JP2018199698A - 置換された5−フルオロ−1h−ピラゾロピリジン類を製造するための方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】中間体となる5−フルオロ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニトリルの高効率な製造方法及び該化合物を経由して合成されるメチル{4,6−ジアミノ−2−[5−フルオロ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−5−イル}カルバメート。
【選択図】なし
Description
の置換された5−フルオロ−1H−ピラゾロピリジン類を製造するための新規かつ有効な方法に関する。
さらなる欠点は、スキーム1に記述した過程に従うと、式(VI)の5−フルオロ−1H−ピラゾロピリジンの製造は、7つの中間体の製造および精製を必要とし、かつ低い全収率しか提供できない点である。
の5−フルオロ−1H−ピラゾロピリジンを高効率にて製造するための有効な方法を提供することである。
(WO03/004503(実施例IIIb)およびWO03/095451(実施例2A))から、非置換ピラゾロピリジンとして既に知られている。
用され得る。
を製造するための本発明の方法は、5−アミノピラゾール誘導体(IIa):
(式中、T1は、(C1−C4)−アルキルである)を、好適な酸の存在下で、アルデヒド(III):
(式中、R1およびR2は、各々独立してメチル、エチル、イソプロピル、フェニルまたは、それらが結合している窒素原子と一緒になった、
を用いて環化して、
式(IVa)のエステル:
(式中、T1は、上記に規定したとおりである)
を得て、アンモニアまたはホルムアミドを用いるその後の反応により、式(V)のアミド:
を得て、その後の脱水により、ニトリル(VI)を得ること、を含む。
、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、該N−オキシドの塩、該N−オキシドの溶媒和物およびそれらの塩の製造のために、式(VI)の化合物:
の使用をさらに提供する。
、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、該N−オキシドの塩、該N−オキシドの溶媒和物およびそれらの塩を製造するための、
式(III)の化合物:
(式中、R1およびR2は、各々独立してメチル、エチル、イソプロピル、フェニルまたは、それらが結合している窒素原子と一緒になった、
ここで、式(VI)の化合物を、式(VII)の化合物:
に変換して、式(VII)の化合物を、不活性溶媒中で、好適な塩基の存在下に、式(VIIIa)の化合物:
と反応させて、
式(VIII)の化合物:
を得て、次いで式(VIII)の化合物を、不活性溶媒中で、好適な還元剤の存在下に還元して、
該化合物(IX):
を得て、次いで化合物(IX)を、好適な塩基の存在下で、溶媒の存在下または非存在下で、メチルクロロホルメートまたは二炭酸ジメチルと反応させて、式(I)の化合物:
を得て、得られる式(I)の化合物を、所望により、好適な(i)溶媒および/または(ii)酸または塩基を用いて、その溶媒和物、塩および/または該塩の溶媒和物に変換してもよ
い。
または鉱油画分、または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、スルホラン(sulpholane)、N,N'−ジメチルプロピレン尿素(DMPU)、N−メチルピロリドン(NMP)、ピリジン、アセトニトリルまたは水などである。同様に、列挙した溶媒の混合物を使用することができる。好ましいものとして、DMFおよびスルホランを示す。該方法の工程(VII)+(VIIIa)→(VIII)のための好適な塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムtert−ブトキシド、または有機アミン類、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)または1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)である。好ましいものとして、トリエチルアミンを示す。
(式中、R1およびR2は、各々独立してメチル、エチル、イソプロピル、フェニルまたは、それらが結合している窒素原子と一緒になった、
を製造するための方法を提供するものであり、この方法では、
式(X)のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を、溶媒なしで式(XI)の2,2,3,3−テトラフルオロ−1−プロパノールと反応させて、得られる式(XII)の2,2,3,3−テトラフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネートを、式(XIIa)の化合物:
(式中、R1およびR2は、各々上記に規定したとおりである)と反応させて、
式(XIIIa)の化合物:
(式中、R1およびR2は、各々上記に規定したとおりである)を得て、メタンスルホン酸メチルを用いて、式(XIVa)の化合物:
(式中、R1およびR2は、各々上記に規定したとおりである)を得て、水酸化ナトリウムを用いて、式(XVa)の化合物:
(式中、R1およびR2は、各々上記に規定したとおりである)を得て、
最終的に塩基性条件下で変換して、式(III)の化合物を得る。
を製造するための方法を提供するものであり、この方法において、
式(X)のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を、溶媒なしで式(XI)の2,2,3,3−テトラフルオロ−1−プロパノールと反応させて、得られる式(XII)の2,2,3,3−テトラフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネートをモルホリンと反応させて、
式(XIII)の化合物:
を得て、メタンスルホン酸メチルを用いて、式(XIV)の化合物:
を得て、水酸化ナトリウムを用いて、式(XV)の化合物:
を得て、最終的にモルホリンの付加により、式(III)の化合物を得る。
本発明の内容においてアルキルとは、1〜4個の炭素原子を有する直線状または分枝鎖アルキル基である。好ましい例示は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルである。
を製造するための方法を提供するものであり、この方法は、
式(V)の化合物:
を、ホルムアミドと式(IVa)のエステル:
(式中、T1は、(C1−C4)−アルキルである)
と反応させて製造することを特徴とする。
酸およびアルカリ金属塩の存在下で、式(III)のアルデヒド:
(式中、R1およびR2は、各々独立してメチル、エチル、イソプロピル、フェニル、または、それらが結合している窒素原子と一緒になった、
を用いて、5−アミノピラゾール誘導体(IIa):
(式中、T1は、(C1−C4)−アルキルである)
を環化することにより、製造することを特徴とする。
(式中、R1およびR2は、各々独立してメチル、エチル、イソプロピル、フェニル、または、それらが結合している窒素原子と一緒になった、
(式中、R1およびR2は、各々上記に規定したとおりである)
と反応させて、式(XIIIa)の化合物:
(式中、R1およびR2は、各々上記に規定したとおりである)
を得て、メタンスルホン酸メチルを用いて、式(XIVa)の化合物:
(式中、R1およびR2は、各々上記に規定したとおりである)
を得て、水酸化ナトリウムを用いて、式(XVa)の化合物:
(式中、R1およびR2は、各々上記に規定したとおりである)を得て、最終的に塩基性条件下で変換して、式(III)の化合物を得ることを特徴とする。
を製造するための方法をさらに提供するものであり、この方法は、式(X)のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を、溶媒なしで式(XI)の2,2,3,3−テトラフルオロ−1−プロパノールと反応させて、得られる式(XII)の2,2,3,3−テトラフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネートをモルホリンと反応させて、式(XIII)の化合物:
を提供し、メタンスルホン酸メチルを用いて、式(XIV)の化合物:
を得て、水酸化ナトリウムを用いて、式(XV)の化合物:
を得て、最終的にモルホリンの付加により、式(IIIa)の化合物を提供する。
を製造するための方法をさらに提供するものであり、この方法は、上記特定した方法により製造される式(VI)の化合物:
を使用すること、および得られる式(I)の化合物を、所望により好適な(i)溶媒および/または(ii)酸または塩基を用いて、その溶媒和物、塩および/または該塩の溶媒和物に変換してもよいことを特徴とする。
を使用すること、および得られる式(I)の化合物を、所望により好適な(i)溶媒および/または(ii)酸または塩基を用いて、その溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換してもよいことを特徴とする。
を使用すること、および得られる式(I)の化合物を、所望により好適な(i)溶媒および/または(ii)酸または塩基を用いて、その溶媒和物、塩および/または該塩の溶媒和物に変換してもよいことを特徴とする。
に変換して、次に式(VII)の化合物を、不活性溶媒中で、好適な塩基の存在下で、式(VIIIa)の化合物:
と反応させて、式(VIII)の化合物:
を得て、その後に式(VIII)の化合物を、不活性溶媒中で、好適な還元剤の存在下で還元して、化合物(IX):
を得て、その後に化合物(IX)を、好適な塩基の存在下で、溶媒の存在下または非存在下で、メチルクロロホルメートまたは二炭酸ジメチルと反応させて、式(I)の化合物を得ること、および所望により得られる式(I)の化合物を、好適な(i)溶媒および/または(ii)酸または塩基を用いて、その溶媒和物、塩および/または該塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
をジ−ジメチルスルホキシド溶媒和物としてさらに提供するものである。
分光計:ダイアモンドATRユニットを有するPerkin Elmer Spectrum One
パラメーター:32スキャン
分解:2cm−1
2,2,3,3−テトラフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート
トリフルオロメタンスルホン酸無水物[252.5g(0.895mol)]を、40℃に加熱して、この温度で2,2,3,3−テトラフルオロ−1−プロパノール[130.0g(0.984mol)]を、冷却しながら計り入れた。計量添加(metered addition)が終了した後に、該反応混合物を、70〜75℃に加熱して、2時間攪拌した。該混合物を、20℃に冷却して、該反応溶液を、実施例2に対する反応においてさらなる精製なしに使用した。
2,2,3,3−テトラフルオロ−1−プロパノール[50.0g(0.379mol)]を、0℃に冷却して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物[106.8g(0.379mol)]を、0〜4℃で滴加した。次に、該反応混合物を、25℃で2時間攪拌して、70〜75℃に加熱して、2時間攪拌した。該混合物を、20℃に冷却して、該反応溶液を、116〜118℃で蒸留した。これにより、表題化合物[85.1g(理論値の85.1%)]
を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ4.69 (t, J=11.86 Hz, 2H)5.54−6.23(m, 1H) ppm.
4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロピル)モルホリン
モルホリン[311.9g(3.58mol)]を、ジクロロメタン(290ml)に溶解して、−15℃に冷却した。−15°−0℃で、実施例1からの反応溶液[371.4g(最大0.895mol)]を冷却しながら滴加して、次いで該混合物を0°−5℃で30分間攪拌した。該反応混合物を、40℃に加熱して、4.5時間攪拌した。20℃に冷却した後に、水(320ml)を添加し、該相を分離した。該有機相を、各回に190mlの水を用いて3回洗浄し、ロータリーエバポレーターで30℃/30mbarで濃縮した。該残渣(160.7g)を、67°−68℃/18mbarにて蒸留した。これにより、表題化合物[151.7g(理論値の84.3%)]を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=2.53−2.70(m, 4H) 2.89 (tt, J=14.03, 1.74 Hz, 2H) 3.61−3.78(m, 4H) 5.83−6.22(m, 1H)ppm.
モルホリン[158.5g(1.82mol)]を、5℃に冷却した。5°−10℃で、実施例1からの反応溶液[189.5g(最大0.455mol)]を、冷却しながら滴加して、次いで該混合物を5°−10℃で30分間攪拌した。該反応混合物を、40℃に加熱して、1時間攪拌した。20℃に冷却した後に、水(160ml)およびトルエン(160ml)を添加して、該相を分離した。該有機相を、水(160ml)を用いて洗浄して、ロータリーエバポレーターで50℃/50mbarにて濃縮した。該残渣(81.0g)を、67°−68℃/18mbarで蒸留した。これにより、表題化合物[77.0g(理論値の84.1%)]を得た。
4−メチル−4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロピル)モルホリン−4−イウム メタンスルホネート
メタンスルホン酸メチル[143.7g(1.31mol)]を、135℃に加熱して、この温度で実施例2からの化合物[250.0g(1.243mol)]を滴加した。次に、該混合物を100℃で22時間攪拌した。該反応混合物を、85℃に冷却して、イソプロパノール(375ml)を添加した。0°−5℃に冷却した後に、該混合物をさらに30分間攪拌して、該生成物を吸引濾取した。該生成物を、各回に125mlのイソプロパノールで3回洗浄して、穏やかな窒素流下に45℃にて真空乾燥棚内で乾燥させた。これにより、表題化合物[336.8g(理論値の87.1%)]を得た。
1H NMR(400 MHz, D2O):δ=2.81 (s, 3H) 3.55 (s, 3H) 3.68−3.93(m, 4H) 4.01−4.24(m, 4H) 4.33−4.51(m, 2H) 6.13−6.48(m, 1H) ppm.
メタンスルホン酸メチル[20.0g(181.3mmol)]を、135℃に加熱して、この温度で実施例2からの化合物[35.1g(172.7mmol)]を滴加した。該混合物を135℃で3時間攪拌して、次いで水(40ml)を添加した。50℃に冷却した後に、表題化合物の水溶液を、次の段階に使用した(実施例4を参照されたい)。
4−メチル−4−[2,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−1−イル]モルホリン−4−イウム メタンスルホネート
実施例4(最大251.5mmol)からの化合物の水溶液を、75℃に加熱した。次いで、モルホリン[43.8g(503mmol)]およびトリエチルアミン[76.3g(755mmol)]を滴加した。該混合物を75℃で2時間攪拌して、23℃に冷却して、ジクロロメタン(290ml)およびトリエチルアミン(100ml)を添加した。該相を、分離して、該水相を、ジクロロメタン(290ml)およびトリエチルアミン(100ml)の混合物で洗浄して、合わせた有機相を濾過して、40℃で飽和炭酸カリウム水溶液(250ml)を用いて洗浄して、ロータリーエバポレーターにて濃縮した。トルエン(50ml)を添加し、該混合物をさらに濃縮した。これにより、表題化合物[34.2g(理論値の81.9%)]を得た。
方法B:
モルホリン[43.8g(503mmol)]およびトリエチルアミン[76.3g(755mmol)]の混合物を、75℃に加熱して、実施例4(最大251.5mmol)からの化合物の水溶液を、25分以内で滴加した。次に、該混合物を75℃で2時間攪拌して、23℃に冷却して、ジクロロメタン(290ml)およびトリエチルアミン(100ml)を添加した。該混合物を濾過し、該相を分離して、該水相を、ジクロロメタン(290ml)およびトリエチルアミン(100ml)の混合物を用いて洗浄して、合わせた有機相を、飽和炭酸カリウム水溶液(250ml)を用いて洗浄して、40℃でロータリーエバポレーターにて濃縮した。トルエン(50ml)を添加して、該混合物をさらに濃縮した。これにより、表題化合物[35.3g(理論値の83.4%)]を得た。
1H NMR(500 MHz, CDCl3):δ=3.51−3.60(m, 4H) 3.72−3.83(m, 4H) 6.16 (d, J=27.1 Hz, 1H) 8.59 (d, J=18.9 Hz, 1H) ppm.
モルホリン[30.2g(345.3mmol)およびトリエチルアミン[52.5g(518.0mmol)]の混合物を、75℃に加熱して、実施例4、方法B(最大172.7mmol)からの化合物の水溶液を、75°−80℃で滴加した。該混合物を、還流下に2時間攪拌して、23℃に冷却して、ジクロロメタン(100ml)で洗浄した。該水相を、ジクロロメタン(100ml)およびトリエチルアミン(15ml)の混合物を用いて2回洗浄して、合わせた有機相を、飽和炭酸カリウム水溶液(85ml)で洗浄し、減圧下に45°−50℃で濃縮した。トルエン(120ml)およびトルエン(60ml)を留去した。該懸濁液を、室温にて終夜攪拌して、該生成物を、吸引濾取して、穏やかな窒素流下で乾燥棚内にて真空下にて50℃で乾燥させた。これにより表題化合物[19.2g(理論値の68.3%)]を得た。
エチル 5−フルオロ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシレート
エチル 5−アミノ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(WO00/06569の実施例20Aに記述した製造)[22.3g(84.8mmol)]を、最初にエタノール(59.5ml)およびメタンスルホン酸[11.0ml(169.6mmol)]に入れて、塩化リチウム[9.0g(212.1mmol)]および実施例5からの化合物[15.0g(84.8mmol)]を室温で添加した。該混合物を、4.5時間の還流温度で攪拌した。室温に冷却した後に、該生成物を、吸引濾取して、エタノール(4.5ml)を用いて2回洗浄して、水(325ml)と共に1時間攪拌した。該固体を、吸引濾取して、水(11.5ml)で2回洗浄して、穏やかな窒素流下に、50℃で、乾燥棚内で真空乾燥させた。これにより表題化合物[21.8g(理論値の81.0%)]を得た。
MS(ESIpos):m/z=318(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO−d6):δ=1.37(t, 3H), 4.40(q, 2H), 5.86(s, 2H), 7.15−7.27(m, 3H), 7.36−7.41(m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.78 (s br., 1H) ppm.
塩化リチウム[27.0g(635.2mmol)]および実施例5からの化合物[42.2g(254.1mmol)]を、はじめにエタノール(75ml)に入れて、還流温度に加熱した。この温度で、エタノール(180ml)中のエチル 5−アミノ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(WO00/06569の実施例20Aに記載の製造)[66.9g(254.1mmol)]およびメタンスルホン酸[33.0ml(508.2mmol)]の溶液を10分以内で添加した。該混合物を、2時間還流温度で攪拌して、次いでイソプロパノール(120ml)を添加して、該混合物を、62℃に冷却して、表題化合物(0.6g)を種晶として用い、該混合物を、4時間以内で5℃に冷却した。該生成物を、吸引濾取して、イソプロパノール(120ml)と共に攪拌して、吸引濾取し、水(180ml)を用いて洗浄して、0.5時間、水(300ml)と共に攪拌して、吸引濾取し、水(300ml)を用いて洗浄して、穏やかな窒素流下に50℃で、真空乾燥棚内で乾燥させた。これにより、表題化合物[65.1g(理論値の80.7%)]を得た。
エチル 5−アミノ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(WO00/06569の実施例20Aについて記述した製造)[5.42g(20.6mmol)]を、最初にエタノール(20ml)に入れて、塩化水素[1.5g(41.1mmol)]を導入した。この溶液を、還流温度で10分間、エタノール(50ml)中の実施例5の化合物[3.42g(20.6mmol)]に計り入れた。該混合物を、還流温度で2時間攪拌して、次いでイソプロパノール(10ml)を添加し、該混合物を5℃に冷却した。該生成物を、吸引濾過して、イソプロパノール(10ml)を用いて洗浄し、穏やかな窒素流下に50℃で、真空乾燥棚内で乾燥させた。これにより表題化合物[4.84g(理論値の74.2%)]を得た。
5−フルオロ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド
MS(ESIpos):m/z=289(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO−d6:δ=5.87 (s, 2H), 7.12−7.26(m, 3H), 7.34−7.40(m, 1H), 7.60 (s br., 1H), 7.87 (s br., 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H) ppm.
5−フルオロ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニトリル
MS(ESIpos):m/z=271(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO−d6):δ=5.87 (s, 2H), 7.17−7.42(m, 4H), 8.52 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H) ppm.
5−フルオロ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシイミドアミド塩酸塩
MS(ESIpos):m/z=288(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO−d6):δ=5.90 (s, 2H), 7.15−7.20(m, 1H), 7.22−7.28(m, 1H), 7.29−7.35(m, 1H), 7.36−7.43(m, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.86 (dd, 1H), 9.35 (br. s, 3H) ppm.
[(E)−フェニルジアゼニル]マロノニトリル
濃塩酸[2.59mol(262g)]および水(117.5ml)を、0°−5℃で水(1525ml)およびアニリン[117.5g(1.26mol)]に滴加した。次に、水(222.5ml)中の亜硝酸ナトリウム[87.1g(1.26mol)]の溶液を、1時間で滴加し、水(60ml)で濯ぎ洗いし、該混合物を0°−5℃で15分間攪拌した。その後、この温度で、水(665ml)中の酢酸ナトリウム塩[131.4g(1.60mol)]溶液(19ml)を、45分内で滴加し、水(60ml)を用いて濯ぎ流して、エタノール(233ml)中のマロノニトリル[83.4g(1.26mol)]の溶液を、1時間内で滴加した。エタノール(68.5ml)を使用して濯ぎ流して、該混合物を0°−5℃で2時間攪拌した。黄色固体を、吸引濾過して、各回に625mlの水および冷トルエン(488ml)により3回洗浄した。依然湿気を含む残渣を、DMF(872g)に溶解した。これにより、表題化合物のDMF溶液[1117.0g]を得た。
濃塩酸(0.86mol, 87.4g)および水(39.5ml)を添加し、0°−5℃で、水(508.5ml)およびアニリン[39.2g(0.42mol)]に滴加した。次いで、水(74.5ml)中の亜硝酸ナトリウム[29.0g(0.42mol)]の溶液を、1時間以内で滴加して、水(20ml)を用いて濯ぎ流し、該混合物を15分間0°−5℃で攪拌して、その後、この温度で、水(221.5ml)中の酢酸ナトリウム塩[43.8g(0.54mol)]溶液を、45分間以内で滴加して、水(20ml)を用いて濯ぎ流して、エタノール(77.5ml)中のマロノニトリル[27.8g(0.42mol)]溶液を、1時間滴加した。エタノール(23ml)を用いて、それを濯ぎ流し、該混合物を、0°−5℃で2時間攪拌した。黄色の固体を、吸引濾取して、各回に208.5mlの水および冷トルエン(162.5ml)を用いて3回洗浄した。湿潤生成物(103.1g)を得た。この湿潤生成物(13.8g)を、スルホラン(13.9g)に溶解した。これにより、表題化合物のスルホラン溶液(27.7g)を得た。
2−[5−フルオロ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−[(E)−フェニルジアゼニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
実施例9からの化合物[448.2g(1.38mol)]を、DMF(1059ml)に懸濁した。該混合物を、85℃に加熱して、トリエチルアミン(212ml(1.52mol))をこの温度で滴加した。次に、実施例10からのDMF溶液(1751g)を、20分以内で滴加して、DMF(490ml)を用いて濯ぎ流して、該混合物を、100℃で終夜攪拌した。該反応混合物を、RTに冷却して、水(656ml)を滴加して、該混合物をRTで0.5時間攪拌し、次いで0℃〜5℃に冷却して、さらに1時間攪拌した。該固体を、吸引濾取して、各回に水(1443g)およびメタノール(236g)の溶液を用いて2回洗浄して、次いでメタノール(586ml)を用いて洗浄し、吸引乾燥させて、穏やかな窒素流下に50℃で、真空乾燥棚内において乾燥させた。これにより、表題化合物[522.2g(理論値の82.5%)]を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO−d6):δ=5.84 (s, 2H) 7.14−7.28(m, 3H) 7.34−7.41(m, 2H) 7.46−7.52(m, 2H) 7.95 (br. s, 2H) 8.02 (dd, 2H) 8.50 (br. s, 2H) 8.70−8.73(m, 1H) 9.02−9.06(m, 1H) ppm.
実施例9からの化合物[30.0g(92.7mmol)]を、DMF(72ml)に懸濁した。該混合物を、100℃に加熱して、トリエチルアミン[14.2ml(101.9mmol)]および実施例10からのDMF溶液[150g]の混合物を、30分間以内にこの温度で滴加した。DMF(30ml)を、使用してそれを濯ぎ流して、該混合物を、100℃で20時間攪拌した。該反応混合物を、95°−90℃に冷却して、水(24ml)を10分以内で滴加し、次いで該混合物を1.5時間以内で0℃〜5℃に冷却して、1時間攪拌した。該固体を、吸引濾取して、水(60g)およびジメチルホルムアミド(60g)の溶液を用いて洗浄して、各回に水(50g)およびメタノール(50g)溶液、次いでメタノール(40ml)を用いて2回洗浄して、吸引乾燥させて、穏やかな窒素流下で真空乾燥棚内において50℃で乾燥させた。これにより、表題化合物[35.5g(理論値の83.7%)]を得た。
実施例9の化合物[11.7g(36.0mmol)]を、スルホラン(15.6ml)に懸濁した。該混合物を、100℃に加熱して、トリエチルアミン[5.5ml(39.6mmol)]および実施例10の方法Bからのスルホラン溶液(27.7g)の混合物を、この温度で35分以内に滴加した。スルホラン(2ml)を使用して、それを濯ぎ流して、該混合物を100℃で2.5時間攪拌した。該反応混合物を、60℃に冷却して、イソプロパノール(90ml)を滴加して、次いで該混合物を、15分間以内で0℃〜5℃に冷却して、2.5時間攪拌した。該固体を、吸引濾取して、各回に水(50g)およびイソプロパノール(24ml)を用いて3回洗浄して、吸引濾過し、穏やかな窒素流下で真空乾燥棚内において50℃で乾燥させた。これにより、表題化合物[14.2g(理論値の85.9%)]を得た。
2−[5−フルオロ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4,5,6−トリアミン
実施例11からの化合物[182.0g(0.39mol)]を、はじめにDMF(1.82l)に入れて、次いでパラジウム(4.2g)(炭素上で5%, 50%湿度)を添加した。終夜攪拌しながら、水素化を、60℃、水素圧力60barで行った。該混合物を、珪藻土により濾過して、DMF(150ml)、次いでメタノール(150ml)により洗浄して、60°−70℃で、蒸留残渣(425g)の重量に至るまで濃縮した。該残渣を、75°−80℃に加熱して、メタノール(300ml)をこの温度で滴加して、該混合物を15分間攪拌した。該混合物を、1時間内にRTに冷却して、次いで水(1290ml)を滴加して、該混合物を終夜攪拌した。該固体を、吸引濾取して、各回に500mlの水を用いて2回洗浄して、吸引乾燥させて、穏やかな窒素流下に真空乾燥棚内において50℃で乾燥させた。これにより、表題化合物(159.7g)を得た。該生成物は、73.7重量%および12.4重量%のDMF(理論値の80.3%)含量を有しており、そのため次の段階で使用した。水洗の強度に従って、DMF含量は、10〜17重量%の範囲内であった。
方法AからのDMF含有固体(25.0g)を、水(220ml)に懸濁して、吸引フィルターを通して吸引濾過した。固体を、95℃で各回に水(100ml)を用いて吸引フィルター上で4回洗浄して、吸引乾燥して、穏やかな窒素流下に、真空乾燥棚において50℃で乾燥させた。これにより、DMFを含まない表題化合物(21.2g)を得た。
分析的目的のために、試料をシリカゲル濾過により精製した:
1H NMR(400 MHz, DMSO−d6):δ=4.04 (br. s, 2H) 5.75 (s, 2H) 5.86 (br s, 4H) 7.10−7.26(m, 3H) 7.32−7.39(m, 1H) 8.61−8.64(m, 1H) 8.85 (dd, 1H) ppm.
メチル{4,6−ジアミノ−2−[5−フルオロ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−5−イル}カルバメート
イソプロパノール(37.9ml)中の実施例12からの化合物[4.0g(77.0重量%, 8.36mmol)]を、35℃に加熱して、次いでメチルクロロホルメート[0.84ml(10.87mmol)]を滴加した。該混合物を、35°−40℃で20時間攪拌して、50℃に加熱して、メタノール(9.5ml)を添加した。次に、トリエチルアミン(1.9ml)を、0.5時間以内で滴加して、メタノール(1.3ml)で洗浄して、該混合物を50℃で1時間攪拌した。その後、該反応混合物を、RTに冷却して、RTで1時間攪拌して、該固体を吸引濾取して、各回に8mlのエタノールを用いて3回洗浄し、吸引乾燥し、穏やかな窒素流下に真空乾燥棚内において50℃で乾燥させた。これにより、粗生成物(3.4g)を得た。粗生成物(3.0g)を、DMSO(8ml)中で5分間攪拌して、酢酸エチル(13.0ml)および活性炭素(50mg)を加えて、該混合物を、15分間還流加熱した(84℃)。該懸濁を、熱濾過して、フィルター残留物を、酢酸エチル(1.9ml)を用いて洗浄した1)。酢酸エチル(60ml)およびエタノール(16ml)を、60℃に加熱して、合わせた濾液を滴加して、60℃で1.5時間攪拌した。該懸濁液を、25分間
以内でRTに冷却し、さらに1.5時間攪拌して、0°−5℃冷却して、さらに1時間攪拌した。該固体を、吸引濾取して、各回に6.4mlの酢酸エチルにより2回洗浄して、吸引乾燥し、穏やかな窒素流下に、真空乾燥棚内において50℃で乾燥させた。これにより、表題化合物[2.2g(理論値の70.0%)]を得た。
MS(ESIpos):m/z=427(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO−d6):δ=3.62 (br s, 3H), 5.79 (s, 2H), 6.22 (br s, 4H), 7.10−7.19(m, 2H), 7.19−7.26(m, 1H), 7.32−7.40(m, 1H), 7.67および7.99(2 br s, 1H), 8.66(m, 1H), 8.89 (dd, 1H) ppm.
1)記載した製造方法に従って、ジ−ジメチルスルホキシド溶媒和物を、この時点で得て、これをX線回析データの回析角およびIRスペクトルのバンドにより、表2および4において特徴付けを行った。
イソプロパノール(37.9ml)中の実施例12の方法Bからの化合物[4.0g(10.8mmol)]を、35℃に加熱して、次いでメチルクロロホルメート[1.1ml(14.1mmol)]を滴加した。該混合物を35°−40℃で16.5時間攪拌して、RTに冷却して、アンモニア水溶液(28%)(2.1ml)を添加した。次に、水(4.2ml)を添加し、該混合物を2.5時間攪拌した。該固体を、吸引濾取して、各回に5mlの水で2回洗浄して、吸引乾燥し、穏やかな窒素流下に真空乾燥棚内において50℃で乾燥させた。これにより、粗生成物(4.4g)を得た。
イソプロパノール(37.9ml)中の実施例12の方法Bからの化合物[4.0g(10.8mmol)]を、35℃に加熱して、次いでメチルクロロホルメート[1.1ml(14.1mmol)]を滴加した。該混合物を、35°−40℃で16.5時間攪拌して、メタノール(9.5ml)を50℃で添加した。次に、トリエチルアミン(2.42ml)を、20分間以内で滴加して、メタノール(1.3ml)で濯ぎ流して、該混合物を、50℃で1時間攪拌した。その後、該反応混合物を、RTに冷却して、RTで1時間攪拌して、該固体を吸引濾取して、各回に8mlのメタノールで3回洗浄して、吸引乾燥させて、穏やかな窒素流下に、真空乾燥棚内において50℃で乾燥させた。これにより、粗生成物(4.3g)を得た。
粗生成物(6.9g)を、DMSO(18.4ml)中で5分間攪拌して、酢酸エチル(30.0ml)および活性炭素(115mg)を添加して、該混合物を、15分間還流加熱した(84℃)。該懸濁液を、熱濾過して、フィルター残留物を、酢酸エチル(4.4ml)を用いて洗浄した。酢酸エチル(138ml)を、50℃に加熱して、合わせた濾液を滴加して、45−50℃で1時間攪拌した。該懸濁を、1.5時間、0℃〜5℃に冷却して、さらに1時間攪拌した。該固体を、吸引濾取して、各回に14.8mlの酢酸エチルを用いて2回洗浄して、1時間吸引乾燥した。ジ−ジメチルスルホキシド溶媒和物(6.4g)を、湿潤生成物1)として得た。
ジ−ジメチルスルホキシド溶媒和物(2.0g)を、還流温度で、酢酸エチル(40ml)およびエタノール(11.1ml)中で17時間攪拌して、RTに冷却して、さらに1時間攪拌した。該固体を、吸引濾取して、各回に1.4mlの酢酸エチルを用いて4回洗浄し、穏やかな窒素流下に真空乾燥棚内において50℃で乾燥させた。これにより、多形体I(1.4g)で存在する表題化合物を得た。
ジ−ジメチルスルホキシド溶媒和物(0.5g)を、還流温度で17時間、溶媒(12.5ml)中で攪拌して、RTに冷却して、さらに1時間攪拌した。該固体を、吸引濾取し、溶媒(2ml)を用いて洗浄して、30分間吸引乾燥した。これにより、多形体Iで存在する表題化合物(0.3g)を得た。
以下の溶媒を使用した:
1.) 酢酸エチル(9ml)/エタノール(3.5ml)/水(0.3ml)
2.) イソプロパノール(12.5ml)
3.) イソプロパノール(12.5ml)/水(0.3ml)
4.) メタノール(12.5ml)
5.) メタノール(12.5ml)/水(0.3ml)
6.) アセトニトリル(12.5ml)
7.) アセトン(12.5ml)
8.) テトラヒドロフラン(12.5ml),
9.) メチルtert−ブチルエーテル(12.5ml)
表1は、X線回析データの回析角(reflections)を示す。表3は、IRスペクトルのバンドを示す。
Claims (6)
- 水和物が、一水和物または二水和物である、請求項1に記載の化合物。
- 水和物が、約4.1%の水を含む一水和物、または、約7.8%の水を含む二水和物である、請求項1または2に記載の化合物。
- 水和物が、9.6、18.2および25.7の2θ角度の最大ピークを示すX線回析データを有する一水和物、または、7.9、24.9および25.5の2θ角度の最大ピークを示すX線回析データを有する二水和物である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 水和物が、8.5、9.6、18.2、20.2および25.7の2θ角度の最大ピークを示すX線回析データを有する一水和物、または、7.9、19.8、24.9、25.5および27.8の2θ角度の最大ピークを示すX線回析データを有する二水和物である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 水和物が、8.5、9.6、18.2、20.2、23.5、25.7および29.4の2θ角度の最大ピークを示すX線回析データを有する一水和物、または、5.9、7.9、9.0、19.8、24.9、25.5および27.8の2θ角度の最大ピークを示すX線回析データを有する二水和物である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
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