JP6286577B2 - エチニル誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、式Ｉ：
Figure 0006286577
［式中、
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ１’であり；
Ｒ１’は、水素又はＦであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであるか；
又はＲ２は、Ｒ４と一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−を含有する６員複素環を形成し；
Ｒは、水素、低級アルキル、フェニル又はベンジルであり；
Ｒ３は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってよく；
Ｒ４’は、水素、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルであり；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、フェニル（ハロゲン若しくは低級アルコキシによって場合により置換されている）であるか、又はシクロアルキルであるか、又はピリジニル（ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ若しくは＝Ｏによって場合により置換されている）であるか、又はピリミジニル（低級アルキル、低級アルコキシ若しくは＝Ｏによって場合により置換されている）であるか、又は１−低級アルキル−ピリジニルであるか、又はピラジニルであるか、又はピリダジニル（低級アルキル、低級アルコキシ若しくは＝Ｏによって場合により置換されている）であるか、又は１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルであるか、又は６−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルであるか；
又はＲ４は、Ｒ４’と一緒になって、−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−又はＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２を含有する４、５又は６員複素環を形成し；
Ｒ５及びＲ５’は、水素又は低級アルキルであるか；
又はＲ４は、Ｒ５と一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を含有する飽和５員環を形成する］
で表される化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくはその光学異性体及び／若しくは立体異性体に関する。
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物が、代謝型グルタミン酸受容体４（ｍＧｌｕＲ４）の陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であることが見出された。
代謝型グルタミン酸受容体４は、ヒトにおいて、ＧＲＭ４遺伝子によってコードされるタンパク質である。
ＧＲＭ６、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８と共に、それは、代謝型グルタミン酸受容体ファミリーの第ＩＩＩ群に属し、Ｇαｉ／ｏタンパク質の活性化を介してアデニル酸シクラーゼに負の結合をしている。それは、主にシナプス前終末上で発現され、自己受容体又はヘテロ受容体として機能し、そして、その活性化は、シナプス前終末からの伝達物質の放出の減少につながる。現在、ｍＧｌｕＲ４は、主に、その固有の分布ならびにこの受容体の活性化が多くのＣＮＳ及び非ＣＮＳ経路において重要な調節的役割を果たしているという最新の知見に基づいて大きな関心を集めている（Celanire S, Campo B, Expert Opinion in Drug Discovery, 2012）。
第ＩＩＩ群のｍＧｌｕＲのリガンド結合ドメインにおける類似性は、この受容体の選択的なオルソステリックアゴニストを同定する課題を生み出しているが、この領域においていくらかの進展が成し遂げられている。しかしながら、オルソステリックアゴニストよりむしろ陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）をターゲットとすることは、ｍＧｌｕＲ間で排他的に選択的である分子を同定するためのより広範な機会を提供する。
ｍＧｌｕＲ４ ＰＡＭは、非ドーパミン作動性アプローチを介した、パーキンソン病における運動（及び非運動）症状の処置のための有望な治療薬ならびに疾患修飾薬として出現した。
パーキンソン病は、黒質（ＳＮ）におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失をもたらす進行性の神経変性疾患である。この疾患におけるドーパミンの枯渇の１つの結果は、動作緩徐、失動症、震え、歩行障害及び平衡障害を含む一連の運動障害である。これらの運動障害はＰＤの特徴を形成するが、その疾患に関連する多くの他の非運動症状がある。この疾患の過程の早期に、ＰＤ症状は、ドーパミンＤ２受容体アゴニストのレボドパ又はモノアミン酸化酵素Ｂ阻害剤を使用したドーパミン置換又は増強によって効果的に処置される。しかしながら、疾患が進行するにつれて、これらの薬剤は、運動症状を制御する効果が弱くなる。加えて、それらの使用は、ドーパミンアゴニスト誘発ジスキネジアを含む有害作用の出現によって制限される。その結果、運動症状の制御の有効性を改善する、ＰＤの処置のための新たなアプローチが依然として必要とされている。
代謝型グルタミン酸受容体４（ｍＧｌｕＲ４）の活性化は、パーキンソン病への潜在的な治療アプローチとして提唱されている。第ＩＩＩ群のｍＧｌｕＲのメンバーであるｍＧｌｕＲ４は、主として、運動を制御する基底核回路のいくつかの重要な位置において発現されるシナプス前グルタミン酸受容体である。第ＩＩＩ群を選好するアゴニストを用いたｍＧｌｕＲ４の活性化は、おそらくＧＡＢＡ及びグルタマートのそれぞれの放出を減少させることによって、阻害性及び興奮性シナプス後電位を減少させる。
黒質線条体ニューロンの進行中の変性を軽減しながらパーキンソニズムの運動症状を緩和する新規薬物の探索について特に関心が高い。オルソステリックｍＧｌｕＲ４アゴニストＬ−ＡＰ４は、ＰＤの６−ＯＨＤＡ齧歯類モデルにおいて神経保護作用を示し、そして、最初の陽性アロステリックモジュレーター（−）−ＰＨＣＣＣは、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）で処置したマウスにおいて黒質線条体の変性を低下させた。これらの研究は、ｍＧｌｕＲ４活性化因子が、ＰＤの対症療法のためだけでなく、潜在的にこの適応症のための疾患修飾剤としての有効なアプローチを構成することを示唆する、説得力のある前臨床的知見を提供する。
選択的ｍＧｌｕＲ４モジュレーターの神経保護作用はまた、Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008, Proc.Natl. Acad. Sci, USA, 100(23), 13668-73, 2003 及び J.Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006 及び Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008 にも記載されている。
不安障害は、世界で最も一般的な精神疾患であり、これはパーキンソン病の併存症である（Prediger R, et al. Neuropharmacology 2012;62:115-24）。過剰なグルタミン酸神経伝達は、不安の病態生理学の１つの重要な特徴である。不安及び気分障害ならびに過剰な脳興奮性の抑圧に関与する脳内領域のｍＧｌｕＲ４のシナプス前局在に基づいて、ｍＧｌｕＲ４活性化因子は、新世代の抗不安治療薬の代表となり得る（Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004）。
Ａｄｄｅｘは、２０１０年に、ＡＤＸ８８１７８が２種の不安症の前臨床齧歯類モデル：マウスのビー玉埋め試験とマウス及びラットのＥＰＭにおいて活性であったことを報告した。また、ＡＤＸ８８１７８は、経口投与後に、ラットＥＰＭ試験において抗不安様プロファイルを呈した。
また、ｍＧｌｕＲ４モジュレーターは、抗鬱作用を発揮することも示された（Neuropharmacology, 46(2), 151-9, 2004）。
加えて、ｍＧｌｕＲ４モジュレーターはまた、グルカゴン分泌阻害に関与することも示された（Diabetes, 53(4), 998-1006, 2004）。それゆえ、ｍＧｌｕＲ４のオルソステリック又は陽性アロステリックモジュレーターは、その血糖低下作用を通して、２型糖尿病の処置に対して可能性を有する。
更に、ｍＧｌｕＲ４は、前立腺癌細胞株（Anticancer Res. 29(1), 371-7, 2009）又は結腸直腸癌（Cli. Cancer Research, 11(9)3288-95, 2005）において発現されることが示された。ｍＧｌｕＲ４モジュレーターは、それゆえ、癌の処置に対しても潜在的役割を有し得る。
ｍＧｌｕＲ４ ＰＡＭの他の提唱されている作用は、嘔吐、強迫性障害、拒食症及び自閉症の処置に期待され得る。
式Ｉの化合物は、有益な治療特性を有することによって区別される。これらは、ＧｌｕＲ４受容体のアロステリックモジュレーターが関わる障害の治療又は予防において使用され得る。
ｍＧｌｕＲ４受容体のアロステリックモジュレーターである化合物に対する最も好ましい適応症は、パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、拒食症、自閉症、神経保護、癌、鬱病及び２型糖尿病である。
本発明は、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩、薬学的に活性な物質としてのこれらの化合物、それらの製造プロセス、ならびにパーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、癌、鬱病及び２型糖尿病などのｍＧｌｕＲ４受容体のアロステリックモジュレーターが関わる障害の治療又は予防におけるそれらの使用、更には式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。
本発明の更なる目的は、パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、拒食症、自閉症、神経保護、癌、鬱病及び２型糖尿病の治療又は予防のための方法であって、それを必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法である。
更に、本発明は、すべてのラセミ混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、又は水素、フッ素、炭素、酸素若しくは窒素の同位体を含有する類似体を含む。
本明細書において使用される一般用語の以下の定義は、問題となっている用語が単独で現れるか又は組み合わせで現れるかにかかわらず適用される。
本明細書において使用される場合、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを表す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
本明細書において使用される場合、用語「低級アルコキシ」は、Ｏ原子と連結している、上に定義したとおりの低級アルキル基を表す。
本明細書において使用される場合、用語「低級アルコキシアルキル」は、低級アルキル基と連結している、上に定義したとおりの低級アルコキシ基を表す。
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル又はシクロヘプテニルを表す。
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を表す。
用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子に置き換わっている、上に定義したとおりの低級アルキル基、例えば、以下の基：ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨＦＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３又はＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ２Ｆを表す。好ましい「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」基は、ＣＦ３である。
用語「又はＲ２は、Ｒ４と一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−を含有する６員複素環を形成する」は、以下を意味し、そして、Ｒは、上に定義したとおりである。
Figure 0006286577
用語「又はＲ４は、Ｒ４’と一緒になって、−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−又はＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２を含有する４、５又は６員複素環を形成する」は、以下を意味する。
Figure 0006286577
用語「又はＲ４は、Ｒ５と一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を含有する飽和５員環を形成する」は、以下を意味する。
Figure 0006286577
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸との塩を包含する。
本発明の１つの実施態様は、式ＩＡ：
Figure 0006286577
［式中、
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ１’であり；
Ｒ１’は、水素又はＦであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってよく；
Ｒ４’は、水素、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルであり；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、フェニル（ハロゲン若しくは低級アルコキシによって場合により置換されている）であるか、又はシクロアルキルであるか、又はピリジニル（ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ若しくは＝Ｏによって場合により置換されている）であるか、又はピリミジニル（低級アルキル、低級アルコキシ若しくは＝Ｏによって場合により置換されている）であるか、又は１−低級アルキル−ピリジニルであるか、又はピラジニルであるか、又はピリダジニル（低級アルキル、低級アルコキシ若しくは＝Ｏによって場合により置換されている）であるか、又は１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルであるか、又は６−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルであり；Ｒ５及びＲ５’は、水素又は低級アルキルである］
で表される化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくはその光学異性体及び／若しくは立体異性体、例えば、以下の化合物である：
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６，６−トリメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６，６−トリメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（５ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，５，６，６−テトラメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６，６−トリメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−エチル−６，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−エチル−６−メチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−エチル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｒ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６，６−ジエチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６，６−ジエチル−１−メチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−１，６−ジメチル−６−フェニル−３−［５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−１，６−ジメチル−６−フェニル−３−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−イソプロピル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（４−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（メトキシメチル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−６−シクロヘキシル−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−３−［３−クロロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−１，６−ジメチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−６−（３−クロロフェニル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−６−（２−クロロフェニル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−６−（３−メトキシフェニル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−６−tert−ブチル−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−メチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−６−tert−ブチル−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−３−［３−フルオロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−１，６−ジメチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−１，６−ジメチル−６−フェニル−３−［５−（２−フェニルエチニル）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−６−エチル−１−メチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［３−フルオロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−６−（６−クロロ−３−ピリジル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−エチル−６−メチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−ピリミジン−４−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−ピリミジン−５−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−ピラジン−２−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−ピリダジン−３−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−６−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−ピリダジン−４−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−６−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（１−エチル−６−オキソ−３−ピリジル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−３−ピリジル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（６−イソプロポキシ−３−ピリジル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−６−メチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−メチル−６−フェニル−６−（トリフルオロメチル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（２−メトキシ−４−ピリジル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−エチル−６−メチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（４−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−５−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチル−６−オキソ−ピリダジン−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン、又は
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン。
本発明の１つの更なる目的は、式ＩＢ−１及びＩＢ−２：
Figure 0006286577
［式中、
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ１’であり；
Ｒ１’は、水素又はＦであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒは、水素、低級アルキル、フェニル又はベンジルであり；
Ｒ３は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってよく；
Ｒ４’は、水素、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルであり；
Ｒ５及びＲ５’は、水素又は低級アルキルである］
で表される化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくはその光学異性体及び／若しくは立体異性体、例えば、以下の化合物である：
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［６，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２，９ａ−ジメチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−イソプロピル−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−２−ベンジル−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−フェニル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン、又は
（９ａＲＳ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン。
本発明の１つの更なる目的は、式ＩＣ−１、ＩＣ−２、ＩＣ−３、ＩＣ−４、ＩＣ−５及びＩＣ−６：
Figure 0006286577
［式中、
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ１’であり；
Ｒ１’は、水素又はＦであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってよく；
Ｒ５及びＲ５’は、水素又は低級アルキルである］
で表される化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくはその光学異性体及び／若しくは立体異性体、例えば、以下の化合物である：
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−１，３−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−９−オキサ−１，３−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン
７−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−メチル−５，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオン
８−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−メチル−６，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン
（５ＲＳ）−８−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−メチル−２−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン、又は
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン。
本発明の１つの更なる目的は、式ＩＤ：
Figure 0006286577
［式中、
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ１’であり；
Ｒ１’は、水素又はＦであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってよく；
Ｒ５’は、水素又は低級アルキルである］
で表される化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくはその光学異性体及び／若しくは立体異性体、例えば、以下の化合物である：
（４ａＲＳ，７ａＳＲ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ａＨ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン、又は
（４ａＲＳ，７ａＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，７ａ−ジメチル−４ａ，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン。
本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施され得る。本発明の化合物の合成を以下のスキーム１及び２に示す。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び指数は、先に本明細書に示した意味を有する。
式Ｉの化合物は、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって、又は同様の方法によって製造され得る。個別の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。反応シーケンスは、スキームに表示したものに限定されず、出発物質及びそれらの各反応性に応じて、反応工程のシーケンスは自由に変更され得る。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に示す方法と同様の方法によって、本記載若しくは実施例で引用した参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製され得るかのいずれかである。
式Ｉの本化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法、例えば、以下に記載のプロセス変法よって調製され得、本プロセスは、
ａ）式：
Figure 0006286577
で表される化合物を、ＤＭＦ中、ＮａＨ又はＣｓ２ＣＯ３の存在下、Ｒ２−Ｉでアルキル化して、式：
Figure 0006286577
［式中、置換基は、上に記載される］
で表される化合物にすること、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む。
式Ｉの化合物の調製は、更に、スキーム１及び２ならびに実施例１〜８６においてより詳しく記載される。
Figure 0006286577
一般式Ｉのエチニル−フェニル、エチニル−ピリジル置換ピリミジン−２，４−ジオン化合物は、例えば、適切に置換されたアニリン又はアミノピリジン１と適切に置換されたアリールアセチレン２とのSonogashiraカップリングによって式３の所望のエチニル化合物を生成することから得られ得る。式３のエチニル化合物と式４の適切に置換されたアミノエステルとを、ホスゲン又はホスゲン等価体（トリホスゲンなど）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いて、トルエン又はジオキサンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下又は非存在下で反応させて、式５の所望の尿素類似体を形成する。ＴＨＦ又はＤＭＦのような溶媒中、ＮａＨ又はＫＯｔＢｕなどの強塩基を用いた５の閉環は、式６の所望のピリミジン−２，４−ジオン化合物を形成する。アルキル化を介したＲ２置換基の導入は、一般式Ｉの所望のエチニル−フェニル、エチニル−ピリジル置換ピリミジン−２，４−ジオン化合物を形成する（スキーム１）。
一般的に、式Ｉの化合物を合成するために使用する工程の順序は、特定の場合により変更することもできる。
Figure 0006286577
一般式Ｉのエチニル−フェニル、エチニル−ピリジル置換ピリミジン−２，４−ジオン化合物はまた、例えば、トルエンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、適切に置換された酸７をＤＰＰＡと反応させて、対応するイソシアナートを形成し、次に、これを、式４の適切に置換されたアミノエステルと反応させて、式８の所望の尿素類似体を生成することから得られ得る。ＴＨＦ又はＤＭＦのような溶媒中、ＮａＨ又はＫＯｔＢｕなどの強塩基を用いた８の閉環は、式９の所望のピリミジン−２，４−ジオン化合物を形成する。化合物９と適切に置換されたアリールアセチレン２とのSonogashiraカップリングは、式６の所望のエチニル化合物を生成する。アルキル化を介したＲ２置換基の導入は、一般式Ｉの所望のエチニル−フェニル、エチニル−ピリジル置換ピリミジン−２，４−ジオン化合物を形成する（スキーム２）。
一般的に、式Ｉの化合物を合成するために使用する工程の順序は、特定の場合により変更することもできる。
生物学的アッセイ及びデータ：
ＨＥＫ２９３細胞において発現される組み換えヒトｍＧｌｕ４に対するＣａ２＋動員インビトロアッセイを使用したＥＣ５０値の決定：
ヒトｍＧｌｕ４受容体をコードするｃＤＮＡで安定的にトランスフェクトされたモノクローナルＨＥＫ−２９３細胞株を生成した；ｍＧｌｕ４陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を用いた作業のために、低い受容体発現レベル及び低い恒常的受容体活性を有する細胞株を選択して、アゴニスト活性とＰＡＭ活性の差別化を可能にした。細胞を、標準的なプロトコール（Freshney, 2000）に従って、１mM グルタミン、１０％（vol/vol）加熱不活性化ウシ胎児血清、ペニシリン／ストレプトマイシン、５０μg/mlハイグロマイシン及び１５μg/mlブラストサイジンを補充した高グルコースダルベッコ変法イーグル培地中で培養した（すべての細胞培養試薬及び抗生物質は、Invitrogen, Basel, Switzerlandから）。
実験の約２４時間前に、ポリ−Ｄ−リシンコート黒色／透明底の９６ウェルプレート中に、５×１０４個の細胞／ウェルを播種した。細胞に、３７℃で１時間かけて、ローディングバッファー（１×ＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ）中の２．５μM Ｆｌｕｏ−４ＡＭをロードし、ローディングバッファーで５回洗浄した。細胞をFunctional Drug Screening System 7000（Hamamatsu, Paris, France）内に移し、試験化合物の１１種の半対数段階希釈液を３７℃で加え、蛍光をオンラインで記録しながら細胞を１０〜３０分間インキュベートした。このプレインキュベーション工程に続いて、蛍光をオンラインで記録しながら、アゴニスト（２Ｓ）−２−アミノ−４−ホスホノブタン酸（Ｌ−ＡＰ４）をＥＣ２０に対応する濃度で細胞に加えた；細胞の応答性の日毎の変動を説明するために、Ｌ−ＡＰ４の完全用量反応曲線の記録によって、Ｌ−ＡＰ４のＥＣ２０を各実験の直前に決定した。
応答を、蛍光のピーク増加から基底値（すなわち、Ｌ−ＡＰ４の添加なしの蛍光）を引いたものとして測定し、Ｌ−ＡＰ４の飽和濃度で得た最大刺激効果に対して正規化した。グラフを、Levenburg Marquardtアルゴリズムを使用してデータを繰り返しプロットする曲線当て嵌めプログラムであるXLfitを使用して、最大刺激％でプロットした。使用したシングルサイト競合分析方程式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））であった［式中、ｙは、最大刺激効果％であり、Ａは、最小のｙであり、Ｂは、最大のｙであり、Ｃは、ＥＣ５０であり、ｘは、競合化合物の濃度のｌｏｇ１０であり、そして、Ｄは、曲線の傾斜（ヒル係数）である］。これらの曲線から、ＥＣ５０（最大受容体活性化の５０％が達成された薬物濃度）、ヒル係数ならびにＬ−ＡＰ４の飽和濃度で得た最大刺激効果における最大応答％を計算した（図１を参照）。
ＰＡＭ試験化合物を用いたプレインキュベーションの間（すなわち、ＥＣ２０濃度のＬ−ＡＰ４の適用前）に得られた陽性シグナルは、アゴニスト活性を表し、そのようなシグナルの非存在は、アゴニスト活性の欠如を示していた。ＥＣ２０濃度のＬ−ＡＰ４の添加後に観察されたシグナルの低下は、試験化合物の阻害活性を表していた。
ｍＧｌｕ４ ＰＡＭ Ｃａ２＋動員スクリーニングアッセイについての実験概要ならびにＥＣ５０及び最大Ｅ値％の決定の説明
Figure 0006286577
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Figure 0006286577
Figure 0006286577
Figure 0006286577
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用され得る。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与され得る。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば注射液の剤形で非経口的にも実施され得る。
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬製剤の製造ため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための好適な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類などである；しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に好適な担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などの佐剤は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射液に使用され得るが、原則として必要ではない。坐剤のための好適な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
前述のように、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と治療上不活性な賦形剤とを含有する医薬も本発明の目的であり、１つ以上の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、所望により、１つ以上の他の治療有用物質とを、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような医薬の製造プロセスも、本発明の目的である。
更に前述のように、上に列挙した疾患の予防及び／又は治療に有用な医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の目的である。
用量は、広い範囲内で変更され得、当然ながら、各々の特定の症例における個別の要件に適合されるだろう。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日の間であり、記載したすべての適応症に対して０．１〜１０mg/kg/日の用量が好ましい。したがって、体重７０kgの成人のための１日用量は、１日当たり０．７〜１４００mgの間、好ましくは１日当たり７〜７００mgの間である。
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
以下の組成の錠剤を常法により製造する：
Figure 0006286577
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を好適な微粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、３分間混合し；好適な成形機で圧縮する。
以下の組成のカプセル剤を製造する：
Figure 0006286577
製造手順
１．成分１、２及び３を好適なミキサー中で３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．好適なカプセルに充填する。
式Ｉの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し；タルクを加え、十分に混合する。混合物を、機械によって、適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の組成の注射液を製造する：
Figure 0006286577
製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実験の部
実施例１
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６，６−トリメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： ２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン
ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８２６mg、１．１８mmol、０．０２当量）を、ＴＨＦ（１００ml）に溶解した。２，６−ジフルオロ−４−ヨードアニリン（１５ｇ、５８．８mmol）及びフェニルアセチレン（７．２ｇ、７．８ml、７０．６mmol、１．２当量）を、室温で加えた。トリエチルアミン（２９．８ｇ、４１ml、０．２９mol、５当量）、トリフェニルホスフィン（６１７mg、２．３５mmol、０．０４当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（１１２mg、０．５８mmol、０．０１当量）を加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン ０：１００〜４０：６０の勾配で溶離するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（１２．６ｇ、収率９３％）を、黄色の固体として得た。MS: m/e = 230.1 (M+H+)。
工程２： メチル ３−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］−３−メチル−ブタノアート
２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）（１５０mg、０．６５mmol）を、トルエン（３．０ml）に溶解し、ＣＤＩ（１１７mg、０．７２mmol、１．１当量）を室温で加えた。混合物を１１０℃で１時間撹拌した。混合物に、メチル ３−アミノ−３−メチルブタノアート（８６mg、０．６５mmol、１．０当量）を加え、１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、シリカゲルカラムに直接装填した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン ０：１００〜６０：４０の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のメチル ３−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］−３−メチル−ブタノアート（２４８mg、収率９８％）を、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 387.3 (M+H+)。
工程３： ３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
メチル ３−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］−３−メチル−ブタノアート（実施例１、工程２）（２４８mg、０．６４mmol）を、ＴＨＦ（３ml）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（３１mg、０．７７mmol、１．２当量）を室温で加えた。混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン ０：１００〜１００：０の勾配で溶離するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（９０mg、収率４０％）を、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 355.2 (M+H+)。
工程４： ３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６，６−トリメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例１、工程３）（４５mg、０．１２７mmol）を、ＤＭＦ（１ml）に溶解し、炭酸セシウム（８３mg、０．２５mmol、２当量）及びヨードメタン（２７mg、１２μl、０．１９mmol、１．５当量）を、室温で加えた。混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をisolute（登録商標）で蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン ０：１００〜６０：４０の勾配で溶離するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６，６−トリメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（２８mg、収率６０％）を、白色の固体として得た。MS: m/e = 369.2 (M+H+)。
実施例２
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６，６−トリメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： ２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）アニリン
標記化合物を、実施例１、工程１に記載のものと類似の化学反応を用いて、２−クロロ−４−ヨードアニリン及びフェニルアセチレンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 228.1/230.1 (M+H+)。
工程２： ３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程２に記載のものと類似の化学反応を用い、２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）アニリン（実施例２、工程１）及びメチル ３−アミノ−３−メチルブタノアートから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 353.1/355.1 (M+H+)。
工程３： ３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６，６−トリメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、Ｃｓ２ＣＯ３の代わりにＫ２ＣＯ３を使用し、３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例２、工程２）及びヨードメタンから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 367.2/369.2 (M+H+)。
実施例３
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−１，３−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル ２−［１−［［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］シクロヘキシル］アセタート
標記化合物を、実施例５、工程１に記載のものと類似の化学反応を用い、２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）アニリン（実施例２、工程１）及びメチル ２−（１−アミノシクロヘキシル）アセタート塩酸塩から出発して、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 425.3/427.3 (M+H+)。
工程２： ３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，３−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと類似の化学反応を用い、ＮａＨの代わりにＫＯｔＢｕを使用し、メチル ２−［１−［［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］シクロヘキシル］アセタート（実施例３、工程１）から出発して、明褐色の油状物として得た。MS: m/e = 393.2 (M+H+)。
工程３： ３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−１，３−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、Ｃｓ２ＣＯ３の代わりにＫ２ＣＯ３を使用し、３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，３−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン（実施例３、工程２）及びヨードメタンから出発して、褐色の油状物として得た。MS: m/e = 407.3/409.2 (M+H+)。
実施例４
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−９−オキサ−１，３−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル ２−［４−［［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］テトラヒドロピラン−４−イル］アセタート
標記化合物を、実施例５、工程１に記載のものと類似の化学反応を用い、２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）アニリン（実施例２、工程１）及びエチル ２−（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセタート塩酸塩から出発して、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 427.3/429.3(M+H+)。
工程２： ３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９−オキサ−１，３−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと類似の化学反応を用い、ＮａＨの代わりにＫＯｔＢｕを使用し、メチル ２−［４−［［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］テトラヒドロピラン−４−イル］アセタート（実施例４、工程１）から出発して、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 395.2/397.2 (M+H+)。
工程３： ３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−９−オキサ−１，３−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、Ｃｓ２ＣＯ３の代わりにＮａＨを使用し、３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９−オキサ−１，３−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン（実施例４、工程２）及びヨードメタンから出発して、黄色の油状物として得た。MS: m/e = 409.2/411.3 (M+H+)。
実施例５
７−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−メチル−５，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル ２−［１−［［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］シクロブチル］アセタート
２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）アニリン（実施例２、工程１）（３００mg、１．３２mmol）を、トルエン（５．０ml）に溶解し、ビス（トリクロロメチル）カルボナート（１５６mg、０．５３mmol、０．４当量）を室温で加えた。混合物を１１０℃で１時間撹拌した。混合物に、Ｅｔ３Ｎ（６６７mg、０．９１ml、６．５９mmol、５当量）及びメチル ２−（１−アミノシクロブチル）アセタート（１７１mg、０．９４mmol、１．２当量）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルカラムに直接装填した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン ０：１００〜１００：０の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のメチル ２−［１−［［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］シクロブチル］アセタート（３８５mg、収率７４％）を、黄色の固体として得た。MS: m/e = 397.3/399.3 (M+H+)。
工程２： ７−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオン
実施例１、工程３に記載したものと類似の化学反応を用い、ＮａＨの代わりにＫＯｔＢｕを使用して、メチル ２−［１−［［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］シクロブチル］−アセタート（実施例５、工程１）を処理し、対応する酸を形成し、これを対応する酸塩化物にＳＯＣｌ２を用いた処理により変換し、これを環化して標記化合物を形成して、黄色の固体として得た。MS: m/e = 365.2/367.3 (M+H+)。
工程３： ７−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−メチル−５，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、Ｃｓ２ＣＯ３の代わりにＮａＨを使用し、７−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオン（実施例５、工程２）及びヨードメタンから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 379.2/381.1 (M+H+)。
実施例６
８−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−メチル−６，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル ２−［１−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）カルバモイルアミノ］シクロペンチル］アセタート
４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸（３００mg、１．２７mmol）を、トルエン（３．０ml）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１４１mg、０．１９４ml、１．３９mmol、１．１当量）及びＤＰＰＡ（３４８mg、０．２７ml、１．２７mmol、１当量）を、室温で加えた。混合物を、１００℃で３０分間撹拌した。混合物に、メチル ２−（１−アミノシクロペンチル）アセタート（１９９mg、１．２７mmol、１当量）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルカラムに直接装填した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン ０：１００〜６０：４０の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のメチル ２−［１−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）カルバモイルアミノ］シクロペンチル］アセタート（２７５mg、収率５６％）を、白色の固体として得た。MS: m/e = 391.1/393.1 (M+H+)。
工程２： ８−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−６，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと類似の化学反応を用い、メチル２−［１−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）カルバモイルアミノ］シクロペンチル］アセタート（実施例６、工程１）から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 359.0/361.0 (M+H+)。
工程３： ８−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程１に記載のものと類似の化学反応を用いて、８−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−６，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン（実施例６、工程２）及びフェニルアセチレンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 381.2 (M+H+)。
工程４： ８−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−メチル−６，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、８−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン（実施例６、工程３）及びヨードメタンから出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 395.3 (M+H+)。
実施例７
（５ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，５，６，６−テトラメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル （２ＲＳ）−３−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］−２，３−ジメチル−ブタノアート
標記化合物を、実施例１、工程２に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （２ＲＳ）−３−アミノ−２，３−ジメチル−ブタノアート塩酸塩から出発して、黄色の油状物として得た。MS: m/e = 401.3 (M+H+)。
工程２： （５ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５，６，６−トリメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと類似の化学反応を用い、メチル （２ＲＳ）−３−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］−２，３−ジメチル−ブタノアート（実施例７、工程１）から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 369.2 (M+H+)。
工程３： （５ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，５，６，６−テトラメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、（５ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５，６，６−トリメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例７、工程２）及びヨードメタンから出発して、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 383.3 (M+H+)。
実施例８
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［６，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例１、工程２に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル ２−［（３ＲＳ）−モルホリン−３−イル］アセタート塩酸塩から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 383.1 (M+H+)。
実施例９
３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６，６−トリメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： ２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン
標記化合物を、実施例１、工程１に記載のものと類似の化学反応を用いて、４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロアニリン及び３−エチニルピリジンから、橙色の固体として得た。MS: m/e = 247.1/249.1 (M+H+)。
工程２： ３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−６，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程２に記載のものと類似の化学反応を用い、２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン（実施例９、工程１）及びメチル ３−アミノ−３−メチルブタノアートから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 372.2/374.2 (M+H+)。
工程３： ３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６，６−トリメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−６，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例９、工程２）及びヨードメタンから出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 386.2/388.2 (M+H+)。
実施例１０
３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−エチル−６，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例１、工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−６，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例９、工程２）及びヨードエタンから出発して、明油状物として得た。MS: m/e = 400.3/402.2 (M+H+)。
実施例１１
（４ａＲＳ，７ａＳＲ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ａＨ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： エチル （１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］シクロペンタンカルボキシラート
標記化合物を、実施例１、工程２に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びエチル （１ＲＳ，２ＳＲ）−２−アミノシクロペンタンカルボキシラート塩酸塩から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 413.3 (M+H+)。
工程２： （４ａＲＳ，７ａＳＲ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと類似の化学反応を用い、エチル （１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］シクロペンタンカルボキシラート（実施例１１、工程１）から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 367.3 (M+H+)。
工程３： （４ａＲＳ，７ａＳＲ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ａＨ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、（４ａＲＳ，７ａＳＲ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（実施例１１、工程２）及びヨードメタンから出発して、黄色の固体として得た。MS: m/e = 381.2 (M+H+)。
実施例１２
（５ＲＳ）−８−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−メチル−２−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル ２−［（３ＲＳ）−３−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］テトラヒドロフラン−３−イル］アセタート
標記化合物を、実施例５、工程１に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル ２−［（３ＲＳ）−３−アミノテトラヒドロフラン−３−イル］アセタートから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 415.2 (M+H+)。
工程２： （５ＲＳ）−８−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと類似の化学反応を用い、メチル ２−［（３ＲＳ）−３−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］テトラヒドロフラン−３−イル］アセタート（実施例１２、工程１）から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 383.2 (M+H+)。
工程３： （５ＲＳ）−８−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−メチル−２−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、（５ＲＳ）−８−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン（実施例１２、工程２）及びヨードメタンから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 397.2 (M+H+)。
実施例１３
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： エチル （３ＲＳ）−３−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］−３−フェニル−ブタノアート
標記化合物を、実施例５、工程１に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びエチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３−フェニル−ブタノアートから出発して、褐色の泡状物として得た。MS: m/e = 463.3 (M+H+)。
工程２： （６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−メチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと類似の化学反応を用い、エチル （３ＲＳ）−３−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］−３−フェニル−ブタノアート（実施例１３、工程１）から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 417.3 (M+H+)。
工程３： （６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載のものと類似の化学反応用い、（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−メチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例１３、工程２）及びヨードメタンから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 431.3 (M+H+)。
実施例１４
（４ａＲＳ，７ａＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，７ａ−ジメチル−４ａ，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： （４ａＲＳ，７ａＳＲ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−７ａ−メチル−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程２に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−アミノ−２−メチルシクロペンタンカルボン酸塩酸塩から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 381.3 (M+H+)。
工程２： （４ａＲＳ，７ａＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，７ａ−ジメチル−４ａ，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、（４ａＲＳ，７ａＳＲ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−７ａ−メチル−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（実施例１４、工程１）及びヨードメタンから出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 395.3 (M+H+)。
実施例１５
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： ２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン
標記化合物を、実施例１、工程１に記載のものと類似の化学反応を用いて、２，６−ジフルオロ−４−ヨードアニリン及び３−エチニルピリジンから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 231.1 (M+H+)。
工程２： エチル （３ＲＳ）−３−［［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］カルバモイルアミノ］−３−フェニル−ブタノアート
標記化合物を、実施例５、工程１に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン（実施例１５、工程１）及びエチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３−フェニル−ブタノアートから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 464.2 (M+H+)。
工程３： （６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−６−メチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと類似の化学反応を用い、エチル （３ＲＳ）−３−［［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］カルバモイルアミノ］−３−フェニル−ブタノアート（実施例１５、工程２）から出発して、黄色の固体として得た。MS: m/e = 418.2 (M+H+)。
工程４： （６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−６−メチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例１５、工程３）及びヨードメタンから出発して、黄色の固体として得た。MS: m/e = 432.2 (M+H+)。
実施例１６
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−エチル−６−メチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例１、工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−６−メチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例１５、工程３）及びヨードエタンから出発して、黄色の油状物として得た。MS: m/e = 446.4 (M+H+)。
実施例１７
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル ２−［（３ＲＳ）−３−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］テトラヒドロピラン−３−イル］アセタート
標記化合物を、実施例５、工程１に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル メチル ２−［（３ＲＳ）−３−アミノテトラヒドロピラン−３−イル］アセタートから出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 429.3 (M+H+)。
工程２： （６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと類似の化学反応を用い、メチル メチル ２−［（３ＲＳ）−３−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］テトラヒドロピラン−３−イル］アセタート（実施例１７、工程１）から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 397.3 (M+H+)。
工程３： （６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン（実施例１７、工程２）及びヨードメタンから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 411.2 (M+H+)。
実施例１８
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−エチル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル （３ＲＳ）−３−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］−３−メチル−ペンタノアート
標記化合物を、実施例５、工程１に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３−メチル−ペンタノアートから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 401.3 (M+H+)。
工程２： （６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−エチル−６−メチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと類似の化学反応を用い、メチル （３ＲＳ）−３−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］−３−メチル−ペンタノアート（実施例１８、工程１）から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 369.2 (M+H+)。
工程３： （６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−エチル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−エチル−６−メチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例１８、工程２）及びヨードメタンから出発して、無色の油状物として得た。MS: m/e = 383.2 (M+H+)。
実施例１９
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物、白色の固体、MS: m/e = 432.2 (M+H+)を、ピークＡを集めたキラルカラム（溶媒としてヘプタン：イソプロパノール ６０：４０を用いたChiralpak AD）を用いて、（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例１５）の分離により調製した。
実施例２０
（６Ｒ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物、白色の固体、MS: m/e = 432.2 (M+H+)を、ピークＢを集めたキラルカラム（溶媒としてヘプタン：イソプロパノール ６０：４０を用いたChiralpak AD）を用いて、（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例１５）の分離により調製した。
実施例２１
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６，６−ジエチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル ３−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］−３−エチル−ペンタノアート
標記化合物を、実施例５、工程１に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル ３−アミノ−３−エチルペンタノアートから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 415.3 (M+H+)。
工程２： ３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６，６−ジエチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと類似の化学反応を用い、メチル ３−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］−３−エチル−ペンタノアート（実施例２１、工程１）から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 383.2 (M+H+)。
実施例２２
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６，６−ジエチル−１−メチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例１、工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６，６−ジエチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例２１）及びヨードメタンから出発して、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 397.3 (M+H+)。
実施例２３
（６ＲＳ）−１，６−ジメチル−６−フェニル−３−［５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： ５−（２−フェニルエチニル）ピリジン−２−アミン
標記化合物を、実施例１、工程１に記載のものと類似の化学反応を用いて、５−ヨードピリジン−２−アミン及びフェニルアセチレンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 195.2 (M+H+)。
工程２： エチル （３ＲＳ）−３−フェニル−３−［［５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］カルバモイルアミノ］ブタノアート
標記化合物を、実施例１、工程２に記載のものと類似の化学反応を用い、５−（２−フェニルエチニル）ピリジン−２−アミン（実施例２３、工程１）及びエチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３−フェニル−ブタノアートから出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 428.3 (M+H+)。
工程３： （６ＲＳ）−６−メチル−６−フェニル−３−［５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと類似の化学反応を用いて、しかるべき酸を形成し、そしてＳＯＣｌ２を使用し、エチル （３ＲＳ）−３−フェニル−３−［［５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］カルバモイルアミノ］ブタノアート（実施例２３、工程２）から所望の生成物を形成して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 382.2 (M+H+)。
工程４： （６ＲＳ）−１，６−ジメチル−６−フェニル−３−［５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、（６ＲＳ）−６−メチル−６−フェニル−３−［５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例２３、工程３）及びヨードメタンから出発して、黄色の固体として得た。MS: m/e = 396.2 (M+H+)。
実施例２４
（６ＲＳ）−１，６−ジメチル−６−フェニル−３−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例１３に記載のものと類似の化学反応を用い、４−（フェニルエチニル）アニリン及びエチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３−フェニル−ブタノアートから出発して、黄色の固体として得た。MS: m/e = 395.2 (M+H+)。
実施例２５
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例１、工程２に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル ２−［（２ＲＳ）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］アセタートから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 410.2 (M+H+)。
実施例２６
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−イソプロピル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例１３に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びエチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３，４−ジメチル−ペンタノアートから出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 397.2 (M+H+)。
実施例２７
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例１３に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３−（ピリジン−２−イル）から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 432.2 (M+H+)。
実施例２８
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（４−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例１３に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 432.2 (M+H+)。
実施例２９
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例１３に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）から出発して、無色の油状物として得た。MS: m/e = 432.2 (M+H+)。
実施例３０
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（メトキシメチル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例１、工程２及び工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３ＲＳ）−３−アミノ−４−メトキシ−３−メチル−ブタノアートから出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 399.2 (M+H+)。
実施例３１
（６ＲＳ）−６−シクロヘキシル−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例１３に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン（実施例１５、工程１）及びエチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３−シクロヘキシルブタノアートから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 438.2 (M+H+)。
実施例３２
（６ＲＳ）−３−［３−クロロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−１，６−ジメチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： エチル （３ＲＳ）−３−［（５−ブロモ−３−クロロ−２−ピリジル）カルバモイルアミノ］−３−フェニル−ブタノアート
標記化合物を、実施例６、工程１に記載のものと類似の化学反応を用い、５−ブロモ−３−クロロピコリン酸及びエチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３−フェニル−ブタノアートから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 440.1/442.1 (M+H+)。
工程２： （６ＲＳ）−３−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ピリジル）−６−メチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと類似の化学反応を用いて、しかるべき酸を形成し、そしてＳＯＣｌ２を使用し、エチル （３ＲＳ）−３−［（５−ブロモ−３−クロロ−２−ピリジル）カルバモイルアミノ］−３−フェニル−ブタノアート（実施例３２、工程１）から所望の生成物を形成して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 382.2 (M+H+)。
工程３： （６ＲＳ）−３−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ピリジル）−１，６−ジメチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、（６ＲＳ）−３−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ピリジル）−６−メチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例３２、工程２）及びヨードメタンから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 408.1/410.1 (M+H+)。
工程４： （６ＲＳ）−３−［３−クロロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−１，６−ジメチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程１に記載のものと類似の化学反応を用いて、（６ＲＳ）−３−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ピリジル）−１，６−ジメチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例３２、工程３）及びフェニルアセチレンから、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 430.2/432.2 (M+H+)。
実施例３３
（６ＲＳ）−３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例１３に記載のものと類似の化学反応を用い、２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン（実施例９、工程１）及びメチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）から出発して、明褐色の油状物として得た。MS: m/e = 449.2/451.2 (M+H+)。
実施例３４
（６ＲＳ）−３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例１３に記載のものと類似の化学反応を用い、２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン（実施例９、工程１）及びエチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３−フェニル−ブタノアートから出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 448.2/450.2 (M+H+)。
実施例３５
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２，９ａ−ジメチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例１、工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例２５）及びヨードメタンから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 424.2 (M+H+)。
実施例３６
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−イソプロピル−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例１、工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、Ｃｓ２ＣＯ３の代わりにＮａＨを使用し、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例２５）及び２−ヨードプロパンから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 452.2 (M+H+)。
実施例３７
（９ａＲＳ）−２−ベンジル−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例１、工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例２５）及び（ブロモメチル）ベンゼンから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 500.2 (M+H+)。
実施例３８
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−フェニル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
Figure 0006286577
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例２５）（８０mg、０．１９５mmol）を、ジオキサン（２．５ml）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（９６mg、０．２９３mmol、１．５当量）、ヨードベンゼン（０．０２８ml、５２mg、０．２５４mmol、１．３当量）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（８．８mg、０．０３９mmol、０．２当量）及びXantphos（登録商標）（３４mg、０．０５９mmol、０．３当量）を、室温で加えた。混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、シリカゲルカラムに直接装填した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン ０：１００〜１００：０の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−フェニル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（１９mg、収率２０％）を、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 486.2 (M+H+)。
実施例３９
（６ＲＳ）−６−（３−クロロフェニル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： rac−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）エチリデン］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド
１−（３−クロロフェニル）エタノン（２ｇ、１３．１mmol）を、ＴＨＦ（２０ml）に溶解した。rac−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＣＡＳ １４６３７４−２７−８）（１．７４ｇ、１４．４mmol、１．１当量）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（４．４８ｇ、４．０７ml、１９．６mmol、１．５当量）を加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び酢酸エチルを加えた。形成した懸濁液を、セライトで濾過し、濾液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン ０：１００〜６０：４０の勾配で溶離するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のrac−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）エチリデン］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（２．７３ｇ、収率８１％）を、黄色の油状物として得た。MS: m/e = 258.1/260.1 (M+H+)。
工程２： メチル （３ＲＳ）−３−［［（ＲＳ）−tert−ブチルスルフィニル］アミノ］−３−（３−クロロフェニル）ブタノアート
活性亜鉛（５．５３ｇ、８４．６mmol、８当量）を、ＴＨＦ（１５ml）に懸濁し、塩化銅（Ｉ）（１．０５ｇ、１０．６mmol、１当量）を加えた。混合物を６０℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（５ml）中のメチル ２−ブロモアセタート（２．５１ml、４．０４ｇ、２６．４mmol、２．５当量）の混合物を、滴下した。６０℃で３０分後、混合物を０〜５℃に冷却し、ＴＨＦ（５ml）中のrac−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）エチリデン］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（実施例３９、工程１）（２．７３ｇ、１０．６mmol）の混合物を、０〜５℃で滴下した。混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及び酢酸エチルを加え、形成した懸濁液をCelite（登録商標）で濾過した。濾液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン ０：１００〜１００：０の勾配で溶離するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のメチル （３ＲＳ）−３−［［（ＲＳ）−tert−ブチルスルフィニル］アミノ］−３−（３−クロロフェニル）ブタノアート（２．４４ｇ、収率７０％）を、無色の油状物として得た。MS: m/e = 332.1/334.1 (M+H+)。
工程３： メチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３−（３−クロロフェニル）ブタノアート
メチル （３ＲＳ）−３−［［（ＲＳ）−tert−ブチルスルフィニル］アミノ］−３−（３−クロロフェニル）ブタノアート（実施例３９、工程２）（２．４４ｇ、７．３５mmol）を、ジオキサン（２０ml）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４N）（９．２ml、３６．８mmol、５当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液及びジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固した。粗生成物を更に精製することなく使用した。所望のメチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３−（３−クロロフェニル）ブタノアート（１．８３ｇ、定量的収率）を明褐色の油状物として得た。MS: m/e = 228.1/230.1 (M+H+)。
工程４： （６ＲＳ）−６−（３−クロロフェニル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１３に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン（実施例１５、工程１）及びメチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３−（３−クロロフェニル）ブタノアート（実施例３９、工程３）から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 466.1/468.1 (M+H+)。
実施例４０
（６ＲＳ）−６−（２−クロロフェニル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）ブタノアート
標記化合物を、実施例３９、工程１、２及び３に記載のものと類似の化学反応を用い、１−（２−クロロフェニル）エタノンから出発して、褐色の油状物として得た。MS: m/e = 228.1/230.1 (M+H+)。
工程２： （６ＲＳ）−６−（２−クロロフェニル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１３に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン（実施例１５、工程１）及びメチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）ブタノアート（実施例４０、工程１）から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 466.1/468.1 (M+H+)。
実施例４１
（６ＲＳ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタノアート
標記化合物を、実施例３９、工程１、２及び３に記載のものと類似の化学反応を用い、１−（４−クロロフェニル）エタノンから出発して、褐色の油状物として得た。MS: m/e = 228.1/230.1 (M+H+)。
工程２： （６ＲＳ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１３に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン（実施例１５、工程１）及びメチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタノアート（実施例４１、工程１）から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 466.1/468.1 (M+H+)。
実施例４２
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−６−（３−メトキシフェニル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例１３に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン（実施例１５、工程１）及びメチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）ブタノアートから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 462.2 (M+H+)。
実施例４３
（６ＲＳ）−６−tert−ブチル−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−メチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例１、工程２及び４に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３，４，４−トリメチルペンタノアート塩酸塩から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 397.2 (M+H+)。
実施例４４
（６ＲＳ）−６−tert−ブチル−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例１、工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、（６ＲＳ）−６−tert−ブチル−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−メチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例４４）及びヨードメタンから出発して、無色の油状物として得た。MS: m/e = 411.2 (M+H+)。
実施例４５
（６ＲＳ）−３−［３−フルオロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−１，６−ジメチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例３２に記載のものと類似の化学反応を用い、５−ブロモ−３−フルオロピコリン酸及びエチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３−フェニル−ブタノアートから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 414.2 (M+H+)。
実施例４６
（６ＲＳ）−１，６−ジメチル−６−フェニル−３−［５−（２−フェニルエチニル）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例３２に記載のものと類似の化学反応を用い、５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピコリン酸及びエチル（３ＲＳ）−３−アミノ−３−フェニル−ブタノアートから出発して、黄色の固体として得た。MS: m/e = 464.2 (M+H+)。
実施例４７
（６ＲＳ）−３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例１３に記載のものと類似の化学反応を用い、２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）アニリン（実施例２、工程１）及びメチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）から出発して、黄色の油状物として得た。MS: m/e = 430.2/432.2 (M+H+)。
実施例４８
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−６−エチル−１−メチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例１３に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン（実施例１５、工程１）及びメチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３−フェニル−ペンタノアートから出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 446.2 (M+H+)。
実施例４９
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： （Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−［１−（３−ピリジル）エチリデン］プロパン−２−スルフィンアミド
１−（ピリジン−３−イル）エタノン（１０ｇ、８２．６mmol）を、ＴＨＦ（２００ml）に溶解した。（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＣＡＳ １９６９２９−７８−９）（１０．０ｇ、８２．６mmol、１．０当量）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（３７．７ｇ、３４．２ml、１６５mmol、２．０当量）を加え、混合物を６５℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び酢酸エチルを加えた。形成された懸濁液をセライトで濾過し、濾液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン ０：１００〜１００：０及びメタノール：ジクロロメタン０：１００〜２０：８０の勾配で溶離するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−［１−（３−ピリジル）エチリデン］プロパン−２−スルフィンアミド（１０．５ｇ、収率５７％）を、黄色の油状物として得た。MS: m/e = 225.1 (M+H+)。
工程２： メチル （３Ｓ）−３−［［（Ｒ）−tert−ブチルスルフィニル］アミノ］−３−（３−ピリジル）ブタノアート
メチルアセテート（１０．４ｇ、１１．１ml、１４０mmol、３当量）を、乾燥ＴＨＦ（２００ml）に溶解し、溶液を−７０℃に冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０M）（７０．２ml、１４０mmol、３当量）を、−７５℃〜−６５℃で滴下し、混合物を−７０℃で４５分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（２０ml）に溶解したクロロチタントリイソプロポキシド（chlorotitanium triisopropoxide）（３６．６ｇ、１４０mmol、３当量）を、−７５℃〜−６５℃で滴下し、混合物を−７０℃で４５分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（２０ml）に溶解した（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−［１−（３−ピリジル）エチリデン］プロパン−２−スルフィンアミド（実施例４９、工程１）（１０．５ｇ、４６．８mmol）を、−７５℃から−６５℃で滴下し、混合物を−７０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物を１０分間撹拌した。酢酸エチルを形成された懸濁液に加え、混合物を１０分間撹拌した。形成された懸濁液をセライトで濾過し、濾液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン ０：１００〜１００：０の勾配で溶離するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のメチル （３Ｓ）−３−［［（Ｒ）−tert−ブチルスルフィニル］アミノ］−３−（３−ピリジル）ブタノアート（１３．６ｇ、収率９７％）を、黄色の油状物として得た。MS: m/e = 299.1 (M+H+)。
工程３： メチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ピリジル）ブタノアート
メチル （３Ｓ）−３−［［（Ｒ）−tert−ブチルスルフィニル］アミノ］−３−（３−ピリジル）ブタノアート（実施例４９、工程２）（８．５ｇ、２２．８mmol）を、ＭｅＯＨ（３５ml）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４N）（１１０ml、４４０mmol、２０当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液及びジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固した。粗生成物を、メタノール：ジクロロメタン ０：１００〜８５：１５の勾配で溶離するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のメチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ピリジル）ブタノアート（４．１ｇ、収率９３％）を、褐色の油状物として得た。MS: m/e = 195.1 (M+H+)。
工程４： （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例５、工程１、実施例１、工程３及び工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ピリジル）ブタノアート（実施例４９、工程３）から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 432.2 (M+H+)。
実施例５０
（６Ｓ）−３−［３−フルオロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例３２に記載のものと類似の化学反応を用い、５−ブロモ−３−フルオロピコリン酸及びメチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ピリジル）ブタノアート（実施例４９、工程３）から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 415.2 (M+H+)。
実施例５１
（６ＲＳ）−６−（６−クロロ−３−ピリジル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３−（６−クロロ−３−ピリジル）ブタノアート
標記化合物を、実施例３９、工程１、２及び３に記載のものと類似の化学反応を用い、１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノンから出発して、明褐色の油状物として得た。MS: m/e = 229.1 (M+H+)。
工程２： （６ＲＳ）−６−（６−クロロ−３−ピリジル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例５、工程１、実施例１、工程３及び工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３−（６−クロロ−３−ピリジル）ブタノアート（実施例５１、工程１）から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 466.1/468.1 (M+H+)。
実施例５２
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−エチル−６−メチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例５、工程１、実施例１、工程３及び工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用し、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ピリジル）ブタノアート（実施例４９、工程３）から出発して、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 446.2 (M+H+)。
実施例５３
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： （６Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例５、工程１、実施例１、工程３及び工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミン及びメチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ピリジル）ブタノアート（実施例４９、工程３）から出発して、黄色の固体として得た。MS: m/e = 458.2 (M+H+)。
工程２： （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程１に記載のものと類似の化学反応を用い、（６Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例５３、工程１）及び３−エチニルピリジンから出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 433.2 (M+H+)。
実施例５４
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（６−メチル−３−ピリジル）ブタノアート
標記化合物を、実施例４９、工程１、２及び３に記載のものと類似の化学反応を用い、１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノンから出発して、明褐色の油状物として得た。MS: m/e = 209.2 (M+H+)。
工程２： （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例５、工程１、実施例１、工程３及び工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（６−メチル−３−ピリジル）ブタノアート（実施例５４、工程１）から出発して、黄色の固体として得た。MS: m/e = 446.2 (M+H+)。
実施例５５
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−ピリミジン−４−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−ピリミジン−４−イル−ブタノアート
標記化合物を、実施例４９、工程１、２及び３に記載のものと類似の化学反応を用い、１−ピリミジン−４−イルエタノンから出発して、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 196.1 (M+H+)。
工程２： （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−ピリミジン−４−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例５、工程１、実施例１、工程３及び工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−ピリミジン−４−イル−ブタノアート（実施例５５、工程１）から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 433.2 (M+H+)。
実施例５６
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−ピリミジン−５−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−ピリミジン−５−イル−ブタノアート
標記化合物を、実施例４９、工程１、２及び３に記載のものと類似の化学反応を用い、１−ピリミジン−５−イルエタノンから出発して、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 196.1 (M+H+)。
工程２： （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−ピリミジン−５−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例５、工程１、実施例１、工程３及び工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−ピリミジン−５−イル−ブタノアート（実施例５６、工程１）から出発して、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 433.2 (M+H+)。
実施例５７
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−ピラジン−２−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−ピラジン−２−イル−ブタノアート
標記化合物を、実施例４９、工程１、２及び３に記載のものと類似の化学反応を用い、１−ピラジン−２−イルエタノンから出発して、明褐色の半固体として得た。MS: m/e = 196.1 (M+H+)。
工程２： （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−ピラジン−２−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例５、工程１、実施例１、工程３及び工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−ピラジン−２−イル−ブタノアート（実施例５７、工程１）から出発して、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 433.2 (M+H+)。
実施例５８
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−ピリダジン−３−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−ピリダジン−３−イル−ブタノアート
標記化合物を、実施例４９、工程１、２及び３に記載のものと類似の化学反応を用い、１−（ピリダジン−３−イル）エタノンから出発して、暗褐色の油状物として得た。MS: m/e = 196.1 (M+H+)。
工程２： （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−ピリダジン−３−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程２、工程３及び工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、工程２におけるトルエンの代わりにＤＭＦを使用し、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−ピリダジン−３−イル−ブタノアート（実施例５８、工程１）から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 433.2 (M+H+)。
実施例５９
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（５−フルオロ−３−ピリジル）ブタノアート
標記化合物を、実施例４９、工程１、２及び３に記載のものと類似の化学反応を用い、１−（５−フルオロピリジン−３−イル）エタノンから出発して、黄色の油状物として得た。MS: m/e = 213.1 (M+H+)。
工程２： （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例５、工程１、実施例１、工程３及び工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（５−フルオロ−３−ピリジル）ブタノアート（実施例５９、工程１）から出発して、黄色の固体として得た。MS: m/e = 450.2 (M+H+)。
実施例６０
（６Ｓ）−６−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（２−クロロ−４−ピリジル）ブタノアート
標記化合物を、実施例４９、工程１、２及び３に記載のものと類似の化学反応を用い、１−（２−クロロピリジン−４−イル）エタノンから出発して、明褐色の油状物として得た。MS: m/e = 229.1/231.0 (M+H+)。
工程２： （６Ｓ）−６−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例５、工程１、実施例１、工程３及び工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（２−クロロ−４−ピリジル）ブタノアート（実施例６０、工程１）から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 466.2/468.2 (M+H+)。
実施例６１
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−ピリダジン−４−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−ピリダジン−４−イル−ブタノアート
標記化合物を、実施例４９、工程１、２及び３に記載のものと類似の化学反応を用い、１−（ピリダジン−４−イル）エタノンから出発して、明褐色の油状物として得た。MS: m/e = 196.1 (M+H+)。
工程２： （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−ピリダジン−４−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例５、工程１、実施例１、工程３及び工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−ピリダジン−４−イル−ブタノアート（実施例６１、工程１）から出発して、褐色の固体として得た。MS: m/e = 433.2 (M+H+)。
実施例６２
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（２−メチル−４−ピリジル）ブタノアート
標記化合物を、実施例４９、工程１、２及び３に記載のものと類似の化学反応を用い、１−（２−メチルピリジン−４−イル）エタノンから出発して、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 209.2 (M+H+)。
工程２： （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例５、工程１、実施例１、工程３及び工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（２−メチル−４−ピリジル）ブタノアート（実施例６２、工程１）から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 446.2 (M+H+)。
実施例６３
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（６−メトキシ−３−ピリジル）ブタノアート
標記化合物を、実施例４９、工程１、２及び３に記載のものと類似の化学反応を用い、１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エタノンから出発して、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 225.1 (M+H+)。
工程２： （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程２、工程３及び工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（６−メトキシ−３−ピリジル）ブタノアート（実施例６３、工程１）から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 462.2 (M+H+)。
実施例６４
（６Ｓ）−６−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例５、工程１、実施例１、工程３及び工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン（実施例１５、工程１）及びメチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（２−クロロ−４−ピリジル）ブタノアート（実施例６０、工程１）から出発して、橙色の固体として得た。MS: m/e = 467.1/469.1 (M+H+)。
実施例６５
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例６３）（６５mg、０．１４mmol）を、クロロホルム（１．０ml）に溶解し、ＢＢｒ３（ジクロロメタン中１M）（１７０ul、０．１７mmol、１．２当量）を室温で加えた。混合物を、６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を、シリカゲルカラムに直接装填した。粗生成物を、メタノール：ジクロロメタン ０：１００〜１０：９０の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（４１mg、収率６５％）を、白色の固体として得た。MS: m/e = 448.2 (M+H+)。
実施例６６
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例６５）（４０mg、０．０８９mmol）を、ＤＭＦ（１ml）に溶解し、炭酸カリウム（３７mg、０．２６８mmol、３当量）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３．３mg、０．００９mmol、０．１当量）及びヨードメタン（２５mg、１１ul、０．１８mmol、２当量）を室温で加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、isolute（登録商標）で蒸発させた。粗生成物を、メタノール：ジクロロメタン ０：１００〜１０：９０の勾配で溶離するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（３５mg、収率８５％）を、無色の油状物として得た。MS: m/e = 462.2 (M+H+)。
実施例６７
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（１−エチル−６−オキソ−３−ピリジル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例６６に記載のものと類似の化学反応を用い、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用し、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例６５）から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 476.4 (M+H+)。
実施例６８
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−３−ピリジル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例６６に記載のものと類似の化学反応を用い、ヨードメタンの代わりに２−ヨードプロパンを使用し、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例６５）から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 490.3 (M+H+)。
実施例６９
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（６−イソプロポキシ−３−ピリジル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、明黄色の半固体として、MS: m/e = 490.4 (M+H+)を得て、実施例６８において副生成物として形成した。
実施例７０
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−６−メチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル （３Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）−３−（３−ピリジル）ブタノアート
メチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ピリジル）ブタノアート（実施例４９、工程３）（２００mg、１．０３mmol）を、ジクロロメタン（２．０ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１６ml、２．０６mmol、２．０当量）、アセトン（０．２３ml、３．０９mmol、３当量）、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（４０６mg、１．５４mmol、１．５当量）を室温で加えた。混合物を、４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、そして蒸発乾固した。粗生成物を、メタノール：酢酸エチル ０：１００〜１０：９０の勾配で溶離するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のメチル （３Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）−３−（３−ピリジル）ブタノアート（１１７mg、収率４８％）を、明黄色の液体として得た。MS: m/e = 237.2 (M+H+)。
工程２： （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−６−メチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程２に記載のものと類似の化学反応を用い、トルエンの代わりにＤＭＦを使用し、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）−３−（３−ピリジル）ブタノアート（実施例７０、工程１）から出発して、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 460.3 (M+H+)。
実施例７１
（６Ｓ）−３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： （６Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程２、工程３及び工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、工程２におけるトルエンの代わりにＤＭＦを使用し、４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−アニリン及びメチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ピリジル）ブタノアート（実施例４９、工程３）から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 426.1/428.1 (M+H+)。
工程２： （６Ｓ）−３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程１に記載のものと類似の化学反応を用い、（６Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例７１、工程１）及びフェニルアセチレンから出発して、黄色の固体として得た。MS: m/e = 448.2/450.2 (M+H+)。
実施例７２
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−メチル−６−フェニル−６−（トリフルオロメチル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル （３ＲＳ）−３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−フェニル−ブタノアート
標記化合物を、実施例３９、工程１、２及び３に記載のものと類似の化学反応を用い、２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノンから出発して、明黄色の液体として得た。MS: m/e = 262.2 (M+H+)。
工程２： （６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−メチル−６−フェニル−６−（トリフルオロメチル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例５、工程１、実施例１、工程３及び工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン（実施例１５、工程１）及びメチル （３ＲＳ）−３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−フェニル−ブタノアート（実施例７２、工程１）から出発して、明赤色の固体として得た。MS: m/e = 486.3 (M+H+)。
実施例７３
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（２−メトキシ−４−ピリジル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）ブタノアート
標記化合物を、実施例４９、工程１、２及び３に記載のものと類似の化学反応を用い、１−（２−メトキシピリジン−４−イル）エタノン（ＣＡＳ ７６４７０８−２０−５）から出発して、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 225.2 (M+H+)。
工程２： （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（２−メトキシ−４−ピリジル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程２、工程３及び工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、工程２におけるトルエンの代わりにＤＭＦを使用し、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）ブタノアート（実施例７３、工程１）から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 462.3 (M+H+)。
実施例７４
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例６５に記載のものと類似の化学反応を用い、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（２−メトキシ−４−ピリジル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例７３）から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 448.3 (M+H+)。
実施例７５
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例６６に記載のものと類似の化学反応を用い、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例７４）から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 462.2 (M+H+)。
実施例７６
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ブタノアート
標記化合物を、実施例４９、工程１、２及び３に記載のものと類似の化学反応を用い、１−（２−メチルピリジン−４−イル）エタノンから出発して、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 210.1 (M+H+)。
工程２： （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程２、工程３及び工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、工程２におけるトルエンの代わりにＤＭＦを使用し、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ブタノアート（実施例７６、工程１）から出発して、白色の泡状物として得た。MS: m/e = 447.2 (M+H+)。
実施例７７
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−エチル−６−メチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例５、工程１、実施例１、工程３及び工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、最終工程におけるヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用し、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（２−メチル−４−ピリジル）ブタノアート（実施例６２、工程１）から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 460.3 (M+H+)。
実施例７８
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（４−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（４−ピリジル）ブタノアート
標記化合物を、実施例４９、工程１、２及び３に記載のものと類似の化学反応を用い、１−（ピリジン−４−イル）エタノンから出発して、黄色の液体として得た。MS: m/e = 195.1 (M+H+)。
工程２： （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（４−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程２、工程３及び工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、工程２におけるトルエンの代わりにＤＭＦを使用し、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（４−ピリジル）ブタノアート（実施例７８、工程１）から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 432.2 (M+H+)。
実施例７９
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ブタノアート
標記化合物を、実施例４９、工程１、２及び３に記載のものと類似の化学反応を用い、１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）エタノンから出発して、黄色の油状物として得た。MS: m/e = 226.1 (M+H+)。
工程２： （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程２、工程３及び工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、工程２におけるトルエンの代わりにＤＭＦを使用し、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ブタノアート（実施例７９、工程１）から出発して、無色の油状物として得た。MS: m/e = 463.3 (M+H+)。
実施例８０
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−５−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例６５に記載のものと類似の化学反応を用い、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例７９）から出発して、黄色の固体として得た。MS: m/e = 449.2 (M+H+)。
実施例８１
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）ブタノアート
標記化合物を、実施例４９、工程１、２及び３に記載のものと類似の化学反応を用い、１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）エタノン（ＣＡＳ １９１９４−９８−０）から出発して、明褐色の油状物として得た。MS: m/e = 226.1 (M+H+)。
工程２： （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程２、工程３及び工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、工程２におけるトルエンの代わりにＤＭＦを使用し、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）ブタノアート（実施例８１、工程１）から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 463.3 (M+H+)。
実施例８２
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例６５に記載のものと類似の化学反応を用い、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例８１）から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 449.3 (M+H+)。
実施例８３
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチル−６−オキソ−ピリダジン−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
標記化合物を、実施例６６に記載のものと類似の化学反応を用い、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例８２）から出発して、無色の油状物として得た。MS: m/e = 463.3 (M+H+)。
実施例８４
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： １−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと類似の化学反応を用いて、１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノン（ＣＡＳ ８３３９３−４６−８）から、黄色の油状物として得た。MS: m/e = 175.1 (M+H+)。
工程２： メチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ブタノアート
標記化合物を、実施例４９、工程１、２及び３に記載のものと類似の化学反応を用い、１−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノン（実施例８４、工程１）から出発して、黄色の油状物として得た。MS: m/e = 249.2 (M+H+)。
工程３： （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程２、工程３及び工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、工程２におけるトルエンの代わりにＤＭＦを使用し、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ブタノアート（実施例８４、工程２）から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 485.3 (M+H+)。
実施例８５
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
Figure 0006286577
工程１： メチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル−ブタノアート
標記化合物を、実施例４９、工程１、２及び３に記載のものと類似の化学反応を用い、１−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）エタノン（ＣＡＳ １３７８８１６−９５−５）から出発して、暗青色の油状物として得た。MS: m/e = 235.2 (M+H+)。
工程２： （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程２、工程３及び工程４に記載のものと類似の化学反応を用い、工程２におけるトルエンの代わりにＤＭＦを使用し、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル−ブタノアート（実施例８５、工程１）から出発して、無色の油状物として得た。MS: m/e = 472.3 (M+H+)。
実施例８６
（９ａＲＳ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
Figure 0006286577
工程１： ２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）アニリン
標記化合物を、実施例１、工程１に記載のものと類似の化学反応を用い、４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロアニリン及びフェニルアセチレンから出発して、橙色の油状物として得た。MS: m/e = 246.1/248.1 (M+H+)。
工程２： （９ａＲＳ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
標記化合物を、実施例１、工程２に記載のものと類似の化学反応を用い、２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）アニリン（実施例８６、工程１）及びメチル ２−［（２ＲＳ）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］アセタートから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 424.3/426.2 (M+H+)。

Claims (14)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0006286577
    ［式中、
    Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ１’であり；
    Ｒ１’は、水素又はＦであり；
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されているＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ２は、水素若しくはＣ１−７−アルキルであるか；
    又はＲ２は、Ｒ４と一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−を含有する、６員複素環を形成し；
    Ｒは、水素、Ｃ１−７−アルキル、フェニル又はベンジルであり；
    Ｒ３は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってもよく；
    Ｒ４’は、水素、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシアルキルであり；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、又はハロゲン若しくはＣ１−７−アルコキシによって場合により置換されているフェニルであるか、又は
    シクロアルキルであるか、又は
    ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ若しくは＝Ｏによって場合により置換されているピリジニルであるか、又は
    Ｃ １−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ若しくは＝Ｏによって場合により置換されているピリミジニルであるか、又は
    １−Ｃ１−７−アルキル−ピリジニルであるか、又は
    ピラジニルであるか、又は
    Ｃ １−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ若しくは＝Ｏによって場合により置換されているピリダジニルであるか、又は
    １−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルであるか、又は
    ６−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルであるか；
    或いはＲ４は、Ｒ４’と一緒になって、−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ −を含有する、４、５又は６員複素環を形成し；
    Ｒ５及びＲ５’は、独立して、水素又はＣ１−７−アルキルから選択されるか；
    或いはＲ４は、Ｒ５と一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を含有する飽和５員環を形成する］
    で表される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  2. 式ＩＡ：
    Figure 0006286577
    ［式中、
    Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ１’であり；
    Ｒ１’は、水素又はＦであり；
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されているＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ３は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってもよく；
    Ｒ４’は、水素、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシアルキルであり；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、又はハロゲン若しくはＣ１−７−アルコキシによって場合により置換されているフェニルであるか、又は
    シクロアルキルであるか、又は
    ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ若しくは＝Ｏによって場合により置換されているピリジニルであるか、又は
    Ｃ １−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ若しくは＝Ｏによって場合により置換されているピリミジニルであるか、又は
    １−Ｃ１−７−アルキル−ピリジニルであるか、又は
    ピラジニルであるか、又は
    Ｃ １−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ若しくは＝Ｏによって場合により置換されているピリダジニルであるか、又は
    １−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルであるか、又は
    ６−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルであり；
    Ｒ５及びＲ５’は、独立して、水素又はＣ１−７−アルキルから選択される］
    で表される請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  3. 以下：
    ３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６，６−トリメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    ３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６，６−トリメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （５ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，５，６，６−テトラメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    ３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６，６−トリメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    ３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−エチル−６，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−エチル−６−メチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−エチル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    ３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６，６−ジエチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    ３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６，６−ジエチル−１−メチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６ＲＳ）−１，６−ジメチル−６−フェニル−３−［５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６ＲＳ）−１，６−ジメチル−６−フェニル−３−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−イソプロピル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（４−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（メトキシメチル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６ＲＳ）−６−シクロヘキシル−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６ＲＳ）−３−［３−クロロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−１，６−ジメチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６ＲＳ）−３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６ＲＳ）−３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６ＲＳ）−６−（３−クロロフェニル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６ＲＳ）−６−（２−クロロフェニル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６ＲＳ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−６−（３−メトキシフェニル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６ＲＳ）−６−tert−ブチル−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−メチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６ＲＳ）−６−tert−ブチル−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６ＲＳ）−３−［３−フルオロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−１，６−ジメチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６ＲＳ）−１，６−ジメチル−６−フェニル−３−［５−（２−フェニルエチニル）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６ＲＳ）−３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−６−エチル−１−メチル−６−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［３−フルオロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６ＲＳ）−６−（６−クロロ−３−ピリジル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−エチル−６−メチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−ピリミジン−４−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−ピリミジン−５−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−ピラジン−２−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−ピリダジン−３−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−６−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−ピリダジン−４−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−６−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（１−エチル−６−オキソ−３−ピリジル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−３−ピリジル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（６−イソプロポキシ−３−ピリジル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−６−メチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（３−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−メチル−６−フェニル−６−（トリフルオロメチル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（２−メトキシ−４−ピリジル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−エチル−６−メチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（４−ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−５−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチル−６−オキソ−ピリダジン−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン、又は
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
    である請求項２に記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  4. 式ＩＢ−１又はＩＢ−２：
    Figure 0006286577
    ［式中、
    Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ１’であり；
    Ｒ１’は、水素又はＦであり；
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されているＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒは、水素、Ｃ１−７−アルキル、フェニル又はベンジルであり；
    Ｒ３は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってもよく；
    Ｒ４’は、水素、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシアルキルであり；
    Ｒ５及びＲ５’は、独立して、水素又はＣ１−７−アルキルから選択される］
    で表される請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  5. 以下：
    （９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［６，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジオン
    （９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
    （９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２，９ａ−ジメチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
    （９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−イソプロピル−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
    （９ａＲＳ）−２−ベンジル−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
    （９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−フェニル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン、又は
    （９ａＲＳ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
    である請求項４に記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  6. 式ＩＣ−１、ＩＣ−２、ＩＣ−３、ＩＣ−４、ＩＣ−５又はＩＣ−６：
    Figure 0006286577
    ［式中、
    Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ１’であり；
    Ｒ１’は、水素又はＦであり；
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されているＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ３は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってもよく；
    Ｒ５及びＲ５’は、独立して、水素又はＣ１−７−アルキルから選択される］
    で表される請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  7. 以下：
    ３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−１，３−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン
    ３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−９−オキサ−１，３−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン
    ７−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−メチル−５，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオン
    ８−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−メチル−６，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン
    （５ＲＳ）−８−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−メチル−２−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン、又は
    （６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン
    である請求項６に記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  8. 式ＩＤ：
    Figure 0006286577
    ［式中、
    Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ１’であり；
    Ｒ１’は、水素又はＦであり；
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されているＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ３は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってもよく；
    Ｒ５’は、水素又はＣ１−７−アルキルである］
    で表される請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  9. 以下：
    （４ａＲＳ，７ａＳＲ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ａＨ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン、又は
    （４ａＲＳ，７ａＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，７ａ−ジメチル−４ａ，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
    である請求項８に記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  10. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体を製造するためのプロセスであって、
    ａ）式６：
    Figure 0006286577
    で表される化合物を、ＤＭＦ中、ＮａＨ又はＣｓ２ＣＯ３の存在下、Ｒ２−Ｉでアルキル化して、式Ｉ：
    Figure 0006286577
    ［これらの式中、置換基は、請求項１に定義されるとおりである］
    で表される化合物を得ること、及び
    所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
    を含む、プロセス。
  11. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  12. パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、癌、鬱病又は２型糖尿病を処置するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  13. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
  14. パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、癌、鬱病又は２型糖尿病を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体の使用。
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