CN101282967B - 普拉二烯内酯b和普拉二烯内酯d的全合成 - Google Patents

普拉二烯内酯b和普拉二烯内酯d的全合成 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于制备由通式(11)表示的化合物的方法：(11)[其中P1代表氢原子或羟基保护基；P7代表氢原子或羟基保护基；P8代表氢原子、乙酰基或羟基保护基；P9代表氢原子或羟基保护基，或P8与P9可以一起形成如下通式表示的基团：(其中R5代表可以具有卤素原子的苯基；R1代表氢原子或羟基)]。该方法包括在催化剂存在下，将通式(12)表示的化合物：(12)(其中P7和R1如上定义)与通式(13)表示的化合物：(13)(其中P1，P8，P9和R5如上定义)反应的步骤。

Description

普拉二烯内酯B和普拉二烯内酯D的全合成 
[技术领域]
本发明涉及一种用于具有优异抗肿瘤活性的普拉二烯内酯(pladieno-lide)B和普拉二烯内酯D的全合成的方法以及上述方法的中间体。 
[背景技术]
由通式(1′)表示的普拉二烯内酯B： 
[化学式1] 
Figure S200680037736XD00011
和由通式(2′)表示的普拉二烯内酯D： 
[化学式2] 
Figure S200680037736XD00012
是由Sakai等人在培养链霉菌(Streptomyces sp.)Mer-11107变体时发现的12元环的大环内酯化合物，并且公知具有优异的抗肿瘤活性(参见专利文献1)。 
然而，迄今为止还没有关于普拉二烯内酯B和普拉二烯内酯D全合成的报道，将上述培养物纯化是获得普拉二烯内酯B和普拉二烯内酯D的唯一方法。另外，存在的问题是，通过由本身是发酵产物的普拉二烯内酯B和普拉二烯内酯D化学转化获得的衍生物在结构变化上是有限的。此外， 仍没有确定普拉二烯内酯B和普拉二烯内酯D的绝对构型(参见专利文献1)，并且其确定已经成为要解决的问题。因此，鉴于以下原因，强烈需要建立一种用于普拉二烯内酯B和普拉二烯内酯D的全合成的方法：(1)通过化学合成供应普拉二烯内酯B和普拉二烯内酯D，(2)各种普拉二烯内酯衍生物的合成和(3)普拉二烯内酯B和普拉二烯内酯D绝对构型的确定。 
同时，尽管结构上类似于普拉二烯内酯B和普拉二烯内酯D的化合物公开在专利文献1-5中，然而这些化合物的全合成没有在任何文件中公开。 
[专利文献1]WO02/60890小册子 
[专利文献2]JP-A-04-352783 
[专利文献3]WO03/099813小册子 
[专利文献4]WO2004/011459小册子 
[专利文献5]WO2004/011661小册子 
[发明内容]
[本发明要解决的问题] 
本发明的目的是提供一种用于具有优异抗肿瘤活性的普拉二烯内酯B和普拉二烯内酯D的全合成的有效方法，并提供上述方法中的有用中间体。 
[解决问题的方法] 
鉴于以上情况，本发明人进行了深入研究，结果发现了一种用于普拉二烯内酯B和普拉二烯内酯D的全合成的有效的方法，以及上述方法中的有用中间体，并从而完成了本发明。 
也就是说，本发明提供， 
一种制备由通式(1)表示的化合物的方法： 
[化学式4] 
Figure S200680037736XD00021
其中P1表示氢原子或羟基保护基；R1表示氢原子或羟基， 
该方法特征在于包括在碱存在下，将通式(2)表示的化合物与乙酰化剂反应： 
[化学式3] 
Figure S200680037736XD00031
其中P1和R1如上定义； 
根据[1]的制备方法，其中乙酰化剂是乙酸酐； 
根据[1]或[2]的制备方法，其中所述碱是三乙胺和4-二甲基氨基吡啶的结合； 
根据[1]-[3]的任一所述的制备方法，其中由其中P1和R1是氢原子的通式(2)表示的化合物是如下获得的：由通式(6)表示的化合物在3-和21-位去除羟基保护基： 
[化学式5] 
Figure S200680037736XD00032
其中P2表示羟基保护基；P3表示羟基保护基；和R2表示可以具有取代基的苯基，以获得通式(5)表示的化合物： 
[化学式6] 
Figure S200680037736XD00033
其中R2具有如上述相同的定义，随后保护在化合物(5)的3-和21-位上的羟基，以获得通式(4)表示的化合物： 
[化学式7] 
其中P4和P5表示羟基保护基；R2具有如上述相同的定义，随后去除化合物(4)＞-R2上6-和7-位上的羟基保护基，以获得通式(3)表示的化合物： 
[化学式8] 
其中P4和P5具有如上述相同的定义，并随后去除化合物(3)上3-和21-位的保护基； 
一种用于制备由通式(6)表示的化合物的方法： 
[化学式11] 
其中P2，P3和R2具有如上述相同的定义， 
该方法特征在于包括在碱存在下使由通式(7)表示的化合物与由通式(8)表示的化合物反应： 
[化学式9] 
其中P3表示羟基保护基；Het表示1-苯基-1H-四唑-5-基： 
[结构式10] 
Figure S200680037736XD00051
其中P2表示羟基保护基；R2表示可以具有取代基的苯基； 
根据[5]的制备方法，其中所述碱是双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾； 
一种用于制备由通式(9)表示的化合物的方法： 
[化学式13] 
其中P2，P6和R2具有如上述相同的定义， 
该方法特征在于包括在催化剂存在下在通式(10)表示的化合物中闭环： 
[化学式12] 
Figure S200680037736XD00053
其中P2表示羟基保护基；R2表示可以具有取代基的苯基；以及P6表示羟基保护基； 
根据[7]的制备方法，其中催化剂是[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(O-异丙氧基苯基亚甲基)钌； 
一种用于制备由通式(11)表示的化合物的方法： 
[化学式17] 
Figure S200680037736XD00054
其中P1，P7，P8，P9和R1具有如上述相同的定义， 
该方法特征在于包括在催化剂存在下使由通式(12)表示的化合物与通 式(13)表示的化合物反应： 
[化学式14] 
Figure S200680037736XD00061
其中P7表示氢原子或羟基保护基；R1表示氢原子或羟基； 
[化学式15] 
Figure S200680037736XD00062
其中P1表示氢原子或羟基保护基；P8表示氢原子、乙酰基或羟基保护基；P9表示氢原子或羟基保护基；或P8和P9可以一起形成以下通式表示的基团： 
[化学式16] 
Figure S200680037736XD00063
其中R5表示可以具有取代基的苯基； 
根据[9]的制备方法，其中催化剂是[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(O-异丙氧基苯基亚甲基)钌或三环己基膦[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-亚基][苄叉基]钌(IV)二氯化物； 
由式(3-1)表示的化合物或其盐： 
[化学式18] 
其中P41和P51可以相同或不同，并表示氢原子或羟基保护基，前提是P41和P51均是或P41或P51之一是羟基保护基； 
由4，5，6-1)表示的化合物或其盐： 
[化学式19] 
Figure S200680037736XD00071
其中P241表示氢原子或羟基保护基；P351表示氢原子或羟基保护基；R21 表示可以具有取代基的苯基； 
由通式(7-1)表示的化合物或其盐： 
[化学式20] 
Figure S200680037736XD00072
其中P31表示氢原子或羟基保护基；Het表示1-苯基l-1H-四唑-5-基； 
由通式(8-1)表示的化合物或其盐： 
[化学式21] 
Figure S200680037736XD00073
其中P21表示氢原子或羟基保护基；R21表示可以具有取代基的苯基； 
和R41表示甲酰基或由-CH2OP61表示的基团，其中P61表示氢原子或羟基保护基； 
由通式(10-1)表示的化合物或其盐： 
[化学式22] 
Figure S200680037736XD00074
其中P21表示氢原子或羟基保护基；P61表示氢原子或羟基保护基；和R21表示可以具有取代基的苯基； 
由通式(12-1)表示的化合物或其盐： 
[化学式23] 
Figure S200680037736XD00081
其中P71表示氢原子或羟基保护基；R11表示氢原子或羟基； 
由通式(13-1)表示的化合物或其盐： 
[化学式24] 
Figure S200680037736XD00082
其中P11表示氢原子或羟基保护基；P81表示氢原子、乙酰基或羟基保护基；P91表示氢原子或羟基保护基；或P81和P91可以一起形成由以下通式表示的基团： 
[化学式25] 
其中R51表示可以具有取代基的苯基； 
一种用于制备由通式(11′)表示的化合物的方法： 
[化学式29] 
Figure S200680037736XD00084
其中P1，P8，P9，R6，R7和R8如上述相同的定义， 
该方法特征在于包括在催化剂的存在下，使通式(12′)表示的化合物与通式(13)表示的化合物反应： 
[化学式26] 
Figure S200680037736XD00085
其中R6表示氢原子或可以具有取代基的线性C1-10烷基；R7表示氢原子或甲基；和R8表示氢原子或羟基； 
[化学式27] 
Figure S200680037736XD00091
其中P1表示氢原子或羟基保护基；P8表示氢原子、乙酰基或羟基保护基；P9表示氢原子或羟基保护基；或P8和P9一起形成以下通式表示的基团： 
[化学式28] 
Figure S200680037736XD00092
其中R5表示可以具有取代基的苯基。 
由通式(14)表示的化合物或其盐： 
[化学式30] 
Figure S200680037736XD00093
其中P711表示氢原子或羟基保护基；R111表示氢原子或羟基；和RA 表示甲酰基或由-CH2OH表示的基团。 
由通式(15)表示的化合物或其盐： 
[化学式31] 
Figure S200680037736XD00094
其中P712表示氢原子或羟基保护基；R112表示氢原子或羟基。 
由通式(16)表示的化合物或其盐： 
[化学式32] 
Figure S200680037736XD00095
其中P211表示氢原子或羟基保护基；P811表示氢原子、乙酰基或羟基保护基；P911表示氢原子或羟基保护基；R411表示甲酰基或由-CH2OP611 表示的基团(其中P611表示氢原子或羟基保护基)。 
[发明效果] 
普拉二烯内酯B和普拉二烯内酯D及各种普拉二烯内酯衍生物可以通过使用根据本发明用于普拉二烯内酯B和普拉二烯内酯D的全合成的方法以及上述方法中的有用中间体有效地合成。 
[本发明的最佳实施方式] 
下面对说明书中所述术语的含义、符号等进行描述，并详细描述本发明。 
本发明的化合物或其盐可以是任何酸酐、水合物或溶剂化物。 
用于由化合物(2)制备化合物(1)的“乙酰化剂”包括乙酸酐和乙酰氯，优选它是乙酸酐。 
用于由化合物(2)制备化合物(1)的“碱”包括有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶等，或以上有机碱与4-二甲基氨基吡啶的结合，优选是三乙胺与4-二甲基氨基吡啶的结合，二异丙基乙胺与4-二甲基氨基吡啶的结合或吡啶与4-二甲基氨基吡啶的结合，并更优选是三乙胺与4-二甲基氨基吡啶的结合。 
用于由化合物(7)和化合物(8)制备化合物(6)的“碱”包括双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾，双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂等，并优选是双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾。 
用于通过在化合物(10)中闭环制备化合物(9)的“催化剂”包括[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(邻-异丙氧基苯基亚甲基)钌(下面通式(a))，三环己基膦[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-亚基][苄叉基]钌(IV)二氯化物(下面通式(b))，[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(2-异丙氧基-5-硝基苯基亚甲基)钌(下面通式(c))，[1，3-双-(2，4，6 -三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(2-异丙氧基-3-苯基苯基亚甲基)钌(下面通式(d))，[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(2，2’-二异丙氧基-1，1’-联二萘-3-基亚甲基)钌(下面通式(e))，[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(2-甲氧基苯基亚甲基)钌(下面通式(f))，[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(2，4，5-三甲氧基苯基亚甲基)钌(下面通式(g))，三环己基膦[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2，3-二氢咪唑-2-亚基][苄叉基]钌(IV)二氯化物(下面通式(h))，双三环己基膦[3，3-二苯基丙-2-烯-1-亚基]钌(IV)二氯化物(下面通式(i))，和双[3-溴吡啶][1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基][苄叉基]钌(IV)二氯化物(下面通式(j))，优选是[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(O-异丙氧基苯基亚甲基)钌(下面通式(a))。 
[化学式33] 
Figure S200680037736XD00121
用于由化合物(12)和化合物(13)制备化合物(11)以及用于由化合物(12′)和化合物(13)制备化合物(11’)的″催化剂″包括[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(O-异丙氧基苯基亚甲基)钌(下面通式(a))，三环己基膦[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-亚基][苄叉基]钌(IV)二氯化物(下面通式(b))，[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(2-异丙氧 基-5-硝基苯基亚甲基)钌(下面通式(c))，[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(2-异丙氧基-3-苯基苯基亚甲基)钌(下面通式(d))，[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(2，2’-二异丙氧基-1，1’-联二萘-3-基亚甲基)钌(下面通式(e))，[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(2-甲氧基苯基亚甲基)钌(下面通式(f))，[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(2，4，5-三甲氧基苯基亚甲基)钌(下面通式(g))，三环己基膦[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2，3-二氢咪唑-2-亚基][苄叉基]钌(IV)二氯化物(下面通式(h))，双三环己基膦[3，3-二苯基丙-2-烯-1-亚基]钌(IV)二氯化物(下面通式(i))，双[3-溴吡啶][1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基][苄叉基]钌(IV)二氯化物(下面通式(j))，双三环己基膦[苄叉基]钌(IV)二氯化物(下面通式(k))，和2，6-二异丙基苯基亚氨基亚新苯基(neophylidene)钼双(六氟-叔丁醇盐)(下面通式(l)，并优选是[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(O-异丙氧基苯基亚甲基)钌(下面通式(a))和三环己基膦[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-亚基][苄叉基]钌(IV)二氯化物(下面通式(b))。 
[化学式34] 
Figure S200680037736XD00141
如本说明书中使用的“羟基保护基”没有特别的限制，只要它是有机合成中通常使用的羟基保护基即可，其具体实例包括甲硅烷基型保护基，如叔-丁基二甲基甲硅烷基，叔-丁基二苯基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，二-叔丁基甲基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，三甲基甲硅 烷基乙氧基甲基和三甲基甲硅烷基乙基；烷氧基烷基型保护基，如甲氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，1-乙氧基乙基，1-甲基-1-甲氧基乙基和四氢吡喃基；苄基型保护基，如苄基，4-甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，2，5-二甲氧基苄基，2，3，4-三甲氧基苄基，3，4，5-三甲氧基苄基，2-硝基苄基，4-硝基苄基，4-氯苄基，2，6-二氯苄基，4-氰基苄基，二苯甲基和三苯甲基；乙酰基型保护基，如乙酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，氟乙酰基，二氟乙酰基，三氟乙酰基，溴乙酰基，三溴乙酰基，甲氧基乙酰基，新戊酰基和苯甲酰基；烷氧基羰基型保护基，如甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基和苄氧基羰基。 
在P1和P11中“羟基保护基”的优选的实例包括叔-丁基二甲基甲硅烷基，叔-丁基二苯基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，甲氧基甲基，1-乙氧基乙基，四氢吡喃基，苄基，苯甲酰基等，更优选是叔丁基二甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基。 
在P2、P21和P211中“羟基保护基”的优选的实例包括叔-丁基二甲基甲硅烷基，叔-丁基二苯基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，1-乙氧基乙基等，更优选是叔-丁基二甲基甲硅烷基。 
在P3中“羟基保护基”的优选的实例包括叔-丁基二甲基甲硅烷基，叔-丁基二苯基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基等，更优选是叔-丁基二甲基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基和二甲基异丙基甲硅烷基，和再更优选是二乙基异丙基甲硅烷基。 
在P4和P5中“羟基保护基”的优选的实例包括氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，氟乙酰基，二氟乙酰基，三氟乙酰基，溴乙酰基，三溴乙酰基等，并更优选是二氯乙酰基。 
在P241中“羟基保护基”的优选的实例包括叔-丁基二甲基甲硅烷基，叔-丁基二苯基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙 酰基，氟乙酰基，二氟乙酰基，三氟乙酰基，溴乙酰基，三溴乙酰基等，更优选是叔-丁基二甲基甲硅烷基和二氯乙酰基。 
在P351中“羟基保护基”的优选的实例包括叔-丁基二甲基甲硅烷基，叔-丁基二苯基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，氟乙酰基，二氟乙酰基，三氟乙酰基，溴乙酰基和三溴乙酰基，和更优选它是叔-丁基二甲基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，二氯乙酰基等，并再更优选是二乙基异丙基甲硅烷基和二氯乙酰基。 
在P6、P61和P611中“羟基保护基”的优选的实例包括4-甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，2，5-二甲氧基苄基，2，3，4-三甲氧基苄基，3，4，5-三甲氧基苄基等，和更优选是4-甲氧苄基。 
在P7、P71、P711和P712中“羟基保护基”的优选的实例包括叔-丁基二甲基甲硅烷基，叔-丁基二苯基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基等，和更优选是叔-丁基二甲基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基和二甲基异丙基甲硅烷基和更优选是二乙基异丙基甲硅烷基。 
在P8、P81和P811中“羟基保护基”的优选的实例包括叔-丁基二甲基甲硅烷基，叔-丁基二苯基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，甲氧基甲基，1-乙氧基乙基，四氢吡喃基，苄基，苯甲酰基等。 
在P9、P91和P911中“羟基保护基”的优选的实例包括甲氧基甲基，1-乙氧基乙基等。 
在R2和R5中“可以具有卤素原子的苯基”具体实例包括苯基，4-氯苯基，4-溴苯基等，并优选是苯基。 
在R21和R51中“可以具有取代基的苯基”的具体实例包括苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基等，并优选是苯基。 
在R6中“线性C1-10烷基”的具体实例包括甲基，乙基，1-丙基，1-丁基， 1-戊基，1-己基，1-庚基，1-辛基，1-壬基，1-癸基等，并优选是1-庚基。 
在R6中“取代基”的具体实例包括可以被保护的羟基，环氧基，桥氧基，甲基，甲氧基，苯基，可以具有甲基的四氢呋喃基或可以被保护的羟基等，并优选是羟基，环氧基，甲基。 
在以上通式中“Het”具体地说是1-苯基-1H-四唑-5-基，但是此外，也可以是苯并噻唑-2-基等，并优选是1-苯基-1H-四唑-5-基。 
用于本说明书中的“盐”没有特别限制，只要它可以形成本发明化合物的盐即可，例如，它包括与无机碱形成的盐，并且其中药理学可接受的盐是所希望的。 
与无机碱形成的盐的优选实例包括碱金属盐如锂盐，钠盐，和钾盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，铝盐，和铵盐。 
本发明的制备方法和实施例在下面详细进行描述。制备方法和实施例中使用的缩写显示如下。 
<缩写列表> 
Bn：苄基 
Et：乙基 
DEIPS：二乙基异丙基甲硅烷基 
DME：1，2-二甲氧基乙烷 
DMF：N，N-二甲基甲酰胺 
Me：甲基 
Ph：苯基 
PMB：对甲氧基苄基；4-甲氧基苄基 
TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基 
TES：三乙基甲硅烷基 
THF：四氢呋喃 
Ts：对-甲苯磺酰基 
制备方法1：使用由烯烃易位的环化反应制备化合物(9)的方法 
[化学式35] 
Figure S200680037736XD00181
该步骤是在溶剂中在催化剂存在下在存在或不存在化学试剂的条件下通过在化合物(10)中闭环制备化合物(9)的步骤。 
该步骤可以通过文献(Handbook of Metathesis(易位反应手册)Vol.1-3，Grubbs，R.H.Ed.，WILEY-VCH，2003)等中描述的常用方法进行。更具体地说，该步骤可以参考下述实施例的[步骤8]描述的反应条件、处理程序和纯化方法进行。 
该反应可以惰性在惰性气体如氮气和氩气的气流中或气氛下进行。 
对于化合物(10)，可以使用在如下所述实施例中描述的化合物(P16)或可以由市购化合物通过本领域技术人员常用的方法容易制备的化合物。 
至于上述溶剂，没有特殊的限制，只要它可以在一定程度上溶解起始原料并且不妨碍反应即可，例如，可以使用芳族烃溶剂如苯，甲苯，二甲苯，氯苯和二氯苯，卤代烃溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿和四氯化碳，优选使用芳族烃溶剂如苯，甲苯，二甲苯，氯苯和二氯苯。 
上述催化剂是[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(O-异丙基苯基亚甲基)钌，三环己基膦[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-亚基][苄叉基]钌(IV)二氯化物，[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(2-异丙氧基-5-硝基苯基亚甲基)钌，[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(2-异丙氧基-3-苯基苯基亚甲基)钌，[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(2，2′-二异丙氧基-1，1′-联二萘-3-基亚甲基)钌，[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(2-甲氧基苯基亚甲基)钌，[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(2，4，5-三甲氧基苯基亚甲基)钌，三环己基膦[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2，3-二氢咪唑-2-亚基][苄叉基]钌(IV)二氯化物，双三环己基膦[3，3-二苯基丙-2-烯-1-亚基]钌(IV)二氯化物，和双 [3-溴吡啶][1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基][苄叉基]钌(IV)二氯化物等，但优选是[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(O-异丙氧基苯基亚甲基)钌。 
上述催化剂可以相对于化合物(10)为0.001～1倍的摩尔当量使用，优选可以0.01～1摩尔当量使用。 
上述化学试剂表示2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)、1，4-苯醌、三异丙醇钛等。 
反应温度通常根据起始原料、溶剂和反应中使用的其它化学试剂而变化，并优选是40℃～回流温度(反应容器内部温度)，更优选是80℃～回流温度(反应容器内部温度)和再更优选是回流温度(反应容器内部温度)。 
反应时间通常根据起始原料、溶剂和反应中使用的其它化学试剂及反应温度而变化，优选在加入化学试剂后于上述反应温度下搅拌该反应溶液0.5～48小时，更优选搅拌1～8小时，更优选搅拌约5小时。 
制备方法2：使用Julia偶联制备化合物(6)的方法 
[化学式36] 
Figure S200680037736XD00191
该步骤是通过在碱存在下于溶剂中使化合物(7)和化合物(8)反应制备化合物(6)的步骤。 
该步骤可以通过文献(Blakemore，P.R.；Cole，W.J.；Kociensky，P.J.；Morley，A.，Synlett，1998，26-28)中描述的常用方法进行。更具体地说，该步骤可以参考下述实施例的[步骤17]描述的反应条件、处理程序和纯化方法进行。 
该反应可以在惰性气体如氮气和氩气的气流中或气氛下进行。 
对于化合物(7)，可以使用在如下所述的实施例中描述的化合物(P35)或可以由市购化合物通过本领域技术人员常用的方法容易制备的化合物。 
对于化合物(8)，可以使用在如下所述实施例中描述的化合物(P19)或可以由市购化合物通过本领域技术人员常用的方法容易制备的化合物。 
化合物(8)可以相对化合物(7)以1～3倍的摩尔当量使用，优选可以1～2摩尔当量使用，更优选以1.5摩尔当量使用。 
至于上述溶剂，没有特殊的限制，只要它可以在一定程度上溶解起始原料并且不妨碍反应即可，但例如可以使用醚类溶剂如四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷和二***，芳族烃溶剂如苯，甲苯和二甲苯，酰胺溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或上述溶剂与六甲基磷酰胺(HMPA)或N，N’-二甲基亚丙基脲(DMPU)的混合溶剂，并优选醚类溶剂如四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷和二***。 
上述碱表示双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾，双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠，双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂，二异丙基氨基化锂等，和优选是双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾。 
上述碱可以相对于化合物(7)以1～10倍摩尔当量使用，优选以1～3摩尔当量使用，更优选以2摩尔当量使用。 
反应温度通常根据起始原料、溶剂和反应中使用的其它化学试剂而变化，优选是-78℃～-60℃(反应容器内部温度)，并更优选是-78℃(反应容器内部温度)。 
反应时间通常根据起始原料、溶剂和反应中使用的其它化学试剂及反应温度而变化，优选在加入化学试剂后于上述反应温度下搅拌该反应溶液0.5～12小时，更优选搅拌约1小时。 
制备方法3：由化合物(6)向化合物(2)的转化(该情况下P1和R1是氢原子) 
(a)由化合物(6)向化合物(5)的转化 
[化学式37] 
Figure S200680037736XD00211
该步骤是在化学试剂存在下于溶剂中去除化合物(6)的3-和21-位上的羟基保护基以制备化合物(5)的步骤。 
该步骤可以通过文献(Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)第3版，Green，T.W.；Wuts，P.G.M.，Wiley-interscience，1999)中描述的常用方法进行。更具体地说，该步骤可以参考下面实施例的[步骤17]描述的反应条件、处理程序和纯化方法进行。 
至于上述溶剂，没有特殊的限制，只要它可以在一定程度上溶解起始原料并且不妨碍反应即可，但例如可以使用醚类溶剂如四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷和二***，醇溶剂如甲醇和乙醇，乙腈，水等，优选醚类溶剂如四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷和二***。 
至于上述化学试剂，例如，可以使用无机酸如氢氯酸，硫酸，氢氟酸和高氯酸，有机酸如对甲苯磺酸，吡啶鎓对-甲苯磺酸盐(PPTS)，三氟甲烷磺酸，甲磺酸，乙酸和三氟乙酸，氟化物离子型化学试剂如四正丁基氟化铵，氟化钾，氟化铈，氟化氢，氟化氢-吡啶，优选是氟化物离子型化学试剂如四正丁基氟化铵，氟化钾，氟化铈，氟化氢和氟化氢-吡啶。 
上述化学试剂可以相对于化合物(6)以2～10摩尔当量使用，优选它以2～5摩尔当量使用。 
反应温度通常根据起始原料、溶剂和反应中使用的其它化学试剂而变化，优选-20℃～50℃(反应容器内部温度)，更优选0℃～40℃(反应容器内部温度)，并再更优选是室温(反应容器内部温度)。 
反应时间通常根据起始原料、溶剂和反应中使用的其它化学试剂及反应温度而变化，优选在加入化学试剂后于上述反应温度下搅拌该反应溶液0.5～48小时，更优选搅拌0.5～12小时，更优选搅拌约1小时。 
(b)由化合物(5)向化合物(4)的转化 
[化学式38] 
该步骤是在化学试剂和碱存在下于溶剂中保护化合物(5)的3-和21-位上的羟基以制备化合物(4)的步骤。 
该步骤可以通过文献(Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)第3版，Green，T.W.；Wuts，P.G.M.，Wiley-interscience，1999)中描述的常用方法进行。更具体地说，该步骤可以参考下面实施例的[步骤18]中描述的反应条件、处理程序和纯化方法进行。 
至于上述溶剂，没有特殊的限制，只要它可以在一定程度上溶解起始原料并且不妨碍反应即可，但例如，可以使用醚类溶剂如四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，二***，叔丁基甲基醚和环戊基甲基醚，卤代烃溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和氯仿等，优选卤代烃溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和氯仿。 
至于上述化学试剂，例如，可以使用氯乙酸酐，二氯乙酸酐，三氯乙酸酐，二氟乙酸酐，三氟乙酸酐，溴乙酸酐，氯乙酰氯，二氯乙酰氯，三氯乙酰氯，氟乙酰氯，二氟乙酰氯，三氟乙酰氯，溴乙酰氯，优选使用二氯乙酸酐。 
上述化学试剂可以相对于化合物(5)以2～10摩尔当量使用，优选它以2～5摩尔当量使用。 
上述碱表示有机碱如三乙胺，二异丙基乙胺和吡啶或以上有机碱与4-二甲基氨基吡啶的结合，并优选三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶与4-二甲基氨基吡啶结合，更优选三乙胺与4-二甲基氨基吡啶结合。 
上述碱可以相对于化合物(5)以2～10摩尔当量使用(当使用4-二甲基氨基吡啶时，4-二甲基氨基吡啶相对于化合物(5)为0.01～1摩尔当量)，并优选以2～3摩尔当量使用(当使用4-二甲基氨基吡啶时为0.01～0.1摩尔当量)。 
反应温度通常根据起始原料、溶剂和反应中使用的其它化学试剂而变化，优选为-20℃～50℃(反应容器内部温度)，更优选0℃～40℃(反应容器内部温度)，并再更优选是室温(反应容器内部温度)。 
反应时间通常根据起始原料、溶剂和反应中使用的其它化学试剂及反应温度而变化，优选在加入化学试剂后于以上反应温度下搅拌该反应溶液5分钟～24小时，更优选搅拌0.5～3小时，更优选搅拌1～2小时。 
(c)由化合物(4)向化合物(3)的转化 
[化学式39] 
Figure 427502DEST_PATH_GSB00000221167100011
该步骤是在化学试剂存在下于溶剂中将化合物(4)的6-和7-位上的羟基保护基去除以制备化合物(3)的步骤。 
该步骤可以通过文献(Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)第3版，Green，T.W.；Wuts，P.G.M.，Wiley-interscience，1999)中描述的常用方法进行。更具体地说，该步骤可以参考以下实施例的[步骤18]中描述的反应条件、处理程序和纯化方法进行。 
至于上述溶剂，没有特殊的限制，只要它可以在一定程度上溶解起始原料并且不妨碍反应即可，但例如可以使用醇溶剂如甲醇和乙醇，水等，优选是醇溶剂如甲醇和乙醇。 
至于上述化学试剂，例如，可以使用无机酸如氢氯酸，硫酸，氢氟酸和高氯酸，有机酸如对甲苯磺酸，吡啶 
Figure 344642DEST_PATH_GSB00000221167100012
对-甲苯磺酸盐(PPTS)，三氟甲烷磺酸，甲磺酸，乙酸和三氟乙酸等，优选是吡啶 
Figure 124379DEST_PATH_GSB00000221167100013
对-甲苯磺酸盐(PPTS)。 
上述化学试剂可以相对于化合物(4)以0.05～20倍的摩尔当量使用，优选以0.1～10摩尔当量使用，更优选以1～2摩尔当量使用。 
反应温度通常根据起始原料、溶剂和反应中使用的其它化学试剂而变化，优选是0℃～50℃(反应容器内部温度)，和更优选是室温(反应容器内部温度)。 
反应时间通常根据起始原料、溶剂和反应中使用的其它化学试剂及反应温度而变化，优选在加入化学试剂后于上述反应温度下搅拌该反应溶液0.5～96小时，更优选搅拌约48小时。 
(d)由化合物(3)向化合物(2)的转化(该情况下P1和R1是氢原子) 
[化学式40] 
该步骤是在化学试剂存在下于溶剂中将化合物(3)的3-和21-位上的羟基保护基去除以制备化合物(2)的步骤(该情况下P1和R1是氢原子)。 
该步骤可以通过文献(Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)第3版，Green，T.W.；Wuts，P.G.M.，Wiley-interscience，1999)中描述的常用方法进行。更具体地说，该步骤可以参考以下实施例的[步骤18]描述的反应条件、处理程序和纯化方法进行。 
至于上述溶剂，没有特殊的限制，只要它可以在一定程度上溶解起始原料并且不妨碍反应即可，但例如，可以使用醇溶剂如甲醇和乙醇，水等，优选是醇溶剂如甲醇和乙醇。 
至于上述化学试剂，例如，可以使用无机碱如碳酸钾，碳酸钠和碳酸铯，有机碱如甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钠和叔丁醇钾，优选是无机碱如碳酸钾，碳酸钠和碳酸铯。 
上述化学试剂可以相对于化合物(3)以0.01～10摩尔当量使用，优选以0.1～2摩尔当量使用，和更优选以1～1.5摩尔当量使用。 
反应温度通常根据起始原料、溶剂和反应中使用的其它化学试剂而变化，优选为-20℃～70℃(反应容器内部温度)，更优选0℃～50℃(反应容器内部温度)，和再更优选是室温(反应容器内部温度)。 
反应时间通常根据起始原料、溶剂和反应中使用的其它化学试剂及反 应温度而变化，优选在加入化学试剂后于以上反应温度下搅拌该反应溶液5分钟～24小时，更优选搅拌10分钟～12小时。 
制备方法4：使用乙酰化反应制备化合物(1)的方法 
[化学式41] 
Figure S200680037736XD00251
该步骤是在乙酰化剂和碱存在下于溶剂中通过将化合物(2)的7-位上的羟基乙酰化制备化合物(1)的步骤。 
该步骤可以通过常用的方法进行。更具体地说，该步骤可以参考在下述实施例的[步骤19]中描述的反应条件、处理程序和纯化方法进行。 
该反应可以在惰性气体如氮气和氩气的气流中或气氛下进行。 
至于上述溶剂，没有特殊的限制，只要它可以在一定程度上溶解起始原料并且不妨碍反应即可，例如，可以使用醚类溶剂如四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，二***，叔丁基甲基醚和环戊基甲基醚，卤代烃溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和氯仿等，优选卤代烃溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和氯仿。 
上述乙酰化剂表示乙酸酐和乙酰氯，优选乙酸酐。 
上述乙酰化剂可以相对于化合物(2)以1～5摩尔当量使用，优选以0.5～1.5摩尔当量使用，和更优选以0.8～1.2摩尔当量使用。 
上述碱表示有机碱如三乙胺，二异丙基乙胺和吡啶或以上有机碱与4-二甲基氨基吡啶的结合，和优选三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶与4-二甲基氨基吡啶结合，更优选三乙胺与4-二甲基氨基吡啶结合。 
上述碱可以相对于化合物(2)以0.5～10摩尔当量使用(当使用4-二甲基氨基吡啶时，4-二甲基氨基吡啶相对于化合物(2)为0.01～1摩尔当量)，优选以0.5～5摩尔当量使用(当使用4-二甲基氨基吡啶时为0.1～1摩尔当 量)，更优选以0.8～1.2摩尔当量使用(当使用4-二甲基氨基吡啶时为0.1～0.5摩尔当量)。 
反应温度通常根据起始原料、溶剂和反应中使用的其它化学试剂而变化，优选为-20℃～室温(反应容器内部温度)，和更优选为大约0℃(反应容器内部温度)。 
反应时间通常根据起始原料、溶剂和反应中使用的其它化学试剂及反应温度而变化，优选在加入化学试剂后于上述反应温度下搅拌该反应溶液0.5～24小时，更优选搅拌0.5～8小时，更优选搅拌约1小时。 
制备方法5：使用交叉偶联反应通过烯烃易位制备化合物(11)和化合物(11’)的方法 
[化学式42] 
Figure S200680037736XD00261
该步骤是通过在催化剂存在下于溶剂中使化合物(12)或化合物(12’)与化合物(13)反应以制备化合物(11)或化合物(11’)的步骤。 
该步骤可以通过文献(Handbook of Metathesis(材料手册)第1-3卷，Grubbs，R.H.Ed.，WILEY-VCH，2003)中描述的常用方法进行。更具体地说，该步骤可以参考以下实施例的[步骤D6]中描述的反应条件、处理程序和纯化方法进行。 
该反应可以在惰性气体如氮气和氩气的气流中或气氛下进行。 
对于化合物(12)，可以使用如下所述实施例中描述的化合物(Q9)或可以由市购化合物通过本领域技术人员常用的方法容易制备的化合物。 
对于化合物(12′)，可以使用如下所述实施例中描述的化合物(Q14)或可以由市购化合物通过本领域技术人员常用的方法容易制备的化合物。 
对于化合物(13)，可以使用如下所述实施例中描述的化合物(Q12)或可以由市购化合物通过本领域技术人员常用的方法容易制备的化合物。 
化合物(12)或化合物(12’)可以相对于化合物(13)以1～10摩尔当量使用，优选以1.5～4摩尔当量使用，和更优选以2～3摩尔当量使用。 
至于上述溶剂，没有特殊的限制，只要它可以在一定程度上溶解起始原料并且不妨碍反应即可，但例如可以使用芳族烃溶剂如苯，甲苯，二甲苯，氯苯和二氯苯，卤代烃溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿和四氯化碳，水，甲醇等，优选卤代烃溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿和四氯化碳。 
上述催化剂是指[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(O-异丙氧基苯基亚甲基)钌，三环己基膦[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-亚基][苄叉基]钌(IV)二氯化物，[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(2-异丙氧基-5-硝基苯基亚甲基)钌，[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(2-异丙氧基-3-苯基苯基亚甲基)钌，[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(2，2’-二异丙氧基-1，1’-联二萘-3-基亚甲基)钌，[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(2-甲氧基苯基亚甲基)钌，[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(2，4，5-三甲氧基苯基亚甲基)钌，三环己基膦[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2，3-二氢咪唑-2-亚基][苄叉基]钌(IV)二氯化物，双三环己基膦[3，3-二苯基丙-2-烯-1-亚基]钌(IV)二氯化物，双[3-溴吡啶][1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基][苄叉基]钌(IV)二氯化物，双三环己基膦[苄叉基]钌(IV)二氯化物，和2，6-二异丙基苯基亚氨基新苯亚基钼双(六氟叔丁醇盐)等，但优选[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(O-异丙氧基苯基亚甲基)钌和三环己基膦[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-亚基][苄叉基]钌(IV)二氯化物。 
以上催化剂可以相对于化合物(13)以0.001～1摩尔当量使用，优选以0.01～0.3摩尔当量使用。 
反应温度通常根据起始原料、溶剂和反应中使用的其它化学试剂而变化，优选为20℃～回流温度(反应容器内部温度)，和更优选为回流温度(反应容器内部温度)。 
反应时间通常根据起始原料、溶剂和反应中使用的其它化学试剂及反应温度而变化，优选在加入化学试剂后于上述反应温度下搅拌该反应溶液0.1～96小时，更优选搅拌0.5～12小时，更优选搅拌约1小时。 
在完成上述每一步反应后，上述每一步骤的目标化合物可以通过常见的方式从反应混合物中取出。 
[实施例] 
下面，对实施例进行描述以便于理解本发明，但无需多说，本发明并不是局限于此。 
[普拉二烯内酯B的绝对构型的确定] 
试验实施例1.由NMR确定普拉二烯内酯B的相对构型
[方法] 
NMR信息(1H-1H耦合常数，1H-13C远程耦合常数和NOE相关性)是在下列条件下获得的，这对于确定相对构型是必需的。 
使用的装置：Unity INOVA 500MHz(Varian的产品)和JNMα600MHz(JEOL的产品) 
溶剂：氘代吡啶 
测量温度：30℃ 
样品密度：约20mg/mL 
测量方法：1H-NMR，13C-NMR，COSY，NOESY，HMQC，HMBC，HETLOC，J-分辨的-HMBC，1H-去耦 
[结果] 
获得了下面表1～表3中显示的NMR信息。存在于普拉二烯内酯环结构部分的五个不对称碳的相对构型由1H-1H耦合常数和NOE相关性确定为(3R＊，6R＊，7S＊，10S＊，11S＊)。至于存在于侧链结构部分的五个不对称碳的相对构型，基于1H-1H耦合常数、1H-13C远程耦合常数和NOE相关性通过J-基构型分析(N.Matsumori等，J.Org.Chem.，64，866-876，1999)进行分析，并确定为(16S＊，18R＊，19R＊，20R＊，21S＊)。 
[化学式43] 
[表1] 
Figure S200680037736XD00301
[表2] 
[表3] 
Figure S200680037736XD00321
在吡啶-d5中记录，30℃，C5D4HN(H3)＝7.22ppm，C5D5N(C3)＝123.9ppm 
*s：强；m：中等；w：弱；n：不能检测；o：被重叠信号遮蔽 
试验实施例2.普拉二烯内酯B的MTPA酯化反应 
向普拉二烯内酯B(8mg，14.9μmol)的吡啶溶液(3.0ml)中加入4-二甲基氨基吡啶(1mg，8.1μmol)和(S)-MTPA氯化物(25mg，99.2μmol)，室温静置12小时后，蒸发吡啶，然后加入水(10ml)，并将混合物用乙酸乙酯(10ml)萃取。获得的有机层浓缩，然后通过制备的HPLC( ODSM-80，20mm I.D.x250mm，乙腈：0.15％三氟乙酸水溶液＝80∶20→100∶0，9.0ml/分钟)纯化，并粗MTPA酯级分浓缩到1.5ml。将浓缩的级分通过制备的HPLC( 
Figure S200680037736XD00323
ODS M-80，20mm I.D.x250mm，乙腈∶水＝60∶40→100∶0，10.0ml/分钟)纯化，获得普拉二烯内酯B的3，21-二-(R)-MTPA酯(12.0mg，14.0μmol，94.0％)。 
以相同的方式，向普拉二烯内酯B(8mg，14.9μmol)的吡啶溶液(3.0ml)中加入4-二甲基氨基吡啶(1mg，8.1μmol)和(R)-MTPA氯化物(25mg，99.2μmol)中，室温静置12小后，蒸发吡啶后，然后加入水(10ml)，并将混合物用乙酸乙酯(10ml)萃取。浓缩获得的有机层，然后通过制备的HPLC( 
Figure S200680037736XD00324
Figure S200680037736XD00325
ODS M-80，20mm I.D.x250mm，乙腈：0.15％三氟乙酸水溶液＝ 80∶20→100∶0，9.0ml/分钟)纯化，并将粗MTPA酯级分浓缩到1.5ml。将浓缩的级分通过制备的HPLC( 
Figure S200680037736XD00331
ODS M-80，20mm I.D.x 250mm，乙腈∶水＝60∶40→100∶0，10.0ml/分钟)纯化，获得普拉二烯内酯B的3，21-二-(S)-MTPA酯(10.0mg，11.6μmol，82.9％)。 
试验实施例3.通过改良的Mosher’s方法确定普拉二烯内酯B的绝对构型 
[方法] 
在下列条件下进行普拉二烯内酯B的3，21-二-(R)-MTPA酯和3，21-二-(S)-MTPA酯的NMR测定： 
使用的装置：JNMα600MHz(JEOL的产品) 
溶剂：氘代氯仿 
测量温度：30℃ 
试样密度：约5mg/mL 
测量方法：1H-NMR，COSY 
[结果] 
获得了下面表4中所示的普拉二烯内酯B的3，21-二-(R)-MTPA酯和3，21-二-(S)-MTPA酯的1H NMR信号分配信息。作为由这些化学位移获得的每一质子信号的Δδ值(δS-δR)分析的结果，将3-位的不对称碳的绝对构型确定为R构型，21-位的不对称碳的绝对构型确定为S构型。由上述结果和试验实施例1确定的相对构型的结果，确定存在于普拉二烯内酯B中的十个不对称碳的绝对构型为(3R，6R，7S，10S，11S，16S，18R，19R，20R，21S)。 
[化学式44] 
Figure S200680037736XD00341
[表4] 
在氯仿-d中记录，30℃，CHCl3＝7.27ppm 
[普拉二烯内酯D的绝对构型的确定] 
试验实施例4.由NMR确定普拉二烯内酯D的相对构型 
[方法] 
在下列条件下获得NMR信息(1H-1H耦合常数和NOE相关性)，这对于确定相对构型是必需的。 
使用的装置：AVANCE 600MHz(Bruker的产品) 
溶剂：氘代吡啶 
测量温度：30℃ 
试样密度：约20mg/mL 
测量方法：1H-NMR，13C-NMR，COSY，NOESY，HMQC，HMBC 
[结果] 
获得了下面表5～表6中所示的NMR信息。获得的1H-1H耦合常数和NOE相关图谱类似于普拉二烯内酯B的那些，因此普拉二烯内酯D的相对构型确定为(3R＊，6R＊，7S＊，10S＊，11S＊，16R＊，18R＊，19R＊，20R＊，21S＊). 
[化学式45] 
[表5] 
Figure S200680037736XD00361
[表6] 
Figure S200680037736XD00371
在吡啶-d5中记录，30℃，C5D4HN(H3)＝7.22ppm，C5D5N(C3)＝123.9ppm 
*s：强；m：中等；w：弱；n：不能检测；o：被重叠信号遮蔽 
试验实施例5.普拉二烯内酯D的MTPA酯化反应 
制备普拉二烯内酯D(5.24mg，9.48μmol)的吡啶溶液(262μl)和4-二甲基氨基吡啶(82.2mg，0.67mmol)的二氯甲烷溶液(2.0ml)。取一部分普拉二烯内酯D的吡啶溶液(100μl，3.62μmol)，并加入4-二甲基氨基吡啶的二氯甲烷溶液(100μl，33.5μmol)和(S)-MTPA氯化物(10mg，39.7μmol)，室温搅拌30分钟后，进一步加入4-二甲基氨基吡啶溶液(100μl，33.5μmol)和(S)-MTPA氯化物(10mg，39.7μmol)，并室温搅拌30分钟。将二氯甲烷(2.0ml)和水(2.0ml)加入反应混合物中，搅拌后，分离二氯甲烷层并浓缩。残留物通过NH-硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝3∶1混合溶剂)，获得的MTPA级分通过氮气喷雾浓缩，然后进一步在减压下干燥，获得普拉二烯内酯D的3，21-二-(R)-MTPA酯。 
以相同的方法，取一部分普拉二烯内酯D的吡啶溶液(100μl，3.62μmol)，并加入4-二甲基氨基吡啶的二氯甲烷溶液(100μl，33.5μmol)和(R)-MTPA氯化物(10mg，39.7μmol)，室温搅拌30分钟后，进一步加入4-二甲基氨基吡啶(100μl，33.5μmol)和(R)-MTPA氯化物(10mg，39.7μmol)并室温搅拌30分钟。将二氯甲烷(2.0ml)和水(2.0ml)加入反应混合物中，搅拌后，分离二氯甲烷层并浓缩。残留物通过NH-硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝3∶1混合溶剂)，获得的MTPA级分通过氮气喷雾浓缩，并进一步在减压下干燥，获得普拉二烯内酯D的3，21-二(S)-MTPA酯。 
试验实施例6.由改良的Mosher方法确定普拉二烯内酯D的绝对构型
[方法] 
普拉二烯内酯D的3，21-二-(R)-MTPA酯和3，21-二-(S)-MTPA酯的NMR测定在下列条件下进行： 
使用的装置：INOVA 500MHz(Varian的产品) 
溶剂：氘代乙腈 
测量温度：30℃ 
测量方法：1H-NMR，COSY，TOCSY，ROESY 
[结果] 
获得了如表7所示的普拉二烯内酯D的3，21-二-(R)-MTPA酯和3，21-二-(S)-MTPA酯的1H NMR信号分配信息。作为由这些化学位移获得的每一质子信号的Δδ值(δS-δR)分析的结果，将3-位上的不对称碳的绝对构型确定为R构型，21-位上的不对称碳的绝对构型确定为S构型。由上述结果和试验实施例4确定的相对构型的结果，确定存在于普拉二烯内酯D中的十个不对称碳的绝对构型为(3R，6R，7S，10S，11S，16R，18R，19R，20R，21S)。 
[化学式46] 
Figure S200680037736XD00391
[表7] 
Figure S200680037736XD00401
在乙腈-d3中记录，30℃，CHD2CN＝1.93ppm 
[普拉二烯内酯B的全合成] 
[步骤1] 
(4Z)-6-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-甲基己-4-烯醛]的合成 
[化学式47] 
橙花醇                                        P1
(1)1-({[(2Z)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯-1-基]氧基}甲基)-4-茴香醚(P1)的合成 
室温下，在氮气氛下将橙花醇(150g，972mmol)逐滴加入氢化钠(60％，38.9g，973mmol)的DMF(1.50l)悬浮液中。将反应溶液在室温下搅拌1小时，然后冷却至0℃。将四正丁基碘化铵(35.9g，97.2mmol)加入该反应溶液中，逐滴加入4-甲氧基氯化苄(148g，926mmol)。将反应溶液在0℃搅拌一小时，然后室温下搅拌六小时。将水加入该反应溶液，然后用正庚烷萃取。将获得的有机层用水和盐水(饱和的氯化钠溶液)次序洗涤后，在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。残留物用硅胶柱色谱(Kanto Chemical，商品名硅胶60N，颗粒状，中性，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶0→30∶1→25∶1)纯化，获得目标化合物(246.7g)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.58(s，3H)，1.67(s，3H)，1.75(d，J＝1.2Hz，3H)，2.00-2.12(m，4H)，3.80(s，3H)，3.97(dd，J＝1.0，7.0Hz，1H)，4.43(s，2H)，5.04-5.12(m，1H)，5.40(dt，J＝1.2，6.8Hz，2H)，6.85-6.89(m，2H)，7.25-7.28(m，2H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)17，49，23.36，25.56，26.59，32.13，55.06，65.96，71.62，113.59，121.82，123.79，129.24，130.55，131.69，140.31，159.00；IR(净值)2964，2913，2855，1612，1512，1247，1093，1067，1037，819cm-1；HRMS C18H27O2(M+H+)理论值：275.2011，实际值275.2003。 
[化学式48] 
Figure S200680037736XD00412
(2)(4Z)-6-[(4-甲氧苄基)氧基]-4-甲基己-4-烯醛(P2)的合成 
将1-({[(2Z)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯-1-基]氧基}甲基)-4-茴香醚(75.0g，273mmol)溶于二氯甲烷(1.13l)和吡啶(11.3ml)中。将该反应溶液冷却至-78℃，搅拌下向其中鼓入臭氧(流速2升/分，电压90V)170分钟。加入二甲基硫醚(80.3ml，1.09mol)后，将反应溶液加温至室温，并搅拌过夜。将反应溶液在减压下浓缩，获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto Chemical，商品名硅胶60N，颗粒状，中性，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，获得目标化合物(36.9g)，为无色油状，同时回收1-({[(2Z)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯-1-基]氧基}甲基)-4-茴香醚(14.1g)。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.75(s，3H)，2.36(t，J＝7.6Hz，2H)，2.47-2.55(m，2H)，3.81(s，3H)，3.98(d，J＝6.7Hz，2H)，4.43(s，2H)，5.46(brt，J＝6.7Hz，1H)，6.86-6.90(m，2H)，7.25-7.27(m，2H)，9.75(t，J＝1.2Hz，1H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)22.99，24.34，42.11，55.09，65.61，71.82，113.62，122.97，129.29，130.25，138.43，159.04，201.63；IR(净值)2935，2835，2727，1722，1612，1514，1249，1072，1035，819cm-1；HRMS C15H20NaO3(M+Na+)理论值：271.1310，实际值：271.1322 
[步骤2] 
(3R，6Z)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-8-[(4-甲氧苄基)氧基]-6-甲基辛-6-烯酸甲酯 
[化学式49] 
Figure DEST_PATH_G39936108150138000D000021
(1)(4R)-3-{(3R，6Z)-3-羟基-8-[(4-甲氧苄基)氧基]-6-甲基辛-6-烯酰}-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮的合成(P3) 
该步骤参考以下文献进行(Fukuzawa，S.；Matsuzawa，H.；Yoshimitsu，S.；J.Org.Chem.，2000，65(6)，1702-1706.)。用于该步骤的(R)-N-溴乙酰基-4-异丙基-2-噁唑烷酮也通过该文献描述的方法制备。 
将就在使用前通过氢化锂铝刚刚蒸镏的无水THF用于该步骤。 
在室温下氮气氛下，将二碘甲烷(1.20ml，14.9mmol)加入钐粉末(45.0g，299mmol)的无水THF(200ml)悬浮液中之后，历经100分钟逐滴加入二碘甲烷(21.0ml，261mmol)的无水THF(700ml)溶液。该加入完成之后，将该反应溶液在室温下搅拌两小时并冷却至-78℃。将(4Z)-6-[(4-甲氧苄基)氧基]-4-甲基己-4-烯醛(28.4g，115mmol)和(R)-N-溴乙酰基-4-异丙基-2-噁唑烷酮(30.1g，120mmol)的无水THF(280ml)溶液逐滴加入该反应溶液，滴加的速率使得反应溶液温度保持在低于-72℃。将该反应溶液在-78℃搅拌一小时之后，加温至室温。将0.5N盐酸(300ml)加入到该反应溶液中以终止反应。加入0.5N盐酸(700ml)之后，将反应溶液用乙酸乙酯萃取。将获得的有机层用5％亚硫酸钠水溶液、水和盐水次序洗涤之后，在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto Chemical，商品名硅胶60N，颗粒状，中性，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯)纯化，获得目标化合物(43.4g，＞98％de)纯化，为黄色油状。这里，用HPLC(DAICEL，商品名CHIRALCEL OD；正己烷∶异丙醇＝4∶1)测定光学纯度。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.87(d，J＝7.2Hz，3H)，0.92(d，J＝7.2Hz，3H)，1.56-1.64(m，2H)，1.76(s，3H)，2.08-2.18(m，1H)，2.30-2.40(m，2H)，2.98(dd，J＝9.2，16.9Hz，1H)，3.13(dd，J＝2.9，16.9Hz，1H)，3.26(d，J＝4.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.93(dd，J＝7.2，10.8Hz，1H)，4.01-4.08(m，2H)，4.21(dd，J＝3.2，9.2Hz，1H)，4.27(t，J＝9.2Hz，1H)，4.40-4.49(m，1H)，4.44(s，2H)，5.46(brt，J＝6.6Hz，1H)，6.86-6.89(m，2H)，7.26-7.29(m，2H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)14.55，17.79，23.09，27.73，28.34，34.38，42.58，55.10，58.25，63.37，65.59，66.76，71.75，113.59，122.02，129.39，130.26，140.64，153.95，159.01，172.18；IR(净值)3455，2963，1781，1699，1514，1388，1303，1248，1207，1061，1034cm-1；HRMS C23H34N2NaO5(M+Na+)理论值：442.2206，实测值：442.2197；[α]D 22-60.2(c 1.06，CHCl3) 
[化学式50] 
Figure DEST_PATH_G39936108150138000D000031
(2)(3R，6Z)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-8-[(4-甲氧苄基)氧基]-6-甲基辛-6-烯酸甲酯的合成(P4) 
在0℃，向(4R)-3-{(3R，6Z)-3-羟基-8-[(4-甲氧苄基)氧基]-6-甲基辛-6-烯酰}-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(14.6g，34.8mmol)的THF(175ml)溶液中加入无水氢氧化锂(2.50g，104mmol)的水(43.0ml)溶液和30％的过氧化氢溶液(11.8ml)。将反应溶液在室温下搅拌13小时。向该反应溶液中另外加入无水氢氧化锂(3.75g，156mmol)的水(20.0ml)溶液和30％的过氧化氢溶液(17.7ml)，并将该反应溶液搅拌两小时。在0℃将亚硫酸钠(21.0g，165mmol)加入反应溶液之后，室温下搅拌五分钟。将水加入到该反应溶液中，并用氯仿洗涤。将2N盐酸加入水层中以酸化，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水次序洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。 
将获得的残留物溶于THF(220ml)-甲醇(22.0ml)的混合溶剂中，冷却至0℃，并在搅拌下加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(22.6ml，45.1mmol)的2M正己烷溶液。反应溶液在0℃搅拌40分钟后，室温下搅拌30分钟。将乙酸(1.00ml)入到反应溶液中并在室温下搅拌30分钟后，将该反应溶液在减压下浓缩。 
将获得的残留物溶于DMF(80.0ml)中，随后加入咪唑(7.09g，104mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(7.85g，52.1mmol)，并将该混合物在室温下搅拌14小时。将反应溶液倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水次序洗涤后，在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto Chemical，商品名硅胶60N，颗粒状，中性，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化，获得目标化合物(12.9g)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.03(s，3H)，0.06(s，3H)，0.87(s， 9H)，1.51-1.58(m，2H)，1,74(brs，3H)，1.96-2.05(m，1H)，2.08-2.18(m，1H)，2.39(dd，J＝5.6，14.1Hz，1H)，2.46(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.80(s，3H)，3.96(d，J＝6.8Hz，2H)，4.08-4.16(m，1H)，4.42(s，2H)，5.39(brt，J＝6.8Hz，1H)，6.86-6.89(m，2H)，7.24-7.28(m，2H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)-4.95，-4.63，17.85，23.38，25.65，27.50，35.97，42.11，51.36，55.10，65.85，69.22，71.77，113.65，121.78，129.31，130.45，140.24，159.06，171.94；IR(净值)2952，2930，2856，1740，1514，1250，1083，1038，836，776cm-1；HRMS C24H41O5Si(M+H+)理论值：437.2723，实测值：437.2731；[α]D 22-11.1(c 1.04，CHCl3)。 
[步骤3] 
6，7-O-苄叉基-3-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2，4，5-三脱氧-6-C-甲基-L-阿糖基-辛酸甲酯的合成 
[化学式51] 
Figure S200680037736XD00451
(1)3-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2，4，5-三脱氧-8-O-(4-甲氧苄基)-6-C-甲基-L-阿糖基-辛酸甲酯的合成(P5) 
在0℃，向叔丁醇(700ml)-水(700ml)的混合溶液中加入AD-混合α(181g)和甲烷磺酰胺(12.4g，130mmol)，并将该反应溶液在0℃搅拌30分钟。将(3R，6Z)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-8-[(4-甲氧苄基)氧基]-6-甲基辛-6-烯酸甲酯(56.8g，130mmol)的叔丁醇(150ml)-水(150ml)混合溶液加入反应溶液中，并在0℃搅拌11小时。将亚硫酸钠(197g，1.56mol)加入反应溶液，并在室温下搅拌。将反应溶液用水稀释后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水次序洗涤后，在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto Chem-ical，商品名硅胶60N，颗粒状，中性，0.040mm-0.100mm；庚烷∶乙酸 乙酯＝3∶1)纯化，获得目标化合物(56.3g，76％de)，为无色油状。通过HPLC使用手性柱(DAICEL，商品名CHIRALCEL OD；正庚烷∶异丙醇＝95∶5)测定光学纯度。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)(主要产物的数据)δ(ppm)0.04(s，3H)，0.06(s，3H)，0.86(s，9H)，1.17(s，3H)，1.24-1.40(m，1H)，1.46-1.68(m，3H)，2.39(dd，J＝5.6，14.8Hz，1H)，2.45(dd，J＝6.8，14.8Hz，1H)，2.66(s，1H)，2.73(d，J＝4.8Hz，1H)，3.54-3.66(m，3H)，3.66(s，3H)，3.81(s，3H)，4.09-4.18(m，1H)，4.46(d，J＝11.2Hz，1H)，4.50(d，J＝11.2Hz，1H)，6.87-6.91(m，2H)，7.23-7.27(m，2H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)-4.99，-4.57，17.85，23.03，25.66，30.94，32.86，42.00，51.40，55.14，69.40，70.81，73.24，73.39，74.78，113.81，129.41，129.50，159.32，172.02；IR(净值)3481，2953，2931，1739，1514，1251，1173，1084，1038，835，777cm-1；HRMS C24H42NaO7Si(M+Na+)理论值：493.2598，实测值：493.2556；[α]D 22-18.5(c 2.22，CHCl3)。 
[化学式52] 
Figure S200680037736XD00461
(2)6，7-O-苄叉基-3-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2，4，5-三脱氧-8-O-(4-甲氧苄基)-6-C-甲基-L-阿糖基-辛酸甲酯(P6)的合成 
向3-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2，4，5-三脱氧-8-O-(4-甲氧苄基)-6-C-甲基-L-阿糖基-辛酸甲酯(5.00g，10.6mmol)的无水二氯甲烷(90ml)溶液中加入苯甲醛二甲缩醛(9.55ml，63.6mmol)和吡啶鎓对甲苯磺酸盐(133mg，0.53mmol)。将该反应溶液在室温下搅拌23小时。将该反应溶液倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，然后用二氯甲烷萃取。将有机层用水和盐水次序洗涤后，在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto Chemical，商品名硅胶60N，颗粒状，中性，0.040mm-0.100mm；庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1→2∶1)纯化，获得目 标化合物(5.92g)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)(主要产物的数据)δ(ppm)0.00(s，3H)，0.01(s，3H)，0.85(s，9H)，1.19-1.38(m，1H)，1.35(s，3H)，1.56-1.73(m，3H)，2.30(dd，J＝5.2，14.5Hz，1H)，2.40(dd，J＝7.7，14.5Hz，1H)，3.58(dd，J＝5.0，9.9Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.68(dd，J＝7.1，9.9Hz，1H)，3.81(s，3H)，4.06(dd，J＝5.0，7.1Hz，1H)，4.07-4.13(m，1H)，4.46(d，J＝11.4Hz，1H)，4.56(d，J＝11.4Hz，1H)，5.88(s，1H)，6.86-6.90(m，2H)，7.25-7.28(m，2H)，7.33-7.37(m，3H)，7.43-7.47(m，2H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)-5.04，-4.61，17.84，22.73，25.65，30.53，31.18，42.18，51.34，55.12，67.74，69.47，73.17，81.23，84.81，102.27，113.74，126.60，128.14，129.02，129.38，129.71，137.84，159.23，172.03；IR(净值)2953，2930，2857，1739，1514，1250，1092，835，776cm-1；HRMS C31H46NaO7Si(M+Na+)理论值：581.2911，实测值：581.2905；[α]D 22+5.55(c 1.35，CHCl3)。 
[化学式53] 
Figure S200680037736XD00471
(3)6，7-O-苄叉基-3-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2，4，5-三脱氧-6-C-甲基-L-阿糖基-辛酸甲酯(P7)的合成 
在0℃，向6，7-O-苄叉基-3-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2，4，5-三脱氧-8-O-(4-甲氧苄基)-6-C-甲基-L-阿糖基-辛酸甲酯(8.80g，15.7mmol)的二氯甲烷(176ml)-水(17.6ml)混合溶液中加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(5.38g，23.7mmol)。反应溶液在0℃搅拌一小时之后，加入水(17.6ml)。反应溶液搅拌2.5小时后，加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(2.70g，11.9mmol)。将反应溶液在0℃进一步搅拌三小时。将该反应溶液倾入碳酸氢钠水溶液中，然后用二氯甲烷萃取。将该有机层用水和盐水次序洗涤后，在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残 留物用硅胶柱色谱(Kanto Chemical，商品名硅胶60N，颗粒状，中性，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1→4∶1→2∶1)纯化，获得目标化合物(4.76g)，为白色固体。通过从正己烷中重结晶获得目标化合物(4.44g)，为无色晶体。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.02(s，3H)，0.05(s，3H)，0.86(s，9H)，1.32-1.41(m，1H)，1.38(s，3H)，1.59-1.82(m，3H)，1.88(dd，J＝4.0，8.4Hz，1H)，2.38(dd，J＝5.6，14.6Hz，1H)，2.46(dd，J＝7.2，14.6Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.73(dd，J＝3.6，8.4，11.8Hz，1H)，3.84(ddd，J＝4.0，7.6，11.8Hz，1H)，3.98(dd，J＝3.6，7.6Hz，1H)，4.10-4.18(m，1H)，5.91(s，1H)，7.36-7.40(m，3H)，7.45-7.49(m，2H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)-4.94，-4.56，17.91，22.66，25.71，30.71，31.38，42.25，51.47，61.42，69.40，81.33，86.38，102.20，126.60，128.36，129.29，137.69，172.07；IR(KBr)3489，2951，2856，1746，1087，1024，836，768，704cm-1；HRMS C23H38NaO6Si(M+Na+)理论值：461.2335，实测值：461.2368；[α]D 22-4.31(c 1.21，CHCl3)。 
[步骤4] 
(3R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-[(2S，4R，5S)-4-甲基-2-苯基-5-乙烯基-1，3-二氧戊环-4-基]戊酸的合成 
[化学式54] 
Figure S200680037736XD00481
(1)(3R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-[(2S，4R，5S)-4-甲基-2-苯基-5-乙烯基-1，3-二氧戊环-4-基]戊酸甲酯(P8)的合成 
向6，7-O-苄叉基-3-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2，4，5-三脱氧-6-C-甲基-L-阿糖基-辛酸甲酯(10.2g，23.3mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液中，加入Dess-Martin试剂(12.8g，30.3mmol)。将该反应溶液在室温下搅拌一小时。将该反应溶液用醚稀释，并用含有亚硫酸钠的饱和碳酸氢钠水溶 液和盐水次序洗涤。将有机层在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。 
将获得的残留物溶于无水THF(50.0ml)中，并在-15℃将该溶液逐滴加入倒亚甲基三苯基正膦的无水THF(100ml)溶液中，该亚甲基三苯基正膦通过常规方法从甲基三苯基碘化鏻(10.4g，25.7mmol)和正丁基锂(2.59M正己烷溶液9.94ml，25.7mmol)在氮气氛下制备。将该反应溶液在-15℃搅拌20分钟后，在室温下搅拌30分钟。将该反应溶液倾入饱和氯化铵水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水次序洗涤后，在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto Chemical，商品名硅胶60N，颗粒状，中性，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝19∶1→9∶1)纯化，获得目标化合物(7.91g)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.00(s，3H)，0.02(s，3H)，0.85(s，9H)，1.25-1.36(m，1H)，1.35(s，3H)，1.55-1.72(m，3H)，2.34(dd，J＝5.4，14.6Hz，1H)，2.42(dd，J＝7.4，14.6Hz，1H)，3.64(s，3H)，4.06-4.14(m，1H)，4.28(ddd，J＝1.2，1.2，6.8Hz，1H)，5.31(ddd，J＝1.2，1.2，10.6Hz，1H)，5.42(ddd，J＝1.2，1.2，17.2Hz，1H)，5.90(ddd，J＝6.8，10.6，17.2Hz，1H)，5.92(s，1H)，7.35-7.38(m，3H)，7.46-7.50(m，2H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)-5.05，-4.66，17.81，22.36，25.63，31.30，31.93，42.23，51.28，69.50，82.14，87.73，102.12，118.69，126.57，128.15，128.99，132.58，137.90，171.98；IR(净值)2954，2930，2857，1740，1255，1090，1065，1006，836，776cm-1；HRMSC24H38NaO5Si(M+Na+)理论值：457.2386，实测值：457.2394；[α]D 22-11.5(c2.26，CHCl3) 
[化学式55] 
Figure S200680037736XD00491
(2)(3R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-[(2S，4R，5S)-4-甲基-2-苯基-5-乙烯基-1，3-二氧戊环-4-基]戊酸(P9)的合成 
将(3R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-[(2S，4R，5S)-4-甲基-2-苯基-5-乙烯基-1，3-二氧戊环-4-基]戊酸甲酯(14.6g，33.6mmol)溶于THF(140ml)-甲醇(140ml)-水(70.0ml)的混合溶液中，并加入无水氢氧化锂(4.02g，168mmol)。将该反应溶液在室温下搅拌4.5小时。将该反应溶液倾入0.5N盐酸中，然后用乙酸乙酯萃取。将该有机层用水和盐水次序洗涤后，在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto Chemical，商品名硅胶60N，颗粒状，中性，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)纯化，获得目标化合物(14.1g)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.05(s，6H)，0.87(s，9H)，1.26-1.34(m，1H)，1.35(s，3H)，1.50-1.68(m，2H)，1.73-1.79(m，1H)，2.44(dd，J＝5.4，15.4Hz，1H)，2.48(dd，J＝5.4，15.4Hz，1H)，4.00-4.06(m，1H)，4.29(ddd，J＝1.2，1.2，6.8Hz，1H)，5.32(ddd，J＝1.2，1.2，10.1Hz，1H)，5.44(ddd，J＝1.2，1.2，17.2Hz，1H)，5.88(ddd，J＝6.8，10.8，17.2Hz，1H)，5.93(s，1H)，7.35-7.38(m，3H)，7.47-7.49(m，2H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)-5.00，-4.63，17.88，22.38，25.69，31.18，32.03，41.99，69.40，82.18，87.77，102.17，118.88，126.59，128.25，129.10，132.51，137.90，177.39；IR(净值)3036，2956，2930，2886，2857，1712，1254，1090，1065，836，776cm-1；HRMS C23H36NaO5Si(M+Na+)理论值：443.2230，实测值：443.2212；[α]D 22+4.00(c 1.09，CHCl3)。 
[步骤5] 
(2E)-4-[(4-甲氧苄基)氧基]-2-甲基丁-2-烯醛的合成 
[化学式56] 
Figure S200680037736XD00511
丙酮醛二甲缩醛                                      P10
(1)1-({[(2E)-4，4-二甲氧基-3-甲基丁-2-烯-1-基]氧基}甲基)-4-茴香醚(P10)的合成 
在0℃氮气氛下将氢化钠(60％，407mg，10.2mmol)加入到磷酰基乙酸三乙基酯(2.28g，10.2mmol)的无水THF(20.0ml)溶液中。将该反应溶液在0℃搅拌15分钟后，加入丙酮醛二甲缩醛(1.00g，8.47mmol)。将该反应溶液在0℃搅拌30分钟后，于室温下搅拌10分钟。将该反应溶液倾入水中，然后用正己烷萃取。将有机层用盐水洗涤后，在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。 
在氮气氛下将获得的残留物溶于无水THF(32.0ml)中并冷却至-78℃。将二异丁基氢化铝的0.95M甲苯溶液(21.3ml，20.3mmol)逐滴加入到该溶液中。将该反应溶液在-78℃搅拌10分钟后，室温下搅拌30分钟。将该反应溶液冰冷却后，随后加入20％Rochelle盐溶液，剧烈搅拌一小时，将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水次序洗涤后，在无水硫酸镁上干燥。滤出干燥剂后，将该有机层减压下浓缩。 
在氮气氛下将获得的残留物溶于二甲氧基乙烷(12.0ml)中并冷却至0℃。将氢化钠(60％，394mg，9.85mmol)加入该溶液后，在0℃搅拌20分钟，加入对-甲氧基氯化苄(1.00ml，7.39mmol)和碘化钠(1.11g，7.39mmol)。该反应溶液在室温下搅拌45分钟后，将其倾入水中，然后用正己烷萃取。将有机层用亚硫酸钠水溶液和盐水次序洗涤后，在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto Chemical，商品名硅胶60N，颗粒状，中性，0.040mm-0.100mm；庚烷∶乙酸乙酯＝19∶1→9∶1→5∶1)纯化，获得目标化合物(1.52g)，为无色油状。通过1H-NMR确定该目标化合物为E∶Z＝18∶7的混合物。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.62(d，J＝0.8Hz，2.16H)，1.74(d，J＝1.2Hz，0.84H)，3.30(s，1.68H)，3.31(s，4.32H)，3.81(s，2.16H)，3.82(s， 0.84H)，4.09(d，J＝6，0Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.49(s，0.72H)，4.87(s，0.28H)，5.66(brt，J＝6.6Hz，0.28H)，5.78(brt，J＝6.2Hz，0.72H)，6.86-6.91(m，2H)，7.25-7.28(m，2H)；IR(净值)2934，2834，1514，1249，1112，1072，1036，820cm-1；HRMS C15H22AgO4(M+Ag+)理论值：373.0569，实测值：373.0552。 
[化学式57] 
Figure S200680037736XD00521
(2)(2E)-4-[(4-甲氧苄基)氧基]-2-甲基丁-2-烯醛(P11)的合成 
将1-({[(2E)-4，4-二甲氧基-3-甲基丁-2-烯-1-基]氧基}甲基)-4-茴香醚(1.52g，5.71mmol)溶于乙腈(16.0ml)中，随后加入1N盐酸(4.00ml)，并将该反应溶液在室温下搅拌一小时。随后，向该反应溶液中加入2N盐酸(4.00ml)，并进一步搅拌四小时。将该反应溶液倾入饱和碳酸氢钠的水溶液中，然后用二***萃取。将该有机层用水和盐水次序洗涤后，在无水硫酸镁上干燥。滤出干燥剂，并将该有机层在减压下浓缩，获得目标化合物(1.52g)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.73(dt，J＝1.2，1.2Hz，3H)，3.82(s，3H)，4.32(dq，J＝1.2，5.6Hz，2H)，4.52(s，2H)，6.60(tq，J＝1.2，5.6Hz，1H)，6.88-6.92(m，2H)，7.26-7.30(m，2H)，9.44(s，1H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)9.20，54.94，66.17，72.45，113.63，129.24，129.32，139.04，149.47，159.18，194.10；IR(净值)2837，1688，1612，1512，1249，1074，1033，820cm-1；HRMS C13H16NaO3(M+Na+)理论值：243.0997，实测值：243.1044。 
[步骤6] 
(1S，3R，4S，5E)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-[(4-甲氧苄基)氧基]-1，3，5-三甲基-2-氧代庚-5-烯-1-基苯甲酸酯的合成 
[化学式58] 
Figure S200680037736XD00531
(1)(1S，3R，4S，5E)-4-羟基-7-[(4-甲氧苄基)氧基]-1，3，5-三甲基-2-氧代庚-5-烯-1-基苯甲酸酯(P12)的合成 
该反应参考以下文献进行(Paterson，I.；Wallac，D.；Cowden，C.J.；Synthesis，1998，639-652.)。用于该步骤的(S)-2-苯甲酰氧基戊-3-酮通过该文献描述的方法制备。 
该步骤中使用就在使用之前通过使用氢化锂铝刚刚蒸镏的无水二***。 
将N，N-二甲基乙基胺(24.0ml，221mmol)加入到二环己基氯化硼(38.8ml，177mmol)的无水二***(500ml)溶液中，该二环己基氯化硼通过在-78℃氮气氛下由以下文献描述的方法(Paterson，I.；Temal-Laib，T.；Org.Lett.，2002，4(15)，2473-2476.)由商品一氯化硼-甲硫醚络合物制备，并将该反应溶液-78℃下搅拌15分钟。将(S)-2-苯甲酰氧基戊-3-酮(30.4g，148mmol)的无水二***(400ml)溶液历经35分钟逐滴加入到该反应溶液中，并在-78℃下搅拌10分钟，然后在0℃搅拌两小时。将反应溶液再次冷却至-78℃，并历经20分钟逐滴加入(2E)-4-[(4-甲氧苄基)氧基]-2-甲基丁-2-烯醛(27.0g，123mmol)的无水二***(400ml)溶液，将其在-78℃搅拌两小时，然后在-26℃搅拌过夜。将反应溶液加温至0℃后，次序加入甲醇(400ml)、磷酸盐缓冲液(pH＝7，400ml)和30％的过氧化氢溶液(350ml)，并将该反应溶液在0℃搅拌一小时。将反应溶液倾入水中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水次序洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto Chemical，商品名硅胶60N，颗粒状，中性，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)纯化。将获得的白色固体重结晶(正己烷∶乙酸乙酯)，获得目标化合物(42.6g，＞99％de)，为无色针状。通过HPLC使用手性柱(DAICEL，商品名CHIRALCEL OD；正己烷∶异丙醇＝95∶5)测定光学纯度。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.07(d，J＝7.2Hz，3H)，1.57(d，J＝7.2Hz，3H)，1.63(s，3H)，2.02(d，J＝3.8Hz，1H)，3.04(dq，J＝7.2，9.2Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.80-4.10(m，2H)，4.24(dd，J＝3.8，9.2Hz，1H)，4.44(s，2H)，5.45(q，J＝7.2Hz，1H)，5.65(brt，J＝6.4Hz，1H)，6.86-6.90(m，2H)，7.24-7.28(m，2H)，7.44-7.47(m，2H)，7.56-7.61(m，1H)，8.07-8.10(m，2H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)11.07，14.46，15.46，45.38，55.22，65.75，72.00，75.06，79.48，113.75，126.06，128.38，129.36，129.51，129.74，130.20，133.23，138.19，159.18，165.83，210.72；IR(KBr)3466，3050，2991，2967，2932，2871，2836，1731，1719，1513，1453，1301，1247，1121，1072，1038，996，711cm-1；HRMS C25H30NaO6(M+Na+)理论值：449.1940，实测值：449.1951，[α]D 25 +30.3(c 1.00，CHCl3)。 
[化学式59] 
Figure S200680037736XD00541
(2)(1S，3R，4S，5E)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-[(4-甲氧苄基)氧基]-1，3，5-三甲基-2-氧代庚-5-烯-1-基苯甲酸酯(P13)的合成 
在-78℃氮气氛下将2，6-二甲基吡啶(38.2ml，328mmol)加入到(1S，3R，4S，5E)-4-羟基-7-[(4-甲氧苄基)氧基]-1，3，5-三甲基-2-氧代庚-5-烯-1-基苯甲酸酯(70.0g，164mmol)的无水二氯甲烷(1.00L)溶液中。将三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(56.5ml，246mmol)历经10分钟滴加到该反应溶液中。将该反应溶液在-78℃搅拌1.5小时后，在-78℃加入饱和碳酸氢钠水溶液。将该反应溶液加温至室温，然后用二氯甲烷萃取。将有机层用水和盐水次序洗涤后，在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，将有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto Chemical，商品名硅胶60N，颗粒状，中性，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化，获得目标化合物(89.0g)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)-0.02(s，3H)，-0.01(s，3H)，0.82(s，9H)，0.97(d，J＝7.2Hz，3H)，1.54(d，J＝7.2Hz，3H)，1.58(s，3H)，3.00(dq，J＝7.2，9.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，4.04(d，J＝6.0Hz，2H)，4.28(d，J＝9.6Hz，1H)，4.43(s，2H)，5.43(q，J＝7.2Hz，1H)，5.59(brt，J＝6.0Hz，1H)，6.86-6.90(m，2H)，7.24-7.27(m，2H)，7.43-7.47(m，2H)，7.56-7.60(m，1H)，8.07-8.09(m，2H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)-5.17，-4.78，10.79，14.54，15.17，18.01，25.75，46.17，55.21，65.83，71.72，75.20，80.54，113.75，126.24，128.36，129.22，129.66，129.76，130.35，133.16，138.11，159.15，165.68，209.02；IR(净值)2954，2931，2856，1721，1512，1453，1301，1250，1117，1070，1040，837，778，713cm-1；HRMS C31H44NaO6Si(M+Na+)理论值：563.2805，实测值：563.2786；[α]D 25+12.6(c 1.01，CHCl3)。 
[步骤7] 
(3S，4S，5E)-7-[(4-甲氧苄基)氧基]-3，5-二甲基庚-1，5-二烯-4-醇的合成 
[化学式60] 
Figure S200680037736XD00551
(1)叔丁基({(1S，2E)-4-[(4-甲氧苄基)氧基]-2-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙-2-烯-1-基]丁-2-烯-1-基}氧基)二甲基硅烷(P14)的合成 
在-78℃在氮气氛下向(1S，3R，4S，5E)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-[(4-甲氧苄基)氧基]-1，3，5-三甲基-2-氧代庚-5-烯-1-基苯甲酸酯(1.00g，1.85mmol)的无水THF(10.0ml)溶液中加入硼氢化锂的2M THF(18.5ml，37.0mmol)溶液。将该反应溶液搅拌过夜，同时加温至室温。将该反应溶液冰冷却并向其中加入水后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水次序洗涤后，在无水硫酸镁上干燥。滤出干燥剂并将该有机层在减压下浓缩，获得白色固体(611mg)。 
将所得白色固体中的300mg溶于THF-水的混合溶剂(4∶1，6.00ml)中。将高碘酸钠(438mg，2.05mmol)加入该反应溶液中。该反应溶液在室温下搅拌1.5小时后，将其倾入水中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水次序洗涤后，在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，将有机层在减压下浓缩。 
将获得的残留物溶于无水THF(4.00ml)中并在-15℃氮气氛下逐滴加入得到亚甲基三苯基正膦的无水THF(4.00ml)溶液中，该亚甲基三苯基正膦通过常规方法从甲基三苯基碘化鏻(415mg，1.02mmol)和2.59M正丁基锂正己烷(397μL，1.03mmol)溶液制备。该反应溶液在-15℃搅拌一小时后，将其倾入水中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水次序洗涤后，在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto Chemical，商品名硅胶60N，颗粒状，中性，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝19∶1)纯化，获得化合物(258mg)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)-0.03(s，3H)，0.02(s，3H)，0.87(d，J＝7.2Hz，3H)，0.88(s，9H)，1.58(s，3H)，2.24-2.33(m，1H)，3.72(d，J＝7.2Hz，1H)，3.81(s，3H)，4.05(d，J＝6.4Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.98(brd，J＝10.4Hz，1H)，4.99(brd，J＝17.4Hz，1H)，5.50(brt，J＝6.4Hz，1H)，5.84(ddd，J＝7.6，10.4，17.4Hz，1H)，6.87-6.89(m，2H)，7.25-7.27(m，2H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)-5.02，-4.55，11.74，16.65，18.16，25.81，42.07，55.12，65.84，71.32，82.35，113.68，113.91，123.76，129.19，130.55，140.26，141.67，159.07；IR(净值)2956，2929，2856，1514，1249，1065，1040，836，775cm-1；HRMSC23H38NaO3Si(M+Na+)理论值：413.2488，实测值：413.2504；[α]D 26-2.26(c1.02，CHCl3)。 
[化学式61] 
Figure S200680037736XD00561
(2)(3S，4S，5E)-7-[(4-甲氧苄基)氧基]-3，5-二甲基庚-1，5-二烯-4-醇的合成(P15) 
将1N盐酸(100ml)加入到叔丁基({(1S，2E)-4-[(4-甲氧苄基)氧基]-2-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙-2-烯-1-基]丁-2-烯-1-基}氧基)二甲基硅烷(41.8g，107mmol)的乙腈(300ml)溶液中。反应溶液在室温下搅拌10.5小时后，将其倾入盐水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤后，在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto Chemical，商品名硅胶60N，颗粒状，中性，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶1→2∶1)纯化，获得目标化合物(26.8g)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，1.64(s，3H)，1.77(brs，1H)，2.28-2.39(m，1H)，3.71(d，J＝8.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，4.07(d，J＝6.4Hz，2H)，4.45(s，2H)，5.15(brd，J＝10.4Hz，1H)，5.16(brd，J＝17.1Hz，1H)，5.62(brt，J＝6.4Hz，1H)，5.75(ddd，J＝8.4，10.4，17.1Hz，1H)，6.86-6.90(m，2H)，7.25-7.29(m，2H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)11.44，16.62，41.60，55.04，65.74，71.58，80.52，113.59，116.10，124.73，129.19，130.24，138.94，140.67，159.00；IR(净值)3443，2962，2931，2862，1613，1513，1456，1301，1249，1174，1065，1035，913，820cm-1；HRMS C17H24NaO3 (M+Na+)理论值：299.1623，实测值：299.1612；[α]D 26-14.1(c 1.02，CHCl3)。 
[步骤8] 
(2S，3aS，4E，6S，7S，13aR)-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-{(1E)-3-[(4-甲氧苄基)氧基]-1-甲基丙-1-烯-1-基}-6，13a-二甲基-2-苯基-3a，6，7，10，11，12，13，13a-八氢-9H-[1，3]-二氧杂环戊二烯-[4，5-f]氧杂环十二碳烯-9-酮(cyclododecin-9-one)的合成 
[化学式62] 
Figure S200680037736XD00581
(1)(1S，2E)-4-[(4-甲氧苄基)氧基]-2-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙-2-烯-1-基]丁-2-烯-1-基3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-[(2S，4R，5S)-4-甲基-2-苯基-5-乙烯基-1，3-二氧戊环-4-基]戊酸酯(P16)的合成 
该反应参考以下文献进行(Inanaga，J.；Hirata，K.；Saeki，H；Katsuki，T.；Yamaguchi，M.；Bull.Chem.Soc.Jpn.1979，52(7)，1989-1993.)。 
在氮气氛下向(3R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-[(2S，4R，5S)-4-甲基-2-苯基-5-乙烯基-1，3-二氧戊环-4-基]戊酸(6.50g，15.5mmol)的无水THF(130ml)溶液中加入三乙胺(2.80ml，20.2mmol)，并冷却至0℃。将2，4，6-三氯苯甲酰氯(2.65ml，17.0mmol)加入该反应溶液中。将该反应溶液在0℃搅拌10分钟后，将其在室温下搅拌两小时。反应溶液用C盐过滤后，将有机层在减压下浓缩。在氮气氛下，向获得的残留物中加入(3S，4S，5E)-7-[(4-甲氧苄基)氧基]-3，5-二甲基庚-1，5-二烯-4-醇(4.71g，17.0mmol)的无水甲苯(130ml)溶液和4-二甲基氨基吡啶(2.46g，20.2mmol)。反应溶液在室温下搅拌两小时后，将其倾入0.5N盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水次序洗涤后，在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto Chemical，商品名硅胶60N，颗粒状，中性，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1→5∶1)纯化，获得目标化合物(9.81g)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.01(s，3H)，0.02(s，3H)，0.86(s，9H)，0.94(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22-1.32(m，1H)，1.32(s，3H)，1.57-1.65(m，2H)，1.60(s，3H)，1.65-1.79(m，1H)，2.32(dd，J＝6.0，15.2Hz，1H)，2.43(dd， J＝6.0，15.2Hz，1H)，2.42-2.52(m，1H)，3.80(s，3H)，4.02(d，J＝6.4Hz，2H)，4.01-4.08(m，1H)，4.26(dt，J＝1.0，7.0Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.96-5.05(m，3H)，5.29(ddd，J＝1.0，1.6，10.5Hz，1H)，5.41(dt，J＝1.6，17.5Hz，1H)，5.62(brt，J＝6.2Hz，1H)，5.69(ddd，J＝8.0，10.4，17.2Hz，1H)，5.88(ddd，J＝7.0，10.5，17.5Hz，1H)，5.90(s，1H)，6.85-6.89(m，2H)，7.23-7.26(m，2H)，7.26-7.37(m，3H)，7.48-7.52(m，2H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)-4.83，-4.76，12.65，16.63，17.85，22.32，25.73，31.21，32.28，39.94，42.72，55.09，65.60，69.21，71.53，81.37，82.18，87.72，102.16，113.65，115.17，118.64，126.03，126.67，128.14，129.00，129.27，130.25，132.66，135.33，137.90，139.83，159.08，170.36；IR(净值)2957，2931，2856，1736，1612，1250，1173，1090，1065，1036，836cm-1；HRMS C40H58NaO7Si(M+Na+)理论值：701.3849，实测值：701.3824；[α]D 23-2.69(c 1.09，CHCl3)。 
[化学式63] 
Figure S200680037736XD00591
(2)(2S，3aS，4E，6S，7S，13aR)-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-{(1E)-3-[(4-甲氧苄基)氧基]-1-甲基丙-1-烯-1-基}-6，13a-二甲基-2-苯基-3a，6，7，10，11，12，13，13a-八氢-9H-[1，3]-二氧杂环戊二烯-[4，5-f]氧杂环十二碳烯-9-酮的合成(P17) 
该步骤中使用就在使用前在Ar气氛下用二苯甲酮ketyl刚刚蒸镏的无水甲苯。 
在Ar气氛下将(1S，2E)-4-[(4-甲氧苄基)氧基]-2-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙-2-烯-1-基]丁-2-烯-1-基3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-[(2S，4R，5S)-4-甲基-2-苯基-5-乙烯基-1，3-二氧戊环-4-基]戊酸酯(1.10g，1.63mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(35.9mg，0.16mmol)溶于无水甲苯中。 将该反应溶液加热至回流一小时。将第二代Hoveyda-Grubbs催化剂的无水甲苯(330ml)溶液，[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(O-异丙氧基苯基亚甲基)钌(102mg，0.16mmol)加入到反应溶液中。将该反应溶液加热至回流五小时后，将其冷却至室温。用硅胶(Fuji Silysia，商品名Chromatorex，NH，200-350目)过滤反应溶液，并将滤液在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto Chemical，商品名硅胶60N，颗粒状，中性，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化，获得目标化合物(486.1mg)，为白色固体。这通过重结晶(己烷∶乙酸乙酯)获得为无色针状。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.07(s，3H)，0.09(s，3H)，0.88(s，9H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，1.38(s，3H)，1.38-1.46(m，1H)，1.48-1.56(m，1H)，1.61(s，3H)，1.62-1.68(m，1H)，1.99-2.10(m，1H)，2.31(dd，J＝10.4，14.7Hz，1H)，2.52-2.58(m，1H)，2.58(dd，J＝4.4，14.7Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.92-4.01(m，1H)，4.04(d，J＝6.4Hz，2H)，4.19(d，J＝9.4Hz，1H)4.42(s，2H)，4.97(d，J＝10.8Hz，1H)，5.41(dd，J＝9.8，15.2Hz，1H)，5.63(dd，J＝9.4，15.2Hz，1H)，5.74(brt，J＝6.4Hz，1H)，5.91(s，1H)，6.87-6.90(m，2H)，7.24-7.26(m，2H)，7.36-7.40(m，3H)，7.49-7.51(m，2H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)-4.73，-4.61，11.50，16.72，17.80，22.69，25.62，31.44，34.31，39.97，43.98，55.02，65.45，71.51，71.69，81.55，83.44，85.18，101.07，113.61，126.62，128.18，128.41，129.12，129.21，129.47，130.05，134.39，137.55，137.63，159.05，168.89；IR(净值)2932，2856，1735，1513，1460，1247，1066，1034，1006，978，836cm-1；HRMS C38H54NaO7Si(M+Na+)理论值：673.3536，实测值：673.3505；[α]D 28-14.8(c 1.03，CHCl3)。 
[步骤9] 
(2E)-3-((2S，3aS，4E，6S，7S，13aR)-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-6，13a-二甲基-9-氧代-2-苯基-6，7，9，10，11，12，13，13a-八氢-3aH-[1，3]二氧[4，5-f]氧杂环十二碳烯-7-基)丁-2-烯醛的合成 
[化学式64] 
Figure S200680037736XD00611
(1)(2S，3aS，4E，6S，7S，13aR)-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-{(1E)-3-羟基-1-甲基丙-1-烯-1-基}-6，13a-二甲基-2-苯基-3a，6，7，10，11，12，13，13a-八氢-9H-[1，3]二氧[4，5-f]氧杂环十二碳烯-9-酮(P18)的合成 
将(2S，3aS，4E，6S，7S，13aR)-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-{(1E)-3-[(4-甲氧苄基)氧基]-1-甲基丙-1-烯-1-基}-6，13a-二甲基-2-苯基-3a，6，7，10，11，12，13，13a-八氢-9H-[1，3]二氧[4，5-f]氧杂环十二碳烯-9-酮(710mg，1.09mmol)溶于二氯甲烷(14.0ml)和磷酸盐缓冲液(pH＝7，1.40ml)中。在0℃下将2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(297mg，1.31mmol)加入到该反应溶液中并搅拌三小时。加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(74.3mg，0.33mmol)，并将该反应溶液在0℃下搅拌1.5小时。加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(74.3mg，0.33mmol)并将该反应溶液在0℃下进一步搅拌30分钟后，将该反应溶液用硅胶(Fuji Silysia，商品名Chromatorex，NH，200-350目)过滤。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水和盐水次序洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto Chemical，商品名硅胶60N，颗粒状，中性，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶1)纯化，获得目标化合物(460mg)，为无色针状。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.88(s，9H)，0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，1.25(t，J＝5.6Hz，1H)，1.38-1.46(m，2H)，1.39(s，3H)，1.60-1.68(m，1H)，1.65(s，3H)，2.00-2.09(m，1H)，2.32(dd，J＝10.2，14.6Hz，1H)，2.52-2.59(m，1H)，2.59(dd，J＝4.2，14.6Hz，1H)，3.92-4.01(m，1H)，4.16-4.27(m，3H)，4.95(d，J＝10.4Hz，1H)，5.41(dd，J＝9.8，15.2Hz，1H)， 5.64(dd，J＝9.6，15.2Hz，1H)，5.75(brt，J＝5.8Hz，1H)，5.91(s，1H)，7.36-7.41(m，3H)，7.49-7.52(m，2H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)-4.67，-4.56，11.24，16.69，17.88，22.75，25.67，31.50，34.33，39.92，43.98，58.64，71.49，81.86，83.55，85.25，101.15，126.70，128.28，129.25，129.56，130.77，133.52，137.58，169.25；IR(KBr)3232，2937，2858，1730，1243，1107，1082，1067，1007，973，836，776，700cm-1；HRMS C30H46NaO6Si(M+Na+)理论值：553.2961，实测值：553.2948；[α]D 23-11.5(c 1.02，CHCl3)。 
[化学式65] 
Figure S200680037736XD00621
(2)(2S，3aS，4E，6S，7S，13aR)-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-[(E)-2-甲酰基-1-甲基乙-1-烯-1-基]-6，13a-二甲基-2-苯基-3a，6，7，10，11，12，13，13a-八氢-9H-[1，3]二氧[4，5-f]氧杂环十二碳烯-9-酮(P19)的合成 
将Dess-Martin试剂(565mg，1.33mmol)加入到(2S，3aS，4E，6S，7S，13aR)-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-{(1E)-3-羟基-1-甲基丙-1-烯-1-基}-6，13a-二甲基-2-苯基-3a，6，7，10，11，12，13，13a-八氢-9H-[1，3]二氧[4，5-f]氧杂环十二碳烯-9-酮(587mg，1.11mmol)的二氯甲烷(12.0ml)溶液中。将该反应溶液在室温下搅拌30分钟。将该反应溶液用醚稀释，用含有亚硫酸钠的饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水次序洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto Chemical，商品名硅胶60N，颗粒状，中性，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1→8∶1→6∶1)纯化，获得目标化合物(587mg)，为白色固体。通过重结晶(己烷∶乙酸乙酯)以无色晶体获得。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.09(s，3H)，0.10(s，3H)，0.89(s，9H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)，1.38-1.50(m，2H)，1.40(s，3H)，1.63-1.70(m， 1H)，1.96-2.10(m，1H)，2.17(d，J＝1.2Hz，3H)，2.37(dd，J＝9.6，14.4Hz，1H)，2.60(dd，J＝4.0，14.4Hz，1H)，2.61(m，1H)，3.93-4.03(m，1H)，4.20(d，J＝9.6Hz，1H)，4.92(d，J＝10.4Hz，1H)，5.41(dd，J＝9.2，15.2Hz，1H)，5.69(dd，J＝9.6，15.2Hz，1H)，5.92(s，1H)，6.07(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.34-7.42(m，3H)，7.48-7.52(m，2H)，10.0(d，J＝7.6Hz，1H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)-4.70，-4.60，13.20，16.31，17.87，22.66，25.64，31.46，34.14，40.40，43.19，71.13，80.52，83.52，85.00，101.22，126.63，128.28，129.25，129.84，130.58，136.19，137.59，155.92，168.80，190.56；IR(KBr)2954，2935，2880，2858，2787，2755，1739，1674，1461，1401，1240，1224，1101，1004，980，830，775，698cm-1；HRMS C30H44NaO6Si(M+Na+)理论值：551.2805，实测值：551.2803；[α]D 27+4.00(c 1.06，CHCl3)。 
[步骤10] 
(3S)-4-(苄氧基)-3-甲基丁-1醇的合成 
[化学式66] 
Figure S200680037736XD00631
(1)(2R)-3-(苄氧基)-2-甲基丙酸甲酯(P20)的合成 
该反应参考以下文献进行(Widmer，U.；Synthesis，1987，568-570.)。 
将(R)-3-羟基-异丁酸甲酯(6.30g，53.3mmol)溶于二氯甲烷-环己烷(1∶1)的混合溶液中(180ml)，随后在室温下加入苄基-2，2，2-三氯乙酰亚氨酯(acetimidate)(12.0ml，64.6mmol)。向其中逐滴加入三氟甲烷磺酸(0.80ml，5.40mmol)后，将该反应溶液在室温下搅拌三小时。将反应溶液用二氯甲烷稀释后，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将有机层减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60，230-400目；己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)纯化，获得目标化合物(9.79g)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.19(d，J＝7.2Hz，3H)，2.74-2.84(m， 1H)，3.50(dd，J＝6.0，9.2Hz，1H)，3.66(dd，J＝7.2，9.2Hz，1H)，3.69(s，3H)，4.52(s，2H)，7.20-7.37(m，5H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)13.91，40.12，51.65，71.89，73.02，127.51，127.53，128.28，138.09，175.24；IR(净值)2977，2946，2862，2362，2323，1738，1458，1202cm-1；HRMS C12H16NaO3 (M+Na+)理论值：231.0997，实测值：231.0989；[α]D 28-10.9(c 2.10，CHCl3) 
[化学式67] 
Figure S200680037736XD00641
(2)({[(2S)-4-甲氧基-2-甲基丁-3-烯-1-基]氧基}甲基)苯(P21)的合成 
该反应参考下列文献进行(Rich，D.H.；Sun，E.T.；Boparai，A.S.；J.Org.Chem.，1978，43(18)3624-3626.Feng，X.；Edstrom，E.D.，TetrahedronAsymmetry，1999，10(1)，99-105.Gibson，S.E.；Guillo，N.；Middleton，R.J.；Thuilliez，A.；Tozer，M.J.；J.Chem.Soc.Perkin Trans.，1997，1，447-455.)。 
在-78℃下将1.0M二异丁基氢化铝甲苯溶液(3.78ml)逐滴加入到(2R)-3-(苄氧基)-2-甲基丙酸甲酯(0.81g，3.88mmol)的甲苯(32ml)溶液中，并将该反应溶液在相同温度下搅拌1.5小时。加入甲醇(0.5ml，12.3mmol)后，将该反应溶液加温至室温。将该反应溶液进一步搅拌两小时。反应溶液通过C盐过滤，并将滤液在硫酸钠上干燥。滤出干燥剂，在减压下蒸发溶剂，获得作为粗产物的醛。 
在用冰冷却的同时将叔丁醇钾(0.76g，6.76mmol)加入到(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(2.54g，7.40mmol)的THF(20ml)溶液中之后，将该混合物在室温下搅拌30分钟。随后将上述醛的THF(5ml)溶液在室温下滴加到该反应溶液中，并搅拌12小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释后，用水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸镁上干燥并滤出干燥剂后，将该有机层减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60，230-400目；己烷∶乙酸乙酯＝100∶1)纯化，获得目标化合物(0.44g)，为无色油状。通过 1H-NMR确定目标化合物为E∶Z＝2∶1的混合物。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.01(d，J＝6.8Hz，0.9H)，1.04(d， J＝6.8Hz，2.1H)，2.36-2.47(m，0.7H)，2.92-3.00(m，0.3H)，3.22-3.37(m，2H)，3.50(s，2.1H)，3.58(s，0.9H)，4.23(dd，J＝6.4，9.2Hz，0.3H)，4.52(s，2.0H)，4.65(dd，J＝8.0，12.8Hz，0.7H)，5.89(dd，J＝0.8，6.4Hz，0.3H)，6.35(dd，J＝0.8，12.8Hz，0.7H)，7.25-7.36(m，5H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)17.97，18.43，29.60，33.22，55.67，59.50，72.67，72.88，75.24，76.16，105.60，109.51，127.34，127.45，127.53，128.25，128.31，138.72，138.92，146.35，147.31；IR(净值)3060，3033，2956，2935，2856，1655，1454，1207，1098，737cm-1；HRMSC13H18NaO2(M+Na+)理论值：229.1204，实测值：229.1207。 
[化学式68] 
Figure S200680037736XD00651
(3)(3S)-4-(苄氧基)-3-甲基丁-1-醇(P22)的合成 
该反应参考以下文献进行(Gibson，S.E.；Guillo，N.；Middleton，R.J.；Thuilliez，A.；Tozer，M.J.；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.，1997，1，447-455.)。 
将水(10ml)和甲酸(1ml)加入到({[(2S)-4-甲氧基-2-甲基丁-3-烯-1-基]氧基}甲基)苯(3.73g，18mmol)中，并将该反应溶液在室温下搅拌10分钟。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用水、碳酸氢钠水溶液和盐水次序洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将该有机层减压下浓缩。 
将硼氢化钠(0.68g，18mmol)加入到获得的粗产物的甲醇(40ml)溶液中，同时用冰冷却。反应溶液在相同温度下搅拌10分钟后，向其中加入丙酮。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将该有机层减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(MERCK，商品名硅胶60，230-400目；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，获得目标化合物(3.30g)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.95(d，J＝7.2Hz，3H)，1.51-1.68(m，2H)，1.89-1.99(m，1H)，3.31(dd，J＝7.6，9.2Hz，1H)，3.39(dd，J＝4.8，9.2Hz，1H)，3.61-3.75(m，2H)，4.52(s，2H)，7.26-7.37(m，5H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)17.51，31.18，37.74，60.88，73.08，75.96，127.57，127.58， 128.31，137.99；IR(净值)3389，3086，3058，3030，2951，2929，2872，1454，1363，1205，1095，738，698cm-1；HRMS C12H18NaO2(M+Na+)理论值：217.1204，实测值：217.1190；[α]D 29-4.52(c 2.41，CHCl3)。 
[步骤11] 
5-{[(3S)-4-(苄氧基)-3-甲基丁基]磺酰基}-1-苯基-1H-四唑的合成 
[化学式69] 
Figure S200680037736XD00661
(1)5-{[(3S)-4-(苄氧基)-3-甲基丁基]硫基}-1-苯基-1H-四唑(P23)的合成 
该反应参考以下文献进行(Mitsunobu，O.，Synthesis，1981，1-28.)。 
向(3S)-4-(苄氧基)-3-甲基丁-1-醇(2.76g，14.2mmol)的THF(60ml)溶液中加入5-巯基-1-苯基四唑(3.03g，17mmol)、三苯膦(4.47g，17mmol)和偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液(8.04ml，18mmol)，同时用冰冷却。将反应溶液加温至室温并搅拌三小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释后，将其用蒸馏水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60，230-400目；己烷∶乙酸乙酯＝15∶1→5∶1)纯化，获得目标化合物(5.38g)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.99(d，J＝6.8Hz，3H)，1.65-1.74(m，1H)，1.92-2.03(m，2H)，3.26-3.52(m，4H)，4.49(s，2H)，7.21-7.35(m，5H)，7.49-7.58(m，5H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)16.72，31.23，32.82，33.13，73.02，75.07，123.78，127.48，128.30，129.70，129.99，133.67，138.39，154.37；IR(净值)3067，3036，2956，2925，2858，1598，1499，1386，1092，761，696cm-1；HRMS C19H23N4OS(M+H+)理论值：355.1593，实测值：355.1583；[α]D 27-2.62(c 1.56，CHCl3)。 
[化学式70] 
Figure S200680037736XD00671
(2)5-{[(3S)-4-(苄氧基)-3-甲基丁基]磺酰基}-1-苯基-1H-四唑(P24)的合成 
该反应参考以下文献进行(Shultz，H.S.；Freyermuth，H.B.；Buc，S.R.，JOrg.Chem.，1963，28(4)，1140-1142.)。 
将四水合七钼酸六铵(1.80g，1.46mmol)的约30％过氧化氢溶液(16.5ml，146mmol)在室温下加入到5-{[(3S)-4-(苄氧基)-3-甲基丁基]硫基}-1-苯基-1H-四唑(5.17g，14.6mmol)的乙醇(20ml)溶液中。反应溶液在室温下搅拌24小时后，将其用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将该有机层减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60，230-400目；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，获得目标化合物(5.68g)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.98(d，J＝6.8Hz，3H)，1.83-2.13(m3H)，3.29(dd，J＝6.8，9.6Hz，1H)，3.40(dd，J＝4.8，9.6Hz，1H)，3.74-3.87(m，2H)，4.49(s，2H)，7.25-7.36(m，5H)，7.55-7.68(m，5H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)16.72，26.23，32.49，54.30，73.11，74.70，125.05，127.55，127.62，128.39，129.63，131.37，132.99，138.09，153.38；HRMS C19H23N4O3S(M+H+)理论值：387.1491，实测值：387.1468；[α]D 26-5.28(c 1.00，CHCl3)。 
[步骤12] 
(4R)-4-苄基-3-[(2R，3S)-3-羟基-2-甲基戊酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮的合成 
[化学式71] 
(1)(4R)-4-苄基-3-丙酰-1，3-噁唑烷-2-酮(P26)的合成 
该反应参考以下反应进行(Gage，J.R.；Evans，D.A.，Organic Synthesis，1989，68，83-91.Chan，P.C.-M.；Chong.J.M.；K0usha，K.，Tetrahedron，1994，150(9)，2703-2714.)。 
在-78℃下将1.57M正丁基锂己烷溶液(96ml，150mmol)在搅拌下缓慢滴加到(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮(25.36g，143mmol)的THF(400ml)溶液中。随后立即加入丙酰氯(13.7ml，157mmol)，并将该反应溶液在相同温度下搅拌30分钟。将反应溶液加温至室温30分钟后，将其用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥。滤除干燥剂后，该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60，230-400目；庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，获得目标化合物(36.58g)，为白色固体。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，2.77(dd，J＝9.6，13.2Hz，1H)，2.88-3.05(m，2H)，3.31(dd，J＝3.2，13.2Hz，1H)，4.11-4.23(m，2H)，4.65-4.70(m，1H)，7.20-7.36(m，5H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.52，29.42，38.15，55.39，66.44，127.56，129.17，129.64，135.55，164.52，174.30；IR(KBr)3082，3026，2984，2942，2872，2360，2338，1787，1702，1496cm-1；HRMS C13H15NNaO3(M+Na+)理论值：256.0950，实测值：256.0928；[α]D 27-101.20(c 1.11，CH3CH2OH)，[α]D 25-63.9(c 1.00，CHCl3)。 
[化学式72] 
Figure S200680037736XD00681
(2)(4R)-4-苄基-3-[(2R，3S)-3-羟基-2-甲基戊酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(P27)的合成 
该反应参考以下文献进行(Gage，J.R.；Evans，D.A.，Organic Synthesis， 1989，68，83-91.Chan，P.C.-M.；Chong.J.M.；Kousha，K.，Tetrahedron，1994，50(9)，2703-2714.Cane，D.E.；Tan，W.；Ott，W.R.，J.Am.Chem.Soc.，1993，115(2)527-535.)。 
向(4R)-4-苄基-3-丙酰基-1，3-噁唑烷-2-酮(17.22g，73.8mmol)的二氯甲烷(120ml)溶液中逐滴加入1M三氟甲磺酸二丁基硼的二氯甲烷溶液(150ml，150mmol)和三乙胺(24.4ml，179mmol)，同时用冰冷却。随后将反应溶液冷却至-78℃，历经五分钟逐滴加入丙醛(10.5ml，145mmol)。将反应溶液在相同温度下搅拌一小时后，在0℃下搅拌两小时。将该反应溶液再次冰冷却，随后加入磷酸盐缓冲液(pH＝7)-蒸馏水(1∶3，160ml)的混合溶液。进一步冷却至-10℃后，向其中加入甲醇-30％过氧化氢溶液的混合溶液(2∶1，120ml)，并将该混合物搅拌一小时。将该反应溶液在减压下浓缩后，将其用二***稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥。滤除干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60，230-400目；庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，获得目标化合物(16.4g)，为白色固体。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，1.25(d，J＝6.9Hz，3H)，1.40-1.64(m，2H)，2.77(dd，J＝9.5，13.4Hz，1H)，2.88(brs，1H)，3.25(dd，3.1，13.4Hz，1H)，3.80(dq，J＝2.7，6.8Hz，1H)，3.85-3.89(m，1H)，4.17-4.25(m，2H)，4.68-4.74(m，1H)，7.19-7.36(m，5H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)10.24，10.41，26.72，37.75，41.64，55.07，66.13，72.93，127.39，128.93，129.38，134.99，152.98，177.53；IR(KBr)3654，3526，3375，3086，3030，2976，2937，2341，1760，1700，1455，1376，1265，1220，1117，1071，971，930，851，767cm-1；HRMS C16H21NNaO4(M+Na+)理论值：314.1368，实测值：314.1381；[α]D 28-52.2(c 1.00，CHCl3)。 
[步骤13] 
(2R，3S)-2-甲基-3-[(三乙基甲硅烷基)氧基]戊醛的合成 
[化学式73] 
Figure S200680037736XD00701
(1)(2R，3S)-N-甲氧基-N，2-二甲基-3-[(三乙基甲硅烷基)氧基]戊酰胺(P28)的合成 
该反应参考以下文献进行(Nahm，S.；Weinreb，S.M.，TetrahedronLett.，1981，22(39)，3815-3818.Cane，D.E.；Tan，W.；Ott，W.R.，J.Am.Chem.Soc.，1993，115(2)527-535.DiBattista，J.P.；Webster，F.X.，Bioorg.Med.Chem.，1996，4(3)，423-428.)。 
在-10℃搅拌下，将2M三甲基铝甲苯溶液(90ml，180mmol)加入到N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(18.3g，187.6mmol)的THF(180ml)溶液中。将该反应溶液加温至0℃并搅拌10分钟后，将其加温至室温，并进一步搅拌30分钟。将反应溶液再次冷却至-10℃，将(4R)-4-苄基-3-[(2R，3S)-3-羟基-2-甲基戊酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(21.85g，75mmol)的THF-二氯甲烷溶液(4∶5，180ml)逐滴加入到该反应溶液中。将反应溶液加温至0℃并搅拌两小时后，缓慢加入二氯甲烷-0.5N盐酸(1∶1，80ml)的混合溶液，并将该混合物在0℃搅拌一小时。将该反应溶液通过C盐过滤，并将该滤液在无水硫酸钠上干燥。滤除干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60；庚烷∶乙酸乙酯＝1.5∶1)纯化，获得(2R，3S)-3-羟基-N-甲氧基-N，2-二甲基戊酰胺(13.0g)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，1.16(d，J＝7.2Hz，3H)，1.34-1.45(m，1H)，1.53-2.04(m，1H)，2.84-2.94(m，1H)，3.19(s，3H)，3.71(s，3H)，3.74-3.80(m，1H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)10.08，10.21，26.64，31.73，38.09，61.35，72.95，177.21；IR(净值)3433，2971，2943，2881，2361，2337，1638，1461，993cm-1；HRMS C8H17NNaO3(M+Na+)理论值：198.1106，实测值：198.1100；[α]D 25-17.3(c 1.11，CHCl3)。 
将上述(2R，3S)-3-羟基-N-甲氧基-N，2-二甲基戊酰胺(7.3g，41.7mmol) 溶于二氯甲烷(150ml)中，随后加入2，6-二甲基吡啶(10.2ml，87mmol)和三氟甲烷磺酸三乙基甲硅烷基酯(14.1ml，62mmol)，同时用冰冷却，并将该反应溶液搅拌五小时。将该反应溶液用二氯甲烷稀释，并用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60，230-400目；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，获得目标化合物(11.95g)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.62(q，J＝8.0Hz，6H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)，0.98(t，J＝8.0Hz，9H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)，1.40-1.59(m，2H)，2.90-3.08(m，1H)，3.18(s，3H)，3.69(s，3H)，3.90(dt，J＝4.8，8.4Hz，1H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.96，6.74，8.60，14.35，28.25，31.86，40.21，61.16，74.50，176.51；IR(净值)3483，2958，2918，2879，1743，1663，1460，1384，1118，1049，1007，857，741cm-1；HRMS C14H32NO3Si(M+H+)理论值：290.2151，实测值：290.2150；[α]D 27-7.39(c 1.04，CHCl3)。 
[化学式74] 
Figure S200680037736XD00711
(2)(2R，3S)-2-甲基-3-[(三乙基甲硅烷基)氧基]戊醛(P29)的合成 
该反应参考以下文献进行(Nahm，S.；Weinreb，S.M.，TetrahedronLett.，1981，22(39)，3815-3818). 
在-78℃下，向(2R，3S)-N-甲氧基-N，2-二甲基-3-[(三乙基甲硅烷基)氧基]戊酰胺(1.06g，3.66mmol)的THF(20ml)溶液中加入1M二异丁基氢化铝甲苯溶液(18ml)，并将其在相同温度下搅拌1小时。将5％盐酸甲醇溶液(2ml)加入到该反应溶液中，混合物加温至室温并搅拌一小时。将反应溶液通过C盐过滤，并将该滤液在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60，230-400目；己烷∶乙酸乙酯＝40∶1)纯化，获得 目标化合物(0.75g)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.60(q，J＝8.0Hz，6H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)，0.94(t，J＝8.0Hz，9H)，1.06(d，J＝6.8Hz，3H)，1.43-1.62(m，2H)，2.40-2.49(m，1H)，4.05(ddd，J＝3.4，6.4，9.6Hz，1H)，9.77(s，1H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)5.01，6.74，7.43，10.01，27.47，50.82，73.33，205.26；IR(净值)3455，2958，2914，2872，2715，2356，2341，1726，1460，1239，1011，740cm-1；HRMS C12H26NaO2Si(M+Na+)理论值：253.1600，实测值：253.1596；[α]D 24-55.3(c 1.19，CHCl3)。 
[步骤14] 
(2S，4E，6S，7S)-2，6-二甲基-7-[(三乙基甲硅烷基)氧基]壬-4-烯-1-醇的合成 
[化学式75] 
Figure S200680037736XD00721
(1){[(1S，2S，3E，6S)-7-(苄氧基)-1-乙基-2，6-二甲基庚-3-烯-1-基]氧基}(三乙基)硅烷(P30)的合成 
该反应参考以下文献进行(Blakemore，P.R.；Cole，W.J.；Kociensky，P.J.；Morley，A.，Synlett，1998，26-28.)。 
此步骤使用就在使用之前通过使用氢化锂铝刚刚蒸镏的THF。 
在-78℃下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾的15％甲苯溶液(0.65ml)逐滴加入到5{[(3S)-4-(苄氧基)-3-甲基丁基]磺酰基}-1-苯基-1H-四唑(100mg，0.244mmol)的THF(2ml)溶液中，并在相同温度下将其搅拌一小时。随后，在-78℃下，将(2R，3S)-2-甲基-3-[(三乙基甲硅烷基)氧基]戊醛(112mg，0.49mmol)的THF(0.5ml)溶液逐滴加入到该反应溶液中，并搅拌一小时。将反应溶液加温至室温后，加入合适量的水。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后， 将有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60，230-400目；己烷∶二***＝100∶1)纯化，获得目标化合物(66mg)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.60(q，J＝8.0Hz，6H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H)，0.94(d，J＝6.8Hz，3H)，0.96(t，J＝8.0Hz，9H)，1.34-1.49(m，2H)，1.78-1.93(m，2H)，2.11-2.19(m，1H)，2.20-2.27(m，1H)，3.24(dd，J＝6.0，8.8Hz，1H)，3.33(dd，J＝6.0，8.8Hz，1H)，3.42(dt，J＝5.2，5.6Hz，1H)，4.49(s，2H)，5.31-5.41(m，2H)，7.26-7.36(m，5H)；IR(净值)3086，3067，3033，2958，2903，2879，1500，1456，1102，1011，737cm-1；HRMS C24H42AgO2Si(M+Ag+)理论值：497.2005，实测值：497.1981 
100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)5.18，6.97，9.35，16.15，16.84，26.81，33.80，36.83，41.73，72.92，75.33，77.44，127.34，127.44，127.48，128.23，134.81，138.77；[α]D 25-16.07(c 1.28，CHCl3)。 
[化学式76] 
Figure S200680037736XD00731
(2)(2S，4E，6S，7S)-2，6-二甲基-7-[(三乙基甲硅烷基)氧基]壬-4-烯-1-醇(P31)的合成 
该反应参考以下文献进行(Shimshock，S.J.；Waltermire，R.E.；DeShong，P.，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，8791-8796.)。 
将锂(39.4mg，5.62mmol)加入到二叔丁基联苯(1.87g，7.02mmol)的THF(25ml)溶液中，同时用冰冷却，并将该反应溶液在室温下搅拌三小时。搅拌过程中反应溶液变成深绿色。将该溶液缓慢滴加到{[(1S，2S，3E，6S)-7-苄氧基-1-乙基-2，6-二甲基庚-3-烯-1-基]氧基}(三乙基)硅烷(500mg，1.28mmol)的THF(5ml)溶液中(在此速率下反应溶液保持为绿色)，在搅拌下冷却至-78℃。反应溶液在相同温度下搅拌三小时后，向其中加入饱和氯化铵 水溶液，并将该混合物加温至室温。反应溶液用乙酸乙酯稀释后，用盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60，230-400目；己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)纯化，获得目标化合物(296mg)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.60(q，J＝8.0Hz，6H)，0.87(t，J＝7.6Hz，3H)，0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95(d，J＝7.6Hz，3H)，0.96(t，J＝8.0Hz，9H)，1.34-1.50(m，2H)，1.65-1.76(m，1H)，1.87-1.94(m，1H)，2.09(ddd，5.6，5.6，14.0Hz，1H)，2.21-2.29(m，1H)，3.42-3.48(m，2H)，3.51(dd，J＝6.0，10.4Hz，1H)，5.30-5.46(m，2H)；IR(净值)3342，2958，2916，2877，1459，1415，1380，1013，741cm-1；HRMS C17H36AgO2Si(M+Ag+)理论值：407.1536，实测值：407.1512 
100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)5.11，6.90，9.39，16.05，16.37，26.67，35.96，36.69，41.71，67.81，77.46，127.57，134.84；[α]D 25-24.74(c 1.36，CHCl3)。 
[步骤15] 
(3S，4S，5E，8S)-4，8-二甲基-9-[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺酰基]壬-5-烯-3-醇的合成 
[化学式77] 
Figure S200680037736XD00741
(1)5-{(2S，4E，6S，7S)-2，6-二甲基-7-[(三乙基甲硅烷基)氧基]壬-4-烯-1-基}硫基)-1-苯基-1H-四唑(P32)的合成 
该反应参考以下文献进行(Mitsunobu，O.，Synthesis，1981，1-28.)。 
在室温下，将5-巯基-1-苯基四唑(237mg，1.33mmol)和三苯膦(350mg，1.33mmol)加入到(2S，4E，6S，7S)-2，6-二甲基-7-[(三乙基甲硅烷基)氧基]壬-4-烯-1-醇(334mg，1.11mmol)的THF(10ml)溶液中之后，逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(0.63ml，1.44mmol)的40％甲苯溶液，同时用冰冷却。 反应溶液在室温下搅拌三小时后，将其用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水和盐洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，有机层减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60，230-400目；己烷∶乙酸乙酯＝40∶1)纯化，获得目标化合物(457mg)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.59(q，J＝8.0Hz，6H)，0.85(t，J＝7.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95(t，J＝8.0Hz，9H)，1.03(d，J＝6.0Hz，3H)，1.32-1.52(m，2H)，1.97-2.06(m，2H)，2.18-2.29(m，2H)，3.28(dd，J＝6.4，12.8Hz，1H)，3.41-3.45(m，2H)，5.32-5.39(m，1H)，5.45(dd，J＝7.2，15.2Hz，1H)，7.52-7.60(m，5H)；IR(净值)2958，2883，1594，1500，1459，1383，1240，1013，742cm-1；HRMS C24H41N4OSSi(M+H+)理论值：461.2770，实测值：461.2787 
100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)5.09，6.90，9.40，16.05，15.86，18.80，26.64，33.09，38.84，39.71，41.68，77.29，123.75，126.09，129.66，129.95，133.68，135.96，154.56；[α]D 25-22.0(c 1.51，CHCl3)。 
[化学式78] 
Figure S200680037736XD00751
(2)(3S，4S，5E，8S)-4，8-二甲基-9-[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺酰基]壬-5-烯-3-醇(P33)的合成 
该反应参考以下文献进行(Shultz，H.S.；Freyermuth，H.B.；Buc，S.R.，J.Org.Chem.，1963，28(4)，1140-1142.)。 
在室温下四水合七钼酸六铵(140mg，0.12mmol)的约30％过氧化氢溶液(1.29ml，11.4mmol)溶液加入到5-{(2S，4E，6S，7S)-2，6-二甲基-7-[(三乙基甲硅烷基)氧基]壬-4-烯-1-基}硫基)-1-苯基-1H-四唑(444mg，1.14mmol)的乙醇(10ml)溶液中，并将该反应溶液搅拌24小时。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名 硅胶60，230-400目；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1-1∶1)纯化，获得目标化合物(300mg)，为无色油状。 
(将该目标化合物从己烷-乙酸乙酯中结晶。) 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，1.01(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16(d，J＝6.6Hz，3H)，1.31-1.42(m，1H)，1.42-1.49(m，1H)，1.49-1.59(m，1H)，2.20(dd，J＝6.2，6.4Hz，2H)，2.23-2.31(m，1H)，2.37-2.47(m，1H)，3.34-3.42(m，1H)，3.53(dd，J＝7.4，14.5Hz，1H)，3.88(dd，J＝4.8，14.5Hz，1H)，5.39-5.47(m，1H)，5.50(dd，J＝7.2，15.6Hz，1H)，7.57-7.70(m，5H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)10.24，14.79，19.60，26.92，28.25，39.35，42.14，60.73，76.35，125.02，126.09，129.55，131.34，132.92，137.02，153.88；IR(KBr)3384，3351，3316，2961，2939，2879，2356，2338，1593，1499，1459，1332，1156，1098，1019，967，840，768，691，633cm-1；HRMSC18H27N4O3S(M+H+)理论值：379.1804，实测值：379.1806；[α]D 23-29.5(c1.20，CHCl3)。 
[步骤16] 
5-({(2S)-3-[(2R，3R)-3-((1S，2S)-2-{[二乙基(异丙基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基丁基)环氧乙烷-2-基]-2-甲基丙基}磺酰基)-1-苯基-1H-四唑)的合成 
[化学式79] 
Figure S200680037736XD00761
(1)(2R，3S)-2-((2R，3R)-3-{(2S)-2-甲基-3-[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺 酰基]丙基}环氧乙烷-2-基)戊烷-3-醇(P34)的合成 
该反应参考以下文献进行(Wang，z.，-X.；Tu，Y.；Frohn，M.；Zhang，J.-R.；Shi，Y.，J.Am.Chem.Soc.，1997，119，11224-11235.Wang，Z.，-X.；Tu，Y.；Frohn，M.；Zhang，J.-R.；Shi，Y.，J.Org.Chem.，1997，62，2328-2329.)。 
将(3S，4S，5E，8S)-4，8-二甲基-9-[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺酰基]壬-5-烯-3-醇(190mg，0.50mmol)溶于乙腈(7.5ml)、0.05M十水合四硼酸钠-0.4mM乙二胺四乙酸二钠盐溶液(5ml)中。加入1，2：4，5-二-O-异亚丙基-D-赤-2，3-己二脲基(hexodiuro)-2，6-吡喃糖(450mg，1.74mmol)，同时用冰冷却。随后，在相同温度下历经1小时加入碳酸钾(0.85mg，6.16mmol)和过硫酸氢钾制剂(1.27g，2.06mmol)的混合粉末。将反应溶液在相同温度下进一步搅拌一小时。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto，商品名硅胶60N，40-100μm；庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，获得目标化合物(160mg，94％ee)，为无色油状。由HPLC使用手性柱(DAICEL，商品名CHIRALCEL OD；正己烷∶异丙醇＝75∶25)测定光学纯度。 
将该油状物在-78℃由己烷中结晶，并进一步由己烷-乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，获得目标化合物(140mg，＞99％ee)，为无色棱柱形。此外，作为该过程的副产物，获得了(2S)-2-((2R，3R)-3-{(2S)-2-甲基-3-[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺酰基]丙基}环氧乙烷-2-基)戊-3-酮(P34b，34mg)，为无色油状。 
化合物P34：400MHz 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.98(d，J＝7.1Hz，3H)，0.99(t，J＝7.3Hz，3H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.29-1.37(m，1H)，1.45-1.63(m，3H)，1.89(ddd，J＝4.6，5.8，14.3Hz，1H)，2.45-2.57(m，1H)，2.69(dd，J＝2.2，7.9Hz，1H)，2.86(ddd，J＝2.2，4.6，6.9Hz，1H)，3.57(dt，J＝4.6，8.8Hz，1H)，3.69(dd，J＝7.3，14.8Hz，1H)，3.91(dd，J＝5.2，14.8Hz，1H)，7.66-7.77(m，5H)；100MHZ 13C-NMR(CD3OD)δ(ppm)10.54，10.87，20.29， 28.32，28.57，39.26，42.23，56.63，61.67，62.23，75.15，126.94，130.58，132.54，134.54，155.41；IR(KBr)3336，3245，2961，2925，2900，2869，1779，1594，1460，1334，1154，1109，1071，981，955，828，765，688，634，524，456cm-1；HRMS C18H27N4O4S(M+H+)理论值：395.1753，实测值：395.1721；[α]D 20 +21.0(c 1.00，CH3OH) 
化合物P34b：400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.03(t，J＝7.3Hz，3H)，1.12(d，J＝7.1Hz，3H)，1.28(d，J＝6.9Hz，3H)，1.56(ddd，J＝7.4，7.4，14.8Hz，1H)，1.96(ddd，J＝4.6，5.8，14.8Hz，1H)，2.31-2.45(m，1H)，2.45-2.65(m，3H)，2.75-2.83(m，2H)，3.65(dd，J＝7.1，14.6Hz，1H)，3.93(dd，J＝5.3，14.6Hz，1H)，7.56-7.71(m，5H)；100MHZ 13C-NMR(CD3OD)δ(ppm)7.74，，12.93，20.33，28.30，36.12，39.00，49.48，56.62，60.05，62.22，127.03，130.62，132.60，134.63，155.47，214.55；HRMS；C18H25N4O4S+理论值：393.1597，实测值：393.1601(M+H+)；[α]D 24+52.25(c 0.86，CH3OH)。 
[化学式80] 
Figure S200680037736XD00781
(2)5-({(2S)-3-[(2R，3R)-3-(1S，2S)-2-{[二乙基(异丙基)甲硅烷基]氧基-1-甲基丁基)环氧乙烷-2-基}-2-甲基丙基}磺酰基)-1-苯基-1H-四唑(P35)的合成 
在室温下将咪唑(345mg，5.07mmol)和二乙基异丙基甲硅烷基氯化物(418mg，2.54mmol)加入到(2R，3S)-2-((2R，3R)-3-{(2S)-2-甲基-3-[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺酰基]丙基}环氧乙烷-2-基)戊-3-醇(200mg，0.507mmol)的DMF(4ml)溶液中，并将该混合物在相同温度下搅拌一小时。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto，商品名硅胶60N，40-100μm；庚烷∶乙酸乙酯＝20∶1→10∶1) 纯化，获得目标化合物(265mg)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.67-0.74(m，4H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)，0.90-0.98(m，1H)，1.04(t，J＝7.6Hz，3H)，1.05(t，J＝7.6Hz，3H)，1.06(d，J＝5.6Hz，6H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.32-1.43(m，1H)，1.52-1.63(m，3H)，1.92(ddd，J＝4.4，6.0，14.0Hz，1H)，2.45-2.56(m，1H)，2.71(dd，J＝2.4，7.6Hz，1H)，2.86(ddd，J＝2.4，4.4，6.8Hz，1H)，3.70(dd，J＝7.6，14.8Hz，1H)，3.80-3.86(m，1H)，3.90(dd，J＝5.2，14.8Hz，1H)，7.65-7.75(m，5H)；100MHz 13C-NMR(CD3OD)δ(ppm)5.00，5.17，7.65，10.02，10.11，14.40，17.93，20.31，28.46，28.64，39.40，40.84，57.28，61.58，62.28，75.78，126.99，130.63，132.58，134.71，155.54；IR(净值)2961，2881，1596，1498，1462，1339，1153，1014，823，763，723，633cm-1；HRMSC25H43N4O4SSi(M+H+)理论值：523.2774，实测值：523.2766；[α]D 23+19.3(c1.09，CH3OH)。 
[步骤17] 
6，7-O-[(S)-苄叉基]普拉二烯内酯A的合成 
[化学式81] 
Figure S200680037736XD00791
(1)6，7-O-[(S)-苄叉基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-21-{[二乙基(异丙基)甲硅烷基]氧基}-普拉二烯内酯A(36)的合成 
该反应参考以下文献进行(Blakemore，P.R.；Cole，W.J.；Kociensky，P.J.；Morley，A.，Synlett，1998，26-28.)。 
该步骤中使用就在使用之前通过使用氢化锂铝刚刚蒸镏的THF。 
在-78℃搅拌下将双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾是的15％甲苯溶液(0.317ml)逐滴加入到5-({(2S)-3-[(2R，3R)-3-(1S，2S)-2-{[二乙基(异丙基)甲硅烷基]氧基-1-甲基丁基)环氧乙烷-2-基}-2-甲基丙基}磺酰基)-1-苯基-1H-四唑(62mg，0.119mmol)的THF(1ml)溶液中，并在相同温度搅拌30分钟。在-78℃下将(2E)-3-((2S，3aS，4E，6S，7S，13aR)-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-6，13a-二甲基-9-氧代-2-苯基-6，7，9，10，11，12，13，13a-八氢-3aH-[1，3]二氧[4，5-f]氧杂环十二碳烯-7-基)丁-2-烯醛(94mg，0.179mmol)的THF(1ml)溶液逐滴加入到该反应溶液中，并在相同温度下搅拌一小时。将反应溶液加温至室温，加入合适量的水后，用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto，硅胶60N，40-100μm；庚烷∶乙酸乙酯＝25∶1-15∶1)纯化，获得目标化合物(65mg)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.15(s，3H)，0.17(s，3H)，0.66-0.75(m，4H)，0.86(t，J＝7.6Hz，3H)，0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95(s，9H)，0.94-1.03(m，1H)，1.05(t，J＝8.4Hz，6H)，1.07(d，J＝6.4Hz，6H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.24-1.35(m，1H)，1.38-1.50(m，3H)，1.42(s，3H)，1.58(dq，J＝7.6，14.4Hz，2H)，1.69-1.78(m，2H)，1.78(s，3H)，1.96-2.05(m，1H)，2.28(dd，J＝10.2，14.8Hz，1H)，2.44-2.58(m，1H)，2.64-2.72(m，3H)，2.76(dt，J＝2.4，6.0Hz，1H)，3.80-3.86(m，1H)，4.05-4.13(m，1H)，4.28(d，J＝9.6Hz，1H)，4.96(d，J＝10.8Hz，1H)，5.50(dd，J＝9.6，15.2Hz，1H)，5.68(dd，J＝9.6，14.4Hz，1H)，5.70(dd，J＝9.6，15.2Hz，1H)，5.94(s，1H)，6.12(d，10.8Hz，1H)，6.36(dd，J＝10.8，14.4Hz，1H)，7.40-7.44(m，3H)，7.52-7.54(m，2H)；100MHz 13C-NMR(CD3COCD3)δ(ppm)-4.94，-4.85，4.06，4.24，7.02，7.05，9.44，9.76，11.17，13.33，16.70，17.32，17.92，21.07，22.61，25.64，27.74，31.69，34.80，35.51，40.00，40.08，40.19，44.08，56.95，60.92，71.89，74.66，82.34，83.54，85.35，101.21，124.75，127.09，128.24，129.11，130.29，130.76，131.79，137.63，139.00，141.19，168.35；IR(净值)＝ 2959，1732，1462，1376，1276，1247，1064，1008，971，881，836，775，760，722，564，536，463cm-1；HRMS C48H80NaO7Si2(M+Na+)理论值：847.5340，实测值：847.5323.；[α]D 26+21.3(c 1.09，CH2Cl2)。 
[化学式82] 
(2)6，7-O-[(S)-苄叉基]普拉二烯内酯A(P37)的合成 
在室温下，将四正丁基氟化铵(3.80ml，696μmol)的1M THF溶液加入到6，7-O-[(S)-苄叉基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-21-{[二乙基(异丙基)甲硅烷基]氧基}-普拉二烯内酯A(191mg，232μmol)的THF(3.80ml)溶液中。将反应溶液在室温下搅拌1.5小时。将反应溶液倾入饱和氯化铵水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水次序洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto Chemical，商品名硅胶60N，颗粒状，中性，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)纯化，获得目标化合物(135mg)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.93(d，J＝7.2Hz，3H)，0.94(d，J＝7.2Hz，3H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18-1.29(m，1H)，1.44(s，3H)，1.44-1.60(m，6H)，1.64-1.72(m，1H)，1.79(d，J＝1.2Hz，3H)，2.00-2.10(m，1H)，2.33(dd，J＝9.8，14.6Hz，1H)，2.46-2.56(m，1H)，2.62-2.78(m，3H)，3.55(dt，J＝4.8，8.0Hz，1H)，3.93-4.01(m，1H)，4.28(d，J＝9.2Hz，1H)，4.97(d，J＝10.4Hz，1H)，5.49(dd，J＝9.6，14.8Hz，1H)，5.69(dd，J＝9.2，14.8Hz，2H)，5.94(s，1H)，6.13(brd，J＝11.0Hz，1H)，6.36(dd，J＝11.0，14.8Hz，1H)，7.40-7.43(m，3H)，7.51-7.34(m，2H)；100MHz 13C-NMR(CD3COCD3)δ(ppm)10.20，10.30，11.26，16.48，20.87，22.33，27.88，31.04，34.09，35.51，39.80，40.20，41.53，42.71，56.45，61.31，70.01，73.62，82.39， 83.66，85.21，101.20，124.65，127.09，128.30，129.14，130.49，130.86，131.74，137.37，139.11，141.32，169.85；IR(净值)3502，2965，2931，2874，1711，1456，1377，1246，1221，1178，1092，1064，971，761cm-1；HRMS C35H50NaO7 (M+Na+)理论值：605.3454，实测值：605.3449；[α]D 24-13.0(c 1.05，CH2Cl2)。 
[步骤18] 
普拉二烯内酯A的合成 
[化学式83] 
Figure S200680037736XD00821
(1)6，7-O-[(S)-苄叉基]-3，21-双(二氯乙酰基)普拉二烯内酯A(P38)的合成 
在0℃搅拌下将三乙胺(686μL，4.92mmol)，二氯乙酸酐(375μL，2.46mmol)和4-二甲基氨基吡啶(15mg，123μmol)加入到6，7-O-[(S)-苄叉基]普拉二烯内酯A(144mg，2.46mmol)的无水二氯甲烷(7.20ml)溶液中。将反应溶液在0℃下搅拌40分钟后，向其中加入4-二甲基氨基吡啶(15mg，123μmol)，并将该混合物在0℃进一步搅拌1.5小时。将反应溶液倾入水中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水次序洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60，230-400目；正庚烷∶乙酸乙酯＝8∶1→6∶1→4∶1)纯化，获得目标化合物(198mg)，为黄色油状。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.88(d，J＝6.8Hz，3H)，0.93(t，J＝7.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)，1.07(d，J＝6.8Hz，3H)，1.41(s，3H)，1.46-1.60(m，3H)，1.62-1.68(m，1H)，1.68-1.81(m，4H)，1.73(s，3H)， 1，94-2.05(m，1H)，2.40-2.56(m，3H)，2.56-2.78(m，2H)，2.83(dd，J＝4.2，15.0Hz，1H)，4.21(d，J＝9.2Hz，1H)，4.92(d，J＝10.4Hz，1H)，5.02-5.08(m，1H)，5.12-5.22(m，1H)，5.42(dd，J＝9.6，15.2Hz，1H)，5.62(dd，J＝8.4，14.8Hz，1H)，5.67(dd，J＝9.6，15.2Hz，1H)，5.92(s，1H)，5.93(s，1H)，5.96(s，1H)，6.09(d，J＝10.8Hz，1H)，6.24(dd，J＝10.8，14.8Hz，1H)，7.37-7.42(m，3H)，7.49-7.52(m，2H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)9.62，10.96，11.73，16.48，21.04，22.62，24.79，27.87，32.99，35.31，38.87，39.30，39.55，40.13，56.41，60.03，64.14，64.58，75.78，80.54，83.02，83.19，85.06，101.26，124.45，126.61，128.33，129.31，129.64，130.86，131.04，137.44，137.74，141.03，164.06，167.56；IR(净值)3015，2972，2931，2877，1759，1739，1576，1457，1377，1281，1248，1171，1092，1066，1004，968，911，816，758，699cm-1；HRMSC39H50Cl4O9Na(M+Na+)理论值：825.2107，实测值：825.2120；[α]D 23+15.0(c 1.02，CH2Cl2)。 
[化学式84] 
Figure S200680037736XD00831
(2)3，21-双(二氯乙酰基)普拉二烯内酯A(24)的合成 
将吡啶鎓对-甲苯磺酸盐(70.5mg，280μmol)在室温下加入到6，7-O-[(S)-苄叉基]-3，21-双(二氯乙酰基)普拉二烯内酯A(112mg，140μmol)的甲醇(4.48ml)溶液中。将该反应溶液在室温下搅拌46小时。将该反应溶液倾入盐水中，然后用乙酸乙酯萃取。将该有机层用水和盐水次序洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得 的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60，230-400目；正庚烷∶乙酸乙酯＝8∶1→6∶1→3∶1→3∶2→1∶1)纯化，获得目标化合物(32.2mg)，为无色油状，同时回收6，7-O-[(S)-苄叉基]-3，21-双(二氯乙酰基)普拉二烯内酯A(55.9mg)。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.90(d，J＝7.2Hz，3H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(d，J＝7.2Hz，3H)，1.06(d，J＝6.8Hz，3H)，1.32(s，3H)，1.43-1.62(m，5H)，1.63-1.69(m，2H)，1.72(s，3H)，1.72-1.79(m，2H)，2.00(brs，1H)，2.41-2.48(m，1H)，2.51-2.58(m，3H)，2.61(dd，J＝3.2，15.2Hz，1H)，2.66-2.70(m，1H)，2.74(dd，J＝4.0，15.2Hz，1H)，3.80(dd，J＝2.6，9.8Hz，1H)，4.93-4.97(m，1H)，5.01-5.05(m，1H)，5.05(d，J＝10.4Hz，1H)，5.47(dd，J＝9.8，15.3Hz，1H)，5.61(dd，J＝8.0，15.1Hz，1H)，5.74(dd，J＝9.6，15.3Hz，1H)，5.97(s，1H)，5.98(s，1H)，6.07(brd，J＝10.4Hz，1H)，6.24(dd，J＝10.4，15.1Hz，1H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)9.68，11.00，11.77，16.51，21.08，24.60，24.83，25.61，34.76，35.35，36.17，39.34，39.61，40.47，56.48，60.07，64.27，64.61，73.28，74.59，80.60，83.08，124.52，129.71，130.86，131.11，137.79，141.06，163.91，164.17，168.05；IR(净值)3526，2971，2929，1759，1745，1456，1377，1281，1217，1171，1092，1008，964，927，816，757cm-1；HRMS C32H46Cl4NaO9(M+Na+)理论值：737.1794，实测值：737.1778；[α]D 27+22.5(c1.52，CHCl3)。 
[化学式85] 
Figure S200680037736XD00841
(3)普拉二烯内酯A的合成 
在室温下，将碳酸钾(13.5mg，97.5μmol)加入到3，21-双(二氯乙酰基)普拉二烯内酯A(69.9mg，97.5μmol)的甲醇(2.50ml)溶液中。将该反应溶液在室温下搅拌20分钟后，将其倾入盐水中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto Chemical，商品名硅胶60N，颗粒状，中性，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶丙酮＝3∶2→1∶1)纯化，获得目标化合物(46.2mg)，为无色油状。通过HPLC(Shiseido，商品名CAPCELL PAKC18SG120；乙腈∶水＝37∶63)纯化，随后进行冻干，获得白色无定形物。 
600MHz 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.95(d，J＝7.0Hz，3H)，0.95(d，J＝6.7Hz，3H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，1.24(m，1H)，1.31(s，3H)，1.38(m，2H)，1.50(m，1H)，1.53(m，2H)，1.57(m，1H)，1.61(m，1H)，1.68(ddd，J＝5.5，5.9，14.0Hz，1H)，1.79(brs，3H)，2.52(m，1H)，2.56(m，2H)，2.61(ddq，J＝7.0，9.8，10.7Hz，1H)，2.70(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，2.77(ddd，J＝2.2，5.9，5.9Hz，1H)，3.56(ddd，J＝4.5，4.5，8.7Hz，1H)，3.74(d，J＝9.8Hz，1H)，3.81(m，1H)，5.07(d，J＝10.7Hz，1H)，5.42(dd，J＝9.8，15.0Hz，1H)，5.70(dd，J＝8.4，15.0Hz，1H)，5.76(dd，J＝9.8，15.0Hz，1H)，6.13(brd，J＝10.8Hz，1H)，6.37(dd，J＝10.8，15.0Hz，1H)；150MHz 13C-NMR(CD3OD)δ(ppm)10.8，10.9，11.9，17.1，21.7，24.4，28.6，30.5，36.7，37.6，40.1，40.7，41.8，42.8，58.5，63.0，70.7，74.7，75.3，78.2，84.4，125.9，131.6，132.1，132.6，137.7，142.3，171.9；IR(KBr)3403，2966，2935，2876，1708，1458，1371，1256，1177，1060，1021，977，903，789cm-1；HRMS C28H46NaO7(M+Na+)理论值：517.3141，实测值：517.3134；[α]D 27-1.54(c 1.02，MeOH)。 
[步骤19] 
普拉二烯内酯B的合成 
[化学式86] 
Figure S200680037736XD00861
在0℃搅拌下将三乙胺(17.2μL，123μmol)、乙酸酐(5.83μL，616μmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.50mg，12.3μmol)加入到普拉二烯内酯A(30.5mg，61.6mmol)的无水二氯甲烷(2.00ml)溶液中。将反应溶液在0℃搅拌一小时后，倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤后，在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto Chemical，商品名硅胶60N，颗粒状，中性，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶丙酮＝3∶1→2∶1)纯化，获得目标化合物(27.2mg)，为无色油状。通过HPLC(Shiseido，商品名CAPCELL PAKC18SG120；乙腈∶水＝45∶55)纯化，随后进行冻干，获得白色无定形物。 
600MHz 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95(d，J＝7.0Hz，3H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，1.23(s，3H)，1.24(m，1H)，1.41(m，1H)，1.42(m，1H)，1.51(m，1H)，1.53(m，2H)，1.61(m，1H)，1.67(m，1H)，1.68(m，1H)，1.79(brs，3H)，2.10(s，3H)，2.52(m，1H)，2.57(m，2H)，2.61(ddq，J＝6.8，9.9，10.1Hz，1H)，2.70(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，2.77(ddd，J＝2.2，5.9，5.9Hz，1H)，3.55(ddd，J＝4.5，4.5，8.7Hz，1H)，3.82(m，1H)，5.09(d，J＝9.8Hz，1H)，5.09(d，J＝10.1Hz，1H)，5.61(dd，J＝9.9，15.2Hz，1H)，5.70(dd，J＝8.4，15.0Hz，1H)，5.74(dd，J＝9.8，15.2Hz，1H)，6.13(brd，J＝10.8Hz，1H)，6.37(dd，J＝10.8，15.0Hz，1H)；150MHz 13C-NMR(CD3OD)δ(ppm)10.8，10.9，11.9，16.9，21.1，21.7，24.2，28.6，30.4，31.1，36.7，37.5，40.1，40.7，41.7，42.8，58.5，63.0，70.4，74.1，75.3，80.3，84.3，125.8，127.0，132.2，132.4，141.6，142.3，171.8，172.2；IR(KBr)3447，2966，2935，2875， 1735，1720，1458，1372，1244，1175，1022，978，910，551，478cm-1；HRMSC30H48NaO8(M+Na+)理论值：559.3247，实测值：559.3227；[α]D 27+7.90(c1.10，MeOH)。 
普拉二烯内酯B类似化合物的合成
[化学式87] 
21-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}普拉二烯内酯B(R2)的合成 
该反应参考以下文献进行(Grubbs，R.H.“Hand book of Metathesis(易位反应手册)”，Wiley-VCH，2003，v.2，p246-292)。 
(i)将(2S，3S，4E，6S，7R，10R)-7，10-二羟基-3，7-二甲基-2-[(1E)-1-甲基丁-1，3-二烯-1-基]-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(11.0mg，30.0μmol)和叔丁基[((1S，2S)-1-乙基-2{(2R，3R)-3-[(2S)-2-甲基丁-3-烯-1-基]环氧乙胺-2-基}丙基)氧基]二甲基硅烷(24.0mg 76.8μmol)在氩气氛和第二代Grubbs催化剂下溶于无水二氯甲烷中；加入[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(苯基亚甲基)-三环己基膦)钌。将反应溶液加热至回流三小时。将反应溶液冷却至室温后，在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto，商品名硅胶60N，40-100μm；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，获得目标化合物(5.1mg)，为无色无定形物。 
400MHz 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.12(s，6H)，0.86(t J＝7.6Hz，3H)，0.90(d，J＝7.2Hz，3H)，0.92(d，J＝7.6Hz，3H)，0.95(s，9H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.23(s，3H)，1.22-1.78(m，9H)，1.78(s，3H)，2.10(s，3H)，2.46-2.64(m， 4H)，2.66(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，2.76(dt，J＝2.4，6.0Hz，1H)，3.78-3.86(m，2H)，5.00-5.14(m，2H)，5.52-5.80(m，3H)，6.12(brd，J＝10.8Hz，1H)，6.36(dd，J＝10.8，15.2Hz，1H)；LRMS C36H62NaO8Si(M+Na+)理论值：673.41，实测值：673.26。 
[普拉二烯内酯D的全合成] 
[步骤D1] 
(2E)-3-甲基-5-[(1-苯基-1-H-四唑-5-基)磺酰基]戊-2-烯酸甲酯和(2E)-3-甲基-5-[(1-苯基-1-H-四唑-5-基)硫基]戊-2-烯酸乙酯 
[化学式88] 
(2E)-5-羟基-3-甲基戊-2-烯酸甲酯                   Q1a
(1-1)(2E)-3-甲基-5-[(1-苯基-1-H-四唑-5-基)硫基]戊-2-烯酸甲酯(Q1a)的合成 
将5-巯基-1-苯基四唑(2.62g，14.60mmol)、三苯膦(3.83g，14.60mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(95％，2.96g，14.60mmol)加入到(2E)-5-羟基-3-甲基戊-2-烯酸甲酯(1.16g，7.31mmol)的THF(36.8ml)溶液中，同时用冰冷却。将该反应溶液加温至室温并搅拌两小时。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释后，用蒸馏水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60，230-400目；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，获得目标化合物(2.33g)，为白色固体。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.22(d，J＝1.2Hz，3H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，3.54(t，J＝7.2Hz，2H)，3.70(s，3H)，5.70-5.74(q，J＝1.2Hz，1H)，7.52-7.59(m，5H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)18.41，30.75，39.68，50.94，117.30，123.73，129.81，130.18，133.46，153.79，155.84，166.49；IR(KBr)＝3071，2991，2948，1707，1648，1593，1499，1437，1412，1380，1226， 1153，1057，877，761，693，559，485，407cm-1；HRMS C14H16AgN4O2S(M+Ag+)理论值：411.0045，实测值：411.0073。 
[化学式89] 
Figure S200680037736XD00891
(2E)-5-羟基-3-甲基戊-2-烯酸乙酯                  Q1b
(1-2)(2E)-3-乙基-5-[(1-苯基-1-H-四唑-5-基)硫基]戊-2-烯酸乙酯(Q1b)的合成 
该反应参考以下文献进行(Mitsunobu，O.，Synthesis，1981，1-28.)。 
将5-巯基-1-苯基四唑(16.30g，91.20mmol)、三苯膦(27.30g，104mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(95％，21.10g，104mmol)加入到(2E)-5-羟基-3-甲基戊-2-烯酸乙酯(13.80g，86.90mmol)的THF(410ml)溶液中，同时用冰冷却。将该反应溶液加温至室温并搅拌四小时。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释后，用蒸馏水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60，230-400目；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，获得目标化合物(27.16g)，为白色固体。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，2.22(s，3H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，3.54(t，J＝7.2Hz，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，5.72(brs，1H)，7.54-7.59(m，5H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)14.05，18.22，30.59，39.53，59.48，117.58，123.57，129.61，129.98，133.33，153.61，155.24，165.96；IR(KBr)＝3064，2981，2939，2903，2358，2341，1713，1650，1597，1500，1386，1278，1222，1145，1054，763，694cm-1；HRMS C15H18AgN4O2S(M+Ag+)理论值：425.0201，实测值：425.0170。 
[化学式90] 
Figure S200680037736XD00901
(2-1)(2E)-3-甲基-5-[(1-苯基-1-H-四唑-5-基)磺酰基]戊-2-烯酸甲酯(Q2a)的合成 
该反应参考以下文献进行(Shultz，H.S.；Freyermuth，H.B.；Buc，S.R.，J.Org.Chem.，1963，28(4)，1140-1140.)。 
在室温下将四水合七钼酸六铵(2.91mg，2.35mmol)的约30％过氧化氢溶液(26.7ml，235mmol)加入到(2E)-3-甲基-5-[(1-苯基-1-H-四唑-5-基)硫基]戊-2-烯酸甲酯(7.53g，24.70mmol)的乙醇(150ml)溶液中。在相同温度下搅拌12小时后，将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60，230-400目；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，获得目标化合物(8.24g)，为白色固体。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.24(d，J＝1.2Hz，3H)，2.79-2.83(m，2H)，3.71(s，3H)，3.88-3.92(m，2H)，5.77-5.78(q，J＝1.2Hz，1H)，7.60-7.71(m，5H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)18.25，32.44，50.90，53.59，117.67，124.83，129.51，131.30，132.66，152.97，165.99；IR(KBr)＝3102，3075，2952，2913，1703，1651，1495，1439，1346，1238，1160，1047，998，923，882，764，689，593，550，507，456，420cm-1；HRMS C14H16AgN4O4S(M+Ag+)理论值：442.9943，实测值：442.9929。 
[化学式91] 
Figure S200680037736XD00911
(2-2)(2E)-3-甲基-5-[(1-苯基-1-H-四唑-5-基)磺酰基]戊-2-烯酸乙酯(Q2b)的合成 
该反应参考以下文献进行(Shultz，H.S.；Freyermuth，H.B.；Buc，S.R.，J.Org.Chem.，1963，28(4)，1140-1140.)。 
在室温下将四水合七钼酸六铵(542mg，0.44mmol)的约30％过氧化氢溶液(47.4ml，418.0mmol)加入到(2E)-3-甲基-5-[(1-苯基-1-H-四唑-5-基)硫基]戊-2-烯酸乙酯(13.31g，41.80mmol)的乙醇(200ml)溶液中。在相同温度下搅拌12小时后，将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60，230-400目；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，获得目标化合物(12.65g)，白色固体。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，2.24(d，J＝1.2Hz，3H)，2.78-2.82(m，2H)，3.88-3.92(m，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，5.77(brs，1H)，7.59-7.71(m，5H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)14.22，18.51，32.72，53.93，59.97，118.44，124.95，129.77，131.55，132.88，152.56，153.19，165.81；IR(KBr)＝3077，3008，2991，2906，1698，1660，1495，1342，1235，1158，1045，877，764，689，589，550，508，454cm-1；HRMSC15H18AgN4O4S(M+Ag+)理论值：457.0100，实测值：457.0133。 
[步骤D2] 
(2E，5E，7S，8S)-3，7-二甲基-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基]癸-2，5-二烯-1-醇的合成 
[化学式92] 
(1-1)(2E，5E，7S，8S)-3，7-二甲基-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基]癸-2，5-二烯酸甲酯(Q3a)的合成 
该反应参考以下文献进行(Blakemore，P.R.；Cole，W.J.；Kociensky，P.J.；Morley，A.，Synlett，1998，26-28.)。 
用于该步骤的THF使用氢化锂铝蒸镏。此外，DME通过使用氢化钙蒸镏。 
将0.5M双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾的甲苯溶液(8.48ml，4.24mmol)在-60℃逐滴加入到(2E)-3-甲基-5-[(1-苯基-1-H-四唑-5-基)磺酰基]戊-2-烯酸甲酯(1.19g，3.53mmol)的DME(40ml)溶液中，并将该反应溶液在相同温度搅拌30分钟。随后，在-78℃逐滴加入(2R，3S)-2-甲基-3-[(三乙基甲硅烷基)氧基]戊醛(1.63g，7.06mmol)的THF(5ml)溶液，并将该反应溶液搅拌两小时。将反应溶液加温至室温后，加入蒸馏水。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60，230-400目；己烷∶二***＝50∶1)纯化，获得目标化合物(1.17g)，为无色油状。由1H-NMR确定该目标化合物为E∶Z＝17∶1的混合物。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.60(q，J＝8.0Hz，6H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(t，J＝8.0Hz，9H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，1.35-1.50(m，2H)，2.14(d，J＝1.2Hz，3H)，2.25-2.31(m，1H)，2.82(d，J＝6.4Hz，2H)，3.44-3.48(m，1H)，3.69(s，3H)，5.36(ddd，J＝6.8，13.6，15.6Hz，1H)，5.51(dd，J＝7.6，15.2Hz，1H)，5.68(q，J＝1.2Hz，1H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)5.04，6.78，9.35，15.41，18.57，26.65，41.50，43.86，50.48，77.18，115.38，124.80，136.84，158.86，166.97；IR(净值)＝2958，2879，2352，2330，1723，1651，1435，1219，1147，1013，740cm-1；HRMS C19H36AgO3Si(M+Ag+)理 论值：447.1485，实测值：447.1461；[α]D 21-22.1(c 1.10，CHCl3)。 
[化学式93] 
Figure S200680037736XD00931
(1-2)(2E，5E，7S，8S)-3，7-二甲基-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基]癸-2，5-二烯酸乙酯(Q3b)的合成 
该反应参考以下文献进行(Blakemore，P.R.；Cole，W.J.；Kociensky，P.J.；Morley，A.，Synlett，1998，26-28.)。 
用于该步骤的THF由氢化锂铝蒸馏。此外，DME由氢化钙蒸馏。 
在-60℃将双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾的0.5M甲苯溶液(64.2ml)逐滴加入到(2E)-3-甲基-5-[(1-苯基-1-H-四唑-5-基)磺酰基]戊-2-烯酸乙酯(9.0g，25.7mmol)的DME(280ml)溶液中，并将该反应溶液相同温度下搅拌30分钟。随后，在-78℃滴加(2R，3S)-2-甲基-3-[(三乙基甲硅烷基)氧基]戊醛(12.0g，52.1mmol)的THF(50ml)溶液，并将该反应溶液搅拌一小时。将该反应溶液加温至室温后，加入蒸馏水。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60，230-400目；己烷∶二***＝100∶1)纯化，获得目标化合物(8.92g)，为无色油状。由1H-NMR确定该目标化合物为E∶Z＝18∶1的混合物。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.60(q，J＝8.0Hz，6H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝7.6Hz，3H)，0.96(t，J＝8.0Hz，9H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.36-1.53(m，2H)，2.13(d，J＝1.2Hz，3H)，2.26-2.32(m，1H)，2.81(d，J＝6.8Hz，2H)，3.44-3.48(m，1H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，5.36(ddd，J＝6.8，13.6，15.2Hz，1H)，5.51(dd，J＝7.6，15.2Hz，1H)，5.67-5.68(m，1H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)5.05，6.77，9.35，14.11，15.37，18.51，26.67，41.50， 43.89，59.18，77.20，115.85，124.88，136.78，158.38，166.52；IR(净值)＝2958，2879，2362，2345，1719，1650，1460，1218，1144，1050，1013，740cm-1；HRMS C20H38AgO3Si(M+Ag+)理论值：461.1641，实测值：461.1640；[α]D 22 -19.0(c 2.06，CHCl3)。 
[化学式94] 
Figure S200680037736XD00941
(2-1)(2E，5E，7S，8S)-3，7-二甲基-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基]癸-2，5-二烯-1-醇(Q4)的合成 
将二异丁基氢化铝的1M甲苯溶液(1.76ml，1.76mmol)在-78℃下滴加入(2E，5E，7S，8S)-3，7-二甲基-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基]癸-2，5-二烯酸甲酯(0.22g，0.64mmol)的甲苯(6ml)溶液中，并将该反应溶液在相同温度下搅拌30分钟。将该反应溶液用二***稀释，随后加入饱和的四水合酒石酸钠钾水溶液(1.0ml)，并加温至室温且搅拌两小时。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60，230-400目；己烷∶二***＝8∶1)纯化，获得目标化合物(150mg)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.60(q，J＝7.6Hz，6H)，0.87(t，J＝7.6Hz，3H)，0.95(d，J＝14.0Hz，3H)，0.96(t，J＝7.6Hz，9H)，1.35-1.50(m，2H)，1.65(brs，3H)，2.24-2.29(m，1H)，2.70(d，J＝6.4Hz，2H)，3.45(dd，J＝5.6Hz，1H)，4.16(d，J＝7.2Hz，2H)，5.32-5.48(m，3H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)5.08，6.85，9.37，15.73，16.08，26.72，41.50，42.82，59.1077.39，123.82，126.73，135.25，138.53；IR(净值)＝3330，2959，2875，1671，1459，1419，1009，740cm-1；HRMS C18H36AgO2Si(M+Ag+)理论值：419.1536，实测值：419.1572；[α]D 21-23.4(c 1.45，CHCl3)。 
[化学式95] 
Figure S200680037736XD00951
(2-2)(2E，5E，7S，8S)-3，7-二甲基-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基]癸-2，5-二烯-1-醇(Q4)的合成 
在-78℃下将二异丁基氢化铝(52.2ml，52.2mmol)的1M甲苯溶液滴加到(2E，5E，7S，8S)-3，7-二甲基-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基]癸-2，5-二烯酸乙酯(8.92g，25.20mmol)的无水二***(37.5ml)溶液中，并将该反应溶液在相同温度下搅拌一小时。将甲醇(1ml)和饱和的四水合酒石酸钠钾水溶液(9.3ml)加入该反应溶液，将该混合物加温至室温并搅拌两小时。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将该有机层减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60，230-400目；己烷∶二***＝8∶1)纯化，获得目标化合物(3.84g)，为无色油状。由(2-2)获得的目标化合物的 1H-NMR数据与由(2-1)获得的目标化合物的数据完全相同。 
[步骤D3] 
{(2R，3R)-3-[(2E，4S，5S)-5-羟基-4-甲基庚-2-烯-1-基]-3-甲基环氧乙基-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯的合成 
[化学式96] 
Figure S200680037736XD00952
(1)(2R，3R)-3-甲基-3-{(2E，4S，5S)-4-甲基-5-[(三乙基甲硅烷基)氧基]庚-2-烯-1-基}环氧乙烷-2-基)甲醇(Q5)的合成 
该反应参考以下文献进行(Katsuki，T.；Sharpless，K.B.，J.Am.Chem. Soc.，1980，102，5976-5978.Gao，Y.；Hanson，R.M.H.；Klunder，J.M.；Ko，S.Y.；Masamune，H.；Sharpless，K.B.，ibid.，1987，109，5765-5780.)。 
(i)在Ar气氛下，将蒸镏的无水二氯甲烷(22ml)加入到活化的分子筛4A粉末(880mg)中，并将该溶液冷却至-30℃。随后，(-)-酒石酸二乙酯(2.01ml，11.7mmol)和四异丙醇钛(2.32ml，7.89mmol)在搅拌下加入到该反应溶液中并将该混合物搅拌5分钟后，逐滴加入(2E，5E，7S，8S)-3，7-二甲基-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基]癸-2，5-二烯-1-醇(1.76g，5.63mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液。搅拌30分钟后，历经15分钟将5M的叔丁基氢过氧化物癸烷溶液(2.26ml，11.20mmol)滴加入反应溶液中。然后将该反应溶液在相同温度下进一步搅拌1.5小时。将蒸馏水(5ml)加入到该反应溶液中，并通过C盐过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto，商品名硅胶60N，40-100微米；庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，获得目标化合物(1.69g，90％de)，为无色油状。通过将该目标化合物转化为{(2R，3R)-3-[(2E，4S，5S)-5-羟基-4-甲基庚-2-烯-1-基]-3-甲基环氧乙烷-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯(Q7)，并通过HPLC使用手性柱(DAICEL，商品名CHIRALPAK AD-H，己烷∶异丙醇＝90∶10)确定进行目标化合物光学纯度的测量。 
(ii)在Ar气氛下将蒸镏的无水二氯甲烷(12ml)加入到活化分子筛4A粉末(500mg)中，并将该溶液冷却至-30℃。随后，在搅拌下将(-)-酒石酸异丙基酯(0.202ml，0.96mmol)和四异丙醇钛(0.189ml，0.640mmol)加入反应溶液中并将该混合物搅拌五分钟后，向其中滴加入(2E，5E，7S，8S)-3，7-二甲基-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基]癸-2，5-二烯-1-醇(1.0g，3.20mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液。搅拌30分钟后，历经15分钟向该反应溶液中滴加入5M叔丁基氢过氧化物癸烷溶液(1.28ml，6.36mmol)。然后将该反应溶液在相同温度下进一步搅拌2小时。向该反应溶液中加入蒸馏水(5ml)，并通过C盐过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的 残留物用硅胶柱色谱(Kanto，商品名硅胶60N，40-100微米；庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，获得目标化合物(925mg，82％de)，为无色油状。通过将该目标化合物转化为{(2R，3R)-3-[(2E，4S，5S)-5-羟基-4-甲基庚-2-烯-1-基]-3-甲基环氧乙烷-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯(Q7)，并通过HPLC使用手性柱(DAICEL，商品名CHIRALPAK AD-H，己烷∶异丙醇＝90∶10)确定进行目标化合物光学纯度的测量。 
400MHz 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.67(q，J＝8.0Hz，6H)，0.93(t，J＝7.6Hz，3H)，1.02(d，J＝6.8Hz，3H)，1.03(t，J＝8.0Hz，9H)，1.29(s，3H)，1.45-1.58(m，2H)，2.23-2.35(m，3H)，2.97(dd，J＝4.8，6.4Hz，1H)，3.56(dt，J＝5.6，6.0Hz，1H)，3.63(dd，J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.75(dd，J＝4.8，12.0Hz，1H)，5.13(dt，J＝7.2，15.6Hz，1H)，5.57(dd，J＝7.6，15.6Hz，1H)；100MHz 13C-NMR(CD3OD)δ(ppm)6.14，7.43，9.85，16.39，17.05，27.91，42.79，42.99，61.68，61.72，63.68，78.70，125.23，138.18；IR(净值)＝3422，2959，2877，1459，1239，1103，1016，740cm-1；HRMS C18H36AgO3Si(M+Ag+)理论值：435.1485，实测值：435.1492；[α]D 21-15.1(c 2.14，MeOH)(90％de)。 
[化学式97] 
Figure S200680037736XD00971
(2)(2R，3R)-3-甲基-3-{(2E，4S，5S)-4-甲基-5-[(三乙基甲硅烷基)氧基]庚-2-烯-1-基}环氧乙烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(Q6) 
在室温下将三乙胺(1.86ml，12.90mmol)、4-二甲基氨基吡啶(23.7mg，0.19mmol)和对-甲苯磺酰氯(493mg，2.59mmol)加入到(2R，3R)-3-甲基-3-{(2E，4S，5S)-4-甲基-5-[(三乙基甲硅烷基)氧基]庚-2-烯-1-基}环氧乙烷-2-基)甲醇(425mg，1.29mmol，90％de)的二氯甲烷(9ml)溶液中。将反应溶液在相同温度下搅拌2小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释后，用蒸馏水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将该有机层 在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto，商品名硅胶60N，40-100微米；庚烷∶乙酸乙酯＝15∶1纯化，获得目标化合物(641mg，90％de)，为无色油状。通过将该目标化合物转化为{(2R，3R)-3-[(2E，4S，5S)-5-羟基-4-甲基庚-2-烯-1-基]-3-甲基环氧乙烷-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯(Q7)，并通过HPLC使用手性柱(DAICEL，商品名CHIRALPAK AD-H，己烷∶异丙醇＝90∶10)确定进行目标化合物光学纯度的测量。 
400MHz 1H-NMR(CD3OD)，δ(ppm)0.66(q，j＝8.0Hz，6H)，0.91(t，j＝7.6Hz，3H)，0.99(d，j＝7.2Hz，3H)，1.02(t，J＝8.0Hz，9H)，1.21(s，3H)，1.40-1.56(m，2H)，2.15-2.35(m，3H)，2.50(s，3H)，3.02(dd，J＝4.8，6.8Hz，1H)，3.54(dt，J＝5.2，6.0Hz，1H)，4.10(dd，J＝6.8，11.2Hz，1H)，4.27(dd，J＝4.8，11.2Hz，1H)，5.37(dt，J＝8.0，15.6Hz，1H)，5.53(dd，J＝8.0，15.6Hz，1H)，7.50(ddd，J＝1.0，2.0，6.8Hz，2H)，7.85(dd，J＝1.6，6.8Hz，2H)；100MHz 13C-NMR(CD3OD)δ(ppm)6.11，7.51，9.90，16.44，17.20，21.73，27.87，42.11，42.92，59.45，61.85，70.33，78.54，124.60，128.97，131.07，134.19，138.53，146.44；[α]D 21+2.70(c 2.10，MeOH)。 
[化学式98] 
Figure S200680037736XD00981
(3){(2R，3R)-3-[(2E，4S，5S)-5-羟基-4-甲基庚-2-烯-1-基]-3-甲基环氧乙烷-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯(Q7)的合成 
(i)在室温下，向(2R，3R)-3-甲基-3-{(2E，4S，5S)-4-甲基-5-[(三乙基甲硅烷基)氧基]庚-2-烯-1-基}环氧乙烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(440mg，0.91mmol，90％de)的THF(2ml)溶液中加入1M盐酸水溶液(0.1ml)，并将该反应溶液在相同温度下搅拌一小时。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释后，用蒸馏水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto，商品名硅胶60N，40-100微米；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，获得目标化合物(334mg， 90％de)，为无色油状。通过HPLC使用手性柱(DAICEL，商品名CHIRALPAK AD-H，己烷∶异丙醇＝90∶10)确定光学纯度。 
(ii)将目标化合物({(2R，3R)-3-[(2E，4S，5S)-5-羟基-4-甲基庚-2-烯-1-基]-3-甲基环氧乙烷-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯)(850mg，82％de)通过HPLC使用制备的手性柱(DAICEL用于级分，商品名CHIRALPAK AD，20×250mm，己烷∶异丙醇＝90∶10，流速10ml/分钟)纯化，获得目标化合物(634mg，＞99％de)，为无色油状。此外，获得无色油状的其β-环氧异构体(38mg，＞99％de)。 
Q7：400MHz 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.97(t，J＝7.6Hz，3H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21(s，3H)，1.29-1.38(m，1H)，1.53-1.63(m，1H)，2.14-2.30(m，3H)，2.50(s，3H)，3.03(dd，J＝4.4，6.8Hz，1H)，3.25-3.29(m，1H)，4.10(dd，J＝6.8，11.2Hz，1H)，4.28(dd，J＝4.4，11.2Hz，1H)，5.38(dt，J＝6.8，15.6Hz，1H)，5.49(dd，J＝8.0，15.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.0，8.4Hz，2H)，7.85(ddd，J＝2.0，2.0，8.4Hz，2H)；100MHz 13C-NMR(CD3OD)δ(ppm)10.64，16.58，17.10，21.62，28.31，41.96，44.21，59.51，62.01，70.43，77.63，124.85，129.00，131.13，134.15，138.80，146.65；IR(净值)＝3386，2976，2958，2924，2502，1933，1599，1454，1359，1173，1095，967，866，782，667，554cm-1；HRMS C19H28NaO5S(M+Na+)理论值：391.1555，实测值：391.1550；[α]D 20 +2.82(c1.04，MeOH)。 
β-环氧异构体(Q7的异构体)：400MHz 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.98(t，J＝7.6Hz，3H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21(s，3H)，1.27-1.42(m，1H)，1.53-1.65(m，1H)，2.13-2.31(m，3H)，2.50(s，3H)，3.03(dd，J＝4.8，6.8Hz，1H)，3.23-3.31(m，1H)，4.10(dd，J＝6.8，11.6Hz，1H)，4.28(dd，J＝4.8，11.6Hz，1H)，5.38(dt，J＝7.2，15.6Hz，1H)，5.49(dd，J＝8.0，15.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝0.8，8.0Hz，2H)，7.85(m，2H)。 
[步骤D4] 
(1R)-1，2-脱水-3，5-二脱氧-1-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基丁基]-4-C-乙烯基-D-赤-戊糖醇的合成 
[化学式99] 
Figure S200680037736XD01001
(1)5，6：8，9-二脱水-1，2，4，7-四脱氧-4，8-二甲基-10-O-[(4-甲基苯基)磺酰基]-D-苏式-D-半乳糖-癸糖醇(decitol)(Q8)的合成 
该反应参考以下文献进行(Wang，Z.，-X.；Tu，Y.；Frohn，M.；Zhang，J.-R.；Shi，Y.，J.Am.Chem.Soc.，1997，119，11224-11235.Wang，Z.，-X.；Tu，Y.；Frohn，M.；Zhang，J.-R.；Shi，Y.，J.Org.Chem.，1997，62，2328-2329.)。 
(i)将{(2R，3R)-3-[(2E，4S，5S)-5-羟基-4-甲基庚-2-烯-1-基]-3-甲基环氧乙烷-2-基}甲基4-甲基甲苯磺酸酯(2.82g，7.64mmol，89％de)溶于乙腈(80.8ml)和0.05M十水合四硼酸钠的0.4mM乙二胺四乙酸二钠盐溶液(53.4ml)中。加入1，2：4，5-二-O-异亚丙基-D-赤-2，3-己二脲基-2，6-吡喃糖(1.97g，7.64mmol)，同时用冰冷却。随后，在相同温度下历经4小时加入碳酸钾(12.70g，91.80mmol)和过硫酸氢钾制剂(14.10g，22.93mmol)的混合粉末。将该反应溶液在相同温度下再搅拌1小时。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto，商品名硅胶60N，40-100微米；庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1→2∶1)纯化，获得目标化合物(2.57g，81％de)，为无色油状。由HPLC使用手性柱(DAICEL，商品名CHIRALPAK AD-H，己烷∶异丙醇＝80∶20)确定光学纯度。随后，用己烷-二***的混合溶剂将其重结晶，获得目标化合物(1.52g)，为单一非对映异构体(＞99％de)的无色棱柱形晶体。 
(ii)将{(2R，3R)-3-[(2E，4S，5S)-5-羟基-4-甲基庚-2-烯-1-基]-3-甲基环氧乙烷-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯(700mg，1.90mmol，＞99％de)溶于乙腈(20.1ml)和0.05M十水合四硼酸钠的0.4mM乙二胺四乙酸二钠盐溶液(13.3 ml)中。加入1，2：4，5-二-O-异亚丙基-D-赤-2，3-己二脲基-2，6-吡喃糖(489mg，1.90mmol)，同时用冰冷却。随后，在相同温度下历经4小时加入碳酸钾(3.15g，22.8mmol)和过硫酸氢钾制剂(3.50g，5.71mmol)的混合粉末。将该反应溶液在相同温度下进一步搅拌一小时。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto，商品名硅胶60N，40-100微米；庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1→2∶1)纯化，获得目标化合物(331mg，88％de)，为无色油状。由HPLC使用手性柱(DAICEL，商品名CHIRALPAK AD-H，己烷∶异丙醇＝80∶20)确定光学纯度。 
400MHz 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.98(d，j＝7.2Hz，3H)，0.99(t，J＝7.6Hz，3H)，1.27-1.36(m，1H)，1.32(s，3H)，1.48-1.61(m，2H)，1.67(dd，J＝6.8，14.4Hz，1H)，1.80(dd，J＝4.8，14.4Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.71(dd，J＝6.4，8.0Hz，1H)，2.85-2.89(m，1H)，3.10(dd，J＝4.4，6.4Hz，1H)，3.57(dt，J＝4.8，8.0Hz，1H)，4.12(dd，J＝6.4，11.2Hz，1H)，4.31(dd，J＝4.4，11.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.0，8.0Hz，2H)，7.86(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.87(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)；100MHz 13C-NMR(CD3OD)δ(ppm)10.55，10.85，17.41，21.62，28.55，41.82，42.36，55.43，60.18，60.63，61.63，70.17，75.15，129.00，131.13，134.04，146.66；IR(KBr)＝3389，2976，2957，2873，1923，1598，1454，1359，1188，1173，1099，969，866，815，669，557，507cm-1；HRMS C19H28AgO6S(M+Ag+)理论值：491.0658，实测值：491.0638；[α]D 23+42.7(c 1.00，MeOH)(＞99％de)。 
[化学式100] 
Figure S200680037736XD01011
(2)(1R)-1，2-脱水-3，5-二脱氧-1-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基丁基]- 4-C-乙烯基-D-赤-戊糖醇(Q9)的合成 
该反应参考以下文献进行(Fujii，N.；Habashita，H.；Akaji，M.；Nakai，K.；Ibuka，T.；Fujiwara，M.；Tamamura，H.；Yamamoto，Y.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1996，865-866.)。 
将5，6：8，9-二脱水-1，2，4，7-四脱氧-4，8-二甲基-10-O-[(4-甲基苯基)磺酰基]-D-苏-D-半乳糖-癸糖醇(350mg，0.91mmol)溶于丙酮(17.5ml)和DMF(3.5ml)的混合物中，随后加入碘化钾(528mg，3.18mmol)，并将该该混合物加热至回流两小时。将反应溶液冷却至0℃，随后加入4-(二甲基氨基)苯基二苯基膦(420mg，1.37mmol)和碘(100mg，0.45mmol)，并将该混合物在相同温度下搅拌15分钟。将5％碳酸氢钠水溶液(3ml)和5％硫代硫酸钠水溶液(2ml)加入到该反应溶液中，并在相同温度下进一步搅拌10分钟。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto，商品名硅胶60N，40-100微米；庚烷∶乙酸乙酯＝2.5∶1)纯化，获得目标化合物(186mg)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.98(d，J＝7.2Hz，3H)，0.99(t，J＝7.6Hz，3H)，1.29-1.37(m，1H)，1.36(s，3H)，1.48-1.61(m，2H)，1.73(dd，J＝6.0，14.0Hz，1H)，1.80(dd，J＝6.0，14.0Hz，1H)，2.72(dd，J＝2.4，7.6Hz，1H)，2.95(dt，J＝2.4，6.0Hz，1H)，3.38(s，1H)，3.58(dt，J＝4.8，8.0Hz，1H)，5.08(dd，J＝1.6，10.8Hz，1H)，5.29(dd，J＝1.6，17.6Hz，1H)，6.02(dd，J＝10.8，17.6Hz，1H)；100MHz 13C-NMR(CD3OD)δ(ppm)10.28，10.92，27.88，28.54，42.39，45.54，55.74，62.10，73.17，75.18，112.21，146.27；IR(净值)＝3418，3088，2970，2935，2879，1647，1455，1416，925cm-1；HRMS C12H22O3Ag(M+Ag+)理论值：321.0620，实测值：321.0667；[α]D 24+13.5(c 1.67，MeOH)(＞99％de)。 
(2-1)(1R)-1，2-脱水-3，5-二脱氧-1-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基丁基]-4-C-乙烯基-D-赤-戊糖醇(Q9)的备选合成 
该反应参考以下文献进行(Sarandeses，L.A.；Mourino，A.；Luche，J-L.， J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1991，818-820.)。 
将5，6：8，9-二脱水-1，2，4，7-四脱氧-4，8-二甲基-10-O-[(4-甲基苯基)磺酰基]-D-苏-D-半乳糖-癸糖醇(200mg，0.53mmol)溶于丙酮(5ml)和DMF(1ml)的混合溶剂中，随后加入碘化钾(303mg，1.83mmol)。将该混合物加热至回流两个时。将该反应溶液冷却至室温。将5％碳酸氢钠水溶液(3ml)和5％硫代硫酸钠水溶液(2ml)加入到该反应溶液中，并在相同温度下进一步搅拌10分钟。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥后，滤出干燥剂，并将该有机层在减压下浓缩。将获得的粗产物用于下一步。 
将锌粉(102，1.56mmol)溶于乙醇(0.5ml)和水(0.75ml)的混合溶液中，加入碘化亚铜(99mg，0.52mmol)后，并将该该混合溶液用超声处理5分钟。将上面获得的粗产物(0.5ml)的乙醇溶液加入该反应溶液中，并在相同温度下超声处理1.5小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，通过C盐过滤，并用蒸馏水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥，并滤出干燥剂，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto，商品名硅胶60N，40-100微米；庚烷∶乙酸乙酯＝2.5∶1)纯化，获得目标化合物(110mg)，为无色油状。由该备选方法获得的目标化合物的1H-NMR数据与由以上(2)获得的目标化合物的那些完全相同。 
[步骤D5] 
(2S，3S，4E，6S，7R，10R)-7，10-二羟基-3，7-二甲基-2-[(1E)-1-甲基丁-1，3-二烯-1-基]-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯和(2S，3S，4E，6S，7R，10R)-7-羟基-3，7-二甲基-2-[(1E)-1-甲基丁-1，3-二烯-1-基]-12-氧代-10-[(三乙基甲硅烷基)氧基]氧杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯的合成 
[化学式101] 
Figure S200680037736XD01041
(1)(2S，3aS，4E，6S，7S，11R，13aR)-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-6，13a-二甲基-7-[(1E)-1-甲基丁-1，3-二烯-1-基]-2-苯基-3a，6，7，10，11，12，13，13a-八氢-9H-[1，3]二氧[4，5-f]氧杂环十二碳烯-9-酮(Q10)的合成 
该反应参考以下文献进行(Pine，S.H.；Zahler，R.；Evans，D.A.；Grubbs，R.H.，J.Am.Chem.Soc.，1980，3270-3272.)。 
将(2S，3aS，4E，6S，7S，13aR)-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-[(E)-2-甲酰基1-甲基乙-1-烯-1-基]-6，13a-二甲基-2-苯基-3a，6，7，10，11，12，13，13a-八氢-9H-[1，3]二氧杂环戊二烯[4，5-f]氧杂环十二碳烯-9-酮(50mg，0.09mmol)溶于THF(0.4ml)和甲苯(2.8ml)的混合溶剂中，并将该溶液冷却至-40℃。在加入吡啶(0.38ml，4.73mmol)和Tebbe试剂(氯双(环戊二烯基)-(二甲基铝)-亚甲基钛)的0.5M甲苯溶液(1.14ml，0.57mmol)之后，将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。将其加温至室温，并进一步搅拌一小时。将蒸馏水(1ml)加入到该反应溶液中，将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水和盐水次序洗涤，在无水硫酸钠上干燥之后，滤出干燥剂，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60，230-400目；己烷∶二***＝4∶1)纯化，获得目标化合物(36.3mg)，为无色无定形物质。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.07(s，3H)，0.09(s，3H)，0.88(s，9H)，0.89(d，J＝6.0Hz，3H)，1.35-1.47(m，2H)，1.38(s，3H)，1.59-1.67(m，1H)，1.74(d，J＝0.8Hz，3H)，2.01-2.09(m，1H)，2.31(dd，J＝10.4，14.4Hz，1H)，2.58(dd，J＝4.4，14.4Hz，1H)，2.54-2.63(m，1H)，3.94-4.02(m，1H)，4.19(d，J＝9.2Hz，1H)，4.97(d，J＝10.4Hz，1H)，5.18(dd，J＝1.6，17.6Hz，1H)，5.27(dd，J＝1.6，17.2Hz，1H)，5.40(dd，J＝9.6，15.2Hz，1H)，5.64(dd，J＝9.6，15.2Hz， 1H)，5.91(s，1H)，6.13(d，J＝10.8Hz，1H)，6.54(dt，J＝10.4，17.2Hz，1H)，7.34-7.41(m，3H)，7.48-7.52(m，2H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)-4.63，-4.51，11.63，16.72，17.93，22.82，25.72，31.59，34.42，40.24，44.11，71.62，82.07，83.61，85.32，101.21，118.83，126.75，128.32，129.28，129.57，131.26，131.87，133.41，137.69，137.76，169.18；IR(KBr)＝2957，2931，2857，1735，1459，1375，1275，1244，1174，1078，1005，975，908，877，835，775，759，698cm-1；HRMS C31H46AgO5Si(M+Ag+)理论值：633.2165，实测值：633.2189；[α]D 23+19.5(c0.90，CHCl3)。 
[化学式102] 
(2)(4R，7R，8S，9E，11S，12S)-4，7，8-三羟基7，11-二甲基-12-[(1E)-1-甲基丁-1，3-二烯-1-基]-氧杂环十二碳-9-烯-2-酮(Q11)的合成 
将吡啶鎓对-甲苯磺酸盐(68.2mg，271μmol)加入到(2S，3aS，4E，6S，7S，11R，13aR)-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-6，13a-二甲基-7-[(1E)-1-甲基丁-1，3-二烯-1-基]-2-苯基-3a，6，7，10，11，12，13，13a-八氢-9H-[1，3]二氧杂环戊二烯[4，5-f]氧杂环十二碳烯-9-酮(36.0mg，0.07mmol)的甲醇(1.22ml)溶液中，并将该个反应溶液在室温下搅拌四天。将蒸馏水(1ml)加入到反应溶液中，用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水和盐水次序洗涤，在无水硫酸钠上干燥之后，滤出干燥剂，将有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60，230-400目；己烷∶二***＝1∶3)纯化，获得目标化合物(18.3mg)，为白色固体。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.92(d，J＝6.9Hz，3H)，1.24-1.32(m，1H)，1.31(s，3H)，1.36-1.72(m，3H)，1.76(d，J＝1.0Hz，3H)，2.51-2.65(m， 3H)，3.72-3.77(m，1H)，3.82(d，J＝9.6Hz，1H)，5.17(d，J＝10.8Hz，1H)，5.20(d，J＝11.2Hz，1H)，5.28(dd，J＝1.6，16.8Hz，1H)，5.43(dd，J＝10.0，15.2Hz，1H)，5.73(dd，J＝10.0，15.2Hz，1H)，6.12(d，J＝11.6Hz，1H)，6.55(dt，J＝10.4，16.8Hz，1H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)11.75，16.52，24.45，29.72，35.57，38.23，40.66，69.23，73.39，77.12，82.45，119.17，130.19，131.61，131.81，132.94，137.18，172.16；IR(KBr)＝3473，3336，2960，2928，2872，1729，1604，1580，1460，1274，1122，1028，959，743，420cm-1；HRMS C18H28AgO5 (M+Ag+)理论值：431.0988，实测值：431.0960；[α]D 22+7.01(c 1.09，CHCl3)。 
[化学式103] 
Figure S200680037736XD01061
(3)(2S，3S，4E，6S，7R，10R)-7，10-二羟基-3，7-二甲基-2-[(1E)-1-甲基丁-1，3-二烯-1-基]-12-氧杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(Q12)的合成 
在0℃下将三乙胺(35.6μL，246μmol)、乙酸酐(11.6μL，123μmol)和4-二甲基氨基吡啶(3.0mg，24.6μmol)加入到(4R，7R，8S，9E，11S，12S)-4，7，8-三羟基-7，11-二甲基-12-[(1E)-1-甲基丁-1，3-二烯-1-基]-氧杂环十二碳-9-烯-2-酮(40.0mg，123μmol)的无水二氯甲烷(2ml)溶液中，并将该反应溶液在相同温度下搅拌一小时。将该反应溶液倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水和盐水次序洗涤，在无水硫酸钠上干燥之后，滤出干燥剂，将有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60，230-400目；己烷∶二***＝1∶2)纯化，获得目标化合物(42mg)，为白色固体。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21(s，3H)，1.25-1.42(m，2H)，1.51-1.74(m，2H)，1.75(s，3H)，2.09(s，3H)，2.16(s，1H)，2.46-2.67(m，3H)，3.54(d，J＝11.2Hz，1H)，3.70-3.80(m，1H)，5.09(d， J＝8.8Hz，1H)，5.17(d，J＝10.8Hz，1H)，5.18(d，J＝10.0Hz，1H)，5.28(d，J＝16.8Hz，1H)，5.61(dd，J＝9.6，15.2Hz，1H)，5.68(dd，J＝9.6，15.2Hz，1H)，6.12(d，J＝10.8Hz，1H)，6.55(dt，J＝10.4，16.8Hz，1H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)11.75，16.40，21.24，24.57，29.75，35.15，38.26，40.71，69.11，73.35，78.85，82.39，119.19，125.57，131.65，131.79，132.88，140.39，169.61，172.00；IR(KBr)＝3513，3404，2970，2948，2876，1734，1705，1454，1429，1405，1361，1248，1175，1051，1023，968，921，652，550，508cm-1；HRMSC20H30O6Na(M+Na+)理论值：389.1940，实测值：389.1927；[α]D 22+22.2(c1.21，CHCl3)。 
[化学式104] 
Figure S200680037736XD01071
(4)(2S，3S，4E，6S，7R，10R)-7-羟基-3，7-二甲基-2-[(1E)-1-甲基丁-1，3-二烯-1-基]-12-氧代-10-[(三乙基甲硅烷基)氧基]氧杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(Q13)的合成 
在室温下将三乙胺(260μl，1.80mmol)、4-二甲基氨基吡啶(4.26mg，0.349mmol)和氯三乙基硅烷(48μl，0.286mmol)加入到(2S，3S，4E，6S，7R，10R)-7，10-二羟基-3，7-二甲基-2-[(1E)-1-甲基丁-1，3-二烯-1-基]-12-氧杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(30.0mg，0.082mmol)的无水二氯甲烷(1.5ml)溶液中，并将该反应溶液在相同温度下搅拌五小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto，商品名硅胶60N，40-100微米；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，获得目标化合物(33mg)，为白色固体。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.61(q，J＝8.0Hz，6H)，0.89(d， J＝6.8Hz，3H)，0.97(t，J＝8.0Hz，9H)，1.20(s，3H)，1.34-1.50(m，3H)，1.65-1.70(m，1H)，1.72(d，J＝1.2Hz，3H)，2.09(s，3H)，2.41(dd，J＝1.2，14.0Hz，1H)，2.48(dd，J＝3.6，14.0Hz，1H)，2.49-2.53(m，1H)，3.80-3.90(m，1H)，4.98(d，J＝10.4Hz，1H)，5.07-5.09(m，1H)，5.15(d，J＝10.0Hz，1H)，5.24(dd，J＝1.6，16.8Hz，1H)，5.58-5.70(m，2H)，6.14(d，J＝10.8Hz，1H)，6.53(dt，J＝10.4，16.8Hz，1H)；100MHz 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.70，6.80，11.85，16.47，21.25，24.80，30.30，35.57，40.48，40.70，70.16，73.5878.99，82.23，118.57，125.09，131.16，131.99，133.58，140.73，168.67，169.59；IR(净值)＝3316，2956，2911，2875，1739，1459，1370，1240，1170，1089，1020，979，908，744cm-1；HRMS C26H44AgO6Si(M+Ag+)理论值：587.1958，实测值：587.1915；[α]D 26+34.8(c 1.50，CHCl3)。 
[步骤D6] 
普拉二烯内酯D及其类似物的合成 
[化学式105] 
Figure S200680037736XD01081
(1)普拉二烯内酯D的合成 
该反应参考以下文献进行(Grubbs，R.H.″Handbook of Metathesis″(易位反应手册)，Wiley-VCH，2003，v.2，p246-292)。 
(i)将(2S，3S，4E，6S，7R，10R)-7，10-二羟基-3，7-二甲基-2-[(1E)-1-甲基丁-1，3-二烯-1-基]-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(10.0mg，27.3μmol)和(1R)-1，2-脱水-3，5-二脱氧-1-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基丁基]-4-C-乙 烯基-D-赤-戊糖醇(17.6mg，81.9μmol)在Ar气氛下溶于无水二氯甲烷(1ml)中，接着加入第二代Hoveyda-Grubbs催化剂；[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(O-异丙氧基苯基亚甲基)钌(0.85mg，1.4μmol)。将该反应溶液加温至回流一小时后，将其冷却至室温，并在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto，商品名硅胶60N，40-100μm；庚烷∶乙酸乙酯＝2.5∶1→1∶2→0∶1)纯化，获得目标化合物(9.5mg)，为白色无定形物。 
(ii)将(2S，3S，4E，6S，7R，10R)-7，10-二羟基-3，7-二甲基-2-[(1E)-1-甲基丁-1，3-二烯-1-基]-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(10.0mg，27.3(mol)和(1R)-1，2-脱水-3，5-二脱氧-1-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基丁基]-4-C-乙烯基-D-赤-戊糖醇(11.7mg，54.6(mol)在Ar气氛下溶于无水二氯甲烷(2.5ml)中，接着加入第二代Grubbs催化剂；[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(1.16mg，1.4μmol)。将反应溶液加热至回流一小时之后，将其冷却至室温，并在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto，商品名硅胶60N，40-100μm；庚烷∶乙酸乙酯＝2.5∶1→1∶2→0∶1)纯化，获得目标化合物(9.5mg)，为白色无定形物。 
600MHz 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，0.94(d，J＝7.0Hz，3H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，l.23(s，3H)，1.30(m，1H)，1.38(s，3H)，1.40(m，1H)，1.42(m，1H)，1.54(m，2H)，1.62(m，1H)，1.66(m，1H)，1.70(dd，J＝6.3，14.1Hz，1H)，1.82(d，J＝0.9Hz，3H)，1.91(dd，J＝5.5，14.0Hz，1H)，2.10(s，3H)，2.57(m，2H)，2.62(ddq，J＝6.8，9.8，10.6Hz，1H)，2.71(dd，J＝2.2，7.9Hz，1H)，2.93(ddd，J＝2.2，6.3，6.3Hz，1H)，3.57(ddd，J＝4.5，4.5，8.3Hz，1H)，3.83(m，1H)，5.09(d，J＝9.8Hz，1H)，5.11(d，J＝10.6Hz，1H)，5.61(dd，J＝9.9，15.2Hz，1H)，5.75(dd，J＝9.8，15.2Hz，1H)，5.92(d，J＝15.3Hz，1H)，6.18(d，J＝11.0Hz，1H)，6.57(dd，J＝11.0，15.3Hz，1H)；150MHz 13C-NMR(CD3OD)δ(ppm)10.5，10.8，12.0，16.9，21.1，24.2，28.6，28.8，30.5，37.5，40.1，41.8，42.6，46.0，56.0，62.5，70.4，73.1，74.1，75.3，80.3，84.2，123.7，127.1，131.8，133.8，141.6，143.2，171.7，172.2；IR(KBr)＝3438，2968，2939，2879， 1733，1720，1458，1371，1244，1176，1021，977，832，789，747，612，551，474，433，420，409cm-1；HRMS：C30H48NaO9(M+Na+)，理论值：575.3196，实测值：575.3168；[α]D 25-14.7(c 1.10，MeOH)。 
[化学式106] 
(2)3-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-普拉二烯内酯D的合成 
该反应参考以下文献进行(Grubbs，R.H.″Handbook of Metathesis″(易位反应手册)，Wiley-VCH，2003，v.2，p246-292)。 
将(2S，3S，4E，6S，7R，10R)-7-羟基-3，7-二甲基-2-[(1E)-1-甲基丁-1，3-二烯-1-基]-12-氧代-10-[(三乙基甲硅烷基)氧基]氧杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(8.60mg，17.9μmol)和(1R)-1，2-脱水-3，5-二脱氧-1-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基丁基]-4-C-乙烯基-D-赤-戊糖醇(8.67mg，40.5μmol)在Ar气氛下溶于无水二氯甲烷(1.8ml)中，接着加入第二代Grubbs催化剂；[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(苯基亚甲基)-三环己基膦)钌(0.76mg，0.9μmol)。将反应溶液加热至回流1.5小时之后，将其冷却至室温，并在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto，商品名硅胶60N，40-100μm；庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1→2∶1→1∶1→0∶1)纯化，获得目标化合物(11.9mg)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.68(q，J＝7.6Hz，6H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，0.94(d，J＝7.2Hz，3H)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H)，1.03(t，J＝7.6Hz，9H)，1.21(s，3H)，1.26-1.31(m，1H)，1.32-1.36(m，2H)，1.38(s，3H)，1.38- 1.42(m，1H)，1.46-1.60(m，3H)，1.70(dd，J＝6.4，14.0Hz，1H)，1.80(d，J＝1.2Hz，3H)，1.91(dd，J＝5.6，14.4Hz，1H)，2.10(s，3H)，2.43(dd，J＝4.8，14.0Hz，1H)，2.56(dd，J＝3.2，14.0Hz，1H)，2.58-2.66(m，1H)，2.71(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，2.94(dt，J＝2.4，6.4Hz，1H)，3.57(dt，J＝4.4，8.0Hz，1H)，3.90-4.01(m，1H)，4.97(d，J＝10.8Hz，1H)，5.06(d，J＝9.6Hz，1H)，5.61(dd，J＝10.0，15.2Hz，1H)，5.75(dd，J＝9.6，15.2Hz，1H)，5.91(d，J＝15.2Hz，1H)，6.18(dd，J＝1.2，11.2Hz，1H)，6.57(dd，J＝11.2，15.2Hz，1H)；HRMS：C36H62O9NaSi(M+Na+)，理论值：689.4061，实测值：689.4044。 
[化学式107] 
Figure S200680037736XD01111
(3)(3aS，4E，6S，7S，11R，13aR)-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-[(1E，3E)-5-羟基-1，5-二甲基-7-苯基庚-1，3-二烯-1-基]-6，13a-二甲基-2-苯基-3a，6，7，10，11，12，13，13a-八氢-9H-[1，3]二氧[4，5-f ]氧杂环十二碳烯-9-酮(Q15)的合成 
该反应参考以下文献进行(Grubbs，R.H.″Handbook of Metathesis(易位反应手册)″，Wiley-VCH，2003，v.2，p246-292)。 
将(3aS，4E，6S，7S，11R，13aR)-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-6，13a-二甲基-7-[(1E)-1-甲基丁-1，3-二烯-1-基]-2-苯基-3a，6，7，10，11，12，13，13a-八氢-9H-[1，3]二氧杂环戊二烯[4，5-f]氧杂环十二碳烯-9-酮(15.0mg，28.5μmol)和3-甲基-5-苯基戊-1-烯-3-醇(15.1mg，85.5μmol)在Ar气氛下 溶于无水二氯甲烷(1.0ml)中，接着加入第二代Grubbs催化剂；[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(苯基亚甲基)-三环己基膦)钌(2.0mg，2.4μmol)。将该反应溶液在室温下搅拌12小时。此外，将该反应溶液加热至回流五小时。将该反应溶液冷却至室温，并在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60，230-400目；庚烷∶乙酸乙酯＝6∶1→3∶1)纯化，获得目标化合物(14.1mg)，为无色油状。由1H-NMR确定该目标化合物为比率为1∶3的α苄叉基缩醛和β苄叉基缩醛的混合物。 
Q15β：400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.08(s，3H)，0.10(s，3H)，0.89(s，9H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，1.24-1.28(m，1H)，1.35(s，3H)，1.37(s，3H)，1.39-1.47(m，1H)，1.69(t，J＝11.6Hz，1H)，1.78(s，3H)，1.80-1.94(m，2H)，1.99-2.04(m，1H)，2.32(dd，J＝6.0，14.4Hz，1H)，2.56-2.69(m，4H)，3.94-4.05(m，1H)，4.32(d，J＝10.0Hz，1H)，5.01(d，J＝10.8Hz，0.6H)，5.02(d，J＝10.8Hz，0.4H)，5.46(dd，J＝9.6，15.2Hz，1H)，5.86(dd，J＝15.2Hz，1H)，5.84-5.92(m，1H)，6.10(s，1H)，6.15(d，J＝10.8Hz，1H)，6.44-6.52(m，1H)，7.14-7.20(m，3H)，7.20-7.27(m，3H)，7.30-7.39(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)；LRMS C41H58NaO6Si(M+Na+)理论值：697.39，实测值：697.44。 
[参考实施例] 
(3aS，4E，6S，7S，11R，13aR)-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-6，13a-二甲基-7-[(1E)-1-甲基丁-1，3-二烯-1-基]-2-苯基-3a，6，7，10，11，12，13，13a-八氢-9H-[1，3]二氧[4，5-f ]氧杂环十二碳烯-9-酮(Q10b)的合成 
[化学式108] 
Figure S200680037736XD01121
(1)3，21-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-普拉二烯内酯B(Q16) 的合成 
将咪唑(1.66g，24.4mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(3.68g，24.4mmol)在室温下加入到普拉二烯内酯B(2.18g，2.44mmol，60％纯度)的DMF(21.8ml)溶液中，并在相同温度下搅拌两个小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto，商品名硅胶60N，40-100微米；庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，获得目标化合物(1.68g)，为白色无定形。 
LRMS C42H76NaO8Si2(M+Na+)理论值：787.50，实测值：787.62。 
[化学式109] 
Figure S200680037736XD01131
(2)3，21-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-普拉二烯内酯A(Q17)的合成 
将碳酸钾(304mg，2.20mmol)在室温下加入到3，21-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-普拉二烯内酯B(1.68g，2.20mmol)的甲醇(25.0ml)溶液中。将反应溶液在室温下搅拌1.5小时后，倾入盐水中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto，商品名硅胶60N，颗粒状，中性，0.040mm-0.100mm；庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，获得目标化合物(1.55g)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.07(s，12H)，0.81(t，J＝7.6Hz，3H)，0.85(d，J＝7.2Hz，6H)，0.91(s，18H)，1.08(d，J＝6.4Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.22-1.72(m，9H)，1.73(s，3H)，2.36(dd，J＝4.8，13.6Hz，1H)，2.40-2.50(m，1H)，2.50(dd，J＝3.2，13.6Hz，1H)，2.50-2.60(m，1H)，2.61(dd，J＝2.5，8.4Hz，1H)，2.72(dt，J＝2.2，6.0Hz，1H)，3.68(d，J＝9.6Hz，1H)，3.68-3.76(m，1H)， 3.85-3.95(m，1H)，4.88(d，J＝12.4Hz，1H)，5.38(dd，J＝10.0，15.2Hz，1H)，5.62(dd，J＝8.4，15.2Hz，1H)，5.71(dd，J＝10.0，15.2Hz，1H)，6.08(brd，J＝10.8Hz，1H)，6.32(dd，J＝10.8，15.2Hz，1H)；LRMS C40H74NaO7Si2 (M+Na+)理论值：745.49，实测值：745.53。 
[化学式110] 
Figure S200680037736XD01141
(3)6，7-O-苄叉基-3，21-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-普拉二烯内酯A(Q18)的合成 
将苯甲醛二甲缩醛(3.21ml，21.4mmol)和吡啶鎓对-甲苯磺酸盐(53.8mg，0.214mmol)加入到3，21-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-普拉二烯内酯A(1.55g，2.14mmol)的无水二氯甲烷(16ml)溶液中。反应溶液在室温下搅拌28小时。将反应溶液倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，然后用二氯甲烷萃取。将有机层用水和盐水次序洗涤后，在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto，商品名硅胶60N，颗粒状，中性，0.040mm-0.100mm；庚烷∶乙酸乙酯＝20∶1→10∶1)纯化，获得目标化合物(1.60g)，为白色无定形状。由 1H-NMR确定该目标化合物为比率为1∶3.2的α苄叉基缩醛和α苄叉基缩醛的混合物。 
化合物Q18β：400MHz 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.08(s，6H)，0.11(s，3H)，0.13(s，3H)，0.82(t，J＝7.6Hz，3H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)，0.91(s，18H)，0.92(d，J＝6.0Hz，3H)，1.08(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21-1.31(m，1H)，1.34(s，3H)，1.35-1.60(m，5H)，1.64-1.72(m，1H)，1.72-1.82(m，1H)，1.76(s，3H)，1.90-2.00(m，1H)，2.25(dd，J＝10.0，14.8Hz，1H)，2.42-2.54(m，1H)，2.58-2.65(m，2H)，2.66-2.75(m，2H)，3.70-3.76(m，1H)，4.00-4.10(m，1H)，4.37(d，J＝9.6Hz，1H)，4.96(d，J＝10.4Hz，1H)，5.50(dd，J＝9.6，15.2Hz，1H)， 5.64(dd，J＝9.6，15.2Hz，1H)，6.00(dd，J＝10.0，14.8Hz，1H)，6.08(s，1H，)，6.09(d，9.6Hz，1H)，6.33(dd，J＝10.4，14.8Hz，1H)，7.32-7.40(m，3H)，7.44-7.50(m，2H)；LRMS C47H78NaO7Si2(M+Na+)理论值：833.52，实测值：833.61。 
[化学式111] 
(4)(3aS，4E，6S，7S，11R，13aR)-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-{(1E，5S)-6-[(2R，3R)-3-((1S，2S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基丁基)环氧乙烷-2-基]-3，4-二羟基-1，5-二甲基己-1-烯-1-基}-6，13a-二甲基-2-苯基-3a，6，7，10，11，12，13，13a-八氢-9H-[1，3]二氧杂环戊二烯[4，5-f]氧杂环十二碳烯-9-酮(Q19)的合成 
将6，7-O-苄叉基-3，21-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-普拉二烯内酯A(1.60g，1.97mmol)溶于THF(35ml)和水(10ml)中，随后在室温下加入四氧化锇(1.25ml，0.197mmol，4％水溶液)和4-甲基吗啉-4-氧化物(0.4ml，2.17mmol，50％水溶液)，并将该混合物在相同温度下搅拌24小时。随后，将亚硫酸钠(0.498g，3.94mmol)加入反应溶液，并将混合物在相同温度再搅拌一小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto，商品名硅胶60N，40-100μm；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，获得目标化合物(1.46g)，为无色油状。 
LRMS C47H80NaO9Si2(M+Na+)理论值：867.52，实测值：868.68。 
[化学式112] 
Figure S200680037736XD01161
(5)(5R)-4，5-脱水-5-((1S，2S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基丁基)-2，3-二脱氧-2-甲基-L-赤-戊糖(Q20)和(3aS，4E，6S，7S，13aR)-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-[(E)-2-甲酰基1-甲基乙-1-烯-1-基]-6，13a-二甲基-2-苯基-3a，6，7，10，11，12，13，13a-八氢-9H-[1，3]二氧杂环戊二烯[4，5-f]氧杂环十二碳烯-9-酮(P18b)的合成 
将(3aS，4E，6S，7S，11R，13aR)-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-{(1E，5S)-6-[(2R，3R)-3-((1S，2S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-l-甲基丁基)环氧乙烷-2-基]-3，4-二羟基-1，5-二甲基己-1-烯-1-基}-6，13a-二甲基-2-苯基-3a，6，7，10，11，12，13，13a-八氢-9H-[1，3]二氧杂环戊二烯[4，5-f]氧杂环十二碳烯-9-酮(1.46g，1.73mmol)溶于THF(30ml)和水(7.5ml)中，随后在室温下加入偏高碘酸钠(1.11g，5.19mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌1.5小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto，商品名硅胶60N，40-100μm；庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1→8∶1→5∶1)纯化，获得无色油状目标化合物Q20(0.485g)和获得无色油状目标化合物P18b(0.803g)。由1H-NMR确定目标化合物P18b为比率为1∶3.2的α苄叉基缩醛和β苄叉基缩醛的混合物。 
化合物Q20：400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.06(s，6H)，0.81(t，J＝7.6Hz，3H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H)，0.89(s，9H)，1.20(dd，J＝0.8，7.6Hz，3H)，1.28-1.39(m，1H)，1.42-1.56(m，3H)，2.05(ddd，J＝4.4，8.0，13.6Hz，1H)，2.52-2.63(m，1H)，2.67(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，2.72-2.80(m，1H)，3.67-3.76 (m，1H)，9.67(d，J＝0.8Hz，1H)；LRMS C17H35NaO3Si(M+H+)理论值：315.24，实测值：315.06。 
化合物Q18bβ：400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.09(s，3H)，0.10(s，3H)，0.89(s，9H)，0.98(d，J＝6.8Hz，3H)，1.35(s，3H)，1.34-1.50(m，2H)，1.68-1.78(m，1H)，1.92-2.04(m，1H)，2.18(brs，3H)，2.37(dd，J＝9.6，14.8Hz，1H)，2.60(dd，J＝4.0，14.8Hz，1H)，2.60-2.70(m，1H)，3.92-4.02(m，1H)，4.31(d，J＝10.0Hz，1H)，4.94(d，J＝10.4Hz，1H)，5.46(dd，J＝9.6，15.2Hz，1H)，5.92(dd，J＝9.6，15.2Hz，1H)，6.07(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，6.11(s，1H)，7.31-7.42(m，3H)，7.45-7.54(m，2H)，10.05(d，J＝7.6Hz，1H)；LRMSC30H44NaO6Si(M+Na+)理论值：551.28，实测值：551.29。 
[化学式113] 
Figure S200680037736XD01171
(6)(3aS，4E，6S，7S，11R，13aR)-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-6，13a-二甲基-7-[(1E)-1-甲基丁-1，3-二烯-1-基]-2-苯基-3a，6，7，10，11，12，13，13a-八氢-9H-[1，3]二氧[4，5-f]氧杂环十二碳烯-9-酮(Q10b)的合成 
将叔丁醇钾(38.2mg，0.341mmol)在室温下加入到甲基三苯基碘化鏻(100mg，0.247mmol)的无水THF(3ml)溶液中，并在室温下搅拌30分钟。随后，将(3aS，4E，6S，7S，13aR)-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-[(E)-2-甲酰基-1-甲基乙-1-烯-1-基]-6，13a-二甲基-2-苯基-3a，6，7，10，11，12，13，13a-八氢-9H-[1，3]二氧杂环戊二烯[4，5-f]氧杂环十二碳烯-9-酮(150mg，0.284mmol)的THF(3ml)溶液在室温下滴加入该反应溶液中，并将该反应溶液搅拌一小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并滤出干燥剂后，将有机层在减压下浓缩。获得 的残留物用硅胶柱色谱(Kanto，商品名硅胶60N，40-100微米；庚烷∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化，获得目标化合物(44mg)，为白色固体。由1H-NMR确定目标化合物为比率为1∶3.2的α苄叉基缩醛和β苄叉基缩醛的混合物。 
Q10bβ：400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.08(s，3H)，0.10(s，3H)，0.89(s，9H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.28-1.50(m，2H)，1.34(s，3H)，1.65-1.74(m，1H)，1.75(brs，3H)，1.98-2.08(m，1H)，2.32(dd，J＝10.0，14.4Hz，1H)，2.58(dd，J＝4.0，14.4Hz，1H)，2.58-2.70(m，1H)，3.92-4.02(m，1H)，4.32(d，J＝10.0Hz，1H)，5.00(d，J＝10.8Hz，1H)，5.18(d，10.0Hz，1H)，5.27(d，J＝16.8Hz，1H)，5.46(dd，J＝9.6，15.2Hz，1H)，5.89(dd，J＝10.0，15.2Hz，1H)，6.09(s，1H)，6.14(d，J＝10.8Hz，1H)，6.55(dt，J＝10.8，16.8Hz，1H)，7.28-7.41(m，3H)，7.44-7.53(m，2H)；LRMS C31H46NaO5Si(M+Na+)理论值：549.30，实测值：549.26。 
(6-1)(3aS，4E，6S，7S，11R，13aR)-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-6，13a-二甲基-7-[(1E)-1-甲基丁-1，3-二烯-1-基]-2-苯基-3a，6，7，10，11，12，13，13a-八氢-9H-[1，3]二氧[4，5-f]氧杂环十二碳烯-9-酮(Q10b)备选合成 
该反应参考以下文献进行(Ager，D.J.，Synthesis，1984，384-398.Hudrlik，P.F.；Peterson，D.，J.Am.Chem.Soc.，1975，97，1464-1468.)。 
将三甲基甲硅烷基甲基氯化镁的1.5M二***溶液(1.33ml，2.0mmol)加入到(2S，3aS，4E，6S，7S，13aR)-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-[(E)-2-甲酰基1-甲基乙-1-烯-1-基]-6，13a-二甲基-2-苯基-3a，6，7，10，11，12，13，13a-八氢-9H-[1，3]二氧杂环戊二烯[4，5-f]氧杂环十二碳烯-9-酮(510mg，0.965mmol)二***溶液(20ml)中，并在相同温度下搅拌30分钟。将该反应溶液用二***稀释，随后加入水，并用氯化铵水溶液和盐水次序洗涤。将有机层在无水硫酸镁上干燥，滤出干燥剂，并将该有机层在减压下浓缩。 
将获得的粗产物溶于THF(15ml)中，随后在室温下加入硫酸(6滴)，并将该溶液在相同温度下搅拌1小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸镁上干燥，滤出干燥剂，并将该有机 层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60，230-400目；己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)纯化，获得目标化合物(312mg)，为无色油状。通过该备选方法获得的目标化合物的1H-NMR数据与由以上(6)获得的目标化合物的那些完全相同。 
参考实施例2 
[化学式114] 
Figure S200680037736XD01191
(2S，3S，4E，6S，7R，10R)-10-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{(1E，5S)-6-[(2R，3R)-3-((1S，2S)-2-{叔丁基(二甲基)甲硅烷基}氧基)-1-甲基丁基]环氧乙烷-2-基}-3，4-二羟基-1，5-二甲基己-1-烯-1-基}-7-羟基-3，7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(R6)的合成 
将3，21-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-普拉二烯内酯B(60mg，0.078mmol)溶于THF(1ml)和水(1ml)中，随后在室温下加入四氧化锇(0.199ml，0.016mmol，2％水溶液)和4-甲基吗啉-4-氧化物(18μml，0.078mmol，50％水溶液)。将该溶液在相同温度下搅拌24小时。亚硫酸钠(19.8mg，0.156mmol)加入到反应溶液中，并在相同温度下进一步搅拌1小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥，滤出干燥剂，并将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto，商品名硅胶60N，40-100微米；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，获得目标化合物(67.6mg)，为无色油状。确定目标化合物为非对映异构体(1∶3)的混合物。 
400MHz 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.11(s，12H)，0.85-0.89(m，3H)，0.92-0.98(m，6H)，0.95(s，9H)，0.96(s，9H)，0.99(d，J＝6.0Hz，0.75H)，1.11 (d，J＝6.0Hz，2.25H)，1.21(s，3H)，1.24-1.74(m，9.25H)，1.73(s，2.25H)，1.79(s，0.75H)，1.84-1.95(m，0.75H)，2.10(s，3H)，2.36-2.45(m，1H)，2.51-2.63(m，2H)，2.61(dd，J＝2.0，8.0Hz，0.75H)，2.69(dd，J＝2.0，8.0Hz，0.25H)，2.72-2.84(m，1H)，3.28(dd，J＝5.6，5.6Hz，0.75H)，3.45(dd，J＝2.8，7.2Hz，0.25H)，3.74-3.82(m，1H)，3.90-4.00(m，1H)，4.26-4.39(m，1H)，4.87-4.93(1H，由CD3OD覆盖)，4.96(d，J＝9.6Hz，0.25H)，5.06(d，J＝9.6Hz，0.75H)，5.54-5.68(m，2H)，5.75(dd，J＝9.6Hz，15.2Hz，1H)；LRMS C42H78NaO10Si2 (M+Na+)理论值：821.50，实测值：821.26。 
参考实施例3 
[化学式115] 
Figure S200680037736XD01201
(5R)-4，5-脱水-5-((1S，2S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基丁基)-2，3-二脱氧-2-甲基-L-赤-戊糖(Q20)和(2S，3S，4E，6S，7R，10R)-10-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-羟基-3，7-二甲基-2-[(1E)-1-甲基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(R4)的合成 
将(2S，3S，4E，6S，7R，10R)-10-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{(1E，5S)-6-[(2R，3R)-3-((1S，2S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基丁基)环氧乙烷-2-基]-3，4-二羟基-1，5-二甲基己-1-烯-1-基}-7-羟基-3，7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(67.6mg 0.0847mmol)溶于THF(1.5ml)和水(1.5ml)中，随后在室温下加入偏高碘酸钠(181mg，0.847mmol)。将该反应溶液在相同温度下搅拌1小时。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥后，滤出干燥剂，并将该有机层在减压下浓缩。获得是残留物用硅胶柱色谱(Kanto，商品名硅胶60N，40-100微米；庚烷∶乙酸乙酯＝20∶1→2∶1)纯化，获得目标化合物R4(36.0mg)和无色油状目标化合物Q20(19.3mg)，为无色油状。 目标化合物的1H-NMR数据与由参考实施例1(5)获得的化合物Q20的那些完全相同。 
R4：400MHz 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.12(s，3H)，0.14(m，3H)，0.95(s，9H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H)，1.24(s，3H)，1.23-1.84(m，4H)，2.10(s，3H)，2.22(d，J＝1.2Hz，3H)，2.44(dd，J＝4.8，13.6Hz，1H)，2.55-2.66(m，2H)，3.93-4.03(m，1H)，4.93(d，J＝10.8Hz，1H)，5.06(d，J＝9.6，1H)，5.64(dd，J＝10.0，15.2Hz，1H)，5.80(dd，J＝9.6，15.2Hz，1H)，6.08(brd，J＝8.0Hz，1H)，10.06(d，J＝8.0Hz，1H)；LRMS C25ClH42OSi(M+Cl-)理论值：517.24，实测值：517.09。 
参考实施例4 
[化学式116] 
Figure S200680037736XD01211
叔丁基[((1S，2S)-1-乙基-2{(2R，3R)-3-[(2S)-2-甲基丁-3-烯-1-基]环氧乙烷-2-基}丙基)氧基]二甲基硅烷(R5)的合成 
该反应参考以下文献进行(Matusbara，S.；Sugihara，M，；Utimoto，K.，Synlett，1998，97，313-315.)。 
将三氟化硼二甲醚络合物(71mg，0.5mmol)在0℃加入到Nysted试剂([环-二溴二-μ-亚甲基(μ-四氢呋喃)三锌的20％wt的四氢呋喃悬浮液(4.56g，2.0mmol)的THF溶液(6ml)中，并在相同温度下搅拌5分钟。将((5R)-4，5-脱水5-((1S，2S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基丁基)-2，3-二脱氧-2-甲基-L-赤-戊糖(315mg，0.01mmol)的THF溶液(2ml)加入该反应溶液中。将溶液加温至室温，搅拌3小时。将1M的盐酸(3ml)加入到该反应溶液中，并用己烷稀释，用蒸馏水和盐水次序洗涤。将其在无水硫酸镁上干燥，滤出干燥剂，并在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto，商品名硅胶60N，40-100微米；庚烷∶乙酸乙酯＝50∶1→5∶1)纯化，获得目 标化合物(77mg)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.13(s，6H)，0.88(d，J＝7.6Hz，3H)，0.94(d，J＝7.6Hz，3H)，0.96(s，9H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H)，1.30-1.42(m，1H)，1.48-1.64(m，4H)，2.34-2.50(m，1H)，2.72(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，2.75-2.85(m，1H)，3.69-3.82(m，1H)5.01(brd，J＝10.8Hz，1H)，5.08(brd，J＝17.2Hz，1H)5.72-5.86(m，1H)；LRMS C18H36NaO2Si(M+Na+)理论值：335.24，实测值：335.05。 
参考实施例5 
[化学式117] 
Figure S200680037736XD01221
(2S，3S，4E，6S，7R，10R)-7-羟基-3，7-二甲基-2-[(1E)-1-甲基丁-1，3-二烯-1-基]-12-氧代-10-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}氧杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(R6) 
该反应参考以下文献进行(Pine，S.H.；Zahler，R.；Evans，D.A.；Grubbs，R.H.，J.Am.Chem.Soc.，1980，3270-3272.). 
将(2S，3S，4E，6S，7R，10R)-10-{叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-羟基-3，7-二甲基-2-[(1E)-1-甲基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-12-氧代环氧十二烷基-4-烯-6-基乙酸酯(86.9mg，0.18mmol)溶于THF(0.8ml)和甲苯(6.1ml)的混合溶剂中，并将其冷却至-40℃。将吡啶(0.15ml，1.89mmol)和Tebbe试剂(氯代二(环戊二烯基)-(二甲基铝)-(亚甲基钛)的0.5M甲苯溶液加入其中，并将该反应溶液在相同温度下搅拌30分钟。蒋该反应溶液加温至-20℃，并进一步搅拌30分钟。将蒸馏水加入该反应溶液中，将其用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水和盐水次序洗涤。将反应溶液在无水硫酸钠上干燥后，滤出干燥剂，并在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱 (Merck，商品名；硅胶60，230-400目；己烷；二***＝4∶1)纯化，获得目标化合物(41mg)，为无色无定形物。 
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.06(s，3H)，0.07(s，3H)，0.89(d，J＝6.4Hz，3H)，0.97(s，9H)，1.21(s，3H)，1.28-1.50(m，3H)，1.62-1.70(m，1H)，1.72(brs，3H)，2.10(s，3H)，2.39(dd，J＝4.4，14.0Hz，1H)，2.46(dd，J＝3.6，14.0Hz，1H)，2.44-2.55(m，1H)，3.80-3.90(m，1H)，4.97(d，J＝10.8Hz，1H)，5.07-5.09(m，1H)，5.15(dd，J＝1.6，10.0Hz，1H)，5.24(dd，J＝1.6，16.8Hz，1H)，5.56-5.72(m，2H)，6.14(d，J＝10.8Hz，1H)，6.53(dt，J＝10.0，16.8Hz，1H)；LRMS C26H44NaO6Si(M+Na+)理论值：503.28，实测值：503.21。 
参考实施例6 
[化学式118] 
Figure S200680037736XD01231
4，5-脱水-3，6，8，9-四脱氧-6-甲基-2-C-甲基-2，7-双-O-(三乙基甲硅烷基)-L-甘油基-D-葡糖壬糖(R8)的合成 
将3，16，21-三-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-普拉二烯内酯D(50mg，55.9μl；WO 03/099813的实施例46)溶于二氯甲烷中。将该反应溶液冷却至-78℃。搅拌过程中，将臭氧(流速21/分钟，电压90V)鼓入该反应溶液中10分钟。加入二甲硫醚(10，4mg，0.168mmol)之后，将反应溶液加温至室温，搅拌1小时，并在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Kanto，商品名硅胶60N，颗粒状，中性，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝30∶1)纯化，获得目标化合物(18.5mg)，为无色油状。 
400MHz 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.64-0.76(m，12H)，0.88(t，J＝7.6Hz，3H)，0.94(d，J＝7.6Hz，3H)，0.99(t，J＝7.6Hz，9H)，1.00(t，J＝7.6Hz，9H)，1.28-1.39(m，1H)，1.42(s，3H)，1.52-1.63(m，2H)，1.81-1.94(m，2H)，2.70(dd，J＝2.2，8.0Hz，1H)，2.92(dt，J＝2.2，8.0Hz，1H)，3.80(dt，J＝3.2， 6.0Hz，1H)，9.61(s，1H)。 
参考实施例7 
[化学式119] 
Figure S200680037736XD01241
5，6-脱水-1，2，4，7-四脱氧-4-甲基-8-C-甲基-3，8-双-O-三乙基甲硅烷基)-1-甘油基-D-半乳糖-壬糖醇(R9)、(1R)-1，2-脱水-3，5-二脱氧-4-C-[(1E)-3-羟基丙-1-烯-1-基]-1-{(1S，2S)-1-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丁基}-4-O-(三乙基甲硅烷基)-D-赤-戊糖醇(R10)、(2S，3S，4E，6S，7R，10R)-7-羟基-2-[(1E)-3-羟基-1-甲基丙-1-烯-1-基]-3，7-二甲基-12-氧代-10-[(三乙基甲硅烷基)氧基]氧杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(R11)和(2S，3S，4E，6S，7R，10R)-7-羟基-2-[(羟乙基)-3，7-二甲基-12-氧代-10-[(三乙基甲硅烷基)氧基]氧杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(R12)的合成 
将3，16，21-三-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-普拉二烯内酯D(210mg，0.235mmol)溶于二氯甲烷(25ml)和甲醇(25ml)的混合溶剂中。将反应溶液冷却至-78℃，在搅拌过程中将臭氧(流速21/分钟，电压90V)鼓入到反应溶液中3分钟。加入硼氢化钠(88.9mg，2.35mmol)后，将反应溶液加温至0℃，并搅拌1.5小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥，滤出干燥剂，并将该有机层在减压下浓缩。获得的残留物用硅胶柱色谱(Merck，商品名硅胶60，230-400目；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→3∶2→1∶2)纯化。获得无色油状目标题化合物R9(77.3mg)。获得无色油状目标化合物R10(17.3mg)。获得无色油状目标化合物R11(38.5mg)。获得无色油状目标化合物R12(49.1mg)。 
R9：400MHz 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.64-0.76(m，12H)，0.89(t， J＝7.2Hz，3H)，0.98(d，J＝7.6Hz，3H)，0.95(t，J＝8.0Hz，9H)，1.00(t，J＝8.0Hz，9H)，1.26(s，3H)，1.28-1.40(m，1H)，1.52-1.65(m，2H)，1.68(dd，J＝6.4，14.4Hz，1H)，1.77(dd，J＝5.2，14.4Hz，1H)，2.71(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，2.95-3.02(m，1H)，3.48(d，J＝9.6Hz，1H)，3.55(d，J＝9.6Hz，1H)，3.79(dt，J＝3.2，6.4Hz，1H)，；LRMS C23H50NaO4Si2(M+Na+)理论值：469.31，实测值：469.16。 
R10：400MHz 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.69(q，J＝8.0Hz，6H)，0.70(q，J＝8.0Hz，6H)，0.89(t，J＝7.6Hz，3H)，0.96(d，J＝7.2Hz，3H)，1.02(t，J＝8.0Hz，9H)，1.03(t，J＝8.0Hz，9H)，1.28-1.40(m，1H)，1.46(s，3H)，1.52-1.66(m，1H)，1.70-1.84(m，1H)，2.69(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，2.95(dt，J＝2.4，5.6Hz，1H)，3.81(dt，J＝3.2，6.4Hz，1H)，4.12(d，J＝4.0Hz，2H)，5.78-5.88(m，2H)，；LRMS C25H52NaO4Si2(M+Na+)理论值：495.33，实测值：495.31。 
R11：LRMS C25H44NaO7Si(M+Na+)理论值：507.28，实测值：507.27。 
R12：400MHz 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.66(q，J＝8.0Hz，6H)，1.02(t，J＝8.0Hz，9H)，1.11(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16(d，J＝6.4Hz，3H)，1.24(s，3H)，1.34-1.72(m，4H)，2.13(s，3H)，2.45-2.68(m，2H)，2.73-2.85(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，3.98-4.12(m，1H)，4.77(d，J＝10.4Hz，1H)，5.13(d，J＝9.2Hz，1H)，5.64-5.80(m，2H)；LRMS C23H42NaO7Si(M+Na+)理论值：481.26，实测值：481.22。 
[工业应用性] 
可以通过使用用于普拉二烯内酯B和普拉二烯内酯D全合成的方法和根据本发明上述描述的方法中有用的中间体有效地合成普拉二烯内酯B和普拉二烯内酯D以及各种普拉二烯内酯衍生物。 

Claims (5)

1.一种用于制备由通式(1)表示的化合物的方法：
[化学式2]
其中P1和R1如下面所限定，
该方法特征在于包括在碱存在下，将通式(2)表示的化合物与乙酰化剂反应：
[化学式1]
Figure FSB00000221167000012
其中P1表示氢原子或羟基保护基；R1表示氢原子或羟基。
2.根据权利要求1的制备方法，其中乙酰化试剂是乙酸酐。
3.根据权利要求1的制备方法，其中所述碱是三乙胺和4-二甲基氨基吡啶的结合。
4.根据权利要求2的制备方法，其中所述碱是三乙胺和4-二甲基氨基吡啶的结合。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中P1和R1是氢原子的通式(2)表示的化合物是如下获得的：在通式(6)表示的化合物的3-和21-位去除羟基保护基：
[化学式3]
其中P2表示羟基保护基；P3表示羟基保护基；和R2表示可以具有取代基的苯基，
获得通式(5)表示的化合物：
[化学式4]
其中R2具有如上述相同的定义，
随后保护在化合物(5)的3-和21-位上的羟基，获得通式(4)表示的化合物：
[化学式5]
Figure FSB00000221167000023
其中P4和P5表示羟基保护基；R2具有如上述相同的定义，
随后去除化合物(4)＞-R2的6-和7-位上的羟基保护基，获得通式(3)表示的化合物：
[化学式6]
Figure FSB00000221167000024
其中P4和P5具有如上述相同的定义，
随后去除化合物(3)的3-和21-位的羟基保护基。
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