JP2017530985A - Wntシグナル経路阻害剤としてのN‐ピリジニルアセトアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
・porcupineの阻害によって治療することができる分泌型Wntリガンド媒介疾患などのWnt媒介性疾患と、
・癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫および白血病の治療と、
・抗癌治療の有効性の増強
で使用するための新規な化合物を提供することである。
het1は、5員環およびN、OまたはSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む8または9員の複素二環であり、前記8または9員の複素二環系は置換されていないか、または、置換されていて、置換されている場合、前記環は、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、C1〜4ハロアルキル基、‐ORA2基、‐NRA2RB2基、‐CN基、‐SO2RA2基およびC3〜6シクロアルキル基からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の基で置換されていて、
het2は、非置換または置換され得る5または6員の複素環であり、置換されている場合、前記環は、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、C1〜4ハロアルキル基、‐ORA1基、‐NRA1RB1基、‐CN基、‐NO2基、‐NRA1C(O)RB1基、‐C(O)NRA1RB1基、‐NRA1SO2RB1基、‐SO2NRA1RB1基、‐SO2RA1基、‐C(O)RA1基、‐C(O)ORA1基およびC3〜6シクロアルキル基からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の基で置換され、
het3は、非置換または置換され得る6員の複素環であり、置換されている場合、前記環は、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、C1〜4ハロアルキル基、‐ORA1基、‐NRA1RB1基、‐CN基、‐NO2基、‐NRA1C(O)RB1基、‐C(O)NRA1RB1基、‐NRA1SO2RB1基、‐SO2NRA1RB1基、‐SO2RA1基、‐C(O)RA1基、‐C(O)ORA1基およびC3〜6シクロアルキル基からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され、
R1およびR2は、H原子、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、C1〜4ハロアルキル基、‐ORA3基、‐NRA3RB3基およびC3〜6シクロアルキル基からそれぞれ独立して選択され、
R3はH原子、C1〜4アルキル基、C1〜4ハロアルキル基、C3〜6シクロアルキル基からそれぞれ独立して選択され、
R4はハロゲン原子、C1〜4アルキル基、C1〜4ハロアルキル基、‐CN基、‐ORA4基、‐NRA4RB4基、‐SO2RA4基、C3〜6シクロアルキル基、C3〜6ハロシクロアルキル基からそれぞれ独立して選択され、
mは、1、2または3から選択され、
nは、0、1または2から選択され、そして
RA1、RB1、RA2、RB2、RA3、RB3、RA4およびRB4は、H原子、C1〜4アルキル基、C1〜4ハロアルキル基からそれぞれ独立して選択される。
ついて特段の努力を要せずに(実験的または理論的に)決定することができる。
(i)本発明の化合物を所望の酸または塩基と反応させること、
(ii)本発明の化合物の適切な前駆体から酸または塩基に不安定な保護基を除去すること、または所望の酸または塩基を用いて適切な環状前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環すること、または、
(iii)本発明の化合物の1つの塩を適切な酸または塩基との反応させる、または、適切なイオン交換カラムによって別の塩に変換すること、
の3つの方法のうちの1つ以上によって調製することができる。
(i)アルキル化剤のような抗増殖/抗腫瘍薬またはそれらの組み合わせ(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、ウラシルマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、クロルメチン、ブスルファン、テモゾロミド、ニトロソウレア、イホスファミド、メルファラン、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミド、カルムスチン、ロムスチン、ストロプトゾシンおよびダカルバジン);代謝拮抗薬(例えば、ゲムシタビンおよび葉酸拮抗薬、例えば、5‐フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、フロクスリジン、シタラビン、6‐メルカプトプリン、6‐チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビンおよびヒドロキシウレア);抗生物質(例えば、アドリアマイシンなどのアントラサイクリン系薬剤、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、および、ミスラマイシン)、および、有糸***阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイドおよびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイドおよびポロキナーゼ阻害剤)、および、プロテアソーム阻害剤(例えば、カルフィルゾミブおよびボルテゾミブ)、および、インターフェロン療法、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドやテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、ミトキサントロン、および、カンプトテシン)、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン, シタラビン、パクリタキセル(タキソール)、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、ミスラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンC、L‐アスパラギナーゼ、インターフェロン(特にIFN‐a)、エトポシド、および、テニポシド;
(ii)抗エストロゲン剤などの細胞***阻害剤(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および、酢酸シプロテロン)、LHRH拮抗剤またはLHRH作用薬(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、黄体ホルモン剤(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)、および、フィナステリドなどの5α‐レダクターゼ阻害剤;およびナベルベン、CPT‐II、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェン、シクロホスファミド、イホスファミド、および、ドロロキシフェン;
(iii)抗侵入剤(例えば、ダサチニブおよびボスチニブ(SKI‐606))、および、メタロプロテアーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤、または、ヘパラナーゼ抗体;
(iv)成長因子機能阻害剤、例えば、このような阻害剤は増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体を含み、例えば、抗erbB2抗体であるトラスツズマブ(ハーセプチン)、抗EGFR抗体であるパニツムマブ、抗erbB1抗体であるセツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリー阻害剤(例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、6‐アクリルアミド‐N‐(3‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)‐7‐(3‐モルホリノプロポキシ)‐キナゾリン‐4‐アミノ(CI 1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、および、ラパチニブのなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤)、CTLA‐4、4−IBBおよびPD‐1などの共刺激分子抗体、または、サイトカイン(IL‐10、TGF‐beta)阻害剤;肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤;インスリン増殖因子ファミリー阻害剤;アポトーシス制御タンパク質調節剤(例えば、Bcl‐2阻害剤);イマチニブおよび/またはニロチニブ(AMN107)などの血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤;セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤 (ファルネシル転移酵素阻害剤などのRas/Rafシグナル伝達阻害剤、例えば、ソラフェニブ、ティピファニブおよびロナファーニブ)、MEKおよび/またはAKTキナーゼによる細胞シグナル伝達の阻害剤、c‐kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF‐1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤、および、CDK2および/またはCDK4阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤;および、CCR2、CCR4またはCCR6調節剤;
(v)血管内皮増殖因子の機能を阻害する薬剤などの血管新生抑制剤(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(アバスチン))、サリドマイド、レナリドマイド、また、例えば、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブ、および、パゾパニブ)
(vi)異常p53や異常BRCA1またはBRCA2などの異常遺伝子を交換する方法を含む、遺伝子療法
(vii)例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン(ゼヴァリン)およびオファツムマブなどの抗体療法を含む免疫療法;インターフェロンαのようなインターフェロン、IL‐2(アルデスロイキン)のようなインターロイキン;インターロイキン阻害剤、例えばIRAK4阻害剤;HPVワクチン、例えば、ガーダシル、サーバリックス、オンコファージおよびシプロイセルT(プロベンジ)などの予防ワクチンおよび治療ワクチンを含む癌ワクチン;gp100;樹状細胞ベースのワクチン(Ad.p53 DCなど);Toll様受容体修飾物質、例えばTLR−7またはTLR−9アゴニスト;
(viii)細胞毒性薬剤、例えば、フルダラビン(フルダラ)、クラドリビン、ペントスタチン(ニペント);
(ix)グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドを含む、コルチコステロイドなどのステロイド、例えば、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、クロプレドノール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、イソニコチン酸デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、吉草酸ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン一水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、ピバール酸チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、および、それぞれの薬学的に許容される誘導体。ステロイドの組み合わせ、例えば、この段落で挙げられた2以上ステロイドの組み合わせを使用することもできる;
(x)標的療法、例えばPI3Kd阻害剤、例えば、イデラリシブおよびペリホシン;PD‐1、PD‐L1、PD‐L2およびCTL4‐Aの修飾因子、抗体およびワクチン;IDO阻害剤(例えば、インドキモイド);抗PD‐1モノクローナル抗体(例えば、MK−3475およびニボルマブ);抗PDL1モノクローナル抗体(例えば、MEDI‐4736およびRG‐7446);抗PDL2モノクローナル抗体;および抗CTLA‐4抗体(例えば、イピリムマブ);
(xi)抗ウイルス剤、例えば、逆転写酵素阻害剤(例えば、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、アデフォビルジピボキシル、ロブカビル、BCH‐10652、エムトリシタビン、ベータ‐L‐FD4(3’‐ジクレオキシ‐5‐フルオロ‐シチジン)、(−)‐ベータ‐D‐2,6‐ジアミノ‐プリンジオキソラン、および、ロデナシン)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(例えば、ネビラピン、デラビラジン、エファビレンツ、PNU‐142721、AG‐1549、MKC‐442(1‐エトキシ‐メチル)‐5‐(1‐メチルエチル)‐6‐(フェニルメチル)‐(2,4(1H,3H)ピリミジンオン)、および(+)‐アラノライドAおよびB)、および、プロテアーゼ阻害剤(例えば、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ラシナビル、DMP‐450、BMS‐2322623、ABT‐378およびAG‐1549);
(xii)キメラ抗原受容体、抗癌ワクチンおよびアルギナーゼ阻害剤。
(i)グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドを含むコルチコステロイドなどのステロイド、例えば、アルクロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、クロプレドノール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、イソニコチン酸デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、吉草酸ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン一水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、ピバール酸チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、および、それぞれの薬学的に許容される誘導体。ステロイドの組み合わせ、例えば、この段落で挙げられた2以上ステロイドの組み合わせを使用することもできる;
(ii)TNF阻害剤、例えば、エタネルセプト;モノクローナル抗体(例えば、インフリキシマブ(レミケード)、アダリムマブ(ヒュミラ)、セルトリズマブペゴル(シムジア)、ゴリムマブ(シンポニー));融合タンパク質(例えば、エタネルセプト(エンブレル));および5‐HT2Aアゴニスト(例えば、2,5‐ジメトキシ‐4‐ヨードアンフェタミン、TCB‐2、リゼルギン酸ジエチルアミド(LSD)、リセルギン酸ジメチルアゼチジド);
(iii)抗炎症薬、例えば、非ステロイド系抗炎症薬;
(iv)ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤/葉酸代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート、トリメトプリム、ブロジモプリム、テトロキソプリム、イクラプリム、ペメトレキセド、ラルチトレキセドおよびプララトレキサート;
(v)免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ピメクロリムス、アンジオテンシンII阻害剤(例えば、バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン)、およびACE阻害剤、例えば、スルフヒドリル含有剤(例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル)、ジカルボン酸含有剤(例えば、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル)、リン酸含有薬剤(例えば、ホシノプリル)、カソキニン、ラクトキニン、ラクトトリペプチド。
溶媒、試薬および出発物質は、商業ベンダーから購入し、特に断らない限り、受け入れたままの状態で使用した。すべての反応は、特に明記しない限り、室温で行った。化合物の同定および純度の確認は、Waters Acquity SQ Detector 2(ACQ‐SQD2#LCA081)を用いてLCMS UVにより実施した。ダイオードアレイ検出器の波長は254nMであり、MSはポジティブおよびネガティブのエレクトロスプレーモード(m/z:150‐800)であった。2μLのアリコートを、40℃で維持された保護カラム(0.2μm×2mmフィルター)およびUPLCカラム(C18、50×2.1mm、<2μm)に注入した。試料は、下記の表1に概略を示した勾配によるA(0.1%(v/v)ギ酸水溶液)およびB(0.1%(v/v)ギ酸アセトニトリル溶液)からなる移動相系を用いて0.6mL/分の流速で溶出した。保持時間RTは分単位で報告されている。
MS方法2:RT:0.79分、ES+ m/z 210.1[M+H]+
1H NMR (400MHz,CDCl3) δ/ppm:10.39‐10.50(bs,1H),8.96‐8.71(1H,d,J=5.1Hz,1H),8.44‐8.47(d,J=4.9Hz,1H),7.43‐7.55(m,3H),7.21‐7.25(1H,d,J=4.9Hz,1H),6.71‐6.74(d,J=3.2Hz,1H),2.79(s,3H)
MS方法2: RT 0.45 min、ES+ m/z 172.9 [M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ/ppm:9.08(s,1H),8.71‐8.73(d,J=1.9Hz,1h),8.58‐8.6 (m,1H),8.45‐8.47(d,J=2.5Hz,1H),8.10‐8.14(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.54‐6.57(d,J=8.7Hz,1H),6.41‐6.47(bs,2H)
MS方法2:RT 1.10分、ES+ m/z 249 [M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ/ppm: 8.96‐8.99(d,J=1.5Hz,1H),8.91‐8.93 (m,1H),8.85‐8.89 (bs,1H),8.58‐8.61(m,1H),8.48‐8.50(d,J=2.5Hz,1H),8.27‐8.35(m,2H),4.17(s,2H)
MS方法1:RT:2.43分、ES+ m/z 422.1 [M+H]+
1H NMR (400MHz,DMSO) δ/ppm:12.27(s,1H),9.31‐9.33(d,J=1.5Hz,1H),9.14‐9.16(d,J=1.9Hz,1H),8.72‐8.74(m,1H),8.61‐8.65(m,2H),8.51‐8.55(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),8.35‐8.37(d,J=4.9Hz,1H),8.12−8.17(d,J=8.7Hz,1H),7.73‐7.76(d,J=3.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.58‐7.61(d,J=5.0Hz,1H),7.34−7.37(d,J=5.0Hz,1H),6.75‐6.77(d, J=3.5Hz,1H),5.35(s,2H),2.61(s,3H)
実施例2:
以下の化合物を、4‐ブロモ‐7‐アザインドールを適切な5,6−縮合ブロモ‐ヘテロアリールで置換する一般スキーム1と同様の方法で調製した。
一般スキーム2:
本発明のさらなる化合物は、以下の経路と同様にして調製することができる。
MS方法2:RT3.11分、ES+ m/z 366 [M+H]+
1H NMR(400MHz,d6‐DMSO)δ/ppm:11.3(s,1H),9.32(d,1H,J=1.6Hz),9.14(dd,1H,J=2.5,0.8Hz),8.71(dd,1H,J=2.5,1.6Hz),8.64(dd,1H,J=2.5Hz),8.52(dd,1H,J=8.8,2.5Hz),8.11(d,1H,J=8.8Hz),7.96(s,1H),7.81(d,1H,J=3.6Hz),6.71(d,1H,J=3.6Hz),5.34(s,2h)
実施例3:2‐[4‐(2‐メチル‐4‐ピリジル)ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル]‐N‐(5‐ピラジン‐2‐イル‐2‐ピリジル)アセトアミド
MS方法1:RT 2.30分、ES+ m/z 423[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6‐DMSO)δ/ppm: 11.3(s,1H),9.32(d,1H,J=1.5Hz),9.15(dd,1H,J=2.4,0.6Hz),8.93(s,1H),8.73(dd,1H,J=2.5,1.5Hz),8.69(d,1H,J=5.2Hz),8.64(d,1H,J=2.5Hz),8.53(dd,1H,J=8.8,2.5Hz),8.13(d,1H,J=8.8Hz),8.00(bs,1H),7.94(dd,1H,J=5.2,1.5Hz),7.85(d,1H,J=3.8Hz),7.08(s,1H,J=3.8Hz),5.38(s,2H),2.64(s,3H)
実施例4:
6‐クロロ‐7‐デアザプリンを適切な5,6‐縮合クロロヘテロアリルおよび(2‐メチル‐4‐ピリジニル)ボロン酸と適切なヘテロアリルボロン酸で置換した一般スキーム2と同様にして、以下の化合物を調製した。
本発明のさらなる化合物は、以下の経路と同様に調製することができる。
MS方法2:RT 1.25分、ES+ m/z 250[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:8.45(d,1H,J=2.8Hz),8.40 (bs,1H),8.05(dd,1H,J=8.6,2.8Hz),7.48(d,1H,J=8.6Hz),4.22(s,2H)
中間体6:N‐(6‐ブロモ‐3‐ピリジル)‐2‐[4‐(2‐メチル‐4‐ピリジル)ピロロ[2,3‐b]ピリジン‐1‐イル]アセトアミド
MS方法2:RT 1.13分、ES+ m/z 423[M+H]+
1H NMR (400MHz,d6‐DMSO) δ/ppm:10.83(s,1H),8.63‐8.61(m,2H),8.35(d,1H,J=5.0Hz),7.98(dd,1H,J=8.7,2.8Hz),7.72(d,1H,J=3.6Hz),7.52(bs,1H),7.62(dd,1H,J=8.7,0.4Hz),7.58(dd,1H,J=5.0,1.5Hz),7.35(d,1H,J=4.9Hz),6.75(d,1H,J=3.6Hz),5.26(s,2H),2.60(s,3H)
実施例5:2‐[4‐(2‐メチル‐4‐ピリジル)ピロロ[2,3‐b]ピリジン‐1‐イル]‐N‐(6‐ピラジン‐2‐イル‐3‐ピリジル)アセトアミド
MS方法1:RT 2.36分、ES+ m/z422 [M+H]+
1H NMR(400MHz,d6‐DMSO)δ/ppm:10.94(s,1H),9.49(d, 1H, J=1.4Hz),8.93(d,1H,J=2.4Hz),8.71(dd,1H,J=2.4,1.5Hz),8.67(d,1H,J=2.5Hz),8.63(d,1H,J=5.1Hz),8.37(d,1H,J=5.1Hz),8.34(d,1H,J=8.6Hz),8.25(dd,1H,J=8.6,2.5Hz),7.76(d,1H,J=3.7Hz),7.66(bs,1H),7.59(d,1H,J=5.2Hz),7.36(d,1H,J=4.9Hz),6.77(d,1H,J=3.7Hz),5.32 (s,2H),2.60(s,3H)
実施例6:
適切な5,6‐縮合クロロヘテロアリルおよびヘテロアリルボロン酸を用いる一般スキーム3と同様にして、以下の化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:8.80(s,1H),8.22(s,1H),6.05(dd,1H,J=10.4,2.5Hz),4.15‐4.10(m,1H),3.85‐3.77(m, 1H),2.68‐2.57(m,1H),2.21‐2.12(m,1H),2.03‐1.95(m,1H),1.95‐1.77(m,2H),1.69‐1.63(m,1H)
中間体8:4‐(2‐メチル‐4‐ピリジル)‐1‐テトラヒドロピラン‐2‐イル‐ピラゾロ[3,4‐d]ピリミジン
MS方法2:RT 1.16分、ES+ m/z296 [M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:9.16(s, 1H)、8.78(dd,1H,J=5.2,0.6Hz),8.43(s,1H),7.92(bs,1H),7.81(ddd,1H,J=5.2,1.7,0.6Hz),6.17(dd,1H,J=10.4,2.6Hz),4.20‐4.14(m,1H),3.90‐3.82(m,1H),2.74(s,3H),2.72‐2.63(m,1H),2.24‐2.15(m,1H),2.07‐2.00(m,1H),1.87‐1.65(m,3H)
中間体9:4‐(2‐メチル‐4‐ピリジル)‐1H−ピラゾロ[3,4‐d]ピリミジン
MS方法2:RT 0.74分、ES+ m/z 210 [M+H]+
1H NMR(400MHz,d6‐DMSO)δ/ppm:14.35(bs,1H),9,13(s,1H),8.84(s,1H),8.72(d,1H,J=5.3Hz),8.10(bs,1H),8.04(d,1H,J=5.3),2.66(s,3H)
実施例7:2‐[4‐(2‐メチル‐4‐ピリジル)ピラゾロ[3,4‐d]ピリミジン‐1‐イル]‐N‐(5‐ピラジン‐2‐イル‐2‐ピリジル)アセトアミド
MS方法2:RT 1.08分、ES+ m/z 424[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6‐DMSO)δ/ppm:11.4(s,1H),9.32(d,1H,J=1.5Hz),9.18(s,1H),9.15(d,1H,J=2.6Hz),8.94(s,1H),8.75‐8.72(m,2H),8.64(d,1H,J=2.5Hz),8.53(dd,1H,J=8.8,2.5Hz),8.12(s,1H),8.11(d,1H,J=5.8Hz),8.08(d,1H,J=5.2Hz),5.58(s,2H),2.67(s,3H)
実施例8:
適切な5,6‐縮合クロロヘテロアリルおよびヘテロアリルボロン酸を用いる一般スキーム4と同様にして、以下の化合物を調製した。
本発明のさらなる化合物は、以下の経路と同様の方法で調製することができる
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:8.21(d,1H,J=5.4Hz,7.39(d,1H,J=3.5Hz),7.12(d,1H,J=5.4Hz),6.74(dd,1H,J=3.5Hz),1.93(hept,3H,J=7.2Hz),1.19(d,18H,J=7.2Hz)
中間体10:(4‐クロロ‐5‐フルオロ‐ピロロ[2,3‐b]ピリジン‐1‐イル)−トリイソプロピルシラン:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:8.18(d,1H,J=2.0Hz),7.41(d,1H,J=3.5Hz),6.68(d,1H,J=3.5Hz),1.86(hept,3H,J=7.6Hz),1.14(d,18H,J=7.6Hz)
中間体11:[5‐フルオロ‐4‐(2‐メチル‐4‐ピリジル)ピロロ[2,3‐b]ピリジン‐1‐イル‐トリイソプロピルシラン
MS方法2:RT 2.48分,ES+ m/z 384 [M+H]+
1H NMR (400MHz,CDCl3)δ/ppm:8.66(d,1H,J=5.2Hz),8.24(d,1H,J=2.9Hz),7.50(bs,1H),7.44‐7.41(m,2H),6.59(d,1H,J=3.6Hz),2.68(s,3H),1.87(hept,3H,J=7.7Hz),1.16(d,18H,J=7.7Hz)
中間体12:5‐フルオロ‐4‐(2‐メチル‐4‐ピリジル)‐1H‐ピロロ[2,3‐b]ピリジン
MS方法2:RT 0.90分,ES+ m/z 228[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:9.41(bs,1H),8.69(d,1H,J=5.2Hz),8.32(d,1H,J=3.1Hz),7.50(bs,1H),7.47(dd,1H,J=3.5,2.5Hz),7.44(d,1H,J=3.1Hz),6.56(dd,1H,J=3.5,2.0Hz),2.69(s,3H)
実施例9:2‐[5‐フルオロ‐4‐(2‐メチル‐4‐ピリジル)ピロロ[2,3‐b]ピリジン‐1‐イル]‐N‐(5‐ピラジン‐2‐イル‐2‐ピリジル)アセトアミド
MS方法1:RT 2.58分,ES+ m/z 440 [M+H]+
1H NMR(400MHz,d6‐DMSO)δ/ppm:11.28(s,1H),9.32(d,1H,J=1.5Hz),9.15(dd,1H,J=2.5,0.7Hz),8.73(dd,1H,J=2.5,1.5Hz),8.66(d,1H,J=5.2Hz),8.64(d,1H,J=2.5Hz),8.53(dd,1H,J=8.8,2.5Hz), 8.38(d,1H,J=2.9Hz),8.14(d,1H,J=8.8Hz),7.79(d,1H,J=3.5Hz),7.56(s,1H),7.49(d,1H,J=5.2Hz),6.56(d,1H,J=3.5Hz),5.34(s,2H),2.60(s,3H)
実施例10:
適切な5,6‐縮合クロロヘテロアリルを用いる一般スキーム5と同様の方法で、以下の化合物を調製した。
以下の経路と同様の方法で本発明のさらなる化合物が調製できた。
MS方法1:RT 3.52分、ES+ m/z 365.1/367.0 [M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:9.00‐9.02(d,J=1.5Hz,1H),8.90‐8.93(m,1H),8.64‐8.67(m,1H),8.55‐8.57(d, J=2.4Hz,1H),8.30‐8.39(m,3H),7.40‐7.43(d,J=3.6Hz,1H),7.23‐7.25(d,J=5.3Hz,1H),6.74‐6.76(d,J=3.6Hz,1H),5.23(s,2H)
実施例11:2‐[4‐(1‐ピペリジル)ピロロ[2,3‐b]ピリジン‐1‐イル]‐N‐(5‐ピラジン‐2‐イル‐2‐ピリジル)アセトアミド
MS方法1:RT 2.81分、ES+ m/z 414.1 [M+H]+1
H NMR (400MHz,D6‐DMSO) δ/ppm:11.13(bs,1H),9.30‐9.32(d,J=1.5Hz,1H),9.12‐9.14(m,1H),8.71‐8.74(m,1H),8.63‐8.64(d,J=2.6Hz,1H),8.50‐8.54(dd,J=2.6,8.9Hz,1H),8.11‐8.16(d,J=8.7Hz,1H),7.91‐7.94(d,J=5.5Hz,1H),7.33‐7.35(d,J=3.5Hz,1H),6.48‐6.50(d,J=3.7Hz,1H),6.44‐6.47(d,J=5.5Hz,1H),5.19(s,2H),3.40‐3.46(m,4H),1.62‐1.71(m,6H).
実施例12:
一般スキーム6に記載の方法を用いて、ピペリジンを適切な飽和アミンで置き換えて、以下の化合物を調製した。
Claims (28)
- 式(I)の化合物であり、
het1は、5員環およびN、OまたはSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む8または9員の複素二環であり、前記8または9員の複素二環は非置換、または、置換されていて、置換されている場合、前記環は、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、C1〜4ハロアルキル基、‐ORA2基、‐NRA2RB2基、‐CN基、‐SO2RA2基およびC3〜6シクロアルキル基からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の基で置換され、het2は、非置換または置換され得る5または6員の複素環であり、置換されている場合、前記環は、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、C1〜4ハロアルキル基、‐ORA1基、‐NRA1RB1基、‐CN基、‐NO2基、‐NRA1C(O)RB1基、‐C(O)NRA1RB1基、‐NRA1SO2RB1基、‐SO2NRA1RB1基、‐SO2RA1基、‐C(O)RA1基、‐C(O)ORA1基およびC3〜6シクロアルキル基からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の基で置換され、het3は、非置換または置換され得る6員の複素環であり、置換されている場合、前記環は、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、C1〜4ハロアルキル基、‐ORA1基、‐NRA1RB1基、‐CN基、‐NO2基、‐NRA1C(O)RB1基、‐C(O)NRA1RB1基、‐NRA1SO2RB1基、‐SO2NRA1RB1基、‐SO2RA1基、‐C(O)RA1基、‐C(O)ORA1基およびC3〜6シクロアルキル基からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の基で置換され、R1およびR2は、H原子、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、C1〜4ハロアルキル基、‐ORA3基、‐NRA3RB3基およびC3〜6シクロアルキル基からそれぞれ独立して選択され、R3はH原子、C1〜4アルキル原子、C1〜4ハロアルキル基、C3〜6シクロアルキル基からそれぞれ独立して選択され、
R4はハロゲン原子、C1〜4アルキル基、C1〜4ハロアルキル基、‐CN基、‐ORA4基、‐NRA4RB4基、‐SO2RA4基、C3〜6シクロアルキル基、C3〜6ハロシクロアルキル基からそれぞれ独立して選択され、mは、1、2または3から選択され、nは、0、1または2から選択され、そしてRA1、RB1、RA2、RB2、RA3、RB3、RA4およびRB4は、H原子、C1〜4アルキル基、C1〜4ハロアルキル基からそれぞれ独立して選択される化合物。 - 前記化合物が、式(IIa)または(IIb)の化合物である、請求項1に記載の化合物。
- het2が、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサジン、ジオキシン、ジオキサン、チアジン、オキサチアンおよびジチアンから選択される非置換または置換された環を表す、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- het3が、非置換または置換されていて、少なくとも1個の窒素原子を含む、芳香族の飽和または不飽和の6員複素環を表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- het3が、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペラジン、ジオキシン、ジオキサン、モルホリンおよびチオモルホリンから選択される非置換または置換された環を表す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- het1が、5員環を含み、N、OまたはSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む、置換された、または、非置換のC8‐9二環式ヘテロアリル基を表す、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- het1が、非置換、または、置換された、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、プリン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、アザインドール及びアザイソインドールから選択される基を表す請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2が、H原子、クロロ基、フルオロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、‐OCF3基、‐OH基、‐OMe基、‐OEt基、‐NH2基、‐NHMe基および‐NMe2基からそれぞれ独立して選択することができる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がHまたはメチルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、H原子、クロロ基、フルオロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、‐OCF3基、‐OH基、‐OMe基、‐OEt基、‐NH2基、‐NHMe基および‐NMe2基からそれぞれ独立に選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- mが1である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- nが0である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 化合物が以下から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 薬剤として使用するための請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物がWntシグナル伝達の調節に使用するためのものである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- Porcnの阻害によって調節することができる病態の治療に使用するための請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- Porcnの阻害によって治療可能な病態が、癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫、および白血病から選択され得る、請求項16に記載の使用のための化合物。
- 病態が、食道扁平上皮癌、胃癌、神経膠芽腫、星状細胞腫、網膜芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、基底細胞癌、非小細胞肺癌、脳腫瘍、ホルモン不応性前立腺癌、前立腺癌、転移性乳癌、乳癌、転移性膵癌、膵臓癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、頭頸部扁平上皮癌、および頭頸部癌、から選択される、請求項16または請求項17に記載の化合物。
- 病態が、皮膚線維症、特発性肺線維症、間質性腎線維症、肝線維症、蛋白尿症、腎移植拒絶反応、変形性関節症、パーキンソン病、嚢胞様黄斑浮腫、ブドウ膜炎付随性嚢胞様黄斑浮腫、網膜症、糖尿病性網膜症、および、未熟児網膜症から選択される、請求項16または請求項17に記載の化合物。
- 癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫、および白血病から選択される病態の治療に使用するための請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- 病態が、食道扁平上皮癌、胃癌、神経膠芽腫、星状細胞腫、網膜芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、基底細胞癌、非小細胞肺癌、脳腫瘍、ホルモン不応性前立腺癌、前立腺癌、転移性乳癌、乳癌、転移性膵癌、膵臓癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、頭頸部扁平上皮癌、および頭頸部癌、から選択される、請求項20に記載の化合物。
- 病態が、皮膚線維症、特発性肺線維症、間質性腎線維症、肝線維症、蛋白尿症、腎移植拒絶反応、変形性関節症、パーキンソン病、嚢胞様黄斑浮腫、ブドウ膜炎付随性嚢胞様黄斑浮腫、網膜症、糖尿病性網膜症、および、未熟児網膜症から選択される、請求項20に記載の化合物。
- 癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫、および白血病から選択される病態の治療方法であって、治療量の請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
- 病態が、食道扁平上皮癌、胃癌、神経膠芽腫、星状細胞腫、網膜芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、基底細胞癌、非小細胞肺癌、脳腫瘍、ホルモン不応性前立腺癌、前立腺癌、転移性乳癌、乳癌、転移性膵癌、膵臓癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、頭頸部扁平上皮癌、および頭頸部癌、から選択される請求項23に記載の方法。
- 病態が、皮膚線維症、特発性肺線維症、間質性腎線維症、肝線維症、蛋白尿症、腎移植拒絶反応、変形性関節症、パーキンソン病、嚢胞様黄斑浮腫、ブドウ膜炎付随性嚢胞様黄斑浮腫、網膜症、糖尿病性網膜症、および、未熟児網膜症から選択される、請求項23に記載の方法。
- Porcnによって調節される病態の治療のための医薬品の製造において、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物を使用する方法。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤。
- 医薬組成物が追加の医薬活性物質を含む組み合わせ製品である、請求項27に記載の医薬組成物。
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