JP2018031793A - グルテン感受性の検出およびグルテン感受性とセリアック病を鑑別するための方法ならびに装置 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ヒトもしくは他の動物に由来する血清、唾液または他の試料を、(a)小麦抗原、(b)グリアジン抗原、ならびに(c)小麦胚芽凝集素、グルテオモルフィン、グルテニン、脱アミド化グルテニン、プロダイノルフィン、およびダイノルフィンのうちの1つまたは複数に対する抗体について検査する。小麦抗原およびグリアジン抗原の両方が、α−グリアジン33−mer、α−グリアジン17−mer、γ−グリアジン15−mer、ω−グリアジン17−mer、およびグルテニン−21−merからなる群から選択される。
【選択図】図7
Description
本願は、2011年1月20日出願の米国仮出願第61/434,501号の利益を請求し、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ELISAアッセイ
A.材料および方法−プレートおよび試料調製:
小麦抗原およびペプチド。全粒小麦抗原を、水溶性タンパク質とアルコール可溶性タンパク質を混合することによって調製した。α−グリアジン33−mer、α−グリアジン17−mer、γ−グリアジン15−mer、ω−グリアジン17−merを含む異なるグリアジンペプチド、グルテオモルフィン、プロダイノルフィン、トランスグルタミナーゼ、およびトランスグルタミナーゼ結合グリアジン、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD−65)のHPLCグレードを、Bio−Synthesis社(ルイスビル、テキサス州)により合成した。小麦胚芽凝集素(WGA)を、Sigma社/Aldrich社(セントルイス、ミズーリ州)から購入した。
グルテン免疫反応性およびグルテン感受性、無症候性セリアック病、クローン病ならびに他の腸関連疾患を診断し、検出するのを支援するためのIgG抗体アレイおよび/またはIgA抗体アレイのための分析手順について、これから説明する。いくつかの態様において、検査アッセイを開始する前に、全ての試薬を室温に戻した。この検査アッセイ手順には、所望の数および所望の種類の小麦関連抗原ならびに/またはペプチドでコーティングした所望の数のウェルもしくはプレートの準備が含まれる。マイクロタイターウェルを準備した後、1:100に希釈した対照標準物質約100μlを、マルチチャネルピペッターを用いて、図3に示すように、マイクロタイタープレートのA列およびB列に添加する。1:100に希釈した患者の検査試料(ここでは血清)約100μlを、臨床検体1のC列およびD列、臨床検体2のE列およびF列、ならびに臨床検体3のG列およびH列の2つ組のウェルに添加した。
プレートを405nmで読み取り、光学濃度値(OD405)を得た後、陰性対照の平均OD値、陽性対照の平均OD値ならびに各臨床検体の平均OD値を、A列およびB列の標準物質の平均OD値で割ることにより、それぞれの指数の値(IV)を得た。
指数=患者の平均OD値/標準物質の平均OD値
セリアック病の3人の患者、グルテン免疫反応性およびグルテン感受性の3人の患者、ならびにグルテン感受性と重複するクローン病の3人の患者のIgG抗体パターンならびにIgA抗体パターンの例を表2〜表7に示す。限局性腸炎としても知られるクローン病は、強い遺伝的要素を有する炎症性腸疾患の一種である。クローン病は、自己免疫疾患として説明される場合が多いが、免疫不全の疾患と考える人もいる。
4つの異なる症例報告、第1はセリアック病の患者、第2はグルテン感受性のある患者、第3はグルテン感受性および自己免疫の患者、および第4はクローン病と重複するグルテン感受性のある患者についての報告を以下に示す。
長期にわたる胃腸障害、消化不良、疲労および急激な体重減少を患う76歳の男性は、胃腸評価が行われた。血液検査は、低濃度の葉酸およびビタミンB−12による大球性貧血を示した。患者のヘモグロビン濃度は79g/L、アルブミン濃度は32g/L、かつトランスグルタミナーゼ濃度は212μg/mL(正常範囲=0〜10μg/mL)であった。緊急の大腸内視鏡検査および十二指腸生検が行われ、巨視的に正常な結果が得られた。このレベルで、彼のグリアジンおよびトランスグルタミナーゼに対するIgGならびにIgAの濃度を、FDAに承認されたキットを用いて検査した。α−グリアジンに対するIgGとIgAの両方は非常に高く、トランスグルタミナーゼに対しては、IgGではなくIgAが基準範囲よりも3.8倍高かった。グリアジンおよびトランスグルタミナーゼに対するIgA陽性ならびにセリアック病の診断を考慮して、彼は、パック詰めされた細胞2単位が輸血され、毎日、グルテンを含まない食事とプレドニゾン20mgの両方を摂取した。6ヶ月後、彼は約12ポンド増え、GI症状は示さなかった。この改善により、この患者は、グルテンを含まない食事に傾倒し始めた。グリアジンおよびトランスグルタミナーゼに対するIgG抗体検査ならびにIgA抗体検査の最初の実施後1年の時点で、これらの抗体についての繰り返し検査は陰性であった。疾病管理とグルテンを含まない食事療法が、この無症候性セリアック病の高齢患者の治療に役立ったことがさらに示された。
46歳の女性は、彼女の内科医によって毎年健康診断を受けていた。彼女の健康診察および正常なCBC、肝酵素を含む化学、ならびに自己免疫プロファイルに基づいて、彼女は健康な人として分類されていた。グルテン抗体は、その時点で測定されなかった。数ヶ月後、彼女は、歯根管、骨移植および歯科インプラントの準備のために彼女の歯科医のもとに行った。10日間にわたる5回の別々の訪問の間に、彼女は、麻酔材料(メピバカイン)、抗生物質および鎮痛剤で治療された。4ヶ月後、歯科インプラント手順は、リドカインの局所麻酔、続いて、抗生物質(アモキシシリン)および鎮痛剤の処方後に完了した。4時間後、彼女は、局所性浮腫、特に、唇および眼窩周囲の腫れを伴う重度のアレルギー反応を発症した。この患者は動揺し、全身的に、特に、彼女の顔、手および足にかゆみが現れた。喘鳴および呼吸困難を伴う胸の圧迫感は、使用された薬のうちの1種類または複数種類にアレルギー反応を示すものであった。彼女は、直ちに、アドレナリンを体重1kg当り0.01mLで治療され、抗ヒスタミン治療薬が筋肉内投与された。しかし、アレルギー反応は抑えられるが、この患者は、激しい嘔吐および激しい腹痛を伴う下痢を発症し、これらは8日間続いた。2週間後、下痢は改善したが、この患者は、腫脹および過敏性腸症候群を伴う腹部の不快感について不満を表し続けた。彼女は、精密検査の際、全く注意書きに気付かなかったGI専門家に付託された。その後、グルテン感受性の可能性が考慮され、この患者は、HLAタイピング、IgG抗グリアジン抗体およびIgG抗トランスグルタミナーゼ抗体ならびにIgA抗グリアジン抗体およびIgA抗トランスグルタミナーゼ抗体について検査された。免疫学的検査は、以下の結果を示した:IgG抗グリアジン6.8U/mL(正常範囲<20U/mL)、IgA抗グリアジン4.1U/mL(正常範囲<20U/mL)、IgG抗tTg2.1U/mL(正常範囲<6U/mL)、IgA抗tTg1.2U/mL(正常範囲<4U/mL)、およびHLA DQ2およびHLA DQ8については陰性。これらの所見に基づき、グルテン感受性およびセリアック病は除外され、この患者は、麻酔薬およびその抗生物質との相乗効果に対する反応と関連付けられている心因性反応または特異体質反応を患っていると結論付けられた。90日後、彼女の経過観察の訪問時に、この患者は、腫脹および、特に、毎食後1〜3時間の時の腹痛にまだ不満をもらしていた。繰り返し検査が命じられ、疑わしいクローン病および潰瘍性大腸炎について提案された検査である、ASCA IgGおよびp−ANCA IgGと共に抗グリアジンIgGおよび抗グリアジンIgAならびに抗tTg IgGおよび抗tTg IgAについての基本的な検査と包括的な検査の両方が命じられた。興味深いことに、最初のGI不快後約100日目に、ASCAおよびp−ANCAは完全に正常範囲内であったが、グリアジンに対するIgGおよびIgAの両方は、基準範囲を4〜9倍超えていた(グリアジンIgG=79U/mL;IgA=54U/mL)。しかし、tTgに対するIgG抗体およびIgA抗体は正常範囲内であった。さらに、数々の小麦のグリアジン、グルテニン、小麦胚芽凝集素、グリアジン−tTg複合体およびtTgの抗原に対するIgG抗体ならびにIgA抗体の検査が行われた。12種類の検査抗原中8種類に対するIgGおよび12種類の検査抗原中6種類に対するIgAが、確立された基準範囲より2〜7倍高く検出された。tTgおよびグリアジン−tTg複合体に対するIgGとIgAの両方は陰性であった(表4および5の試料1参照)。これらの結果は、トランスグルタミナーゼに対してでなはく、グリアジンに対する基本的なIgG検査およびIgA検査が陽性であったことと共に、環境要因に対するアレルギー反応により、この患者が、小麦抗原に対する耐性を失っており、セリアック病ではなくグルテン感受性を発症したことを示した。tTgに対するIgGレベルおよびIgAレベルが上昇しないにもかかわらず、WGAレベルもIgGとIgAの両方について上昇したので、連続的なGI不快感ならびにグリアジンに対するIgGおよびIgAの上昇により、グルテンを含まない食事療法が推奨され、栄養士は、この患者に、プロバイオティクスを取ることと、グルテンおよびレクチンを含まない制限食を続けるように助言した。この食事療法およびプロバイオティクスの導入後6ヶ月の時に、この患者のGI不快感がおさまり、彼女は正常な健康状態に戻った。
ここでは、最初の症状が、過敏性腸症候群の誤診断につながり、不正確な医学的介入を引き起こした症例報告について記載する。グルテン免疫反応性およびグルテン感受性の正しい診断は、治療ミスの数年後に行われた。
クローン病は、患者の3分の2以上の回腸末端に影響を与え、人生の20代または30代の間に現れる場合が多い炎症性疾患である(15)。腸管内菌叢のシフトおよびそれらに対する機能不全反応を含む遺伝的要因および環境要因の組み合わせは、免疫の調節不全、腸のバリア機能の変化、および自己免疫の可能性につながると考えられている(16)。
前述の症例研究は、セリアック病、グルテン免疫反応性/感受性、および自己免疫の診断を確認するための適切な実験室検査の重要性を示している。前述の症例研究は、何年にもわたる誤った検査および誤診が、何年も苦しみを引き起こし得ることを示している。一方の病状と他方の病状とを鑑別するために、最も正確な情報および最も正確な診断を得ることが重要である。図5および図6は、現在の検査状態の概要、ならびにVoltaらによって提案されたセリアック病の診断(17)のより高い精度について提案された今後の方向性を示す。図7は、本発明の特定の態様に係る本発明のプロトコルを要約し、セリアック病、クローン病、グルテン免疫反応性/感受性および自己免疫の最も正確な情報ならびに確証を提供するために、小麦抗原およびペプチドのレパートリーに対する検査を提案する。
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Claims (10)
- 対象から得られた試料からの抗体の、小麦抗原およびペプチドのアレイへの結合を分析する方法であって、
脱アミド化α−グリアジン33−merのコーティングを含む第1の検査ウェル、トランスグルタミナーゼのコーティングを含む第2の検査ウェル、および脱アミド化グルテニン21−merのコーティングを含む第3の検査ウェルを提供する工程と、
前記試料を、前記第1の検査ウェル、前記第2の検査ウェル、および前記第3の検査ウェルへと適用する工程と、
前記試料のIgAイムノグロブリンと前記第1の検査ウェルのコーティング、前記第2の検査ウェルのコーティング、および前記第3の検査ウェルのコーティングとの間の複合体の形成を分析する工程と、
前記IgAイムノグロブリンと前記第1の検査ウェルのコーティング、前記第2の検査ウェルのコーティング、および前記第3の検査ウェルのコーティングとの間で形成された複合体の量の値特性を記録する工程と、
を含む、方法。 - 前記対象が、クローン病を有する可能性がある、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、グルテン免疫反応性および感受性を有する可能性がある、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、グルテン免疫反応性/感受性および自己免疫を有する可能性がある、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、無症候性セリアック病を有する可能性がある、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の検査ウェル、前記第2の検査ウェル、および前記第3の検査ウェルが、複数のウェルを含む検査プレートの個別のウェルである、請求項1に記載の方法。
- 前記第1、第2、および第3のウェルについて記録された前記値が、第1の小麦関連疾患と第2の小麦関連疾患との間の区別を提供する、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の小麦関連疾患がセリアック病であり、前記第2の小麦関連疾患が、グルテン免疫反応性および感受性、および自己免疫を伴うグルテン免疫反応性および感受性からなる群より選択され、脱アミド化α−グリアジン33−merのコーティングに対する陽性の結果がトランスグルタミナーゼに対する陰性の結果と組み合わされて、第2の小麦関連疾患からの第1の小麦関連疾患の区別を提供する、請求項7に記載の方法。
- 前記第1の小麦関連疾患がセリアック病であり、前記第2の小麦関連疾患が、グルテン免疫反応性および感受性、ならびに自己免疫を伴うグルテン免疫反応性および感受性からなる群より選択され、脱アミド化α−グリアジン33−merのコーティングに対する陽性の結果が脱アミド化グルテニン21−merに対する陰性の結果と組み合わされて、第2の小麦関連疾患からの第1の小麦関連疾患の区別を提供する、請求項7に記載の方法。
- グルタミン酸デカルボキシラーゼまたは小脳のペプチドのコーティングを含む第4の検査ウェルを提供する工程と、
前記試料のIgGイムノグロブリンと前記第4の検査ウェルのコーティングとの複合体の形成を分析する工程と、
前記IgGイムノグロブリンと前記第4の検査ウェルのコーティングとで形成された複合体の量の値特性を記録する工程と、
をさらに含む、請求項7に記載の方法であって、
前記方法が、グルテン免疫反応性および感受性と、自己免疫を伴うグルテン免疫反応性および感受性との間の区別を提供し、
グルタミン酸デカルボキシラーゼまたは小脳のペプチドに対する陽性の結果が自己免疫を伴うグルテン免疫反応性および感受性を示す、方法。
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