JP2018509452A - 修飾デソサミン糖をもつマクロライドおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
本明細書に提供されるのは、感染性疾患および炎症状態の処置のための式(I)および式(I−N)で表されるマクロライド化合物である。本明細書に記載される14員のケトライドおよび14員、15員および16員のアザケトライドは、デソサミンまたはミカミノースの類似体である修飾糖を含む。本発明のマイクロライドを使用して感染疾患および炎症状態を処置する医薬組成物および方法もまた、提供される。本開示は加えて、西半分および東半分のカップリングによってマクロライドを調製する方法を提供する。
Description
関連出願
本出願は、2015年3月25日に出願された米国仮特許出願U.S.S.N. 62/138,198、および2015年3月25日に出願されたU.S.S.N. 62/138,168に対し、35 U.S.C. § 119(e)の下、優先権を主張するものであり、これらの出願はともに、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2015年3月25日に出願された米国仮特許出願U.S.S.N. 62/138,198、および2015年3月25日に出願されたU.S.S.N. 62/138,168に対し、35 U.S.C. § 119(e)の下、優先権を主張するものであり、これらの出願はともに、参照により本明細書に組み込まれる。
背景
既存の抗生物質に対する耐性の出現は、とくにStaphylococcus aureus、Streptococcus pyogenes、およびStreptococcus pneumoniaの感染について、世界的規模の危機として急激に発展しつつある。病原性細菌は、抗生物質耐性をコードする遺伝子を、垂直に(それらの子孫へ)も、水平に(隣接する、異なる系統の細菌へ)も、うつすことができ、その結果、抗生物質耐性は、とりわけ院内(病院内)において、急速に進化し得る。例としてWright, Chem. Commun. (2011) 47:4055-4061を参照。本年、自動車事故、HIV、および乳がんを併せた全死傷者より多い>99,000の人々が、米国内で医療関連の感染が原因で亡くなるであろう。これによって、米国医療コストにおいて最大およそ450億$の負担がもたらされる。例としてKlevens et al., Public Health Rep (2007) 122:160-166を参照。現在の危機は、ほとんどの大手製薬会社が、新しい抗生物質の開発における調査を本質的に断念しているという事実によって、悪化する。例としてProjan, Curr. Opin. Microbiol. (2003) 6:427-430を参照。新しい抗生物質の現在の導入ペースは、強まる耐性に対し十分に対処しておらず、海外旅行の容易さおよび増大する人工密度に伴い、当該分野におけるイノベーションの必要性がこれまでに高くなることはなかった。
既存の抗生物質に対する耐性の出現は、とくにStaphylococcus aureus、Streptococcus pyogenes、およびStreptococcus pneumoniaの感染について、世界的規模の危機として急激に発展しつつある。病原性細菌は、抗生物質耐性をコードする遺伝子を、垂直に(それらの子孫へ)も、水平に(隣接する、異なる系統の細菌へ)も、うつすことができ、その結果、抗生物質耐性は、とりわけ院内(病院内)において、急速に進化し得る。例としてWright, Chem. Commun. (2011) 47:4055-4061を参照。本年、自動車事故、HIV、および乳がんを併せた全死傷者より多い>99,000の人々が、米国内で医療関連の感染が原因で亡くなるであろう。これによって、米国医療コストにおいて最大およそ450億$の負担がもたらされる。例としてKlevens et al., Public Health Rep (2007) 122:160-166を参照。現在の危機は、ほとんどの大手製薬会社が、新しい抗生物質の開発における調査を本質的に断念しているという事実によって、悪化する。例としてProjan, Curr. Opin. Microbiol. (2003) 6:427-430を参照。新しい抗生物質の現在の導入ペースは、強まる耐性に対し十分に対処しておらず、海外旅行の容易さおよび増大する人工密度に伴い、当該分野におけるイノベーションの必要性がこれまでに高くなることはなかった。
マクロライドは、いくつかの主要な抗生物質の臨床上重要なクラスの1つであり、これに実際にアクセスするには、半合成、または16もの長いステップの経路における構造的に複雑な発酵産物の化学処理を通すしかない。例としてPaterson, Tetrahedron (1985) 41:3569-3624;Omura, Ed., Macrolide Antibiotics: Chemistry, Biology、およびPractice, Second Edition; Academic Press, 2002を参照。抗生物質のマクロライドのクラスは、60年以上前のエリスロマイシンの発見以来、病原性細菌との闘いにおいて安全であり有効であることが証明されている。例としてWu et al., Curr. Med. Chem. (2001) 8:1727-1758を参照。エリスロマイシンは、グラム陽性細菌に対して、ペニシリンと類似した抗菌活性スペクトルを呈するが、アレルギー性の相互作用を誘導する傾向がより低く、上下気道感染および非尿生殖器感染に対し規定通りに処方される。例としてWashington et al., Mayo. Clin. Proc. (1985) 60:189-203;Washington et al., Mayo. Clin. Proc. (1985) 60:271-278を参照。しかしながら、エリスロマイシンは、消化管中、酸で促進される内部ケタール化(C9ケトン上へのC6およびC12のヒドロキシル基の環化)を受けることが知られており、これが胃腸の有害事象に繋がる。例としてKurath et al., Experientia (1971) 27:362を参照。第2世代マクロライド抗生物質であるクラリスロマイシンおよびアジスロマイシンは、酸不安定化の問題に対処し、エリスロマイシンから4〜6ステップで半合成的に調製された。これは、ラージスケールの発酵を通して容易に入手可能である。例としてMa et al., Curr. Med. Chem. (2011) 18:1993-2015;Wu et al., Curr. Pharm. Des. (2000) 6:181-223;Ma et al., Mini-Rev. Med. Chem. (2010) 10:272-286;Asaka et al., Curr. Top. Med. Chem. (Sharjah, United Arab Emirates) (2003) 3:961-989;Morimoto et al., J. Antibiot. (1990) 43:286-294;Morimoto et al., J. Antibiot. (1984) 37:187-189;Watanabe et al., J. Antibiot. (1993) 46: 1163-1167;Watanabe et al., J. Antibiot. (1993) 46:647-660;Bright et al., J. Antibiot. (1988) 41: 1029-1047;Djokic et al., J. Antibiot. (1987) 40:1006-1015;Mutak et al., J. Antibiot. (2007) 60: 85-122;およびRetsema et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1987) 31:1939-1947を参照。アジスロマイシンは、グラム陰性細菌に対して顕著に改善された効率を発揮することが示されており、他のマクロライド抗生物質より長い半減期およびより高い組織分布を有し、これは、三級アミンを含有するその15員環との相関が考えられる。例としてFerwerda et al., J. Antimicrob. Chemother. (2001) 47:441-446;Girard et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1987) 31:1948-1954を参照。天然産物のタイロシンは、獣医学において使用される16員のマクロライドであるが、X線結晶構造解析によって、エリスロマイシンおよびアジスロマイシンと同じ結合ポケットを占有することが示されており、このことは、大員環の環サイズおよび組成のばらつきに対し高い寛容性があることを示唆する。
細菌性生物におけるマクロライドに対する耐性の3つの主原因は、erm遺伝子にコードされるリボソームのメチル化、リボソームRNAまたはペプチドの突然変異、およびmefおよびmsr遺伝子によって媒介される細胞排出(cell efflux)である。例としてLeclercq et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1991) 35:1273-1276;Leclercq et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1991) 35:1267-1272;Weisblum, Antimicrob. Agents Chemother. (1995) 39:577-585;Vester et al., Antimicrob. Agents Chemother. (2001) 45:1-12;Prunier et al., Antimicrob. Agents Chemother. (2002) 46:3054-3056;Li et al., J. Antimicrob. Chemother. (2011) 66:1983-1986;Sutcliffe et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1996) 40:1817-1824;Wondrack et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1996) 40: 992-998を参照。テリスロマイシンおよびソリスロマイシンなどのケトライドは、C3クラジノース糖の、カルボニル基による置き換えによって(ゆえに名称が「ケトライド」である)、耐性の排出機構が無効化され、新規アリールアルキル側鎖とリボソームとの間の有利な相互作用のおかけで大いに増大した結合を発揮するものと考えられる。例としてMa et al., Curr. Med. Chem. (2011) 18:1993-2015;Ma et al., Mini-Rev. Med. Chem. (2010) 10:272-286を参照。大いに改善されたリボソームの結合にもかかわらず、テリスロマイシンおよびソリスロマイシンなどのケトライドは、とくにリボソームのメチル化およびRNA点突然変異を院内において進化させるマクロライド耐性の最新の形態のいくつかには対処していない。
概要
マクロライドは、抗生物質の重要なクラスであり、感染性疾患の処置に安全かつ有効であると、数十年間証明されてきている。エリスロマイシン、および他の多数のマクロライド抗生物質(例としてアジスロマイシン、カルボマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、ソリスロマイシン、テリスロマイシン、タイロシン)の重大な構成要素は、マクロライドのC5位でのデソサミン、つまりミカミノース(mycaminose)糖である。例えば、エリスロマイシン(14員のマクロライドについて典型的な炭素ナンバリングとともに下に示される)において、C5糖はD−デソサミンである。
マクロライドは、抗生物質の重要なクラスであり、感染性疾患の処置に安全かつ有効であると、数十年間証明されてきている。エリスロマイシン、および他の多数のマクロライド抗生物質(例としてアジスロマイシン、カルボマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、ソリスロマイシン、テリスロマイシン、タイロシン)の重大な構成要素は、マクロライドのC5位でのデソサミン、つまりミカミノース(mycaminose)糖である。例えば、エリスロマイシン(14員のマクロライドについて典型的な炭素ナンバリングとともに下に示される)において、C5糖はD−デソサミンである。
X線結晶学的研究によって、図2に示されるとおり、C5糖が、細菌のリボソームRNAの23Sサブユニットとの接触を広範囲なものとすること、よって、それが、マクロライドの抗生物質活性においてキーとなる役割を果たすと考えられることが明らかにされる。例としてTu et al., Cell (2005) 121:257-270; Mankin et al., Current Opinion in Microbiology (2008) 11:414-421を参照。マクロライドのC5位での糖のバリエーション(例としてデソサミンおよびミカミノースの類似体)によって、所望のおよび/または改善された薬学的特性(例として、耐性株に対する効率、改善された薬物動態、低減された副作用)をもつマクロライド抗生物質が提供される。本明細書に記載のとおり、糖(例としてデソサミンまたはミカミノース)のC3位および/またはC6位が修飾されることで、新規マクロライド抗生物質が得られ得る。
本明細書に記載の化合物は、マクロライドのC5位にて修飾糖(例としてデソサミンおよびミカミノース)をもつマクロライドを含む。ある態様において、マクロライドのC5位での糖は、糖のC6位にて修飾されている。かかる化合物は、式(I):
で表されるマクロライドとして提供される。
別の側面において、本発明は、修飾糖部分をもつマクロライドである化合物を提供するものであり、ここでその糖は、糖のC3位(例としてデソサミンまたはミカミノースのアミン部分)にて修飾されている。かかる化合物は、式(I−N):
式中RSN1の少なくとも1個は、メチルではない、
で表されるマクロライドとして提供される。
で表されるマクロライドとして提供される。
具体的には、本発明は、本明細書に記載のとおり、式(I−a)で表される14員のケトライド、および式(I−b)、(I−c)および(I−d)の夫々で表される14員、15員および16員のアザケトライドを提供する。
他の態様において、本発明は、本明細書に記載のとおり、式(I−a−N)で表される14員のケトライドおよび式(I−b−N)、(I−c−N)、および(I−d−N)の夫々で表される14員、15員および16員のアザケトライドを提供する:
本発明のマクロライドは、抗微生物活性を有し、感染性疾患および炎症状態を処置および/または予防するために使用されてもよい。化合物の医薬組成物、および化合物またはその組成物を使用する処置の方法が本明細書に提供される。本発明の化合物により処置されてもよい感染性疾患は、これらに限定されないが、Staphylococcus属種、Bacillus属種、Strepococcus属種、Escherichia属種、およびHaemophilus属種により引き起こされる細菌感染を包含する。
修飾C5糖をもつマクロライドを調製する方法もまた、本明細書に提供される。一般の合成の方法論は、マクロライドの西半分および東半分の構築、および西半分および東半分のカップリング、続く大環状化を伴う。マクロライドの置換基のバリエーションは、合成のいずれのステージ(例として、2つの半分の合成の間、カップリング後、または大環状化後)にて達成されてもよく、多様なマクロライドにアクセスするために、多数の位置が独立して変動してもよい。修飾糖部分(例としてデソサミンまたはミカミノースの類似体)は典型的には、例えば所望のグリコシル供与体(例としてチオグリコシド糖)によるC5位でのヒドロキシル基のグリコシル化を介して、西半分の合成の間に付けられる。糖はまた、合成の他のステージ、例えばC5ヒドロキシルの脱保護およびグリコシル供与体によるマクロライドの処置によるマクロライドの会合後にても付着されてもよい。本発明はまた、本明細書に記載のマクロライドの調製における中間体も提供する。
本発明のある態様の詳細は、下に記載のとおり、ある態様の詳細な記載に記述される。本発明の他の特長、目的、および利点は、定義、例、図、および請求項から明らかであろう。
図面の簡単な記載
本明細書の一部を構成する添付の図面は、本発明の数個の態様を解説し、この記載と一緒になって本発明の原理を説明するのに役立つものである。
本明細書の一部を構成する添付の図面は、本発明の数個の態様を解説し、この記載と一緒になって本発明の原理を説明するのに役立つものである。
ある態様の詳細な記載
本明細書に具体的に記載されているマクロライドは、14員のケトライド、14員のアザケトライド、15員のアザケトライド、および16員のアザケトライドを包含する。ケトライドは典型的には、C8とC10との間をケトンで接続されている。アザケトライドは、ケト基の代わりに、アミン、またはアミノアルキレンのフラグメントを特長とする。
本明細書に具体的に記載されているマクロライドは、14員のケトライド、14員のアザケトライド、15員のアザケトライド、および16員のアザケトライドを包含する。ケトライドは典型的には、C8とC10との間をケトンで接続されている。アザケトライドは、ケト基の代わりに、アミン、またはアミノアルキレンのフラグメントを特長とする。
ある態様において、本発明は、マクロライドのC5位にて修飾糖(例としてデソサミンまたはミカミノースの類似体)をもつマクロライドを提供するものであり、ここでその糖は、糖のC6位にて修飾されている。ある態様において、本発明は式(I):
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を提供し、式中:
Zは、−C(=O)−または−NRZ2−であり;
Xは、−NRB−または−O−であるが、ただしZが−C(=O)−であるとき、Xは−NRB−であり;
RZ2は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、アシル、または窒素保護基であり;
pは、0、1、または2であるが、ただしZがーC(=O)ーであるとき、Pは0であり;
RAは、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−C(=O)−LS2−RS、−C(=NRSN2)−LS2−RS、−S(=O)−LS2−RS、−S(=O)2−LS2−RS、窒素保護基(窒素原子へ付着されているとき)、または酸素保護基(酸素原子へ付着されているとき)であり、およびRSN2は独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基であるか;
RBは、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基であるか;
または、RAおよびRBは一緒になって、=N2または任意置換のヘテロシクリルもしくヘテロアリールの環を形成し;
LS2は、単結合、−NRS−、−O−、もしくは−S−、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、および任意置換ヘテロアルキニレン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される連結基であり;
各RSは独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素原子へ付着されているとき)、窒素保護基(窒素原子へ付着されているとき)、または硫黄保護基(硫黄原子へ付着されているとき)であるか、または同じ窒素原子へ付着されている2個のRS基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;
RS4aおよびRS4bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換C1〜C6アルキル、または−ORSOであり;
RS6aおよびRS6bの各々は独立して、水素、ハロゲン、または任意置換C1〜C6アルキルであり;
各RSNは独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基であるか、または同じ窒素原子へ付着されている2個のRSN基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;
RSOおよびRSO4の各々は独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、炭水化物、または酸素保護基であり;
R1aおよびR1bの各々は独立して、水素、ハロゲン、アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
R2aおよびR2bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、または任意置換アルケニルであり;
R3およびR4の各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または−OR3aであり;
各R3aは独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、酸素保護基であるか、または式:
で表され;
各LC3は独立して、単結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、および任意置換ヘテロアルキニレン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される連結基であり;
各A3は独立して、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
R5aおよびR5bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、または任意置換ヘテロシクリルであり;
R6は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロアラルキルであり;
R10は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロアラルキルであり;
R7は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
R8は、水素、ハロゲン、または任意置換C1〜C6アルキルであり;
R14は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、窒素保護基であるか、または式:
で表され;
LC1は、単結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン;任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、および任意置換ヘテロアルキニレン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される連結基であり;
A1は、脱離基(LG)、−SH、−OH、−NH2、−NH−NH2、−N2、−N3、−O−NH2、−CCH、−OC(=O)RZ8、−C(=O)ORZ8であるか、または式:
で表され;
Aは、−NH−、−NH−NH−、−NH−O−、−O−NH−、−S−、−SS−、−O−であるか、または式:
で表され;
Qは、−NH−、−NH−NH−、−O−NH−、−NH−O−、−S−、または−O−であり;
LC2は、単結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン;任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、および任意置換ヘテロアルキニレン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される連結基であり;
RW1は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり;
各RW2は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のRW2基は結び付いて、任意置換の環部分を形成し;
R23は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;および
各RZ8は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または同じ窒素原子へ付着されている2個のRZ8基は結び付いて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールの環を形成する。
Zは、−C(=O)−または−NRZ2−であり;
Xは、−NRB−または−O−であるが、ただしZが−C(=O)−であるとき、Xは−NRB−であり;
RZ2は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、アシル、または窒素保護基であり;
pは、0、1、または2であるが、ただしZがーC(=O)ーであるとき、Pは0であり;
RAは、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−C(=O)−LS2−RS、−C(=NRSN2)−LS2−RS、−S(=O)−LS2−RS、−S(=O)2−LS2−RS、窒素保護基(窒素原子へ付着されているとき)、または酸素保護基(酸素原子へ付着されているとき)であり、およびRSN2は独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基であるか;
RBは、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基であるか;
または、RAおよびRBは一緒になって、=N2または任意置換のヘテロシクリルもしくヘテロアリールの環を形成し;
LS2は、単結合、−NRS−、−O−、もしくは−S−、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、および任意置換ヘテロアルキニレン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される連結基であり;
各RSは独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素原子へ付着されているとき)、窒素保護基(窒素原子へ付着されているとき)、または硫黄保護基(硫黄原子へ付着されているとき)であるか、または同じ窒素原子へ付着されている2個のRS基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;
RS4aおよびRS4bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換C1〜C6アルキル、または−ORSOであり;
RS6aおよびRS6bの各々は独立して、水素、ハロゲン、または任意置換C1〜C6アルキルであり;
各RSNは独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基であるか、または同じ窒素原子へ付着されている2個のRSN基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;
RSOおよびRSO4の各々は独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、炭水化物、または酸素保護基であり;
R1aおよびR1bの各々は独立して、水素、ハロゲン、アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
R2aおよびR2bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、または任意置換アルケニルであり;
R3およびR4の各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または−OR3aであり;
各R3aは独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、酸素保護基であるか、または式:
各LC3は独立して、単結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、および任意置換ヘテロアルキニレン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される連結基であり;
各A3は独立して、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
R5aおよびR5bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、または任意置換ヘテロシクリルであり;
R6は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロアラルキルであり;
R10は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロアラルキルであり;
R7は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
R8は、水素、ハロゲン、または任意置換C1〜C6アルキルであり;
R14は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、窒素保護基であるか、または式:
LC1は、単結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン;任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、および任意置換ヘテロアルキニレン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される連結基であり;
A1は、脱離基(LG)、−SH、−OH、−NH2、−NH−NH2、−N2、−N3、−O−NH2、−CCH、−OC(=O)RZ8、−C(=O)ORZ8であるか、または式:
Aは、−NH−、−NH−NH−、−NH−O−、−O−NH−、−S−、−SS−、−O−であるか、または式:
Qは、−NH−、−NH−NH−、−O−NH−、−NH−O−、−S−、または−O−であり;
LC2は、単結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン;任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、および任意置換ヘテロアルキニレン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される連結基であり;
RW1は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり;
各RW2は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のRW2基は結び付いて、任意置換の環部分を形成し;
R23は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;および
各RZ8は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または同じ窒素原子へ付着されている2個のRZ8基は結び付いて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールの環を形成する。
ある態様において、式(I)で表される化合物は、式:
のいずれでも表されない。
ある態様において、本明細書に記載のいずれの式でも表される化合物について、XがNであるとき、RAは、非水素基である。ある態様において、本明細書に記載のいずれの式でも表される化合物について、XがNであり、およびRAが−(C=O)ORSであるとき、RSはアルケニルではない。
特に明記しない限り、本明細書に記載のいずれの式もまた、その塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、および同位体で標識された誘導体を包含することが意味される。ある態様において、提供される化合物は、本明細書に記載の式のいずれかで表される塩である。ある態様において、提供される化合物は、本明細書に記載の式のいずれかで表される薬学的に許容し得る塩である。ある態様において、提供される化合物は、本明細書に記載の式のいずれかで表される溶媒和物である。ある態様において、提供される化合物は、本明細書に記載の式のいずれかで表される水和物である。ある態様において、提供される化合物は、本明細書に記載の式のいずれかで表される多形である。ある態様において、提供される化合物は、本明細書に記載の式のいずれかで表される共結晶である。ある態様において、提供される化合物は、本明細書に記載の式のいずれかで表される互変異性体である。ある態様において、提供される化合物は、本明細書に記載の式のいずれかで表される立体異性体である。ある態様において、提供される化合物は、本明細書に記載の式のいずれかで表される、同位体で標識された形態で表される。例えば、水素の重水素または三重水素による置き換え、19Fの18Fでの置き換え、または12Cの13Cまたは14Cによる置き換えを除く本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。ある態様において、提供される化合物は、本明細書に記載の式のいずれかで表される、重水素化された形態である。
ある態様において、式(I)で表される化合物は、式(I−a):
式中R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R10、R14、X、RA、RS4a、RS4b、RS6a、RS6b、RSN、およびRSOは、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I)で表される化合物は、式(I−b):
式中R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R10、R14、X、RA、RS4a、RS4b、RS6a、RS6b、RSN、RSO、およびRZ2は、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I)で表される化合物は、式(I−c):
式中R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R10、R14、X、RA、RS4a、RS4b、RS6a、RS6b、RSN、RSO、およびRZ2は、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I)で表される化合物は、式(I−d):
式中R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R10、R14、X、RA、RS4a、RS4b、RS6a、RS6b、RSN、RSO、およびRZ2は、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I)で表される化合物は、式(I−e):
式中R1a、R1b、R2a、R2b、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R10、R14a、X、RA、RS4a、RS4b、RS6a、RS6b、RSN、RSO、RZ2、LC3、およびA3は、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I)で表される化合物は、式(II−a):
式中R1a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R10、LC1、R23、X、RA、RS4a、RS4b、RSN、およびRSOは、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I)で表される化合物は、式(II−b):
式中R1a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R10、LC1、R23、X、RA、RS4a、RS4b、RSN、RSO、およびRZ2は、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I)で表される化合物は、式(II−c):
式中R1a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R10、LC1、R23、X、RA、RS4a、RS4b、RSN、RSO、およびRZ2は、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I)で表される化合物は、式(II−d):
式中R1a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R10、LC1、R23、X、RA、RS4a、RS4b、RSN、RSO、およびRZ2は、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I)で表される化合物は、式(II−e):
式中R1a、R2b、R4、R5a、R5b、R6、R7、R10、R14a、X、RA、RS4a、RS4b、RSN、RSO、RZ2、およびA3は、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I)で表される化合物は、式(III−a):
式中R1a、R3a、R5a、R5b、R6、R10、LC1、R23、X、RA、RS4b、およびRSOは、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I)で表される化合物は、式(III−b):
式中R1a、R3a、R5a、R5b、R6、R10、LC1、R23、X、RA、RS4b、RSO、およびRZ2は、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I)で表される化合物は、式(III−c):
式中R1a、R3a、R5a、R5b、R6、R10、LC1、R23、X、RA、RS4b、RSO、およびRZ2は、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I)で表される化合物は、式(III−d):
式中R1a、R3a、R5a、R5b、R6、R10、LC1、R23、X、RA、RS4b、RSO、およびRZ2は、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I)で表される化合物は、式(III−e):
式中R1a、R5a、R5b、R6、R10、R14a、X、RA、RS4b、RS6a、RS4b、RSO、RZ2、およびA3は、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
別の側面において、本発明は、糖(例としてデソサミンまたはミカミノースの類似体)を含むマクロライドを提供し、ここで糖は、糖(例としてデソサミンまたはミカミノースのジメチルアミノ部分)のC3位にて修飾されている。ある態様において、本発明は、式(I−N):
で表される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩であるマクロライドを提供し、式中:
Zは、−C(=O)−または−NRZ2−であり;
Xは、−NRB−または−O−であるが、ただしZが−C(=O)−であるとき、Xは−NRB−であり;
RZ2は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、アシル、または窒素保護基であり;
pは、0、1、または2であるが、ただしZが−C(=O)−であるとき、Pは0であり;
RAは、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−C(=O)−LS2−RS、−C(=NRSN2)−LS2−RS、−S(=O)−LS2−RS、−S(=O)2−LS2−RS、窒素保護基(窒素原子へ付着されているとき)、または酸素保護基(酸素原子へ付着されているとき)であり、およびRSN2は独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基であるか;
RBは、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基であるか;
またはRAおよびRBは一緒になって、=N2または任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し;
LS2は、単結合、−NRS−、−O−、もしくは−S−であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、および任意置換ヘテロアルキニレン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される連結基であり;
各RSは独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素原子へ付着されているとき)、窒素保護基(窒素原子へ付着されているとき)、または硫黄保護基(硫黄原子へ付着されているとき)であるか、または同じ窒素原子へ付着されている2個のRS基が結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;
RS4aおよびRS4bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換C1〜C6アルキル、または−ORSO4であり;
RS5aおよびRS5bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換C1〜C6アルキル、−ORSO5であるか、または式:
で表され;
RS6aおよびRS6bの各々は独立して、水素、ハロゲン、または任意置換C1〜C6アルキルであり;
各RSN1は独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基であるか、または任意に2個のRSN1基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;
RSO、RSO4、およびRSO5の各々は独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、炭水化物、または酸素保護基であり;
R1aおよびR1bの各々は独立して、水素、ハロゲン、アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
R2aおよびR2bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、または任意置換アルケニルであり;
R3およびR4の各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または−OR3aであり;
各R3aは独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、酸素保護基であるか、または式:
で表され;
各LC3は独立して、単結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、および任意置換ヘテロアルキニレン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される連結基であり;
各A3は独立して、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
R5aおよびR5bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、または任意置換ヘテロシクリルであり;
R6は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロアラルキルであり;
R10は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロアラルキルであり;
R7は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
R8は、水素、ハロゲン、または任意置換C1〜C6アルキルであり;
R14は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、窒素保護基であるか、または式:
で表され;
LC1は、単結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン;任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、および任意置換ヘテロアルキニレン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される連結基であり;
A1は、脱離基(LG)、−SH、−OH、−NH2、−NH−NH2、−N2、−N3、−O−NH2、−CCH、−OC(=O)RZ8、−C(=O)ORZ8であるか、または式:
で表され;
Aは、−NH−、−NH−NH−、−NH−O−、−O−NH−、−S−、−SS−、−O−であるか、または式:
で表され;
Qは、−NH−、−NH−NH−、−O−NH−、−NH−O−、−S−、または−O−であり;
LC2は、単結合、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、および任意置換ヘテロアルキニレン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される連結基であり;
RW1は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり;
各RW2は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のRW2基は結び付いて、任意置換の環部分を形成し;
R23は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;および
各RZ8は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または同じ窒素原子へ付着されている2個のRZ8基は結び付いて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールの環を形成し;
ただしRSN1の少なくとも1個は、メチルではない。
Zは、−C(=O)−または−NRZ2−であり;
Xは、−NRB−または−O−であるが、ただしZが−C(=O)−であるとき、Xは−NRB−であり;
RZ2は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、アシル、または窒素保護基であり;
pは、0、1、または2であるが、ただしZが−C(=O)−であるとき、Pは0であり;
RAは、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−C(=O)−LS2−RS、−C(=NRSN2)−LS2−RS、−S(=O)−LS2−RS、−S(=O)2−LS2−RS、窒素保護基(窒素原子へ付着されているとき)、または酸素保護基(酸素原子へ付着されているとき)であり、およびRSN2は独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基であるか;
RBは、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基であるか;
またはRAおよびRBは一緒になって、=N2または任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し;
LS2は、単結合、−NRS−、−O−、もしくは−S−であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、および任意置換ヘテロアルキニレン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される連結基であり;
各RSは独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素原子へ付着されているとき)、窒素保護基(窒素原子へ付着されているとき)、または硫黄保護基(硫黄原子へ付着されているとき)であるか、または同じ窒素原子へ付着されている2個のRS基が結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;
RS4aおよびRS4bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換C1〜C6アルキル、または−ORSO4であり;
RS5aおよびRS5bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換C1〜C6アルキル、−ORSO5であるか、または式:
RS6aおよびRS6bの各々は独立して、水素、ハロゲン、または任意置換C1〜C6アルキルであり;
各RSN1は独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基であるか、または任意に2個のRSN1基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;
RSO、RSO4、およびRSO5の各々は独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、炭水化物、または酸素保護基であり;
R1aおよびR1bの各々は独立して、水素、ハロゲン、アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
R2aおよびR2bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、または任意置換アルケニルであり;
R3およびR4の各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または−OR3aであり;
各R3aは独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、酸素保護基であるか、または式:
各LC3は独立して、単結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、および任意置換ヘテロアルキニレン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される連結基であり;
各A3は独立して、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
R5aおよびR5bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、または任意置換ヘテロシクリルであり;
R6は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロアラルキルであり;
R10は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロアラルキルであり;
R7は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
R8は、水素、ハロゲン、または任意置換C1〜C6アルキルであり;
R14は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、窒素保護基であるか、または式:
LC1は、単結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン;任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、および任意置換ヘテロアルキニレン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される連結基であり;
A1は、脱離基(LG)、−SH、−OH、−NH2、−NH−NH2、−N2、−N3、−O−NH2、−CCH、−OC(=O)RZ8、−C(=O)ORZ8であるか、または式:
Aは、−NH−、−NH−NH−、−NH−O−、−O−NH−、−S−、−SS−、−O−であるか、または式:
Qは、−NH−、−NH−NH−、−O−NH−、−NH−O−、−S−、または−O−であり;
LC2は、単結合、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、および任意置換ヘテロアルキニレン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される連結基であり;
RW1は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり;
各RW2は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のRW2基は結び付いて、任意置換の環部分を形成し;
R23は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;および
各RZ8は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または同じ窒素原子へ付着されている2個のRZ8基は結び付いて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールの環を形成し;
ただしRSN1の少なくとも1個は、メチルではない。
式(I−N)のある態様において、RSN1の少なくとも1個は、メチルではない。ある態様において、RSN1の両方ともメチルではない。ある態様において、RSN1の1個がメチルではない。ある態様において、RSN1の少なくとも1個が、非置換C1〜C3アルキルではない。ある態様において、RSN1の両方とも、非置換C1〜C3アルキルではない。ある態様において、RSN1の少なくとも1個が、非置換C1〜C6アルキルではない。ある態様において、RSN1の両方とも、非置換C1〜C6アルキルではない。ある態様において、RSN1の少なくとも1個が、水素ではない。ある態様において、RSN1の両方とも、水素ではない。
式(I−N)のある態様において、RSN1の少なくとも1個は、ベンジル(−CH2−フェニル)ではない。ある態様において、両方のRSN1が、ベンジル(−CH2−フェニル)ではない。ある態様において、RSN1の少なくとも1個が、tert−ブチルオキシカルボニルではない。ある態様において、RSN1の一方がtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)である場合、他方は水素ではない。ある態様において、RSN1の一方が水素である場合、他方はtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)ではない。ある態様において、RSN1の一方がtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)ではなく、および他方は水素ではない。
ある態様において、式(I−N)で表される化合物は、式(I−a−N):
式中R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R10、R14、RS4a、RS4b、RS5a、RS5b、RSN1、およびRSOは、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I−N)で表される化合物は、式(I−b−N):
式中R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R10、R14、RS4a、RS4b、RS5a、RS5b、RSN1、RSO、およびRZ2は、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I−N)で表される化合物は、式(I−c−N):
式中R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R10、R14、RS4a、RS4b、RS5a、RS5b、RSN1、RSO、およびRZ2は、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I−N)で表される化合物は、式(I−d−N):
式中R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R10、R14、RS4a、RS4b、RS5a、RS5b、RSN1、RSO、およびRZ2は、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I−N)で表される化合物は、式(I−e−N):
式中R1a、R1b、R2a、R2b、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R10、R14a、RS4a、RS4b、RS5a、RS5b、RSN1、RSO、RZ2、LC3、およびA3は、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I−N)で表される化合物は、式(II−a−N):
式中R1a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R10、LC1、R23、RS4a、RS4b、RS5a、RSN1、およびRSOは、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I−N)で表される化合物は、式(II−b−N):
式中R1a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R10、LC1、R23、X、RA、RS4a、RS4b、RS5a、RSN1、RSO、およびRZ2は、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I−N)で表される化合物は、式(II−c−N):
式中R1a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R10、LC1、R23、X、RA、RS4a、RS4b、RS5a、RSN1、RSO、およびRZ2は、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I−N)で表される化合物は、式(II−d−N):
式中R1a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R10、LC1、R23、X、RA、RS4a、RS4b、RS5a、RSN1、RSO、およびRZ2は、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I−N)で表される化合物は、式(II−e−N):
式中R1a、R2b、R4、R5a、R5b、R6、R7、R10、R14a、X、RA、RS4a、RS4b、RS5a、RSN1、RSO、RZ2、およびA3は、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I−N)で表される化合物は、式(III−a−N):
式中R1a、R3a、R5a、R5b、R6、R10、LC1、R23、X、RA、RS4b、RS5a、RSN1、およびRSOは、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I−N)で表される化合物は、式(III−b−N):
式中R1a、R3a、R5a、R5b、R6、R10、LC1、R23、X、RA、RS4b、RS5a、RSO、RSN1、およびRZ2は、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I−N)で表される化合物は、式(III−c−N):
式中R1a、R3a、R5a、R5b、R6、R10、LC1、R23、X、RA、RS4b、RSO、およびRZ2は、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I−N)で表される化合物は、式(III−d−N):
式中R1a、R3a、R5a、R5b、R6、R10、LC1、R23、X、RA、RS4b、RS5a、RSO、RSN1、およびRZ2は、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I−N)で表される化合物は、式(III−d−N−2):
式中R1a、R3a、R5a、R5b、R6、R10、LC1、R23、X、RA、RS4b、RS5a、RSO、RSN1、およびRZ2は、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
ある態様において、式(I−N)で表される化合物は、式(III−e−N):
式中R1a、R5a、R5b、R6、R10、R14a、X、RA、RS4b、RS6a、RS4b、RS5a、RSO、RZ2、およびA3は、本明細書に記載のとおりである、
で表される化合物である。
で表される化合物である。
基Z
本明細書において一般に定義されるとおり、Zは、−C(=O)−または−NRZ2−であってもよい。基Zへ付着されるのは、可変のpに従い0、1、または2回繰り返されてもよいメチレン(すなわち、−CH2−)基である。ある態様において、例として14員のケトライドを与えるには、ZがーC(=O)−、およびpが0である。ある態様において、Zは−C(=O)−、およびpは1または2である。ある態様において、例として14員のアザケトライドを与えるには、Zが−NRZ2−、およびpが0である。ある態様において、例として15員のアザケトライドを与えるためには、Zが−NRZ2−、およびpが1である。ある態様において、例として16員のアザケトライドを与えるためには、Zが−NRZ2−、およびpが2である。ある態様において、Zは−NH−、およびpは0である。ある態様において、Zは−NH−、およびpは1である。ある態様において、Zは−NH−、およびpは2である。
本明細書において一般に定義されるとおり、Zは、−C(=O)−または−NRZ2−であってもよい。基Zへ付着されるのは、可変のpに従い0、1、または2回繰り返されてもよいメチレン(すなわち、−CH2−)基である。ある態様において、例として14員のケトライドを与えるには、ZがーC(=O)−、およびpが0である。ある態様において、Zは−C(=O)−、およびpは1または2である。ある態様において、例として14員のアザケトライドを与えるには、Zが−NRZ2−、およびpが0である。ある態様において、例として15員のアザケトライドを与えるためには、Zが−NRZ2−、およびpが1である。ある態様において、例として16員のアザケトライドを与えるためには、Zが−NRZ2−、およびpが2である。ある態様において、Zは−NH−、およびpは0である。ある態様において、Zは−NH−、およびpは1である。ある態様において、Zは−NH−、およびpは2である。
RZ2は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、アシル、または窒素保護基である。ある態様において、RZ2は水素である。
ある態様において、RZ2はアシルである。ある態様において、RZ2はアルデヒド(−CHO)である。ある態様において、RZ2は窒素保護基である。
ある態様において、RZ2は、任意置換アルキル、例として、任意置換C1〜6アルキル、任意置換C1〜2アルキル、任意置換C2〜3アルキル、任意置換C3〜4アルキル、任意置換C4〜5アルキル、または任意置換C5〜6アルキルである。ある態様において、RZ2は−CH3である。ある態様において、RZ2は、1個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、例として任意置換ハロアルキル;例として、−CF3、−CF2CF3、または−CF2Hである。ある態様において、RZ2は−CH2CHOである。
ある態様において、RZ2は、任意置換カルボシクリル、例として、任意置換C3〜6カルボシクリル、任意置換C3〜4カルボシクリル、任意置換C4〜5カルボシクリル、または任意置換C5〜6カルボシクリルである。ある態様において、RZ2は、任意置換ヘテロシクリル、例として任意置換の3〜6員のヘテロシクリルである。ある態様において、RZ2は、任意置換アリール、例として任意置換フェニルである。ある態様において、RZ2は、任意置換ヘテロアリール、例として任意置換の5〜6員のヘテロアリールである。
基X、RA、およびRB
本明細書において一般に定義されるとおり、Xは、−NRB−または−O−であってもよい。ある態様において、Zが−C(=O)−であるとき、XはーNRB−である。ある態様において、Xは−NRB−である。いくつかの態様において、Xは−NH−である。ある態様において、Xは−O−である。
本明細書において一般に定義されるとおり、Xは、−NRB−または−O−であってもよい。ある態様において、Zが−C(=O)−であるとき、XはーNRB−である。ある態様において、Xは−NRB−である。いくつかの態様において、Xは−NH−である。ある態様において、Xは−O−である。
本明細書において一般に定義されるとおり、RAは、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−C(=O)−LS2−RS、−C(=NRSN2)−LS2−RS、−S(=O)−LS2−RS、−S(=O)2−LS2−RS、窒素保護基(窒素原子へ付着されているとき)、または酸素保護基(酸素原子へ付着されているとき)であってもよい。本明細書において一般に定義されるとおり、RBは、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基であってもよい。RAおよびRBはまた、一緒になって、=N2、ヘテロシクリル環、またはヘテロアリール環をも形成してもよい。
ある態様において、Xが−NRB−であるとき、RAは、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−C(=O)−LS2−RS、−C(=NRSN2)−LS2−RS、−S(=O)−LS2−RS、−S(=O)2−LS2−RS、または窒素保護基である;ただしRAが−C(=O)−O−RSであるとき、RSは、水素、任意置換アルキル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基である。
ある態様において、Xが−NRB−であるとき、RAは、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、−C(=O)−LS2−RS、−C(=NRSN2)−LS2−RS、−S(=O)−LS2−RS、−S(=O)2−LS2−RS、または窒素保護基である。いくつかの態様において、RAは水素である。いくつかの態様において、RAは任意置換アルキルである。いくつかの態様において、RAは任意置換C1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RAはC1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RAは任意置換アルケニル、例としてC2〜C6アルケニルである。いくつかの態様において、RAはメチルである。いくつかの態様において、RAはエチル、プロピル、またはブチルである。いくつかの態様において、RAは任意置換アルケニルである。いくつかの態様において、RAは任意置換アルキニルである。いくつかの態様において、RAは任意置換カルボシクリルである。いくつかの態様において、RAは任意置換ヘテロシクリルである。いくつかの態様において、RAは任意置換アリールである。いくつかの態様において、RAは任意置換ヘテロアリールである。いくつかの態様において、RAは窒素保護基である。
ある態様において、Xが−NRB−であるとき、RAは、−C(=O)−LS2−RS、−C(=NRSN2)−LS2−RS、−S(=O)−LS2−RS、または−S(=O)2−LS2−RSである。ある態様において、RAは、−C(=O)−LS2−RSである。いくつかの態様において、RAは、−C(=O)RS、−C(=O)ORS、またはーC(=O)N(RS)2である。ある態様において、RAは、−C(=NRSN2)−LS2−RSである。いくつかの態様において、RAは、C(=NRSN2)RS、−C(=NRSN2)ORS、または−C(=NRSN2)N(RS)2である。ある態様において、RAは、−S(=O)−LS2−RSである。ある態様において、RAは、−S(=O)2−LS2−RSである。いくつかの態様において、RAは、−S(=O)2RSである。RSN2は、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基であってもよい。いくつかの態様において、RSN2は水素である。いくつかの態様において、RSN2は、任意置換C1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RSN2は、C1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RSN2はメチルである。いくつかの態様において、RSN2は、エチル、プロピル、またはブチルである。いくつかの態様において、RSN2は窒素保護基である。
ある態様において、Xが−O−であるとき、RAは、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、−C(=O)−LS2−RS、−C(=NRSN2)−LS2−RS、−S(=O)−LS2−RS、−S(=O)2−LS2−RS、または酸素保護基である。いくつかの態様において、RAは水素である。いくつかの態様において、RAは任意置換アルキルである。いくつかの態様において、RAは、任意置換C1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RAは、C1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RAは、任意置換アルケニル、例としてC2〜C6アルケニルである。いくつかの態様において、RAはメチルである。いくつかの態様において、RAは、エチル、プロピル、またはブチルである。いくつかの態様において、RAは任意置換アルケニルである。いくつかの態様において、RAは任意置換アルキニルである。いくつかの態様において、RAは任意置換カルボシクリルである。いくつかの態様において、RAは任意置換ヘテロシクリルである。いくつかの態様において、RAは任意置換アリールである。いくつかの態様において、RAは任意置換ヘテロアリールである。いくつかの態様において、RAは酸素保護基である。
ある態様において、Xが−O−であるとき、RAは、−C(=O)−LS2−RS、−C(=NRSN2)−LS2−RS、−S(=O)−LS2−RS、または−S(=O)2−LS2−RSである。ある態様において、RAは、−C(=O)−LS2−RSである。いくつかの態様において、RAは、−C(=O)RS、−C(=O)ORS、または−C(=O)N(RS)2である。ある態様において、RAは、−C(=NRSN2)−LS2−RSである。いくつかの態様において、RAは、C(=NRSN2)RS、−C(=NRSN2)ORS、または−C(=NRSN2)N(RS)2である。ある態様において、RAは、−S(=O)−LS2ーRSである。ある態様において、RAは、−S(=O)2−LS2−RSである。いくつかの態様において、RAは、−S(=O)2RSである。RSN2は、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基であってもよい。いくつかの態様において、RSN2は水素である。いくつかの態様において、RSN2は、任意置換C1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RSN2は、C1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RSN2はメチルである。いくつかの態様において、RSN2は、エチル、プロピル、またはブチルである。いくつかの態様において、RSN2は窒素保護基である。
RAは、LS2を包含してもよい。LS2は、単結合、−NRS−、−O−、もしくは−S−、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、およびこれらの組み合わせから選択される連結基であってもよい。ある態様において、LS2は、ないか、−NRS−、−O−、または−S−である。いくつかの態様において、LS2は単結合である。いくつかの態様において、LS2は、−NRS−である。いくつかの態様において、LS2は、−O−である。いくつかの態様において、LS2は、−S−である。いくつかの態様において、LS2は任意置換アルキレンである。いくつかの態様において、LS2は任意置換アルケニレンである。いくつかの態様において、LS2は任意置換アルキニレンである。いくつかの態様において、LS2は任意置換ヘテロアルキレンである。いくつかの態様において、LS2は、−CH2NH−、−CH2NMe−、−CH2O−、−CH2CH2NH−、−CH2CH2NMe−、または−CH2CH2O−である。いくつかの態様において、LS2は任意置換ヘテロアルケニレンである。いくつかの態様において、LS2は任意置換ヘテロアルキニレンである。
RAは、1個以上のRSを包含してもよい。RSは独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素原子へ付着されているとき)、窒素保護基(窒素原子へ付着されているとき)、または硫黄保護基(硫黄原子へ付着されているとき)であってもよく、または同じ窒素原子へ付着されている2個のRS基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成してもよい。ある態様において、RSは、水素、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素、酸素、または硫黄の保護基である。いくつかの態様において、RSは水素である。いくつかの態様において、RSは任意置換アルキルである。いくつかの態様において、RSは、任意置換C1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RSは、C1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RAはメチルである。いくつかの態様において、RAは、エチル、プロピル、またはブチルである。いくつかの態様において、RSは任意置換アルケニルである。いくつかの態様において、RSは任意置換アルキニルである。いくつかの態様において、RSは任意置換カルボシクリルである。いくつかの態様において、RSは任意置換ヘテロシクリルである。いくつかの態様において、RSは任意置換アリールである。いくつかの態様において、RSは任意置換ヘテロアリールである。いくつかの態様において、RSは窒素保護基である。いくつかの態様において、RSは酸素保護基である。いくつかの態様において、RSは硫黄保護基である。いくつかの態様において、2個のRSは結び付いて、ヘテロシクリル環を形成する。いくつかの態様において、2個のRSは結び付いて、ヘテロアリール環を形成する。
ある態様において、RBは、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基である。いくつかの態様において、RBは水素である。いくつかの態様において、RBは任意置換アルキルである。いくつかの態様において、RBは、任意置換C1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RBは、C1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RBはメチルである。いくつかの態様において、RBは、エチル、プロピル、またはブチルである。いくつかの態様において、RBは任意置換アルケニルである。いくつかの態様において、RBは任意置換アルキニルである。いくつかの態様において、RBは任意置換カルボシクリルである。いくつかの態様において、RBは任意置換ヘテロシクリルである。いくつかの態様において、RBは任意置換アリールである。いくつかの態様において、RBは任意置換ヘテロアリールである。いくつかの態様において、RBは窒素保護基である。
ある態様において、Xは、−O−であり、およびRAは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である。ある態様において、置換基−XRAは:
である。
ある態様において、Xは、−NRB−であり、およびRAおよびRBの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、置換基−XRAは:
である。
ある態様において、置換基−XRAは、−NHC(=O)RS、−NHC(=O)ORS、または−NHC(=O)N(RS)2である。ある態様において、置換基−XRAisは:
である。
ある態様において、置換基−XRAは、−NHC(=NRSN2)RS、−NHC(=NRSN2)ORS、またはーNHC(=NRSN2)N(RS)2である。ある態様において、置換基−XRAは:
である。
ある態様において、置換基−XRAは、−NHS(=O)2RSである。ある態様において、置換基−XRAは:
である。
ある態様において、Xは、−NRB−であり、およびRAおよびRBは一緒になって、=N2または任意置換のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成する。ある態様において、Xは、−NRB−であり、およびRAおよびRBは一緒になって、=N2を形成する、すなわち置換基−XRAは、−N3である。ある態様において、RAおよびRBは一緒になって、任意置換ヘテロシクリル環を、例として、任意置換の3〜6員のヘテロシクリルを形成する。ある態様において、Xは、−NRB−であり、およびRAおよびRBは一緒になって、任意置換ヘテロアリール環、例として任意置換の5〜6員のヘテロアリールを形成する。いくつかの態様において、Xは、−NRB−であり、およびRAおよびRBは一緒になって、任意置換の5員のヘテロアリールを形成する。いくつかの態様において、Xは、−NRB−であり、およびRAおよびRBは一緒になって、任意置換トリアゾールを形成する。いくつかの態様において、置換基−XRAは、式:
式中R23は、本明細書において定義されるとおりである、で表される。例えば、R23は、以下のアリールまたはヘテロアリール環系:
のいずれか1個から選択される。
基RS6aおよびRS6b
本明細書において一般に定義されるとおり、RS6aおよびRS6bは独立して、水素、ハロゲン、または任意置換C1〜C6アルキルであってもよい。ある態様において、RS6aおよびRS6bは水素である。ある態様において、RS6aおよびRS6bはハロゲンである。ある態様において、RS6aおよびRS6bは、任意置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、RS6aおよびRS6bは、C1〜C6アルキルである。ある態様において、RS6aは水素であり、およびRS6bはハロゲンである。ある態様において、RS6aは水素であり、およびRS6bは、任意置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、RS6aは水素であり、およびRS6bはC1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RS6aは水素である。いくつかの態様において、RS6aは、−Fである。いくつかの態様において、RS6aは、−Cl、−Br、または−Iである。いくつかの態様において、RS6aは任意置換アルキルである。いくつかの態様において、RS6aは、任意置換C1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RS6aはC1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RS6aはメチルである。いくつかの態様において、RS6aは、エチル、プロピル、またはブチルである。いくつかの態様において、RS6bは水素である。いくつかの態様において、RS6bは、−Fである。いくつかの態様において、RS6bは、−Cl、−Br、または−Iである。いくつかの態様において、RS6bは任意置換アルキルである。いくつかの態様において、RS6bは、任意置換C1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RS6bはC1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RS6bはメチルである。いくつかの態様において、RS6bは、エチル、プロピル、またはブチルである。ある態様において、RS6aはメチルであり、およびRS6bは水素である。ある態様において、RS6bはメチルであり、およびRS6aは水素である。ある態様において、RS6aおよびRS6bが付着されている炭素は、(R)立体配置の立体中心である。ある態様において、RS6aおよびRS6bが付着されている炭素は、(S)立体配置の立体中心である。
本明細書において一般に定義されるとおり、RS6aおよびRS6bは独立して、水素、ハロゲン、または任意置換C1〜C6アルキルであってもよい。ある態様において、RS6aおよびRS6bは水素である。ある態様において、RS6aおよびRS6bはハロゲンである。ある態様において、RS6aおよびRS6bは、任意置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、RS6aおよびRS6bは、C1〜C6アルキルである。ある態様において、RS6aは水素であり、およびRS6bはハロゲンである。ある態様において、RS6aは水素であり、およびRS6bは、任意置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、RS6aは水素であり、およびRS6bはC1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RS6aは水素である。いくつかの態様において、RS6aは、−Fである。いくつかの態様において、RS6aは、−Cl、−Br、または−Iである。いくつかの態様において、RS6aは任意置換アルキルである。いくつかの態様において、RS6aは、任意置換C1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RS6aはC1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RS6aはメチルである。いくつかの態様において、RS6aは、エチル、プロピル、またはブチルである。いくつかの態様において、RS6bは水素である。いくつかの態様において、RS6bは、−Fである。いくつかの態様において、RS6bは、−Cl、−Br、または−Iである。いくつかの態様において、RS6bは任意置換アルキルである。いくつかの態様において、RS6bは、任意置換C1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RS6bはC1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RS6bはメチルである。いくつかの態様において、RS6bは、エチル、プロピル、またはブチルである。ある態様において、RS6aはメチルであり、およびRS6bは水素である。ある態様において、RS6bはメチルであり、およびRS6aは水素である。ある態様において、RS6aおよびRS6bが付着されている炭素は、(R)立体配置の立体中心である。ある態様において、RS6aおよびRS6bが付着されている炭素は、(S)立体配置の立体中心である。
基RS4aおよびRS4b
本明細書において一般に定義されるとおり、RS4aおよびRS4bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換C1〜C6アルキル、または−ORSO4であってもよい。ある態様において、RS4aおよびRS4bは水素である。ある態様において、RS4aおよびRS4bはハロゲンである。ある態様において、RS4aおよびRS4bは、任意置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、RS4aおよびRS4bはC1〜C6アルキルである。ある態様において、RS4aは水素であり、およびRS4bはハロゲンである。ある態様において、RS4aは水素であり、およびRS4bは、任意置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、RS4aは水素であり、およびRS4bはC1〜C6アルキルである。ある態様において、RS4aは水素であり、およびRS4bは、−ORSO4である。ある態様において、RS4bは水素であり、およびRS4aはハロゲンである。ある態様において、RS4bは水素であり、およびRS4aは、任意置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、RS4bは水素であり、およびRS4aはC1〜C6アルキルである。ある態様において、RS4bは水素であり、およびRS4aは、−ORSO4である。
本明細書において一般に定義されるとおり、RS4aおよびRS4bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換C1〜C6アルキル、または−ORSO4であってもよい。ある態様において、RS4aおよびRS4bは水素である。ある態様において、RS4aおよびRS4bはハロゲンである。ある態様において、RS4aおよびRS4bは、任意置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、RS4aおよびRS4bはC1〜C6アルキルである。ある態様において、RS4aは水素であり、およびRS4bはハロゲンである。ある態様において、RS4aは水素であり、およびRS4bは、任意置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、RS4aは水素であり、およびRS4bはC1〜C6アルキルである。ある態様において、RS4aは水素であり、およびRS4bは、−ORSO4である。ある態様において、RS4bは水素であり、およびRS4aはハロゲンである。ある態様において、RS4bは水素であり、およびRS4aは、任意置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、RS4bは水素であり、およびRS4aはC1〜C6アルキルである。ある態様において、RS4bは水素であり、およびRS4aは、−ORSO4である。
いくつかの態様において、RS4Aは水素である。いくつかの態様において、RS4Aは、−Fである。いくつかの態様において、RS4aは、−Cl、−Br、または−Iである。いくつかの態様において、RS4aは任意置換アルキルである。いくつかの態様において、RS4aは、任意置換C1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RS4aはC1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RS4aはメチルである。いくつかの態様において、RS4aは、エチル、プロピル、またはブチルである。ある態様において、RS4aは、−ORSO4である。ある態様において、RS4aは、−OHである。ある態様において、RS4aは、−ORSO4であり、およびRSO4は、任意置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、RS4aは、−ORSO4であり、およびRSO4は炭水化物である。ある態様において、RS4aは、−ORSO4であり、およびRSO4は単糖類である。ある態様において、RS4aは、−ORSO4であり、およびRSO4は、酸素保護基である。いくつかの態様において、RS4bは水素である。いくつかの態様において、RS4bは、−Fである。いくつかの態様において、RS4bは、−Cl、−Br、または−Iである。いくつかの態様において、RS4bは任意置換アルキルである。いくつかの態様において、RS4bは、任意置換C1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RS4bはC1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RS4bはメチルである。いくつかの態様において、RS4bは、エチル、プロピル、またはブチルである。ある態様において、RS4bは、−ORSO4である。ある態様において、RS4bは、−OHである。ある態様において、RS4bは、−ORSO4であり、およびRSO4は、任意置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、RS4bは、−ORSO4であり、およびRSO4は炭水化物である。
基RS5aおよびRS5b
本明細書において一般に定義されるとおり、RS5aおよびRS5bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換C1〜C6アルキル、−ORSO5であるか、または式:
で表される。
本明細書において一般に定義されるとおり、RS5aおよびRS5bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換C1〜C6アルキル、−ORSO5であるか、または式:
ある態様において、RS5bは水素であり、およびRS5aは、任意置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、RS5bは水素であり、およびRS5aは、非置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、RS5bは水素であり、およびRS5aは、任意置換C1〜C3アルキルである。ある態様において、RS5bは水素であり、およびRS5aは、非置換C1〜C3アルキルである。ある態様において、RS5bは水素であり、およびRS5aは、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルである。ある態様において、RS5bは水素であり、およびRS5aはメチルである。
ある態様において、RS5aは水素であり、およびRS5bは、任意置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、RS5aは水素であり、およびRS5bは、非置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、RS5aは水素であり、およびRS5bは、任意置換C1〜C3アルキルである。ある態様において、RS5aは水素であり、およびRS5bは、非置換C1〜C3アルキルである。ある態様において、RS5aは水素であり、およびRS5bは、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルである。ある態様において、RS5aは水素であり、およびRS5bはメチルである。
ある態様において、RS5aおよびRS5bは水素である。ある態様において、RS5aおよびRS5bはハロゲンである。ある態様において、RS5aおよびRS5bは、任意置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、RS5aおよびRS5bは、非置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、RS5aおよびRS5bは、任意置換C1〜C3アルキルである。ある態様において、RS5aおよびRS5bは、非置換C1〜C3アルキルである。ある態様において、RS5aおよびRS5bは各々独立して、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルである。
いくつかの態様において、RS5aは任意置換アルキルである。いくつかの態様において、RS5aは、任意置換C1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RS5aは、非置換C1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RS5aは、任意置換C1〜C3アルキルである。いくつかの態様において、RS5aは、非置換C1〜C3アルキルである。いくつかの態様において、RS5aはメチルである。いくつかの態様において、RS5aは、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルである。
いくつかの態様において、RS5aは水素である。いくつかの態様において、RS5aはハロゲンである。いくつかの態様において、RS5aは、−Fである。いくつかの態様において、RS5aは、−Cl、−Br、または−Iである。ある態様において、RS5aは、−ORSO5である。ある態様において、RS5aは、−OHである。ある態様において、RS5aは、−ORSO5、およびRSO5は、任意置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、RS5aは、−ORSO5であり、およびRSO5は炭水化物である。ある態様において、RS5aは、−ORSO5であり、およびRSO5は単糖類である。ある態様において、RS5aは、−ORSO5であり、およびRSO5は酸素保護基である。
いくつかの態様において、RS5bは任意置換アルキルである。いくつかの態様において、RS5bは、任意置換C1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RS5bは、非置換C1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RS5bは、任意置換C1〜C3アルキルである。いくつかの態様において、RS5bは、非置換C1〜C3アルキルである。いくつかの態様において、RS5bはメチルである。いくつかの態様において、RS5bは、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルである。
いくつかの態様において、RS5bは水素である。いくつかの態様において、RS5bはハロゲンである。いくつかの態様において、RS5bは、−Fである。いくつかの態様において、RS5bは、−Cl、−Br、または−Iである。ある態様において、RS5bは、−ORSO5である。ある態様において、RS5bは、−OHである。ある態様において、RS5bはーORSO5であり、およびRSO5は、任意置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、RS5bは、−ORSO5であり、およびRSO5は炭水化物である。
本明細書において一般に定義されるとおり、RSO5の各々は独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、炭水化物、または酸素保護基である。ある態様において、RSO5は水素である。ある態様において、RSO5は、任意置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、RSO5は炭水化物である。ある態様において、RSO5は酸素保護基である。
ある態様において、RS5aは、式:
で表される。ある態様において、RS5bは、式:
で表される。ある態様において、RS5aは、式:
で表され、およびRS5bは水素である。ある態様において、RS5aは、式:
で表される。ある態様において、RS5bは、式:
で表される。ある態様において、RS5aは、式:
で表され、およびRS5bは水素である。
基RSN
本明細書において一般に定義されるとおり、糖置換基−N(RSN)2の各RSNは独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基であってもよく、または2個のRSNは結び付いて、任意置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成してもよい。ある態様において、少なくとも1個のRSNは水素である。ある態様において、両方のRSNは結び付いて、任意置換ヘテロシクリル環を形成する。ある態様において、両方のRSNは結び付いて、任意置換ヘテロアリール環を形成する。ある態様において、両方のRSNはC1〜C6アルキルである。ある態様において、両方のRSNはC1〜C6アルキルである。ある態様において、両方のRSNはメチルである。ある態様において、両方のRSNは、両方ともエチル、両方ともプロピル、または両方ともブチルである。ある態様において、両方のRSNは独立して、メチル、プロピル、またはブチルである。ある態様において、両方のRSNは窒素保護基である。ある態様において、両方のRSNは、同一の窒素保護基である。ある態様において、一方のRSNは水素であり、および他方のRSNは、任意置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、一方のRSNは水素であり、および他方のRSNはC1〜C6アルキルである。ある態様において、一方のRSNは水素であり、および他方のRSNはメチルである。ある態様において、一方のRSNは水素であり、および他方のRSNは、エチル、プロピル、またはブチルである。ある態様において、RSNは水素であり、および他方のRSNは窒素保護基である。ある態様において、一方のRSNは水素であり、および他方のRSNはベンジルである。ある態様において、両方のRSNはベンジルである。ある態様において、一方のRSNは水素であり、および他方のRSNは、アルコキシカルボニル(例として、メトキシカルボニル、tert−ブチルカルボニル)である。ある態様において、RSNは水素であり、および他方のRSNは、カルボベンジルオキシ、フルオロフェニルメチルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、p−トルエンスルホニル、p−ブロモベンゼンスルホニル、2−ニトロベンゼンスルホニル、4−ニトロベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、またはトリフルオロメタンスルホニルである。
本明細書において一般に定義されるとおり、糖置換基−N(RSN)2の各RSNは独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基であってもよく、または2個のRSNは結び付いて、任意置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成してもよい。ある態様において、少なくとも1個のRSNは水素である。ある態様において、両方のRSNは結び付いて、任意置換ヘテロシクリル環を形成する。ある態様において、両方のRSNは結び付いて、任意置換ヘテロアリール環を形成する。ある態様において、両方のRSNはC1〜C6アルキルである。ある態様において、両方のRSNはC1〜C6アルキルである。ある態様において、両方のRSNはメチルである。ある態様において、両方のRSNは、両方ともエチル、両方ともプロピル、または両方ともブチルである。ある態様において、両方のRSNは独立して、メチル、プロピル、またはブチルである。ある態様において、両方のRSNは窒素保護基である。ある態様において、両方のRSNは、同一の窒素保護基である。ある態様において、一方のRSNは水素であり、および他方のRSNは、任意置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、一方のRSNは水素であり、および他方のRSNはC1〜C6アルキルである。ある態様において、一方のRSNは水素であり、および他方のRSNはメチルである。ある態様において、一方のRSNは水素であり、および他方のRSNは、エチル、プロピル、またはブチルである。ある態様において、RSNは水素であり、および他方のRSNは窒素保護基である。ある態様において、一方のRSNは水素であり、および他方のRSNはベンジルである。ある態様において、両方のRSNはベンジルである。ある態様において、一方のRSNは水素であり、および他方のRSNは、アルコキシカルボニル(例として、メトキシカルボニル、tert−ブチルカルボニル)である。ある態様において、RSNは水素であり、および他方のRSNは、カルボベンジルオキシ、フルオロフェニルメチルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、p−トルエンスルホニル、p−ブロモベンゼンスルホニル、2−ニトロベンゼンスルホニル、4−ニトロベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、またはトリフルオロメタンスルホニルである。
基RSN1
本明細書において一般に定義されるとおり、糖置換基−N(RSN1)2の各RSN1は独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基であるか、または任意に2個のRSN1は結び付いて、任意置換のヘテロシクリル環または任意置換ヘテロアリール環を形成する。本明細書に記載のとおり、RSN1の少なくとも1個は、メチルではない。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は水素である。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、任意置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は任意置換カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は任意置換アリールである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は任意置換アシルである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は窒素保護基である。ある態様において、2個のRSN1は結び付いて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールの環を形成する。
本明細書において一般に定義されるとおり、糖置換基−N(RSN1)2の各RSN1は独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基であるか、または任意に2個のRSN1は結び付いて、任意置換のヘテロシクリル環または任意置換ヘテロアリール環を形成する。本明細書に記載のとおり、RSN1の少なくとも1個は、メチルではない。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は水素である。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、任意置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は任意置換カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は任意置換アリールである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は任意置換アシルである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は窒素保護基である。ある態様において、2個のRSN1は結び付いて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールの環を形成する。
ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、任意置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、非置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、任意置換C1〜C3アルキルである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、非置換C1〜C3アルキルである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルからなる群から選択される。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルからなる群から選択される。ある態様において、1個のRSN1はメチルである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、−C1〜C6アルキル−アリールである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、−C1〜C3アルキル−アリールである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、−C1〜C3アルキル−フェニルである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、−C1〜C6アルキル−カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、−C1〜C6アルキル−ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、−C1〜C3アルキル−ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、−C1〜C3アルキル−ピリジルである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、−CH2−ピリジルである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、−C1〜C6アルキル−CO2Hである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、−C1〜C3アルキル−CO2Hである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、−C1〜C6アルキル−CNである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、−C1〜C3アルキル−CNである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、−C1〜C6アルキル−OHである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、−C1〜C3アルキル−OHである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、−C1〜C6アルキル−SO2−C1〜C3アルキルである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、−C1〜C6アルキル−SO2−C1〜C3アルキルである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、−C1〜C3アルキル−SO2−C1〜C3アルキルである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、−C1〜C3アルキル−SO2−C1〜C3アルキルである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は:
からなる群から選択される。
ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、任意置換の5〜6員のヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、任意置換の6員のヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、1または2個の窒素原子を含む任意置換の6員のヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、2個の窒素原子を含む任意置換の6員のヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、任意置換ピリジニル、任意置換ピラジニル、任意置換ピリミジニル、または任意置換ピリダジニルである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、任意置換ピラジニルである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、非置換ピラジニルである。ある態様において、少なくとも1個のRSN1は、式:
で表される。
ある態様において、2個のRSN1は結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成する。ある態様において、2個のRSN1は一緒に結び付いて、任意置換ヘテロアリールを形成する。ある態様において、2個のRSN1は一緒に結び付いて、任意置換の5員のヘテロアリールを形成する。ある態様において、2個のRSN1は一緒に結び付いて、任意置換ピロール環を形成する。ある態様において、2個のRSN1は一緒に結び付いて、任意置換イミダゾール環を形成する。ある態様において、2個のRSN1は一緒に結び付いて、非置換ピロール環を形成する。ある態様において、2個のRSN1は一緒に結び付いて、非置換イミダゾール環を形成する。
ある態様において、2個のRSN1は一緒に結び付いて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、2個のRSN1は一緒に結び付いて、任意置換の3〜6員のヘテロシクリルを形成する。ある態様において、2個のRSN1は一緒に結び付いて、任意置換の5員のヘテロシクリルを形成する。ある態様において、2個のRSN1は一緒に結び付いて、任意置換の6員のヘテロシクリルを形成する。ある態様において、2個のRSN1は一緒に結び付いて、任意置換ピロリジン環を形成する。ある態様において、2個のRSN1は一緒に結び付いて、非置換ピロリジン環を形成する。ある態様において、2個のRSN1は一緒に結び付いて、−OHの1個で置換されたピロリジン環を形成する。ある態様において、2個のRSN1は一緒に結び付いて、OおよびNから選択される2個のヘテロ原子を含む5員のヘテロ環を形成する。ある態様において、2個のRSN1は一緒に結び付いて、任意置換オキサゾリン環を形成する。ある態様において、2個のRSN1は一緒に結び付いて、−CH2OHの1個で置換されたオキサゾリン環を形成する。ある態様において、2個のRSN1は一緒に結び付いて、OおよびNから選択される2個のヘテロ原子を含む6員のヘテロ環状を形成する。ある態様において、2個のRSN1は一緒に結び付いて、任意置換モルホリノ環を形成する。ある態様において、2個のRSN1は一緒に結び付いて、非置換モルホリノ環を形成する。ある態様において、2個のRSN1は一緒に結び付いて、以下:
の1つを形成する。ある態様において、2個のRSN1は一緒に結び付いて、以下:
の1つを形成する。
ある態様において、RSN1の少なくとも1個は、窒素保護基である。ある態様において、RSN1の少なくとも1個は、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)である。ある態様において、RSN1の少なくとも1個は、ベンジル(−CH2−フェニル)である。ある態様において、両方のRSN1はベンジルである。
ある態様において、式−N(RSN1)2によって表される部分は、以下の式:
の1つで表される。
ある態様において、式−N(RSN1)2によって表される部分は:
ではない。ある態様において、式−N(RSN1)2によって表される部分は:
ではない。ある態様において、式−N(RSN1)2によって表される部分は:
ではない。ある態様において、式−N(RSN1)2によって表される部分は:
ではない。
基RSO
本明細書において一般に定義されるとおり、各RSOは独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、炭水化物、または酸素保護基であってもよい。いくつかの態様において、RSOは水素である。いくつかの態様において、RSOは、任意置換C1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RSOはC1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RSOはメチルである。いくつかの態様において、RSOは、エチル、プロピル、またはブチルである。ある態様において、RSOは酸素保護基である。いくつかの態様において、RSOはアルコキシカルボニルである。いくつかの態様において、RSOはメトキシカルボニルである。いくつかの態様において、RSOは、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、メトキシメチルエーテル、p−メトキシベンジルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、トリフェニルメチル、またはシリル(例として、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルオキシメチル、トリイソプロピルシリル)である。いくつかの態様において、RSOは炭水化物である。いくつかの態様において、RSOは単糖類である。
本明細書において一般に定義されるとおり、各RSOは独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、炭水化物、または酸素保護基であってもよい。いくつかの態様において、RSOは水素である。いくつかの態様において、RSOは、任意置換C1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RSOはC1〜C6アルキルである。いくつかの態様において、RSOはメチルである。いくつかの態様において、RSOは、エチル、プロピル、またはブチルである。ある態様において、RSOは酸素保護基である。いくつかの態様において、RSOはアルコキシカルボニルである。いくつかの態様において、RSOはメトキシカルボニルである。いくつかの態様において、RSOは、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、メトキシメチルエーテル、p−メトキシベンジルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、トリフェニルメチル、またはシリル(例として、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルオキシメチル、トリイソプロピルシリル)である。いくつかの態様において、RSOは炭水化物である。いくつかの態様において、RSOは単糖類である。
基R1aおよびR1b
本明細書において一般に定義されるとおり、R1aおよびR1bの各々は独立して、水素、ハロゲン、アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、R1aおよびR1bが付着されている炭素は、(R)立体配置の立体中心である。ある態様において、R1aおよびR1bが付着されている炭素は、(S)立体配置の立体中心である。
本明細書において一般に定義されるとおり、R1aおよびR1bの各々は独立して、水素、ハロゲン、アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、R1aおよびR1bが付着されている炭素は、(R)立体配置の立体中心である。ある態様において、R1aおよびR1bが付着されている炭素は、(S)立体配置の立体中心である。
ある態様において、R1aおよびR1bの少なくとも1個は、水素である。ある態様において、R1aおよびR1bの両方とも、水素である。ある態様において、R1aおよびR1bの少なくとも1個は、ハロゲン;例として、−F、−Cl、−Br、またはIである。ある態様において、R1aおよびR1bの両方とも、ハロゲン;例として、−F、−Cl、−Br、またはIである。
ある態様において、R1aおよびR1bの少なくとも1個は、アシルである。ある態様において、R1aおよびR1bの少なくとも1個は、カルボン酸である。ある態様において、R1aおよびR1bの少なくとも1個は、ケトンである。ある態様において、R1aおよびR1bの少なくとも1個は、アルデヒド(−CHO)である。
ある態様において、R1aおよびR1bの少なくとも1個は、任意置換アルキル、例として、任意置換C1〜6アルキル、任意置換C1〜2アルキル、任意置換C2〜3アルキル、任意置換C3〜4アルキル、任意置換C4〜5アルキル、または任意置換C5〜6アルキルである。ある態様において、R1aおよびR1bの少なくとも1個は、−CH3である。ある態様において、R1aおよびR1bの両方とも、−CH3である。ある態様において、R1aおよびR1bの少なくとも1個は、1個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、例として任意置換ハロアルキル;例として、−CF3、−CF2CF3、または−CF2Hである。ある態様において、R1aおよびR1bの少なくとも1個は、−CH2CHOである。
ある態様において、R1aおよびR1bの少なくとも1個は、任意置換アルケニル、例として、任意置換C2〜6アルケニル、任意置換C2〜3アルケニル、任意置換C3〜4アルケニル、任意置換C4〜5アルケニル、または任意置換C5〜6アルケニルである。ある態様において、R1aおよびR1bの少なくとも1個は、ビニル、アリル、またはプレニルである。
ある態様において、R1aおよびR1bの少なくとも1個は、任意置換カルボシクリル、例として、任意置換C3〜6カルボシクリル、任意置換C3〜4カルボシクリル、任意置換C4〜5カルボシクリル、または任意置換C5〜6カルボシクリルである。ある態様において、R1aおよびR1bの少なくとも1個は、任意置換ヘテロシクリル、例として、任意置換の3〜6員のヘテロシクリルである。ある態様において、R1aおよびR1bの少なくとも1個は、任意置換アリール、例として任意置換フェニルである。ある態様において、R1aおよびR1bの少なくとも1個は、任意置換ヘテロアリール、例として任意置換の5〜6員のヘテロアリールである。
ある態様において、R1aおよびR1bの少なくとも1個は:
である。
基R2aおよびR2b
本明細書において一般に定義されるとおり、R2aおよびR2bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、または任意置換アルケニルである。ある態様において、R2aおよびR2bが付着されている炭素は、(R)立体配置の立体中心である。ある態様において、R2aおよびR2bが付着されている炭素は、(S)立体配置の立体中心である。
本明細書において一般に定義されるとおり、R2aおよびR2bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、または任意置換アルケニルである。ある態様において、R2aおよびR2bが付着されている炭素は、(R)立体配置の立体中心である。ある態様において、R2aおよびR2bが付着されている炭素は、(S)立体配置の立体中心である。
ある態様において、R2aおよびR2bの少なくとも1個は、水素である。ある態様において、R2aおよびR2bの両方とも、水素である。ある態様において、R2aおよびR2bの少なくとも1個は、ハロゲン;例として、−F、−Cl、−Br、またはIである。ある態様において、R2aおよびR2bの両方とも、ハロゲン;例として、−F、−Cl、−Br、またはIである。
ある態様において、R2aおよびR2bの少なくとも1個は、任意置換アルキル、例として、任意置換C1〜6アルキル、任意置換C1〜2アルキル、任意置換C2〜3アルキル、任意置換C3〜4アルキル、任意置換C4〜5アルキル、または任意置換C5〜6アルキルである。ある態様において、R2aおよびR2bの少なくとも1個は、−CH3である。ある態様において、R2aおよびR2bの両方とも、−CH3である。ある態様において、R2aおよびR2bの少なくとも1個は、1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル、例として任意置換ハロアルキル;例として、−CF3、−CF2CF3、または−CF2Hである。ある態様において、R2aおよびR2bの少なくとも1個は、−CH2CHOである。
基R3およびR4
本明細書において一般に定義されるとおり、R3およびR4の各々は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、またはーOR3aである。ある態様において、R3およびR4が付着されている炭素は、(R)立体配置の立体中心である。ある態様において、R3およびR4が付着されている炭素は、(S)立体配置の立体中心である。
本明細書において一般に定義されるとおり、R3およびR4の各々は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、またはーOR3aである。ある態様において、R3およびR4が付着されている炭素は、(R)立体配置の立体中心である。ある態様において、R3およびR4が付着されている炭素は、(S)立体配置の立体中心である。
ある態様において、R3およびR4の少なくとも1個は、水素である。ある態様において、R3およびR4の両方とも、水素である。ある態様において、R3およびR4の少なくとも1個は、ハロゲン;例として、−F、−Cl、−Br、またはIである。ある態様において、R3およびR4の両方とも、ハロゲン;例として、−F、−Cl、−Br、またはIである。
ある態様において、R3およびR4の少なくとも1個は、任意置換アルキル、例として任意置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R3およびR4の少なくとも1個は、−CH3である。ある態様において、R3およびR4の両方とも、−CH3である。
ある態様において、R3およびR4の少なくとも1個は、任意置換アルケニル、例として、任意置換C2〜6アルケニル、任意置換C2〜3アルケニル、任意置換C3〜4アルケニル、任意置換C4〜5アルケニル、または任意置換C5〜6アルケニルである。ある態様において、R3およびR4の少なくとも1個は、ビニル、アリル、またはプレニルである。
ある態様において、R3およびR4の少なくとも1個は、−OR3aである。ある態様において、R3およびR4の少なくとも1個は、−OHである。ある態様において、R3およびR4の少なくとも1個は、−OMeである。ある態様において、R3はメチルであり、およびR4は、−OMeである。ある態様において、R3は、−OMeであり、およびR4はメチルである。ある態様において、R3およびR4の少なくとも1個は、−OR3aである。R3aの各々は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、酸素保護基であるか、または式:
で表される。
ある態様において、R3aは、水素である。ある態様において、R3aは、任意置換アルキル、例として任意置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R3aは、−CH3である。ある態様において、R3aは、任意置換アルケニル、例として任意置換C2〜6アルケニルである。ある態様において、R3aは、ビニル、アリル、またはプレニルである。ある態様において、R3aは、酸素保護基である。
ある態様において、R3aは、式:
で表される。
各LC3は独立して、単結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、および任意置換ヘテロアルキニレン、またはこれらの組み合わせから選択される連結基である。ある態様において、LC3は単結合である。
ある態様において、LC3は、任意置換アルキレン、例として、置換または非置換のC1〜6アルキレンである。ある態様において、LC3は、式−(CH2)n−、式中nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である、で表される。ある態様において、LC3は、置換または非置換のアルケニレン、例として置換または非置換のC2〜6アルケニレンである。ある態様において、LC3は、置換または非置換のアルキニレン、例として置換または非置換のC2〜6アルキニレンである。
各A3は独立して、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、A3は、任意置換カルボシクリル、例として任意置換C3〜6カルボシクリルである。ある態様において、A3は、任意置換ヘテロシクリル、例として任意置換の3〜6員のヘテロシクリルである。ある態様において、A3は、任意置換アリール、例として任意置換単環状アリール、任意置換5,6−縮合二環式アリール、または任意置換6,6−縮合アリールである。ある態様において、A3は、任意置換ヘテロアリール、例として、任意置換の5〜6員のヘテロアリール、任意置換5,6縮合二環式ヘテロアリール、または任意置換6,6縮合二環式ヘテロアリールである。
ある態様において、A3は、以下のアリールまたはヘテロアリール環系:
のいずれか1つから選択される。
ある態様において、R3は、−OR3aであり、ここで−OR3aは:
である。
ある態様において、R4は、−OR3aであり、ここで−OR3aは:
である。
ある態様において、R3およびR4の少なくとも1個は:
である。
基R5aおよびR5b
本明細書において一般に定義されるとおり、R5aおよびR5bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、または任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、R5aおよびR5bの一方は、水素であり、およびR5aおよびR5bの他方は、非水素基である。ある態様において、R5aおよびR5bの各々は水素である。ある態様において、R5aおよびR5bの各々は、非水素基である。ある態様において、R5aおよびR5bが付着されている炭素は、(R)立体配置の立体中心である。ある態様において、R5aおよびR5bが付着されている炭素は、(S)立体配置の立体中心である。
本明細書において一般に定義されるとおり、R5aおよびR5bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、または任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、R5aおよびR5bの一方は、水素であり、およびR5aおよびR5bの他方は、非水素基である。ある態様において、R5aおよびR5bの各々は水素である。ある態様において、R5aおよびR5bの各々は、非水素基である。ある態様において、R5aおよびR5bが付着されている炭素は、(R)立体配置の立体中心である。ある態様において、R5aおよびR5bが付着されている炭素は、(S)立体配置の立体中心である。
ある態様において、R5aおよびR5bの少なくとも1個は、任意置換アルキル、例として、任意置換C1〜6アルキル、任意置換C1〜2アルキル、任意置換C2〜3アルキル、任意置換C3〜4アルキル、任意置換C4〜5アルキル、または任意置換C5〜6アルキルである。ある態様において、R5aおよびR5bの少なくとも1個は、−CH3である。ある態様において、R5aおよびR5bの両方とも、−CH3である。
基R6およびR10
本明細書において一般に定義されるとおり、R6および/またはR10は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリール、任意置換ヘテロアラルキルである。ある態様において、R6は水素である。ある態様において、R10は水素である。ある態様において、R6は水素であり、およびR10は水素である。ある態様において、R6およびR10の両方とも、非水素基である。ある態様において、R6およびR10が付着されている炭素は、(R)立体配置の立体中心である。ある態様において、R6およびR10が付着されている炭素は、(S)立体配置の立体中心である。
ある態様において、R6およびR10の少なくとも1個は、任意置換アルキル;例として任意置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R6およびR10の少なくとも1個は、−CH3である。ある態様において、R6およびR10の少なくとも1個は、−CH2CNである。ある態様において、R6およびR10の少なくとも1個は、−CH2C(=O)OR32、式中R32は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールである。
ある態様において、R6およびR10の少なくとも1個は、任意置換アルケニル、例として任意置換C2〜6アルケニルである。ある態様において、R6およびR10の少なくとも1個は、任意置換アルキニル、例として任意置換C2〜6アルキニルである。
ある態様において、R6およびR10の少なくとも1個は、任意置換カルボシクリル、例として任意置換C3〜6カルボシクリルである。ある態様において、R6およびR10の少なくとも1個は、任意置換ヘテロシクリル、例として任意置換の3〜6員のヘテロシクリルである。ある態様において、R6およびR10の少なくとも1個は、任意置換アリール;例として、任意置換フェニルである。ある態様において、R6およびR10の少なくとも1個は、任意置換アラルキル、例として任意置換ベンジルである。ある態様において、R6およびR10の少なくとも1個は、任意置換ヘテロアリール、例として任意置換の5〜6員のヘテロアリールである。ある態様において、R6およびR10の少なくとも1個は、任意置換ヘテロアラルキル;例として、任意置換ピラゾリルアルキル、イミダゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、オキサゾリルアルキル、ピリジニルアルキル、ピリミジニルアルキル、またはピラジニルアルキルである。
ある態様において、R6およびR10の少なくとも1個は、ハロゲン、例として、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードである。いくつかの態様において、R6はフルオロである。いくつかの態様において、R10はフルオロである。ある態様において、R6はフルオロであり、およびR10はメチルである。ある態様において、R6はメチルであり、およびR10はフルオロである。
ある態様において、R6は:
であり、およびR10は、水素またはフルオロである。
本明細書において一般に定義されるとおり、R6および/またはR10は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリール、任意置換ヘテロアラルキルである。ある態様において、R6は水素である。ある態様において、R10は水素である。ある態様において、R6は水素であり、およびR10は水素である。ある態様において、R6およびR10の両方とも、非水素基である。ある態様において、R6およびR10が付着されている炭素は、(R)立体配置の立体中心である。ある態様において、R6およびR10が付着されている炭素は、(S)立体配置の立体中心である。
ある態様において、R6およびR10の少なくとも1個は、任意置換アルキル;例として任意置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R6およびR10の少なくとも1個は、−CH3である。ある態様において、R6およびR10の少なくとも1個は、−CH2CNである。ある態様において、R6およびR10の少なくとも1個は、−CH2C(=O)OR32、式中R32は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールである。
ある態様において、R6およびR10の少なくとも1個は、任意置換アルケニル、例として任意置換C2〜6アルケニルである。ある態様において、R6およびR10の少なくとも1個は、任意置換アルキニル、例として任意置換C2〜6アルキニルである。
ある態様において、R6およびR10の少なくとも1個は、任意置換カルボシクリル、例として任意置換C3〜6カルボシクリルである。ある態様において、R6およびR10の少なくとも1個は、任意置換ヘテロシクリル、例として任意置換の3〜6員のヘテロシクリルである。ある態様において、R6およびR10の少なくとも1個は、任意置換アリール;例として、任意置換フェニルである。ある態様において、R6およびR10の少なくとも1個は、任意置換アラルキル、例として任意置換ベンジルである。ある態様において、R6およびR10の少なくとも1個は、任意置換ヘテロアリール、例として任意置換の5〜6員のヘテロアリールである。ある態様において、R6およびR10の少なくとも1個は、任意置換ヘテロアラルキル;例として、任意置換ピラゾリルアルキル、イミダゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、オキサゾリルアルキル、ピリジニルアルキル、ピリミジニルアルキル、またはピラジニルアルキルである。
ある態様において、R6およびR10の少なくとも1個は、ハロゲン、例として、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードである。いくつかの態様において、R6はフルオロである。いくつかの態様において、R10はフルオロである。ある態様において、R6はフルオロであり、およびR10はメチルである。ある態様において、R6はメチルであり、およびR10はフルオロである。
ある態様において、R6は:
基R7
本明細書において一般に定義されるとおり、R7は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、R7は水素である。しかしながら、ある態様において、R7は非水素基であり、およびR7が付着されている炭素は、(R)立体配置の立体中心である。ある態様において、R7は非水素基であり、およびR7が付着されている炭素は、(S)立体配置の立体中心である。
本明細書において一般に定義されるとおり、R7は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、R7は水素である。しかしながら、ある態様において、R7は非水素基であり、およびR7が付着されている炭素は、(R)立体配置の立体中心である。ある態様において、R7は非水素基であり、およびR7が付着されている炭素は、(S)立体配置の立体中心である。
ある態様において、R7は、任意置換アルキル、例として、任意置換C1〜6アルキル、任意置換C1〜2アルキル、任意置換C2〜3アルキル、任意置換C3〜4アルキル、任意置換C4〜5アルキル、または任意置換C5〜6アルキルである。ある態様において、R7は、−CH3または−CH2CH3である。
基R8
本明細書において一般に定義されるとおり、R8は、水素、ハロゲン、または任意置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、R8は水素である。ある態様において、R8は、任意置換アルキル、例として、任意置換C1〜6アルキル、任意置換C1〜2アルキル、任意置換C2〜3アルキル、任意置換C3〜4アルキル、任意置換C4〜5アルキル、または任意置換C5〜6アルキルである。ある態様において、R8は、−CH3または−CH2CH3である。ある態様において、R8は、ハロゲン、例として、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードである。
本明細書において一般に定義されるとおり、R8は、水素、ハロゲン、または任意置換C1〜C6アルキルである。ある態様において、R8は水素である。ある態様において、R8は、任意置換アルキル、例として、任意置換C1〜6アルキル、任意置換C1〜2アルキル、任意置換C2〜3アルキル、任意置換C3〜4アルキル、任意置換C4〜5アルキル、または任意置換C5〜6アルキルである。ある態様において、R8は、−CH3または−CH2CH3である。ある態様において、R8は、ハロゲン、例として、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードである。
基R14
本明細書において一般に定義されるとおり、R14は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、窒素保護基であるか、または式:
で表される。
本明細書において一般に定義されるとおり、R14は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、窒素保護基であるか、または式:
式(LC1−ii)で表される基は、ある態様において、(LC1−iii)で表される基の前駆体である。基14の変形は、PCT刊行物WO2014/165792に詳細が記載されており、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、WO2014/165792に記載のR14、LC1、LC2、A、A1、およびR23の可能な全態様を包含する。
ある態様において、R14は水素である。ある態様において、R14は、任意置換アルキル、例として、任意置換C1〜6アルキル、任意置換C1〜2アルキル、任意置換C2〜3アルキル、任意置換C3〜4アルキル、任意置換C4〜5アルキル、または任意置換C5〜6アルキルである。ある態様において、R14は、−CH3または−CH2CH3である。
ある態様において、R14は、任意置換アルケニル、例として、任意置換C2〜6アルケニル、任意置換C2〜3アルケニル、任意置換C3〜4アルケニル、任意置換C4〜5アルケニル、または任意置換C5〜6アルケニルである。ある態様において、R14は、ビニル、アリル、またはプレニルである。ある態様において、R14は、任意置換アルキニル、例として、任意置換C2〜6アルキニル、任意置換C2〜3アルキニル、任意置換C3〜4アルキニル、任意置換C4〜5アルキニル、または任意置換C5−6アルキニルである。
ある態様において、R14は、任意置換カルボシクリル、例として、任意置換C3〜6カルボシクリル、任意置換C3〜4カルボシクリル、任意置換C4〜5カルボシクリル、または任意置換C5〜6カルボシクリルである。ある態様において、R14は、任意置換ヘテロシクリル、例として任意置換の3〜6員のヘテロシクリルである。ある態様において、R14は、任意置換アリール;例として任意置換フェニルである。ある態様において、R14は、任意置換ヘテロアリール、例として任意置換の5〜6員のヘテロアリールである。
基A
ある態様において、Aは、任意置換ヘテロアリール、例として5〜6員の任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、式中Aは、5員のヘテロアリールであり、R14は、式(LC1−viii):
式中Y1、Y2、Y3、Y4、およびY5の各々は独立して、CRY、O、S、N、またはNRYであり、ここでRYは、水素または任意置換アルキルである、
で表される。ある態様において、式中Aは、5員のヘテロアリールであり、R14は、式:
で表される。
ある態様において、Aは、任意置換ヘテロアリール、例として5〜6員の任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、式中Aは、5員のヘテロアリールであり、R14は、式(LC1−viii):
で表される。ある態様において、式中Aは、5員のヘテロアリールであり、R14は、式:
基LC1およびLC2
本明細書において一般に定義されるとおり、LC1およびLC2の各々は独立して、単結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される連結基である。
ある態様において、LC1は単結合である。LC1が単結合であると、基−LG、−A1、または−AーLC2−R23は、本明細書に記載のとおり、母体部分、例としてマクロライドまたは中間体化合物へ直接付着されていることは一般に理解される。さらに、ある態様において、LC2は単結合である。LC2が単結合であると、基R23は、本明細書に記載のとおり、Aへ直接付着されていることは一般に理解される。
ある態様において、LC1およびLC2は各々、任意におよび独立して、任意置換アルキレンの少なくとも1個、例として置換または非置換のC1〜6アルキレンを含む連結基である。ある態様において、LC1およびLC2は各々、任意におよび独立して、式−(CH2)n−、式中nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である、で表されるアルキレン連結基である。ある態様において、LC1およびLC2は各々、任意におよび独立して、置換または非置換のアルケニレンの少なくとも1個、例として置換または非置換のC2〜6アルケニレンを含む連結基である。ある態様において、LC1およびLC2は各々、任意におよび独立して、置換または非置換のアルキニレンの少なくとも1個、例として置換または非置換のC2〜6アルキニレンを含む連結基である。
ある態様において、LC1は:
式中k1およびk2の各々は独立して、0、1、2、3、または4である、
である。 ある態様において、LC1は:
である。
本明細書において一般に定義されるとおり、LC1およびLC2の各々は独立して、単結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される連結基である。
ある態様において、LC1は単結合である。LC1が単結合であると、基−LG、−A1、または−AーLC2−R23は、本明細書に記載のとおり、母体部分、例としてマクロライドまたは中間体化合物へ直接付着されていることは一般に理解される。さらに、ある態様において、LC2は単結合である。LC2が単結合であると、基R23は、本明細書に記載のとおり、Aへ直接付着されていることは一般に理解される。
ある態様において、LC1およびLC2は各々、任意におよび独立して、任意置換アルキレンの少なくとも1個、例として置換または非置換のC1〜6アルキレンを含む連結基である。ある態様において、LC1およびLC2は各々、任意におよび独立して、式−(CH2)n−、式中nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である、で表されるアルキレン連結基である。ある態様において、LC1およびLC2は各々、任意におよび独立して、置換または非置換のアルケニレンの少なくとも1個、例として置換または非置換のC2〜6アルケニレンを含む連結基である。ある態様において、LC1およびLC2は各々、任意におよび独立して、置換または非置換のアルキニレンの少なくとも1個、例として置換または非置換のC2〜6アルキニレンを含む連結基である。
ある態様において、LC1は:
である。 ある態様において、LC1は:
基R23
本明細書において一般に定義されるとおり、各R23は独立して、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、R23は、任意置換カルボシクリル、例として任意置換C3〜6カルボシクリルである。ある態様において、R23は、任意置換ヘテロシクリル、例として任意置換の3〜6員のヘテロシクリルである。ある態様において、R23は、任意置換アリール、例として任意置換の単環状アリール、任意置換の5,6−縮合二環式アリール、または任意置換の6,6−縮合アリールである。ある態様において、R23は任意置換フェニルである。ある態様において、R23は、任意置換ナフチルである。ある態様において、R23は、任意置換ヘテロアリール、例として任意置換単環状ヘテロアリールまたは任意置換二環式ヘテロアリール、例として、任意置換5〜6員のヘテロアリール、任意置換5,6縮合二環式ヘテロアリール、または任意置換6,6縮合二環式ヘテロアリールである。ある態様において、R23は、アミノ置換アリール、例としてアミノフェニル、またはアミノ置換ヘテロアリール、例として、アミノチアゾール、またはアミノジチアゾールである。
ある態様において、R23は、以下のアリールまたはヘテロアリールの環系:
のいずれか1つから選択される。
ある態様において、R23は:
である。
本明細書において一般に定義されるとおり、各R23は独立して、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、R23は、任意置換カルボシクリル、例として任意置換C3〜6カルボシクリルである。ある態様において、R23は、任意置換ヘテロシクリル、例として任意置換の3〜6員のヘテロシクリルである。ある態様において、R23は、任意置換アリール、例として任意置換の単環状アリール、任意置換の5,6−縮合二環式アリール、または任意置換の6,6−縮合アリールである。ある態様において、R23は任意置換フェニルである。ある態様において、R23は、任意置換ナフチルである。ある態様において、R23は、任意置換ヘテロアリール、例として任意置換単環状ヘテロアリールまたは任意置換二環式ヘテロアリール、例として、任意置換5〜6員のヘテロアリール、任意置換5,6縮合二環式ヘテロアリール、または任意置換6,6縮合二環式ヘテロアリールである。ある態様において、R23は、アミノ置換アリール、例としてアミノフェニル、またはアミノ置換ヘテロアリール、例として、アミノチアゾール、またはアミノジチアゾールである。
ある態様において、R23は、以下のアリールまたはヘテロアリールの環系:
ある態様において、R23は:
ある態様において、R14は、式(LC1−v):
で表され、式中:
LC1は:
であり;
LC2は、単結合であり;および
R23は:
である。
LC1は:
LC2は、単結合であり;および
R23は:
ある態様において、R14は、式(LC1−ii):
式中A1は、−N3であり、およびLC1は、式:
である。
例示的なマクロライドおよび糖
式(I)で表される化合物は、マクロライド単位および糖単位を含む。マクロライド単位は、下に描写されるとおり、フラグメント(A)として、および糖単位はフラグメント(B)として記載されてもよい。単位(A)と単位(B)との間の付着点は、単位(A)中「B」および単位(B)中「A」で示され、すなわち糖単位は、マクロライドのC5位へ、炭素酸素単結合によって付着されている。
式(I)で表される化合物は、マクロライド単位および糖単位を含む。マクロライド単位は、下に描写されるとおり、フラグメント(A)として、および糖単位はフラグメント(B)として記載されてもよい。単位(A)と単位(B)との間の付着点は、単位(A)中「B」および単位(B)中「A」で示され、すなわち糖単位は、マクロライドのC5位へ、炭素酸素単結合によって付着されている。
式(I−N)で表される化合物もまた、マクロライド単位および糖単位を含む;マクロライド単位は、下に描写されるとおり、フラグメント(A)として、および糖単位はフラグメント(B)として記載されてもよい。単位(A)と単位(B−N)との間の付着点は、単位(A)中「B」および単位(B−N)中「A」で示され、すなわち糖単位は、マクロライドのC5位へ、炭素酸素単結合によって付着されている。
ある態様において、糖単位(B)は、式:
で表される。
ある態様において、糖単位(B)は、式:
で表される。
ある態様において、糖単位(B)は、式:
で表される。
ある態様において、糖単位(B)は、式:
で表される。
ある態様において、糖単位(B)は、式:
で表される。
ある態様において、糖単位(B)は、式:
で表される。
ある態様において、糖単位(B)は、式:
で表される。
ある態様において、糖単位(B)は、式:
で表される。
ある態様において、糖単位(B)は、式:
で表される。
ある態様において、糖単位(B)は、式:
で表される。
ある態様において、糖単位(B)は、式:
で表される。
ある態様において、糖単位(B−N)は、式:
で表される。
ある態様において、糖単位(B−N)は、式:
で表される。
ある態様において、糖単位(B−N)は、式:
で表される。
ある態様において、糖単位(B−N)は、式:
で表される。
ある態様において、糖単位(B−N)は、式:
で表される。
ある態様において、糖単位(B−N)は、式:
で表される。
ある態様において、糖単位(B−N)は、式:
で表される。
マクロライド単位(A)および糖単位(B)のための例示的なフラグメント単位は、表1Aおよび1B夫々に描写される。マクロライド単位(B−N)のための例示的なフラグメント単位は、表1B−Nに描写される。ある態様において、式(I)で表される化合物は、表1Aから選択されるマクロライド単位(A)を含む。ある態様において、式(I)で表される化合物は、表1Bから選択される糖単位(B)を含む。ある態様において、式(I)で表される化合物は、表1Aから選択されるマクロライド単位および表1Bから選択される糖単位を含む。ある態様において、式(I)で表される化合物は、表1Aから選択されるマクロライド単位を含む。ある態様において、式(I−N)で表される化合物は、表1B−Nから選択される糖単位(B−N)を含む。ある態様において、式(I−N)で表される化合物は、表1Aから選択されるマクロライド単位および表1B−Nから選択される糖単位を含む。本発明は、表1Aおよび1Bに挙げられたマクロライド単位と糖単位との可能な全組み合わせを考慮に入れるが、マクロライド単位も糖単位も、表1Aおよび1Bに挙げられたものに決して限定されない。本発明はまた、表1Aおよび1B−Nに挙げられたマクロライド単位と糖単位との可能な全組み合わせをも考慮に入れるが、マクロライド単位も糖単位も、表1Aおよび1B−Nに挙げられたものに決して限定されない。ある態様において、マクロライドは、表E1に挙げられた化合物である。他の特定の態様において、マクロライドは、表E1−Nに挙げられた化合物である。
ある態様において、(B−N)によって表される糖単位は、式:
で表されない。ある態様において、(B−N)によって表される糖単位は、式:
で表されない。ある態様において、(B−N)によって表される糖単位は、式:
で表されない。ある態様において、式(I−N)で表される化合物の糖部分は、式:
で表されない。ある態様において、式(I−N)で表される化合物の糖部分は、式:
で表されない。ある態様において、式(I−N)で表される化合物の糖部分は、式:
で表されない。
追加の式
本明細書において提供されるのは、本明細書に記載のマクロライドの調製の間に調製されてもよい、ある中間体である。かかる中間体は、カップリングに先立つマクロライドの西半分、および大環状ラクトン化(macrolactonization)に先立つ非環化前駆体を包含する。
本明細書において提供されるのは、本明細書に記載のマクロライドの調製の間に調製されてもよい、ある中間体である。かかる中間体は、カップリングに先立つマクロライドの西半分、および大環状ラクトン化(macrolactonization)に先立つ非環化前駆体を包含する。
一側面において、本発明は、式(E):
で表されるマクロライド西半分中間体またはその塩を提供し、式中:
R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、RA、RB、RS4a、RS4b、RS6a、RS6b、RSN、RSO、およびRZ2は、本明細書に記載のとおりであり;
p’は、0、1、または2であり;
qは、0または1であり;
Y2は、−Z4H、−CH2NO2、−LG、−C(=O)RZ3、−C(=O)ORZ3、−C(=O)LG、−C(=O)CH=P(RP1)(RP2)(RP3)、または−C(=O)CH2P(=O)(ORP2)(ORP3)であり;
LGは、脱離基であり;
Z4は、−O−、−S−、または−NRZ2−であり;
RZ3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
RP1、RP2、およびRP3の各々は独立して、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
G4は、式:
で表され;
XG2の各々は、−OR15、−SR15、または−N(R15)2であり;
R15の各々は独立して、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のR15基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;および
R16aの各々は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、RA、RB、RS4a、RS4b、RS6a、RS6b、RSN、RSO、およびRZ2は、本明細書に記載のとおりであり;
p’は、0、1、または2であり;
qは、0または1であり;
Y2は、−Z4H、−CH2NO2、−LG、−C(=O)RZ3、−C(=O)ORZ3、−C(=O)LG、−C(=O)CH=P(RP1)(RP2)(RP3)、または−C(=O)CH2P(=O)(ORP2)(ORP3)であり;
LGは、脱離基であり;
Z4は、−O−、−S−、または−NRZ2−であり;
RZ3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
RP1、RP2、およびRP3の各々は独立して、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
G4は、式:
XG2の各々は、−OR15、−SR15、または−N(R15)2であり;
R15の各々は独立して、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のR15基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;および
R16aの各々は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
別の側面において、本発明は、式(N):
で表される、非環化マクロライド中間体またはその塩を提供し、式中:
Z、p、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R14、RA、RB、RS4a、RS4b、RS6a、RS6b、RSN、RSO、およびRZ2は、本明細書に記載のとおりであり;
P1は、水素、シリル、任意置換アルキル、または任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または酸素、窒素、もしくはチオールの保護基であり;
G3は、−O−、−S−、または−N(RG1)−であり、ここでRG1は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であり;
G4は、式:
で表され;
XG2の各々は、−OR15、−SR15、または−N(R15)2であり;
R15の各々は独立して、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のR15基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;および
R16aの各々は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
Z、p、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R14、RA、RB、RS4a、RS4b、RS6a、RS6b、RSN、RSO、およびRZ2は、本明細書に記載のとおりであり;
P1は、水素、シリル、任意置換アルキル、または任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または酸素、窒素、もしくはチオールの保護基であり;
G3は、−O−、−S−、または−N(RG1)−であり、ここでRG1は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であり;
G4は、式:
XG2の各々は、−OR15、−SR15、または−N(R15)2であり;
R15の各々は独立して、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のR15基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;および
R16aの各々は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
更なる別の側面において、本発明は、式(M−2):
で表される非環化ケトライド中間体またはその塩を提供し、式中:
R1a、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R14、RA、RB、RS4a、RS4b、RS6a、RS6b、RSN、およびRSOは、本明細書に記載のとおりであり;
R11は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり;
P1は、水素、シリル、任意置換アルキル、または任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または酸素、窒素、もしくはチオールの保護基であり;
G3は、−O−、−S−、または−N(RG1)−であり、ここでRG1は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であり;
G4は、式:
で表され;
XG2の各々は、−OR15、−SR15、または−N(R15)2であり;
R15の各々は独立して、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のR15基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;および
R16aの各々は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
R1a、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R14、RA、RB、RS4a、RS4b、RS6a、RS6b、RSN、およびRSOは、本明細書に記載のとおりであり;
R11は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり;
P1は、水素、シリル、任意置換アルキル、または任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または酸素、窒素、もしくはチオールの保護基であり;
G3は、−O−、−S−、または−N(RG1)−であり、ここでRG1は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であり;
G4は、式:
XG2の各々は、−OR15、−SR15、または−N(R15)2であり;
R15の各々は独立して、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のR15基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;および
R16aの各々は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
別の側面において、本発明は、式(E−N):
で表されるマクロライド西半分中間体またはその塩を提供し、式中:
R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、RB、RS4a、RS4b、RS5a、RS5b、RSN1、RSO、およびRZ2は、本明細書に記載のとおりであり;
p’は、0、1、または2であり;
qは、0または1であり;
Y2は、−Z4H、−CH2NO2、−LG、−C(=O)RZ3、−C(=O)ORZ3、−C(=O)LG、−C(=O)CH=P(RP1)(RP2)(RP3)、または−C(=O)CH2P(=O)(ORP2)(ORP3)であり;
LGは、脱離基であり;
Z4は、−O−、−S−、または−NRZ2−であり;
RZ3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
RP1、RP2、およびRP3の各々は独立して、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
G4は、式:
で表され;
XG2の各々は、−OR15、−SR15、または−N(R15)2であり;
R15の各々は独立して、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のR15基は結び付いて、任意置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;および
R16aの各々は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、RB、RS4a、RS4b、RS5a、RS5b、RSN1、RSO、およびRZ2は、本明細書に記載のとおりであり;
p’は、0、1、または2であり;
qは、0または1であり;
Y2は、−Z4H、−CH2NO2、−LG、−C(=O)RZ3、−C(=O)ORZ3、−C(=O)LG、−C(=O)CH=P(RP1)(RP2)(RP3)、または−C(=O)CH2P(=O)(ORP2)(ORP3)であり;
LGは、脱離基であり;
Z4は、−O−、−S−、または−NRZ2−であり;
RZ3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
RP1、RP2、およびRP3の各々は独立して、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
G4は、式:
XG2の各々は、−OR15、−SR15、または−N(R15)2であり;
R15の各々は独立して、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のR15基は結び付いて、任意置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;および
R16aの各々は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
別の側面において、本発明は、式(N−N):
で表される非環化マクロライド中間体またはその塩を提供し、式中:
Z、p、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R14、RA、RB、RS4a、RS4b、RS5a、RS5b、RSN1、RSO、およびRZ2は、本明細書に記載のとおりであり;
P1は、水素、シリル、任意置換アルキル、または任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または酸素、窒素、もしくはチオールの保護基であり;
G3は、−O−、−S−、または−N(RG1)−であり、ここでRG1は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であり;
G4は、式:
で表され;
XG2の各々は、−OR15、−SR15、または−N(R15)2であり;
R15の各々は独立して、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のR15基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;および
R16aの各々は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
Z、p、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R14、RA、RB、RS4a、RS4b、RS5a、RS5b、RSN1、RSO、およびRZ2は、本明細書に記載のとおりであり;
P1は、水素、シリル、任意置換アルキル、または任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または酸素、窒素、もしくはチオールの保護基であり;
G3は、−O−、−S−、または−N(RG1)−であり、ここでRG1は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であり;
G4は、式:
XG2の各々は、−OR15、−SR15、または−N(R15)2であり;
R15の各々は独立して、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のR15基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;および
R16aの各々は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
更なる別の側面において、本発明は、式(M−2−N):
で表される非環化ケトライド中間体またはその塩を提供し、式中:
R1a、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R14、RA、RB、RS4a、RS4b、RS5a、RS5b、RSN1、およびRSOは、本明細書に記載のとおりであり;
R11は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり;
P1は、水素、シリル、任意置換アルキル、または任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、もしくはチオールの保護基であり;
G3は、−O−、−S−、または−N(RG1)−であり、ここでRG1は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であり;
G4は、式:
で表され;
XG2の各々は、−OR15、−SR15、または−N(R15)2であり;
R15の各々は独立して、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のR15基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;および
R16aの各々は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
R1a、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R14、RA、RB、RS4a、RS4b、RS5a、RS5b、RSN1、およびRSOは、本明細書に記載のとおりであり;
R11は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり;
P1は、水素、シリル、任意置換アルキル、または任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、もしくはチオールの保護基であり;
G3は、−O−、−S−、または−N(RG1)−であり、ここでRG1は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であり;
G4は、式:
XG2の各々は、−OR15、−SR15、または−N(R15)2であり;
R15の各々は独立して、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のR15基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;および
R16aの各々は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
カップリングおよび大環状ラクトン化による調製
ある態様において、本発明のマクロライドは、スキーム1に描写されるとおり、式(E)で表される東半分と式(W)で表される西半分とのカップリングによって調製されて、式(N)で表される非環化マクロライド前駆体が提供され、およびスキーム2に描写されるとおり、式(N)で表される前駆体が環化されて、式(I)で表されるマクロライドが与えられる。
ある態様において、本発明のマクロライドは、スキーム1に描写されるとおり、式(E)で表される東半分と式(W)で表される西半分とのカップリングによって調製されて、式(N)で表される非環化マクロライド前駆体が提供され、およびスキーム2に描写されるとおり、式(N)で表される前駆体が環化されて、式(I)で表されるマクロライドが与えられる。
他の態様において、本発明のマクロライドは、スキーム1−Nに描写されるとおり、式(E−N)で表される東半分と式(W)で表される西半分とのカップリングによって調製されて、式(N−N)で表される非環化マクロライド前駆体が提供され、およびスキーム2−Nに描写されるとおり、式(N−N)で表される前駆体が環化されて、式(I−N)で表されるマクロライドが与えられる。
本開示のマクロライドの調製において使用されてもよい例示的な方法が、下に記載されているが、限定として解釈されるべきではない。東および西半分の調製、半分同士のカップリング、大環状化のための方法、および本明細書中マクロライドの調製における種々のステップのための他の方法のさらなる記載は、PCT刊行物WO2014/165792に記載されており、前記刊行物はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書中マクロライドは、当該技術分野において知られている合成の他の方法によって調製されてもよく、本明細書に記載の手順は、知られている他の方法により修飾されても、前記方法と組み合わされてもよい。
すべての中間体および前駆体において、Z、p、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R10、R14、RA、RB、RS4a、RS4b、RS6a、RS6b、RS5a、RS5b、RSN、RSN1、RSO、およびRZ2は、特に明記しない限り、式(I)または式(I−N)で表される化合物について本明細書に定義されるとおりである。
中間体および前駆体について描写される他の可変のもの(variables)は、以下のように定義される:
p’は、0、1、または2であり;
qは、0または1であり;
tは、0または1であり;
Y1は、−Z4H、−CH2NO2、−LG、−C(=O)RZ3、−C(=O)ORZ3、−C(=O)LGであるか、または式:
で表され;
Y2は、−Z4H、−CH2NO2、−LG、−C(=O)RZ3、−C(=O)ORZ3、−C(=O)LG、−C(=O)CH=P(RP1)(RP2)(RP3)、または−C(=O)CH2P(=O)(ORP2)(ORP3)であり;
LGは、脱離基であり;
Z4は、−O−、−S−、または−NRZ2−であり;
RZ3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
RP1、RP2、およびRP3の各々は独立して、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
P1は、水素、シリル、任意置換アルキル、または任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、またはチオールの保護基であり;
G3は、−O−、−S−、または−N(RG1)−であり、ここでRG1は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であり;
G4は、式:
で表され;
XG2の各々は、−OR15、−SR15、または−N(R15)2であり;
R15の各々は独立して、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のR15基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;および
R16aの各々は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
p’は、0、1、または2であり;
qは、0または1であり;
tは、0または1であり;
Y1は、−Z4H、−CH2NO2、−LG、−C(=O)RZ3、−C(=O)ORZ3、−C(=O)LGであるか、または式:
Y2は、−Z4H、−CH2NO2、−LG、−C(=O)RZ3、−C(=O)ORZ3、−C(=O)LG、−C(=O)CH=P(RP1)(RP2)(RP3)、または−C(=O)CH2P(=O)(ORP2)(ORP3)であり;
LGは、脱離基であり;
Z4は、−O−、−S−、または−NRZ2−であり;
RZ3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
RP1、RP2、およびRP3の各々は独立して、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
P1は、水素、シリル、任意置換アルキル、または任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、またはチオールの保護基であり;
G3は、−O−、−S−、または−N(RG1)−であり、ここでRG1は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であり;
G4は、式:
XG2の各々は、−OR15、−SR15、または−N(R15)2であり;
R15の各々は独立して、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のR15基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;および
R16aの各々は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
ある態様において、東半分と西半分とのカップリングは、スキーム3に描写されるとおりであり、
ここで西半分は、式(W−1)で表される化合物であり、および東半分は、式(E−1)で表される化合物であり、および式中:
p’は、0、1、または2であり;
qは、0または1であり;
tは、0または1であり;
Y1aは、−NHRZ2、−CH2NO2、−LG、または−C(=O)RZ3であり;
Y2aは、−NHRZ2、−CH2NO2、−LG、または−C(=O)RZ3であり;
LGは、脱離基であり;
RZ3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
p’は、0、1、または2であり;
qは、0または1であり;
tは、0または1であり;
Y1aは、−NHRZ2、−CH2NO2、−LG、または−C(=O)RZ3であり;
Y2aは、−NHRZ2、−CH2NO2、−LG、または−C(=O)RZ3であり;
LGは、脱離基であり;
RZ3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
ある態様において、東半分と西半分とのカップリングは、スキーム3−Nに描写されるとおりであり、
ここで西半分は、式(W−1)で表される化合物であり、および東半分は、式(E−1)で表される化合物であり、および式中:
p’は、0、1、または2であり;
qは、0または1であり;
tは、0または1であり;
Y1aは、−NHRZ2、−CH2NO2、−LG、または−C(=O)RZ3であり;
Y2aは、−NHRZ2、−CH2NO2、−LG、または−C(=O)RZ3であり;
LGは、脱離基であり;
RZ3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
p’は、0、1、または2であり;
qは、0または1であり;
tは、0または1であり;
Y1aは、−NHRZ2、−CH2NO2、−LG、または−C(=O)RZ3であり;
Y2aは、−NHRZ2、−CH2NO2、−LG、または−C(=O)RZ3であり;
LGは、脱離基であり;
RZ3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
例えばスキーム4に描写されるとおり、ある態様において、Y1aが−NHRZ2であり、およびY2aが脱離基(LG)であるときか、またはY2aが−NHRZ2であり、およびY1aが脱離基(LG)であるとき、求核置き換え(nucleophilic displacement)(求核置換(nucleophilic substitution))による東半分と西半分とのカップリングは、任意に塩基の存在下において、式(N)(式中Zは、−NRZ2−であり、およびここでRZ2は、水素または非水素基である)で表される非環化マクロライド前駆体を提供する。例示的な塩基は、これらに限定されないが、有機塩基(例として、ピリジン、DMAP、ヒューニッヒ塩基)および無機塩基(例として、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム)を包含する。例示的な脱離基は、臭素、塩素、ヨウ素、トシラート、トリフラート、メシラート、およびベシラートを包含する。式(N−N)(式中Zは、−NRZ2−であり、およびここでRZ2は、水素または非水素基である)で表される非環化マクロライド前駆体と類似の経路が、スキーム4−Nに示される。
スキーム5に描写されるとおり、ある態様において、Y1aが−NH2または−NHRZ2であり、およびY2aが−C(=O)RZ3であるときか、またはY2aが−NH2または−NHRZ2であり、およびY1aが−C(=O)RZ3であるとき、還元的アミノ化による東半分と西半分とのカップリングは、任意に非水素基RZ2によるアミン基の保護が続くが、式(N)(式中Zは、−NRZ2−であり、およびここでRZ2は、水素または非水素基である)で表される化合物を提供する。例示的な還元的アミノ化条件は、これらに限定されないが、B10H14、InCl3/Et3SiH、NaBH4、NaBH4/H3BO3、NaBH3CNまたはNaBH(OAc)3の使用であり、任意に酸(例として、AcOH、TFA)またはプロトン性溶媒(例として、MeOH)の存在下である。ある態様において、RZ2は水素である。ある態様において、RZ2はメチルである。ある態様において、RZ2は窒素保護基である。式(N−N)(式中Zは、−NRZ2−であり、およびここでRZ2は、水素または非水素基である)で表される非環化マクロライド前駆体と類似の経路が、スキーム5−Nに示される。
Y1aが−NH2であり、およびY2aが−C(=O)RZ3である、ある態様において、イミン形成による東半分と西半分とのカップリングは、イミンを提供するが、任意に非水素RZ2によるアミン基の保護が続き、スキーム6aに従いイミンを提供する。qが1であり、およびpが0または1であるケースにおいて、イミンは、還元されて、式(N)(式中Zは、−NRZ2−である)で表される化合物が与えられてもよい。qが0であり、およびpが0であるケースにおいて、式(L−1a)で表される化合物が形成され、ここで東半分からのRZ3が、R2aになる。式(L−1a)で表されるこのイミンへの基R2bの付加によって、式(N)(式中Zは、−NRZ2である)で表される化合物が創り出される。ある態様において、RZ2は水素である。ある態様において、RZ2は、メチルまたは窒素保護基として保護される。式(N−N)(式中Zは、−NRZ2−である)で表される化合物と類似の経路が、下のスキーム6a−Nに示される。
代わりに、Y2aが−NH2であり、およびY1aが−C(=O)RZ3である、ある態様において、イミン形成による東半分と西半分とのカップリングは、任意に非水素RZ2によるアミン基の保護が続くが、スキーム6bに従い式(L−1b)で表されるイミンを提供する。このイミンへの基R1aの添加によって、式(N)(式中Zは、−NRZ2である)で表される化合物が創り出される。ある態様において、RZ2は水素である。ある態様において、RZ2は、メチルまたは窒素保護基として保護される。式(N−N)(式中Zは、−NRZ2−である)で表される化合物と類似の経路が、下のスキーム6b−Nに示される。
さらに企図されるのは、ニトロ−アルドール反応(ヘンリー反応)カップリング産物、および酸化され、還元され、および/または、それらから形成される、付加産物である。ニトロ−アルドール反応は、例として、有機塩基、無機塩基、四級アンモニウム塩、および/または触媒の使用;およびプロトン性または非プロトン性の溶媒の使用および/または無溶媒条件の使用などの、多数の異なる条件の組によって、触媒されてもまたは促進されてもよい。ニトロアルドール反応において採用される様々な条件の総括のために、例としてLuzzio Tetrahedron (2001) 915-945を参照。
例えば、Y1aが−CH2NO2であり、およびY2aが−C(=O)RZ3である、ある態様において、東半分と西半分とのカップリングは、スキーム7aに従い式(L−1c)で表されるニトロアルケンを提供する。式(L−1c)で表されるアルケンへのR1aの付加によって、式(M−1)で表されるニトロ化合物が提供される。ニトロ基のケトンへの酸化によって、式(N)(式中Zは、−C(=O)−である)で表される化合物が生産される。式(N−N)(式中Zは、−C(=O)−である)で表される化合物と類似の経路が、スキーム7a−Nに示される。
代わりに、Y2aが−CH2NO2であり、およびY1aが−C(=O)RZ3である、ある態様において、東半分と西半分とのカップリングは、スキーム7bに従い式(L−1d)で表されるニトロアルケンを提供する。式(L−1d)で表されるこのアルケンへのR1aの付加によって、式(M−1)で表されるニトロ化合物が提供される。ニトロ基のケトンへの酸化によって、式(N)(式中Zは、−C(=O)−である)で表される化合物が生産される。式(N−N)(式中Zは、−C(=O)−である)で表される化合物と類似の経路が、スキーム7b−Nに示される。
ある態様において、東半分と西半分とのカップリングは、スキーム8において描写されるとおりである。
ここで西半分が、式(W−2)で表される化合物であり、および東半分が、式(E−2)で表される化合物であり、および式中:
R11は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり;
Y1bは、−C(=O)RZ3であり;
Y2bは、−C(=O)CH=P(RP1)(RP2)(RP3)または−C(=O)CH2P(=O)(ORP2)(ORP3)であり;
RZ3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
RP1、RP2、およびRP3の各々は独立して、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
R11は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり;
Y1bは、−C(=O)RZ3であり;
Y2bは、−C(=O)CH=P(RP1)(RP2)(RP3)または−C(=O)CH2P(=O)(ORP2)(ORP3)であり;
RZ3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
RP1、RP2、およびRP3の各々は独立して、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
ある態様において、東半分と西半分とのカップリングは、スキーム8−Nにおいて描写されるとおりである。
ここで西半分が、式(W−2)で表される化合物であり、および東半分が、式(E−2−N)で表される化合物であり、および式中:
R11は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり;
Y1bは、−C(=O)RZ3であり;
Y2bは、−C(=O)CH=P(RP1)(RP2)(RP3)または−C(=O)CH2P(=O)(ORP2)(ORP3)であり;
RZ3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
RP1、RP2、およびRP3の各々は独立して、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
R11は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり;
Y1bは、−C(=O)RZ3であり;
Y2bは、−C(=O)CH=P(RP1)(RP2)(RP3)または−C(=O)CH2P(=O)(ORP2)(ORP3)であり;
RZ3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
RP1、RP2、およびRP3の各々は独立して、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
例えば、ある態様において、Y1bが−C(=O)RZ3であり、およびRZ3が水素(すなわち、式中Y1bは−CHOである)およびY2bが−C(=O)−CH=P(RP1)(RP2)(RP3)または−C(=O)−CH2−P(O)(ORP2)(ORP3)であるとき、ウィッティヒまたはホーナー・エモンス反応を介する東半分と西半分とのカップリングは、部分−CH=CH−C(=O)−を形成し、およびスキーム9に従いα,β−不飽和ケトンを提供する。ある態様において、α,β−不飽和ケトンのC=C二重結合は、cis立体配置で提供される。ある態様において、α,β−不飽和ケトンのC=C二重結合は、trans立体配置で提供される。式(M−2−N)で表される化合物と類似の経路が、スキーム9−Nに示される。
環状カルバマートは、大環状化に先立ち(例としてスキーム10aまたはスキーム10a−Nを参照)または大環状化の後に(例としてスキーム10bまたはスキーム10b−Nを参照)付けられるが、アミンNH2R14のα,β−不飽和ケト部分のマイケル付加、続いて、付着されたアミノ基−NHR14および近接のヒドロキシル基(すなわち、R11は水素である)の、試薬LG−C(=O)−LG(式中各LGは、本明細書において定義されるとおりの脱離基(例としてクロロ)である)、置換ヒドロキシル(例として、炭酸エステルを提供するため)、置換チオール、置換アミン(例として、イミダゾリル)との反応を介して形成されてもよい。ある態様において、遊離のヒドロキシル基は、最初に試薬LG−C(=O)−LGと処置され、続いて、これにNH2R14のアミンが加えられ、中間体−NHR14基の不飽和ケトンへの共役付加に先立つ非環式カルバマートの初期形成に繋がる。
代わりに、環状カルバマートは、大環状化に先立ち(例としてスキーム11aまたはスキーム11a−Nを参照)または大環状化の後に(例としてスキーム11bまたはスキーム11b−Nを参照)付けられるが、遊離ヒドロキシル基(すなわち、R11は水素である)の、イソシアナート試薬O=C=N−R14またはアミドLG−C(=O)NH−R14との反応、続く中間体−NHR14基の不飽和ケトンへの共役付加を介して形成されてもよい。ある態様において、イソシアナートは、遊離ヒドロキシル基と反応し、および−NHR14は、単一のステップで共役付加反応を受ける。ある態様において、中間体の非環式カルバマートは単離される。ある態様において、塩基は、単離された非環式カルバマートへ加えられて、共役付加反応を促進する。
種々のマクロライドは、大環状化の際、基G4の性質次第で、式(N)および式(N−N)で表されるこれらのカップリングされた産物からアクセスされてもよい。例えば、スキーム12において描写されるとおり、G2が式:
で表される基であり、およびR6が、水素または非水素基であるとき、式(N)(例として、式中P1が水素である)で表される化合物の大環状化は、C2にて1個の水素置換基をもつマクロライドを提供する。マクロライドのエノール化、続く非水素基R10の付加(例として、塩基およびR10アルキル化剤(例としてR10−LG)によるか、またはR10がハロゲンの場合ハロゲン化剤による)は、式(I)(式中R10は非水素基である)で表されるマクロライドを提供する。
他の態様において、スキーム12bに描写されるとおり、G2が、式:
で表され、およびR6が、水素または非水素基であるとき、式(N−N)(例として、式中P1が水素である)で表される化合物の大環状化は、C2にて1個の水素置換基をもつマクロライドを提供する。マクロライドのエノール化、続く非水素基R10の付加(例として、塩基およびR10アルキル化剤(例としてR10−LG)によるか、またはR10がハロゲンの場合ハロゲン化剤による)は、式(I−N)(式中R10は非水素基である)で表されるマクロライドを提供する。
代わりに、スキーム13において描写されるとおり、G2は、式:
で表される基であり、および式中R6およびR10の各々は、水素または非水素基であるとき、式(N)(例として、式中P1は水素である)で表される化合物の大環状化は、式(I)で表されるマクロライドを提供する。
他の態様において、スキーム13−Nにおいて描写されるとおり、G2が、式:
で表される基であり、および式中R6およびR10の各々が、水素または非水素基であるとき、式(N−N)(例として、式中P1は水素である)で表される化合物の大環状化は、式(I−N)で表されるマクロライドを提供する。
修飾糖は典型的には、東半分の合成の間マクロライドのフレームワークへ付着されているが、調製の他のステージにても付着されていてもよい。糖は、スキーム14に例示されるとおり、C5位でのヒドロキシル基と好適なグリコシル供与体との間のグリコシル化反応によって付着されていてもよい。典型的なグリコシル供与体は、アノマー炭素へ付着されている脱離基を有する。アノマー脱離基のための例示の基は、ハロゲン、チオエーテル、アセチミダート、アセタート、ホスファート、およびO−ペンテニルを包含する。チオグリコシドは、糖のアノマー炭素にてチオエーテル基をもつ糖である。ある態様において、修飾糖部分は、マクロライドのフレームワークへ、チオグリコシドとして付着されている。ある態様において、糖の置換基は、マクロライドまたはマクロライド前駆体(例として、東半分)のグリコシル化の後に修飾されてもよい。ある態様において、糖は、マクロライドまたはマクロライド前駆体のグリコシル化の後に、さらに修飾はされない。
医薬組成物および投与
本発明は、本明細書に記載のとおりのマクロライド、またはその薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、本明細書に記載のとおりのマクロライド、またはその薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
薬学的に許容し得る賦形剤は、所望する特定の投薬形態に適した、いずれかのおよびすべての溶媒、希釈剤、または他の液状ビヒクル、分散剤(dispersions)、懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤(emulsifying agents)、防腐剤、固形結合剤(solid binders)、潤滑剤(lubricants)等を包含する。医薬組成物剤の製剤化(formulation)および/または製造における概論は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin(Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)、およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition(Lippincott Williams & Wilkins, 2005)から見出され得る。
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の技術分野において知られているいずれの方法によっても調製され得る。一般に、かかる調製方法は、本発明のマクロライドを、担体および/または1以上の他の副成分(accessory ingredients)と関連させ、次いで、必要および/または所望の場合、産物を、所望する単回または複数回の用量単位へ成形するかおよび/または梱包する(packaging)ステップを包含する。
医薬組成物は、単回単位用量として、および/または複数の単回単位用量として、調製、梱包され得るか、および/またはバラの固体(sold in bulk)であり得る。本明細書に使用されるとおり、「単位用量」は、本発明のマクロライドの所定量を含む医薬組成物の個別の量である。マクロライドの量は一般に、対象へ投与されるであろうマクロライドの投薬量および/またはかかる投薬量の便宜的な画分(例えばかかる投薬量の2分の1または3分の1など)と等しい。
本発明の医薬組成物における、マクロライドの相対量、薬学的に許容し得る賦形剤、および/またはいずれの追加成分は、処置される対象の独自性、サイズ、および/または状態に依存して、および組成物が投与されるはずの経路にさらに依存して、変動するであろう。例として、組成物は、0.1%と100%(w/w)との間のマクロライドを含んでもよい。
提供される医薬組成物の製造において使用される薬学的に許容し得る賦形剤は、不活性な希釈剤、分散剤および/または造粒剤(dispersing and/or granulating agents)、界面活性剤および/または乳化剤(emulsifiers)、崩壊剤、結合剤(binding agents)、防腐剤、緩衝剤、潤滑剤(lubricating agents)、および/または油を包含する。ココアバターおよび座薬ワックス(suppository wax)、着色剤、被覆剤、甘味料、フレーバリング、および芳香剤などの賦形剤もまた、組成物中に存在していてもよい。
経口および非経口投与のための液状投薬形態は、薬学的に許容し得るエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を包含する。マクロライドに加えて、液状投薬形態は、例えば水または他の溶媒、安定剤、および乳化剤(emulsifiers)などの、当該技術分野において一般的に使用される不活性な希釈剤、およびそれらの混合物を包含してもよい。不活性な希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤(emulsifying and suspending agents)、甘味料、フレーバリング、および芳香剤などのアジュバントを包含し得る。非経口投与のためのある態様において、本発明のコンジュゲートは、可溶化剤と混合され、およびそれらの混合物である。
注射調製物、例えば滅菌注射水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する、知られている技術に従って、製剤化され得る。滅菌注射調製物は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中、滅菌注射溶液、懸濁液またはエマルション、例えば1,3−ブタンジオール中の溶液などであり得る。許容し得るビヒクルおよび溶媒のうち、採用され得るものは、水、リンガー液(U.S.P.)、および等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油は便宜的に、溶媒または懸濁媒体として採用される。
経口投与のための固形投薬形態は、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒を包含する。かかる固形投薬形態において、マクロライドは、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの、少なくとも1つの不活性な薬学的に許容し得る賦形剤または担体および/またはa)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの、充填剤または増量剤、b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの、結合剤(binders)、c)グリセロールなどの、保湿剤、d)アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるシリカート、および炭酸ナトリウムなどの、崩壊剤、e)パラフィンなどの、溶液リターディング(retarding)剤、f)四級アンモニウム化合物などの、吸収促進剤、g)例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなどの、湿潤剤、h)カオリンおよびベントナイト粘土などの、吸収剤、ならびにi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの、潤滑剤(lubricants)、およびそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルのケースにおいて、投薬形態は、緩衝剤を含んでもよい。
本発明のマクロライドの局所および/または経皮投与のための投薬形態は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧、吸入剤および/またはパッチを包含してもよい。一般に、マクロライドは、薬学的に許容し得る担体および/またはいずれの必要とされる防腐剤および/または要求され得るとおりの緩衝剤と、滅菌条件下で混和される。
本明細書に提供される医薬組成物の記載が、主にヒトへの投与に好適な医薬組成物に向けられているが、かかる組成物は一般に、あらゆる種類の動物への投与に好適であることが当業者に理解されるであろう。組成物を様々な動物への投与に好適とするために、ヒトへの投与に好適な医薬組成物の修飾は、よく理解されており、および獣医学的に通常の知識を有する薬理学者(the ordinarily skilled veterinary pharmacologist)が、通常の実験によりかかる修飾を設計および/または実施し得る。
本明細書に提供されるマクロライドは典型的には、投与の容易さおよび投薬の均一化のために投薬単位形態に製剤化される。しかしながら、マクロライドの1日の総量が、主治医によって堅実な医学的判断の範囲内で決定されるであろうことが理解されるであろう。いずれか特定の対象のための具体的な治療有効用量レベルは、処置される疾患、障害、または状態および障害の重篤度;採用される具体的なマクロライドの活性;採用される具体的な組成物;対象の年齢、体重、全体的な健康、性別および食生活(diet);投与の時間、投与の経路、および採用される具体的なマクロライドの排出率;
本明細書に提供されるマクロライドおよび組成物は、腸内(例として経口)、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、心室内(intraventricular)、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所(粉末、軟膏、クリーム、および/または点滴薬によって)、粘膜、鼻腔内、口腔、舌下を包含するいずれの経路によっても;気管内点滴、気管支点滴、および/または吸入によって;および/または経口噴霧剤、鼻腔内噴霧剤、および/またはエアロゾルとして、投与され得る。一般に、投与の最も適切な経路は、剤の性質、治療レジメン、および/または対象の状態を包含するさまざまな因子に依存するであろう。経口投与は、投与の好ましい様式である。しかしながら、ある態様において、対象は、経口投与に耐えられる状態にない可能性があると、静脈内、筋肉内、および/または直腸投与もまた、投与の代わりの好ましい様式である。
有効量は、単回用量(例として単回経口用量)または複数回用量(例として複数回経口用量)に包含されてもよい。ある態様において、複数回用量が対象へ投与されるか、または組織または細胞へ適用されるとき、複数回用量のうちいずれの2回の用量は、本明細書に記載の化合物の、異なるかまたは実質的に同じ量を包含する。ある態様において、複数回用量が対象へ投与されるか、または組織または細胞へ適用されるとき、複数回用量を対象へ投与するか、または複数回用量を組織または細胞へ適用する頻度は、1日に3用量、1日に2用量、1日に1用量、1日おきに1用量、2日おきに1用量、1週間毎に1用量、2週間毎に1用量、3週間毎に1用量、または4週間毎に1用量である。ある態様において、本明細書に記載の用量(例として、単回用量、または複数回用量のいずれかの用量)は独立して、本明細書に記載の化合物の、0.1μgと1μgとの間、0.001mgと0.01mgとの間、0.01mgと0.1mgとの間、0.1mgと1mgとの間、1mgと3mgとの間、3mgと10mgとの間、10mgと30mgとの間、30mgと100mgとの間、100mgと300mgとの間、300mgと1,000mgとの間、または1gと10gとの間(両端を包含する)を包含する。
有効量は、単回用量(例として単回経口用量)または複数回用量(例として複数回経口用量)に包含されてもよい。ある態様において、複数回用量が対象へ投与されるか、または組織または細胞へ適用されるとき、複数回用量のうちいずれの2回の用量は、本明細書に記載の化合物の、異なるかまたは実質的に同じ量を包含する。ある態様において、複数回用量が対象へ投与されるか、または組織または細胞へ適用されるとき、複数回用量を対象へ投与するか、または複数回用量を組織または細胞へ適用する頻度は、1日に3用量、1日に2用量、1日に1用量、1日おきに1用量、2日おきに1用量、1週間毎に1用量、2週間毎に1用量、3週間毎に1用量、または4週間毎に1用量である。ある態様において、本明細書に記載の用量(例として、単回用量、または複数回用量のいずれかの用量)は独立して、本明細書に記載の化合物の、0.1μgと1μgとの間、0.001mgと0.01mgとの間、0.01mgと0.1mgとの間、0.1mgと1mgとの間、1mgと3mgとの間、3mgと10mgとの間、10mgと30mgとの間、30mgと100mgとの間、100mgと300mgとの間、300mgと1,000mgとの間、または1gと10gとの間(両端を包含する)を包含する。
マクロライドまたは組成物は、本明細書に記載のとおり、1以上の追加の治療的活性のある剤と組み合わせて投与され得ることもまた解されるであろう。マクロライドまたは組成物は、1以上の追加の治療的活性のある剤と同時に、それに先立ち、またはそれに続いて、投与され得る。一般に、各剤は、1用量にて、および/またはその剤について決定されているタイムスケジュールで、投与されるであろう。この組み合わせで利用される追加の治療的活性のある剤は、単一の組成物において一緒に投与され得るか、または異なる組成物において分離して投与され得ることもさらに解されるであろう。レジメンにおいて採用する特定の組み合わせは、本発明のマクロライドの、追加の治療的活性のある剤との適合性、および/または達成されるべき所望の治療効果を考慮に入れるであろう。一般に、組み合わせにおいて利用される追加の治療的活性のある剤は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルにて利用されることが期待される。いくつかの態様において、組み合わせにおいて利用されるレベルは、個々に利用されるレベルより低いであろう。
例示的な追加の治療的活性のある剤は、これらに限定されないが、抗生物質、抗ウイルス剤、麻酔薬、抗凝固剤、酵素のインヒビター、ステロイド剤、ステロイド性または非ステロイド性の抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、免疫抑制剤、抗原、ワクチン、抗体、充血除去剤、鎮静薬、オピオイド、疼痛緩和剤、鎮痛剤、解熱薬、ホルモン、およびプロスタグランジンを包含する。治療的活性のある剤は、薬物化合物(例として、連邦規則集(CFR)に提供されるとおり米国食品医薬品局によって承認された化合物)などの有機小分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖類、多糖、核タンパク、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質へ連結された小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、DNA、RNA、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞を包含する。
ある態様において、追加の治療的活性のある剤は、抗生物質である。例示の抗生物質は、これらに限定されないが、ペニシリン(例として、ペニシリン、アモキシシリン)、セファロスポリン(例として、セファレキシン)、マクロライド(例として、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、トロレアンドマイシン)、フルオロキノロン(例として、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン)、スルホンアミド(例として、コトリモキサゾール、トリメトプリム)、テトラサイクリン(例として、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、サンサイクリン、ドキシサイクリン、オーレオマイシン、テラマイシン、ミノサイクリン、6-デオキシテトラサイクリン、リメサイクリン、メクロシクリン、メタサイクリン、ロリテトラサイクリン、およびグリシルサイクリン抗生物質(例として、チゲサイクリン))、アミノグリコシド(例として、ゲンタマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン)、アミノシクリトール(例として、スペクチノマイシン)、クロラムフェニコール、スパルソマイシン、およびキヌプリスチン/ダルホプリスチン(Syndercid(登録商標))を包含する。
また本発明に網羅されるものには、キット(例として医薬パック(pharmaceutical packs))もある。提供されるキットは、本発明の医薬組成物またはマクロライドおよび容器(例として、バイアル、アンプル、瓶、シリンジ、および/またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器)を含んでもよい。いくつかの態様において、提供されるキットは任意に、本発明の医薬組成物またはマクロライドの希釈または懸濁のための医薬賦形剤を含む第2容器をさらに包含してもよい。いくつかの態様において、容器および第2容器において提供される本発明の医薬組成物またはマクロライドは、1つの単位投薬形態を形成するために組み合わされる。
処置および使用の方法
本発明は、例えば菌類、細菌、ウイルス、または寄生虫の感染などの感染性疾患の処置のために、および炎症状態の処置のために、本発明のマクロライドを使用することを企図する。ケトライドは、抗細菌活性ならびに抗寄生虫活性を見せることが知られている。例えば、Clark et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2000) 10:815-819(抗細菌活性);およびLee et al., J. Med. Chem. (2011) 54:2792-2804(抗細菌および抗寄生虫活性)を参照。ケトライドはまた、抗炎症効果を見せることも知られている。例えば、Amsden, Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 55:10-21(慢性肺炎症性症候群)を参照。
本発明は、例えば菌類、細菌、ウイルス、または寄生虫の感染などの感染性疾患の処置のために、および炎症状態の処置のために、本発明のマクロライドを使用することを企図する。ケトライドは、抗細菌活性ならびに抗寄生虫活性を見せることが知られている。例えば、Clark et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2000) 10:815-819(抗細菌活性);およびLee et al., J. Med. Chem. (2011) 54:2792-2804(抗細菌および抗寄生虫活性)を参照。ケトライドはまた、抗炎症効果を見せることも知られている。例えば、Amsden, Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 55:10-21(慢性肺炎症性症候群)を参照。
よって、本明細書に一般に記載されるとおり、提供されるのは、本発明のマクロライド、またはその薬学的に許容し得る塩の有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む感染性疾患を処置する方法である。かかる方法は、in vivoで(すなわち、対象への投与によって)またはin vitroで(例として、病原体と接触させた上での、組織、または細胞の培養)実行され得る。処置することは、本明細書に使用されるとおり、治療的処置および予防的処置を網羅する。
ある態様において、有効量は、治療的有効量である。例えば、ある態様において、方法は、対象における感染性疾患の進行を遅らせる。ある態様において、方法は、感染性疾患を患う対象の状態を改善する。ある態様において、対象は、疑わしいかまたは確認された感染性疾患を有する。
ある態様において、有効量は、予防的有効量である。例えば、ある態様において、方法は、感染性疾患を予防するかまたその可能性を低減する、例として、ある態様において、方法は、本発明のマクロライドを、感染性疾患を予防するのにまたはその可能性を低減するのに充分な量で、それを必要とする対象へ投与することを含む。ある態様において、対象は、感染性疾患のリスクがある(例として、疑わしいかまたは確認された感染性疾患を有する別の対象へ晒されているか、または病原体に晒されているか、または晒されていると考えられる)。
別の側面において、提供されるのは、細胞培養において、本発明のマクロライドの有効量を、病原体(例として、細菌、ウイルス、菌類、または寄生虫)と接触させることを含む、病原体の成長を阻害するin vitroの方法である。
本明細書に使用されるとおり、「感染性疾患」および「微生物感染」は、互換的に使用され、菌類、細菌、ウイルス、または寄生虫などの病原体による感染を指す。ある態様において、感染性疾患は、他の処置に抵抗性のある病原体によって引き起こされる。ある態様において、感染性疾患は、多剤(multi-drug)に対して寛容性または耐性のある病原体によって引き起こされ、例として、感染性疾患は、他の処置の存在下でもその結果としても、成長も死ぬこともない病原体によって引き起こされる。
ある態様において、感染性疾患は、細菌感染である。例えば、ある態様において、提供されるのは、本発明のマクロライド、またはその薬学的に許容し得る塩の有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む、細菌感染を処置する方法である。
ある態様において、マクロライドは、特定の細菌に関し、50μg/mL未満、25μg/mL未満、20μg/mL未満、10μg/mL未満、5μg/mL未満、または1μg/mL未満の平均阻害濃度(MIC)を有する。
ある態様において、細菌は、アジスロマイシン、クリンダマイシン、テリスロマイシン、エリスロマイシン、スピラマイシン等の、知られている商業用マクロライドに感受性がある(例として、それに反応する)かまたは耐性がある。ある態様において、細菌は、知られているマクロライドに耐性がある。例えば、ある態様において、細菌は、エリスロマイシン耐性(ER)である。
ある態様において、細菌感染は、他の抗生物質(例として非マイクロライド)治療に耐性がある。例えば、ある態様において、病原体は、バンコマイシン耐性(VR)である。ある態様において、病原体は、メチシリン耐性(MR)であり、例として、ある態様において、細菌感染は、メチシリン耐性S. aureus感染(MRSA感染である。)
ある態様において、細菌は、排出(例として、mef、msr)遺伝子型を有する。ある態様において、細菌は、メチラーゼ(例としてerm)遺伝子型を有する。ある態様において、細菌は、構成的遺伝子型を有する。ある態様において、細菌は、誘導遺伝子型を有する。
例示的な細菌感染は、これらに限定されないが、グラム陽性細菌(例として、Actinobacteria門、Firmicutes門、またはTenericutes門の);グラム陰性細菌(例として、Aquificae門、Deinococcus-Thermus門、Fibrobacteres/Chlorobi/Bacteroidetes(FCB)門、Fusobacteria門、Gemmatimonadest門、Ntrospirae門、Planctomycetes/Verrucomicrobia/Chlamydiae(PVC)門、Proteobacteria門、Spirochaetes門、またはSynergistetes門の);または他の細菌(例として、Acidobacteria門、Chlroflexi門、Chrystiogenetes門、Cyanobacteria門、Deferrubacteres門、Dictyoglomi門、Thermodesulfobacteria門、またはThermotogae門の)による感染を包含する。
ある態様において、細菌感染は、グラム陽性細菌による感染である。
ある態様において、グラム陽性細菌は、Firmicutes門の細菌である。
ある態様において、細菌は、Firmicutes門およびEnterococcus属の一員である、すなわち、細菌感染は、Enterococcus感染である。例示的なEnterococci細菌は、これらに限定されないが、E. avium、E. durans、E. faecalis、E. faecium、E. gallinarum、E. solitarius、E. casseliflavus、およびE. raffinosusを包含する。
ある態様において、細菌は、Firmicutes門およびStaphylococcus属の一員である、すなわち、細菌感染は、Staphylococcus感染である。例示的なStaphylococci細菌は、これらに限定されないが、S. arlettae、S. aureus、S. auricularis、S. capitis、S. caprae、S. carnous、S. chromogenes、S. cohii、S. condimenti、S. croceolyticus、S. delphini、S. devriesei、S. epidermis、S. equorum、S. felis、S. fluroettii、S. gallinarum、S. haemolyticus、S. hominis、S. hyicus、S. intermedius、S. kloosii、S. leei、S. lenus、S. lugdunesis、S. lutrae、S. lyticans、S. massiliensis、S. microti、S. muscae、S. nepalensis、S. pasteuri、S. penttenkoferi、S. piscifermentans、S. psuedointermedius、S. psudolugdensis、S. pulvereri、S. rostri、S. saccharolyticus、S. saprophyticus、S. schleiferi、S. sciuri、S. simiae、S. simulans、S. stepanovicii、S. succinus、S. vitulinus、S. warneri、およびS. xylosusを包含する。ある態様において、Staphylococcus感染は、S. aureus感染である。ある態様において、S. aureusは、排出(例として、mef、msr)遺伝子型を有する。ある態様において、S. aureusは、メチラーゼ(例としてerm)遺伝子型を有する。
ある態様において、細菌は、Firmicutes門およびBacillus属の一員である、すなわち、細菌感染は、Bacillus感染である。例示的なBacillus細菌は、これらに限定されないが、B. alcalophilus、B. alvei、B. aminovorans、B. アミルoliquefaciens、B. aneurinolyticus、B. anthracis、B. aquaemaris、B. atrophaeus、B. boroniphilus、B. brevis、B. caldolyticus、B. centrosporus、B. cereus、B. circulans、B. coagulans、B. firmus、B. flavothermus、B. fusiformis、B. globigii、B. infernus、B. larvae、B. laterosporus、B. lentus、B. licheniformis、B. megaterium、B. mesentericus、B. mucilaginosus、B. mycoides、B. natto、B. pantothenticus、B. polymyxa、B. pseudoanthracis、B. pumilus、B. schlegelii、B. sphaericus、B. sporothermodurans、B. stearothermophilus、B. subtilis、B. thermoglucosidasius、B. thuringiensis、B. vulgatis、およびB. weihenstephanensisを包含する。ある態様において、Bacillus感染は、B. subtilis感染である。ある態様において、B. subtilisは、排出(例として、mef、msr)遺伝子型を有する。ある態様において、the B. subtilisは、メチラーゼ(例としてerm)遺伝子型を有する。
ある態様において、細菌は、Firmicutes門およびStrepococcus属の一員である、すなわち、細菌感染は、Strepococcus感染である。例示的なStrepococcus細菌は、これらに限定されないが、S. agalactiae、S. anginosus、S. bovis、S. canis、S. constellatus、S. dysgalactiae、S. equinus、S. iniae、S. intermedius、S. mitis、S. mutans、S. oralis、S. parasanguinis、S. peroris、S. pneumoniae、S. pyogenes、S. ratti、S. salivarius、S. thermophilus、S. sanguinis、S. sobrinus、S. suis、S. uberis、S. vestibularis、S. viridans、およびS. zooepidemicusを包含する。ある態様において、Strepococcus感染は、S. pyogenes感染である。ある態様において、Strepococcus感染は、S. pneumoniae感染である。ある態様において、S. pneumoniaeは、排出(例として、mef、msr)遺伝子型を有する。ある態様において、S. pneumoniaeは、メチラーゼ(例として、erm)遺伝子型を有する。
ある態様において、細菌感染は、グラム陰性細菌による感染である。
ある態様において、グラム陰性細菌は、Proteobacteria門およびEscherichia属の細菌である。すなわち、細菌感染は、Escherichia感染である。例示的なEscherichia細菌は、これらに限定されないが、E. albertii、E. blattae、E. coli、E. fergusonii、E. hermannii、およびE. vulnerisを包含する。ある態様において、Escherichia感染は、E. coli感染である。
ある態様において、グラム陰性細菌は、Proteobacteria門およびHaemophilus属の細菌である。すなわち、細菌感染は、Haemophilus感染である。例示的なHaemophilus細菌は、これらに限定されないが、H. aegyptius、H. aphrophilus、H. avium、H. ducreyi、H. felis、H. haemolyticus、H. influenzae、H. parainfluenzae、H. paracuniculus、H. parahaemolyticus、H. pittmaniae、Haemophilus segnis、およびH. somnusを包含する。ある態様において、Escherichia感染は、H. influenzae感染である。
ある態様において、細菌は、非定型な(atypical)細菌、すなわち、グラム陽性でもグラム陰性でもない。
ある態様において、感染性疾患は、寄生虫感染による感染である。よって、ある態様において、提供されるのは、本発明のマクロライド、またはその薬学的に許容し得る塩の有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む、寄生虫感染を処置する方法である。
ある態様において、マクロライドは、特定の寄生虫に関し、50uM未満、25uM未満、20uM未満、10uM未満、5uM未満、または1uM未満のIC50(uM)を有する。
例示的な寄生虫は、これらに限定されないが、Trypanosoma spp.(例として、Trypanosoma cruzi、Trypansosoma brucei)Leishmania spp.、Giardia spp.、Trichomonas spp.、Entamoeba spp.、Naegleria spp.、Acanthamoeba spp.、Schistosoma spp.、Plasmodium spp.(例としてP. flaciparum)、Crytosporidium spp.、Isospora spp.、Balantidium spp.、Loa Loa、Ascaris lumbricoides、Dirofilaria immitis、およびToxoplasma ssp.(例としてT. gondii)を包含する。
本明細書に一般に記載されるとおり、本発明はさらに、本発明のマクロライド、またはその薬学的に許容し得る塩の有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む、炎症状態を処置する方法を提供する。かかる方法は、in vivoで(すなわち、対象への投与によって)またはin vitroで(例として、病原体と接触させた上での、組織、または細胞の培養)実行され得る。処置することは、本明細書に使用されるとおり、治療的処置および予防的処置を網羅する。
ある態様において、有効量は、治療的有効量である。例えば、ある態様において、方法は、対象における炎症状態の進行を遅らせる。ある態様において、方法は、炎症状態を患う対象の状態を改善する。ある態様において、対象は、疑わしいかまたは確認された炎症状態を有する。
ある態様において、有効量は、予防的有効量である。例えば、ある態様において、方法は、炎症状態を予防するかまたその可能性を低減する、例として、ある態様において、方法は、本発明のマクロライドを、炎症状態を予防するのにまたはその可能性を低減するのに充分な量で、それを必要とする対象へ投与することを含む。ある態様において、対象は、炎症状態のリスクがある。
別の側面において、提供されるのは、本発明のマクロライドの有効量を、炎症性細胞培養と接触させることを含む、炎症状態を処置するin vitroの方法である。
用語「炎症状態」は、痛み(有害物質の生成および神経の刺激からの、疼痛)、発熱(血管拡張からの、熱)、赤み(血管拡張および増加した血流からの、発赤)、腫れ(流体の、過度の流入または制限された流出からの、腫瘍)、および/または機能の消失(部分的または全体的、一時的または永続的であり得る、機能喪失)の兆候によって特徴付けられる、それらの疾患、障害、または状態を指す。炎症は、多数の形態を帯び、これらに限定されないが、急性、接着性、萎縮性、カタル性、慢性、肝硬変、びまん性、播種性、滲出性、線維性、線維化性、局所性、肉芽腫性、過形成性、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、可塑性、生産性、増殖性、偽膜性、化膿性、硬化性、血清性、漿液性、単純、特異性、亜急性、退化性、毒性、外傷性、および/または潰瘍性の炎症を包含する。
例示的な炎症状態は、これらに限定されないが、慢性肺炎症性症候群(例として、びまん性汎細気管支炎、嚢胞性線維症、喘息、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患)を包含する。
ある態様において、炎症状態は、急性の炎症状態(例として、例えば感染からもたらされる炎症)である。ある態様において、炎症状態は、慢性の炎症状態である。ある態様において、炎症状態は、がんに関連する炎症である。
定義
化学用語
具体的な官能基および化学用語の定義が、より詳細に下に記載される。化学元素が、Handbook of Chemistry and Physics(75th Ed.)の表紙裏のthe Periodic Table of the Elements(CAS版)に従い同定され、具体的な官能基が、そこに記載のとおり一般に定義される。加えて、有機化学の一般原則、ならびに具体的な官能部分および反応性が、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001;Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989;およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載される。
化学用語
具体的な官能基および化学用語の定義が、より詳細に下に記載される。化学元素が、Handbook of Chemistry and Physics(75th Ed.)の表紙裏のthe Periodic Table of the Elements(CAS版)に従い同定され、具体的な官能基が、そこに記載のとおり一般に定義される。加えて、有機化学の一般原則、ならびに具体的な官能部分および反応性が、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001;Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989;およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載される。
本明細書に記載の化合物は、1以上の非対称中心を含み得、ひいては、種々の立体異性体の形態、例として鏡像異性体および/またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であり得るか、またはラセミ混合物および1以上の立体異性体に富んだ混合物を包含する立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)およびキラル塩の形成および結晶化を包含する当業者に知られている方法によって混合物から単離され得る;または好ましい異性体は、非対称合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience, New York, 1981);Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977);Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962);およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268(E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照。本発明は加えて、他の異性体が実質的にない個々の異性体として、および代わりに、様々な異性体の混合物として、化合物を網羅する。
式において、
は、そこへ直に付着されている部分の立体化学が特定されない場合、単結合であり、
は、ないかまたは単結合であり、および
は、単結合または二重結合である。
特に明記しない限り、本明細書に描写される構造はまた、1以上の同位体に富んだ原子の存在しか異ならない化合物を包含することも意味される。例えば、水素の重水素または三重水素による置き換わり、19Fの18Fでの置き換わり、または12Cの13Cまたは14Cでの置き換わりを除く本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。かかる化合物は、例えば生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして、有用である。
広範な数値が挙げられているとき、その範囲内の各数値および下位範囲を網羅することが意図される。例えば「C1〜6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1〜6、C1〜5、C1〜4、C1〜3、C1〜2、C2〜6、C2〜5、C2〜4、C2〜3、C3〜6、C3〜5、C3〜4、C4〜6、C4〜5、およびC5〜6アルキルを網羅することが意図される。
用語「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、および炭素環状の基を指す。同様に、用語「ヘテロ脂肪族」は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、およびヘテロ環状の基を指す。
用語「アルキル」は、直鎖または分枝の飽和の、1〜10個の炭素原子を有する炭化水素基のラジカル(「C1〜10アルキル」)を指す。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜9個の炭素原子(「C1〜9アルキル」)を有する。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜8個の炭素原子(「C1〜8アルキル」)を有する。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜7個の炭素原子(「C1〜7アルキル」)を有する。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜6個の炭素原子(「C1〜6アルキル」)を有する。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜5個の炭素原子(「C1〜5アルキル」)を有する。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜4個の炭素原子(「C1〜4アルキル」)を有する。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜3個の炭素原子(「C1〜3アルキル」)を有する。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜2個の炭素原子(「C1〜2アルキル」)を有する。いくつかの態様において、アルキル基は、1個の炭素原子(「C1アルキル」)を有する。いくつかの態様において、アルキル基は、2〜6個の炭素原子(「C2〜6アルキル」)を有する。C1〜6アルキル基の例は、メチル(C1)、エチル(C2)、プロピル(C3)(例として、n−プロピル、イソプロピル)、ブチル(C4)(例として、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル)、ペンチル(C5)(例として、n−ペンチル、3−ペンタニル、アミル、ネオペンチル、3−メチル−2−ブタニル、三級アミル)、およびヘキシル(C6)(例として、n−ヘキシル)を包含する。アルキル基の追加の例は、n−ヘプチル(C7)、n−オクチル(C8)等を包含する。特別の定めがない限り、アルキル基の各々は独立して、非置換であるか(「非置換アルキル」)、または1以上の置換基(例として、Fなどのハロゲン)で置換されている(「置換アルキル」)。ある態様において、アルキル基は、非置換C1〜10アルキル(非置換C1〜6アルキルなど、例として、−CH3(Me)、非置換エチル(Et)、非置換プロピル(Pr、例として、非置換n−プロピル(n−Pr)、非置換イソプロピル(i−Pr))、非置換ブチル(Bu、例として、非置換n−ブチル(n−Bu)、非置換tert−ブチル(tert−Buまたはt−Bu)、非置換sec−ブチル(sec−Bu)、非置換イソブチル(i−Bu))である。ある態様において、アルキル基は、置換C1〜10アルキル(置換C1〜6アルキルなど、例として、−CF3、Bn)である。
用語「ハロアルキル」は、置換アルキル基であり、ここで水素原子の1以上が独立して、ハロゲン、例として、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードに置き換わられている。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、1〜8個の炭素原子(「C1〜8ハロアルキル」)を有する。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、1〜6個の炭素原子(「C1〜6ハロアルキル」)を有する。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、1〜4個の炭素原子(「C1〜4ハロアルキル」)を有する。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、1〜3個の炭素原子(「C1〜3ハロアルキル」)を有する。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、1〜2個の炭素原子(「C1〜2ハロアルキル」)を有する。ハロアルキル基の例は、−CF3、−CF2CF3、−CF2CF2CF3、−CCl3、−CFCl2、−CF2Cl等を包含する。
用語「ヘテロアルキル」は、親鎖内に(すなわち、親鎖の隣り合った炭素原子同士の間に挿入される)および/または親鎖の1以上の末端の位置(単数または複数)に置かれて、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子(例として、1、2、3、または4個のヘテロ原子)をさらに包含する、アルキル基を指す。ある態様において、ヘテロアルキル基は、1から10個までの炭素原子および1個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基(「ヘテロC1〜10アルキル」)を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、1〜9個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基(「ヘテロC1〜9アルキル」)である。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、1〜8個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基(「ヘテロC1〜8アルキル」)である。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、1〜7個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基(「ヘテロC1〜7アルキル」)である。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、1〜6個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基(「ヘテロC1〜6アルキル」)である。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、1〜5個の炭素原子および1または2個のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基(「ヘテロC1〜5アルキル」)である。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、1〜4個の炭素原子および1または2個のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基(「ヘテロC1〜4アルキル」)である。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、1〜3個の炭素原子および1個のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基(「ヘテロC1〜3アルキル」)である。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、1〜2個の炭素原子および1個のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基(「ヘテロC1〜2アルキル」)である。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、1個の炭素原子および1個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1アルキル」)である。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、2〜6個の炭素原子および1または2個のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基(「ヘテロC2〜6アルキル」)である。特別の定めがない限り、ヘテロアルキル基は独立して、非置換であるか(「非置換ヘテロアルキル」)、または1個以上の置換基で置換されている(「置換ヘテロアルキル」)。ある態様において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロC1〜10アルキルである。ある態様において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロC1〜10アルキルである。
用語「アルケニル」は、2から10個までの炭素原子および1個以上の炭素−炭素二重結合(例として、1、2、3、または4個の二重結合)を有する、直鎖または分枝の炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜9個の炭素原子(「C2〜9アルケニル」)を有する。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜8個の炭素原子(「C2〜8アルケニル」)を有する。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜7個の炭素原子(「C2〜7アルケニル」)を有する。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜6個の炭素原子(「C2〜6アルケニル」)を有する。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜5個の炭素原子(「C2〜5アルケニル」)を有する。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜4個の炭素原子(「C2〜4アルケニル」)を有する。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜3個の炭素原子(「C2〜3アルケニル」)を有する。いくつかの態様において、アルケニル基は、2個の炭素原子(「C2アルケニル」)を有する。1個以上の炭素−炭素二重結合は、内部(2−ブテニルなど)または末端(1−ブテニルなど)であり得る。C2〜4アルケニル基の例は、エテニル(C2)、1−プロペニル(C3)、2−プロペニル(C3)、1−ブテニル(C4)、2−ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)等を包含する。C2〜6アルケニル基の例は、前述のC2〜4アルケニル基ならびにペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)等を包含する。アルケニルの追加の例は、ヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、オクタトリエニル(C8)等を包含する。特別の定めがない限り、アルケニル基の各々は独立して、非置換であるか(「非置換アルケニル」)、または1個以上の置換基で置換されている(「置換アルケニル」)。ある態様において、アルケニル基は、非置換C2〜10アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は、置換C2〜10アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されていないC=C二重結合(例として、−CH=CHCH3または
は、(E)または(Z)二重結合であってもよい。
用語「ヘテロアルケニル」は、親鎖内に(すなわち、親鎖の隣り合った炭素原子同士の間に挿入される)および/または親鎖の1以上の末端の位置(単数または複数)に置かれて、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子(例として、1、2、3、または4個のヘテロ原子)をさらに包含する、アルケニル基を指す。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に、2から10個までの炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する基(「ヘテロC2〜10アルケニル」)を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に、2〜9個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜9アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に、2〜8個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜8アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に、2〜7個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜7アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に、2〜6個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜6アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に、2〜5個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜5アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に、2〜4個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜4アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に、2〜3個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜3アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に、2〜6個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜6アルケニル」)。特別の定めがない限り、ヘテロアルケニル基の各々は独立して、非置換であるか(「非置換ヘテロアルケニル」)、または1個以上の置換基で置換されている(「置換ヘテロアルケニル」)。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロC2〜10アルケニルである。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロC2〜10アルケニルである。
用語「アルキニル」は、2から10個までの炭素原子および1個以上の炭素−炭素三重結合(例として、1、2、3、または4個の三重結合)を有する、直鎖または分枝の炭化水素基のラジカル(「C2〜10アルキニル」)を指す。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜9個の炭素原子(「C2〜9アルキニル」)を有する。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜8個の炭素原子(「C2〜8アルキニル」)を有する。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜7個の炭素原子(「C2〜7アルキニル」)を有する。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜6個の炭素原子(「C2〜6アルキニル」)を有する。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜5個の炭素原子(「C2〜5アルキニル」)を有する。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜4個の炭素原子(「C2〜4アルキニル」)を有する。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜3個の炭素原子(「C2〜3アルキニル」)を有する。いくつかの態様において、アルキニル基は、2個の炭素原子(「C2アルキニル」)を有する。1個以上の炭素−炭素三重結合は、内部(2−ブチニルなど)または末端(1−ブチニル)であり得る。C2−4アルキニル基の例は、限定なしに、エチニル(C2)、1−プロピニル(C3)、2−プロピニル(C3)、1−ブチニル(C4)、2−ブチニル(C4)等を包含する。C2−6アルケニル基の例は、前述のC2−4アルキニル基ならびにペンチニル(C5)、ヘキシニル(C6)等を包含する。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル(C7)、オクチニル(C8)等を包含する。特別の定めがない限り、アルキニル基の各々は独立して、非置換であるか(「非置換アルキニル」)、または1個以上の置換基で置換されている(「置換アルキニル」)。ある態様において、アルキニル基は、非置換C2〜10アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は、置換C2〜10アルキニルである。
用語「ヘテロアルキニル」は、親鎖内に(すなわち、親鎖の隣り合った炭素原子同士の間に挿入される)および/または親鎖の1以上の末端の位置(単数または複数)に置かれて、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子(例として、1、2、3、または4個のヘテロ原子)をさらに包含する、アルキニル基を指す。ある態様において、親鎖内に、ヘテロアルキニル基は、2から10個までの炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する基(「ヘテロC2〜10アルキニル」)を指す。いくつかの態様において、親鎖内に、ヘテロアルキニル基は、2〜9個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜9アルキニル」)。いくつかの態様において、親鎖内に、ヘテロアルキニル基は、2〜8個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜8アルキニル」)。いくつかの態様において、親鎖内に、ヘテロアルキニル基は、2〜7個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜7アルキニル」)。いくつかの態様において、親鎖内に、ヘテロアルキニル基は、2〜6個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜6アルキニル」)。いくつかの態様において、親鎖内に、ヘテロアルキニル基は、2〜5個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜5アルキニル」)。いくつかの態様において、親鎖内に、ヘテロアルキニル基は、2〜4個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜4アルキニル」)。いくつかの態様において、親鎖内に、ヘテロアルキニル基は、2〜3個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜3アルキニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に、2〜6個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜6アルキニル」)。特別の定めがない限り、ヘテロアルキニル基の各々は独立して、非置換であるか(「非置換ヘテロアルキニル」)、または1以上の置換基で置換されている(「置換ヘテロアルキニル」)。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロC2〜10アルキニルである。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロC2〜10アルキニルである。
用語「カルボシクリル」または「炭素環式」は、3から14個までの環炭素原子および非芳香環系中ゼロ個のヘテロ原子を有する非芳香環の炭化水素基(「C3〜14カルボシクリル」)のラジカルを指す。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、3〜10個の環炭素原子(「C3〜10カルボシクリル」)有する。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、3〜8個の環炭素原子(「C3〜8カルボシクリル」)有する。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、3〜7個の環炭素原子(「C3〜7カルボシクリル」)有する。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、3〜6個の環炭素原子(「C3〜6カルボシクリル」)有する。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、4〜6個の環炭素原子(「C4〜6カルボシクリル」)有する。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、5〜6個の環炭素原子(「C5〜6カルボシクリル」)有する。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、5〜10個の環炭素原子(「C5〜10カルボシクリル」)有する。例示的なC3〜6カルボシクリル基は、限定せずに、シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)等を包含する。例示的なC3〜8カルボシクリル基は、限定せずに、前述のC3〜6カルボシクリル基ならびにシクロヘプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C8)等を包含する。例示的なC3〜10カルボシクリル基は、限定せずに、前述のC3〜8カルボシクリル基ならびにシクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ−1H−インデニル(C9)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)等を包含する。先の例が解説するとおり、ある態様において、カルボシクリル基は、単環式(「単環式カルボシクリル」)または多環式(例として、二環系(「二環式カルボシクリル」)または三環系(「三環式カルボシクリル」)などの、縮合、架橋またはスピロ環系を含有する)のいずれかであり、飽和され得るか、または1個以上の炭素−炭素二重結合または三重結合を含有し得る。「カルボシクリル」はまた、環系も包含し、ここでカルボシクリル環は、上で定義されるとおり、1以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合されており、ここで付着点はカルボシクリル環上にあり、およびかかる例において、炭素数は、カルボシクリル環系中の炭素数を指定し続ける。特別の定めがない限り、カルボシクリル基の各々は独立して、非置換であるか(「非置換カルボシクリル」)または1以上の置換基で置換されている(「置換カルボシクリル」)。ある態様において、カルボシクリル基は、非置換C3〜14カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は、置換C3〜14カルボシクリルである。
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、3から14個までの環炭素原子を有する、単環式の飽和カルボシクリル基(「C3〜14シクロアルキル」)である。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、3〜10個の環炭素原子(「C3〜10シクロアルキル」)有する。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、3〜8個の環炭素原子(「C3〜8シクロアルキル」)有する。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、3〜6個の環炭素原子(「C3〜6シクロアルキル」)有する。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、4〜6個の環炭素原子(「C4〜6シクロアルキル」)有する。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、5〜6個の環炭素原子(「C5〜6シクロアルキル」)有する。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、5〜10個の環炭素原子(「C5〜10シクロアルキル」)有する。C5〜6シクロアルキル基の例は、シクロペンチル(C5)およびシクロヘキシル(C5)を包含する。C3〜6シクロアルキル基の例は、前述のC5〜6シクロアルキル基ならびにシクロプロピル(C3)およびシクロブチル(C4)を包含する。C3〜8シクロアルキル基の例は、前述のC3〜6シクロアルキル基ならびにシクロヘプチル(C7)およびシクロオクチル(C8)を包含する。特別の定めがない限り、シクロアルキル基の各々は独立して、非置換であるか(「非置換シクロアルキル」)、または1以上の置換基で置換されている(「置換シクロアルキル」)。ある態様において、シクロアルキル基は、非置換C3〜14シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は、置換C3〜14シクロアルキルである。
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子(ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される)を有する3〜14員の非芳香環系のラジカル(「3〜14員のヘテロシクリル」)を指す。1個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、付着点は、原子価が許す限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式(「単環式ヘテロシクリル」)または多環式(例として、二環系(「二環式カルボシクリル」)または三環系(「三環式カルボシクリル」)などの、縮合、架橋またはスピロ環系)のいずれかであり得、飽和であり得るか、または1個以上の炭素−炭素二重結合または三重結合を含有し得る。ヘテロシクリル多環系は、単環または両環中、1個以上のヘテロ原子を包含し得る。「ヘテロシクリル」はまた、環系も包含し、ここでヘテロシクリル環は、上に定義されるとおり、1個以上のカルボシクリル基と縮合され、ここで付着点は、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環上、または環系上のいずれかにあり、ここでヘテロシクリル環は、上に定義されるとおり、1以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合され、およびかかる例において、環番号数は、ヘテロシクリル環系中の環番号数を指定し続ける。特別の定めがない限り、ヘテロシクリルの各々は独立して、非置換であるか(「非置換ヘテロシクリル」)、または1以上の置換基で置換されている(「置換ヘテロシクリル」)。ある態様において、ヘテロシクリル基は、非置換3〜14員のヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリル基は、置換3〜14員のヘテロシクリルである。
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子(ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される)を有する5〜10員の非芳香環系(「5〜10員のヘテロシクリル」)である。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子(ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される)を有する5〜8員の非芳香環系(「5〜8員のヘテロシクリル」)である。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子(ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される)を有する5〜6員の非芳香環系(「5〜6員のヘテロシクリル」)である。いくつかの態様において、5〜6員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5〜6員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5〜6員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
1個のヘテロ原子を含有する例示的な3員のヘテロシクリル基は、限定せずに、アジリジニル、オキシラニル、およびチイラニルを包含する。1個のヘテロ原子を含有する例示的な4員のヘテロシクリル基は、限定せずに、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルを包含する。1個のヘテロ原子を含有する例示的な5員のヘテロシクリル基は、限定せずに、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−2,5−ジオンを包含する。2個のヘテロ原子を含有する例示的な5員のヘテロシクリル基は、限定せずに、ジオキソラニル、オキサチオラニルおよびジチオラニルを包含する。3個のヘテロ原子を含有する例示的な5員のヘテロシクリル基は、限定せずに、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを包含する。1個のヘテロ原子を含有する例示的な6員のヘテロシクリル基は、限定せずに、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを包含する。2個のヘテロ原子を含有する例示的な6員のヘテロシクリル基は、限定せずに、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルを包含する。2個のヘテロ原子を含有する例示的な6員のヘテロシクリル基は、限定せずに、トリアジナニルを包含する。1個のヘテロ原子を含有する例示的な7員のヘテロシクリル基は、限定せずに、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルを包含する。1個のヘテロ原子を含有する例示的な8員のヘテロシクリル基は、限定せずに、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルを包含する。例示的な二環式ヘテロシクリル基は、限定せずに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−1,8−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ[3,2−b]ピロール、インドリニル、フタリミジル、ナフタリミジル、クロマニル、クロメニル、1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−b]ピロリル、5,6−ジヒドロ−4H−フロ[3,2−b]ピロリル、6,7−ジヒドロ−5H−フロ[3,2−b]ピラニル、5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラニル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、4,5,6,7−テトラヒドロフロ[3,2−c]ピリジニル、4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−b]ピリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジニル等を包含する。
用語「アリール」は、芳香環系中に提供される6〜14個の環炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式(例として、二環式または三環式)の4n+2の芳香環系(例として、環状アレイ中に共有される6、10、または14π電子を有する)のラジカルを指す。いくつかの態様において、アリール基は、6個の環炭素原子(「C6アリール」;例として、フェニル)を有する。いくつかの態様において、アリール基は、10個の環炭素原子(「C10アリール」;例として、1−ナフチルおよび2−ナフチルなどのナフチル)を有する。いくつかの態様において、アリール基は、14個の環炭素原子(「C14アリール」;例として、アントラシル)を有する。「アリール」はまた、アリール環が、上に定義されるとおり、1以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合されている環系も包含し、ここでラジカルまたは付着点は、アリール環上にあり、およびかかる例において、炭素原子数は、アリール環系中炭素原子数を指定し続ける。特別の定めがない限り、アリール基の各々は独立して、非置換であるか(「非置換アリール」)、または1個以上の置換基で置換されている(「置換アリール」)。ある態様において、アリール基は、非置換C6〜14アリールである。ある態様において、アリール基は、置換C6〜14アリールである。
「アラルキル」は、「アルキル」の下位集合であり、アリール基によって置換されたアルキル基を指し、ここで付着点は、アルキル部分上にある。
用語「ヘテロアリール」は、芳香環型に提供される環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子(ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される)を有する、5〜14員の単環式または多環式(例として、二環式、三環式)の4n+2芳香環系(例として、環状アレイ中に共有される6、10、または14π電子を有する)のラジカルを指す(「5〜14員のヘテロアリール」)。1個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、付着点は、原子価が許す限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環系は、単環または両環中、1個以上のヘテロ原子を包含し得る。「ヘテロアリール」はまた、ヘテロアリール環が、上に定義されるとおり、1個以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合されている環系も包含し、ここで付着点は、ヘテロアリール環上にあり、およびかかる例において、環番号数は、ヘテロアリール環系中の環番号数を指定し続ける。「ヘテロアリール」はまた、ヘテロアリール環が、上に定義されるとおり、1個以上のアリール基と縮合されている環系も包含し、ここで付着点は、アリール環上またはヘテロアリール環上のいずれかにあり、およびかかる例において、環番号数は、縮合多環(アリール/ヘテロアリール)環系中の環番号数を指定する。多環ヘテロアリール基、ここで1個の環が、ヘテロ原子を含有しない(例として、インドリル、キノリニル、カルバゾリル等)において、付着点は、いずれの環、すなわち、ヘテロ原子を持つ環(例として、2−インドリル)上またはヘテロ原子を含有しない環(例として、5−インドリル)上のいずれかにあり得る。
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供される環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子(ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される)を有する5〜10員の芳香環系である(「5〜10員のヘテロアリール」)。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供される環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子(ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される)を有する5〜8員の芳香環系である(「5〜8員のヘテロアリール」)。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供される環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子(ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される)を有する5〜6員の芳香環系である(「5〜6員のヘテロアリール」)。いくつかの態様において、5〜6員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5〜6員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5〜6員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。特別の定めがない限り、ヘテロアリール基の各々は独立して、非置換であるか(「非置換ヘテロアリール」)、または1以上の置換基で置換されている(「置換ヘテロアリール」)。ある態様において、ヘテロアリール基は、非置換5〜14員のヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は、置換5〜14員のヘテロアリールである。
例示的な、1個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリール基は、限定せずに、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルを包含する。例示的な、2個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリール基は、限定せずに、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリル包含する。例示的な、3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリール基は、限定せずに、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリル包含する。例示的な、4個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリール基は、限定せずに、テトラゾリル包含する。例示的な、1個のヘテロ原子を含有する6員のヘテロアリール基は、限定せずに、ピリジニル包含する。例示的な、2個のヘテロ原子を含有する6員のヘテロアリール基は、限定せずに、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニル包含する。例示的な、3または4個のヘテロ原子を含有する6員のヘテロアリール基は、限定せずに、トリアジニルおよびテトラジニルを夫々包含する。例示的な、1個のヘテロ原子を含有する7員のヘテロアリール基は、限定せずに、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニル包含する。例示的な5,6−二環式ヘテロアリール基は、限定せずに、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニル包含する。例示的な6,6−二環式ヘテロアリール基は、限定せずに、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニル包含する。例示的な三環式ヘテロアリール基は、限定せずに、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびフェナジニル包含する。
「ヘテロアルキル」は、「アルキル」の下位集団であり、ヘテロアリール基によって置換されたアルキル基を指し、ここで付着点は、アルキル部分上にある。
接尾辞「−エン」を基へ添えることは、基が二価部分であること、例として、アルキレンがアルキルの二価部分であること、アルケニレンがアルケニルの二価部分であること、アルキニレンがアルキニルの二価部分であること、ヘテロアルキレンがヘテロアルキルの二価部分であること、ヘテロアルケニレンがヘテロアルケニルの二価部分であること、ヘテロアルキニレンがヘテロアルキニルの二価部分であること、カルボシクリレンがカルボシクリルの二価部分であること、ヘテロシクリレンがヘテロシクリルの二価部分であること、アリーレンがアリールの二価部分であること、およびヘテロアリーレンがヘテロアリールの二価部分であること、を示す。
基は、明示的に別段の提供がなされた場合を除き、任意に置換されている。用語「任意置換」は、置換されているか、または非置換であることを指す。ある態様において、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、任意に置換されている。「任意置換」は、置換されていても、または非置換であってもよい基を指す(例として、「置換」または「非置換」アルキル、「置換」または「非置換」アルケニル、「置換」または「非置換」アルキニル、「置換」または「非置換」ヘテロアルキル、「置換」または「非置換」ヘテロアルケニル、「置換」または「非置換」ヘテロアルキニル、「置換」または「非置換」カルボシクリル、「置換」または「非置換」ヘテロシクリル、「置換」または「非置換」アリールまたは「置換」または「非置換」ヘテロアリール基)。一般に、用語「置換(されている)」は、基上に存在する少なくとも1個の水素が、許される置換基(例として、置換の際に安定な化合物(例として、再配置、環化、脱離、または他の反応によって、などの転換を自発的に受けない化合物)をもたらす置換基)で置き換わられていることを意味する。別段の指示がない限り、「置換(されている)」基は、その基の1以上の置換可能な位置にて置換基を有し、およびいかなる所与の構造における1以上の位置が置換されているとき、置換基は、各位置にて同じであるか、または異なっているかのいずれかである。用語「置換(されている)」は、有機化合物の許される全置換基による置換を包含することを企図し、安定な化合物の形成をもたらす本明細書の記載の置換基のいずれも包含する。本発明は、安定な化合物に達するために、いずれのおよびすべてのかかる組み合わせを企図する。本発明の目的において、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および/またはヘテロ原子の原子価を満たし、および安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載のとおりのいずれか好適な置換基を有していてもよい。本発明は、本明細書に記載の例示的な置換基によって、いかなるやり方においても、限定されることを意図しない。
例示的な炭素原子置換基は、これらに限定されないが、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORaa、−ON(Rbb)2、−N(Rbb)2、−N(Rbb)3 +Xー、−N(ORcc)Rbb、−SH、−SRaa、−SSRcc、−C(=O)Raa、−CO2H、−CHO、−C(ORcc)2、−CO2Raa、−OC(=O)Raa、−OCO2Raa、−C(=O)N(Rbb)2、−OC(=O)N(Rbb)2、−NRbbC(=O)Raa、−NRbbCO2Raa、−NRbbC(=O)N(Rbb)2、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRbb)ORaa、−OC(=NRbb)Raa、−OC(=NRbb)ORaa、−C(=NRbb)N(Rbb)2、−OC(=NRbb)N(Rbb)2、−NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、−C(=O)NRbbSO2Raa、−NRbbSO2Raa、−SO2N(Rbb)2、−SO2Raa、−SO2ORaa、−OSO2Raa、−S(=O)Raa、−OS(=O)Raa、−Si(Raa)3、−OSi(Raa)3 −C(=S)N(Rbb)2、−C(=O)SRaa、−C(=S)SRaa、−SC(=S)SRaa、−SC(=O)SRaa、−OC(=O)SRaa、−SC(=O)ORaa、−SC(=O)Raa、−P(=O)2Raa、−OP(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−OP(=O)(Raa)2、−OP(=O)(ORcc)2、−P(=O)2N(Rbb)2、−OP(=O)2N(Rbb)2、−P(=O)(NRbb)2、−OP(=O)(NRbb)2、−NRbbP(=O)(ORcc)2、−NRbbP(=O)(NRbb)2、−P(Rcc)2、−P(Rcc)3、−OP(Rcc)2、−OP(Rcc)3、−B(Raa)2、−B(ORcc)2、−BRaa(ORcc)、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員のヘテロアリールを包含し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており;
または炭素原子上の2個のジェミナル(geminal)水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORccで置き換わられており;
Raaの各々は独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員のヘテロアリールから選択されるか、または2個のRaa基は結び付いて、3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており;
Rbbの各々は独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員のヘテロアリールから選択されるか、または2個のRbb基は結び付いて、3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており;
Rccの各々は独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員のヘテロアリールから選択されるか、または2個のRcc基は結び付いて、3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており;
Rddの各々は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +Xー、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されるか、または2個のジェミナルRdd置換基は結び付いて、=Oまたは=Sを形成し;
Reeの各々は独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、および3〜10員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されており;
Rffの各々は独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから選択されるか、または2個のRff基は結び付いて、3〜10員のヘテロシクリルまたは5〜10員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されており;および
Rggの各々は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)3 +Xー、−NH(C1〜6アルキル)2 +Xー、−NH2(C1〜6アルキル)+Xー、−NH3 +Xー、−N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、−N(OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜6アルキル、−SS(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6アルキル)、−OCO2(C1〜6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO2(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、ーNHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキル、−C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2OC1〜6アルキル、−OSO2C1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜6アルキル)3、−OSi(C1〜6アルキル)3−C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)2(C1〜6アルキル)、−P(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリールであるか;または2個のジェミナルRgg置換基は結び付いて、=Oまたは=Sを形成し;ここでXーは、対イオンである。
または炭素原子上の2個のジェミナル(geminal)水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORccで置き換わられており;
Raaの各々は独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員のヘテロアリールから選択されるか、または2個のRaa基は結び付いて、3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており;
Rbbの各々は独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員のヘテロアリールから選択されるか、または2個のRbb基は結び付いて、3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており;
Rccの各々は独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員のヘテロアリールから選択されるか、または2個のRcc基は結び付いて、3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており;
Rddの各々は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +Xー、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されるか、または2個のジェミナルRdd置換基は結び付いて、=Oまたは=Sを形成し;
Reeの各々は独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、および3〜10員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されており;
Rffの各々は独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから選択されるか、または2個のRff基は結び付いて、3〜10員のヘテロシクリルまたは5〜10員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されており;および
Rggの各々は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)3 +Xー、−NH(C1〜6アルキル)2 +Xー、−NH2(C1〜6アルキル)+Xー、−NH3 +Xー、−N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、−N(OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜6アルキル、−SS(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6アルキル)、−OCO2(C1〜6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO2(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、ーNHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキル、−C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2OC1〜6アルキル、−OSO2C1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜6アルキル)3、−OSi(C1〜6アルキル)3−C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)2(C1〜6アルキル)、−P(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリールであるか;または2個のジェミナルRgg置換基は結び付いて、=Oまたは=Sを形成し;ここでXーは、対イオンである。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素(フルオロ、−F)、塩素(クロロ、−Cl)、臭素(ブロモ、−Br)、またはヨウ素(ヨード、−I)を指す。
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、基ーOHを指す。用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシル」は、延長線上で考えると(by extension)、ヒドロキシル基を指し、ここで親分子へ直接付着されている酸素原子は、水素以外の基で置換されており、および−ORaa、−ON(Rbb)2、−OC(=O)SRaa、−OC(=O)Raa、−OCO2Raa、−OC(=O)N(Rbb)2、−OC(=NRbb)Raa、−OC(=NRbb)ORaa、−OC(=NRbb)N(Rbb)2、−OS(=O)Raa、−OSO2Raa、−OSi(Raa)3、−OP(Rcc)2、−OP(Rcc)3、−OP(=O)2Raa、−OP(=O)(Raa)2、−OP(=O)(ORcc)2、−OP(=O)2N(Rbb)2、および−OP(=O)(NRbb)2(ここでRaa、Rbb、およびRccは、本明細書中に定義されるとおりである)から選択される基を包含する。
用語「アミノ」は、基−NH2を指す。用語「置換アミノ」は、延長線上で考えると、単置換アミノ、二置換アミノ、または三置換アミノを指す。ある態様において、「置換アミノ」は、単置換アミノまたは二置換アミノ基である。
用語「単置換アミノ」は、アミノ基を指し、ここで親分子へ直接付着されている窒素原子は、1個の水素および水素以外の1個の基で置換されており、および−NH(Rbb)、−NHC(=O)Raa、−NHCO2Raa、−NHC(=O)N(Rbb)2、−NHC(=NRbb)N(Rbb)2、−NHSO2Raa、−NHP(=O)(ORcc)2、および−NHP(=O)(NRbb)2(ここでRaa、RbbおよびRccは、本明細書に定義されるとおりであり、およびここで基−NH(Rbb)のRbbは、水素ではない)から選択される基を包含する。
用語「二置換アミノ」は、アミノ基を指し、ここで親分子へ直接付着されている窒素原子は、水素以外の2個の基で置換されており、および−N(Rbb)2、−NRbbC(=O)Raa、−NRbbCO2Raa、−NRbbC(=O)N(Rbb)2、−NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、−NRbbSO2Raa、−NRbbP(=O)(ORcc)2、および−NRbbP(=O)(NRbb)2(ここでRaa、Rbb、およびRccは、本明細書に定義されるとおりであるが、ただし親分子へ直接付着されている窒素原子は水素で置換されていない)から選択される基を包含する。
用語「三置換アミノ」は、アミノ基を指し、ここで親分子へ直接付着されている窒素原子は、3個の基で置換されており、および−N(Rbb)3および−N(Rbb)3 +Xー(ここでRbbおよびXーは、本明細書に定義されるとおりである)から選択される基を包含する。
用語「スルホニル」は、−SO2N(Rbb)2、−SO2Raa、および−SO2ORaa(ここでRaaおよびRbbは、本明細書に定義されるとおりである)から選択される基を指す。
用語「スルフィニル」は、基−S(=O)Raa(ここでRaaは、本明細書に定義されるとおりである)を指す。
用語「アシル」は、一般式−C(=O)RX1、−C(=O)ORX1、−C(=O)−O−C(=O)RX1、−C(=O)SRX1、−C(=O)N(RX1)2、−C(=S)RX1、−C(=S)N(RX1)2、および−C(=S)S(RX1)、−C(=NRX1)RX1、−C(=NRX1)ORX1、−C(=NRX1)SRX1、および−C(=NRX1)N(RX1)2を有する基を指し、ここでRX1は、水素;ハロゲン;置換または非置換のヒドロキシル;置換または非置換のチオール;置換または非置換のアミノ;置換または非置換のアシル、環式または非環式の、置換または非置換の、分枝または非分枝の脂肪族;環式または非環式の、置換または非置換の、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族;環式または非環式の、置換または非置換の、分枝または非分枝のアルキル;環式または非環式の、置換または非置換の、分枝または非分枝のアルケニル;置換または非置換のアルキニル;置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノまたはジ−脂肪族アミノ、モノまたはジ−ヘテロ脂肪族アミノ、モノまたはジ−アルキルアミノ、モノまたはジ−ヘテロアルキルアミノ、モノまたはジ−アリールアミノ、またはモノまたはジ−ヘテロアリールアミノであるか;または2個のRX1基は一緒になって、5〜6員のヘテロ環を形成する。例示的なアシル基は、アルデヒド(−CHO)、カルボン酸(−CO2H)、ケトン、ハロゲン化アシル、エステル、アミド、イミン、カーボナート、カルバマート、および尿素を包含する。アシル置換基は、これらに限定されないが、安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載の置換基のいずれも包含する(例として、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ等、これらの各々は、さらに置換されても、またはされなくてもよい)。
用語「シリル」は、基−Si(Raa)3(ここでRaaは、本明細書に定義されるとおりである)を指す。
用語「オキソ」は、基=Oを指し、および用語「チオオキソ」は、基=Sを指す。
窒素原子は、原子価が許す限り、置換または非置換であり得、一級、二級、三級、および四級窒素原子を包含する。例示的な窒素原子置換基は、これらに限定されないが、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、ーSO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、ーC(=O)SRcc、ーC(=S)SRcc、ーP(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員のヘテロアリールを包含し、またはN原子へ付着されている2個のRcc基は結び付いて、3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており、およびここでRaa、Rbb、RccおよびRddは、上に定義されるとおりである。
ある態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である(また本明細書において「アミノ保護基」としても言及される)。窒素保護基は、これらに限定されないが、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、C1〜10アルキル(例として、アラルキル、ヘテロアラルキル)、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員のヘテロアリール基を包含し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており、およびここでRaa、Rbb、RccおよびRddは、本明細書に定義されるとおりである。窒素保護基は、当該技術分野において周知であり、およびProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999(参照により本明細書に組み込まれる)に詳細に記載されるものを包含する。
例えば、アミド基などの窒素保護基(例として、−C(=O)Raa)は、これらに限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、3−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、3−ピリジルカルボキサミド、N−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、p−フェニルベンズアミド、o−ニトフェニルアセトアミド、o−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、(N’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ)アセトアミド、3−(p−ヒドロキシフェニル)プロパンアミド、3−(o−ニトロフェニル)プロパンアミド、2−メチル−2−(o−ニトロフェノキシ)プロパンアミド、2−メチル−2−(o−フェニルアゾフェノキシ)プロパンアミド、4−クロロブタンアミド、3−メチル−3−ニトロブタンアミド、o−ニトロシンナミド、N−アセチルメチオニン誘導体、o−ニトロベンズアミドおよびo−(ベンゾイルオキシメチル)ベンズアミドを包含する。
カルバマート基などの窒素保護基(例として、ーC(=O)ORaa)は、これらに限定されないが、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、9−フルオレニルメチルカルバマート(Fmoc)、9−(2−スルホ)フルオレニルメチルカルバマート、9−(2,7−ジブロモ)フルオレニルメチルカルバマート、2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル)]メチルカルバマート(DBD−Tmoc)、4−メトキシフェナシルカルバマート(Phenoc)、2,2,2−トリクロロエチルカルバマート(Troc)、2−トリメチルシリルエチルカルバマート(Teoc)、2−フェニルエチルカルバマート(hZ)、1−(1−アダマンチル)−1−メチルエチルカルバマート(Adpoc)、1,1−ジメチル−2−ハロエチルカルバマート、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチルカルバマート(DB−t−BOC)、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチルカルバマート(TCBOC)、1−メチル−1−(4−ビフェニリル)エチルカルバマート(Bpoc)、1−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−1−メチルエチルカルバマート(t−Bumeoc)、2−(2’−および4’−ピリジル)エチルカルバマート(Pyoc)、2−(N,N−ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチルカルバマート、t−ブチルカルバマート(BOCまたはBoc)、1−アダマンチルカルバマート(Adoc)、ビニルカルバマート(Voc)、アリルカルバマート(Alloc)、1−イソプロピルアリルカルバマート(Ipaoc)、シンナミルカルバマート(Coc)、4−ニトロシンナミルカルバマート(Noc)、8−キノリルカルバマート、N−ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート(Cbz)、p−メトキシベンジルカルバマート(Moz)、p−ニトベンジルカルバマート、p−ブロモベンジルカルバマート、p−クロロベンジルカルバマート、2,4−ジクロロベンジルカルバマート、4−メチルスルフィニルベンジルカルバマート(Msz)、9−アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、2−メチルチオエチルカルバマート、2−メチルスルホニルエチルカルバマート、2−(p−トルエンスルホニル)エチルカルバマート、[2−(1,3−ジチアニル)]メチルカルバマート(Dmoc)、4−メチルチオフェニルカルバマート(Mtpc)、2,4−ジメチルチオフェニルカルバマート(Bmpc)、2−ホスホニオエチルカルバマート(Peoc)、2−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート(Ppoc)、1,1−ジメチル−2−シアノエチルカルバマート、m−クロロ−p−アシルオキシベンジルカルバマート、p−(ジヒドロキシボリル)ベンジルカルバマート、5−ベンズイソキサゾリルメチルカルバマート、2−(トリフルオロメチル)−6−クロモニルメチルカルバマート(Tcroc)、m−ニトロフェニルカルバマート、3,5−ジメトキシベンジルカルバマート、o−ニトロベンジルカルバマート、3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジルカルバマート、フェニル(o−ニトロフェニル)メチルカルバマート、t−アミルカルバマート、S−ベンジルチオカルバマート、p−シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート、シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、p−デシルオキシベンジルカルバマート、2,2−ジメトキシアシルビニルカルバマート、o−(N,N−ジメチルカルボキサミド)ベンジルカルバマート、1,1−ジメチル−3−(N,N−ジメチルカルボキサミド)プロピルカルバマート、1,1−ジメチルプロピニルカルバマート、ジ(2−ピリジル)メチルカルバマート、2−フラニルメチルカルバマート、2−ヨードエチルカルバマート、イソボルニルカルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、p−(p’−メトキシフェニルアゾ)ベンジルカルバマート、1−メチルシクロブチルカルバマート、1−メチルシクロヘキシルカルバマート、1−メチル−1−シクロプロピルメチルカルバマート、1−メチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)エチルカルバマート、1−メチル−1−(p−フェニルアゾフェニル)エチルカルバマート、1−メチル−1−フェニルエチルカルバマート、1−メチル−1−(4−ピリジル)エチルカルバマート、フェニルカルバマート、p−(フェニルアゾ)ベンジルカルバマート、2,4,6−トリ−t−ブチルフェニルカルバマート、4−(トリメチルアンモニウム)ベンジルカルバマート、および2,4,6−トリメチルベンジルカルバマートを包含する。
スルホンアミド基などの窒素保護基(例として、ーS(=O)2Raa)は、これらに限定されないが、p−トルエンスルホンアミド(Ts)、ベンゼンスルホンアミド、2,3,6−トリメチル−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Mtr)、2,4,6−トリメトキシベンゼンスルホンアミド(Mtb)、2,6−ジメチル−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Pme)、2,3,5,6−テトラメチル−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Mte)、4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Mbs)、2,4,6−トリメチルベンゼンスルホンアミド(Mts)、2,6−ジメトキシ−4−メチルベンゼンスルホンアミド(iMds)、2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホンアミド(Pmc)、メタンスルホンアミド(Ms)、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド(SES)、9−アントラセンスルホンアミド、4−(4’,8’−ジメトキシナフチルメチル)ベンゼンスルホンアミド(DNMBS)、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを包含する。
他の窒素保護基は、これらに限定されないが、フェノチアジニル−(10)−アシル誘導体、N’−p−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、N’−フェニルアミノチオアシル誘導体、N−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N−アセチルメチオニン誘導体、4,5−ジフェニル−3−オキサゾリン−2−オン、N−フタルイミド、N−ジチアスクシンイミド(Dts)、N−2,3−ジフェニルマレイミド、N−2,5−ジメチルピロール、N−1,1,4,4−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体(STA塩基)、5−置換1,3−ジメチル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、5−置換1,3−ジベンジル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、1−置換3,5−ジニトロ−4−ピリドン、N−メチルアミン、N−アリルアミン、N−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン(SEM)、N−3−アセトキシプロピルアミン、N−(1−イソプロピル−4−ニトロ−2−オキソ−3−ピロリン−3−イル)アミン、四級アンモニウム塩、N−ベンジルアミン、N−ジ(4−メトキシフェニル)メチルアミン、N−5−ジベンゾスベリル(suberyl)アミン、N−トリフェニルメチルアミン(Tr)、N−[(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル]アミン(MMTr)、N−9−フェニルフルオレニルアミン(PhF)、N−2,7−ジクロロ−9−フルオレニルメチレンアミン、N−フェロセニルメチルアミノ(Fcm)、N−2−ピコリルアミノN’−オキシド、N−1,1−ジメチルチオメチレンアミン、N−ベンジリデンアミン、N−p−メトキシベンジリデンアミン、N−ジフェニルメチレンアミン、N−[(2−ピリジル)メシチル]メチレンアミン、N−(N’,N’−ジメチルアミノメチレン)アミン、N,N’−イソプロピリデンジアミン、N−p−ニトロベンジリデンアミン、N−サリチリデンアミン、N−5−クロロサリチリデンアミン、N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンアミン、N−シクロヘキシリデンアミン、N−(5,5−ジメチル−3−オキソ−1−シクロヘキセニル)アミン、N−ボラン誘導体、N−ジフェニルボリン酸誘導体、N−[フェニル(ペンタアシルクロム−またはタングステン)アシル]アミン、N−銅キレート、N−亜鉛キレート、N−ニトロアミン、N−ニトロソアミン、アミンN−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド(Dpp)、ジメチルチオホスフィンアミド(Mpt)、ジフェニルチオホスフィンアミド(Ppt)、ホスホロアミド酸ジアルキル、ホスホロアミド酸ジベンジル、ホスホロアミド酸ジフェニル、ベンゼンスルフェンアミド、o−ニトロベンゼンスルフェンアミド(Nps)、2,4−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2−ニトロ−4−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および3−ニトロピリジンスルフェンアミド(Npys)を包含する。
ある態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基(また本明細書において「ヒドロキシル保護基」とも言及される)である。酸素保護基は、これらに限定されないが、−Raa、−N(Rbb)2、−C(=O)SRaa、−C(=O)Raa、−CO2Raa、−C(=O)N(Rbb)2、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRbb)ORaa、−C(=NRbb)N(Rbb)2、−S(=O)Raa、−SO2Raa、−Si(Raa)3、−P(Rcc)2、−P(Rcc)3、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)(ORcc)2、−P(=O)2N(Rbb)2、および−P(=O)(NRbb)2を包含し、ここでRaa、Rbb、およびRccは、本明細書に定義されるとおりである。酸素保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999(参照により本明細書に組み込まれる)に詳細に記載されるものを包含する。
例示的な酸素保護基は、これらに限定されないが、メチル、メトキシルメチル(MOM)、メチルチオメチル(MTM)、t−ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル(SMOM)、ベンジルオキシメチル(BOM)、p−メトキシベンジルオキシメチル(PMBM)、(4−メトキシフェノキシ)メチル(p−AOM)、グアヤコールメチル(GUM)、t−ブトキシメチル、4−ペンテニルオキシメチル(POM)、シロキシメチル、2−メトキシエトキシメチル(MEM)、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEMOR)、テトラヒドロピラニル(THP)、3−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシテトラヒドロピラニル(MTHP)、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S−ジオキシド、1−[(2−クロロ−4−メチル)フェニル]−4−メトキシピペリジン−4−イル(CTMP)、1,4−ジオキサン−2−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7,8,8−トリメチル−4,7−メタノベンゾフラン−2−イル、1−エトキシエチル、1−(2−クロロエトキシ)エチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−(フェニルセレニル)エチル、t−ブチル、アリル、p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、2,4−ジニトロフェニル、ベンジル(Bn)、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル、p−フェニルベンジル、2−ピコリル、4−ピコリル、3−メチル−2−ピコリルN−オキシド、ジフェニルメチル、p,p’−ジニトロベンズヒドリル、5−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p−メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p−メトキシフェニル)メチル、4−(4’−ブロモフェナシルオキシフェニル)ジフェニルメチル、4,4’,4’’−トリス(4,5−ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4’’−トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4’’−トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3−(イミダゾl−1−イル)ビス(4’,4’’−ジメトキシフェニル)メチル、1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−1’−ピレニルメチル、9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントリル、1,3−ベンゾジチオラン−2−イル、ベンズイソチアゾリルS,S−ジオキシド、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ジメチルイソプロピルシリル(IPDMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、ジメチルテキシルシリル、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル(DPMS)、t−ブチルメトキシフェニルシリル(TBMPS)、ホルマート、ベンゾイルホルマート、アセタート、クロロアセタート、ジクロロアセタート、トリクロロアセタート、トリフルオロアセタート、メトキシアセタート、トリフェニルメトキシアセタート、フェノキシアセタート、p−クロロフェノキシアセタート、3−フェニルプロピオナート、4−オキソペンタノアート(レブリナート)、4,4−(エチレンジチオ)ペンタノアート(レブリノイルジチオアセタール)、ピバロアート、アダマントアート、クロトアート、4−メトキシクロトン酸、安息香酸、p−フェニル安息香酸、2,4,6−トリメチル安息香酸(メシトアート)、炭酸メチル、9−フルオレニルメチルカーボナート(Fmoc)、炭酸エチル、2,2,2−トリクロロエチルカーボナート(Troc)、2−(トリメチルシリル)エチルカーボナート(TMSEC)、2−(フェニルスルホニル)エチルカーボナート(Psec)、2−(トリフェニルホスホニオ)エチルカーボナート(Peoc)、炭酸イソブチル、炭酸ビニル、炭酸アリル、炭酸t−ブチル(BOCまたはBoc)、p−ニトロフェニルカーボナート、炭酸ベンジル、p−メトキシベンジルカーボナート、3,4−ジメトキシベンジルカーボナート、o−ニトロベンジルカーボナート、p−ニトロベンジルカーボナート、S−ベンジルチオカーボナート、4−エトキシ−1−ナフチルカーボナート、メチルジチオカーボナート、2−ヨード安息香酸、酪酸4−アジド、4−ニトロ−4−メチルペンタノアート、o−(ジブロモメチル)安息香酸、2−ホルミルベンゼンスルホナート、2−(メチルチオメトキシ)エチル、4−(メチルチオメトキシ)ブチラート、2−(メチルチオメトキシメチル)安息香酸、2,6−ジクロロ−4−メチルフェノキシアセタート、2,6−ジクロロ−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノキシアセタート、2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシアセタート、クロロジフェニルアセタート、イソブチラート、モノスクシノアート、(E)−2−メチル−2−ブテノアート、o−(メトキシアシル)安息香酸、α−ナフトアート、ニトラート、アルキルN,N,N’,N’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルN−フェニルカルバマート、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル2,4−ジニトロフェニルスルフェナート、スルファート、メタンスルホナート(メシラート)、スルホン酸ベンジル、およびトシラート(Ts)を包含する。
ある態様において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基(また「チオール保護基」としても言及される)である。硫黄保護基は、これらに限定されないが、−Raa、−N(Rbb)2、−C(=O)SRaa、−C(=O)Raa、−CO2Raa、−C(=O)N(Rbb)2、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRbb)ORaa、−C(=NRbb)N(Rbb)2、−S(=O)Raa、−SO2Raa、−Si(Raa)3、−P(Rcc)2、−P(Rcc)3、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)(ORcc)2、−P(=O)2N(Rbb)2、および−P(=O)(NRbb)2を包含し、ここでRaa、Rbb、およびRccは、本明細書に定義されるとおりである。硫黄保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in OrganicSynthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999(参照におり本明細書に組み込まれる)に詳細に記載されるものを包含する。
本明細書に使用されるとおり、「脱離基(LG)」は、不均等結合開裂において電子対ともに逸脱する分子フラグメントを指す技術的に理解される用語(an art-understood term)であり、ここで分子フラグメントは、アニオンまたは中性分子である。本明細書に使用されるとおり、脱離基は、求核試薬によって置換される(displaced)ことが可能な原子または基であり得る。例えば、Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)を参照。例示的な脱離基は、これらに限定されないが、ハロ(例として、クロロ、ブロモ、ヨード)、−ORaa(O原子がカルボニル基へ付着されているとき、式中Raaは、本明細書に定義されるとおりである)、−O(C=O)RLG、または−O(SO)2RLG(例として、トシル、メシル、ベシル)を包含し、ここでRLGは、任意置換アルキル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。いくつかのケースにおいて、脱離基はハロゲンである。いくつかの態様において、脱離基はIである。
本明細書に使用されるとおり、節「少なくとも1の例」の使用は、1、2、3、4、またはそれ以上の例を指すが、範囲、例として、例えば1から4まで、1から3まで、1から2まで、2から4まで、2から3まで、または3から4までの例(両端を含む)もまた網羅する。
「非水素基」は、水素ではない特定の可変のものとして定義されるいずれの基も指す。
用語「炭水化物」または「糖類」は、多価アルコールのアルデヒド誘導体またはケトン誘導体を指す。炭水化物は、相対的に分子量が小さい化合物(例として糖)ならびに高分子量のまたはポリマー物質(例として、デンプン、グリコーゲン、およびセルロースの多糖類)を包含する。用語「糖」は、単糖類、二糖類、または多糖類を指す。単糖類は、それらが、より小さな炭水化物へ加水分解され得ないという点で、最も単純な炭水化物である。ほとんどの単糖類は、一般式CyH2yOy(例として、C6H12O6(グルコースなどのヘキソース))、式中yは、3と等しいか、または3より大きい整数である、によって表され得る。上に記載の一般式によって表されない、ある多価アルコールもまた、単糖類と考慮されてもよい。例えば、デオキシリボースは、式C5H10O4で表され、単糖類である。単糖類は通常、5個または6個の炭素原子からなり、夫々ペントースおよびヘキソースとして言及される。単糖類がアルデヒドを含有する場合、それはアルドースとして言及される;および、それがケトンを含有する場合、それはケトースとして言及される。単糖類はまた、アルドース形態またはケトース形態において3個、4個、または7個の炭素原子からなってもよく、夫々トリオース、テトロース、およびヘプトースとして言及される。グリセルアルデヒドおよびジヒドロキシアセトンは夫々、アルドトリオース糖およびケトトリオース糖であると考慮される。アルドテトロース糖の例は、エリトロースおよびトレオースを包含する;およびケトテトロース糖は、エリトルロースを包含する。アルドペントース糖は、リボース、アラビノース、キシロース、およびリキソースを包含する;およびケトペントース糖は、リブロース、アラブロース、キシルロース、およびリキスロースを包含する。アルドヘキソース糖の例は、グルコース(例としてデキストロース)、マンノース、ガラクトース、アロース、アルトロース、タロース、グロース、およびイドースを包含する;およびケトヘキソース糖は、フルクトース、プシコース、ソルボース、およびタガトースを包含する。ケトヘプトース糖は、セドヘプツロースを包含する。ヒドロキシル基(−OH)を持つ単糖類の各炭素原子は、最初と最後の炭素を例外として、非対称であり、炭素原子を、2つの可能な立体配置(RまたはS)をもつ立体中心となす。この非対称性のため、多くの異性体が、いずれか所与の単糖類の式で存在してもよい。アルドヘキソースであるD−グルコースは例えば、式C6H12O6を有し、その炭素原子のうち2個以外のすべてが、ステレオジェニック(stereogenic)であり、D−グルコースを16(すなわち24)の可能な立体異性体の1つとさせる。DまたはLの配置が、カルボニル基から最も遠い非対称炭素の配向性に従い、なされる:標準的なフィッシャー投影において、ヒドロキシル基が右手にある場合、分子はD糖であり、そうでなければ、それはL糖である。直鎖単糖類のアルデヒド基またはケトン基は、異なる炭素原子上のヒドロキシル基と可逆的に反応して、ヘミアセタールまたはヘミケタールを形成し、2個の炭素原子間の酸素架橋をもつヘテロ環を形成するであろう。5個および6個の原子をもつ環は夫々、フラノース形態およびピラノース形態と呼ばれ、直鎖形態との平衡状態で存在する。直鎖形態から環状形態への変換の間、カルボニル酸素を含有する炭素原子は、アノマー炭素と呼ばれ、2つの可能な立体配置をもつ立体中心(a stereogenic center)となる:酸素原子は、環の平面の上または下のいずれかの位置を取ってもよい。その結果得られる立体異性体の可能な対は、アノマーと呼ばれる。αアノマーにおいて、アノマー炭素上の−OH置換基は、ーCH2OH側枝から環の逆側(トランス)上にある。その代わりの形態は、ーCH2OH置換基およびアノマーヒドロキシルが環平面の同じ側(シス)上にあり、βと呼ばれる。2個以上の結び付いた単糖類単位を包含する炭水化物は夫々、二糖類または多糖類(例として三糖類)と呼ばれる。脱水反応を介して形成された、グリコシド連結として知られる共有結合によって一緒に結合された2個以上の単糖類単位は、一方の単糖類からの水素原子および他方のからのヒドロキシル基の喪失をもたらす。例示的な二糖類は、スクロース、ラクツロース、ラクトース、マルトース、イソマルトース、トレハロース、セロビオース、キシロビオース、ラミナリビオース、ゲンチオビオース、マンノビオース、メリビオース、ニゲロース、またはルチノースを包含する。例示的な三糖類は、これらに限定されないが、イソマルトトリオース、ニゲロトリオース、マルトトリオース、メレジトース、マルトトリウロース(maltotriulose)、ラフィノース、およびケストースを包含する。用語炭水化物はまた、本明細書に記載の炭水化物の他の天然または合成の立体異性体も包含する。
これらのおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、例、および請求項により詳細に記載される。本発明は、例示的に挙げられた上の置換基によって、いかなるやり方においても限定されることは意図していない。
他の定義
本明細書に使用されるとおり、用語「塩」は、いずれかおよびすべての塩を指し、薬学的に許容し得る塩を網羅する。
本明細書に使用されるとおり、用語「塩」は、いずれかおよびすべての塩を指し、薬学的に許容し得る塩を網羅する。
用語「薬学的に許容し得る塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等のない、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に好適であり、および合理的な利益/リスク比に見合う、それらの塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において周知である. 例えば、Berge et al.は、薬学的に許容し得る塩を、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19(参照により本明細書に組み込まれる)において詳細に記載する。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機および有機の酸および塩基に由来するものを包含する。薬学的に許容し得る、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸で、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸で、またはイオン交換などの当該技術分野において知られている他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、樟脳、カンファースルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸の塩等を包含する。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびN+(C1〜4アルキル)4 ーの塩を包含する。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。さらなる薬学的に許容し得る塩は、適切なときに、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシラート、スルファート、ホスファート、ニトラート、低級アルキルスルホナート、およびアリールスルホナートなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンのカチオンを包含する。
用語「溶媒和物」は、通常加溶媒分解反応によって、溶媒と関連している化合物、またはその塩の形態を指す。この物理的な関連は、水素結合を包含してもよい。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、DMSO、THF、ジエチルエーテル等を包含する。本明細書に記載の化合物は、例として結晶形態で調製されてもよく、溶媒和されてもよい。好適な溶媒和物は、薬学的に許容し得る溶媒和物を包含し、および化学量論的な溶媒和物および非化学量論的な溶媒和物の両方をさらに含む。ある実例において、溶媒和物は、例えば1以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれているとき、単離することが可能であろう。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を網羅する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラート、およびメタノラートを包含する。
用語「水和物」は、水と関連している化合物を指す。典型的には、化合物の水和物中に含有される水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して一定の比にある。したがって、化合物の水和物は、例えば一般式R・xH2O、式中Rは化合物であり、およびxは0より大きい数である、によって表さられてもよい。所与の化合物は、1より多いタイプの水和物、例として、一水和物(xは1である)、1より低い水和物(xは、0より大きく、1より小さい数字である)、例として、ヘミ水和物(R・0.5H2O)、およびポリ水和物(xは、1より大きい数字であり、例として二水和物(R・2H2O)および六水和物(R・6H2O))を形成してもよい。
用語「互変異性体」または「互変異性体の」は、水素原子の少なくとも1つのホルマール移動および少なくとも1つの原子価の変化(例として、単結合〜二重結合、三重結合〜単結合、または逆も同様)の結果として生じる、2個以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒、およびpHを包含する数種の因子に依存する。互変異性化(すなわち、互変異性体の対を提供する反応)は、酸または塩基によって触媒されてもよい。例示的な互変異性化は、ケト〜エノール、アミド〜イミド、ラクタム〜ラクチム、エナミン〜イミン、およびエナミン〜(異なるエナミン)の互変異性化を包含する。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序の点で、またはそれらの原子の空間中の配置の点で異なる化合物が、「異性体」と称されることもまた理解されるべきである。それらの原子の空間中の配置の点で異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせることができないものは、「鏡像異性体」と称される。化合物が非対称中心を有する、例えば、それが4個の異なる基へ結合されているとき、一対の鏡像異性体が可能になる。鏡像異性体は、その非対称中心の絶対立体配置によって特徴付けられ得、およびCahnおよびPrelogのRおよびSの順序付け規則によってか、または分子が偏光平面を回転させ、右旋性または左旋性として(すわなち、(+)または(−)異性体の夫々として)指定されるやり方によって、記載される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体またはそれらの混合物のいずれかとして存在し得る。等しい割合の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
用語「多形」は、化合物(またはその塩、水和物、または溶媒和物)の結晶形態を指す。全多形は、同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は通常、異なるX線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学および電気特性、安定性、および溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化の速度、保管温度、および他の因子は、優位になる一結晶形態を引き起こしてもよい。化合物の種々の多形は、異なる条件下での結晶化によって調製され得る。
用語「プロドラッグ」は、開裂可能な基を有し、加溶媒分解によってまたは生理学的条件下で、本明細書に記載の化合物になる化合物を指し、これはin vivoで薬学的に活性である。かかる例は、これらに限定されないが、コリンエステル誘導体等、N−アルキルモルホリンエステル等を包含する。本明細書に記載の化合物の他の誘導体は、それらの酸形態および酸誘導体形態の両方において活性を有するが、酸感受性の形態において、溶解度、組織適合性、または哺乳生物における遅延放出の利点をしばしば提示する(Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照)。プロドラッグは、当該技術分野の実践者に周知の酸誘導体、例えば、親の酸の好適なアルコールとの反応によって調製されるエステル、または親の酸化合物の置換または非置換のアミンとの反応によって調製されるアミド、または酸無水物、または混合された無水物などを包含する。本明細書に記載の化合物上のペンダント、単純な脂肪族または芳香族エステル、アミド、および酸性基に由来する無水物が特定のプロドラッグである。いくつかのケースにおいて、(アシルオキシ)アルキルエステルまたは((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステルタイプのプロドラッグを調製することが望ましい。本明細書に記載の化合物のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、C7〜C12置換アリール、およびC7〜C12アリールアルキルエステルが好ましい場合もある。
用語「組成物」および「製剤(formulation)」は、互換的に使用される。
投与が企図される「対象」は、ヒト(すなわち、あらゆる年齢群の男性または女性、例として小児の対象(例として、幼児、子ども、または青年)または成人の対象(例として、若年の成人、中年の成人、または高齢の成人))または非ヒト動物を指す。ある態様において、非ヒト動物は、哺乳動物(例として、霊長目の動物(例として、カニクイザルまたはアカゲザル)、商業的に関連のある哺乳動物(例として、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、またはイヌ)、またはトリ(例として、ニワトリ、アヒル、カモ、またはシチメンチョウなどの商業的に関連のあるトリ))である。ある態様において、非ヒト動物は、魚類、爬虫類、または両生類の動物である。非ヒト動物は、発生のあらゆるステージのオスまたはメスであってもよい。非ヒト動物は、遺伝子導入動物または遺伝子組換え動物であってもよい。「疾患」、「障害」および「状態」は、本明細書において互換的に使用される。
用語「投与する」、「投与すること」または「投与」は、本明細書に記載の化合物、またはその組成物を、対象においてまたは対象へ、移植すること、吸収させること、摂取させること、注射すること、吸入させること、またはそうでなければ導入することを指す。
本明細書に使用されるとおり、および特別の定めがない限り、用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、対象が、特定された感染性疾患または炎症状態を患う間に生じる、感染性疾患または炎症状態の重篤度を低減させるか、または感染性疾患または炎症状態の進行を遅らせるかまたは減速させる行為(「治療的処置」)を企図し、および対象が、特定された感染性疾患または炎症状態を患い始める前に生じる行為(「予防的処置」)もまた企図する。
一般に、化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を引き出すのに充分な量を指す。当業者に解されるであろうとおり、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置される疾患、投与の様式、および対象の年齢、健康、および状態などの因子に応じて変動してもよい。有効量は、治療的処置および予防的処置を網羅する。
本明細書に使用されるとおり、および特別の定めがない限り、化合物の「治療的有効量」は、感染性疾患または炎症状態の処置において治療的利益を提供するのに、または感染性疾患または炎症状態に関連する1以上の症状を遅延させるかまたは最小化させるのに、充分な量である。化合物の治療的有効量は、治療剤単独、または他の治療薬と組み合わせた量を意味し、かかる量は、感染性疾患または炎症状態の処置において治療的利益を提供する。用語「治療的有効量」は、治療を全体的に改善させるか、感染性疾患または炎症状態の症状または原因を低減または回避させるか、または他の治療剤の治療効率を促進する量を網羅し得る。
本明細書に使用されるとおり、および特別の定めがない限り、化合物の「予防的有効量」は、感染性疾患または炎症状態、または感染性疾患または炎症状態に関連する1以上の症状を予防するのに、またはその再発を予防するのに、充分な量である。化合物の予防的有効量は、治療剤単独、または他の剤との組み合わせた量を意味し、かかる量は、感染性疾患または炎症状態の予防に予防的利益を提供する。用語「予防的有効量」は、予防を全体的に改善させるか、または他の予防剤の予防効率を促進する量を網羅し得る。
用語「炎症性疾患」は、炎症によって引き起こされるか、炎症の結果生じるか、または炎症をもたらす疾患を指す。用語「炎症性疾患」はまた、異常な組織損傷および/または細胞死に繋がるマクロファージ、顆粒球、および/またはTリンパ球による過剰な応答を引き起こす無調節な炎症性反応も指してもよい。炎症性疾患は、急性または慢性の炎症状態のいずれかであり得、感染または非感染性の原因の結果生じ得る。炎症性疾患は、限定せずに、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、自己免疫障害、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発性筋痛(PMR)、痛風性関節炎、変性関節炎、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、関節軟骨炎、関節リウマチ、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、全身性進行性硬化症(強皮症)、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病(例としてI型)、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、グッドパスチャー病、混合性結合組織病、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚炎、通常間質性肺炎(UIP)、アスベスト症、珪肺症、気管支拡張症、ベリリウム症、滑石肺、塵肺症、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ性間質性肺炎、巨細胞間質性肺炎、細胞性間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ウェゲナー肉芽腫症および関連する血管炎の形態(側頭動脈炎および結節性多発性動脈炎)、炎症性皮膚病、肝炎、遅延型過敏症反応(例として毒ツタ皮膚炎)、肺炎、気道炎症、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、脳炎、即時型過敏症反応、喘息、花粉症、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、腎炎、腎盂腎炎、蜂巣炎、膀胱炎(cystitis)、慢性胆嚢炎、虚血(虚血性傷害)、再灌流傷害、同種移植拒絶、宿主対移植拒絶、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、絨毛膜炎、結膜炎、涙静脈炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎(enteritis)、腸炎(enterocolitis)、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、***、扁桃腺炎、尿道炎、膀胱炎(urocystitis)、ブドウ膜炎、膣炎、脈管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊疽性筋膜炎、および壊疽性腸炎を包含する。眼の炎症性疾患は、これらに限定されないが、術後の炎症を包含する。
例
本明細書に記載の本発明が、より完全に理解されるようにするために、以下の例が記述される。本出願に記載の合成例および生物学的例は、化合物を解説するために提示される。本明細書に提供される医薬組成物、および方法は、これらの範囲を限定するものとして解釈されるべきでは決してない。
本明細書に記載の本発明が、より完全に理解されるようにするために、以下の例が記述される。本出願に記載の合成例および生物学的例は、化合物を解説するために提示される。本明細書に提供される医薬組成物、および方法は、これらの範囲を限定するものとして解釈されるべきでは決してない。
マクロライドの結合および耐性
マクロライド抗生物質は、図1に描写されるマクロライドによって例示されるとおり、細菌リボソーム中の出口トンネル(the exit tunnel)を通じて新生ペプチドの輸送を妨げることによって、ペプチド合成を阻害する。13〜16員の全マクロライド抗生物質は、ほとんど同一のマクロラクトン(またはアザラクトン)コンホメーションと結合し、そこで分子(数個のメチル基および1個のエチル基を含む)の疎水面が、ペプチジル出口トンネルの壁と関わり合い、および分子(4個のC−OおよびC=O基を含む)の親水面が、トンネルの疎水性内部へ晒されている(図2、描写されるソリスロマイシン周囲の12Å球)。例として、Bulkley et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2010, 107, 17158-17163;Tu et al., Cell (Cambridge, MA, U. S.) 2005, 121, 257-270;Hansen et al., J. Mol. Biol. 2003, 330, 1061-1075;Llano-Sotelo et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 4961-4970を参照。重大な水素結合相互作用は、デソサミン糖とリボソームとの間に生じるが、このことは、この残基が、ヒトへの使用のためFDAによって承認されている全マクロライドに存在し(しかし、獣医学における抗生物質(a veterinary antibiotic)であるタイロシンにおいて修飾されている)、結合に重要であるという見解と一致する。テリスロマイシンおよびソリスロマイシンの側鎖は、A752−U2609塩基対によるパイ−スタッキング(pi-stacking)相互作用に携わると考えられ、これによってリボソームへの結合が促進される。例として、Mankin, Curr. Opin. Microbiol. 2008, 11, 414-421;Douthwaite et al., Mol. Microbiol. 2000, 36, 183-192;Hansen et al., Mol. Microbiol. 1999, 31, 623-631を参照。ソリスロマイシンの3−アミノフェニル置換基は、水素結合を通じてA752およびG748との接触をなすとのX線結晶構造解析によって示されており、これは、テリスロマイシンとは相対的により高いソリスロマイシンの結合親和性の、部分的な主要因となり得る。例として、Llano-Sotelo et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 4961-4970を参照。ソリスロマイシンの位置C2でのフッ素原子は、C2611との疎水性接触をなし、グラム陽性細菌の一団に対する非フッ素化分子と対比して、活性が4〜16倍に増加する主要因と考えられる。例として、Llano-Sotelo et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 4961-4970を参照。
マクロライド抗生物質は、図1に描写されるマクロライドによって例示されるとおり、細菌リボソーム中の出口トンネル(the exit tunnel)を通じて新生ペプチドの輸送を妨げることによって、ペプチド合成を阻害する。13〜16員の全マクロライド抗生物質は、ほとんど同一のマクロラクトン(またはアザラクトン)コンホメーションと結合し、そこで分子(数個のメチル基および1個のエチル基を含む)の疎水面が、ペプチジル出口トンネルの壁と関わり合い、および分子(4個のC−OおよびC=O基を含む)の親水面が、トンネルの疎水性内部へ晒されている(図2、描写されるソリスロマイシン周囲の12Å球)。例として、Bulkley et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2010, 107, 17158-17163;Tu et al., Cell (Cambridge, MA, U. S.) 2005, 121, 257-270;Hansen et al., J. Mol. Biol. 2003, 330, 1061-1075;Llano-Sotelo et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 4961-4970を参照。重大な水素結合相互作用は、デソサミン糖とリボソームとの間に生じるが、このことは、この残基が、ヒトへの使用のためFDAによって承認されている全マクロライドに存在し(しかし、獣医学における抗生物質(a veterinary antibiotic)であるタイロシンにおいて修飾されている)、結合に重要であるという見解と一致する。テリスロマイシンおよびソリスロマイシンの側鎖は、A752−U2609塩基対によるパイ−スタッキング(pi-stacking)相互作用に携わると考えられ、これによってリボソームへの結合が促進される。例として、Mankin, Curr. Opin. Microbiol. 2008, 11, 414-421;Douthwaite et al., Mol. Microbiol. 2000, 36, 183-192;Hansen et al., Mol. Microbiol. 1999, 31, 623-631を参照。ソリスロマイシンの3−アミノフェニル置換基は、水素結合を通じてA752およびG748との接触をなすとのX線結晶構造解析によって示されており、これは、テリスロマイシンとは相対的により高いソリスロマイシンの結合親和性の、部分的な主要因となり得る。例として、Llano-Sotelo et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 4961-4970を参照。ソリスロマイシンの位置C2でのフッ素原子は、C2611との疎水性接触をなし、グラム陽性細菌の一団に対する非フッ素化分子と対比して、活性が4〜16倍に増加する主要因と考えられる。例として、Llano-Sotelo et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 4961-4970を参照。
マクロライド結合ポケットの修飾は、病原性細菌に共通する耐性の初期形態の1つである。これは、塩基修飾(例として、erm遺伝子によるA2058ジメチル化)、塩基の突然変異(例として、A2058G、A2059G、C2611G)、またはリボソームにおける遠位の突然変異によって引き起こされる結合ポケットのより微細な変化(例として、L4リボソームペプチド修飾)の形態を取り得る。例として、Leclercq et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 35, 1273-1276;Leclercq et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 35, 1267-1272;Weisblum, Antimicrob. Agents Chemother. 1995, 39, 577-585;Vester et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2001, 45, 1-12;Tu et al., Cell (Cambridge, MA, U. S.) 2005, 121, 257-270を参照。マクロライドの半合成修飾は、ほんの数個の位置に制限されているが、結合部位への追加の接触を通じて、結合が大いに増加することに繋がる。我々は、未だ調査されていない他の位置への修飾が、さらなる抗生物質の開発への大きな機会を提供するものと考える。
収束合成方法
完全合成マクロライドを調製するのに使用される方法は、先に記載した。例として、PCT刊行物WO2014/165792(これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照。簡潔には、方法は、マクロライドの東半分および西半分の前駆体の合成を含み、これらは、同様の複雑さをもつフラグメントとして独立に合成される。合成は、典型的には、東半分および西半分のカップリングおよび14、15、または16員のマクロライド環を形成するためのマクロラクトン化に収束する。様々な環の位置にて多様な置換基を、カップリング後ではあるがラクトン化の前、またはカップリングおよびラクトン化の両方の後、またはこれらの組み合わせて、別々の半分の合成の間に導入し得る。本明細書中、我々は、本発明の化合物、ここでデソサミン糖が修飾されている(例として、デソサミンまたはミカミノースの類似体)、のための合成を例示する。また提供されるのは、マクロライドの調製に組み込まれる、修飾糖の調製のための例示的な方法もある。
完全合成マクロライドを調製するのに使用される方法は、先に記載した。例として、PCT刊行物WO2014/165792(これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照。簡潔には、方法は、マクロライドの東半分および西半分の前駆体の合成を含み、これらは、同様の複雑さをもつフラグメントとして独立に合成される。合成は、典型的には、東半分および西半分のカップリングおよび14、15、または16員のマクロライド環を形成するためのマクロラクトン化に収束する。様々な環の位置にて多様な置換基を、カップリング後ではあるがラクトン化の前、またはカップリングおよびラクトン化の両方の後、またはこれらの組み合わせて、別々の半分の合成の間に導入し得る。本明細書中、我々は、本発明の化合物、ここでデソサミン糖が修飾されている(例として、デソサミンまたはミカミノースの類似体)、のための合成を例示する。また提供されるのは、マクロライドの調製に組み込まれる、修飾糖の調製のための例示的な方法もある。
メチル2−O−メトキシカルボニル−3,4−ジデオキシ−3−ジメチルアミノ−β−D−キシロ−へキソピラノシド(8)の合成は、Royおよび共働者らにより記載された手順を出典とした。例として、Giguere et al. J. Org. Chem. (2011) 76:9687-9698を参照。塩化メトキシカルボニルを、C2ヒドロキシル位を保護するステップにおいて、無水酢酸の代わりに使用した。中間体8から、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)との光延反応により、保護された6−アジドD−デソサミン誘導体9を81%収率で生産される。両方のヒドロキシル基の脱保護は、6−アジドD−デソアミンを提供するであろう。
アジド糖9を、2つの追加のステップにおいて、保護されたチオグリコシドへ変換した。酢酸無水物での処置によって、アノマーメトキシ位がアセトキシへ定量的に変換される。10のアセトキシ基は、チオグリコシド化の好適な脱離基であり、これは、メルカプトピリミジン、トリメチルシリルトリフラートおよび2,6−ルチジンにより実行されたことで、チオグリコシド11が68%収率で生産された。
粉末の4Åモレキュラーシーブス(moleculr sieves)を、25mLフラスコ中、火力乾燥させた。1,2−ジクロロエタン(9.7ml)中6−((2R,3R,4R,6R)−7−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−3−ヒドロキシ−4−メトキシ−4,6−ジメチルヘプタン−2−イル)−2,2,5−トリメチル−4H−1,3−ジオキシン−4−オン(12、1.10g、1.934mmol)の溶液を、上のフラスコへ加え、懸濁液を0℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸銀(I)(2.484g、9.67mmol)を、続いて1,2−ジクロロエタン(4.8mL)中(2S,3R,4S,6S)−6−(アジドメチル)−4−(ジメチルアミノ)−2−(ピリジン−2−イルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルメチルカーボナート(11、2.137g、5.80mmol)の溶液を加えた。次いで混合物を23℃まで加温し、16時間撹拌した。黄色スラリーへ、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(15mL)を加え、混合物を、セライトのパッドを通じて濾過し、50mLのジクロロメタンで溶出した。二相の濾過物を分配し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(15%アセトン−ヘキサン)によって精製することで、産物(13)が白色泡(911mg、57%)として与えられた。産物を、さらなる精製はせずに次のステップへ持って行った。
(2S,3R,4S,6S)−6−(アジドメチル)−2−(((2R,3R,4R,6R)−7−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4−メトキシ−4,6−ジメチル−2−(2,2,5−トリメチル−4−オキソ−4H−1,3−ジオキシン−6−イル)ヘプタン−3−イル)オキシ)−4−(ジメチルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルメチルカーボナート(13、911mg、1.104mmol)を、アセトニトリル(2208μl)に溶解した。フッ化水素酸(793μl、22.08mmol)を加えた。混合物を23℃にて撹拌した。2時間後、LC−MSによって、完全に変換されたことが示された。反応混合物を、100mL飽和水性重炭酸ナトリウム溶液へゆっくり加えた。混合物をエーテル(3×20mL)で抽出した。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(20% アセトン−ヘキサン)により精製することで、産物(14)が白色泡として与えられた(540mg、83%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 10.6, 7.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.60 ー 3.52 (m, 2H), 3.52 − 3.45 (m, 1H), 3.45 − 3.37 (m, 2H), 3.31 − 3.22 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 13.1, 2.6 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.81 (td, J = 12.0, 4.4 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.90 − 1.81 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.78 − 1.72 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.56 (dd, J = 14.5, 2.8 Hz, 1H), 1.45 (dd, J = 24.4, 12.2 Hz, 1H), 1.37 (dd, J = 14.5, 9.5 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.05 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.93, 162.65, 155.08, 104.53, 99.93, 99.63, 79.62, 75.78, 75.13, 73.33, 68.31, 62.56, 54.79, 54.44, 49.69, 40.58, 38.45, 33.73, 30.98, 26.30, 25.57, 24.47, 19.90, 19.55, 13.16, 9.85. FTIR (ニート(neat)), cmー1: 3427 (br), 2936 (m), 2098 (s), 1753 (s), 1720 (s), 1641 (s), 1278 (s), 1048 (s), 993 (s), 914 (s), 729 (s). HRMS (ESI): (C27H46N4O10 + H)+ について計算値(Calcd): 587.3287; 実測値(Found): 587.3305.
(2S,3R,4S,6S)−6−(アジドメチル)−4−(ジメチルアミノ)−2−(((2R,3R,4R,6R)−7−ヒドロキシ−4−メトキシ−4,6−ジメチル−2−(2,2,5−トリメチル−4−オキソ−4H−1,3−ジオキシン−6−イル)ヘプタン−3−イル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルメチルカーボナート(14、540mg、0.920mmol)を、水−飽和CH2Cl2(1841μL)に溶解した。デス・マーチン・ペルヨージナン(586mg、1.381mmol)を一塊で(in one portion)加え、懸濁液を23℃にて撹拌した。1時間後、TLC(エーテル/重炭酸ナトリウム抽出、50% アセトン−ヘキサンによる)により、完全に変換されたことが示された。反応混合物へ、エーテル(20mL)、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(10mL)、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(10mL)を加え、混合物を15分間激しく撹拌した。層を分離した。水性相をエーテルで抽出した(2×20mL)。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮することで、産物(15)が白色泡として与えられた(502mg、93%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.35 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 10.5, 7.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 10.7, 8.6 Hz, 1H), 3.45 − 3.36 (m, 2H), 3.13 (dd, J = 13.1, 2.6 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.81 (td, J = 12.0, 4.4 Hz, 1H), 2.51 − 2.41 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 1.82 − 1.72 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.55 (dd, J = 14.2, 3.2 Hz, 1H), 1.45 (dd, J = 24.2, 12.0 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.07 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 204.48, 166.95, 162.72, 155.12, 104.53, 99.88, 99.81, 78.27, 76.53, 75.11, 73.28, 62.67, 54.81, 54.44, 49.53, 41.77, 40.58, 37.32, 33.77, 26.19, 25.47, 24.56, 19.85, 15.59, 13.15, 9.76. FTIR (ニート), cmー1: 2936 (m), 2098 (s), 1753 (s), 1720 (s), 1641 (s), 1265 (s), 1049 (s), 993 (s), 912 (s), 729 (s). HRMS (ESI): (C27H44N4O10 + H)+ について計算値: 585.3130; 実測値: 585.3147.
Tert−ブチル(3−エチニルフェニル)カルバマート(16、29.0mg、0.134mmol)および(4R,5S)−4−((R)−1−アミノエチル)−3−(4−アジドブチル)−5−((R)−1−ヒドロキシプロピル)−5−メチルオキサゾリジン−2−オン(40mg、0.134mmol)を、5:1 tBuOH/H2O(0.5mL)に溶解した。アスコルビン酸ナトリウム(水中0.1M、134μl、0.013mmol)を、続いて硫酸銅(II)(水中0.1M、66.8μl、6.68μmol)を加えた。黄色溶液を23℃にて16時間撹拌した。反応混合物を、1mL飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(3×5mL)。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(3→5% メタノール−ジクロロメタン+0.3→0.5% 飽和水性水酸化アンモニウム溶液)により精製することで、産物(17)が白色固体として与えられた(60mg、87%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51 − 7.46 (m, 1H), 7.34 − 7.27 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.36 (qt, J = 13.9, 6.9 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 14.4, 7.5 Hz, 1H), 3.48 − 3.37 (m, 2H), 3.26 (qd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 2.07 − 1.80 (m, 2H), 1.71 − 1.54 (m, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.39 − 1.28 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 158.05, 152.83, 147.42, 138.94, 131.10, 129.49, 120.37, 120.19, 118.17, 115.48, 83.80, 80.55, 63.43, 49.71, 47.18, 42.49, 28.30, 26.87, 23.47, 23.38, 18.55, 15.50, 11.01. FTIR (ニート), cmー1: 3340 (br), 2960 (m), 2098 (m), 1717 (s), 1444 (s), 1265 (s), 1165 (s), 1051 (s), 729 (s). HRMS (ESI): (C26H40N6O5 + H)+ について計算値: 517.3133; 実測値: 517.3144.
西半分のアミン17(36mg、0.070mmol)を、9:1 メタノール/酢酸(0.4mL)に溶解した。シアノ水酸化ホウ素ナトリウム(8.76mg、0.139mmol)を加え、溶液を−15℃まで冷却した。東半分のアルデヒド15(40.7mg、0.070mmol)を、9:1 メタノール/酢酸(0.2mL)中の溶液として加えた。反応を−15℃にて1時間撹拌し続けた。その時点でLC−MSにより完全に変換されたことが示された。反応混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン(5mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)に溶解した。混合物を激しく撹拌し、水性層をジクロロメタンで抽出した(2×5mL)。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗産物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(50% アセトン−ヘキサン+1%トリエチルアミン)により精製することで、産物(18)が白色泡として与えられた(60mg、79%)。
TLC (50% アセトン−ヘキサン): Rf = 0.29 (UV, p−アニスアルデヒド). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 − 7.47 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 − 7.29 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.65 − 4.57 (m, 2H), 4.48 − 4.35 (m, 2H), 3.92 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.65 − 3.50 (m, 3H), 3.44 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 3.37 − 3.28 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 13.1, 2.7 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.84 − 2.71 (m, 2H), 2.48 − 2.36 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.09 − 1.99 (m, 1H), 1.99 − 1.87 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.77 − 1.54 (m, 7H), 1.66 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.51 − 1.40 (m, 1H), 1.39 − 1.33 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.08 − 1.00 (m, 9H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.46, 162.98, 158.23, 155.05, 152.76, 147.40, 138.86, 131.20, 129.44, 120.21, 120.18, 118.04, 115.42, 104.56, 100.07, 99.26, 83.50, 80.47, 79.15, 77.53, 76.86, 75.13, 62.70, 61.01, 54.84, 54.45, 54.38, 54.06, 49.72, 46.16, 42.46, 40.60, 37.37, 34.18, 29.22, 28.51, 28.30, 26.87, 26.15, 25.77, 24.15, 23.65, 23.50, 21.13, 19.58, 16.48, 15.50, 13.40, 11.05, 9.82. FTIR (ニート), cmー1: 3439 (br), 2938 (m), 2098 (s), 1749 (s), 1720 (s), 1641 (s), 1442 (s), 1278 (s), 1238 (s), 1159 (s), 1049 (s), 993 (s), 693 (s). HRMS (ESI): (C53H84N10O14 + H)+ について計算値: 1085.6241; 実測値: 1085.6241.
大環化前駆体18(60mg、0.055mmol)を、100mLフラスコ中クロロベンゼン(55mL)に溶解した。フラスコを、乾燥還流冷却器に取り付けた。溶液を、10分間アルゴンをバブリングすることによって脱気した。反応物を還流加熱した(130℃、150℃油浴)。16時間後、反応混合物を冷却して、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(25% アセトン−ヘキサン+1%トリエチルアミン)により精製することで、産物(19)が白色泡として与えられた。
TLC (50% アセトン−ヘキサン): Rf = 0.37 (UV, p−アニスアルデヒド). 1H NMR (4:1 C2でのジアステレオマー混合物, 報告された主要な異性体, 500 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 − 7.45 (m, 2H), 7.38 − 7.29 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.95 (dd, J = 10.9, 1.9 Hz, 1H), 4.60 − 4.51 (m, 2H), 4.51 − 4.35 (m, 3H), 3.84 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.75 − 3.68 (m, 1H), 3.68 − 3.61 (m, 1H), 3.40 − 3.34 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 13.1, 3.3 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J = 14.8, 10.0, 5.0 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.80 − 2.71 (m, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.09 − 1.91 (m, 4H), 1.77 − 1.43 (m, 8H), 1.51 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.19 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.08 − 1.01 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (4:1 C2でのジアステレオマー混合物, 報告された主要な異性体, 126 MHz, CDCl3) δ 205.74, 171.93, 156.93, 154.97, 152.73, 147.40, 138.89, 131.40, 129.45, 120.33, 119.76, 118.06, 115.55, 100.10, 81.04, 78.51, 78.21, 75.05, 73.99, 72.56, 65.73, 62.94, 59.10, 58.23, 54.81, 54.44, 50.04, 49.83, 49.75, 44.52, 42.78, 40.63, 40.59, 28.33, 28.30, 27.60, 27.50, 25.70, 24.21, 21.78, 21.65, 21.47, 18.60, 14.22, 13.99, 13.86, 13.72, 10.40. FTIR (ニート), cmー1: 3317 (br), 2938 (m), 2100 (s), 1745 (s), 1442 (s), 1265 (s), 1159 (s), 1053 (s), 910 (s), 729 (s). HRMS (ESI): (C50H78N10O13 + H)+ について計算値: 1027.5823; 実測値: 1027.5865.
6’−アジド−マクロライド19(10mg、9.73μmol)を、tBuOH/メタノール/水(2:2:1、0.5mL)に溶解した。2−エチニルピリジン(2.008mg、0.019mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(水中0.1M、19.47μl、1.947μmol)、および硫酸銅(II)(水中0.1M、4.87μl、0.487μmol)を順に加えた。反応物を23℃にて16時間撹拌し、その時点でLC−MSにより、完全に変換されたこと、および炭酸メチルが完全に脱保護されたことが示された。反応混合物をジクロロメタン(2mL)および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(1mL)で希釈した。層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した(3×2mL)。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ−(3→5% メタノールージクロロメタン+0.3→0.5%飽和水性水酸化アンモニウム溶液)により精製することで、産物(20)が無色フィルムとして与えられた(7.8mg、75%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.54 − 7.48 (m, 2H), 7.36 (td, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 7.20 − 7.12 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 11.0, 1.9 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 14.2, 3.9 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 14.1, 7.4 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 4.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.83 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.79 − 3.58 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.25 (dd, J = 10.1, 7.5 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.80 − 2.74 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.62 − 2.54 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.06 − 1.90 (m, 4H), 1.90 − 1.56 (m, 8H), 1.53 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.16 − 1.10 (m, 1H), 0.97 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H). FTIR (ニート), cmー1: 3468 (br), 2939 (m), 2096 (m), 1722 (s), 1442 (s), 1265 (s), 1161 (s), 1053 (s), 731 (s). HRMS (ESI): (C55H81N11O11 + H)+ について計算値: 1072.6190; 実測値: 1072.6185.
6’−ピリジルトリアゾリル−15−マクロライド20(7.8mg、7.27μmol)を、50%TFA/ジクロロメタン(1.0mL)に溶解した。溶液を室温にて2時間静置させた。その時点でLC−MSにより、出発材料が完全に変換されたことが示された。溶液を直接濃縮することで、産物(FSM−22366)がそのTFA塩として得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 − 7.93 (m, 1H), 7.93 − 7.86 (m, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 − 7.50 (m, 1H), 7.40 − 7.35 (m, 1H), 4.89 − 4.74 (m, 3H), 4.62 − 4.51 (m, 2H), 4.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.84 − 3.70 (m, 1H), 3.66 − 3.54 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.42 − 3.35 (m, 1H), 3.11 − 2.98 (m, 1H), 2.96 (br s, 3H), 2.86 (br s, 3H), 2.85 − 2.82 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.69 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.08 − 1.93 (m, 3H), 1.91 − 1.51 (m, 7H), 1.49 (s, 3H), 1.32 − 1.29 (m, 4H), 1.25 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI): (C50H73N11O9 + H)+ について計算値: 972.5665; 実測値: 972.5666.
アルコール12(350mg、0.615mmol、1等量)およびチオグリコシド251(787mg、1.85mmol、3.00等量)の混合物を、共沸蒸留(ベンゼン)によって乾燥させた。残渣を1,2−ジクロロエタン(3.1mL)に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸銀(I)(790mg、3.08mmol、5.00等量)を一塊で加えた。その結果得られたスラリーを、23℃まで加温させた。16h後、反応混合物を40℃まで加温した。合計48h後、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(10mL)を加えた。懸濁液をセライトの薄いパッド(〜2mm)に通じて濾過した。濾過物をジクロロメタンで抽出した(3×10mL)。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(80→100% 酢酸エチル−ヘキサン)により精製することで、産物が白色泡として得られた(302mg、56%)。TLC (10% メタノール−酢酸): Rf = 0.69 (UV, p−アニスアルデヒド). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 - 7.65 (m, 4H), 7.48 - 7.33 (m, 6H), 5.96 - 5.85 (m, 1H), 5.30 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.21 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 4.98 - 4.87 (m, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 4H), 3.78 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 9.7, 4.6 Hz, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 3H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.83 - 2.69 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.79 - 1.75 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.55 (dd, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 1.40 (dd, J = 24.0, 12.1 Hz, 1H), 1.31 - 1.23 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.61, 162.91, 156.18, 155.11, 135.62, 134.21, 132.56, 129.42, 129.40, 127.50, 117.98, 104.51, 100.32, 99.71, 78.84, 78.30, 75.16, 72.01, 69.08, 65.80, 62.95, 54.74, 49.39, 44.96, 40.64, 36.41, 34.01, 31.15, 26.88, 25.87, 24.19, 20.33, 19.76, 19.35, 12.96, 9.77. FTIR (ニート), cm-1: 3340 (w), 2936 (m), 1722 (s), 1720 (s), 1267 (s), 1109 (s), 1070 (m), 708 (s). HRMS (ESI): (C47H70N2O12Si + H)+ について計算値: 883.4771; 実測値: 883.4794.
フッ化水素酸(48wt%、1.23mL、34.2mmol、100当量)を23℃にて、アセトニトリル(3.4mL)中グリコシド252(302mg、0.342mmol、1等量)の撹拌溶液へ加えた。12h後、反応混合物を、100mL飽和水性重炭酸ナトリウム溶液へゆっくり加えた。混合物をエーテルで抽出した(3×20mL)。合わせたエーテル層を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥した溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(3→4% メタノール−ジクロロメタン+0.3→0.4% 30%水性水酸化アンモニウム溶液)により精製することで、産物を白色泡として得られた(150mg、68%)。TLC (10% メタノール−酢酸エチル): Rf = 0.48 (UV, p−アニスアルデヒド). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.90 (ddd, J = 16.4, 10.8, 5.2 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.43 (m, 4H), 3.92 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (ddd, J = 11.0, 7.2, 3.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 13.1, 6.5 Hz, 2H), 3.39 (dd, J = 10.7, 7.1 Hz, 2H), 3.35 - 3.20 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.94 - 1.90 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.80 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.59 (dd, J = 14.6, 2.8 Hz, 1H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.08 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.03, 162.68, 156.15, 155.17, 132.51, 118.01, 104.63, 100.30, 99.88, 79.56, 77.36, 75.14, 72.06, 68.34, 65.80, 62.87, 54.77, 49.59, 44.92, 40.62, 38.56, 33.92, 31.07, 26.04, 25.83, 23.99, 20.04, 19.87, 13.07, 9.87. FTIR (ニート), cm-1: 3377 (br), 2941 (m), 1716 (s), 1650 (s), 1265 (s), 1051(s), 993 (s), 914 (s), 731 (s). HRMS (ESI): (C31H52N2O12 + H)+ について計算値: 645.3593; 実測値: 645.3617.
デス・マーチン・ペルヨージナン(148mg、0.349mmol、1.50当量)を一塊で23℃にて、水−飽和ジクロロメタン(1.2mL)アルコールS26(150mg、0.233mmol、1当量)の溶液へ加えた。1h後、反応混合物へ、エーテル(10mL)、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(5mL)および飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(5mL)を加えた。混合物を15分間激しく撹拌した。層を分離し、水性層をエーテルで抽出した(2×10mL)。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥した溶液を減圧下で濃縮することで、産物が白色泡として得られた(135mg、90%)。TLC (10% メタノール−酢酸エチル): Rf = 0.61 (UV, p−アニスアルデヒド). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.37 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.98 - 5.83 (m, 1H), 5.29 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 4H), 3.85 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 3.43 - 3.31 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.49 (tt, J = 15.7, 6.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 6H), 1.86 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (dd, J = 14.2, 3.1 Hz, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.08 (d, J = 7.1 Hz, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 204.40, 166.99, 162.73, 156.16, 155.17, 132.49, 118.02, 104.61, 100.39, 99.82, 78.22, 78.01, 75.09, 72.04, 65.81, 62.87, 54.79, 49.45, 44.91, 41.89, 40.56, 37.38, 33.93, 30.30, 25.94, 25.82, 24.09, 20.23, 15.60, 13.06, 9.79. FTIR (ニート), cm-1: 2939 (m), 1751 (s), 1716 (s), 1641 (m), 1265 (s), 1053 (s), 993 (s), 914 (s), 729 (s). HRMS (ESI): (C31H50N2O12 + H)+ について計算値: 643.3437; 実測値: 643.3466.
シアノ水酸化ホウ素ナトリウム(26mg、0.42mmol、2.0当量)を−15℃にて、9:1 メタノール:酢酸(2.0mL)中アミン16(69mg、0.23mmol、1.1当量)の溶液へ加えた(アセトン浴、温度を、定期的にドライアイスを加えることによって維持した)。次いで、9:1 メタノール/酢酸(0.5mL)中アルデヒド253(135mg、0.21mmol、1当量)の溶液を、1分間にわたり滴加した。反応混合物を−15℃にて1h撹拌した。その時点でLC−MS分析により完全に変換されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した(〜30mmHg、30℃の水浴)。残渣を、ジクロロメタン(10mL)と飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(5mL)との間で分配した。水性層をジクロロメタンで抽出した(2×10mL)。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥した液体を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(2→4% メタノール−ジクロロメタン+0.2→0.4% 30%水性水酸化アンモニウム溶液)により精製することで、産物が白色泡として得られた(135mg、69%)。TLC (10% メタノール−酢酸エチル): Rf = 0.50 (UV, p−アニスアルデヒド). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.97 - 5.79 (m, 1H), 5.30 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 4H), 3.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.61 - 3.41 (m, 4H), 3.39 (dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.53 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.87 (s, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 4H), 1.69 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 3H), 1.45 - 1.29 (m, 4H), 1.34 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.56, 163.16, 157.96, 156.18, 155.13, 132.55, 117.94, 104.67, 100.82, 99.09, 83.33, 79.19, 78.36, 78.13, 75.18, 72.00, 65.79, 62.98, 62.10, 54.82, 54.54, 54.42, 51.03, 49.76, 44.94, 43.43, 40.63, 37.90, 34.59, 28.86, 26.32, 26.10, 25.75, 24.11, 23.60, 21.17, 20.08, 16.73, 15.66, 13.50, 11.03, 9.92. FTIR (ニート), cm-1: 3363 (br), 2939 (m), 2098 (s), 1716 (s), 1265 (s), 1240 (s), 1049 (s), 912 (s), 729 (s). HRMS (ESI): (C44H75N7O14 + H)+ について計算値: 926.5445; 実測値: 926.5469.
大環化前駆体254(135mg、0.146mmol)を、250mLフラスコ中クロロベンゼン(146mL)に溶解した。フラスコを、乾燥還流冷却器に取り付けた。乾燥アルゴンを、19ゲージの針を介し溶液に通して10分間バブリングした。次いでフラスコを150℃の油浴に浸し、反応溶液を穏やかに還流した。16h後、加熱浴を除去し、溶液を23℃まで冷却させた。冷却された溶液を減圧下で濃縮し(回転蒸発、〜10mmHg、40℃の水浴)、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(2→4% メタノール−ジクロロメタン+0.2→0.4% 30%水性水酸化アンモニウム溶液)により精製することで、産物が白色泡として得られた(88mg、70%)。TLC (10%メタノール−酢酸エチル): Rf = 0.56 (p−アニスアルデヒド). 1H NMR (6:1 C2でのジアステレオマー混合物, 主要な異性体を報告する, 500 MHz, CDCl3) δ 6.01 - 5.85 (m, 1H), 5.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.44 (m, 5H), 3.83 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 - 3.56 (m, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.39 - 3.25 (m, 4H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.84 - 2.71 (m, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.08 - 1.52 (m, 10H), 1.48 - 1.43 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.20 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 0.97 (app t, J = 6.1 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (6:1 C2でのジアステレオマー混合物, 主要な異性体を報告する, 126 MHz, CDCl3) δ 205.53, 171.65, 156.84, 156.34, 155.03, 132.75, 117.71, 100.38, 80.96, 78.47, 78.18, 75.15, 74.68, 71.82, 65.71, 65.45, 63.03, 59.09, 58.17, 54.79, 50.92, 49.87, 49.79, 44.90, 44.68, 40.59, 27.60, 26.21, 25.47, 24.17, 21.80, 21.66, 18.96, 14.24, 14.03, 13.93, 13.70, 10.33. FTIR (ニート), cm-1: 2943 (m), 2096 (s), 1743 (s), 1716 (s), 1442 (s), 1263 (s), 1057 (s), 908 (s), 729 (s). HRMS (ESI): (C41H69N7O13 + H)+ について計算値: 868.5026; 実測値: 868.5042.
メタノール(1mL)中マクロラクトン255(70mg、0.081mmol)の溶液を23℃にて24h静置させた。次いで溶液を減圧下で濃縮することで、産物が白色泡として得られた(65mg、〜100%)。TLC (10% メタノール−ジクロロメタン+1% 30%水性水酸化アンモニウム溶液): Rf = 0.45 (p−アニスアルデヒド). 1H NMR (6:1 C2でのジアステレオマー混合物, 主要な異性体を報告する, 500 MHz, CDCl3) δ 6.02 - 5.83 (m, 1H), 5.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.05 - 4.99 (m, 1H), 4.95 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 4.73 - 4.47 (m, 3H), 4.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.86 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 3H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.38 - 3.13 (m, 5H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.03 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.53 (m, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.24 - 1.17 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (6:1 C2でのジアステレオマー混合物, 主要な異性体を報告する, 126 MHz, CDCl3) δ 205.74, 171.51, 156.86, 156.34, 132.78, 117.69, 103.02, 80.99, 78.41, 78.26, 75.56, 72.22, 70.11, 65.68, 65.55, 65.30, 59.13, 57.96, 50.92, 49.98, 49.84, 45.50, 45.11, 43.03, 40.91, 40.18, 27.75, 26.20, 24.13, 23.53, 21.76, 21.66, 19.06, 14.39, 14.32, 14.26, 14.09, 10.36. FTIR (ニート), cm-1: 3317 (w), 2941 (m), 2096 (s), 1737 (s), 1716 (s), 1427 (s), 1240 (s), 1070 (s), 1045 (s), 910 (s), 729 (s). HRMS (ESI): (C39H67N7O11 + H)+ について計算値: 810.4971; 実測値: 810.4983.
1:1 tert−ブタノール:水(1.0mL)中マクロラクトンS27(65mg、0.080mmol、1当量)の溶液へ、順にtert−ブチル(3−エチニルフェニル)カルバマート(52mg、0.24mmol、3.0当量)、アスコルビン酸ナトリウムの水性溶液(0.10M、0.16mL、0.016mmol、0.20当量)および硫酸銅(II)の水性溶液(0.10M、40μL、4.0μmol、0.050当量)を加えた。混合物を23℃にて16h撹拌し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(1mL)とジクロロメタン(1mL)との間で分配した。水性層をジクロロメタンで抽出した(3×2mL)。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥した溶液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(3→5% メタノール−ジクロロメタン+0.3→0.5% 30%水性水酸化アンモニウム溶液)により精製することで、産物(256)が白色泡として得られた(77mg、93%)。1H NMR (6:1 C2でのジアステレオマー混合物, 主要な異性体を報告する, 500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.99 - 5.85 (m, 1H), 5.30 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.54 - 4.33 (m, 4H), 3.89 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.55 (m, 3H), 3.45 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.31 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.16 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.60 (m, 8H), 1.58 - 1.48 (m, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.22 - 1.16 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (6:1 C2でのジアステレオマー混合物, 主要な異性体を報告する, 126 MHz, CDCl3) δ 205.72, 171.68, 156.94, 156.35, 152.75, 147.41, 138.92, 132.77, 131.41, 129.43, 120.29, 119.74, 118.03, 117.66, 115.59, 103.04, 81.06, 78.44, 78.25, 75.52, 72.22, 70.05, 65.64, 65.52, 59.01, 57.87, 50.03, 49.83, 49.70, 45.54, 45.02, 42.73, 40.81, 40.14, 28.32, 27.68, 27.53, 24.11, 23.49, 21.71, 21.63, 19.00, 14.45, 14.30, 14.23, 14.05, 10.42. FTIR (ニート), cm-1: 3313 (w), 2945 (m), 1732 (s), 1529 (s), 1454 (s), 1240 (s), 1180 (s), 1070 (s), 1051 (s), 732 (s). HRMS (ESI): (C52H82N8O13 + H)+ について計算値: 1027.6074; 実測値: 1027.6092.
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.7mg、1.5μmol、0.020当量)およびトリ−水素化n−ブチル錫(40μL、0.15mmol、2.0当量)を順に23℃にて、THF(0.75mL)中大員環256(77mg、0.075mmol、1当量)および酢酸(21μL、0.38mmol、5.0当量)の溶液へ加えた。反応混合物を23℃にて1h撹拌し、次いでエチルエーテル(5mL)と水(5mL)との間で分配した。水性層をエーテルで抽出した(2×5mL)。エーテル層を捨て、水性層を減圧下(0.1mmHg)で濃縮することで、産物がその三酢酸塩の形態で白色固体として得られた(68mg、81%)。1H NMR (4:1 C2でのジアステレオマー混合物, 主要な異性体を報告する, 500 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 7.83 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.29 (m, 3H), 4.96 (dd, J = 10.7, 2.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 5H), 4.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.68 (s, 6H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.57 (m, 6H), 1.55 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.37 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.28 - 1.24 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (4:1 C2でのジアステレオマー混合物, 主要な異性体を報告する, 126 MHz, CD3OD) δ 207.80, 178.28, 173.37, 158.94, 155.20, 148.78, 141.26, 132.28, 130.38, 122.36, 120.96, 119.57, 116.91, 103.35, 83.35, 83.18, 80.94, 79.75, 79.38, 76.04, 71.06, 70.72, 66.88, 65.98, 59.91, 59.14, 50.99, 50.95, 46.51, 44.29, 44.15, 42.08, 40.33, 31.90, 28.87, 28.74, 28.54, 25.39, 22.83, 22.16, 19.60, 14.68, 14.66, 14.35, 14.07, 11.02, 10.93. FTIR (ニート), cm-1: 2960 (m), 1732 (s), 1570 (s), 1456 (s), 1390 (s), 1240 (s), 1166 (s), 1070 (s). HRMS (ESI): (C48H78N8O11 + H)+ について計算値: 943.5863; 実測値: 942.5870.
1:1 tert−ブタノール:水(0.20mL)中の大員環257(13mg、0.016mmol、1当量)の溶液へ、順に、3−エチニルアニリンの水性溶液(5.6mg、0.048mmol、3.0当量)、アスコルビン酸ナトリウムの水性溶液(0.10M、32μL、3.2μmol、0.20当量)および硫酸銅(II)の水性溶液(0.10M、8μL、0.8μmol、0.05当量)を加えた。混合物を23℃にて16h撹拌し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(1mL)とジクロロメタン(1mL)との間で分配した。水性層をジクロロメタンで抽出した(3×2mL)。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥した溶液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(3→5% メタノール−ジクロロメタン+0.3→0.5% 30%水性水酸化アンモニウム溶液)により精製することで、産物を白色泡として得られた(10mg、67%)。1H NMR (10:1 C2でのジアステレオマー混合物, 主要な異性体を報告する, 500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 3H), 6.71 - 6.62 (m, 1H), 6.00 - 5.85 (m, 1H), 5.30 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 10.8, 1.8 Hz, 1H), 4.58 (br s, 2H), 4.56 - 4.35 (m, 4H), 3.89 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.82 (br s, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 4H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.40 - 3.26 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 10.1, 7.5 Hz, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.07 - 1.93 (m, 3H), 1.80 - 1.48 (m, 7H), 1.44 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.19 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI): (C47H74N8O11 + H)+ について計算値: 927.5550; 実測値: 927.5557.
酢酸(1.2μL、0.022mmol、5.0当量)および水素化トリ−n−ブチル錫(2.3μL、8.6μmol、2.0当量)を順に、THF(0.1mL)中259(4.0mg、4.3μmol、1当量)の溶液へ加えた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.0mg、4.3μmol、1.0当量)を一塊で加えた。30分後、水(2mL)を反応溶液へ加えた。その結果得られた懸濁液をエーテルで抽出した(3×2mL)。エーテル層を捨て、水性層を減圧下で濃縮した(回転蒸発、10mmHg、40℃の水浴)。残渣へ50%トリフルオロ酢酸−ジクロロメタン(0.2mL)を加えた。次いで溶液を減圧下で濃縮することで、産物が白色固体として得られた(3.2mg、63%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 7.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 3H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.57 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.77 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.22 - 1.58 (m, 10H), 1.55 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.37 - 1.29 (m, 7H), 1.10 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H). HRMS (ESI): (C43H70N8O9 + H)+ について計算値: 843.5339; 実測値: 843.5352.
メチル2,2−ジクロロアセタート(2.5mg、0.018mmol、5当量)およびトリエチルアミン(2.5μL、0.018mmol、5当量)を順に23℃にて、メタノール(0.2mL)中アミン257(4.0mg、3.6μmol、1当量)の溶液へ加えた。溶液を50℃まで加温し、その温度にて19h保った。23℃まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(3→5% メタノール−ジクロロメタン+0.3→0.5% 30%水性水酸化アンモニウム溶液)により精製することで、産物が白色固体として得られた(3.1mg、83%)。1H NMR (12:1 C2でのジアステレオマー混合物, 主要な異性体を報告する, 500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 3H), 3.90 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.59 (m, 4H), 3.41 (s, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 10.1, 7.5 Hz, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.12 - 1.91 (m, 3H), 1.83 - 1.58 (m, 8H), 1.54 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.23 - 1.17 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI): (C50H78Cl2N8O12 + H)+ について計算値: 1053.5189; 実測値: 1053.5198.
ジクロロアセトアミドS27(3.1mg、2.9μmol)を23℃にて、50%トリフルオロ酢酸−ジクロロメタンに溶解した。2h後、溶液を減圧下で濃縮することで、産物が淡黄色固体として得られた(3.8mg、100%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 2H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 4H), 4.15 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 2H), 3.68 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.59 (dd, J = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 7.7, 3.4 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.76 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 3H), 1.97 - 1.59 (m, 7H), 1.54 (s, 3H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.37 - 1.27 (m, 9H), 1.10 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HRMS (ESI): (C45H70Cl2N8O10 + H)+ について計算値: 953.4665; 実測値: 953.4674.
トリエチルアミン(2.5μL、0.018mmol、5当量)およびN,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−N’’−トリフルオロスルホニルグアニジン(4.2mg、0.011mmol、3当量)を順に23℃にて、ジクロロメタン(0.2mL)中アミン257(4mg、3.6μmol、1当量)の溶液へ加えた。その結果得られた溶液を23℃にて5h撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(3→5% メタノール−ジクロロメタン+0.3→0.5% 30%水性水酸化アンモニウム溶液)により精製することで、産物が白色固体として得られた(2.2mg、52%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.79 - 8.66 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.60 - 7.39 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 3H), 4.39 - 4.20 (m, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 1H), 3.88 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.61 (m, 2H), 3.44 (s, 1H), 3.32 - 3.14 (m, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.08 - 1.91 (m, 4H), 1.82 - 1.56 (m, 7H), 1.54 (s, 9H), 1.53 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 1.48 - 1.24 (m, 13H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H). HRMS (ESI): (C59H96N10O15 + H)+ について計算値: 1185.7129; 実測値: 1185.7145.
グアニジンS28(2.2mg、1.9μmol)を50%トリフルオロ酢酸−ジクロロメタンに23℃にて溶解した。2h後、溶液を減圧下で濃縮し、産物が淡黄色固体として得られた(2.5mg、100%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 7.77 - 7.61 (m, 3H), 7.29 - 7.16 (m, 1H), 4.62 - 4.43 (m, 4H), 4.43 - 4.22 (m, 2H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.74 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.19 - 1.95 (m, 3H), 1.95 - 1.55 (m, 7H), 1.54 (s, 3H), 1.49 - 1.43 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.38 - 1.25 (m, 9H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 3H). HRMS (ESI): (C44H72N10O9 + H)+ について計算値: 885.5557; 実測値: 885.5562.
ベンジルホルムイミダート塩酸塩(2.3mg、0.013mmol、3.0当量)を−50℃にて、ジクロロメタン(0.2mL)中のアミン257(5.0mg、4.5μmol、1当量)およびトリエチルアミン(6.2μL、0.045mmol、10当量)の溶液へ加えた。溶液を30分にわたり−20℃まで加温させた。1h後、トリフルオロ酢酸(0.20mL、2.6mmol、580当量)を−20℃にて加えた。溶液を23℃まで加温させ、2h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相HPLC(10→40% アセトニトリル−水、0.1%トリフルオロ酢酸とともに、検出波長=254nm、tR=23.0分)によって精製することで、産物が白色固体として得られた(3.9mg、66%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.65 - 4.42 (m, 4H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.92 - 3.47 (m, 6H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.77 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.22 - 1.98 (m, 3H), 1.92 - 1.57 (m, 7H), 1.54 (s, 3H), 1.44 - 1.25 (m, 13H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 - 0.85 (m, 3H). 注記:C13−プロトンは、4.87ppmにて水ピークに覆われている。HRMS (ESI): (C44H71N9O9 + H)+ について計算値: 870.5448; 実測値: 870.5447.
ピリジン−3−スルホニルクロリド塩酸塩(2.9mg、0.013mmol、3.0当量)を固体として、ジクロロメタン(0.2mL)中のアミン257(5.0mg、4.5μmol、1当量)およびトリエチルアミン(6.2μL、0.045mmol、10当量)の溶液へ−50℃にて加えた。その結果得られた溶液を、30分にわたり−20℃まで加温させ、その温度にて1h撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン(1mL)と飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(1mL)との間で分配した。水性層をジクロロメタンで抽出した(2×1mL)。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥した溶液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(3→5% メタノール−ジクロロメタン+0.3→0.5% 30%水性水酸化アンモニウム溶液)により精製することで、産物が白色固体として得られた(3.5mg、73%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 8.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.56 - 4.37 (m, 3H), 4.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.88 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.49 (m, 3H), 3.38 (s, 1H), 3.25 - 3.07 (m, 3H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.54 - 2.41 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.12 - 1.90 (m, 3H), 1.77 - 1.57 (m, 8H), 1.54 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.41 - 1.30 (m, 6H), 1.27 (s, 3H), 1.26 - 1.22 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HRMS (ESI): (C53H81N9O13S + H)+ について計算値: 1084.5747; 実測値: 1084.5740.
スルホンアミドS29(3.5mg、3.2μmol)を23℃にて、50%トリフルオロ酢酸−ジクロロメタンに溶解した。2h後、溶液を減圧下で濃縮することで、産物が淡黄色固体として得られた(4.6mg、100%)。1H NMR (5:1 C2でのジアステレオマー混合物, 主要な異性体を報告する, 500 MHz, CD3OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 4H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 3H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.10 - 2.94 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.75 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.16 - 1.96 (m, 3H), 1.96 - 1.58 (m, 7H), 1.54 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.42 - 1.38 (m, 1H), 1.38 - 1.26 (m, 10H), 1.11 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI): (C48H73N9O11S + H)+ について計算値: 984.5223; 実測値: 984.5216.
ピラジン−2−カルボニルクロリド(3.2mg、0.022mmol、5.0当量)を−50℃にて、ジクロロメタン(0.2mL)中のアミン257(5.0mg、4.4μmol、1当量)およびトリエチルアミン(6.2μL、0.045mmol、10当量)の溶液へ加えた。その結果得られた溶液を30分にわたり−20℃まで加温させ、その温度にて1h撹拌した。次いでメタノール(0.5mL)を加え、溶液を23℃まで加温させた。1h後、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(5% メタノール−ジクロロメタン+0.5% 30%水性水酸化アンモニウム溶液)により精製することで、産物が白色固体として得られた(4.0mg、86%)。1H NMR (11:1 C2でのジアステレオマー混合物, 主要な異性体を報告する, 500 MHz, CDCl3) δ 9.42 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 7.5, 3.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.64 - 4.39 (m, 3H), 4.39 - 4.24 (m, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.87 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.60 (m, 3H), 3.41 (s, 1H), 3.38 - 3.20 (m, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.15 - 1.93 (m, 3H), 1.87 - 1.59 (m, 8H), 1.54 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.42 - 1.13 (m, 10H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HRMS (ESI): (C52H80N10O12 + H)+ について計算値: 1049.6030; 実測値: 1049.6038.
アミドS30(4.0mg、3.8μmol)を23℃にて、50%トリフルオロ酢酸−ジクロロメタンに溶解した。2h後、溶液を減圧下で濃縮することで、産物が淡黄色固体として得られた(4.7mg、88%)。1H NMR (10:1 C2でのジアステレオマー混合物, 主要な異性体を報告する, 500 MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 3H), 4.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.86 - 3.60 (m, 4H), 3.58 (s, 1H), 3.57 - 3.37 (m, 3H), 3.26 - 3.03 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.74 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.23 - 1.97 (m, 3H), 1.97 - 1.55 (m, 7H), 1.53 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.39 - 1.28 (m, 7H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 注記:C13−プロトンは、4.87ppmにて水ピークに覆われている。HRMS (ESI): (C48H72N10O10 + H)+ について計算値: 949.5506; 実測値: 949.5499.
1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1.0mg、8.9μmol、2.0当量)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.4mg、8.9μmol、2.0当量)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.7mg、8.9μmol、2当量)を順に、23℃にて、DMF(0.1mL)中N,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.8μL、0.045mmol、10当量)の溶液へ加えた。2分後、アミン257(5.0mg、4.5μmol、1当量)を固体として加えた。反応物を23℃にて16h撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した(0.1mmHg、35℃の水浴)。残渣をカラムクロマトグラフィー(3→5% メタノール−ジクロロメタン+0.3→0.5% 30%水性水酸化アンモニウム溶液)により精製することで、産物が白色固体として得られた(2.9mg、63%)。1H NMR (10:1 C2でのジアステレオマー混合物, 主要な異性体を報告する, 500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.36 (m, 4H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.81 - 3.56 (m, 4H), 3.34 - 3.24 (m, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.80 - 2.64 (m, 2H), 2.62 - 2.45 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.11 - 1.86 (m, 3H), 1.86 - 1.55 (m, 8H), 1.52 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.32 - 1.19 (m, 7H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI): (C52H80N10O12 + H)+ について計算値: 1037.6030; 実測値: 1037.6044.
アミドS31(2.9mg、2.8μmol)を23℃にて、50%トリフルオロ酢酸−ジクロロメタンに溶解した。2h後、溶液を減圧下で濃縮することで、産物が淡黄色固体として得られた(3.9mg、100%)。1H NMR (7:1 C2でのジアステレオマー混合物, 主要な異性体を報告する, 500 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.67 - 4.43 (m, 4H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 2H), 3.69 - 3.44 (m, 6H), 3.41 (dd, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.73 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.21 - 1.94 (m, 3H), 1.94 - 1.56 (m, 7H), 1.52 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.35 - 1.23 (m, 10H), 1.08 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI): (C47H72N10O10 + H)+ について計算値: 937.5506; 実測値: 937.5500.
塩化ベンゾイル(1.6μL、0.013mmol、3.0当量)を−50℃にて、ジクロロメタン(0.2mL)中のアミン257(5.0mg、4.5μmol)およびトリエチルアミン(6.2μL、0.045mmol、10当量)の溶液へ加えた。その結果得られた溶液を30分にわたり−20℃まで加温させ、その温度にて1h撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン(1mL)と飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(1mL)との間で分配した。水性層をジクロロメタンで抽出した(2×1mL)。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥した溶液を減圧下で濃縮した。残渣は、所望の産物および2’−OHアセチル化産物を含有しており、これをメタノール(1mL)に溶解した。24h後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(3→5% メタノール−ジクロロメタン+0.3→0.5% 30%水性水酸化アンモニウム溶液)により精製することで、産物が白色固体として得られた(3.4mg、70%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.7, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.58 - 7.31 (m, 6H), 6.78 (s, 1H), 6.63 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 3H), 3.89 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 3H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.25 (dd, J = 10.1, 7.4 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 7.8, 3.1 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.79 - 2.70 (m, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.11 - 1.88 (m, 3H), 1.88 - 1.55 (m, 8H), 1.57 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.40 - 1.32 (m, 6H), 1.24 - 1.17 (m, 4H), 0.99 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HRMS (ESI): (C55H82N8O12 + H)+ について計算値: 1047.6125; 実測値: 1047.6123.
アミドS32(3.3mg、3.15μmol)を23℃にて、50%トリフルオロ酢酸−ジクロロメタンに溶解した。2h後、溶液を減圧下で濃縮することで、産物が淡黄色固体として得られた(3.7mg、91%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.93 - 7.79 (m, 4H), 7.64 - 7.38 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 3H), 4.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.90 - 3.71 (m, 2H), 3.68 - 3.47 (m, 5H), 3.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.71 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.55 (m, 7H), 1.53 (s, 3H), 1.40 - 1.25 (m, 13H), 1.08 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HRMS (ESI): (C50H74N8O10 + H)+ について計算値: 947.5601; 実測値: 947.5595.
ピコリノイルクロリド(3.2mg、0.022mmol、5.0当量)を−50℃にて、ジクロロメタン(0.2mL)中のアミン257(5.0mg、4.4μmol、1当量)およびトリエチルアミン(6.2μL、0.045mmol、10当量)の溶液へ加えた。その結果得られた溶液を30分にわたり−20℃まで加温させ、その温度にて1h撹拌した。次いでメタノール(0.5mL)を加え、溶液を23℃まで加温させた。1h後、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(5%メタノール−ジクロロメタン+0.5% 30%水性水酸化アンモニウム溶液)により精製することで、産物が白色固体として得られた(4.0mg、86%)。1H NMR (7:1 C2でのジアステレオマー混合物, 主要な異性体を報告する, 500 MHz, CDCl3) δ 8.49 - 8.43 (m, 1H), 8.42 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 - 7.31 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 4H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.82 - 3.61 (m, 3H), 3.45 - 3.31 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 10.1, 7.5 Hz, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.11 - 1.88 (m, 3H), 1.88 - 1.55 (m, 8H), 1.54 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.40 - 1.32 (m, 9H), 1.24 - 1.17 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HRMS (ESI): (C54H81N9O12 + H)+ ついて計算値: 1048.6077; 実測値: 1048.6085.
アミドS33(4.0mg、3.8μmol)を23℃にて、50%トリフルオロ酢酸−ジクロロメタンに溶解した。2h後、溶液を減圧下で濃縮することで、産物が淡黄色固体として得られた(5.4mg、100%)。1H NMR (7:1 C2でのジアステレオマー混合物, 主要な異性体を報告する, 500 MHz, CD3OD) δ 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 4H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.86 - 3.48 (m, 7H), 3.42 (dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.74 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.22 - 1.97 (m, 3H), 1.97 - 1.54 (m, 7H), 1.53 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.38 - 1.28 (m, 7H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI): (C49H73N9O10 + H)+ について計算値: 948.5553; 実測値: 948.5537.
ピバロイルクロリド(11.0μL、0.090mmol、20当量)を0℃にて、ジクロロメタン(200μL)中のN−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン(15.6mg、0.090mmol、20当量)およびトリエチルアミン(12.4μL、0.090mmol、20当量)の溶液へシリンジを介して滴加した。添加の間に、細かい白色固体が沈殿した。懸濁液を0℃にて30分間撹拌した。上清の20μLをシリンジにより回収し、0℃にて、ジクロロメタン(0.2mL)中のアミン257(5.0mg、4.5μmol、1当量)およびトリエチルアミン(6.20μl、0.045mmol)の溶液(別のフラスコ中)へ加えた。1h後、メタノール(1.0mL)を加え、混合物を23℃まで加温させた。1h後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(5%メタノール−ジクロロメタン+0.5% 30%水性水酸化アンモニウム溶液)により精製することで、産物が白色固体として得られた(3.2mg、65%)。1H NMR (11:1 C2でのジアステレオマー混合物, 主要な異性体を報告する; 500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 21.3, 7.4 Hz, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.46 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 10.7, 1.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.37 (m, 2H), 4.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.88 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.86 - 3.54 (m, 6H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.21 (dd, J = 10.1, 7.4 Hz, 1H), 3.03 (qd, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.08 - 1.91 (m, 3H), 1.83 - 1.57 (m, 8H), 1.54 (s, 9H), 1.47 - 1.39 (m, 15H), 1.36 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.22 - 1.16 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HRMS (ESI): (C55H89N9O14 + H)+ について計算値: 1100.6602; 実測値: 1100.6597.
アミドS34(3.2mg、2.9μmol)を23℃にて、50%トリフルオロ酢酸−ジクロロメタンに溶解した。2h後、溶液を減圧下で濃縮することで、産物が淡黄色固体として得られた(3.9mg、100%)。1H NMR (11:1 C2でのジアステレオマー混合物, 主要な異性体を報告する, 500 MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 3H), 4.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.86 - 3.60 (m, 4H), 3.58 (s, 1H), 3.57 - 3.37 (m, 3H), 3.26 - 3.03 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.74 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.23 - 1.97 (m, 3H), 1.97 - 1.55 (m, 7H), 1.53 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.39 - 1.28 (m, 7H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 注記:C13−プロトンは、4.87ppmにて水ピークによって覆われる。HRMS (ESI): (C45H73N9O10 + H)+ について計算値: 900.5553; 実測値: 900.5550.
2−(tert−ブチルアミノ)アセチルクロリド塩酸塩(2.5mg、0.013mmol、3.0当量)を−50℃にて、ジクロロメタン(0.2mL)中のアミン257(5.0mg、4.5μmol、1当量)およびトリエチルアミン(6.2μL、0.045mmol、10当量)の溶液へ加えた。溶液を30分にわたり−20℃まで加温させ、その温度にて1h撹拌した。追加の2−(tert−ブチルアミノ)アセチルクロリド塩酸塩(2.5mg、0.013mmol、3.0当量)を加え、撹拌を−20℃にて継続した。1h後、反応混合物を、23℃にて加温させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(3→5% メタノール−ジクロロメタン+0.3→0.5% 30%水性水酸化アンモニウム溶液)により精製することで、産物が白色固体として得られた(3.8mg、81%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.83 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.36 (m, 3H), 3.89 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.50 (m, 4H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 3.26 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.86 - 2.68 (m, 2H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.12 - 1.91 (m, 3H), 1.88 - 1.58 (m, 8H), 1.54 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.20 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.06 (s, 9H), 0.99 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HRMS (ESI): (C54H89N9O12 + H)+ について計算値: 1056.6703; 実測値: 1056.6692.
アミドS35(3.8mg、3.6μmol)を23℃にて、50%トリフルオロ酢酸−ジクロロメタンに溶解した。2h後、溶液を減圧下で濃縮することで、産物が淡黄色固体として得られた(4.5mg、89%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 4H), 4.17 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 2H), 3.71 - 3.37 (m, 8H), 3.10 (s, 3H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.74 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.17 - 1.94 (m, 3H), 1.94 - 1.57 (m, 7H), 1.54 (s, 3H), 1.46 - 1.43 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.39 - 1.29 (m, 18H), 1.09 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 注記:C13−プロトンは、4.87ppmにて水ピークによって覆われる。HRMS (ESI): (C49H81N9O10 + H)+ について計算値: 956.6179; 実測値: 956.6180.
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.6mg、0.027mmol、5.0当量)を23℃にて、ジクロロメタン(0.2mL)中のアミン257(5.0mg、4.50μmol、1当量)およびtert−ブチル(2−オキソエチル)カルバマート(4.2mg、0.027mmol、5.0当量)の溶液へ加えた。1h後、30%水性水酸化アンモニウム溶液(0.01mL)を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(5% メタノール−ジクロロメタン+0.5% 30%水性水酸化アンモニウム溶液)により精製することで、産物が白色固体として得られた(4.7mg、72%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.29 (br s, 2H), 4.97 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.62 - 4.37 (m, 3H), 4.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.92 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.52 (m, 4H), 3.41 (s, 1H), 3.32 - 2.99 (m, 6H), 2.91 (s, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 4H), 2.56 - 2.42 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.09 - 1.92 (m, 3H), 1.86 - 1.56 (m, 8H), 1.54 (s, 9H), 1.49 - 1.32 (m, 28H), 1.27 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HRMS (ESI): (C62H104N10O15 + H)+ について計算値: 1229.7755; 実測値: 1229.7747.
アミンS36(4.7mg、3.8μmol)を23℃にて、50%トリフルオロ酢酸−ジクロロメタンに溶解した。2h後、溶液を減圧下で濃縮することで、産物が淡黄色固体として得られた(5.0mg、81%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.64 - 4.40 (m, 4H), 4.21 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 3H), 3.22 - 3.00 (m, 10H), 3.12 (s, 3H), 2.96 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.74 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.16 - 1.98 (m, 3H), 1.98 - 1.58 (m, 7H), 1.54 (s, 3H), 1.41 - 1.26 (m, 13H), 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 注記:C13−プロトンは、4.87ppmにて水ピークによって覆われる。HRMS (ESI): (C47H80N10O9 + H)+ について計算値: 929.6183; 実測値: 929.6179.
ギ酸(1.2μL、3.2μmol、6.0当量)を、クロロホルム(エタノールフリー、0.2mL)中のアミン257(6.0mg、5.3μmol、1当量)およびパラホルムアルデヒド(1.6mg、5.3μmol、10当量)の懸濁液へ加えた。混合物を70℃まで加温し、その温度にて1h保った。23℃まで冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(5% メタノール−ジクロロメタン+0.5% 30%水性水酸化アンモニウム溶液)により精製することで、産物が白色固体として得られた(3.0mg、57%)1H NMR (4:1 C2でのジアステレオマー混合物, 主要な異性体を報告する, 500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.74 (dd, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 3H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.62 - 3.41 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.11 - 2.93 (m, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.67 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.54 - 2.37 (m, 3H), 2.28 (s, 12H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.81 (app d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.76 - 1.58 (m, 8H), 1.57 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.35 - 1.30 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 - 0.98 (m, 6H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI): (C51H84N8O11 + H)+ について計算値: 985.6332; 実測値: 985.6328.
アミンS37(3.0mg、3.04μmol)を23℃にて、50%トリフルオロ酢酸−ジクロロメタンに溶解した。2h後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン(1mL)と飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(1mL)との間で分配した。水性層をジクロロメタンで抽出した(2×1mL)。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥した溶液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(5% メタノール−ジクロロメタン+0.5% 30%水性水酸化アンモニウム溶液)により精製することで、産物が薄黄色固体として得られた(1.4mg、52%)。1H NMR (3:1 C2でのジアステレオマー混合物, 主要な異性体を報告する, 500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 6.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 9.7, 2.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.19 (m, 4H), 4.17 - 3.93 (m, 1H), 3.87 - 3.42 (m, 4H), 3.21 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 3.14 - 2.94 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.69 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.57 - 2.39 (m, 3H), 2.31 (s, 12H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 8H), 1.59 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H). HRMS (ESI): (C46H76N8O9 + H)+ について計算値: 885.5808; 実測値: 885.5811.
50mL丸底フラスコにおいて、3オングストロームのモレキュラーシーブス(1.1g)を、真空下(0.1mmHg)、穏やかな火力にて加熱することによって乾燥させた。フラスコを23℃まで冷却した後、ジクロロメタン(9.84mL)中の6−((2R,3R,4R,6R)−7−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−3−ヒドロキシ−4−メトキシ−4,6−ジメチルヘプタン−2−イル)−2,2,5−トリメチル−4H−1,3−ジオキシン−4−オン(560mg、0.984mmol)および(2S,3R,4S,6R)−4−(ジベンジルアミノ)−6−メチル−2−(ピリミジン−2−イルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルベンゾアート(998mg、1.899mmol)を加えた。懸濁液を−20℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸銀(759mg、2.95mmol)を加えた。反応混合物を30分にわたり−20℃まで加温させ、次いで23℃にて24h撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)を加えた。混合物をセライトの薄いパッドに通して濾過し、ジクロロメタン(10mL)で溶出した。二相の濾過物を分配し、水性層をジクロロメタンで抽出した(2×10mL)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗産物をカラムクロマトグラフィー(15→30% エーテル−ヘキサン)により精製することで、産物が白色泡として得られた(937mg、97%)。
(2S,3R,4S,6R)−2−(((2R,3R,4R,6R)−7−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4−メトキシ−4,6−ジメチル−2−(2,2,5−トリメチル−4−オキソ−4H−1,3−ジオキシン−6−イル)ヘプタン−3−イル)オキシ)−4−(ジベンジルアミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルベンゾアート(939mg、0.956mmol)を、プラスチックバイアル中MeCN(9.6mL)に溶解し、48%フッ化水素酸(3.4mL、96mmol)を加えた。反応物を23℃にて撹拌した。1.5h後、反応混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(50mL)へ慎重に加え、酢酸エチルで抽出した(3×40mL)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗産物をカラムクロマトグラフィー(30→50% 酢酸エチル−ヘキサン)により精製することで、一級アルコールが得られた(684mg、96%)。Rf:0.38(50% 酢酸エチル−ヘキサン)。
先の反応から得られた一級アルコール(684mg、0.919mmol)をジクロロメタン(9.2mL)に溶解し、水(1μL)を加えた。デス・マーチン・ペルヨージナン(585mg、1.379mmol)を一塊で加え、混合物を23℃にて撹拌した。2h後、反応混合物をエーテル(20mL)で希釈した。飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(10mL)、飽和水性チオ硫酸ナトリウム(10mL)を加えた。混合物を30分間激しく撹拌し、層を分離した。水性層をエーテルで抽出した(3×20mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗産物をカラムクロマトグラフィー(30→50% エーテル−ヘキサン)により精製することで、表題の化合物が白色泡として与えられた(570mg、84%)。Rf:0.32(50%酢酸エチル−ヘキサン)。
9:1 CH3OH:AcOH(5.0mL)中の(4R,5S)−4−((R)−1−アミノエチル)−3−(4−アジドブチル)−5−((R)−1−ヒドロキシプロピル)−5−メチルオキサゾリジン−2−オン(245mg、0.817mmol)およびシアノ水酸化ホウ素ナトリウム(93mg、1.485mmol)の溶液へ、−20℃にて、9:1 CH3OH:AcOH(2.4mL)中の(2S,3R,4S,6R)−4−(ジベンジルアミノ)−2−(((2R,3R,4R,6R)−4−メトキシ−4,6−ジメチル−7−オキソ−2−(2,2,5−トリメチル−4−オキソ−4H−1,3−ジオキシン−6−イル)ヘプタン−3−イル)オキシ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルベンゾアート(551mg、0.743mmol)の溶液を加えた。混合物を30分にわたり−10℃まで加温させた。1h後、反応混合物を直接、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン(20mL)および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で希釈した。水性層をジクロロメタンで抽出した(3×10mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗産物を、カラムクロマトグラフィー(30→50% 酢酸エチル−ヘキサン)により精製することで、産物が白色泡として得られた(729mg、96%)。Rf:0.29(50%酢酸エチル−ヘキサン)。
(2S,3R,4S,6R)−2−(((2R,3R,4R,6R)−7−(((R)−1−((4R,5S)−3−(4−アジドブチル)−5−((R)−1−ヒドロキシプロピル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−4−イル)エチル)アミノ)−4−メトキシ−4,6−ジメチル−2−(2,2,5−トリメチル−4−オキソ−4H−1,3−ジオキシン−6−イル)ヘプタン−3−イル)オキシ)−4−(ジベンジルアミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルベンゾアート(729mg、0.711mmol)をベンゼンから共沸させ(2回)、クロロベンゼン(711mL)に溶解した。フラスコを還流冷却器に取り付けた。アルゴン気流を溶液に通して30分間バブリングした。次いで溶液を還流加熱した(130℃、浴温度150℃)。16h後、フラスコおよびその内容物を23℃まで冷却し、次いで溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(20→40% 酢酸エチル−ヘキサン)により精製することで、産物が白色泡として得られた(580mg、84%)。
tert−ブチル(3−エチニルフェニル)カルバマート(381mg、1.752mmol)を、1:1 t−BuOH:水(11.7mL)中の大環状アジド(565mg、0.584mmol)の溶液へ加えた。アスコルビン酸ナトリウム(23.14mg、0.117mmol)および硫酸銅(II)(4.66mg、0.029mmol)を順に加えた。混合物を23℃にて16h撹拌し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム(20mL)で希釈した。その結果得られた二相の混合物をジクロロメタンで抽出した(3×20mL)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(50→70% 酢酸エチル−ヘキサン)により精製することで、産物が白色泡として得られた(674mg、97%)。Rf(酢酸エチル/ヘキサン=1/1):0.10。
ジベンジルアミン大員環(674mg、0.569mmol)を、250mLフラスコ中メタノール(114mL)に溶解した。フラスコを空にし(0.1mmHg)、アルゴンでフラッシュした(2回)。炭素上の水酸化パラジウム(40.0mg、0.285mmol)を加えた。フラスコを空にし(0.1mmHg)、水素でフラッシュした。スラリーを水素雰囲気下(三層バルーン)、60℃にて撹拌した48h後、混合物を23℃まで冷却させ、セライトのパッドに通して濾過した。濾過物を濃縮した。粗産物は、描写された産物および2’−ベンゾイル化産物を含有してした。残渣をメタノール(100mL)に溶解し、溶液を60℃にて加熱した。24h後、溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(5→15% メタノール−ジクロロメタン+0.5% 30%水性水酸化アンモニウム溶液)により精製することで、産物が白色泡として得られた(453mg、90%)。Rf(10% メタノール−ジクロロメタン+0.5% 30%水性水酸化アンモニウム溶液):0.44。
MeCN(162μl)中のtert−ブチル(3−(1−(4−((3aR,4R,7R,9R,10R,11R,13R,16R,16aS)−10−(((2S,3R,4S,6R)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−16−エチル−9−メトキシ−4,7,9,11,13,16a−ヘキサメチル−2,12,14−トリオキソテトラデカヒドロオキサゾロ[5,4−c][1]オキサ[6]アザシクロペンタデシン−3(2H)−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾl−4−イル)フェニル)カルバマート(27.0mg、0.016mmol)の溶液へ、ヒューニッヒ塩基(8.5μL、0.049mmol)および1,4−ジブロモブタン(2.1μL、0.018mmol)を加えた。溶液を50℃まで加温した。4h後、加えて一部のヒューニッヒ塩基(56.0μL、0.16mmol)および1,4−ジブロモブタン(10.7μL、0.054mmol)を加えた。混合物を70℃まで加温した。もう24hの後、反応溶液を23℃まで冷却し、濃縮した。粗産物を、分取TLC(5% メタノール−ジクロロメタン+0.5% 30%水性水酸化アンモニウム溶液)により精製することで、描写されるピロール産物(より高いRf、2.0mg、13%)およびピロリジン産物(より低いRf、4.1mg、27%)が得られた。
トリフルオロ酢酸(0.1mL)を23℃にて、ジクロロメタン(0.1mL)中のtert−ブチル(3−(1−(4−((3aR,4R,7R,9R,10R,11R,13R,16R,16aS)−16−エチル−10−(((2S,3R,4S,6R)−3−ヒドロキシ−6−メチル−4−(ピロリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−9−メトキシ−4,7,9,11,13,16a−ヘキサメチル−2,12,14−トリオキソテトラデカヒドロオキサゾロ[5,4−c][1]オキサ[6]アザシクロペンタデシン−3(2H)−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾl−4−イル)フェニル)カルバマート(4.1mg、4.30μmol)の溶液へ加えた。混合物を23℃にて1h静置させ、次いで濃縮することで、FSM−120361が黄色固体として得られた(4.3mg、84%)。
生物学的アッセイ
本明細書に記載のマクロライドについて最小阻止濃度(MIC)を、数個の多剤耐性菌株を包含する、S. aureus、S. pneumoniae、S. pyogenes、E. faecilis、E. coli、A. baumannii、K. pneumoniae、P. aeruginosa、およびH. influenzaeの固有の菌株について、マクロライド耐性メカニズムに特別な焦点を絞って決定した。アジスロマイシンおよびソリスロマイシンを、対照化合物として包含する。ブロス希釈MIC決定のためCLSI標準手順を使用した。本明細書に記載の例示的な化合物のデータを表M1〜M7に、および表N1〜N4に示す。
本明細書に記載のマクロライドについて最小阻止濃度(MIC)を、数個の多剤耐性菌株を包含する、S. aureus、S. pneumoniae、S. pyogenes、E. faecilis、E. coli、A. baumannii、K. pneumoniae、P. aeruginosa、およびH. influenzaeの固有の菌株について、マクロライド耐性メカニズムに特別な焦点を絞って決定した。アジスロマイシンおよびソリスロマイシンを、対照化合物として包含する。ブロス希釈MIC決定のためCLSI標準手順を使用した。本明細書に記載の例示的な化合物のデータを表M1〜M7に、および表N1〜N4に示す。
均等物および範囲
請求項において、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、それと反対に示されないかまたは文脈から別様に明白でない限り、1または1よりも多くを意味してもよい。群の1以上の要素同士の間に「または」を包含する請求項または記載は、それと反対に示されないかまたは文脈から別様に明白でない限り、群要素のうち1つ、1つよりも多く、またはすべてが、所与の産物またはプロセスにおいて存在するか、採用されるか、または別様に関わる場合に、満足されると見なされる。本発明は、群の厳密に1つの要素が所与の産物またはプロセスにおいて存在するか、採用されるか、または別様に関わる態様を包含する。本発明は、群要素のうち1つより多くまたはすべてが、所与の産物またはプロセスにおいて存在するか、採用されるか、または別様に関わる態様を包含する。
請求項において、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、それと反対に示されないかまたは文脈から別様に明白でない限り、1または1よりも多くを意味してもよい。群の1以上の要素同士の間に「または」を包含する請求項または記載は、それと反対に示されないかまたは文脈から別様に明白でない限り、群要素のうち1つ、1つよりも多く、またはすべてが、所与の産物またはプロセスにおいて存在するか、採用されるか、または別様に関わる場合に、満足されると見なされる。本発明は、群の厳密に1つの要素が所与の産物またはプロセスにおいて存在するか、採用されるか、または別様に関わる態様を包含する。本発明は、群要素のうち1つより多くまたはすべてが、所与の産物またはプロセスにおいて存在するか、採用されるか、または別様に関わる態様を包含する。
さらにその上に、本発明は、1以上の挙げられた請求項からの1以上の限定、要因、節、および説明用語が、別の請求項に導入されるすべてのバリエーション変形、組み合わせ、および入れ替えを包含する。例えば、別の請求項に依存するいずれかの請求項は、同じ基礎請求項に依存するいずれか他の請求項に見出される1以上の限定を包含するように修飾され得る。要因がリストとして、例としてマーカッシュ群フォーマットで提示されているところでは、要因の各下位群もまた開示され、いずれかの要素(単数または複数)が群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の側面が、特定の要因および/または特長を含むものとして言及されるところでは、本発明のある態様または本発明の側面は、かかる要因および/または特長からなるかまたは本質的になるということが理解されるべきである。単純さの目的において、それらの態様は、本明細書において一々具体的には示さなかった。用語「含む(こと)」および「含有する(こと)」は、開放的であることが意図され、追加の要因またはステップの包含を許すということもまた注記される。範囲が与えられているところでは、エンドポイントが包含される。さらにその上に、別様に示されないかまたは文脈および当業者の理解から別様に明白でない限り、範囲として表現されている値は、文脈が明らかに別様に指示しない限り、本発明の異なる態様において、記載される範囲内のいずれかの具体的な値または部分範囲を、範囲の下限の単位の1/10までとり得る。
本出願は、種々の発行済み特許、公開特許出願、雑誌記事、および他の刊行物を参照し、それらの全ては参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれる参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が制御するものとする。加えて、先行技術に属する、本発明のいずれかの特定の態様は、請求項のいずれか1以上からはっきりと除外されてもよい。かかる態様は当業者に知られていると思われるので、除外が本明細書においてはっきりと示されていない場合であっても除外されてもよい。本発明のいずれか特定の態様は、先行技術の存在に関するか否かにかかわらず、いずれかの請求項からいずれの理由でも除外され得る。
当業者は、本明細書に記載の具体的な態様の多くの均等物を認識するか、またはせいぜい通例の実験作業を使用して確かめられるであろう。本明細書に記載の本発明の態様の範囲は、上の記載に限定されることを意図されず、むしろ添付の請求項に示されているとおりである。当業者は、以下の請求項において定義されるとおり、本発明の精神または範囲から逸脱せずに、本記載に対して種々の変更および修飾がなされてもよいことを解するであろう。
Claims (130)
- 式(I):
Zは、−C(=O)−またはーNRZ2−であり;
Xは、−NRB−または−O−であるが、ただしZが−C(=O)−であるとき、Xは−NRB−であり;
RZ2は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、アシル、または窒素保護基であり;
pは、0、1、または2であるが、ただしZが−C(=O)−であるとき、Pは0であり;
RAは、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−C(=O)−LS2−RS、−C(=NRSN2)−LS2−RS、−S(=O)−LS2−RS、−S(=O)2−LS2−RS、窒素保護基(窒素原子へ付着されているとき)、または酸素保護基(酸素原子へ付着されているとき)であり、およびRSN2は独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基であるか;
RBは、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基であるか;
または、RAおよびRBは一緒になって、=N2または任意置換のヘテロシクリルもしくヘテロアリールの環を形成し;
LS2は、単結合、−NRS−、−O−、もしくは−S−、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、および任意置換ヘテロアルキニレン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される連結基であり;
各RSは独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素原子へ付着されているとき)、窒素保護基(窒素原子へ付着されているとき)、または硫黄保護基(硫黄原子へ付着されているとき)であるか、または同じ窒素原子へ付着されている2個のRS基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;
RS4aおよびRS4bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換C1〜C6アルキル、または−ORSOであり;
RS6aおよびRS6bの各々は独立して、水素、ハロゲン、または任意置換C1〜C6アルキルであり;
各RSNは独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基であるか、または同じ窒素原子へ付着されている2個のRSN基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;
各RSOは独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、炭水化物、または酸素保護基であり;
R1aおよびR1bの各々は独立して、水素、ハロゲン、アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
R2aおよびR2bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、または任意置換アルケニルであり;
R3およびR4の各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または−OR3aであり;
各R3aは独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、酸素保護基であるか、または式:
各LC3は独立して、単結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、および任意置換ヘテロアルキニレン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される連結基であり;
各A3は独立して、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
R5aおよびR5bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、または任意置換ヘテロシクリルであり;
R6は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロアラルキルであり;
R10は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロアラルキルであり;
R7は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
R8は、水素、ハロゲン、または任意置換C1〜C6アルキルであり;
R14は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、窒素保護基であるか、または式:
LC1は、単結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、および任意置換ヘテロアルキニレン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される連結基であり;
A1は、脱離基(LG)、−SH、−OH、−NH2、−NH−NH2、−N2、−N3、−O−NH2、−CCH、−OC(=O)RZ8、−C(=O)ORZ8であるか、または式:
Aは、−NH−、−NH−NH−、−NH−O−、−O−NH−、−S−、−SS−、−O−であるか、または式:
Qは、−NH−、−NH−NH−、−O−NH−、−NH−O−、−S−、または−O−であり;
LC2は、単結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、および任意置換ヘテロアルキニレン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される連結基であり;
RW1は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり;
各RW2は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のRW2基は結び付いて、任意置換の環部分を形成し;
R23は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;および
各RZ8は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または同じ窒素原子へ付着されている2個のRZ8基は結び付いて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールの環を形成し;
ただし化合物は、以下:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
で表される、請求項1に記載の化合物。 - 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
で表される、請求項1に記載の化合物。 - 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
で表される、請求項1に記載の化合物。 - 式(I−N):
Zは、−C(=O)−または−NRZ2−であり;
Xは、−NRB−または−O−であるが、ただしZが−C(=O)−であるとき、Xは−NRB−であり;
RZ2は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、アシル、または窒素保護基であり;
pは、0、1、または2であるが、ただしZが−C(=O)−であるとき、Pは0であり;
RAは、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−C(=O)−LS2−RS、−C(=NRSN2)−LS2−RS、−S(=O)−LS2−RS、−S(=O)2−LS2−RS、窒素保護基(窒素原子へ付着されているとき)、または酸素保護基(酸素原子へ付着されているとき)であり、およびRSN2は独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基であるか;
RBは、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基であるか;
または、RAおよびRBは一緒になって、=N2または任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;
LS2は、単結合、−NRS−、−O−、もしくは−S−であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、および任意置換ヘテロアルキニレン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される連結基であり;
各RSは独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素原子へ付着されているとき)、窒素保護基(窒素原子へ付着されているとき)、または硫黄保護基(硫黄原子へ付着されているとき)であるか、または同じ窒素原子へ付着されている2個のRS基が結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;
RS4aおよびRS4bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換C1〜C6アルキル、または−ORSO4であり;
RS5aおよびRS5bの各々の例は独立して、水素、ハロゲン、任意置換C1〜C6アルキル、−ORSO5であるか、または式:
RS6aおよびRS6bの各々は独立して、水素、ハロゲン、または任意置換C1〜C6アルキルであり;
各RSN1は独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基であるか、または任意に2個のRSN1基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;
RSO、RSO4、およびRSO5の各々は独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、炭水化物、または酸素保護基であり;
R1aおよびR1bの各々は独立して、水素、ハロゲン、アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
R2aおよびR2bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、または任意置換アルケニルであり;
R3およびR4の各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または−OR3aであり;
各R3aは独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、酸素保護基であるか、または式:
各LC3は独立して、単結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、および任意置換ヘテロアルキニレン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される連結基であり;
各A3は独立して、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
R5aおよびR5bの各々は独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、または任意置換ヘテロシクリルであり;
R6は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロアラルキルであり;
R10は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロアラルキルであり;
R7は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
R8は、水素、ハロゲン、または任意置換C1〜C6アルキルであり;
R14は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、窒素保護基であるか、または式:
LC1は、単結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、および任意置換ヘテロアルキニレン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される連結基であり;
A1は、脱離基(LG)、−SH、−OH、−NH2、−NH−NH2、−N2、−N3、−O−NH2、−CCH、−OC(=O)RZ8、−C(=O)ORZ8であるか、または式:
Aは、−NH−、−NH−NH−、−NH−O−、−O−NH−、−S−、−SS−、−O−であるか、または式:
Qは、−NH−、−NH−NH−、−O−NH−、−NH−O−、−S−、または−O−であり;
LC2は、単結合、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、および任意置換ヘテロアルキニレン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される連結基であり;
RW1は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり;
各RW2は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のRW2基は結び付いて、任意置換の環部分を形成し;
R23は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;および
各RZ8は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または同じ窒素原子へ付着されている2個のRZ8基は結び付いて、任意置換ヘテロシクリル環または任意置換ヘテロアリール環を形成し;
ただしRSN1の少なくとも1個は、メチルではない、前記化合物。 - 化合物が、式(I−a−N):
- 化合物が、式(I−b−N):
- 化合物が、式(I−c−N):
- 化合物が、式(I−d−N):
- 化合物が、式(I−e−N):
- 化合物が、式(II−a−N):
- 化合物が、式(II−b−N):
- ある態様において、式(I−N)で表される化合物が、式(II−c−N):
- 化合物が、式(II−d−N):
- 化合物が、式(II−e−N):
- ある態様において、式(I−N)で表される化合物が、式(III−a−N):
- 化合物が、式(III−b−N):
- 化合物が、式(III−c−N):
- 化合物が、式(III−d−N):
- ある態様において、式(I−N)で表される化合物が、式(III−d−N−2):
- ある態様において、式(I−N)で表される化合物が、式(III−e−N):
- Xが、−O−である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- RBが、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である、請求項34に記載の化合物。
- 置換基−XRAが:
- Xが、−NRB−である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- RAおよびRBの各々が独立して、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基である、請求項37に記載の化合物。
- 置換基−XRAが:
- 置換基−XRAが、−NHC(=O)RS、−NHC(=O)ORS、または−NHC(=O)N(RS)2である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- 置換基−XRAが:
- 置換基−XRAが、−NHC(=NRSN2)RS、−NHC(=NRSN2)ORS、または−NHC(=NRSN2)N(RS)2である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- 置換基−XRAが:
- 置換基−XRAが、−NHS(=O)2RS.である、請求項42に記載の化合物。
- 置換基−XRAが:
- RS6aおよびRS6bの各々が独立して、水素またはメチルである、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物。
- 置換基−N(RSN)2が:
- RS4aが、水素であり、およびRS4bが、−ORSOである、請求項1〜11および34〜46のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、−OR3aである、請求項1〜5、7〜10、17〜21、23〜26、30および34〜48のいずれか一項に記載の化合物。
- R3aが、メチルである、請求項49に記載の化合物。
- R3aが、以下:
- R3aが、以下:
- R4が、以下:
- R4が、−OR3aである、請求項1〜5、7〜10、17〜21、23〜26、30および34〜48に記載の化合物。
- R3aが、メチルである、請求項54に記載の化合物。
- R3aが、以下:
- R3aが、以下:
- R3が、以下:
- R6が、以下:
- R6が、メチルである、請求項59に記載の化合物。
- R10が、水素である、請求項1〜60に記載の化合物。
- R10が、−Fである、請求項1〜60に記載の化合物。
- LC1が、以下:
である、請求項1〜62のいずれか一項に記載の化合物。 - LC1が、以下:
- R23が、任意置換アリールまたは任意置換ヘテロアリールである、請求項1〜64のいずれか一項に記載の化合物。
- R23が、アミノ置換アリールまたはアミノ置換ヘテロアリールである、請求項65に記載の化合物。
- R23が、以下:
- R23が、以下:
- R1aが、以下:
- R1aが、メチルである、請求項69に記載の化合物。
- R2bが、メチルである、請求項1〜11、17〜27、30および34〜70のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aが、水素である、請求項1〜6、17〜22、30および34〜72のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aが、フッ素である、請求項1〜6、17〜22、30、34〜72のいずれか一項に記載の化合物。
- RZ2が、水素、メチル、または−C(=O)Meである、請求項1、3〜6、8〜11、12〜15、19〜22、24〜27および29〜73のいずれか一項に記載の化合物。
- RZ2が、水素である、請求項74に記載の化合物。
- R5aが、水素である、請求項1〜75のいずれか一項に記載の化合物。
- R5bが、メチルである、請求項1〜75のいずれか一項に記載の化合物。
- R5bが、水素である、請求項1〜75のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、エチルである、請求項1〜11、17〜27、30および34〜78のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、メチルである、請求項1〜6、17〜22、30および34〜62のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1個のRSN1が、メチルではない、請求項17〜80のいずれか一項に記載の化合物。
- RSN1が両方とも、メチルではない、請求項17〜80のいずれか一項に記載の化合物。
- RSN1の少なくとも1個が、置換C1〜C6アルキルである、請求項17〜80のいずれか一項に記載の化合物。
- RSN1の少なくとも1個が、任意置換ヘテロシクリルである、請求項17〜80のいずれか一項に記載の化合物。
- 両方のRSN1が一緒になって、任意置換ヘテロアリールを形成する、請求項17〜80のいずれか一項に記載の化合物。
- 両方のRSN1が一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する、請求項17〜80のいずれか一項に記載の化合物。
- −N(RSN1)2によって表される部分が、以下の式:
- RS5aが、任意置換C1〜C6アルキルである、請求項17〜87のいずれか一項に記載の化合物。
- RS5aが、非置換C1〜C6アルキルである、請求項17〜87のいずれか一項に記載の化合物。
- RS5aが、メチルである、請求項17〜87のいずれか一項に記載の化合物。
- RS5bが、水素である、請求項17〜87のいずれか一項に記載の化合物。
- RS4aが、水素である、請求項1〜91のいずれか一項に記載の化合物。
- RR4bが、水素である、請求項1〜92のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜93のいずれか一項に記載のマクロライド、またはその薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
- 容器、請求項1〜93のいずれか一項に記載のマクロライド、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項94に記載の医薬組成物、およびそれを必要とする対象へ投与するための説明書を含む、感染性疾患を処置するためのキット。
- 請求項1〜93のいずれか一項に記載のマクロライド、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項94に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む、感染性疾患を処置するための方法。
- 感染性疾患が、細菌感染である、請求項96に記載の方法。
- 細菌感染が、グラム陽性細菌による感染である、請求項97に記載の方法。
- 細菌感染が、グラム陰性細菌による感染である、請求項97に記載の方法。
- 細菌感染が、非定型な細菌による感染である、請求項97に記載の方法。
- 細菌感染が、Staphylococcus感染、Bacillus感染、Strepococcus感染、Escherichia感染、Haemophilus感染である、請求項97に記載の方法。
- 感染性疾患が、寄生虫感染である、請求項96に記載の方法。
- 請求項1〜93のいずれか一項に記載のマクロライド、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項94に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む、炎症状態を処置する方法。
- 炎症状態が、慢性肺炎症性症候群である、請求項103に記載の方法。
- 式(E):
R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、X、RA、RS4a、RS4b、RS6a、RS4b、RSN、RSO、およびRZ2は、請求項1において定義されるとおりであり;
p’は、0、1、または2であり;
qは、0または1であり;
Y2は、?Z4H、?CH2NO2、?LG、?C(=O)RZ3、?C(=O)CH=P(RP1)(RP2)(RP3)、または?C(=O)CH2P(=O)(ORP2)(ORP3)であり;
LGは、脱離基であり;
Z4は、?O?、?S?、または?NRZ2?であり;
RZ3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
RP1、RP2、およびRP3の各々は独立して、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
G4は、式:
XG2の各々は、?OR15、?SR15、または?N(R15)2であり;
R15の各々は独立して、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のR15基は結び付いて、任意置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し;および
R16aの各々は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである、
前記化合物。 - 式(N):
Z、p、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R14、X、RA、RS4a、RS4b、RS6a、RS4b、RSN、RSO、およびRZ2は、請求項1において定義されるとおりであり;
P1は、水素、シリル、任意置換アルキル、または任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、またはチオールの保護基であり;
G3は、?O?、?S?、または?N(RG1)?であり、ここでRG1は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であり;
G4は、式:
XG2の各々は、?OR15、?SR15、または?N(R15)2であり;
R15の各々は独立して、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のR15基が結びついて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し;および
R16aの各々は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである、
前記化合物。 - 式(M−2):
R1a、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R14、X、RA、RS4a、RS4b、RS6a、RS4b、RSN、およびRSOは、請求項1において定義されるとおりであり;
R11は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり;
P1は、水素、シリル、任意置換アルキル、または任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、またはチオールの保護基であり;
G3は、?O?、?S?、または?N(RG1)?であり、ここでRG1は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であり;
G4は、式:
XG2の各々は、?OR15、?SR15、または?N(R15)2であり;
R15の各々は独立して、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のR15基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し;および
R16aの各々は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである、
前記化合物。 - 式(I):
Z、p、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R10、R14、X、RA、RS4a、RS4b、RS6a、RS4b、RSN、RSO、およびRZ2は、請求項1において定義されるとおりであり;
P1は、水素、シリル、任意置換アルキル、または任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、またはチオールの保護基であり;
G3は、?O?、?S?、または?N(RG1)?であり、ここでRG1は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であり;
G4は、式:
XG2の各々は、?OR15、?SR15、または?N(R15)2であり;
R15の各々は独立して、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のR15基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し;および
R16aの各々は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである、
前記方法。 - 式(E−1):
p’は、0、1、または2であり;
qは、0または1であり;
tは、0または1であり;
Y1aは、?NHRZ2、?LG、または?C(=O)RZ3であり;
Y2aは、?NHRZ2、?LG、または?C(=O)RZ3であり;
LGは、脱離基であり;および
RZ3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである、
請求項108に記載の方法。 - カップリングすることが、還元的アミノ化である、請求項109に記載の方法。
- 求核試薬を、式(L−1a):
- 式(E−1):
p’は、0、1、または2であり;
qは、0または1であり;
tは、0または1であり;
Y1aは、?NHRZ2または?C(=O)RZ3であり;
Y2aは、?NHRZ2または?C(=O)RZ3であり;および
RZ3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである、
請求項111に記載の方法。 - 求核試薬を、式(L−1c):
- 式(E−1):
p’は、0、1、または2であり;
qは、0または1であり;
tは、0または1であり;
Y1aは、?CH2NO2または?C(=O)RZ3であり;
Y2aは、?CH2NO2または?C(=O)RZ3であり;および
RZ3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである、
請求項113に記載の方法。 - 式(M−2):
式中:
R11は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり;および
LGは、脱離基である、
請求項108に記載の方法。 - 式(M−2):
式中:
R11は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり;および
各LGは独立して、脱離基である、
請求項108に記載の方法。 - 式(E−2):
Y1bは、?C(=O)RZ3であり;
Y2bは、?C(=O)CH=P(RP1)(RP2)(RP3)または?C(=O)CH2P(=O)(ORP2)(ORP3)であり;
RZ3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;および
RP1、RP2、およびRP3の各々は独立して、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである、
請求項115または116に記載の方法。 - 式(E−N):
R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、RS4a、RS4b、RS5a、RS5b、RSN1、RSO、およびRZ2は、請求項17において定義されるとおりであり;
p’は、0、1、または2であり;
qは、0または1であり;
Y2は、?Z4H、?CH2NO2、?LG、?C(=O)RZ3、?C(=O)CH=P(RP1)(RP2)(RP3)、または?C(=O)CH2P(=O)(ORP2)(ORP3)であり;
LGは、脱離基であり;
Z4は、?O?、?S?、または?NRZ2?であり;
RZ3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
RP1、RP2、およびRP3の各々は独立して、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
G4は、式:
XG2の各々は、?OR15、?SR15、または?N(R15)2であり;
R15の各々は独立して、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のR15基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;および
R16aの各々は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである、
前記化合物。 - 式(N−N):
Z、p、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R14、RS4a、RS4b、RS5a、RS5b、RSN1、RSO、およびRZ2は、請求項17において定義されるとおりであり;
P1は、水素、シリル、任意置換アルキル、または任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、またはチオールの保護基であり;
G3は、?O?、?S?、または?N(RG1)?であり、ここでRG1は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であり;
G4は、式:
XG2の各々は、?OR15、?SR15、または?N(R15)2であり;
R15の各々は独立して、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のR15基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;および
R16aの各々は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである、
前記化合物。 - 式(M−2−N):
R1a、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R14、RS4a、RS4b、RS5a、RS5b、RSN1、およびRSOは、請求項17において定義されるとおりであり;
R11は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり;
P1は、水素、シリル、任意置換アルキル、または任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、またはチオールの保護基であり;
G3は、?O?、?S?、または?N(RG1)?であり、ここでRG1は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であり;
G4は、式:
XG2の各々は、?OR15、?SR15、または?N(R15)2であり;
R15の各々は独立して、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のR15基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;および
R16aの各々は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである、
前記化合物またはその塩。 - 式(I−N):
Z、p、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R10、R14、RS4a、RS4b、RS5a、RS5b、RSN1、RSO、およびRZ2は、請求項17において定義されるとおりであり;
P1は、水素、シリル、任意置換アルキル、または任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、またはチオールの保護基であり;
G3は、?O?、?S?、または?N(RG1)?であり、ここでRG1は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であり;
G4は、式:
XG2の各々は、?OR15、?SR15、または?N(R15)2であり;
R15の各々は独立して、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または2個のR15基は結び付いて、任意置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し;および
R16aの各々は独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである、
前記方法。 - 式(E−1−N):
p’は、0、1、または2であり;
qは、0または1であり;
tは、0または1であり;
Y1aは、?NHRZ2、?LG、または?C(=O)RZ3であり;
Y2aは、?NHRZ2、?LG、または?C(=O)RZ3であり;
LGは、脱離基であり;および
RZ3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである、
請求項121に記載の方法。 - カップリングすることが、還元的アミノ化である、請求項122に記載の方法。
- 求核試薬を、式(L−1a−N):
- 式(E−1−N):
p’は、0、1、または2であり;
qは、0または1であり;
tは、0または1であり;
Y1aは、?NHRZ2または?C(=O)RZ3であり;
Y2aは、?NHRZ2または?C(=O)RZ3であり;および
RZ3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである、
請求項124に記載の方法。 - 求核試薬を、式(L−1c−N):
- 式(E−1−N):
p’は、0、1、または2であり;
qは、0または1であり;
tは、0または1であり;
Y1aは、?CH2NO2または?C(=O)RZ3であり;
Y2aは、?CH2NO2または?C(=O)RZ3であり;および
RZ3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである、
請求項126に記載の方法。 - 式(M−2−N):
式中:
R11は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり;および
LGは、脱離基である、
請求項121に記載の方法。 - 式(M−2−N):
式中:
R11は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり;および
各LGは独立して、脱離基である、
請求項121に記載の方法。 - 式(E−2−N):
Y1bは、?C(=O)RZ3であり;
Y2bは、?C(=O)CH=P(RP1)(RP2)(RP3)または?C(=O)CH2P(=O)(ORP2)(ORP3)であり;
RZ3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;および
RP1、RP2、およびRP3の各々は独立して、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである、
請求項128または129に記載の方法。
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