JP2017537143A - B型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用の新規6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
B型肝炎ウイルス(HBV)は、エンベロープのある、一部二本鎖のDNAウイルスである。コンパクトな3.2kb HBVゲノムは、4つの重複したオープンリーディングフレーム(ORF)からなり、これは、コア、ポリメラーゼ(Pol)、エンベロープ、及びXタンパク質をコードする。最も長いのがPol ORFであって、エンベロープORFは、その内側に位置し、一方、XのORFとコアのORFには、Pol ORFと重なる部分がある。HBVの生活環には、1)弛緩型環状DNA(RC DNA)からの閉環状DNA(cccDNA)の産生と、2)プレゲノムRNA(pgRNA)の逆転写によるRC DNAの産生という、2つの主要なイベントがある。宿主細胞への感染に先立って、HBVゲノムは、ビリオン内部では、RC DNAとして存在する。HBVビリオンは、ヒト肝細胞の表面に存在する陰電荷のプロテオグリカンへ非特異的に結合することによって(Schulze, A., P. Gripon & S. Urban. Hepatology, 46, (2007), 1759-68)、そして肝細胞タウロコール酸ナトリウム共輸送ポリペプチド(NTCP)受容体へのHBV表面抗原(HBsAg)の特異的な結合を介して(Yan, H. et al. J Virol, 87, (2013), 7977-91)宿主細胞へ侵入することが可能であることがわかっている。ビリオンがその細胞に入ると、ウイルスのコアと被包化されたRC DNAは、宿主因子によって、ある核内局在化シグナルを介して、Impβ/Impα核内輸送受容体により核内へ輸送される。核の内部では、宿主DNA修復酵素がRC DNAをcccDNAへ変換する。cccDNAは、すべてのウイルスmRNAの鋳型として作用して、それ自体が被感染個体におけるHBV存続の原因となる。cccDNAより産生される転写産物は、プレゲノムRNA(pgRNA)とサブゲノムRNAという2つのカテゴリーへ群分けされる。サブゲノム転写産物は、3種のエンベロープ(L、M、及びS)とXタンパク質をコードして、pgRNAは、プレコア、コア、及びPolタンパク質をコードする(Quasdorff, M. & U. Protzer. J Viral Hepat, 17, (2010), 527-36)。HBV遺伝子発現又はHBV RNA合成の阻害は、HBVのウイルス複製及び抗原産生の阻害をもたらす(Mao, R. et al. PLoS Pathog, 9, (2013), e1003494; Mao, R. et al. J Virol, 85, (2011), 1048-57)。例えば、IFN−αは、HBVの共有結合閉環状DNA(cccDNA)微小染色体からのpgRNA及びサブゲノムRNAの転写を減少させることによってHBV複製とHBsAg産生を阻害することが示された(Belloni, L. et al. J Clin Invest, 122, (2012), 529-37; Mao, R. et al. J Virol, 85, (2011), 1048-57)。HBVウイルスのすべてのmRNAは、キャップが付されてポリアデニル化されてから、翻訳のために細胞質へ移送される。細胞質においては、新たなビリオンの組立てが開始されて、新生のpgRNAがウイルスのPolとともにパッケージされて、一本鎖DNA中間体を介した、pgRNAのRC DNAへの逆転写を開始することが可能になる。RC DNAを含有する成熟したヌクレオキャプシドは、細胞脂質とウイルスのL、M、及びSタンパク質と一緒に被包されてから、この感染性のHBV粒子は、細胞内膜での出芽によって放出される(Locarnini, S. Semin Liver Dis, (2005), 25 Suppl 1, 9-19).興味深いことに、感染性ビリオンより数で大いに優る非感染性の粒子も産生される。これらの空のエンベロープ粒子(L、M、及びS)は、サブウイルス粒子と呼ばれる。重要にも、サブウイルス粒子は、感染性粒子と同じエンベロープタンパク質を共有するので、それらは、宿主免疫系に対するデコイとして作用すると推測されて、HBVワクチンに使用されてきた。このS、M、及びLエンベロープタンパク質は、3種の異なる開始コドンを含有する単一のORFより発現される。この3種のタンパク質は、そのC末端に、Sドメインという226aa配列を共有する。MとLは、追加のプレSドメイン、プレS2とプレS2及びプレS1をそれぞれ有する。しかしながら、HBsAgエピトープを有するのは、Sドメインである(Lambert, C. & R. Prange.Virol J, (2007), 4, 45)。
R1、R2、R3、及びR4は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノ、シアノ、N含有単環系ヘテロシクロアルキル、及びOR7より独立して選択され(ここでR7は、水素;C1−6アルキル;又はフルオロ、C3−7シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシル、アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルホニル、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、単環系ヘテロシクロアルキル、ピラゾイル、又はイミダゾリルによって1回以上置換されるC1−6アルキルである);
R5は、水素又はC1−6アルキルであり;
R6は、水素、C1−6アルキル、フェニル−CxH2x−、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、ベンゾイル、又は単環系ヘテロシクロアルキルであり(ここでxは、1〜6である);
Wは、結合、CyH2yC(R8)(R9)CzH2z、又はCyH2yCH(R8)CH(R9)CzH2zであり(ここでR8とR9は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、及びC1−6アルキルより独立して選択され、yは、0〜6であり;zは、0〜6である);
Xは、結合;O;S;S(O)2;又はNR10である(ここでR10は、水素、C1−6アルキルである);又はR6とR10は、それらが付く窒素と一緒に、単環系ヘテロシクロアルキルを形成する;
但し、Xが結合であるとき、R6は、水素でも、C1−6アルキルでも、フェニル−CxH2x−でもない]の新規化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。
本明細書に使用するように、「C1−6アルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、1〜6個、特に1〜4個の炭素原子を含有する飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1−ブチル、2−ブチル、tert−ブチル、等を意味する。特別な「C1−6アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル、及びtert−ブチルである。
「C1−6アルコキシ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、C1−6アルキル−O−基(ここで「C1−6アルキル」は、上記に定義される通りである)、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、2−ブトキシ、tert−ブトキシ、等を意味する。特別な「C1−6アルコキシ」基は、メトキシとエトキシ、そしてより特別にはメトキシである。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。ハロゲンは、特に、フッ素又は塩素である。
「スルホニル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、−SO2−基を意味する。
「C1−6アルキルスルファニル」という用語は、C1−6アルキル−S−基を意味する(ここで「C1−6アルキル」は、上記に定義される通りである)。
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の2つの立体異性体を示す。
本発明は、(i)式(I):
R1、R2、R3、及びR4は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノ、シアノ、N含有単環系ヘテロシクロアルキル、及びOR7より独立して選択され(ここでR7は、水素;C1−6アルキル;又はフルオロ、C3−7シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシル、アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルホニル、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、単環系ヘテロシクロアルキル、ピラゾイル、又はイミダゾリルによって1回以上置換されるC1−6アルキルである);
R5は、水素又はC1−6アルキルであり;
R6は、水素、C1−6アルキル、フェニル−CxH2x−、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、ベンゾイル、又は単環系ヘテロシクロアルキルであり(ここでxは、1〜6である);
Wは、結合、CyH2yC(R8)(R9)CzH2z、又はCyH2yCH(R8)CH(R9)CzH2zであり(ここでR8とR9は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、及びC1−6アルキルより独立して選択され、yは、0〜6であり;zは、0〜6である);
Xは、結合;O;S;S(O)2;又はNR10である(ここでR10は、水素、C1−6アルキルである);又はR6とR10は、それらが付く窒素と一緒に、単環系ヘテロシクロアルキルを形成する;
但し、Xが結合であるとき、R6は、水素でも、C1−6アルキルでも、フェニル−CxH2x−でもない]の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマーに関する。
R5は、水素であり;
R6は、水素、メチル、ベンジル、アセチル、メチルスルホニル、ベンゾイル、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジニル、又はテトラヒドロピラニルであり;
Wは、結合、CH2、C(CH3)2、又はC(CH3)2CH2であり;
Xは、結合;O;S;S(O)2;又はNR10である(ここでR10は、水素、メチルである);又はR6とR10は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は2−オキソ−ピロリジニルを形成する、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
R2は、ハロゲン又はC1−6アルコキシであり;
R3は、シアノ、C1−6アルキル、ピロリジニル、又はOR7であり(ここでR7は、C1−6アルキル;又はフルオロ、ヒドロキシ、アミノ、C3−7シクロアルキル、フェニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルホニル、モルホリニル、2−オキソ−ピロリジニル、ピロリジニル、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、ピラゾイル、又はC1−6アルキルピロリジニルによって1回以上置換されるC1−6アルキルである);
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、水素、C1−6アルキル、フェニル−CxH2x、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、ベンゾイル、又はテトラヒドロピラニルであり(ここでxは、1〜6である);
Wは、結合、C(R8)(R9)CzH2zであり(ここでR8とR9は、水素とC1−6アルキルより独立して選択され、zは、0〜6である);
Xは、結合;O;S;S(O)2;又はNR10である(ここでR10は、水素、C1−6アルキルである);又はR6とR10は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は2−オキソ−ピロリジニルを形成する、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
R2は、クロロ、メトキシ、又はエトキシであり;
R3は、シアノ、エチル、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシ−ジメチルプロポキシ、ヒドロキシヘキソキシ、(メチルピロリジニル)エトキシ、アミノヘキソキシ、ジメチルアミノプロポキシ、モルホリニルプロポキシ、ピロリジニルプロポキシ、(2−オキソ−ピロリジニル)プロポキシ、(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキソキシ、メチルスルファニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、又はピラゾイルプロポキシであり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、水素、メチル、ベンジル、アセチル、メチルスルホニル、ベンゾイル、又はテトラヒドロピラニルであり;
Wは、結合、CH2、C(CH3)2、又はC(CH3)2CH2であり;
Xは、結合;O;S;S(O)2;又はNR10である(ここでR10は、水素、メチルである);又はR6とR10は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は2−オキソ−ピロリジニルを形成する、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
R1は、水素であり;
R2は、ハロゲン又はC1−6アルコキシであり;
R3は、シアノ、C1−6アルキル、ピロリジニル、又はOR7であり(ここでR7は、C1−6アルキル;又はフルオロ、ヒドロキシ、アミノ、C3−7シクロアルキル、フェニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルホニル、モルホリニル、2−オキソ−ピロリジニル、ピロリジニル、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルキルピロリジニル、又はピラゾイルによって1回以上置換されるC1−6アルキルである);
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、水素、C1−6アルキル、フェニル−CxH2x、又はC1−6アルキルカルボニルであり(ここでxは、1〜6である);
Wは、C(R8)(R9)CzH2zである(ここでR8とR9は、水素とC1−6アルキルより独立して選択され、zは、0〜6である)]の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
R2は、クロロ、メトキシ、又はエトキシであり;
R3は、シアノ、エチル、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルメトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシジメチルプロポキシ、ヒドロキシヘキソキシ、(メチルピロリジニル)エトキシ、アミノヘキソキシ、ジメチルアミノ−プロポキシ、モルホリニルプロポキシ、ピロリジニルプロポキシ、(2−オキソ−ピロリジニル)プロポキシ、(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキソキシ、メチルスルファニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、又はピラゾイルプロポキシであり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、水素、メチル、ベンジル、又はアセチルであり;
Wは、CH2、C(CH3)2、又はC(CH3)2CH2である、式(IA)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
R5は、水素又はC1−6アルキルであり;
R6は、水素、C1−6アルキル、フェニル−CxH2x−、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、ベンゾイル、又は単環系ヘテロシクロアルキルであり(ここでxは、1〜6である);
Wは、結合、CyH2yC(R8)(R9)CzH2z、又はCyH2yCH(R8)CH(R9)CzH2zであり(ここでR8とR9は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、及びC1−6アルキルより独立して選択され、yは、0〜6であり;zは、0〜6である);
Xは、結合;O;S;S(O)2;又はNR10である(ここでR10は、水素、C1−6アルキルである);又はR6とR10は、それらが付く窒素と一緒に、単環系ヘテロシクロアルキルを形成する(但し、Xが結合であるとき、R6は、水素でも、C1−6アルキルでも、フェニル−CxH2x−でもない)、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
R5は、水素であり;
R6は、水素、メチル、ベンジル、アセチル、メチルスルホニル、ベンゾイル、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジニル、又はテトラヒドロピラニルであり;
Wは、結合、CH2、C(CH3)2、又はC(CH3)2CH2であり;
Xは、結合;O;S;S(O)2;又はNR10である(ここでR10は、水素、メチルである);又はR6とR10は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は2−オキソ−ピロリジニルを形成する(但し、Xが結合であるとき、R6は、水素でも、C1−6アルキルでも、フェニル−CxH2x−でもない)、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
R2は、ハロゲン又はC1−6アルコキシであり;
R3は、OR7であり(ここでR7は、C1−6アルキル;又はフルオロ、ヒドロキシ、アミノ、C3−7シクロアルキル、フェニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルホニル、モルホリニル、2−オキソ−ピロリジニル、ピロリジニル、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、又はC1−6アルキルピロリジニルによって1回以上置換されるC1−6アルキルである);
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、水素、C1−6アルキル、フェニル−CxH2x−、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、ベンゾイル、又はテトラヒドロピラニルであり(ここでxは、1〜6である);
Wは、結合、C(R8)(R9)CzH2zであり(ここでR8とR9は、水素とC1−6アルキルより独立して選択され、zは、0〜6である);
Xは、結合;O;S;S(O)2;又はNR10である(ここでR10は、水素、C1−6アルキルである);又はR6とR10は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は2−オキソピロリジニルを形成する(但し、Xが結合であるとき、R6は、水素でも、C1−6アルキルでも、フェニル−CxH2x−でもない)、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
R2は、クロロ、メトキシ、又はエトキシであり;
R3は、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシジメチルプロポキシ、ヒドロキシヘキソキシ、(メチルピロリジニル)エトキシ、アミノヘキソキシ、ジメチルアミノプロポキシ、モルホリニルプロポキシ、ピロリジニルプロポキシ、(2−オキソ−ピロリジニル)プロポキシ、(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキソキシ、メチルスルファニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシであり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、水素、メチル、ベンジル、アセチル、メチルスルホニル、ベンゾイル、又はテトラヒドロピラニルであり;
Wは、結合、CH2、C(CH3)2、又はC(CH3)2CH2であり;
Xは、結合;O;S;S(O)2;又はNR10である(ここでR10は、水素、メチルである);又はR6とR10は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は2−オキソピロリジニルを形成する(但し、Xが結合であるとき、R6は、水素でも、メチルでも、ベンジルでもない)、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
R1は、水素であり;
R2は、ハロゲン又はC1−6アルコキシであり;
R3は、OR7であり(ここでR7は、C1−6アルキル;又はフルオロ、ヒドロキシ、アミノ、C3−7シクロアルキル、フェニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルホニル、モルホリニル、2−オキソ−ピロリジニル、ピロリジニル、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、又はC1−6アルキルピロリジニルによって1回以上置換されるC1−6アルキルである);
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、水素、C1−6アルキル、フェニル−CxH2x、又はC1−6アルキルカルボニルであり(ここでxは、1〜6である);
Wは、C(R8)(R9)CzH2zである(ここでR8とR9は、水素とC1−6アルキルより独立して選択され、zは、0〜6である)]の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
R2は、クロロ、メトキシ、又はエトキシであり;
R3は、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルメトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシジメチルプロポキシ、ヒドロキシヘキソキシ、(メチルピロリジニル)エトキシ、アミノヘキソキシ、ジメチルアミノ−プロポキシ、モルホリニルプロポキシ、ピロリジニルプロポキシ、(2−オキソ−ピロリジニル)プロポキシ、(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキソキシ、メチルスルファニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシであり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、水素、メチル、ベンジル、又はアセチルであり;
Wは、CH2、C(CH3)2、又はC(CH3)2CH2である、式(IA)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
R2は、ハロゲン又はC1−6アルコキシであり;
R3は、OR7であり(ここでR7は、C1−6アルキル;又はフルオロ、ヒドロキシ、アミノ、C3−7シクロアルキル、フェニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルファニル、モルホリニル、又はC1−6アルコキシカルボニルアミノによって1回以上置換されるC1−6アルキルである);
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、水素又はC1−6アルキルであり;
Wは、C(R8)(R9)CzH2zである(ここでR8とR9は、水素とC1−6アルキルより独立して選択され、zは、0〜6である)、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
R2は、クロロ又はメトキシであり;
R3は、メトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルメトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシジメチルプロポキシ、アミノヘキソキシ、モルホリニルプロポキシ、(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキソキシ、又はメチルスルファニルプロポキシであり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、水素又はメチルであり;
Wは、C(CH3)2CH2であり;
Xは、Oである、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明の別の態様は、(xvii)R3がC1−6アルコキシC1−6アルコキシである、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明の別の態様は、(xix)R6が水素又はC1−6アルキルである、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明の別の態様は、(xxi)WがC(CH3)2CH2である、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
R2は、クロロ又はメトキシであり;
R3は、メトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルメトキシ、3−メトキシプロポキシ、2−エトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロポキシ、6−アミノヘキソキシ、3−モルホリニル−プロポキシ、(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキソキシ、又は3−メチルスルファニルプロポキシであり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、水素又はメチルであり;
Wは、C(CH3)2CH2であり;
Xは、Oである、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9,10−ジメトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−モルホリノプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−(6−ヒドロキシヘキソキシ)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−(3−ヒドロキシプロポキシ)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロポキシ)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−(2−エトキシエトキシ)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−(シクロプロピルメトキシ)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−メチルスルファニルプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−9−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−9−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ]−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−[6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキソキシ]−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−メチルスルホニルプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−(6−アミノヘキソキシ)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エトキシ]−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(メトキシメチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
(+)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
(−)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
6−(2−ベンジルオキシ−1,1−ジメチル−エチル)−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
(+)−6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
(−)−6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
(+)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
(−)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−クロロ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
(+)−10−クロロ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
(−)−10−クロロ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9,10−ジエトキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
6−(アセトキシメチル)−9,10−ジエトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−9−(3−ピラゾール−1−イルプロポキシ)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−エチル−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−9−ピロリジン−1−イル−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸; 9−シアノ−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9,10−ジメトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−モルホリノプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−(3−ヒドロキシプロポキシ)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロポキシ)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−(2−エトキシエトキシ)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−(シクロプロピルメトキシ)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−メチルスルファニルプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−[6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキソキシ]−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−(6−アミノヘキソキシ)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
(+)−6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
(+)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−クロロ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
(+)−10−クロロ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。
R2は、ハロゲン又はC1−6アルコキシであり;
R3は、C1−6アルコキシ又はC1−6アルコキシC1−6アルコキシであり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、ベンゾイル、又はテトラヒドロピラニルであり;
Wは、結合、C(R8)(R9)CzH2zであり(ここでR8とR9は、水素とC1−6アルキルより独立して選択され、zは、0〜6である);
Xは、結合;S;S(O)2;又はNR10である(ここでR10は、水素、C1−6アルキルである);又はR6とR10は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は2−オキソ−ピロリジニルを形成する、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
R2は、クロロ又はエトキシであり;
R3は、エトキシ、メトキシエトキシ、又はメトキシプロポキシであり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、水素、メチル、アセチル、メチルスルホニル、ベンゾイル、又はテトラヒドロピラニルであり;
Wは、結合又はCH2であり;
Xは、結合;S;S(O)2;又はNR10である(ここでR10は、水素、メチルである);又はR6とR10は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は2−オキソ−ピロリジニルを形成する、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
10−クロロ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6−テトラヒドロピラン−4−イル−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−クロロ−9−(2−メトキシエトキシ)−6−(メチルスルファニルメチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−クロロ−9−(2−メトキシエトキシ)−6−(メチルスルホニルメチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
6−(アミノメチル)−9,10−ジエトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9,10−ジエトキシ−6−(メタンスルホンアミドメチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
6−(ベンズアミドメチル)−9,10−ジエトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9,10−ジエトキシ−2−オキソ−6−[(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル]−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
6−[[アセチル(メチル)アミノ]メチル]−9,10−ジエトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9,10−ジエトキシ−2−オキソ−6−(ピロリジン−1−イルメチル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
6−[(ジメチルアミノ)メチル]−9,10−ジエトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明の化合物は、どの慣用の手段によっても製造することができる。以下のスキームと実施例では、これらの化合物、並びにその出発材料を合成するのに適した方法を提供する。すべての置換基、特に、R1〜R6、R10、W、及びXは、他に示さなければ、上記に定義される通りである。さらに、そして他に明確に述べなければ、すべての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学分野の当業者によく知られた意味を有する。
スキーム1
方法1)によって、(II)の(III)とのカップリング反応により(IV)を得る。この反応は、THF、トルエン、又は1,4−ジオキサンのような好適な溶媒において、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、又はPdCl2(PPh3)2のようなPd触媒、キサントホス(Xantphos)のようなリガンド、及びtert−BuONa、Na2CO3、又はCs2CO3のような好適な塩基の存在下に室温と130℃の間の温度で行うことができる。(IV)の還元アミノ化により化合物Vを得る。
スキーム2
スキーム3
スキーム4
(b)式(B):
(c)式(C):
医薬組成物と投与
本発明はまた、治療活性物質として使用のための式(I)の化合物に関する。
実施例A
以下の組成の錠剤の製造のために、式(I)の化合物自体を有効成分として、既知のやり方で使用することができる:
1錠あたり
有効成分 200mg
微結晶性セルロース 155mg
コーンスターチ 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
実施例B
以下の組成のカプセル剤の製造のために、式(I)の化合物自体を有効成分として、既知のやり方で使用することができる:
1カプセルあたり
有効成分 100.0mg
コーンスターチ 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
適応症と治療の方法
本発明の化合物は、HBsAgの産生又は分泌を阻害して、HBV遺伝子発現を阻害することができる。従って、本発明の化合物は、HBV感染の治療又は予防に有用である。
本発明は、式(I)の化合物の、HBV遺伝子発現の阻害への使用に関する。
本発明は、式(I)の化合物の、HBV感染の治療又は予防への使用に関する。
本発明は、式(I)の化合物の、HBV感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用に特に関する。
本明細書に使用する略語は、以下の通りである:
μL: マイクロリットル
μm: マイクロメートル
μM: マイクロモル濃度
(Boc)2O: 二炭酸ジtert−ブチル
BSA: ウシ血清アルブミン
DEAD: アゾジカルボン酸ジエチル
DIPEA: N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP: 4−ジメチルアミノピリジン
DME: 1,2−ジメトキシエタン
DMF: ジメチルホルムアミド
IC50: 半数阻害濃度
HATU: O−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
HMDS: ヘキサメチルジシラザン
LiBH4: ホウ水素化リチウム
LC/MS: 液体クロマトグラフィー/質量分析法
LiHMDS: リチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド
M: モル濃度
MHz: メガヘルツ
min: 分
mM: ミリモル濃度
Me3SiCl: クロロトリメチルシラン
MS(ESI): 質量分析法(電子スプレーイオン化)
NaBH3CN: シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム
nM: ナノモル濃度
NMR: 核磁気共鳴
obsd.: 観測値
rt: 室温
Pd/C: パラジウム担持活性炭
Pd(PPh3)4: テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd(PPh3)2Cl2: 塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)
Pd(dppf)Cl2: [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
PPh3: トリフェニルホスフィン
PTAB: 三臭化フェニルトリメチルアンモニウム
TFA: トリフルオロ酢酸
δ: 化学シフト
Xantphos: 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
XPhos: 2−ジクロロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2: [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)・ジクロロメタン錯体
全般的な実験条件
中間体と最終化合物は、以下の機器の1つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した:i)Biotage SP1 システム及び Quad 12/25 Cartridge モジュール。ii)ISCO combi-フラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランド及び孔径:i)KP-SIL 60A(オングストローム)粒径:40〜60μM;ii)CAS登録番号:Silica Gel:63231-67-4,粒径:47〜60ミクロンシリカゲル;iii)ZCX(Qingdao Haiyang Chemical 株式会社製)、空孔:200〜300又は300〜400。
酸性条件:A:H2O中0.1%ギ酸;B:アセトニトリル中0.1%ギ酸;
塩基性条件:A:H2O中0.05% NH3・H2O;B:アセトニトリル;
中性条件:A:H2O;B:アセトニトリル。
マイクロ波支援反応は、Biotage Initiator Sixty 又は CEM Discover において行った。
空気感受性の試薬が関わるすべての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。他に述べなければ、試薬は、市販の供給業者より受け取ったままで、さらに精製せずに使用した。
実施例1:9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸
実施例48 材料と方法
HBV細胞系
10%胎仔ウシ血清(Invitrogen,カタログ番号:10099141)と200mg/Lの最終濃度でのG418(Invitrogen,カタログ番号:10131027)を補充して5% CO2において37℃で維持した、DMEM+Glutamax−I培地(Invitrogen,カリフォルニア州カールスバッド、アメリカ、カタログ番号:11320082)において、恒常的にHBVを発現する細胞系であるHepG2.2.15細胞(Acs et al. Proc Natl Acad Sci USA, 84, (1987), 4641-4)を培養した。
HepG2.2.15細胞を、白色の96ウェルプレート中へ1.5x104個の細胞/ウェルで、同一2検体で播いた。この細胞をDMSO中の化合物の3倍系列希釈液で処理した。すべてのウェルにおいて最終DMSO濃度は1%であって、薬物無しの対照としてDMSOを使用した。
本アッセイでは、リアルタイムqPCR(TaqMan)を利用して、細胞外HBV DNAコピー数を直接測定する。96ウェルマイクロタイタープレートにHepG2.2.15細胞を播いた。内側ウェルだけを利用して、細胞培養の間に観測される「エッジ効果」を抑えて、外側ウェルは完全培地で充たして、試料蒸発を最少化するのに役立てた。翌日、HepG2.2.15細胞を洗浄して、その培地を、同一3検体で、様々な濃度の試験化合物を含有する完全培地と交換した。陽性対照として3TCを使用する一方、陰性対照(ウイルス対照、VC)として、培地単独を細胞へ加えた。3日後、この培養基を、適正に希釈された薬物を含有する新鮮培地と交換した。試験化合物の初回投与から6日後、細胞培養上清を回収し、プロナーゼで処理してから、リアルタイムqPCR/TaqManアッセイにおいて使用して、HBV DNAコピー数を定量した。HBV DNAレベルの低下より、抗ウイルス活性(IC50)を計算した。
Claims (30)
- 式(I):
R1、R2、R3、及びR4は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノ、シアノ、N含有単環系ヘテロシクロアルキル、及びOR7より独立して選択され(ここでR7は、水素;C1−6アルキル;又はフルオロ、C3−7シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシル、アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルホニル、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、単環系ヘテロシクロアルキル、ピラゾイル、又はイミダゾリルによって1回以上置換されるC1−6アルキルである);
R5は、水素又はC1−6アルキルであり;
R6は、水素、C1−6アルキル、フェニル−CxH2x−、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、ベンゾイル、又は単環系ヘテロシクロアルキルであり(ここでxは、1〜6である);
Wは、結合、CyH2yC(R8)(R9)CzH2z、又はCyH2yCH(R8)CH(R9)CzH2zであり(ここでR8とR9は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、及びC1−6アルキルより独立して選択され、yは、0〜6であり;zは、0〜6である);
Xは、結合;O;S;S(O)2;又はNR10である(ここでR10は、水素、C1−6アルキルである);又はR6とR10は、それらが付く窒素と一緒に、単環系ヘテロシクロアルキルを形成する;
但し、Xが結合であるとき、R6は、水素でも、C1−6アルキルでも、フェニル−CxH2x−でもない]の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー。 - R1、R2、R3、及びR4が、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシジメチルプロポキシ、ヒドロキシヘキソキシ、(メチルピロリジニル)エトキシ、アミノヘキソキシ、ジメチルアミノ−プロポキシ、(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキソキシ、メチルスルファニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、ピロリジニルプロポキシ、(2−オキソ−ピロリジニル)プロポキシ、ピラゾイルプロポキシ、イミダゾリルプロポキシ、モルホリニル−プロポキシ、ジメチルアミノ、シアノ、又はピロリジニルより独立して選択され;
R5は、水素であり;
R6は、水素、メチル、ベンジル、アセチル、メチルスルホニル、ベンゾイル、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジニル、又はテトラヒドロピラニルであり;
Wは、結合、CH2、C(CH3)2、又はC(CH3)2CH2であり;
Xは、結合;O;S;S(O)2;又はNR10である(ここでR10は、水素、メチルである);又はR6とR10は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は2−オキソ−ピロリジニルを形成する、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。 - R1が水素であり;
R2は、ハロゲン又はC1−6アルコキシであり;
R3は、シアノ、C1−6アルキル、ピロリジニル、又はOR7であり(ここでR7は、C1−6アルキル;又はフルオロ、ヒドロキシ、アミノ、C3−7シクロアルキル、フェニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルホニル、モルホリニル、2−オキソ−ピロリジニル、ピロリジニル、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、ピラゾイル、又はC1−6アルキルピロリジニルによって1回以上置換されるC1−6アルキルである);
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、水素、C1−6アルキル、フェニル−CxH2x、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、ベンゾイル、又はテトラヒドロピラニルであり(ここでxは、1〜6である);
Wは、結合、C(R8)(R9)CzH2zであり(ここでR8とR9は、水素とC1−6アルキルより独立して選択され、zは、0〜6である);
Xは、結合;O;S;S(O)2;又はNR10である(ここでR10は、水素、C1−6アルキルである);又はR6とR10は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は2−オキソ−ピロリジニルを形成する、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。 - R1が水素であり;
R2は、クロロ、メトキシ、又はエトキシであり;
R3は、シアノ、エチル、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシ−ジメチルプロポキシ、ヒドロキシヘキソキシ、(メチルピロリジニル)エトキシ、アミノヘキソキシ、ジメチルアミノプロポキシ、モルホリニルプロポキシ、ピロリジニルプロポキシ、(2−オキソ−ピロリジニル)プロポキシ、(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキソキシ、メチルスルファニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、又はピラゾイルプロポキシであり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、水素、メチル、ベンジル、アセチル、メチルスルホニル、ベンゾイル、又はテトラヒドロピラニルであり;
Wは、結合、CH2、C(CH3)2、又はC(CH3)2CH2であり;
Xは、結合;O;S;S(O)2;又はNR10である(ここでR10は、水素、メチルである);又はR6とR10は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は2−オキソ−ピロリジニルを形成する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。 - 請求項1又は3に記載の式(IA):
R1は、水素であり;
R2は、ハロゲン又はC1−6アルコキシであり;
R3は、シアノ、C1−6アルキル、ピロリジニル、又はOR7であり(ここでR7は、C1−6アルキル;又はフルオロ、ヒドロキシ、アミノ、C3−7シクロアルキル、フェニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルホニル、モルホリニル、2−オキソ−ピロリジニル、ピロリジニル、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルキルピロリジニル、又はピラゾイルによって1回以上置換されるC1−6アルキルである);
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、水素、C1−6アルキル、フェニル−CxH2x、又はC1−6アルキルカルボニルであり(ここでxは、1〜6である);
Wは、C(R8)(R9)CzH2zである(ここでR8とR9は、水素とC1−6アルキルより独立して選択され、zは、0〜6である)]の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。 - R1が水素であり;
R2は、クロロ、メトキシ、又はエトキシであり;
R3は、シアノ、エチル、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルメトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシジメチルプロポキシ、ヒドロキシヘキソキシ、(メチルピロリジニル)エトキシ、アミノヘキソキシ、ジメチルアミノ−プロポキシ、モルホリニルプロポキシ、ピロリジニルプロポキシ、(2−オキソ−ピロリジニル)プロポキシ、(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキソキシ、メチルスルファニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、又はピラゾイルプロポキシであり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、水素、メチル、ベンジル、又はアセチルであり;
Wは、CH2、C(CH3)2、又はC(CH3)2CH2である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。 - R1が水素であり;
R2は、ハロゲン又はC1−6アルコキシであり;
R3は、OR7であり(ここでR7は、C1−6アルキル;又はフルオロ、ヒドロキシ、アミノ、C3−7シクロアルキル、フェニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルファニル、モルホリニル、又はC1−6アルコキシカルボニルアミノによって1回以上置換されるC1−6アルキルである);
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、水素又はC1−6アルキルであり;
Wは、C(R8)(R9)CzH2zであり(ここでR8とR9は、水素とC1−6アルキルより独立して選択され、zは、0〜6である);
Xは、Oである、請求項1、3、又は5に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。 - R1が水素であり;
R2は、クロロ又はメトキシであり;
R3は、メトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルメトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシジメチルプロポキシ、アミノヘキソキシ、モルホリニルプロポキシ、(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキソキシ、又はメチルスルファニルプロポキシであり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、水素又はメチルであり;
Wは、C(CH3)2CH2であり;
Xは、Oである、請求項7に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。 - R2がハロゲン又はC1−6アルコキシである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がメトキシ又はクロロである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がC1−6アルコキシC1−6アルコキシである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がメトキシプロポキシである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が水素又はC1−6アルキルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R6がメチルである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- WがC(CH3)2CH2である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9,10−ジメトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−モルホリノプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−(6−ヒドロキシヘキソキシ)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−(3−ヒドロキシプロポキシ)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロポキシ)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−(2−エトキシエトキシ)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−(シクロプロピルメトキシ)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−メチルスルファニルプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−9−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−9−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ]−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−[6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキソキシ]−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−メチルスルホニルプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−(6−アミノヘキソキシ)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エトキシ]−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(メトキシメチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
(+)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
(−)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
6−(2−ベンジルオキシ−1,1−ジメチル−エチル)−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
(+)−6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
(−)−6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
(+)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
(−)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−クロロ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
(+)−10−クロロ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
(−)−10−クロロ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9,10−ジエトキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
6−(アセトキシメチル)−9,10−ジエトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−9−(3−ピラゾール−1−イルプロポキシ)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−エチル−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−9−ピロリジン−1−イル−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸; 9−シアノ−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸より選択される、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。 - 9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9,10−ジメトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−モルホリノプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−(3−ヒドロキシプロポキシ)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロポキシ)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−(2−エトキシエトキシ)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−(シクロプロピルメトキシ)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−メチルスルファニルプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−[6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキソキシ]−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9−(6−アミノヘキソキシ)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
(+)−6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
(+)−10−メトキシ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−クロロ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
(+)−10−クロロ−6−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸より選択される請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。 - R1が水素であり;
R2は、ハロゲン又はC1−6アルコキシであり;
R3は、C1−6アルコキシ又はC1−6アルコキシC1−6アルコキシであり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、ベンゾイル、又はテトラヒドロピラニルであり;
Wは、結合、C(R8)(R9)CzH2zであり(ここでR8とR9は、水素とC1−6アルキルより独立して選択され、zは、0〜6である);
Xは、結合;S;S(O)2;又はNR10である(ここでR10は、水素、C1−6アルキルである);又はR6とR10は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は2−オキソ−ピロリジニルを形成する、請求項1又は3のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。 - R1が水素であり;
R2は、クロロ又はエトキシであり;
R3は、エトキシ、メトキシエトキシ、又はメトキシプロポキシであり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、水素、メチル、アセチル、メチルスルホニル、ベンゾイル、又はテトラヒドロピラニルであり;
Wは、結合又はCH2であり;
Xは、結合;S;S(O)2;又はNR10である(ここでR10は、水素、メチルである);又はR6とR10は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は2−オキソ−ピロリジニルを形成する、請求項1〜4、又は17のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。 - 10−クロロ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6−テトラヒドロピラン−4−イル−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−クロロ−9−(2−メトキシエトキシ)−6−(メチルスルファニルメチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
10−クロロ−9−(2−メトキシエトキシ)−6−(メチルスルホニルメチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
6−(アミノメチル)−9,10−ジエトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9,10−ジエトキシ−6−(メタンスルホンアミドメチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
6−(ベンズアミドメチル)−9,10−ジエトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9,10−ジエトキシ−2−オキソ−6−[(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル]−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
6−[[アセチル(メチル)アミノ]メチル]−9,10−ジエトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
9,10−ジエトキシ−2−オキソ−6−(ピロリジン−1−イルメチル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸;
6−[(ジメチルアミノ)メチル]−9,10−ジエトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボン酸より選択される、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。 - 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
- 請求項1〜20のいずれか1項による化合物と治療上不活性な担体を含んでなる医薬組成物。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーの、HBV感染の治療又は予防への使用。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーの、HBV感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーの、HBsAg産生又は分泌の阻害への使用。
- HBV感染の治療又は予防のための、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。
- 請求項21の方法に従って製造される場合の、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。
- HBV感染の治療又は予防のための方法であって、請求項1〜20のいずれか1項において定義されるような化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーの治療有効量を投与することを含む、前記方法。
- 上記に記載されるような、本発明。
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