JP5662445B2 - 新規マクロライド及びその使用 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、残基−X−Qであり;
Xは、結合であるか、又は水素原子並びにC、N、O及びSから選択される1〜7個の原子からなる直鎖基であり、前記原子のうちの2個まではNであってよく、そして1個はO又はSであってよく、1個の炭素原子はCO基として存在してもよく、そして硫黄原子はSO2基として存在してもよく、そして2個の隣接するC原子は−CH=CH−もしくは−C≡C−として存在してもよく、そして基Xは、非置換であるか又は置換されており;
Qは、残基−V−A1−L−A2−Wであるか、又はXが結合を表さない場合は−NR6R7であってもよく;
Vは、場合により置換される二価の芳香族基又は複素環基であり;
Wは、場合により置換されるアリール又はヘテロシクリルであり;
A1及びA2は、互いに独立して、存在しないか、又はC1−C4アルキレン基であり;
Lは、−O−、−S−、−SO2−、−NH−、−CO−、−(CO)O−、−O(OC)−、−(CO)NH−、−NH(CO)−、−(SO2)NH−、−HN(SO2)−、−HN(CO)NH−、−O(CO)NH−、−NH(CO)O−であるか、あるいはA1及び/又はA2が存在する場合は存在しなくてもよく;
R2はOR2aであるか、又は
(式中、
は、連結結合を表す)であり;
R2aは、水素、アセチル、−(C=O)CH2NR2bR2c、又は−(C=O)CH2CH2NR2bR2cであり;
R2b及びR2cは、互いに独立して、水素であるか、あるいは置換されているか、又は非置換であってよいC1−C6アルキルであって、ここで、2個までの原子がN、O、又はSであってよく、そして1個の炭素原子がC=Oとして存在してもよいか、あるいはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、2個までの原子がN、O、又はSであってよく、そして1個の炭素原子がC=Oとして存在してもよい4員〜7員の環を形成し;
R3は、水素であるか、又は
R2及びR3が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O基を表し;
Zは、
(式中、
は、連結結合を表す)であり;
R4は、−OR4aであり;
R5は、−NR5bR5cであるか;又は、
R4が、
R5と一緒になって、基−O(CO)NR45−を表し;
R4aは、水素であるか、あるいは置換されているか、又は非置換であってよいC1−C6アルキルであって、1個以上の単結合が二重結合及び/又は三重結合によって置換されてもよく、そして1個の炭素原子がC=Oとして存在してもよく、2個までの原子がN、O又はSであってよく;
R45は、水素又はC1−C6アルキルであり;
R5b、R5cは、互いに独立して、水素であるか、置換されているか、又は非置換であってよいC1−C6アルキルであって、そしてそのうちの2個までの原子がN、O、又はSであってよく、1個の炭素原子がC=O又は−(C=O)ヘテロシクリルとして存在してもよいか、あるいはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、2個までの原子がN、O、又はSであってよく、そして1個の炭素原子がC=Oとして存在してもよい4員〜7員の環を形成し;
R6及びR7は、独立して、水素、メチル;アリール;アラルキル;ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル基から選択される場合により置換される基から選択され、そしてR6及びR7のうちの1個は、基−L−A2−Wであってもよく;
ここで、アルキル基は、C1−C4アルコキシ、C3−C7シクロアルキルオキシ又はC3−C7シクロアルキル−C1−C4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換アルキル基、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル、及びオキソから選択される1個以上の置換基で置換されてもよく、そして
但し、R5はジメチルアミノ基ではない]
で表されるマクロライド化合物又は式(I)で表される化合物の薬学的に許容しうる塩、N−オキシド、もしくはインビボで分解可能なエステルに関する。
[式中、
は、フェニレン環であるか、あるいは、1個、好ましくは2個〜(x−1)個(xは、5〜8、好ましくは5又は6)の炭素原子と、1〜(x−1)個、好ましくは〜(x−2)個、特に4個以下、より好ましくは3個以下の、硫黄並びに好ましくは酸素及び窒素からなる群より選択されるヘテロ原子とを含有する、x員の飽和又は不飽和の二価の脂肪族複素環又は芳香族複素環であり、R12及びR13は、独立して、水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C3−C7シクロアルキルオキシ、C3−C7シクロアルキル−C1−C4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換C1−C4アルキル基、ハロゲン置換C1−C4アルコキシ基、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、C1−C4アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基、オキソ基からなる群より選択されるか;あるいは、アリール又はヘテロシクリルであって、これらは、非置換であるか、又はアリール若しくはヘテロシクリル以外の上記に指定された置換基のうちの1個以上で置換されていてもよいか、あるいは、置換基R12及びR13の両方が、環:
の隣接する炭素原子に位置する場合、これら2個の置換基は、前記隣接する炭素原子と一緒になって、5員又は6員の芳香環、又は2個〜(x−1)個(xは、5〜8、好ましくは5又は6)の炭素原子と、1〜(x−2)個、好ましくは4個以下、より好ましくは3個以下の、硫黄並びに好ましくは酸素及び窒素からなる群より選択されるヘテロ原子とを含有する、x員の飽和又は不飽和の脂肪族複素環又は芳香族複素環を形成してもよい]によって表される二価の基であり、そして、Vは、R12及びR13について定義された種類の1〜4個の置換基を一度に有することができ、そして基Vの一方又は両方の環のいずれかに自由原子価が存在してもよい。
[式中、
は、フェニル環であるか、あるいは、1個、好ましくは2個〜(x−1)個(xは、5〜8、好ましくは5又は6)の炭素原子と、1〜(x−1)個、好ましくは〜(x−2)個、特に4個以下、より好ましくは3個以下の、硫黄並びに好ましくは酸素及び窒素からなる群より選択されるヘテロ原子とを含有する、x員の飽和又は不飽和の一価の脂肪族複素環又は芳香族複素環であり、R14及びR15は、独立して、水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C3−C7シクロアルキルオキシ、C3−C7シクロアルキル−C1−C4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換C1−C4アルキル基、ハロゲン置換C1−C4アルコキシ基、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、C1−C4アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基、及びオキソ基からなる群より選択されるか;あるいは、置換基R14及びR15の両方が、環:
の隣接する炭素原子に位置する場合、これら2個の置換基は、前記隣接する炭素原子と一緒になって、5員又は6員の芳香環、又は2個〜(x−1)個(xは、5〜8、好ましくは5又は6)の炭素原子と、1〜(x−2)個、好ましくは4個以下の、硫黄並びに好ましくは酸素及び窒素からなる群より選択されるヘテロ原子とを含有する、x員の飽和又は不飽和の脂肪族複素環又は芳香族複素環を形成してもよい]で表される基を表し、そして、Wは、R14及びR15について定義された種類の1〜4個の置換基を一度に有することができ、そして基Wのいずれかの環に自由原子価が存在してもよい。
A1、A2が、互いに独立して、存在しないか、又はC1−C2アルキレン基であり;
Lが、−NH−、−(CO)NH−、又は−NH(CO)−であり;
Vが、以下の式:
で表される二価の基であり、そして、
Wが、以下の式:
で表される基である化合物である。
R4aが、水素、C1−C6アルキル又はビニル、好ましくは、水素又はC1−C6アルキルである化合物、
R2が、
(式中、
は、連結結合を表す)である化合物、
R2aが水素である化合物、
R2及びR3が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O基を表す化合物
を含む。
以下の実施例は、本発明を更に例証するために記載され、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するものであると解釈されるものではない。
R1が3−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−フェニル)−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル−メチル)−アミノ]プロピルであり、R2がO−クラジノシルであり、R3が水素であり、R4がヒドロキシルであり、そしてR5がメチル−(モルホリン−4−カルボニル)−アミノである式Iで表される化合物、I−1の調製
1.408g(6.48mmol)の3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−フェニルアミン(Garcia et al., JOC, 2005, 70, p 1050)を20mLのトルエンに溶解させ、1.197g(6.6mmol)の3,5−ジクロロ−4−ピリジンカルボキサルデヒド、3.6mL(25.9mmol)のトリエチルアミン、及び1.85mL(32.4mmol)の酢酸を添加する。2時間、25℃で混合物を攪拌し、次いで、1.629g(25.9mmol)のNaBH3CNを添加し、そして、前記混合物を1時間25℃で撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして、粗生成物をシリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル15:1)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として1.98g(82%)の所望の生成物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): 8.61(s, 2H); 6.70 (d, 1H); 6.30(d, 1H); 6.15 (dd, 1H); 5.55 (t, 1H); 4.65 (m, 1H); 4.36 (d, 2H); 3.59 (s, 3H); 1.77-1.81 (m, 2H); 1.64-1.67 (m, 4H); 1.53-1.56 (m, 2H).
0.38g(0.99mmol)の化合物1−Aを15mLのメタノールに溶解させ、0.26g(1.28mmol)の3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−プロピオンアルデヒド、0.1mLの酢酸、及び0.125g(1.98mmol)のNaBH3CNを溶液に添加する。3.5時間、28℃で前記混合物を撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させる。粗生成物をシリカゲル(石油エーテル(酢酸エチル10:1→5:1)上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として380mg(65%)の所望の生成物を得る。
0.38g(0.69mmol)の化合物1−Bを20mLのエタノールに溶解させ、1mLのヒドラジン水和物溶液(85%)を溶液に添加する。出発物質が残らなくなるまで(約1.5時間)、70℃で反応混合物を撹拌する。反応中に形成された沈殿物を濾取し、減圧下で濾液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル(DCM:MeOH 50:1→20:1)上でカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色の油状物として0.23g(79%)の所望の生成物を得る。
1H NMR (CDCl3): 8.43 (s, 2H); 6.74 (d, 1H); 6.52 (d, 1H); 6.49 (dd, 1H); 4.67 (m, 1H); 4.41 (s, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.13 (t, 2H); 2.63 (m, 2H); 1.52-1.86 (m, 10H).
1.0g(24.6mmol)の水素化ナトリウム(油中60%)を100mLのDMFに溶解させる。混合物を−10℃に冷却し、10g(12.3mmol)のRp1及びRp2がアセチルである式VIで表される化合物(WO2008017696、実施例1)を添加する。この混合物に、カルボニルジイミダゾール(CDI)6.06g(36.9mmol)のDMF50mL溶液を添加する。1時間、−10℃で前記混合物を撹拌し、混合物の温度を0℃に維持しながら150mLの水を添加する。固体を濾取し、冷水で濾過ケーキを洗浄し、次いで、ジエチルエーテルに溶解させた。MgSO4上で前記溶液を乾燥させて、減圧下で濃縮する。
MS (ESI): 908.3 ([MH]+)
保持時間(系Aa):14.8分。
2.0g(2.2mmol)の化合物1−Dを40mLのメタノールに溶解させ、2mLの水及び0.92gの酢酸ナトリウムを添加する。混合物を10分間攪拌し、そして、1.8g(7.09mmol)のヨウ素を添加する。暗色の混合物を25〜30℃で1時間撹拌する。Na2S2O3の飽和水溶液で反応混合物をクエンチする。真空内で溶媒を除去し、残留物をDCM中に取り出す。水及びブラインで有機層を洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。前記粗生成物を、第2のバッチ(0.2gの1−Dから調製された)の生成物と合わせ、そして、シリカゲル(DCM/MeOH 200:1→60:1)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1.04g(48%)の淡黄色の発泡体を得る。
0.46g(0.51mmol)の化合物1−Eの20mL無水THF溶液に、窒素雰囲気下で0.2mLのジイソプロピル−エチルアミンを添加する。10分間室温で混合物を撹拌し、そして、79mg(0.51mmol)のモルホリノ−4−カルボニルクロリドを添加する。16時間室温で反応混合物を撹拌し、次いで、減圧下で溶媒を除去し、残留物をDCM中に取り出す。水及びブラインで有機層を洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル(DCM/MeOH 80:1)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の発泡体として370mg(56%)の所望の生成物を得る。
300mg(0.3mmol)の化合物1−Fを10mLのDMFに溶解させ、そして、126mg(0.3mmol)の化合物I−C及び136mg(0.89mmol)のDBUを添加する。4日間、60℃で混合物を撹拌し、そして、溶媒を蒸発させる。残留物をDCM中に取り出し、水及びブラインで有機層を洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル(DCM/MeOH 120:1→60:1)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、そして分取HPLCによって精製して、淡黄色の発泡体として110mg(27%)の所望の生成物を得る。
MS (ESI): 1362.6, 1364.6 ([MH]+)
350mg(0.26mmol)の化合物1−Gを15mLのメタノールに溶解させ、380mg(2.5mmol)のDBUを添加する。混合物を60時間65℃で撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、残留物を100mLのDCM中に取り出す。有機層を水で2回洗浄し、そして、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物を第2のバッチ(0.11gのI−Gから調製された)の生成物と合わせ、そして、分取HPLCによって精製して(カラム:Phenomenex Gemini C18、110A、5μm、150×21.2mm;流速:12mL/分;検出:254nm;移動相A:水+0.05%のアンモニア;移動相B:アセトニトリル;勾配:10分でアセトニトリルを70から90%まで直線的に増加;5分間、100%のアセトニトリル)淡黄色の固体として60mgの所望の生成物を得る。
MS(ESI): 1278.5, 1280.6 [MH]+
保持時間(系Ba):19.4分。
R1が3−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−フェニル)−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル−メチル)−アミノ]プロピルであり、R2がOHであり、R3が水素であり、R4がヒドロキシルであり、そしてR5がメチル−(モルホリン−4−カルボニル)−アミノである式Iで表される化合物、I−2の調製
235mg(0.18mmol)の化合物I−1を20mLのCH3CNに溶解させ、10mLの1N HCl水溶液を添加する。混合物を5時間、27℃で攪拌し、次いで、5%のNaHCO3水溶液で処理して、pHを7〜8に調整する。減圧下で溶媒を除去し、残留物を50mLのDCM中に取り出す。有機層を水で2回洗浄し、そして、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル(DCM/MeOH 100:1→40:1)上でフラッシュクロマトグラフィーによって、そして、分取HPLC(カラム:XBridge Prep C18 OBD、5μm、150×19mm;流速:10mL/分;検出:254nm;移動相A:水+0.05%のアンモニア;移動相B:アセトニトリル;勾配:13分でアセトニトリルを70から90%まで直線的に増加;3分間、100%のアセトニトリル)によって精製して、淡黄色の固体として70mg(34%)の所望の生成物を得る。
1H NMR (CDCl3, diagnostic signals only): 0.80 (t, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.09 (d, 3H), 1.11 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.27 (d, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 2.50-2.61 (m, 1H), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.87-3.96 (m, 1H), 4.18 (m, 1H (OH)), 4.40 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.97 (dd, 1H), 6.45-6.52 (m, 2H), 6.69-6.74 (m, 1H), 8.41 (s, 2H)
MS(ESI): 1120.5, 1122.5 [MH]+
保持時間(系Ca):18.4分間
R1が3−[5−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル−アミノカルボニル)−2−メトキシ−フェノキシ]プロピルであり、R2がO−クラジノシルであり、R3が水素であり、R4がヒドロキシルであり、そしてR5がメチル−(モルホリン−4−カルボニル)−アミノである式Iで表される化合物、I−3の調製
200mg(1.19mmol)のイソバニリン酸を10mLのDMFに溶解させ、493mg(3.57mmol)の炭酸カリウム、及び0.35mL(3.57mmol)の1−ブロモ−3−クロロプロパンを添加する。混合物を4時間50℃に加熱する。続いて、20mLの水を添加し、20mLの酢酸エチルで水層を2回抽出する。有機層を合わせ、そして、溶媒を減圧下で蒸発させる。20mLのTHF及び20mLのメタノールに残留物を溶解させ、そして、20mLの4N NaOH水溶液を添加する。室温で2時間、反応混合物を撹拌し、そして、有機溶媒を蒸発させる。水相を濃HCl水溶液でpH=7に調整し、生成物を沈殿させ、これを濾過によって単離し、そして、水で洗浄して、白色の固体として100mgの所望の生成物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): 2.13-2.19 (m, 2H), 3.76-3.79 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.08-4.11 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 12.7 (bs, 1H)
292mg(6.99mmol)の水素化ナトリウム(鉱油中55〜60%分散液)を10mLのDMFに懸濁させ、そして、1.266g(7.77mmol)の4−アミノ−3,5−ジクロロピリジンを添加する。30℃で3時間混合物を攪拌して「溶液A」を得る。
1H NMR (DMSO-d6): 2.16-2.20 (m, 2H), 3.78-3.81 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.12-4.15 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.72 (s, 2H), 10.40 (bs, 1H)
オートクレーブ内で300mg(0.77mmol)の化合物3−Bを60mLの無水THFに溶解させ、そして、14gの液体アンモニアを−70℃で添加する。混合物を1日間90℃で撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、そして、残留物をシリカゲル(DCM/MeOH 5:1)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄茶色の固体として230mg(81%)の所望の生成物を得る。
1H NMR (CD3OD): 2.17-2.23 (m, 2H), 3.21-3.24 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.24-4.27 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 8.63 (s, 2H)
MS(ESI): 370.0, 372.0 [MH]+
1000mg(1.12mmol)の化合物1−Eを15mLの無水DMFに溶解させ、そして、456mg(1.23mmol)の化合物3−C及び550mg(3.61mmol)のDBUを添加する。22時間、60〜65℃で前記混合物を撹拌し、そして、溶媒を蒸発させる。残留物をDCM中に取り出し、有機層を水で2回し、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル(DCM/MeOH 200:1→70:1)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として450mg(32%)の所望の生成物を得る。
MS(ESI): 1195.4 [MH]+
1.53g(1.28mmol)の化合物3−Dを40mLのメタノールに溶解させ、そして、1.5gのDBUに添加する。48時間、60〜65℃で混合物を撹拌し、0.5gのK2CO3を添加し、72時間、60〜65℃で混合物を撹拌して、化合物3−Dと標的化合物との混合物を得る。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM中に取り出し、水及びブラインで有機層を洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル(DCM/MeOH 100:1→10:1)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の発泡体として132mg(9%)の所望の生成物を得る。
MS(ESI): 1111.2, 1113.3 [MH]+
132mg(0.12mmol)の化合物3−Eを窒素雰囲気下で10mLの無水THFに溶解させ、そして、80mg(0.62mmol)のジイソプロピル−エチルアミン及び53mg(0.35mmol)のモルホリノ−4−カルボニルクロリドを添加する。20時間、15℃で混合物を撹拌し、次いで、減圧下で溶媒を除去し、そして、残留物をDCM中に取り出す。水で有機層を洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、シリカゲル(DCM/MeOH 120:1→70:1)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いで、分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、110A、5μm、150×21.2mm;流速:13mL/分;検出:254nm;移動相A:水+0.1%のアンモニア;移動相B:メタノール;勾配:10分でメタノールを55から75%まで直線的に増加;5分間100%メタノール)によって精製して、白色の固体として45mgの所望の生成物(15%)得る。
1H NMR (CDCl3, diagnostic signals only): 0.79 (t, 3H), 0.98-1.05 (m, 6H), 1.09 (d, 3H), 1.16 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.27 (d, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.27-4.36 (m, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.93 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.67-7.78 (m, 2H), 8.54 (s, 2H), 8.84 (s, 1H)
MS(ESI): 1224.4, 1226.4 [MH]+
保持時間(系Da):20.1分。
R1が3−[5−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル−アミノカルボニル)−2−メトキシ−フェノキシ]プロピルであり、R2がOHであり、R3が水素であり、R4がヒドロキシルであり、そしてR5がメチル−(モルホリン−4−カルボニル)−アミノである式Iで表される化合物、I−4の調製
実施例2の工程Aに記載されている手順に従って、化合物I−4を調製する。
1H NMR (CDCl3,特徴的なシグナルのみ): 0.79 (t, 3H), 1.01 (d, 3H), 1.05 (d,3H), 1.09 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.35-2.47 (m. 1H), 2.61-2.71 (m, 1H) 2.79 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.99-3.08 (m, 1H), 3.14-3.25 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.03-4.12 (m, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H), 4.39 (d, 1H), 5.03 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.67-7.75 (m, 2H), 8.54 (s, 2H), 8.82 (s, 1H)
MS(ESI): 1066.4, 1068.4 [MH]+
保持時間(系Ea):14.6分。
R1が3−[5−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル−アミノカルボニル)−2−メトキシ−フェノキシ]プロピルであり、R2が2−モルホリン−4−イル−アセトキシであり、R3が水素であり、R4がヒドロキシルであり、そしてR5が(2−ジメチルアミノ−アセチル)−メチル−アミノである式Iで表される化合物、I−5の調製
実施例3の工程Dに記載されている手順に従って、化合物1−D(実施例1)及び化合物3−C(実施例3)から化合物5−Aを調製する。
MS(ESI): 605.3 [(M+2H)/2]+
5.8gの化合物5−Aの100mLアセトニトリル溶液に、30℃で100mLのHCl水溶液(1N)をゆっくり添加する。出発物質が残らなくなるまで(約12時間)、得られた混合物をこの温度で撹拌する。反応混合物に50mLのNaHCO3水溶液(飽和溶液)を慎重に添加する。減圧下で有機溶媒を除去し、そして、水層を30mLのDCMで2回抽出した。Na2SO4上で有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として4.0gの粗生成物を得る。DCM/MeOH(50/1)を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、白色の発泡体として2.0gの所望の化合物を得る。
MS (ESI): 1011.3 [MH]+, 506.0 [(M+2H)/2]+
2.0g(1.98mmol)の化合物5−Bを50mLのDCMに溶解させ、0.74g(4.36mmol)のクロロ酢酸無水物及び0.48g(3.96mmol)のDMAPを混合物に添加する。26℃で混合物を撹拌し、10分後、0.39gのピリジンを添加する。1時間、30℃で反応物を撹拌し、続いて、50mLの水に注ぐ。100mLのDCMで前記混合物を2回抽出する。合わせた有機層をHCl(5%)水溶液、水、NaHCO3飽和水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体として2.2gの所望の生成物を得る。更に精製することなく、粗生成物を次の工程に使用する。
MS(ESI): 544.2 [(M+2H)/2]+
2.2g(2.2mmol)の化合物5−Cの50mLアセトニトリル溶液に、1.7g(12.2mmol)のK2CO3、61mg(0.4mmol)のヨウ化ナトリウム及び0.42g(4.4mmol)のモルホリンを添加する。6時間、50℃で混合物を撹拌し、そして、減圧下で溶媒を除去する。残留物を50mLのDCM中に取り出し、水、HCl水溶液(5%)、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで有機層を洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル(DCM/MeOH 70:1)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の発泡体として1.2g(52%)の所望の生成物を得る。
MS(ESI): 569.5 [(M+2H)/2]+
1.2gの化合物5−Dを50mLのメタノールに溶解させ、出発物質が残らなくなるまで(約12〜18時間)、26℃で撹拌する。得られた混合物を次の工程に直接使用する。
MS(ESI): 1094.3 [MH]+, 547.7 [(M+2H)/2]+
実施例5の工程Eで得られた1.2g(1.1mmol)の化合物5−Eの溶液に、5mLの水及び0.45g(5.48mmol)の酢酸ナトリウムを添加する。5分後、0.56g(2.18mmol)のヨウ素を添加し、出発物質が残らなくなるまで60℃で混合物を撹拌する。Na2S2O3の1M飽和水溶液で反応混合物をクエンチする。真空下で溶媒を除去し、残留物をDCM中に取り出す。NaHCO3(5%)水溶液、水、及びブラインで有機層を洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の発泡体として1gの粗生成物を得る。
MS(ESI): 1080.2 [MH]+, 540.7 [(M+2H)/2]+
72mg(0.7mmol)のN,N−ジメチル−グリシン及び93mg(0.72mmol)のジイソプロピル−エチルアミンの10mL DMF溶液に、274mg(0.72mmol)のHATU(2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)を添加する。5分間混合物を撹拌し、10mLのDMFに溶解している化合物5−F 420mg(0.39mmol)を添加する。得られた混合物を室温で1時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を分取HPLC(カラム:XBridge Prep C18 OBD、5μm、150×19mm;流速:15mL/分;検出:210nm;移動相A:水+0.05%のアンモニア;移動相B:アセトニトリル;勾配:10分でアセトニトリルを40〜70%まで直線的に増加;5分間100%のアセトニトリル)によって精製して、白色の固体として116mgの所望の生成物を得る。
MS(ESI): 1165.4 [MH]+, 583.4 [(M+2H)/2]+
保持時間(系Ea):14.6分。
本発明の化合物は、ヒトのホスホジエステラーゼ(PDE)、特にPDE4に対して実質的な阻害活性を示す。化合物の阻害活性を判定するために以下のアッセイを使用する。
PDE4は、cAMPを特異的に加水分解し、生成物AMPを放出する。インビトロにおける酵素アッセイにおいて、前記化合物によるPDE阻害の効力を判定する。アッセイは市販されており(IMAP(商標)FPアッセイ、Molecular Devices Corp.(MDS))、ヒトPDE4の使用のために最適化されている。蛍光標識されたcAMPをPDE4で加水分解し、第2の工程で、標識された生成物を大きな結合パートナーに結合させて、蛍光偏光法(FP)測定により生成物を検出する。
Claims (35)
- 式(I):
[式中、
R1は、残基−X−Qであり;
Xは、結合であるか、又は水素原子並びにC、N、O及びSから選択される1〜7個の原子からなる直鎖基であり、前記原子のうちの2個まではNであってよく、そして1個はO又はSであってよく、1個の炭素原子はCO基として存在してもよく、そして硫黄原子はSO2基として存在してもよく、そして2個の隣接するC原子は−CH=CH−もしくは−C≡C−として存在してもよく、そして基Xは、非置換であるか又は置換されており;
Qは、残基−V−A1−L−A2−Wであるか、又はXが結合を表さない場合は−NR6R7であってもよく;
Vは、場合により置換される二価の芳香族基又は複素環基であり;
Wは、場合により置換されるアリール又はヘテロシクリルであり;
A1及びA2は、互いに独立して、存在しないか、又はC1−C4アルキレン基であり;
Lは、−O−、−S−、−SO2−、−NH−、−CO−、−(CO)O−、−O(OC)−、−(CO)NH−、−NH(CO)−、−(SO2)NH−、−HN(SO2)−、−HN(CO)NH−、−O(CO)NH−、又は−NH(CO)O−であり;
R2はOR2aであるか、又は
(式中、
は、連結結合を表す)であり;
R2aは、水素、アセチル、−(C=O)CH2NR2bR2c、又は−(C=O)CH2CH2NR2bR2cであり;
R2b及びR2cは、互いに独立して、水素であるか、あるいは置換されているか、又は非置換であってよいC1−C6アルキルであって、ここで、2個までの原子がN、O、又はSであってよく、そして1個の炭素原子がC=Oとして存在してもよいか、あるいはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、2個までの原子がN、O、又はSであってよく、そして1個の炭素原子がC=Oとして存在してもよい4員〜7員の環を形成し;
R3は、水素であるか、又は
R2及びR3が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O基を表し;
Zは、
(式中、
は、連結結合を表す)であり;
R4は、−OR4aであり;
R5は、−NR5bR5cであるか;又は、
R4が、
R5と一緒になって、基−O(CO)NR45−を表し;
R4aは、水素であるか、あるいは置換されているか、又は非置換であってよいC1−C6アルキルであって、ここで、1個以上の単結合が二重結合及び/又は三重結合によって置換されてもよく、そして1個の炭素原子がC=Oとして存在してもよく、そして2個までの原子がN、O又はSであってよく;
R45は、水素又はC1−C6アルキルであり;
R5b、R5cは、互いに独立して、水素であるか、置換されているか、又は非置換であってよいC1−C6アルキルであり、そしてそのうちの2個までの原子がN、O、又はSであってよく、そして1個の炭素原子がC=O又は−(C=O)ヘテロシクリルとして存在してもよいか、あるいはこれらが結合している窒素原子と共に、2個までの原子がN、O、又はSであってよく、そして1個の炭素原子がC=Oとして存在してもよい4員〜7員の環を形成し;
R6及びR7は、独立して、アリール;アラルキル;ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル基から選択される場合により置換される基から選択され;
ここで、上記のいずれのアルキル基は、C1−C4アルコキシ、C3−C7シクロアルキルオキシ又はC3−C7シクロアルキル−C1−C4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換アルキル基、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、及びカルボキシルから選択される1個以上の置換基で置換されてもよく、そして
但し、R5はジメチルアミノ基ではない]
で表されるマクロライド化合物又は式(I)で表される化合物の薬学的に許容しうる塩、N−オキシド、もしくはインビボで分解可能なエステル、ここで
「インビボで分解可能なエステル」とは、酢酸エステル、ピバロイルエステル、酒石酸エステル、マレイン酸エステル、コハク酸エステルを意味する。 - R4aが、C1−C6アルキル又は水素である、請求項1に記載の化合物。
- R4aが、水素である、請求項2に記載の化合物。
- R5が、−NR5bR5cである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、R5と一緒になって、基−O(CO)NR45−を表す、請求項1に記載の化合物。
- R3が、水素である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aが、水素である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aが、−(C=O)CH2NR2bR2c又は−(C=O)CH2CH2NR2bR2cである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R2及びR3が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O基を表す、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- Qが、残基−V−A1−L−A2−Wである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- Vが、以下の式:
[式中、
は、フェニレン環であるか、あるいは、1個〜(x−1)個(xは、5又は6である)の炭素原子と、1〜(x−1)個、1〜4個以下の、硫黄、酸素、及び窒素からなる群より選択されるヘテロ原子とを含有する、x員の飽和又は不飽和の二価の脂肪族複素環又は芳香族複素環であり、R12及びR13は、独立して、水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C3−C7シクロアルキルオキシ、C3−C7シクロアルキル−C1−C4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換C1−C4アルキル基、ハロゲン置換C1−C4アルコキシ基、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、C1−C4アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基、オキソ基からなる群より選択されるか;あるいは、アリール又はヘテロシクリルであって、これらは、非置換であるか、又はアリール若しくはヘテロシクリル以外の上記に指定された置換基のうちの1個以上で置換されていてもよいか、あるいは、置換基R12及びR13の両方が、環:
の隣接する炭素原子に位置する場合、これら2個の置換基は、前記隣接する炭素原子と一緒になって、5員又は6員の芳香環、又は2個〜(x−1)個(xは、5又は6である)の炭素原子と、1〜3個以下の、硫黄、酸素、及び窒素からなる群より選択されるヘテロ原子とを含有する、x員の飽和又は不飽和の脂肪族複素環又は芳香族複素環を形成してもよい]によって表される二価の基であり、そして、Vは、R12及びR13について定義された種類の1〜4個の置換基を一度に有することができ、そして基Vの一方又は両方の環のいずれかに自由原子価が存在してもよい、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。 - Wが、ヘテロシクリルである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- Wが、以下の式:
[式中、
は、フェニル環であるか、あるいは、1個〜(x−1)個(xは、5又は6である)の炭素原子と、1〜4個以下の、硫黄、酸素、及び窒素からなる群より選択されるヘテロ原子とを含有する、x員の飽和又は不飽和の一価の脂肪族複素環又は芳香族複素環であり、R14及びR15は、独立して、水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C3−C7シクロアルキルオキシ、C3−C7シクロアルキル−C1−C4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換C1−C4アルキル基、ハロゲン置換C1−C4アルコキシ基、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、C1−C4アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基、及びオキソ基からなる群より選択されるか;あるいは、置換基R14及びR15の両方が、環:
の隣接する炭素原子に位置する場合、これら2個の置換基は、前記隣接する炭素原子と一緒になって、5員又は6員の芳香環、又は2個〜(x−1)個(xは、5又は6である)の炭素原子と、1〜3個以下の、硫黄、酸素、及び窒素からなる群より選択されるヘテロ原子とを含有する、x員の飽和又は不飽和の脂肪族複素環又は芳香族複素環を形成してもよい]で表される基であり、そして、Wは、R14及びR15について定義された種類の1〜4個の置換基を一度に有することができ、そして基Wのいずれかの環に自由原子価が存在してもよい、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。 - Qが、−NR6R7である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- A1、A2が、互いに独立して、存在しないか、又はC1−C2アルキレン基であり;そして、
Lが、−NH−、−(CO)NH−、もしくは−NH(CO)−である、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。 - Xが、−CH2−CH2−CH2−又は−CH2−CH2−CH2−CH2−、あるいは、それぞれNH基又はO原子を介して残基Qに結合している−CH2−CH2−CH2−NH−又は−CH2−CH2−CH2−O−である、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- 抗生物質耐性細菌を生じさせないように抗菌活性を実質的に有しない、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容しうる担体とを含む医薬。
- 動物及びヒトから選択される被験体における、疾病及び/又は疾患を予防及び/又は治療する方法における使用のための請求項28に記載の医薬であって、前記方法が、前記被験体におけるホスホジエラスターゼ4の阻害に基づく医薬。
- 前記被験体における、炎症性疾患又はアレルギー性疾患、あるいは癌を予防及び/又は治療するための、請求項28又は29に記載の医薬。
- 喘息、慢性気管支炎、気腫、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、乾癬、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、成人型呼吸窮迫症候群、又は多発性硬化症を予防及び/又は治療するための、請求項28から30のいずれか一項に記載の医薬。
- 慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、関節リウマチ、乾癬又はアトピー性皮膚炎を予防及び/又は治療するための、請求項28から31のいずれか一項に記載の医薬。
- 動物若しくはヒトから選択される被験体における、炎症性疾患又はアレルギー性疾患、あるいは癌の予防及び/又は治療における使用のための、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。
- 動物若しくはヒトから選択される被験体における、炎症性疾患又はアレルギー性疾患、あるいは癌を予防及び/又は治療する医薬を製造するための請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- ヒトのホスホジエラスターゼ4の阻害によって寛解し得る障害又は疾患を治療する医薬を製造するための請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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