μmol、1.5当量)を加えた。室温で10分間撹拌した後、ヨードメタン(132mg、57.9μL、926μmol、1.5当量)を加え、そしてこの懸濁液を、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、酢酸エチル/水で処理した。標記化合物を、結晶質の明褐色の固体(129mg、収率87%)として得た、MS: m/e = 241.2, 243.4 (M+H+)。
標記化合物、結晶質の明黄色の固体(149mg、86%)、MS: m/e = 333.0 (M+H+)を、1−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例154、工程3)から、実施例151、工程1の一般的方法に従って、酸触媒による塩素−ヨウ素交換によって調製した。
THF 2mL中の1−(6−ヨードピリダジン−3−イル)−3,4,4−トリメチルイミダゾリジン−2−オン(実施例154、工程4)(75mg、226μmol)、1−エチニル−3−メチルベンゼン(44.6mg、49.5μL、384μmol、1.7当量)、トリエチルアミン(68.5mg、94.4μL、677μmol、3当量)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(9.51mg、13.5μmol、0.06当量)及びトリフェニルホスフィン(1.78mg、6.77μmol、0.03当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下、ヨウ化銅(I)(1.29mg、6.77μmol、0.03当量)を加えた。この懸濁液を、60℃に2時間温め、酢酸エチル 5mLに溶かし、そしてシリカ 4g上に吸着させた。ヘプタン〜50%酢酸エチル/ヘプタンの勾配を使用した、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を結晶質の明黄色の固体(18mg、収率25%)として得た、MS: m/e = 321.2 (M+H+)。
1−(6−((3−クロロフェニル)エチニル)ピリダジン−3−イル)−3,4,4−トリメチルイミダゾリジン−2−オン
標記化合物、結晶質の明黄色の固体(36mg、収率47%)、MS: m/e = 341.2, 343.3 (M+H+)を、実施例154、工程5の一般的方法に従って;1−(6−ヨード−ピリダジン−3−イル)−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例154、工程4)及び3−クロロフェニル−アセチレンから出発して調製した。
ピリジン 0.7mL中の2−ブロモ−5−ヨードピラジン(CAS 622392-04-5)(250mg、878μmol)の溶液に、2−メチルプロパン−1,2−ジアミン(116mg、138μL、1.32mmol、1.5当量)を室温で加えた。この無色の溶液を、100℃で16時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、次の工程で直接使用した。
標記化合物、オフホワイトの固体(72mg、収率26%)を、実施例154、工程2の一般的方法に従って;N−1−(5−ヨード−ピラジン−2−イル)−2−メチル−プロパン−1,2−ジアミン(実施例156、工程1)から出発して、そしてホスゲンを用いた環化によって調製した。粗物質を、さらに特徴付けせずに、次の工程で直接使用した。
標記化合物、オフホワイトの固体(77mg、収率99%)を、実施例154、工程3の一般的方法に従って;ヨウ化メチルを用いた1−(5−ヨード−ピラジン−2−イル)−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例156、工程2)のアルキル化によって調製した。粗物質を、さらに特徴付けせずに、次の工程で直接使用した。
標記化合物、結晶質の明黄色の固体(69mg、収率75%)、MS:m/e=307.3(M+H+)を、実施例154、工程5の一般的方法に従って;1−(5−ヨード−ピラジン−2−イル)−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例156、工程3)及びフェニルアセチレンから出発して調製した。
3,4,4−トリメチル−1−(5−(ピリジン−3−イルエチニル)ピラジン−2−イル)イミダゾリジン−2−オン
標記化合物、結晶質の黄色の固体、MS: m/e = 308.3 (M+H+)を、実施例154、工程5の一般的方法に従って;1−(5−ヨード−ピラジン−2−イル)−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例156、工程3)及び3−ピリジルアセチレンから出発して調製した。
1−(5−((3−フルオロフェニル)エチニル)ピラジン−2−イル)−3,4,4−トリメチルイミダゾリジン−2−オン
標記化合物、結晶質の明黄色の固体、MS: m/e = 325.2 (M+H+)を、実施例154、工程5の一般的方法に従って;1−(5−ヨード−ピラジン−2−イル)−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例156、工程3)及び3−フルオロフェニルアセチレンから出発して調製した。
1−(5−((4−フルオロフェニル)エチニル)ピラジン−2−イル)−3,4,4−トリメチルイミダゾリジン−2−オン
標記化合物、明黄色の固体、MS: m/e = 325.2 (M+H+)を、実施例154、工程5の一般的方法に従って;1−(5−ヨード−ピラジン−2−イル)−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン(実施例156、工程3)及び4−フルオロフェニルアセチレンから出発して調製した。
トルエン 4mL中の2−ブロモ−5−ヨードピラジン(300mg、1.05mmol)、4,4−ジメチルピペリジン−2−オン(155mg、1.37mmol、1.3当量)及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス)(24.4mg、0.042mmol、0.04当量)の十分に撹拌した懸濁液に、アルゴン雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)、(19.3mg、0.021mmol、0.02当量)を加え、そしてこの混合物を、100℃で5時間撹拌した。粗混合物を、シリカゲル上に吸着させ、そして溶離剤として2:1 ヘプタン/酢酸エチル混合物を使用した、20gシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物(151mg、収率53%)を、白色の固体として得た、MS: m/e = 270.1, 272.1 (M+H+)。
標記化合物、明黄色の固体、MS: m/e = 310.4 (M+H+)を、実施例154、工程5の一般的方法に従って;1−(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン(実施例160、工程1)及び3−フルオロフェニルアセチレンから出発して調製した。
標記化合物、オフホワイトの固体、MS: m/e = 284.2, 286.0 (M+H+)を、実施例160、工程1の一般的方法に従って;2−ブロモ−5−ヨードピラジン及び4,4−ジメチル−ピペリジン−2−オンから出発して調製した。
標記化合物、オフホワイトの固体、MS: m/e = 324.3 (M+H+)を、実施例154、工程5の一般的方法に従って;1−(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−4,4−ジメチル−ピペリジン−2−オン(実施例161、工程1)及び3−フルオロフェニルアセチレンから出発して調製した。
4,4−ジメチル−1−(5−(ピリジン−3−イルエチニル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−2−オン
標記化合物、オフホワイトの固体、MS: m/e = 307.2 (M+H+)を、実施例154、工程5の一般的方法に従って;1−(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−4,4−ジメチル−ピペリジン−2−オン(実施例161、工程1)及び3−ピリジルアセチレンから出発して調製した。
4,4−ジメチル−1−(5−(フェニルエチニル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−2−オン
標記化合物、黄色の固体、MS: m/e = 306.2 (M+H+)を、実施例154、工程5の一般的方法に従って;1−(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−4,4−ジメチル−ピペリジン−2−オン(実施例161、工程1)及びフェニルアセチレンから出発して調製した。
標記化合物、明褐色の固体、MS: m/e = 285.0, 287.0 (M+H+)を、実施例160、工程1の一般的方法に従って;2−ブロモ−5−ヨードピラジン及び4,4−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン(実施例137、工程1)から出発して調製した。
標記化合物、明黄色の固体、MS: m/e = 307.3 (M+H+)を、実施例45、工程5の一般的方法に従って;1−(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−4,4−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン(実施例164、工程1)及びフェニルアセチレンから出発して調製した。
3,4,4−トリメチル−1−(5−(フェニルエチニル)ピラジン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン
DMF 2mL中の4,4−ジメチル−1−(5−(フェニルエチニル)ピラジン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(実施例164、工程2)(30mg、0.098mmol)の溶液に、60%水素化ナトリウム懸濁液(4.7mg、0.118mmol、1.2当量)を加えた。室温で15分間撹拌した後、ヨードメタン(7.4mL、16.7mg、0.118mmol、1.2当量)を加え、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして酢酸エチル/水で処理した。ヘプタン〜ヘプタン中50%酢酸エチルの勾配で溶離する、予め充填された20gシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(25.4mg、収率81%)をオフホワイトの固体として得た、MS: m/e = 321.3 (M+H+)。
1−(5−((3−フルオロフェニル)エチニル)ピラジン−2−イル)−4,4−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン
標記化合物、オフホワイトの固体、MS: m/e = 325.3 (M+H+)を、実施例154、工程5の一般的方法に従って;1−(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−4,4−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン(実施例164、工程1)及び3−フルオロフェニルアセチレンから出発して調製した。
1−(5−((3−フルオロフェニル)エチニル)ピラジン−2−イル)−3,4,4−トリメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン
標記化合物、明黄色の固体、MS: m/e = 339.1 (M+H+)を、実施例165の一般的方法に従って、ヨウ化メチルを用いた1−(5−((3−フルオロフェニル)エチニル)ピラジン−2−イル)−4,4−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(実施例166)のアルキル化によって調製した。
THF 10mL中の2−ブロモ−5−ヨードピラジン(500mg、1.76mmol)、フェニルアセチレン(224mg、241μL、2.19mmol、1.25当量)、トリエチルアミン(533mg、734μL、5.27mmol、3当量)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(73.9mg、0.105mmol、0.06当量)及びトリフェニル−ホスフィン(13.8mg、0.053mmol、0.03当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下、ヨウ化銅(I)(10.0mg、0.053mmol、0.03当量)を加えた。この懸濁液を、60℃に一晩温め、酢酸エチル 5mLに溶かし、そしてシリカ 4g上に吸着させた。2:1 酢酸エチル/ヘプタン混合物を使用した、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を明褐色の固体として得た(107mg、収率23%)。この物質を、さらに特徴付けせずに、次の工程で直接使用した。
ピリジン 3mL中の2−ブロモ−5−(フェニルエチニル)ピラジン(実施例168、工程1)(158mg、0.061mmol)及び4−アミノ−2−メチルブタン−2−オール塩酸塩(255mg、1.83mmol、30当量)及びトリエチルアミン(185mg、255μL、1.83mmol、30当量)の溶液を、85℃で一晩撹拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン/水/ブラインでの処理及び硫酸マグネシウムでの乾燥後、有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中25%〜100%酢酸エチルの勾配で溶離する、予め充填した20gシリカカラム上でのクロマトグラフィーに付し、それによって、標記化合物(87.5mg、収率51%)をオフホワイトの固体として得た、MS: m/e = 282.2 (M+H+)。
THF 2mL中の2−メチル−4−(5−(フェニルエチニル)ピラジン−2−イルアミノ)ブタン−2−オール(実施例168、工程2)(84mg、0.30mmol)及びトリエチルアミン(91mg、125μL、0.90mmol、3当量)の溶液を、0〜5℃に冷却し、そしてトリホスゲン(89mg、0.30mmol、1当量)を少量ずつ加えた。この混合物を、0〜5℃で1時間、そして室温で2時間撹拌した。この反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、続いて酢酸エチル/水で処理した。有機層を合わせ、乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、ヘプタン〜ヘプタン中50%酢酸エチルの勾配で溶離する、予め充填した20gシリカカラム上でのクロマトグラフィーに付して、標記化合物(66.1mg、収率72%)をオフホワイトの固体として得た、MS: m/e = 308.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、2−ブロモ−5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン(実施例37、工程1)及び(RS)−5−メトキシ−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン(実施例114、工程2)から、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 333.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、(RS)−5−メトキシ−6,6−ジメチル−3−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン(実施例169、工程1)及び1−フルオロ−3−ヨードベンゼンから、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 355.0 (M+H+)。
(3aRS,6aSR)−1−メチル−3−(6−フェニルエチニル−ピリダジン−3−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン
DMF 3mL中の(3aRS、6aSR)−1−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン(実施例106、工程3)(55mg、0.39mmol、1.5当量)の溶液に、鉱油中の60%水素化ナトリウム懸濁液(17mg、0.42mmol、1.6当量)を加えた。白色の懸濁液を、室温で30分間撹拌した。次に、3−クロロ−6−(フェニルエチニル)ピリダジン(CAS 77778-15-5)(56mg、0.261mmol)を加え、そしてこの反応物を、室温で1時間撹拌した。酢酸エチル/水での処理、硫酸マグネシウムでの乾燥及び減圧下での濃縮後、残留物を、ヘプタン〜50%酢酸エチル/ヘプタンの勾配で溶離する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物 40mg(収率48%)をオフホワイトの固体として得た、MS: m/e = 319.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、2,5−ジヨードピリジン及び(RS)−6−メチル−モルホリン−3−オン(CAS 127958-63-8)から、白色の固体として得た、MS: m/e = 319.0 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、フェニルアセチレンと共に(RS)−4−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−6−メチル−モルホリン−3−オン(実施例171、工程1)から、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 293.1 (M+H+)。
1−(ジベンジルアミノ)−2−メチルプロパン−2−オール(CAS344868-41-3)(4.9g、18.2mmol)を、ジクロロエタン(50mL)に溶解し、そして2−ジアゾ酢酸エチル(2.83mL、27.3mmol、1.5当量)及び酢酸ロジウム(II)二量体(200mg、0.455mmol、0.025当量)を、室温で注意深く加えた。この混合物を、80℃で3時間撹拌した。この反応混合物を、isoluteを用いて蒸発させ、そして粗生成物を、残留物をシリカゲルカラム上に直接装填し、そしてヘプタン:酢酸エチル勾配 100:0〜70:30で溶離することによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の(2−ジベンジルアミノ−1,1−ジメチル−エトキシ)−酢酸エチルエステル(1.03g、純度80%、収率13%)を、無色の液体として得た、MS: m/e = 356.3 (M+H+)。
(2−ジベンジルアミノ−1,1−ジメチル−エトキシ)−酢酸エチルエステル(実施例172、工程1)を、EtOH中、60℃で16時間、Pd(OH)2で水素化した。所望の6,6−ジメチル−モルホリン−3−オン(585mg、純度60%、定量)を、無色の液体として得、MS: m/e = 129 (M+H+)、そしてさらに精製しないで次の工程で使用した。
標記化合物を、実施例37、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、2−ブロモ−5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン(実施例37、工程1)及び6,6−ジメチル−モルホリン−3−オン(実施例172、工程2)から、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 303.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、6,6−ジメチル−4−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−モルホリン−3−オン(実施例172、工程3)及びヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 307.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例37、工程2に記載した化学と同様の化学を使用して、2,5−ジブロモピリジン及びチオモルホリン−3−オンから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 273.0/274.9 (M+H+)。
4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−チオモルホリン−3−オン(実施例173、工程1)(240mg、0.88mmol)を、ジクロロエタン(10mL)に溶解し、そしてmCPBA(300mg、1.76mmol、2当量)を0〜5℃で加えた。この混合物を、20〜25℃で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液で、それからジクロロメタンで5回、抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発乾固した。所望の4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−1,1−ジオキソ−チオモルホリン−3−オン(167mg、収率62%)を、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 305.1/307.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載した化学と同様の化学を使用して、4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−1,1−ジオキソ−チオモルホリン−3−オン(実施例173、工程2)及びフェニルアセチレンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 327.2 (M+H+)。
THF 7mL中の2−クロロ−5−ヨードピラジン(600mg、2.5mmol)、3−フルオロフェニル−アセチレン(315mg、303μL、2.62mmol、1.05当量)の十分に撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下、ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)ジクロリド(175mg、0.250mmol、0.02当量)、ヨウ化銅(I)(23.8mg、0.125mmol、0.01当量)及びトリエチルアミン(556mg、761μL、5.49mmol、2.2当量)を加えた。この混合物を、室温で2時間撹拌した。粗混合物を、濾過し、シリカゲル上に吸着させ、そしてヘプタン〜ヘプタン中25%酢酸エチルの勾配を使用した、50gシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物(450mg、収率78%)を、結晶質の明黄色の固体として得た、MS: m/e = 233.1, 235.0 (M+H+)。
Claims (30)
- 式I:
[式中、
Uは、=N−又は=C(R5)−であり;
Vは、−CH=又は−N=であり;
Wは、=CH−又は=N−であるが;
但し、U、V又はWのうちの1つだけが、窒素であることができ、
R5は、水素、メチル又はハロゲンであり;
Yは、−N(R6)−、−O−、−C(R7’)(R7)−、−CH2O−又は−CH2S(O)2−であり;
ここで、R6は、水素又は低級アルキルであり、そしてR7/R7’は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシであり;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される1又は2個の置換基で場合により置換されており;
R2/R2’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルもしくは−CH2OCH2−を含有する環を形成してよく;
mは、0、1又は2であり;
mが1である場合、
R3/R3’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルを形成してよいか;あるいは
R3及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキル又は−(CH2)2OCH2−を含有する環を形成してよく;
nは、0又は1であり;
nが1である場合、
R4/R4’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルを形成してよく;
R4及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキルを形成してよいか;あるいは、
nが0であり、そしてYが−N(R6)−であるならば、R6及びR2は、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキルを形成してよいか;あるいは
n及びmが0であるならば、R2及びR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキルを形成してよい]で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体。 - 請求項1記載の式Iに包含される式I−A1:
[式中、
Uは、=N−又は=C(R5)−であり;
Vは、−CH=又は−N=であり;
Wは、=CH−又は=N−であるが;
但し、U、V又はWのうちの1つだけが、窒素であることができ、
R5は、水素、メチル又はハロゲンであり;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される1又は2個の置換基で場合により置換されており;
R2/R2’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルもしくは−CH2OCH2−を含有する環を形成してよく;
R3/R3’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルを形成してよいか;あるいは
R3及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキル又は−(CH2)2OCH2−を含有する環を形成してよい]で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体。 - 請求項1又は2のいずれか一項記載の式I−A1で示されるエチニル誘導体であって、当該化合物が、
3−(3−フルオロ−5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン
(5RS)−5−メトキシメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
(5R又は5S)−5−メトキシメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
(5S又は5R)−5−メトキシメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
5,5−ジメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
3−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン
5,5−ジメチル−3−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
(5RS)−5−tert−ブチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
6−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−4−オキサ−6−アザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5−オン
7−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−5−オキサ−7−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−オン
3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−1−オキサ−3−アザ−スピロ[4.4]ノナン−2−オン
3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−1−オキサ−3−アザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン
(5RS)−5−tert−ブチル−5−メチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
(3aRS,6aSR)−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−2−オン
(3aRS,6aSR)−3−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−2−オン
(3aRS,6aSR)−3−[5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−2−オン
(RS)−4,5,5−トリメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
4,4,5,5−テトラメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
3−[5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン
5,5−ジメチル−3−(5−ピリミジン−5−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
5,5−ジメチル−3−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−オキサゾリジン−2−オン
3−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン
3−[5−(3,4−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン
3−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン
3−[5−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン
6−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−4−オキサ−6−アザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5−オン
(6SR,7RS)−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−ベンゾオキサゾール−2−オン
(3aSR,7aRS)−(3aRS,7RS)−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−ピラノ[4,3−d]オキサゾール−2−オン又は
5,5−ジメチル−3−(6−(フェニルエチニル)ピリダジン−3−イル)オキサゾリジン−2−オンである、エチニル誘導体。 - 請求項1記載の式Iに包含される式I−B1:
[式中、
Uは、=N−又は=C(R5)−であり;
Vは、−CH=又は−N=であり;
Wは、=CH−又は=N−であるが;
但し、U、V又はWのうちの1つだけが、窒素であることができ、
R5は、水素、メチル又はハロゲンであり;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される1又は2個の置換基で場合により置換されており;
R2/R2’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルもしくは−CH2OCH2−を含有する環を形成してよく;
R3/R3’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルを形成してよいか;あるいは
R3及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキル又は−(CH2)2OCH2−を含有する環を形成してよく;
R7/R7’は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシである]で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体。 - 請求項1及び4のいずれか一項記載の式I−B1で示されるエチニル誘導体であって、当該化合物が、
4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン
(3RS)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン
1−(3−フルオロ−5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
1−[5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
4,4−ジメチル−1−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン
1−[5−(5−クロロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
4,4−ジメチル−1−(3−メチル−5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン
2−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−2−アザ−スピロ[4.4]ノナン−3−オン
(RS)−3−メトキシ−4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン
(5R又は5S)−5−メトキシメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
(5S又は5R)−5−メトキシメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
(RS)−1−[5−(5−クロロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
(RS)−3−メトキシ−4,4−ジメチル−1−(5−m−トリルエチニル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン
(RS)−1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
(RS)−1−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
6−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−7−オン
4,4−ジメチル−5’−フェニルエチニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン
5’−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−4,4−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン
5’−(3−クロロ−フェニルエチニル)−4,4−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン
5’−(5−クロロ−ピリジン−3−イルエチニル)−4,4−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン
5’−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−4,4−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン
5’−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−4,4−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン
4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン
2−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−2−アザ−スピロ[4.4]ノナン−3−オン
1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
1−[5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
1−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
1−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
(RS)−3−メトキシ−4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ピロリジン−2−オン
(5R又は5S)−5−メトキシメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
(5S又は5R)−5−メトキシメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン
(RS)−1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
(R又はS)−1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
(S又はR)−1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
(R又はS)−1−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3−メトキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン
4,4−ジメチル−1−(6−(フェニルエチニル)ピリダジン−3−イル)ピロリジン−2−オン
4,4−ジメチル−1−(5−(ピリジン−3−イルエチニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−オンである、エチニル誘導体。 - 請求項1記載の式Iに包含される式I−C1:
[式中、
Uは、=N−又は=C(R5)−であり;
Vは、−CH=又は−N=であり;
Wは、=CH−又は=N−であるが;
但し、U、V又はWのうちの1つだけが、窒素であることができ、
R5は、水素、メチル又はハロゲンであり;
R6は、水素又は低級アルキルであり;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される1又は2個の置換基で場合により置換されており;
R2/R2’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルもしくは−CH2OCH2−を含有する環を形成してよく;
R3/R3’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルを形成してよいか;あるいは
R3及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキル又は−(CH2)2OCH2−を含有する環を形成してよいか;あるいは
R6及びR2は、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキルを形成してよい]で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体。 - 請求項1及び6のいずれか一項記載の式I−C1で示されるエチニル誘導体であって、当該化合物が、
4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
3,4,4−トリメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
3−エチル−4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
3−イソプロピル−4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
1−メチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−1,3−ジアザ−スピロ[4.4]ノナン−2−オン
(RS)−4−シクロペンチル−3−メチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
3,4,4−トリメチル−1−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
3,4,4−トリメチル−1−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(5−クロロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
3,4,4−トリメチル−1−(5−ピリダジン−4−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
3,4,4−トリメチル−1−(5−ピリミジン−5−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
3,4,4−トリメチル−1−(5−m−トリルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
(RS)−2−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−オン
(RS)−2−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−オン
(RS)−2−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−オン
(RS)−4−シクロプロピル−3−メチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
(3aSR,7aRS)−(3aRS,7RS)−1−メチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
(3aSR,7aRS)−(3aRS,7RS)−1−メチル−3−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
(3aSR,7aRS)−(3aRS,7RS)−1−[5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3−メチル−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
4−メチル−6−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−4,6−ジアザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5−オン
(3aSR,7aRS)−(3aRS,7RS)−1−エチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
(3aSR,7aRS)−(3aRS,7RS)−1−エチル−3−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
(3aSR,7aRS)−(3aRS,7RS)−1−イソプロピル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
(3aRS,6aSR)−1−メチル−3−(5−(フェニルエチニル)ピリジン−2−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[d]イミダゾール−2(1H)−オン
(RS)−4−tert−ブチル−3−メチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−メチル−ピリジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
(3aSR,6aRS)−1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ−イミダゾール−2−オン
1−[3−フルオロ−5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
1−[3−フルオロ−5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
6−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−4−メチル−4,6−ジアザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5−オン
6−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−4−メチル−4,6−ジアザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5−オン
3,4,4−トリメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(3,4−ジ−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−2−オン
3−イソプロピル−4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3−イソプロピル−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3−イソプロピル−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3−エチル−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン
1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−3−エチル−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン
4−メチル−6−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−4,6−ジアザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5−オン
3,4,4−トリメチル−1−(6−(m−トリルエチニル)ピリダジン−3−イル)イミダゾリジン−2−オン
1−(6−((3−クロロフェニル)エチニル)ピリダジン−3−イル)−3,4,4−トリメチルイミダゾリジン−2−オン
3,4,4−トリメチル−1−(5−(フェニルエチニル)ピラジン−2−イル)イミダゾリジン−2−オン
3,4,4−トリメチル−1−(5−(ピリジン−3−イルエチニル)ピラジン−2−イル)イミダゾリジン−2−オン
1−(5−((3−フルオロフェニル)エチニル)ピラジン−2−イル)−3,4,4−トリメチルイミダゾリジン−2−オン
1−(5−((4−フルオロフェニル)エチニル)ピラジン−2−イル)−3,4,4−トリメチルイミダゾリジン−2−オン
(3aRS,6aSR)−1−メチル−3−(6−フェニルエチニル−ピリダジン−3−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン又は
(3aSR,6aRS)−1−[6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリダジン−3−イル]−3−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンである、エチニル誘導体。 - 請求項1記載の式Iに包含される式I−D1:
[式中、
Uは、=N−又は=C(R5)−であり;
Vは、−CH=又は−N=であり;
Wは、=CH−又は=N−であるが;
但し、U、V又はWのうちの1つだけが、窒素であることができ、
R5は、水素、メチル又はハロゲンであり;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される1又は2個の置換基で場合により置換されており;
R2/R2’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルもしくは−CH2OCH2−を含有する環を形成してよく;
R3/R3’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルを形成してよいか;あるいは
R3及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキル又は−(CH2)2OCH2−を含有する環を形成してよく;
R4/R4’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルを形成してよく;
R4及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキルを形成してよい]で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体。 - 請求項1及び8のいずれか一項記載の式I−D1で示されるエチニル誘導体であって、当該化合物が、
5,5−ジメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン
6,6−ジメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン
6,6−ジメチル−3−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン
3−[5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
3−[5−(5−クロロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピリジン−2−イル]−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
3−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
3−[5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
6,6−ジメチル−3−(5−m−トリルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン
3−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
3−[5−(3,4−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
3−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
7,7−ジメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサゼパン−2−オン
(RS)−5−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン
(4aRS,7aSR)−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[e][1,3]オキサジン−2−オン
(4aRS,7aRS)−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[e][1,3]オキサジン−2−オン
(RS)−5,6,6−トリメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン
(RS)−6−メトキシメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン
(RS)−5−メトキシ−6,6−ジメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン
(RS)−5,6,6−トリメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン
(RS)−3−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−5,6,6−トリメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
(RS)−3−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−5,6,6−トリメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
(RS)−3−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−5,6,6−トリメチル−[1,3]オキサジナン−2−オン
6,6−ジメチル−3−(6−(フェニルエチニル)ピリダジン−3−イル)−1,3−オキサジナン−2−オン
6,6−ジメチル−3−(5−(フェニルエチニル)ピラジン−2−イル)−1,3−オキサジナン−2−オン
(RS)−3−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−5−メトキシ−6,6−ジメチル−[1,3]オキサジナン−2−オンである、エチニル誘導体。 - 請求項1記載の式Iに包含される式I−E1:
[式中、
Uは、=N−又は=C(R5)−であり;
Vは、−CH=又は−N=であり;
Wは、=CH−又は=N−であるが;
但し、U、V又はWのうちの1つだけが、窒素であることができ、
R5は、水素、メチル又はハロゲンであり;
R7/R7’は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシであり;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される1又は2個の置換基で場合により置換されており;
R2/R2’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルもしくは−CH2OCH2−を含有する環を形成してよく;
R3/R3’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルを形成してよいか;あるいは
R3及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキル又は−(CH2)2OCH2−を含有する環を形成してよく;
R4/R4’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルを形成してよく;
R4及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキルを形成してよい]で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体。 - 請求項1及び10のいずれか一項記載の式I−E1で示されるエチニル誘導体であって、当該化合物が、
5,5−ジメチル−5’−フェニルエチニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン
5’−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−5,5−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−2−オン
5,5−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−2−オン
4,4−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−2−オン
1−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−4,4−ジメチル−ピペリジン−2−オン
1−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−2−イル]−4,4−ジメチル−ピペリジン−2−オン
4,4−ジメチル−1−(6−(フェニルエチニル)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−2−オン
1−(5−((3−フルオロフェニル)エチニル)ピラジン−2−イル)−4,4−ジメチルピペリジン−2−オン
4,4−ジメチル−1−(5−(ピリジン−3−イルエチニル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−2−オン又は
4,4−ジメチル−1−(5−(フェニルエチニル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−2−オンである、エチニル誘導体。 - 請求項1記載の式Iに包含される式I−F1:
[式中、
Uは、=N−又は=C(R5)−であり;
Vは、−CH=又は−N=であり;
Wは、=CH−又は=N−であるが;
但し、U、V又はWのうちの1つだけが、窒素であることができ、
R5は、水素、メチル又はハロゲンであり;
R6は、水素又は低級アルキルであり;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される1又は2個の置換基で場合により置換されており;
R2/R2’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルもしくは−CH2OCH2−を含有する環を形成してよく;
R3/R3’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルを形成してよいか;あるいは
R3及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキル又は−(CH2)2OCH2−を含有する環を形成してよく;
R4/R4’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキルを形成してよく;
R4及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキルを形成してよい]で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体。 - 請求項1及び12のいずれか一項記載の式I−F1で示されるエチニル誘導体であって、当該化合物が、
5,5−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン
1,5,5−トリメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン
3,4,4−トリメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン
1−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン
1−[5−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,4,4−トリメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン
3,4,4−トリメチル−5’−フェニルエチニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリミジニル−2−オン
5’−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3,4,4−トリメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリミジニル−2−オン
5’−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−3,4,4−トリメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリミジニル−2−オン
4,4−ジメチル−1−(5−(フェニルエチニル)ピラジン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン
3,4,4−トリメチル−1−(5−(フェニルエチニル)ピラジン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン
1−(5−((3−フルオロフェニル)エチニル)ピラジン−2−イル)−4,4−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン又は
1−(5−((3−フルオロフェニル)エチニル)ピラジン−2−イル)−3,4,4−トリメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オンである、エチニル誘導体。 - 請求項1記載の式Iに包含される式I−G1:
[式中、
Uは、=N−又は=C(R5)−であり;
Vは、−CH=又は−N=であり;
Wは、=CH−又は=N−であるが;
但し、U、V又はWのうちの1つだけが、窒素であることができ、
R5は、水素、メチル又はハロゲンであり;
Yは、−N(R6)−、−O−、−C(R7’)(R7)−、−CH2O−又は−CH2S(O)2−であり;
ここで、R6は、水素又は低級アルキルであり、そしてR7/R7’は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシであり;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される1又は2個の置換基で場合により置換されており;
R2/R2’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、CH2−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6−シクロアルキル又は−CH2OCH2−を含有する環を形成してよいか;あるいは
R6及びR2は、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキルを形成してよいか;あるいは
R2及びR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキルを形成してよい]で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体。 - 請求項1及び14のいずれか一項記載の式I−G1で示されるエチニル誘導体であって、当該化合物が、
(1RS,5SR)−6−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−6−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−7−オン
3,3−ジメチル−1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−アゼチジン−2−オン又は
(1RS,5SR)−6−(5−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−6−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−7−オンである、エチニル誘導体。 - Yが−CH2O−である、請求項1記載のエチニル誘導体。
- 請求項1及び16のいずれか一項記載のエチニル誘導体であって、当該化合物が、
(RS)−6−メチル−4−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−モルホリン−3−オン又は
6,6−ジメチル−4−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−モルホリン−3−オンである、エチニル誘導体。 - Yが−CH2S(O)2−である、請求項1記載のエチニル誘導体。
- 請求項1及び18のいずれか一項記載のエチニル誘導体であって、当該化合物が、
1,1−ジオキソ−4−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−チオモルホリン−3−オンである、エチニル誘導体。 - mが2である、請求項1記載のエチニル誘導体。
- 請求項1及び20のいずれか一項記載のエチニル誘導体であって、当該化合物が、
7,7−ジメチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−[1,3]オキサゼパン−2−オンである、エチニル誘導体。 - 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩の少なくとも1つを含む、医薬組成物。
- エナンチオマー、ジアステレオマーの混合物として又はエナンチオマー的に純粋な形態で適用できる場合の、医薬としての使用のための請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。
- mGluR5受容体のアロステリックモジュレーターに関連する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩の使用。
- 統合失調症、認知疾患、脆弱X症候群又は自閉症の治療もしくは予防のための、請求項26記載の化合物の使用。
- 統合失調症、認知疾患、脆弱X症候群又は自閉症の治療もしくは予防のための、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物。
- 統合失調症、認知疾患、脆弱X症候群又は自閉症の処置方法であって、
有効量の、請求項1〜21のいずれか一項で定義したとおりの化合物を投与することを含む、方法。 - 本明細書に前述の発明。
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