JP2017529378A - Ｃ５ａＲアンタゴニスト製造における方法及び中間体 - Google Patents

Abstract

本発明は、選択されたＣ５ａＲアンタゴニスト化合物を作製するための中間体及び方法を提供するものである。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全内容が本明細書において参照により援用される、２０１４年９月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／０５７，１０７号明細書に対する優先権の利益を主張するものである。

連邦政府資金による研究開発のもとに為された発明に対する権利に関する記載
適用されず。

表、又はコンパクトディスク上で提出されたコンピュータープログラムリストの付属書である「配列表」への参照
適用されず。

発明の背景
補体系は、免疫複合体の排除、ならびに感染性因子、外来性抗原、ウイルス感染細胞及び腫瘍細胞に対する免疫反応において、中心的な役割を果たしている。補体系の不適切な活性化又は過剰な活性化は、重篤な炎症及びその結果としての組織破壊による有害な、場合によっては生命を脅かす転帰をもたらし得る。これらの転帰は臨床上、敗血症性ショック、心筋及び腸の虚血／再かん流障害、移植片拒絶、臓器不全、腎炎、病的炎症、ならびに自己免疫性疾患をはじめとする様々な疾患で現れる。

補体経路の活性化は、たとえばＣ３ａ、Ｃ４ａ及びＣ５ａのアナフィラトキシン、ならびにＣ５ｂ−９細胞膜障害複合体（ＭＡＣ：ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｔｔａｃｋ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）などの補体タンパク質の生物活性断片を生じさせ、それらすべてが白血球走化性に作用し、マクロファージ、好中球、血小板、肥満細胞及び内皮細胞を活性化させ、ならびに血管透過性、細胞溶解及び組織損傷を増大させることにより、炎症反応を調節する。

補体Ｃ５ａは、補体系の最も強力な炎症促進性のメディエーターの１つである。（アナフィラキシー性Ｃ５ａペプチドは、炎症反応の惹起においてＣ３ａよりもモル基準で１００倍強力である）。Ｃ５ａは、Ｃ５（１９０ｋＤの分子量）の活性型である。Ｃ５ａはおよそ８０μｇ／ｍｌでヒト血清中に存在している（Ｋｏｈｌｅｒ， Ｐ． Ｆ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ９９： １２１１−１２１６ （１９６７））。Ｃ５ａはαとβの２つのポリペプチド鎖から構成されており、当該鎖のそれぞれのおおよその分子量は１１５ｋＤと７５ｋＤである（Ｔａｃｋ， Ｂ． Ｆ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １８： １４９０−１４９７ （１９７９））。一本鎖プロ分子として生合成された後、Ｃ５はプロセッシングと分泌の間に二鎖構造へと酵素的に開裂される。開裂後、当該二鎖は少なくとも１つのジスルフィド結合ならびに非共有結合性相互作用により結び付けられる（Ｏｏｉ， Ｙ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １２４： ２４９４−２４９８（１９８０））。

Ｃ５は補体経路活性化の間にＣ５ａ断片とＣ５ｂ断片に開裂される。Ｃ５活性化に寄与する転換酵素は、古典的経路に関してはＣ４ｂ、Ｃ２ａ及びＣ３ｂのマルチサブユニット複合体であり、副経路（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｐａｔｈｗａｙ）に関しては（Ｃ３ｂ）₂、Ｂｂ及びＰのマルチサブユニット複合体である（Ｇｏｌｄｌｕｓｔ， Ｍ． Ｂ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １１３： ９９８−１００７ （１９７４）； Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ， Ｒ． Ｄ． ｅｔ ａｌ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ７５： ３９４８−３９５２ （１９７８））。Ｃ５はα鎖の７４〜７５位（Ａｒｇ−Ｌｅｕ）で開裂されることにより活性化される。活性化後、α鎖のアミノ末端部分から１１．２ｋＤ、７４アミノ酸ペプチドのＣ５ａが放出される。Ｃ５ａとＣ３ａの両方ともが好中球と単球の強力な刺激性物質である（Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ， Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ ７６： １６３１−１６３８ （１９９０）； Ｈａｅｆｆｎｅｒ−Ｃａｖａｉｌｌｏｎ， Ｎ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １３８： ７９４−７００ （１９８７）； Ｃａｖａｉｌｌｏｎ， Ｊ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０： ２５３−２５７ （１９９０））。

アナフィラキシー性に加え、Ｃ５ａは好中球（Ｗａｒｄ， Ｐ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １０２： ９３−９９ （１９６９））、好酸球（Ｋａｙ， Ａ． Ｂ． ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２４： ９６９−９７６ （１９７３））、好塩基球（Ｌｅｔｔ−Ｂｒｏｗｎ， Ｍ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １１７： ２４６−２５２ １９７６））及び単球（Ｓｎｙｄｅｒｍａｎ， Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｓｏｃ． Ｅｘｐ． Ｂｉｏｌ． Ｍｅｄ． １３８： ３８７−３９０ １９７１））の走化性移動を誘導する。

Ｃ５ａのアナフィラキシー性の効果と走化性の効果はＣ５ａ受容体との相互作用を介して調節されていると考えられている。ヒトＣ５ａ受容体（Ｃ５ａＲ）は、５２ｋＤの膜結合型Ｇタンパク質共役受容体であり、好中球、単球、好塩基球、好酸球、肝細胞、肺平滑筋及び内皮細胞ならびに腎糸球体の組織に発現している（Ｖａｎ−Ｅｐｐｓ， Ｄ． Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １３２： ２８６２−２８６７ （１９８４）； Ｈａｖｉｌａｎｄ， Ｄ． Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５４：１８６１−１８６９ （１９９５）； Ｗｅｔｓｅｌ， Ｒ． Ａ．， Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｌｅｆｆ． ４４： １８３−１８７ （１９９５）； Ｂｕｃｈｎｅｒ， Ｒ． Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５５： ３０８−３１５ （１９９５）； Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈ， Ｄ． Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ７５： ３９４３−３９４７ （１９７８）； Ｚｗｉｒｎｅｒ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３６：８７７−８８４ （１９９９））。Ｃ５ａＲのリガンド結合部位は複雑であり、少なくとも２つの物理的に別の結合ドメインからなる。１つはＣ５ａのアミノ末端（アミノ酸１〜２０）とジスルフィド結合中心（アミノ酸２１〜６１）に結合し、一方でもう１つはＣ５ａのカルボキシ末端（アミノ酸６２〜７４）に結合する（Ｗｅｔｓｅｌ， Ｒ． Ａ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ７： ４８−５３ （１９９５））。

最近になって非ペプチド系Ｃ５ａ受容体アンタゴニストが文献に報告された（たとえばＳｕｍｉｃｈｉｋａ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． （２００２）， ２７７， ４９４０３−４９４０７）。非ペプチド系Ｃ５ａ受容体アンタゴニストはラットにおいてエンドトキシン性ショックの治療に有効であること（Ｓｔｒａｃｈａｍ， Ａ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌ． （２０００）， １６４（１２）： ６５６０−６５６５）、及びラットモデルにおいてＩＢＤの治療に有効であること（Ｗｏｏｄｒｕｆｆ， Ｔ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００３， １７１： ５５１４−５５２０）が報告されている。非ペプチド系Ｃ５ａ受容体モジュレーターは、ニューロジェン社（Ｎｅｕｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（たとえば、国際公開第２００４／０４３９２５号パンフレット、国際公開第２００４／０１８４６０号パンフレット、国際公開第２００５／００７０８７号パンフレット、国際公開第０３／０８２８２６号パンフレット、国際公開第０３／０８８２８号パンフレット、国際公開第０２／４９９９３号パンフレット、国際公開第０３／０８４５２４号パンフレット）、ドンぺ社（Ｄｏｍｐｅ Ｓ．Ｐ．Ａ）（国際公開第０２／０２９１８７号パンフレット）及びクイーンランド大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｑｕｅｅｎｌａｎｄ）（国際公開第２００４／１００９７５号パンフレット）により特許文献中に記載されている。

さらに最近になって、Ｃ５ａＲアンタゴニストとしての活性を有する化合物が特定され、米国特許第８，４４５，５１５（Ｂ２）号明細書に記載された。概して、当該化合物は以下の式Ａで表され、選択された実施形態では以下の式Ｂを有すると記載されている。

その中で記載されている選択化合物は、特に、その（２Ｒ、３Ｓ）異性体へと分割されているときに活性であり、以下のように提示されている：

化合物ＩＡの製造は図４に提示されており、異性体の古典的な分割をはじめとする非常に長い合成を含む（たとえば、６から７への転換を参照のこと）。

当分野には、ＩＡ、ＩＢ及びＩＣ化合物のより効率的な製造方法に関するニーズが存在する。本開示は、かかる方法ならびに合成経路における中間体を提示するものである。

発明の簡単な概要
１つの態様において、本明細書は式（ｉ−３）：

を有する数種のＣ５ａＲアンタゴニスト、又はその塩の製造に有用な化合物を提示するものであり、
式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、アリール、及びアリール−Ｃ_1-4アルキルから選択され、実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入（（２Ｒ、３Ｒ）、（２Ｓ、３Ｒ）及び（２Ｓ、３Ｓ））が無い。

他の態様において、本明細書は式（ｉｉ−４）：

を有する数種のＣ５ａＲアンタゴニスト、又はその塩の製造に有用な化合物を提示するものであり、式中、Ｒ¹は、Ｃｌ又はＣＦ₃であり、当該化合物は実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入（対応する（２Ｒ、３Ｒ）、（２Ｓ、３Ｒ）及び（２Ｓ、３Ｓ）の異性体）が無い。

さらに他の態様において、本明細書は、式（Ｉ）：

を有する化合物又はその塩を製造する方法を提示するものであり、式中、Ｒ¹は、Ｃｌ又はＣＦ₃であり、Ｒ²は、Ｆ又はＣｌであり、及びＲ³は、Ｈ又はＣＨ₃であり、当該式（Ｉ）の化合物は実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入が無く、当該方法は、
（ａ）式中、ＲはＣ_1-8アルキル、アリール、及びアリール−Ｃ_1-4アルキルから選択され、実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入が無い式（ｉ−３）：

を有する化合物、又はその塩を、式中、ＬＧは脱離基である式：

を有する化合物と、式（ｉ−４）：

の化合物を生成するために充分な条件下で接触させること、及び
（ｂ）当該式（ｉ−４）の化合物を当該式（Ｉ）の化合物へと転換させることであって、当該式（Ｉ）の化合物は実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入が無いこと、
を含む。

さらに他の態様において、本明細書は、式（Ｉ）：

を有する化合物又はその塩を製造する他の方法を提示するものであり、式中、Ｒ¹は、Ｃｌ又はＣＦ₃であり、Ｒ²は、Ｆ又はＣｌであり、及びＲ³は、Ｈ又はＣＨ₃であり、及び式（Ｉ）の化合物は実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入が無く、当該方法は、
（ａ）式（ｉｉ−４）：

を有する化合物又はその塩であって、実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入が無い当該化合物を、式（ｉｉ−５）：

を有する化合物を生成するために充分な条件下で、シクロペンタノン及び還元剤と接触させること、及び
（ｂ）当該式（ｉｉ−５）の化合物と、式：

を有する化合物であって、式中、ＬＧは脱離基である化合物を、実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入がない式（Ｉ）の化合物を生成するために充分な条件下で接触させること、
を含む。

２、３、又は４以上の合成変換を有し、それによって化合物ＩＡ、ＩＢ及び／もしくはＩＣ又はその薬剤的に許容可能な塩が製造される、以下に記載されるさらに他の方法が提示される。

（２Ｒ、３Ｓ）立体化学配置を決定するための水素化工程、次いでシクロペンタノンの還元的アミノ化工程、ピペリジン窒素のベンゾイル化工程、及びＣ３アミド形成のためのアニリンの添加工程を用いた、化合物ＩＡ、ＩＢ及びＩＣの製造に有用な工程を概説するスキームを提示する。 Ｃ３アミド形成（スキーム１の最終工程）が、Ｃ３エステルのＣ３カルボン酸への転換−適切なアニリンを用いた処置で、たとえばＩＡ、ＩＢ及びＩＣなどの化合物をもたらし得る−を介して行われているスキームを提示する。 Ｃ３アミドが合成の早い段階で構築され、次いで水素化を用いて（２Ｒ、３Ｓ）立体化学配置が決定され、次いでシクロペンタノンの還元的アミノ化が行われ、そしてピペリジン窒素のベンゾイル化で完了し、たとえばＩＡ、ＩＢ及びＩＣなどの化合物を提供するスキームを提示する。 （２Ｒ、３Ｓ）立体化学配置を有する化合物７を調製するための古典的分割工程を用いた、米国特許第８，４４５，５１５（Ｂ２）号明細書に記載されるＩＡの製造に関するスキームを提示する。

発明の詳細な説明
定義
それ自身による、又は他の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、別段の記載がない限り、直鎖又は分枝鎖の、指定された炭素原子数を有する炭化水素ラジカルを意味する（すなわち、Ｃ_1-8は、１〜８個の炭素を意味する）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。かかる不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高次のホモログ及び異性体が挙げられる。

「アリール」という用語は、別段の記載がない限り、ポリ不飽和の、典型的には芳香族の、単環、又は縮合された、もしくは共有結合された多環（最大で三環）であり得る炭化水素基を意味する。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられる。上述のアリール環系に対する置換基は、以下に記載される受容可能な置換基の群から選択される。

「アリールアルキル」又は「アリール−Ｃ_1-4アルキル」という用語は、アリール基がアルキル基に付加されているラジカルを含むことが意図される（たとえばベンジル、フェネチルなど）。

上述の用語（たとえば、「アルキル」及び「アリール」など）は、一部の実施形態において、指定されたラジカルの置換型及び非置換型の両方を指定している。各ラジカル型の好ましい置換基を以下に提示する。

アルキルラジカル（しばしばアルキレン、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルと呼称される基を含む）に対する置換基は、ゼロから（２ｍ’＋１）の範囲の数の、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ₂Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）₂Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’Ｒ”、-ＮＲ’Ｓ（Ｏ）₂Ｒ”、−ＣＮ、及び−ＮＯ₂から選択される様々な基であってもよく、ｍ’はかかるラジカル中の炭素原子の総数である。Ｒ’基、Ｒ’’基、及びＲ’’’基は各々独立して、水素、非置換Ｃ_1-8アルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシもしくはＣ_1-8チオアルコキシの基、又は非置換アリール−Ｃ_1-4アルキルの基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に付加されている場合、それらは当該窒素原子と結合して、３員−、４員−、５員−、６員−、又は７員の環を形成してもよい。たとえば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことが意図される。

同様に、アリール基に対する置換基は様々であり、概して、ゼロから、芳香族環系上のオープンな原子価の総数の範囲の数の、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＯ₂Ｒ’、-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）₂Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、-ＮＨ-Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’、-Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’Ｒ”、-ＮＲ’Ｓ（Ｏ）₂Ｒ”、-Ｎ₃、パーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、及びパーフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルから選択され、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は独立して水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8ハロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-8アルケニル、及びＣ_2-8アルキニルから選択される。他の適切な置換基としては、１〜４個の炭素原子のアルキレンの連結により環原子に付加されている上述の各アリール置換基が挙げられる。

アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは任意選択的に、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_q−Ｕ−の置換基で置換されていてもよく、式中、Ｔ及びＵは独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ₂−又は一重結合であり、及びｑは０〜２の整数である。あるいは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意選択的に式−Ａ−（ＣＨ₂）_r−Ｂ−の置換基で置換されていてもよく、式中、Ａ及びＢは独立して−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’−、又は一重結合であり、ｒは１〜３の整数である。そのようにして形成された新たな環の一重結合のうちの１つは任意選択的に二重結合で置き換えられていてもよい。あるいは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意選択的に式−（ＣＨ₂）_s−Ｘ−（ＣＨ₂）_t−の置換基と置き換えられていてもよく、ｓ及びｔは独立して０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、又は−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’−である。−ＮＲ’−及び−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’−中の置換基Ｒ’は、水素又は非置換Ｃ_1-6アルキルから選択される。

本明細書において用いられる場合、本明細書に描写される任意の化学構造中の一重結合、二重結合、又は三重結合と交差する波線の

は、当該一重結合、二重結合、又は三重結合の当該分子の残りの部分への付着点を表す。

それ自身による、又は他の置換基の一部としての「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、別段の記載がない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。さらに、たとえば「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意図される。たとえば、「Ｃ_1-4ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことが意図される。

「接触させること」とは、少なくとも２つの異なる種類のものを、それらが反応できるよう接触させるプロセスを指す。しかしながら、得られる反応産物は、添加された試薬間の反応から直接生成されてもよく、又は反応混合物中で生成され得る添加試薬のうちの１つ以上からの中間体から生成されてもよい。

「〜に充分な条件下で」という用語は、所望される反応を引き起こすことができる、又はある分子の他の分子への転換を引き起こすことができる反応条件（溶媒又は溶媒混合物、反応の進行に伴う温度変化を含む温度選択、反応物の濃度、反応混合物への試薬と反応物の添加の順序、反応時間の長さなどを含む）の選択を指す。

「転換すること」とは、たとえば、ある官能基を他の官能基へと改変すること、２つの分子を結合させ新たな分子を形成させること、又は一部の例においては塩の形成などにより、化合物を異なる化合物へと変化させる、化合物に対する変換の実行を指す。しかしながら、「転換すること」とは、２以上の変換も含んでもよい。

「溶媒」とは、たとえば液体など、溶質を溶解させることができる物質を指す。溶媒は、極性又は非極性であってもよく、プロトン性又は非プロトン性であってもよい。極性溶媒は、典型的には、約５を超える誘電定数を有し、又は約１．０を超える双極子モーメントを有し、及び非極性溶媒は、約５未満の誘導定数を有し、又は約１．０未満の双極子モーメントを有する。プロトン性溶媒は、たとえばヒドロキシ基又はカルボキシ基を有することなどにより、移動させることができるプロトンを有することにより特徴づけられる。非プロトン性溶媒は、そのような基を欠いている。代表的な極性プロトン性溶媒としては、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど）、酸（ギ酸、酢酸など）、及び水が挙げられる。代表的な極性非プロトン性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、及びジメチルスルホキシドが挙げられる。代表的な非極性溶媒としては、アルカン（ペンタン、ヘキサンなど）、シクロアルカン（シクロペンタン、シクロヘキサンなど）、ベンゼン、トルエン、及び１，４−ジオキサンが挙げられる。

「還元剤」とは、原子を高度な酸化状態から低度の酸化状態へと還元することができる剤を指す。還元剤としては、限定されないが、亜鉛、鉄、Ｒａｎｅｙニッケル、プラチナ、イリジウム、ロジウム、パラジウム、硫化ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、硫化アンモニウム、ならびにたとえば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素供与体が挙げられる。

「脱離基」とは、異方性結合分解の間、結合電子対を維持している基を指す。たとえば、脱離基は、求核置換反応の間に容易に置換される。適切な脱離基としては、限定されないが、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、メタンスルホン酸塩（又はメシラート）、トリフルオロメタンスルホン酸塩（トリフラート）、ベンゼンスルホン酸塩、４−メチルベンゼンスルホン酸塩（トシラート）、４−ニトロベンゼンスルホン酸塩、４−クロロベンゼンスルホン酸塩、及び混成無水物又は対称無水物のカルボン酸塩部分が挙げられる。当分野の当業者であれば、本発明に有用な他の脱離基を認識するであろう。

「実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入が無い」とは、化合物の他の鏡像異性体又はジアステレオ異性体と比較し、少なくとも８０％の量で単一の鏡像異性体又はジアステレオ異性体として存在している少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を指す。一部の実施形態において、当該用語は、化合物の他の鏡像異性体又はジアステレオ異性体と比較し、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は９９．５％の量で単一の鏡像異性体又はジアステレオ異性体として存在している化合物を指す。

「ニトロ化剤」とは、ニトロ基の−ＮＯ₂を化合物に付加することができる試薬を指す。代表的なニトロ化剤としては、限定されないが、硝酸が挙げられる。

「塩素化剤」とは、クロロ基の−Ｃｌを化合物に付加することができる試薬を指す。代表的な塩素化剤としては、限定されないが、リン、酸塩化物、塩化チオニル、塩化オキサリル、及び塩化スルフリルが挙げられる。

「薬剤的に許容可能な塩」又は「塩」という用語は、本明細書に記載される化合物上に存在する特定の置換基に依存し、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて製造される化合物の塩を含むことが意図される。化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、かかる化合物の中性型と充分な量の所望される塩基とを、液体無しで、又は適切な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより、塩基付加塩が得られる。薬剤的に許容可能な無機塩基から導かれる塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。薬剤的に許容可能な有機塩基から導かれる塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの置換アミン、環状アミン、及び天然型アミンなどをはじめとする一級アミン、二級アミン、及び三級アミンの塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有している場合、かかる化合物の中性型と、充分な量の所望される酸とを、液体無し、又は適切な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより酸付加塩が得られる。薬剤的に許容可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などのような無機酸から導かれる塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸から導かれる塩が挙げられる。また、たとえばアルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩が挙げられる（たとえば、Ｂｅｒｇｅ， Ｓ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９７７， ６６， １−１９を参照のこと）。本発明のある特定の化合物は、化合物が塩基付加塩又は酸付加塩のいずれへも転換され得るよう、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有する。

化合物の中性型は、塩を、塩基又は酸と接触させ、標準的な方法で元の化合物を単離することにより再生されてもよい。化合物の原型は、たとえば極性溶媒中の溶解性などのある物理的性質において個々の塩形態と異なっているが、本発明の目的に関し、塩は、化合物の原型と同等である。

塩形態に加え、本発明は、共結晶形態であり得る化合物を提供する。共結晶は、化合物がたとえばアミノ酸、グリコール又は低級アルコールなどの第二の化合物の存在下で結晶化された、本明細書に開示される化合物の複合体である。

本発明のある化合物は、非溶媒和形態で存在してもよく、ならびに水和物形態をはじめとする溶媒和形態で存在してもよい。概して、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明のある化合物は、複数の結晶形又は非晶形で存在してもよい。概して、すべての物理的形態は、本発明により予期される用途に対し同等であり、本発明の範囲内にあることが意図される。

本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）又は二重結合を有しており、ラセミ体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（たとえば別の鏡像異性体）はすべて、別段の記載がない限り、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の化合物はまた、かかる化合物を構成する原子のうちの１つ以上で、非天然型の比率の原子同位体を含有してもよい。同位体の非天然型の比率は、対象となる原子の自然界に存在する量から、１００％からなる量までの範囲として定義され得る。たとえば、化合物は、トリチウム（³Ｈ）、ヨウ素−１２５（¹²⁵Ｉ）又は炭素−１４（¹⁴Ｃ）などの放射性同位体を組み込んでいてもよく、又はたとえば重水素（²Ｈ）もしくは炭素−１３（¹³Ｃ）などの非放射性同位体を組み込んでいてもよい。かかる同位体の変化によって、本明細書に対し、他の箇所で記載される有用性に加えてさらなる有用性を提供することができる。たとえば、本発明化合物の同位体の変異体には、限定されないが、診断及び／もしくは画像解析の試薬としての有用性、又は細胞毒性／放射毒性の治療剤としての有用性などがさらに見いだされ得る。さらに、本発明化合物の同位体の変異体は、治療を行う間の安全性、忍容性、又は有効性の増強に寄与し得る、改変された薬物動態特性及び薬力学特性を有し得る。すべての本発明化合物の同位体の変異体は、放射能の有無にかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。

「キログラムの規模」とは、使用される試薬のうち少なくとも１つが、少なくとも１キログラムの量で行われる反応を指す。

概説
上述のように、本明細書において、概して、炎症性の疾患又は障害、心血管系もしくは脳血管系の疾患又は障害、又は自己免疫性の疾患もしくは障害を特徴とする疾患又は障害の治療において有用なＣ５ａＲアンタゴニスト化合物の製造に有用な中間体及び方法が提示される。

（２Ｒ、３Ｓ）の立体配置を有する特定の中間体は、本明細書の方法に従い製造することができ、次いでＣ５ａＲアンタゴニスト化合物へと転換することができる。

本発明の実施形態
Ｃ５ａＲアンタゴニスト中間体
１つの態様において、本明細書は、数種のＣ５ａＲアンタゴニストの製造に有用な、式（ｉ−３）：

を有する化合物又はその塩を提示するものであり、式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、アリール、及びアリール−Ｃ_1-4アルキルから選択される。実施形態の１つの分類において、当該化合物は実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入が無い。実施形態の他の分類において、当該化合物（ｉ−３）は、Ｌ−ＤＴＴＡ塩（（−）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩）として提供され、及び一部の実施形態において、当該化合物（ｉ−３）はビスＬ−ＤＴＴＡ塩として提供される。

実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入が無い式（ｉ−３）の化合物とは、以下の異性体（又はその任意の塩形態）：

のうちの１つ以上が実質的に無い化合物を指す。

本明細書において提示される場合、（ｉ−ａ）、（ｉ−ｂ）、又は（ｉ−ｃ）のうちのいずれか１つの総量は、典型的には、（ｉ−３）、（ｉ−ａ）、（ｉ−ｂ）、及び（ｉ−ｃ）の混合重量と比較し、重量で約５％未満である。より典型的には、（ｉ−ａ）、（ｉ−ｂ）、及び／又は（ｉ−ｃ）の任意の組み合わせの量は、（ｉ−３）と比較し、重量基準で、約５％未満、約４％未満、約３％未満であり、一部の実施形態においては約２．５％、約２．０％、約１．５％又は約１．０％未満である。

他の態様において、本明細書は、数種のＣ５ａＲアンタゴニストの製造に有用な、式（ｉｉ−４）：

を有する化合物又はその塩を提示するものであり、式中、Ｒ¹はＣｌ又はＣＦ₃である。実施形態の１つの分類において、当該化合物は、実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入が無い。実施形態の他の分類において、当該化合物（ｉｉ−４）は、Ｌ−ＤＴＴＡ塩（（−）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩）として提供され、及び一部の実施形態において、化合物（ｉｉ−４）は、ビスＬ−ＤＴＴＡ塩として提供される。

実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入が無い式（ｉｉ−４）の化合物とは、以下の異性体（又はその任意の塩形態）：

のうちの１つ以上が実質的に無い化合物を指す。

本明細書において提示される場合、（ｉｉ−ａ）、（ｉｉ−ｂ）、又は（ｉｉ−ｃ）のうちのいずれか１つの総量は、典型的には、（ｉｉ−４）、（ｉｉ−ａ）、（ｉｉ−ｂ）、及び（ｉｉ−ｃ）の混合重量と比較し、重量で約５％未満である。より典型的には、（ｉｉ−ａ）、（ｉｉ−ｂ）、及び／又は（ｉｉ−ｃ）の任意の組み合わせの量は、（ｉｉ−４）と比較し、重量基準で、約５％未満、約４％未満、約３％未満であり、一部の実施形態においては約２．５％、約２．０％、約１．５％又は約１．０％未満である。

Ｃ５ａＲアンタゴニスト製造のための方法
他の態様において、本明細書は、式（Ｉ）：

を有する化合物又はその塩を製造する方法を提示するものであり、式中、Ｒ¹は、Ｃｌ又はＣＦ₃であり、Ｒ²は、Ｆ又はＣｌであり、及びＲ³は、Ｈ又はＣＨ₃であり、当該式（Ｉ）の化合物は実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入が無く、当該方法は、
（ａ）式中、ＲはＣ_1-8アルキル、アリール、及びアリール−Ｃ_1-4アルキルから選択され、実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入が無い式（ｉ−３）：

を有する化合物又はその塩を、式中、ＬＧは脱離基である式：

を有する化合物と、式（ｉ−４）：

の化合物を生成するために充分な条件下で接触させること、及び
（ｂ）式（ｉ−４）の化合物を、式（Ｉ）の当該化合物へと転換させることであって、当該式（Ｉ）の化合物は実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入が無いこと、
を含む。

工程（ａ）へと最初に戻り、実施形態の１つの分類において、異性体の（ｉ−ａ）、（ｉ−ｂ）、及び（ｉ−ｃ）が実質的に無い式（ｉ−３）の化合物が提供される。ある好ましい実施形態において、化合物（ｉ−３）が提供され、当該化合物（ｉ−３）は、他の異性体に対し、少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９６％の純度、９７％の純度、又は少なくとも９８％の純度である。さらに好ましい実施形態において、化合物（ｉ−３）が提供され、及び当該化合物（ｉ−３）は、他の異性体に対し、少なくとも９９％、又は９９．５％の純度である。

工程（ａ）において、化合物（ｉ−３）は、式中、ＬＧは脱離基である、式：

を有する化合物と接触する。当分野の当業者であれば、適切な脱離基は、所望されるアミド結合形成において、化合物の関与を促進する脱離基であることを認識するであろう。より具体的には、ＬＧは、ＬＧを担持するカルボニル中心で反応を促進する脱離基である。実施形態の１つの分類において、ＬＧはハロゲンである。実施形態の他の分類において、ＬＧはＣｌである。実施形態のさらに他の分類において、−ＬＧは、-ＯＨ、-ＯＡｃ、-Ｏ−Ｓ（Ｏ）₂−（４−トリル）及び-Ｏ−Ｓ（Ｏ）₂メチルから選択される。実施形態のさらに他の分類において、−ＬＧは、当該分子の残りの部分と対称性の無水物を形成する−ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ（Ｒ²）（Ｒ³）である。一部の実施形態において、接触は有機溶媒中もしくは有機溶媒混合物中、又はたとえば水と、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）などのエーテルとの混合物などの水性溶媒混合物中で行われる。他の実施形態において、溶媒混合物は、水性ＴＨＦ、ジオキサン、又はアセトニトリルの溶媒混合物である。さらに他の実施形態において、接触は、塩基の存在下で行われる。適切な塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、及びＮ−メチルモルホリン、ならびに炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ₃）、炭酸ナトリウム（Ｎａ₂ＣＯ₃）、又は重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ₃）が挙げられる。実施形態の１つの分類において、接触は、−２０℃から約５０℃の温度で行われる。実施形態の他の分類において、接触は、大気温度（約２５℃±５℃）で行われる。最初の接触が行われた後、反応は完了するまでモニターされ、完了までは、使用された具体的な条件（及び溶媒）に依存し、約２０分から約３日の期間を含みうる。概して、化合物（ｉ−４）の生成は、約１〜２時間で完了する。一部の実施形態において、化合物（ｉ−４）は、たとえば以下の実施例において提示されているプロトコールなどの標準的なプロトコールに従い単離される。

次いで、化合物（ｉ−４）は、エステル（（ｉ−４）中に存在）に対する直接的アミド化、又は当該エステルのカルボン酸への第一の転換と、次いで適切なアニリンを用いたアミドの形成のいずれかを介して、式（Ｉ）の化合物へと転換されてもよい。本明細書に提示される場合、適切なアニリンは、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン及び３−クロロ−４−メチルアニリンからなる群から選択される。

直接的アミド化に関しては、概して、アニリンはたとえば有機アルミニウム試薬又はアルミニウム化合物（塩）、アルキルリチウム化合物、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬、有機亜鉛試薬又は亜鉛化合物（塩）、水素化ナトリウム、又はナトリウム、カリウム、もしくはリチウムのＨＭＤＳ塩などの金属試薬の存在下で化合物（ｉ−４）と混合される。一部の実施形態において、金属試薬は、たとえばＡｌ（Ｍｅ）₃又はＤＡＢＡＬ−Ｍｅ₃（ＤＡＢＣＯとのトリメチルアルミニウム錯体）などの有機アルミニウム試薬である。一部の選択された実施形態においては、金属試薬はＡｌ（Ｍｅ）₃である。

化合物（ｉ−４）のエステル形態がカルボン酸へと転換される実施形態に関しては、たとえば硫酸などの酸の水溶液を利用し、加水分解が行われてもよい。一部の実施形態において、たとえば１００℃以下の大気温度を超える温度を用いてもよい。（ｉ−４）のカルボン酸形態と、たとえば４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン又は３−クロロ−４−メチルアニリンなどのアニリンとのカップリングは、活性化エステル法（メタンスルホニルクロリドと、たとえばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用いる）を介して、又はたとえばＮ−メチルモルホリンなどの塩基とたとえばＨＡＴＵなどの他のカップリング試薬を介して、のいずれかで行われてもよい。

他の態様において、本明細書は、式（Ｉ）：

を有する化合物又はその塩を製造するための他の方法を提示するものであり、式中、Ｒ¹は、Ｃｌ又はＣＦ₃であり、Ｒ²は、Ｆ又はＣｌであり、及びＲ³は、Ｈ又はＣＨ₃であり、及び式（Ｉ）の化合物は実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入が無く、当該方法は、
（ａ）実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入が無い、式（ｉｉ−４）：

を有する化合物又はその塩を、式（ｉｉ−５）：

を有する化合物を生成するために充分な条件下で、シクロペンタノン及び還元剤と接触させること、及び
（ｂ）当該式（ｉｉ−５）の化合物と、式中、ＬＧは脱離基である式：

を有する化合物を、実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入がない式（Ｉ）の化合物を生成するために充分な条件下で接触させること、
を含む。

実施形態の１つの分類において、Ｒ¹は、ＣＦ₃であり、Ｒ²は、Ｆであり、及びＲ³は、ＣＨ₃である。実施形態の他の分類において、Ｒ¹は、ＣＦ₃であり、Ｒ²は、Ｃｌであり、及びＲ³は、Ｈである。実施形態のさらに他の分類において、Ｒ¹は、Ｃｌであり、Ｒ²は、Ｆあり、及びＲ³は、ＣＨ₃である。

工程（ａ）へと最初に戻り、実施形態の１つの分類において、異性体の（ｉｉ−ａ）、（ｉｉ−ｂ）、及び（ｉｉ−ｃ）が実質的に無い式（ｉｉ−４）の化合物が提供される。ある好ましい実施形態において、化合物（ｉｉ−４）が提供され、当該化合物（ｉｉ−４）は、他の異性体に対し、少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９６％の純度、９７％の純度、又は少なくとも９８％の純度である。さらに好ましい実施形態において、化合物（ｉｉ−４）が提供され、及び当該化合物（ｉｉ−４）は、他の異性体に対し、少なくとも９９％、又は９９．５％の純度である。

化合物（ｉｉ−４）は、概して、中間体イミンの形成を促進させるために最初にシクロペンタノン及び酸と接触され、次いで、適切な還元剤を用いて対応するアミンへと還元される。適切な還元剤の例としては、水素ガス（パラジウム又は他の金属触媒と共に）、水素化ホウ素試薬、及び水素化アルミニウム試薬が挙げられる。実施形態の１つの分類において、還元剤は、たとえば水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素試薬である。イミン形成と、引き続く還元の両方に対する条件は、標準法に従い変化してもよい。たとえば、イミン形成は、単一溶媒又は混合溶媒（たとえばジクロロメタンとｐ−ジオキサン）中で行われてもよい。同様に、反応温度は、副産物量を減少させ、良好な収率を維持するために選択される。概して、かかる反応は、１〜２時間から最大で１８時間、又はそれ以上の間、大気温度で行われてもよい。

式（ｉｉ−５）の化合物は、還元的アミノ化の手順に対する標準的で確立された条件を用いて単離されてもよい。かかる条件としては、たとえば、反応（又は接触）混合物中で任意の酸を中性化すること、及び有機溶媒を用いて当該混合物を抽出し、次いで有機部分から溶媒を除去することにより、化合物（ｉｉ−５）を分離させることなどが挙げられる。典型的には、工程（ｂ）を開始する前の化合物（ｉｉ−５）のさらなる精製は必要ない。

工程（ｂ）において、工程（ａ）の生成物は、式中、ＬＧは脱離基である、式：

を有する化合物と接触する。記載される上記の方法と同様に、当分野の当業者であれば、適切な脱離基は、所望されるアミド結合形成において、化合物の関与を促進する脱離基であることを認識するであろう。より具体的には、ＬＧは、ＬＧを担持するカルボニル中心で反応を促進する脱離基である。実施形態の１つの分類において、ＬＧはハロゲンである。実施形態の他の分類において、ＬＧはＣｌである。実施形態のさらに他の分類において、−ＬＧは、-ＯＨ、-ＯＡｃ、-Ｏ−Ｓ（Ｏ）₂−（４−トリル）及び-Ｏ−Ｓ（Ｏ）₂メチルから選択される。実施形態のさらに他の分類において、−ＬＧは、当該分子の残りの部分と対称性の無水物を形成する−ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ（Ｒ²）（Ｒ³）である。一部の実施形態において、接触は、有機溶媒中もしくは有機溶媒混合物中、又はたとえば水と、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）などのエーテルの混合物などの水性溶媒混合物中で行われる。選択された実施形態において、溶媒は、たとえばＴＨＦ又は他のエーテル溶媒などの有機溶媒である。さらに他の実施形態において、接触は、塩基の存在下で行われる。適切な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、及びＮ−メチルモルホリン、ならびに炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ₃）、炭酸ナトリウム（Ｎａ₂ＣＯ₃）、又は重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ₃）が挙げられる。実施形態の１つの分類において、接触は、−２０℃から約５０℃の温度で行われる。実施形態の他の分類において、接触は、大気温度（約２５℃±５℃）で行われる。最初の接触が行われた後、反応は完了するまでモニターされ、完了は、使用された具体的な条件（及び溶媒）に依存し、約２０分から約３日の間を含み得る。概して、化合物（Ｉ）の生成は、約１〜２時間で完了する。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、たとえば以下の実施例において提示されているプロトコールなどの標準的なプロトコールに従い単離される。

さらに他の態様において、本明細書は、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは回転異性体の製造方法を提示するものであり、当該方法は、工程（ａ）、工程（ｂ）、工程（ｃ）、工程（ｄ）、工程（ｄ１）及び工程（ｄ２）のうちの任意の２つ、３つ、又は４つを含み、それら工程は、合成スキーム中連続していてもよく、又は非連続的であってもよい：
（ａ）３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソ−プロパノエート（ｉ−１）のエステル（Ｒはアルキル、好ましくはＣ_1-8アルキル、又はアリール、又はアリール−Ｃ_1-4アルキル）、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール、及びアクロレインジエチルアセタール又はその同等物を反応させ、化合物（ｉ−２）を生成する：

（ｂ）（ｉ−２）の水素化又は還元を行い、中間体のアミンを生成し、当該中間体をシクロペンタノン及び還元剤を用いて（ｉ−３）に転換させる：

（ｃ）（ｉ−３）と、２−フルオロ−６−メチルベンゾイルクロリド又は２−クロロベンゾイルクロリドのいずれかを混合し、（ｉ−４）を生成する：

（ｄ）（ｉ−４）と、３−クロロ−４−メチルアニリン又は３−トリフルオロメチル−４−メチルアニリンを、式（Ｉ）の化合物を得るために充分な条件下で混合する。

任意選択的に、一部の実施形態において、工程（ｄ）で行われた転換は、以下を含む２工程のプロセスで行われてもよい：
（ｄ）（１）エステル（ｉ−４）をカルボン酸（ｉ−５）へと転換する：

（ｄ）（２）（ｉ−５）と、３−クロロ−４−メチルアニリン又は３−トリフルオロメチル−４−メチルアニリンを、式（Ｉ）の化合物を得るために充分な条件下で混合する。

一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、工程（ａ）及び工程（ｂ）を含む。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ｂ）及び工程（ｃ）を含む。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ｃ）及び工程（ｄ）を含む。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ｃ）及び工程（ｄ）（１）を含む。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ｃ）及び工程（ｄ）（２）を含む。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ｂ）及び工程（ｄ）を含む。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ｂ）及び工程（ｄ１）を含む。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ｂ）及び工程（ｄ２）を含む。

一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ａ）及び工程（ｃ）を含む。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ａ）及び工程（ｄ）を含む。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ａ）及び工程（ｄ１）を含む。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ａ）及び工程（ｄ）（２）を含む。

他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、工程（ａ）、工程（ｂ）、工程（ｃ）、及び工程（ｄ）又は任意選択的に工程（ｄ）（１）及び工程（ｄ）（２）のうちの少なくとも３つを含む。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、工程（ａ）、工程（ｂ）、及び工程（ｃ）を含む。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、工程（ａ）、工程（ｂ）、及び工程（ｄ）を含む。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、工程（ａ）、工程（ｂ）、及び工程（ｄ１）を含む。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、工程（ａ）、工程（ｂ）、及び工程（ｄ２）を含む。実施形態の他の分類において、式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、工程（ｂ）、工程（ｃ）、及び工程（ｄ）を含む。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、工程（ｂ）、工程（ｃ）、及び工程（ｄ１）を含む。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、工程（ｂ）、工程（ｃ）、及び工程（ｄ２）を含む。

さらに他の関連する態様において、本明細書は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは回転異性体を製造する方法を提示するものであり、当該方法は、（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）、（ｄ’）及び（ｅ’）の工程のうち任意の２つ、３つ、又は４つを含み、それら工程は、全合成経路中、連続的であってもよく、又は非連続的であってもよい：
（ａ’）３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソ−プロパノエート（ｉ−１又はｉｉ−１であり、式中、Ｒはアルキル）のエステル（Ｒはアルキル、好ましくはＣ_1-8アルキル、アリール、又はアリール−Ｃ_1-4アルキル）と、３−クロロ−４−メチルアニリン又は３−トリフルオロメチル−４−メチルアニリンを、式（ｉｉ−２）の化合物を得るために充分な条件下で反応させる。

（ｂ’）（ｉｉ−２）、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール、及びアクロレインジエチルアセタール又はその同等物を反応させ、化合物（ｉｉ−３）を得る。

（ｃ’）（ｉｉ−３）を、実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入が無い中間体ジアミン（ｉｉ−４）を得るために充分な条件下で還元する。

（ｄ’）シクロペンタノン及び還元剤を用いて、（ｉｉ−４）を（ｉｉ−５）へと転換する。

及び、
（ｅ’）２−フルオロ−６−メチルベンゾイルクロリド又は２−クロロベンゾイルクロリドのいずれかと、（ｉｉ−５）を混合し、（Ｉ）を得る。

（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｄ１）、（ｄ２）、（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）、（ｄ’）又は（ｅ’）の工程のうちのいずれかを用いた上述の方法において、当分野の当業者であれば、示された化合物は、一部の例において、塩、水和物、又は溶媒和物の形態で使用されてもよいこと、ならびに示されている反応を促進する条件が選択されてもよいこと、ならびに工程の生成物の収率及び／又は工程の生成物の純度を上げるための条件が選択されてもよいことを理解するであろう。

一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ａ’）及び工程（ｂ’）を含む。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ｂ’）及び工程（ｃ’）を含む。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ｃ’）及び工程（ｄ’）を含む。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ｄ’）及び工程（ｅ’）を含む。

一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ａ’）及び工程（ｃ’）を含む。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ａ’）及び工程（ｄ’）を含む。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ａ’）及び工程（ｅ’）を含む。

他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ｂ’）及び工程（ｄ’）を含む。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ｂ’）及び工程（ｅ’）を含む。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ｃ’）及び工程（ｅ’）を含む。

一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ａ’）、工程（ｂ’）及び工程（ｃ’）を含む。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ａ’）、工程（ｂ’）及び工程（ｄ’）を含む。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ａ’）、工程（ｂ’）及び工程（ｅ’）を含む。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ａ’）、工程（ｃ’）及び工程（ｄ’）を含む。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ａ’）、工程（ｃ’）及び工程（ｅ’）を含む。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ａ’）、工程（ｄ’）及び工程（ｅ’）を含む。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ｂ’）、工程（ｃ’）及び工程（ｄ’）を含む。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ｂ’）、工程（ｃ’）及び工程（ｅ’）を含む。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ｃ’）、工程（ｄ’）及び工程（ｅ’）を含む。

他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ａ’）、工程（ｂ’）、工程（ｃ’）、工程（ｄ’）及び工程（ｅ’）のうち少なくとも４つを含む。選択された実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ａ’）、工程（ｂ’）工程（ｃ’）、及び工程（ｄ’）を含む。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ａ’）、工程（ｂ’）、工程（ｃ’）、及び工程（ｅ’）を含む。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ａ’）、工程（ｂ’）、工程（ｄ’）及び工程（ｅ’）を含む。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ａ’）、工程（ｃ’）、工程（ｄ’）及び工程（ｅ’）を含む。実施形態の他の分類において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ｂ’）、工程（ｃ’）、工程（ｄ’）及び工程（ｅ’）を含む。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程（ａ’）、工程（ｂ’）、工程（ｃ’）、工程（ｄ’）及び工程（ｅ’）を含む。

上述の方法及び本明細書において、ＩＡ、ＩＢ及びＩＣの各々、又はそれらの薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは回転異性体の大規模生産又は商業生産に有用な、費用効率が高く、安全で、効率的な、及び／又は容易に拡張可能な方法が提示される。

１つの実施形態において、本明細書は、実質的に純粋な、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは回転異性体の製造のための方法を提示する。１つの実施形態において、本明細書は、化学的に実質的に純粋な、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは回転異性体の製造のための方法を提示する。１つの実施形態において、本明細書は、たとえば限定されないが、Ｃ５ａ受容体のアンタゴニストにより調節される疾患をはじめとする疾患又は状態を治療する、予防する、及び／又は制御するためなどの、ヒトにおける使用に適した、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは回転異性体の製造のための方法を提示する。

１つの実施形態において、本明細書は、１グラム超、１０グラム超、１００グラム超、１，０００グラム超、１０，０００グラム超、又は１００，０００グラム超の規模での式（Ｉ）の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは回転異性体の製造のための方法を提示する。

１つの実施形態において、本明細書は、約１０％超、約１５％超、約２０％超、約２５％超、約３０％超、約４０％超、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約９０％超、又は約９５％超の全収率で、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは回転異性体の製造のための方法を提示するものであり、この場合において収率は、ボトルネックとなる開始材料に基づき算出されている。

１つの実施形態において、本明細書は、実質的に純粋な、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは回転異性体の製造のための方法を提示する。１つの実施形態において、式ＩＡ、式ＩＢ及び式ＩＣの化合物、又はそれらの薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは回転異性体の純度は、全バッチと比較し、約９５％ｗ／ｗ超、約９６％ｗ／ｗ超、約９７％ｗ／ｗ超、約９８％ｗ／ｗ超、約９９％ｗ／ｗ超、約９９．５％ｗ／ｗ超、約９９．８％ｗ／ｗ超、約９９．９％ｗ／ｗ超、約９９．９５％ｗ／ｗ超、約９９．９８％ｗ／ｗ超、又は約９９．９９％ｗ／ｗ超である。

１つの実施形態において、本明細書に提示される方法により生成された式ＩＡ、式ＩＢ及び／もしくは式ＩＣの化合物又はそれらの薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは回転異性体中の総混入物は、全バッチに対し、約５％ｗ／ｗ未満、約４％ｗ／ｗ未満、約３％ｗ／ｗ未満、約２％ｗ／ｗ未満、約１％ｗ／ｗ未満、約０．５％ｗ／ｗ未満、約０．２％ｗ／ｗ未満、約０．１％ｗ／ｗ未満、約０．０５％ｗ／ｗ未満、約０．０２％ｗ／ｗ未満、約０．０１％ｗ／ｗ未満、約０．００５％ｗ／ｗ未満、又は約０．００１％ｗ／ｗ未満である。

１つの実施形態において、本明細書に提示される方法により生成された式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは回転異性体中の個々の混入物は、全バッチに対し、約５％ｗ／ｗ未満、約２％ｗ／ｗ未満、約１％ｗ／ｗ未満、約０．９％ｗ／ｗ未満、約０．８％ｗ／ｗ未満、約０．７％ｗ／ｗ未満、約０．６％ｗ／ｗ未満、約０．５％ｗ／ｗ未満、約０．４％ｗ／ｗ未満、約０．３％ｗ／ｗ未満、約０．２％ｗ／ｗ未満、約０．１％ｗ／ｗ未満、約０．０５％ｗ／ｗ未満、約０．０１％ｗ／ｗ未満、約０．００５％ｗ／ｗ未満、約０．００１％ｗ／ｗ未満、約０．０００５％ｗ／ｗ未満、又は約０．０００１％ｗ／ｗ未満である。

１つの実施形態において、本明細書に提示される方法は、化学的に実質的に純粋な、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは回転異性体の製造のための方法を提供する。１つの実施形態において、式ＩＡ、式ＩＢもしくは式ＩＣの化合物、又はそれらの薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは回転異性体の化学的な純度は、全バッチと比較し、約９５％ｗ／ｗ超、約９６％ｗ／ｗ超、約９７％ｗ／ｗ超、約９８％ｗ／ｗ超、約９９％ｗ／ｗ超、約９９．５％ｗ／ｗ超、約９９．８％ｗ／ｗ超、約９９．９％ｗ／ｗ超、約９９．９５％ｗ／ｗ超、約９９．９８％ｗ／ｗ超、又は約９９．９９％ｗ／ｗ超である。

１つの実施形態において、本明細書に提示される方法の反応混合物又は単離生成物の純度プロファイルは、たとえばＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）、及びＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）などの１つ以上の分析的方法（複数含む）により分析される。１つの実施形態において、混入物は、たとえばＨＰＬＣ、ＧＣ又はＴＬＣなどの分析的方法により検出可能である。１つの実施形態において、本明細書に提示される方法の反応混合物もしくは単離生成物中の混入物又は予期される混入物は、限定されないが、反応に用いられた開始材料、又は先行工程において用いられた任意の開始材料を含む。

一部の例において、本明細書に提示される方法の単離生成物中の混入物は、たとえばエタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、トルエン、アセトン、ｔ−ブチルメチルエーテル、エタノール、又はテトラヒドロフランなどの揮発性有機化合物であってもよい。

一部の例において、本明細書に提示される方法により生成された式ＩＡ、式ＩＢもしくは式ＩＣの化合物又はそれらの薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは回転異性体の、乾燥減量（ＬＯＤ：ｗｅｉｇｈｔ ｌｏｓｓ ｏｎ ｄｒｙｉｎｇ）は、全バッチと比較し、約５％ｗ／ｗ未満、約２％ｗ／ｗ未満、約１％ｗ／ｗ未満、約０．９％ｗ／ｗ未満、約０．８％ｗ／ｗ未満、約０．７％ｗ／ｗ未満、約０．６％ｗ／ｗ未満、約０．５％ｗ／ｗ未満、約０．４％ｗ／ｗ未満、約０．３％ｗ／ｗ未満、約０．２％ｗ／ｗ未満、約０．１％ｗ／ｗ未満、約０．０５％ｗ／ｗ未満、又は約０．０１％ｗ／ｗ未満である。

１つの実施形態において、本明細書に提示される方法により生成された式ＩＡ、式ＩＢもしくは式ＩＣの化合物又はそれらの薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは回転異性体の、強熱残分（ｒｅｓｉｄｕｅ ｏｎ ｉｇｎｉｔｉｏｎ）は、全バッチと比較し、約１％ｗ／ｗ未満、約０．９％ｗ／ｗ未満、約０．８％ｗ／ｗ未満、約０．７％ｗ／ｗ未満、約０．６％ｗ／ｗ未満、約０．５％ｗ／ｗ未満、約０．４％ｗ／ｗ未満、約０．３％ｗ／ｗ未満、約０．２％ｗ／ｗ未満、約０．１％ｗ／ｗ未満、約０．０５％ｗ／ｗ未満、又は約０．０１％ｗ／ｗ未満である。

１つの実施形態において、本明細書に提示される方法により生成された式ＩＡ、式ＩＢもしくは式ＩＣの化合物又はそれらの薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは回転異性体中の重金属を基準とした総混入物は、全バッチに対し、約５００ｐｐｍ（１００万分の１）ｗ／ｗ未満、約２００ｐｐｍ ｗ／ｗ未満、約１００ｐｐｍ ｗ／ｗ未満、約５０ｐｐｍ ｗ／ｗ未満、約２０ｐｐｍ ｗ／ｗ未満、約１０ｐｐｍ ｗ／ｗ未満、約５ｐｐｍ ｗ／ｗ未満、約２ｐｐｍ ｗ／ｗ未満、約１ｐｐｍ ｗ／ｗ未満、約０．５ｐｐｍ ｗ／ｗ未満、約０．２ｐｐｍ ｗ／ｗ未満、又は約０．１ｐｐｍ ｗ／ｗ未満である。

１つの実施形態において、本明細書において、限定されないが、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、トルエン、ジクロロメタン、アセトン、ｔ−ブチルメチルエーテル、及びテトラヒドロフランをはじめとする１つ以上の残留溶媒が実質的に無い、式ＩＡ、式ＩＢもしくは式ＩＣの化合物又はそれらの薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは回転異性体の製造方法が提示される。１つの実施形態において、残留溶媒又は予期される残留溶媒は、全バッチに対し、約５，０００ｐｐｍ ｗ／ｗ未満、約２，０００ｐｐｍ ｗ／ｗ未満、約１，０００ｐｐｍ ｗ／ｗ未満、約５００ｐｐｍ ｗ／ｗ未満、約２００ｐｐｍ ｗ／ｗ未満、約１００ｐｐｍ ｗ／ｗ未満、約５０ｐｐｍ ｗ／ｗ未満、約２０ｐｐｍ ｗ／ｗ未満、約１０ｐｐｍ ｗ／ｗ未満、約５ｐｐｍ ｗ／ｗ未満、約２ｐｐｍ ｗ／ｗ未満、約１ｐｐｍ ｗ／ｗ未満、約０．５ｐｐｍ ｗ／ｗ未満、約０．２ｐｐｍ ｗ／ｗ未満、又は約０．１ｐｐｍ ｗ／ｗ未満である。１つの実施形態において、たとえばメタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、トルエン、ジクロロメタン、アセトン、ｔ−ブチルメチルエーテル、及びテトラヒドロフランなどの予期される残留溶媒は、検出されなくてもよい。

１つの実施形態において、本明細書は、全バッチに対し、約５％ｗ／ｗ未満、約４％ｗ／ｗ未満、約３％ｗ／ｗ未満、約２％ｗ／ｗ未満、約１％ｗ／ｗ未満、約０．９％ｗ／ｗ未満、約０．８％ｗ／ｗ未満、約０．７％ｗ／ｗ未満、約０．６％ｗ／ｗ未満、約０．５％ｗ／ｗ未満、約０．４％ｗ／ｗ未満、約０．３％ｗ／ｗ未満、約０．２％ｗ／ｗ未満、又は約０．１％ｗ／ｗ未満の水分含量を有する、式ＩＡ、式ＩＢもしくは式ＩＣの化合物、又はそれらの薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは回転異性体を製造する方法を提示する。

１つの実施形態において、本明細書は、白色、又はオフホワイトの固形物の外観を有する、式ＩＡ、式ＩＢもしくは式ＩＣの化合物、又はそれらの薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは回転異性体を製造する方法を提示する。

１つの実施形態において、本明細書に提示される方法の１つ以上の工程は、ＧＭＰ（Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｓｓ：製造管理及び品質管理に関する基準）条件下で行われる。１つの実施形態において、本明細書に提示される方法の１つ以上の工程は、非ＧＭＰ条件下で行われる。

以下の実施例において用いられている略語は、次の意味を有している：ａｑ：水溶液、ＢＢｒ₃：三臭化ホウ素、ＣＨ₂Ｃｌ₂又はＤＣＭ：ジクロロメタン、ＣＨ₃ＣＮ：アセトニトリル、ＣＨ₃ＯＨ又はＭｅＯＨ：メタノール、ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ｅｑｕｉｖ．又はｅｑ．：当量、Ｅｔ₃Ｎ：トリエチルアミン、Ｅｔ₂Ｏ：ジエチルエーテル、ＥｔＯＨ：エタノール、ｈ：時間（複数含む）、ＨＡＴＵ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＨＣｌ：塩化水素、Ｈ₂Ｏ：水、Ｋ₂ＣＯ₃：炭酸カリウム、ＫＨＳＯ₄：硫酸水素カリウム、ＭｇＳＯ₄：硫酸マグネシウム、ｍＬ：ミリリットル、ＮａＣｌ：塩化ナトリウム、ＮａＨ：水素化ナトリウム、ＮａＨＣＯ₃：重炭酸ナトリウム、ＮａＯＥｔ：ナトリウムエトキシド、ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム、ＮａＯＭｅ：ナトリウムメトキシド、Ｎａ₂ＳＯ₄：硫酸ナトリウム、ＮＨ₄Ｃｌ：塩化アンモニウム、ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン、ｐＨ：−ｌｏｇ［Ｈ⁺］、ＰＯＣｌ₃：三塩化ホスホリル、ＰＰＴＳ：ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー、ＲＴ：室温、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。

実施例１
本実施例は、以下に提示される試薬を用いた、図１（スキーム１）においてより概略的に提示される方法による、（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（シクロペンチルアミノ）フェニル］−１−（２−フルオロ−６−メチル−ベンゾイル）−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミドの製造を解説する：
経路１：

工程１：オーブンで乾燥させた、機械的撹拌機、コンデンサー、及び温度計を備えた１２Ｌ、３首のフラスコに、アクロレインジエチルアセタール（１１２７ｇ、８．６６６モル、１．０５当量）を満たし、４０℃まで加熱した。固形物の３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチル（１９５６ｇ、８．２５３モル）、及び（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール（＞９９．５％ ｅ．ｅ．、１１８７ｇ、８．６６６モル、１．０５当量）の混合物を、４０分かけて分割して添加し、およそ４０℃の内部温度で攪拌可能な混合物を維持した。すべての固形物が添加された後、混合物を１０分間、４０℃で攪拌した。引き続き４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（２０６．２ｍＬ、０．８２５モル、１０ｍｏｌ．％）を、２分以内にコンデンサーを通して添加し、内部温度を７０℃に上昇させた。反応物を２２時間攪拌し、その後、ＬＣ−ＭＳは、開始材料及びエナミン中間体が消費されたことを示した。加熱を停止し、エタノール（６．６Ｌ）を添加した。次いで、４ｇの（３Ｒ，８ａＲ）−５−（４−ニトロフェニル）−３−フェニル−３，７，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルを用いて、溶液に結晶生成誘導し、１８時間、室温で攪拌した。引き続き固形物をろ過し、０．１Ｌのエタノールを用いてフラスコ及び備品をフィルター上でリンスした。次いで単離された固形物を、エタノール（各２５０ｍＬ）を用いてフィルター上で３回洗浄し、真空下で乾燥させ、１２５３ｇの（３Ｒ，８ａＲ）−５−（４−ニトロフェニル）−３−フェニル−３，７，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルを、山吹色の固形物として得た（収率３８％、９８．５％のＨＰＬＣ ｗｔ／ｗｔの純度、ＥｔＯＨは０．１５ｗｔ％）。

工程２：２６０ｇの（３Ｒ，８ａＲ）−５−（４−ニトロフェニル）−３−フェニル−３，７，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（０．６５９モル）、０．６６Ｌのエタノール、及び５６ｇのパラジウム触媒（１０％ Ｐｄ／Ｃ、Ｄｅｇｕｓｓａ型Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ、水分（ｗｅｔ）５０％、２１．５重量％の粉末、４．０モル％ Ｐｄ）を、２．２Ｌ Ｐａｒｒボトル内に配置し、窒素でパージした。ボトルをＰａｒｒ振とう器装置上に取り付け、ボトルの外部温度が３０℃未満に維持される速度で水素を添加した。４時間後、水素消費が減速した。次いでボトルを、２時間、５０ｐｓｉの水素下で振とうした。次いで９４ｍＬの氷酢酸（１．６５モル、２．５当量）をボトルに加え、ボトルを、５０ｐｓｉの水素を用いて三回パージした。次いで温度を３０℃未満に維持しながらボトルを４８時間、３５〜５５ｐｓｉの水素下で振とうした。装置からボトルを取り出し、５５ｍＬの１２Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加し（０．６５９モル、１当量）、次いで、８７ｍＬのシクロペンタノン（０．９８９モル、１．５当量）を添加した。ボトルを、５０ｐｓｉの水素を用いて三回パージし、次いで、１６〜２０時間、５０ｐｓｉの水素下で振とうした。混合物を装置から取り出し、セライト（８０ｇ）を含有するフリット漏斗を通してろ過し、次いで０．１２５Ｌのエタノールを用いて三回洗浄した。５４．１ｇの無水酢酸ナトリウム（０．６５９モル、１当量）を添加し、混合物を、４０〜５５℃、真空中で濃縮し、０．９Ｌの揮発性成分を取り除いた。２．０Ｌのアセトニトリルを添加し、２．０Ｌの揮発性成分を真空中で除去した。粗物質を、１．０Ｌのアセトニトリルを用いて希釈し、３０分間、室温で機械的に攪拌した。混合物を、セライト（４０ｇ）を通してろ過し、０．２８Ｌのアセトニトリルを用いてケークを洗浄した。混合ろ過により、粗酢酸アミン溶液を得た（溶液Ａ、ｅ．ｅ．＝７８％）。２つの独立した実験の溶液Ａを、さらなるプロセスのために１つにまとめた。

機械的撹拌機、内部温度計、及び還流コンデンサーを備えた１２Ｌ、３首のフラスコ中で、（−）−Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（１．０１９ｋｇ、２．６４モル、２当量）を、５．８Ｌのアセトニトリル中に溶解した。混合物を攪拌しながら６０℃まで加熱し、次いで、１Ｌの溶液Ａを速やかに添加した。得られた溶液を、４ｇの結晶（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（シクロペンチルアミノ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル （−）−Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（１：２）を用いて結晶生成を誘導し、１５分間、６０℃で攪拌した。６０℃で１５分後、種床（ｓｅｅｄ ｂｅｄ）が形成される。溶液Ａの残量を、内部温度を６０℃に維持しながら、２．５時間かけて添加した。添加が終了した時点で、熱源を切り、混合物を１７時間攪拌し、２２．５℃の最終温度にまで達しさせた。懸濁液をろ過し、固形物を０．５０Ｌのアセトニトリルを用いて洗浄し、装置をリンスして、すべての固形物をフィルター上へと移した。得られた湿性固形物を、３．０Ｌのアセトニトリルを用いて漏斗上で洗浄し、真空オーブン内で、４８時間、４５℃で乾燥させ、１．００５ｋｇの（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（シクロペンチルアミノ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル（−）−Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（１：２）をオフホワイトの固形物として得た（収率７０％、１重量％のアセトニトリルを含有）。この生成物の鏡像異性体の比率は９９．４：０．６であった。

工程３：機械的撹拌機、及び添加漏斗を備えた５Ｌ、３首のフラスコ中で、固形物の無水炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃、２２６ｇ、１．６４モル、４．１当量）をＨ₂Ｏ（０．８２Ｌ）中に溶解し、大気温度まで冷却した。ＭＴＢＥ（０．８２Ｌ）を添加し、次いで固形物の（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（シクロペンチルアミノ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル（−）−Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（１：２）（４３６ｇ、０．４００モル）を加えた。混合物を室温で１時間、しっかりと攪拌し、次いで、２−フルオロ−６−メチルベンゾイルクロリド（７２．５ｇ、０．４２０ミリモル、１．０５当量）のＭＴＢＥ溶液（０．１４Ｌ）を１時間かけ滴下して加えた。酸クロリドの添加が完了する前に、生成物は反応物からの沈殿を開始した。反応物を室温で３０分間、しっかりと攪拌し、開始材料が消失したことをＬＣ−ＭＳによりモニターした。次いで装置をリンスし、すべての固形物を除去するために０．３ＬのＭＴＢＥを用いて、混合物を５Ｌのエバポレーションフラスコへと移した。混合物を真空中で濃縮し、ＭＴＢＥを除去し、次いで０．３Ｌのヘプタンを添加して、混合物を再度蒸着させ、水溶液中に懸濁された生成物のみを残した。フラスコをロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐ）から取り出し、水（０．８２Ｌ）とヘプタン（０．８２Ｌ）を加えた。懸濁液を、機械的攪拌装置を用いて１６時間しっかりと攪拌した。次いで内容物をろ過し、固形物を水（２×０．４２Ｌ）及びヘプタン（０．４２Ｌ）を用いて洗浄した。固形物を真空オーブン中、４５℃で乾燥させ、１７２ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（シクロペンチルアミノ）フェニル］−１−（２−フルオロ−６−メチル−ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルをオフホワイト粉末として得た（収率９５％）。

工程４：０．５Ｌ、３首の丸底フラスコを一晩、オーブン内で２００℃にて乾燥させ、次いで窒素気流下で冷却した。フラスコにマグネチックスターラー、窒素流入口、及び温度計を備え付けた。フラスコに３０．２ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（シクロペンチルアミノ）フェニル］−１−（２−フルオロ−６−メチル−ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル（６６．７ミリモル）、１１．５ｍＬの４−メチル−５−トリフルオロメチルアニリン（８０ミリモル、１．２当量）、及び１４１ｍＬの乾性トルエンを、窒素雰囲気下で満たした。得られた溶液に１０分間、窒素を通気させ、次いで溶液を３０℃まで加温した。油槽を取り除き、１００ｍＬの２Ｍ ＡｌＭｅ₃ トルエン溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ社、２００ミリモル、３当量）を、反応物の温度が３５〜４０℃の間に維持される速度で反応混合物へとカニューレで導入し、このプロセスにおよそ４５分かけた。次いで反応混合物の温度を１時間かけて５５℃まで上昇させ、反応混合物を５５℃で８時間攪拌し、その後すべての開始エステルが消費された（ＬＣ−ＭＳでモニターした）。次いで反応物を一晩、大気温度まで冷却し、次いで溶液を、６７．８ｇの酒石酸カリウムナトリウム四水和物の２３７ｍＬの水溶液（２４０ミリモル、３．６当量）を含有する、氷槽中で１０℃に前もって冷却され、機械的に攪拌されている１Ｌのフラスコへとカニューレで導入した。追加のプロセスにはおよそ３０分かかり、その間に反応混合物は５７℃まで自己加熱された。次いで、空の反応フラスコを２０ｍＬの乾性トルエンを用いてリンスし、溶液をクエンチ混合物と混合した。次いで混合物を攪拌しながら室温まで冷却し、９１ｍＬの酢酸エチルを添加し、混合物をさらに１５分間攪拌した。次いで混合物を、セライトパッドを通してろ過し、ろ過物を二層に分離させた。次いで有機層を分離させ、５．７ｇの酒石酸カリウムナトリウム四水和物（２０ミリモル）の水溶液１２０ｍＬを用いて洗浄し、次いで１２０ｍＬの水で２回洗浄した。湿性有機溶液を真空中で約１５０ｇの重量まで濃縮し、総量０．２〜０．３Ｌを維持しながら、¹Ｈ ＮＭＲによる観察でエタノールに対しトルエンが１モル％未満となるまで、エタノールとの溶媒交換を行った。次いで溶液を、加熱した温度で２２３ｇの重量まで蒸発させ、加熱還流を行った。機械的攪拌を開始させ、４１ｍＬの水を加えた。得られた溶液を、６０℃で、（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（シクロペンチルアミノ）フェニル］−１−（２−フルオロ−６−メチル−ベンゾイル）−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミド結晶を用いて結晶生成させ、次いで室温まで２時間かけてゆっくりと冷却した。次いでスラリーを１８時間攪拌し、固形物をろ過した。次いで固形物を３０ｍＬの７：３のエタノール／水を用いて２回洗浄し、真空オーブン内で２４時間、５０℃で乾燥させ、３１．０ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（シクロペンチルアミノ）フェニル］−１−（２−フルオロ−６−メチル−ベンゾイル）−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミドをオフホワイトの結晶として得た（収率８０％）。分析データ：ＨＰＬＣ純度：９９．５９％；ＨＰＬＣにより、＞９９．８％のジアステレオ異性体比率及び鏡像異性体比率；ＩＣＰ−ＯＥＳ Ｐｄ：＜１ｐｐｍ；Ａｌ：６ｐｐｍ；ヘッドスペースＧＣ−ＭＳによる残留トルエン：１５ｐｐｍ；微小灰分（ｍｉｃｒｏａｓｈ）＜０．１％；Ｋ−Ｆ ０．１％。¹H NMR (400 MHz, TFA-d) δ7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.58-6.82 (m, 8 H), 6.75 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.44-2.22 (m, 7H), 2.04-1.92 (m, 4H), 1.82-1.69 (m, 7H), MS: (ES) m/z 582 (M+H⁺)。

実施例２
本実施例は、経路２に示される試薬を用いた、図２（スキーム２）に提示される概略的方法による、（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（シクロペンチルアミノ）フェニル］−１−（２−フルオロ−６−メチル−ベンゾイル）−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミドの製造を解説する：
経路２：

工程１：固形物の（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（シクロペンチルアミノ）フェニル］−１−（２−フルオロ−６−メチル−ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル（３１６ｇ、０．６９８モル）を、７０℃に加熱され、機械的に攪拌された０．４４Ｍ Ｈ₂ＳＯ₄の２．８０Ｌの水溶液を含有する１２Ｌフラスコへと分割して添加した。０．３６Ｌの追加の０．４４Ｍ Ｈ₂ＳＯ₄ を用いて固形物を漏斗から洗い流した。懸濁液を９５℃にして、この温度で２１時間攪拌し、その後、完全に溶解させ、残留している開始材料が４％未満とした。反応物を大気温度まで冷却した。混合物に、約２０℃の温度を維持しながら３０分かけて２．８０Ｌの１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加え、次いで１．５８ＬのＭＴＢＥと、再度、１．４０Ｌの１Ｍ ＮａＯＨを加えた。すべての固形物が溶解するまで、混合物を１時間、しっかりと攪拌した（最終ｐＨは１３．１）。層を分離させ、有機層を廃棄した。水層を再度、１．５８ＬのＭＴＢＥを用いて抽出した。水層を真空中で濃縮し、過剰ＭＴＢＥを除去した。機械的に攪拌されているフラスコへと溶液を戻し、ｐＨが４．８となるまで、２５分かけて１Ｍ Ｈ₂ＳＯ₄を用いて溶液を酸性化し（およそ０．７１Ｌの１Ｍ Ｈ₂ＳＯ₄）、得られた混合物を１時間、大気温度で攪拌した。スラリーをろ過し、固形物を２．０Ｌの水を用いて二度洗浄し、次いで１．０Ｌのヘプタンを用いて洗浄した。固形物を４５℃、真空オーブン内で乾燥させ、２７９ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（シクロペンチルアミノ）フェニル］−１−（２−フルオロ−６−メチル−ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸を白色固形物として得た（収率９４％）。

工程２、条件１：（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（シクロペンチルアミノ）フェニル］−１−（２−フルオロ−６−メチル−ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸（２７７ｇ、０．６５２モル）の１．６６Ｌのジクロロメタン溶液を含有する１２Ｌフラスコに、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１１２ｍＬ、１３７ｇ、０．７８２モル、１．２当量）を加え、次いで、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（２０４ｍＬ、１５２ｇ、１．１７モル、１．８当量）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（６５．６ｍＬ、９７．１ｇ、０．８４８モル、１．３当量）を滴下して加えた。大気温度で１８時間、攪拌した後、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（１１４ｍＬ、８４．２ｇ、０．６５２モル、１．０当量）を加えた。反応混合物を１５分間、大気温度で攪拌し、２．２２Ｌの酢酸イソプロピルと０．５５ＬのＤＣＭをフラスコに添加した。溶液を２．２２Ｌの水で洗浄し、次いで、再度１．１１Ｌの水を用いて洗浄した。有機層を、０．１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液２．２２Ｌを用いて二回洗浄した。１３９ｇの無水硫酸ナトリウムを有機層に添加し、１５分間攪拌した。懸濁液に５４４ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。懸濁液を、丈の長いフリット漏斗を用いてろ過し、２．５０Ｌの酢酸イソプロピル／ＤＣＭ（１：１）を用いて漏斗上でシリカゲルベッドを洗浄した。混合溶液を、４０℃、真空内でおよそ７６０重量ｇまで濃縮した。自然に結晶化が始まった時点で機械スターラーをフラスコに備え付ける。攪拌の１５分後、１．１４Ｌのヘプタンを２０分かけて懸濁液に添加した。大気温度で１６時間攪拌し、無色の結晶を得て、それをろ過し、続いてヘプタンを用いて二度（０．７６Ｌと０．３８Ｌ）、漏斗上で洗浄した。固形物を真空オーブン内で１６時間、４５℃で乾燥させ、２８９ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（シクロペンチルアミノ）フェニル］−１−（２−フルオロ−６−メチル−ベンゾイル）−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミドを無色の結晶として得た（収率７６％、鏡像異性体比率 ９８．６％、１．４重量％の酢酸イソプロピル（¹Ｈ ＮＭＲによる）、２２０ｎｍで、ＨＰＬＣにより９８．１％の純度）。¹H NMR (400 MHz, TFA-d) δ 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.58-6.82 (m, 8 H), 6.75 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.44-2.22 (m, 7H), 2.04-1.92 (m, 4H), 1.82-1.69 (m, 7H), MS: (ES) m/z 582 (M+H⁺)。

工程２、条件２：（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（シクロペンチルアミノ）フェニル］−１−（２−フルオロ−６−メチル−ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸（８．０１ｇ、１８．８モル）の酢酸イソプロピル溶液４０ｍＬが入った２５０ｍＬのフラスコに、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン（２．９７ｍＬ、３．６２ｇ、２０．７ミリモル、１．１当量）を加え、次いで、Ｎ−メチルモルホリン（３．１０ｍＬ、２．８５ｇ、２８．２ミリモル、１．５当量）及びＨＡＴＵ（９．２９ｇ、２４．４モル、１．３当量）を加えた。大気温度で４４時間攪拌した後、反応混合物を１００ｍＬの酢酸イソプロピルと６０ｍＬの水を用いて希釈し、１５分間攪拌した。溶解しない固形物をろ過し、水層を廃棄した。有機層を６０ｍＬの水を用いて二度洗浄し、次いで５８ｇまで真空下で濃縮した。次いで溶媒を共蒸留によりエタノールと交換し、溶液を真空下、７４ｇの重量まで濃縮した（０．６重量％の残留酢酸イソプロピル）。混合物を加熱還流し、１４ｍＬの水を加えた。得られた溶液を、（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（シクロペンチルアミノ）フェニル］−１−（２−フルオロ−６−メチル−ベンゾイル）−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミド結晶を用いて６０℃で結晶生成誘導し、２時間かけて室温までゆっくりと冷却した。次いでスラリーを１８時間攪拌し、固形物をろ過した。次いで固形物を７：３のエタノール／水、８ｍＬを用いて二度洗浄し、真空オーブン内で２４時間、５０℃で乾燥させ、７．９１ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（シクロペンチルアミノ）フェニル］−１−（２−フルオロ−６−メチル−ベンゾイル）−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミドを無色の結晶として得た（収率７２％）。分析データ：ＨＰＬＣ純度：９９．２６％、ＨＰＬＣによる、＞９９．８％のジアステレオ異性体比率及び鏡像異性体比率。¹H NMR (400 MHz, TFA-d) δ7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.58-6.82 (m, 8 H), 6.75 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.44-2.22 (m, 7H), 2.04-1.92 (m, 4H), 1.82-1.69 (m, 7H), MS: (ES) m/z 582 (M+H⁺)。

実施例３
本実施例は、経路３に示される試薬を用いた、図３（スキーム３）に提示される概略的方法による、（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（シクロペンチルアミノ）フェニル］−１−（２−フルオロ−６−メチル−ベンゾイル）−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミドの製造を解説する：
経路３：

工程１：温度計を備えた５００ｍＬの３首丸底フラスコに、３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソ−プロパン酸エチル（５０ｇ、２１１ミリモル）、ｏ−キシレン（１００ｍＬ）を加え、次いで４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン（３３．２５ｍＬ、２３２ミリモル）を加え、得られた反応混合物を６時間、１３０℃で攪拌した（この反応の間に生じたエタノールは、形成されたときに蒸留コンデンサーを用いて除去された）。反応混合物を室温まで冷却し、一晩寝かせた。得られた結晶をろ過により集め、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥させ、Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソ−プロパンアミド（７４．４ｇ）を９６％の収率で山吹色の結晶固形物として得た。¹Ｈ ＮＭＲは、ケト−エノール互変異性体の約２：１混合物を示した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ10.61 (bs, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.37-8.31 (m, 2 H), 8.21 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.0-7.95 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 21.2, 8.2 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 13.3, 8.2 Hz, 1 H), 6.06 (s, 1H), 4.25 (s, 2 H), 2.37, 2.36 (2s, 3 H); MS: (ES) m/z 367 (M+H⁺)。

工程２：（Ｒ）−（-）−２−フェニルグリシノール（３．０２ｇ、２２ミリモル）、Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソ−プロパンアミド（７．３２ｇ、２０ミリモル）、アクロレインジエチルアセタール（４ｍＬ、２８．６ミリモル）及びギ酸（０．８ｍＬ、２０ミリモル）の混合物のｐ−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、４時間、９０℃で攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を用いて希釈し、シリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し（生成物はヘキサン中、３０％酢酸エチルで溶離される）、（３Ｒ）−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（４−ニトロフェニル）−３−フェニル−３，７，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（８．４ｇ）を８０％の収率、約３：２のジアステレオ異性体比率で、黄色の泡状物質として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.96-786 (bs, 1H), 7.20-7.15 (m, 3H), 7.15-7.0 (m, 6H), 6.9 (dd, J = 7.81, 1.57 Hz, 1H), 6.7 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 29.7 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 0.6 H), 5.06 (dd, J = 9.77, 2.73 Hz, 0.4 H), 4.48 (d, J = 6.25 Hz, 0.5H), 4.36-4.28 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 0.5H), 4.02 (dd, J = 8.99, 1.56 Hz, 0.5H), 3.8 (dd, J = 8.6, 5.08 Hz, 0.5H), 3.2-2.8 (m, 1H), 2.7-2.4 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 1H); MS: (ES) m/z 524 (M+H⁺)。

工程３：（３Ｒ）−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（４−ニトロフェニル）−３−フェニル−３，７，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（２．１ｇ、４ミリモル）、ＤＭＦ（１２ｍＬ）、パラジウム触媒（１０％ Ｐｄ／Ｃ、Ｄｅｇｕｓｓａ型 Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ、水分（ｗｅｔ）５０％、８００ｍｇ、４５重量％の粉末、０．３６ミリモル）及び酢酸（０．６ｍＬ、１０ミリモル）を、Ｐａｒｒ瓶中に置き、大気温度で２０時間、水素ガス（６０ｐｓｉ）下で攪拌した。反応混合物をフリットに通し、パラジウム触媒を除去し、メタノール（２×２０ｍＬ）を用いて洗浄し、真空中、ロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）上で蒸着させて乾燥させ、粗生成物を得た。この粗生成物に酢酸エチル（３０ｍＬ）、ジクロロメタン（６０ｍＬ）、（−）−Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（Ｌ−ＤＴＴＡ、１．５５ｇ、４ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で一晩寝かせる。得られた結晶をろ過により集め、冷酢酸エチルで洗浄し（２×１０ｍＬ）、高真空下で乾燥させ、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミドを、４３％の収率で、９８：２の鏡像異性体比率と共に、１：１ Ｌ−ＤＴＴＡ塩（１．３２ｇ）として得た（キラルカラム：Ｒｅｇｉｓ Ｃｅｌｌ社、ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｍｏｄｅｌ Ｇ１３１２Ａ、溶媒：ＭｅＯＨ中、０．１％ジエチルアミン、定組成、流速：１ｍＬ／分、大気温度、主要異性体の保持時間６．８６分）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ8.01 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 7.88 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.5 (dd, J = 8.4, 2.34 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.35 (d, J = 3.12 Hz, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.06-3.23 (m, 2H), 2.40 (s, 9H), 2.18-2.12 (m, 2H), 1.84 (d, J = 14.46 Hz, 1H); MS: (ES) m/z 378 (M+H⁺)。

工程４：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミド（−）−Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（１：１）（１５．１７ｇ、１９．８５ミリモル）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に、シクロペンタノン（１．９３ｍＬ、２１．８４ミリモル）、４Ｎ ＨＣｌのｐ−ジオキサン溶液（６．３１ｍＬ、２５．２４ミリモル）及び酢酸（３．５７ｍＬ、５９．５５ミリモル）を室温で加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．３１ｇ、２９．７８ミリモル）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと加え、有機層を分離させた。ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）を用いて水層をさらに抽出し、１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（シクロペンチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミド（９．５ｇ）を得て、それをさらに精製することなく、次の工程でそのまま用いた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ7.71 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 1.95 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 3.69 (q, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 3.33-3.35 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.16-1.85 (m, 5H), 1.75-1.5 (m, 5H), 1.45-1.35 (m, 2H); MS: (ES) m/z 446 (M+H⁺)。

工程５：重炭酸ナトリウム（１．９ｇ、２２．６２ミリモル）の水溶液４５ｍＬを含有するフラスコに、粗（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（シクロペンチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミド（５．０ｇ、１１．２３ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液９０ｍＬを１０分かけて加えた。得られた混合物を１時間、大気温度で攪拌した。２−フルオロ−６−メチルベンゾイルクロリド（１．７３ｇ、８．９８ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液５ｍＬを１０分かけて滴下して加えた。反応が完了した時点で、溶解しない固形物をろ過し、ろ過物を真空下で濃縮した。ヘプタン（５０ｍＬ）を残った水層に加え、混合物を室温で１６時間、しっかりと攪拌した。内容物をろ過し、固形物を水で洗浄し（２×３０ｍＬ）、次いでヘプタン（３０ｍＬ）で洗浄した。固形物を高真空下で乾燥させ、粗生成物を得て（３．６８ｇ）、それを穏やかに加熱しながらエタノール（２２ｍＬ）に溶解させ、次いで水（４ｍＬ）を加えた。得られた茶色の透明な溶液を室温まで冷却し、一晩攪拌した。結晶をろ過により集め、冷エタノール（５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（シクロペンチルアミノ）フェニル］−１−（２−フルオロ−６−メチル−ベンゾイル）−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミド（１．６６ｇ）を、２工程で２８％の収率、鏡像異性体比率は９８：２で得た（キラルカラム：Ｐｉｒｋｌｅ Ｃｏｖａｌｅｎｔ、（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、５／１００、２５ｃｍ×４．６ｍｍ Ｋｒｏｍａｓｉｌ、Ｓ／Ｎ ５０４０４、ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｍｏｄｅｌ Ｇ１３１２Ａ、溶媒：イソプロパノール中、１５％ヘキサン、定組成、流速：１ｍＬ／分、カラム温度：７５℃、主要異性体の保持時間：９．９分）。¹H NMR (400 MHz, TFA-d) δ7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.58-6.82 (m, 8 H), 6.75 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.44-2.22 (m, 7H), 2.04-1.92 (m, 4H), 1.82-.169 (m, 7H), MS: (ES) m/z 582 (M+H⁺)。

実施例４
本実施例は、（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（シクロペンチルアミノ）フェニル］−１−（２−フルオロ−６−メチル−ベンゾイル）−Ｎ−［４−メチル−３−クロロフェニル］ピペリジン−３−カルボキサミドの合成を解説する。

（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（シクロペンチルアミノ）フェニル］−１−（２−フルオロ−６−メチル−ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸（２．７１ｇ、６．３８ミリモル）のジクロロメタン溶液２０ｍＬを含有する１００ｍＬフラスコに、３−クロロ−４−メチルアニリン（０．８５ｍＬ、７．０１ミリモル、１．１当量）を加え、次いでＮ−メチルモルホリン（１．０５ｍＬ、９６８ｍｇ、９．５７ミリモル、１．５当量）、及びＨＡＴＵ（２．９１ｇ、７．６６モル、１．２当量）を加えた。大気温度で２４時間攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、５０ｍＬの酢酸イソプロピルと２０ｍＬの水で希釈し、１５分間攪拌した。溶解しない固形物をろ過し、水層を破棄する。有機層を２０ｍＬの水で二度洗浄し、次いで真空下で乾燥するまで濃縮した。固形物を３０ｍＬのエタノールを用いて二度蒸着させた。次いで得られた残留物を２２ｍＬの還流エタノール中に溶解させ、４ｍＬの水を加えた。次いで得られた溶液を１５分間還流し（最初のシードベッドが形成されるまで）、次いで室温までゆっくりと冷却した。次いでスラリーを３時間攪拌し、固形物をろ過する。次いで固形物を１０ｍＬの７：３ エタノール／水を用いて洗浄し、真空オーブン内で２４時間、５０℃で乾燥させ、無色の結晶として２．９５ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（シクロペンチルアミノ）フェニル］−１−（２−フルオロ−６−メチル−ベンゾイル）−Ｎ−［４−メチル−３−クロロフェニル］ピペリジン−３−カルボキサミドを得た（８４％の収率）。

本明細書に記載される実施例及び実施形態は、解説のみを目的としており、それらを踏まえて様々な改変や変更が当分野の当業者に示唆され、本出願の主旨及び範囲、ならびに添付される請求項の範囲に含まれることを理解されたい。

本明細書に引用されるすべての公表文献、特許及び特許出願は、すべての目的に対し、その全体で参照により本明細書に援用される。

Claims (20)

1. 式（ｉ−３）：
   

   

   を有する化合物又はその塩であって、式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、アリール、及びアリール−Ｃ_1-4アルキルからなる群から選択され、前記化合物は実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入が無い、化合物。
2. ビスＬ−ＤＴＴＡ塩の塩形態である、請求項１に記載の化合物。
3. 式（Ｉ）：
   

   

   を有する化合物又はその塩を作製する方法であって、式中、
   Ｒ¹は、Ｃｌ又はＣＦ₃であり、
   Ｒ²は、Ｆ又はＣｌであり、及び
   Ｒ³は、Ｈ又はＣＨ₃であり、
   ならびに前記式（Ｉ）の化合物は実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入が無く、前記方法は、
   （ａ）式中、ＲはＨ、Ｃ_1-8アルキル、アリール、及びアリール−Ｃ_1-4アルキルからなる群から選択され、実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入が無い、式（ｉ−３）：
   

   

   を有する化合物又はその塩を、式中、ＬＧは脱離基であり、Ｒ²は、Ｆ又はＣｌであり；及びＲ³は、Ｈ又はＣＨ³である式：
   

   

   を有する化合物と、式（ｉ−４）：
   

   

   の化合物を形成させるために充分な条件下で接触させること、及び
   （ｂ）前記式（ｉ−４）の化合物を、前記式（Ｉ）の化合物へと転換させることであって、前記式（Ｉ）の化合物は実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入が無いこと、
   を含む、方法。
4. 工程（ｂ）が、金属試薬の存在下で、前記式（ｉ−４）の化合物と、式中、Ｒ¹はＣｌ又はＣＦ₃である、式：
   

   

   を有するアニリンを接触させることを含む、請求項３に記載の方法。
5. 工程（ｂ）が、前記式（ｉ−４）の化合物中に存在するエステルの加水分解、及び式中、Ｒ¹はＣｌ又はＣＦ₃である、式：
   

   

   を有するアニリンと、製造した前記中間体のカルボン酸化合物とを、前記式（Ｉ）の化合物を提供するために充分な条件下で接触させること、を含む、請求項３に記載の方法。
6. Ｒ¹はＣＦ₃であり、Ｒ²はＦであり、及びＲ³はＣＨ₃である、請求項３、４又は５の何れか一項に記載の方法。
7. Ｒ¹はＣＦ₃であり、Ｒ²はＣｌであり、及びＲ³はＨである、請求項３、４又は５の何れか一項に記載の方法。
8. Ｒ¹はＣｌであり、Ｒ²はＦであり、及びＲ³はＣＨ₃である、請求項３、４又は５の何れか一項に記載の方法。
9. 式中、Ｒ¹はＣｌ又はＣＦ₃である、式（ｉｉ−４）：
   

   

   を有する化合物又はその塩であって、前記化合物は実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入が無い、化合物。
10. Ｌ−ＤＴＴＡ塩の塩形態である、請求項９に記載の化合物。
11. Ｒ¹はＣＦ₃である、請求項９に記載の化合物。
12. Ｒ¹はＣｌである、請求項９に記載の化合物。
13. ビスＬ−ＤＴＴＡ塩の塩形態である、請求項９に記載の化合物。
14. 式（Ｉ）：
    

    

    を有する化合物又はその塩を製造する方法であって、式中、
    Ｒ¹は、Ｃｌ又はＣＦ₃であり、
    Ｒ²は、Ｆ又はＣｌであり、及び
    Ｒ³は、Ｈ又はＣＨ₃であり、
    ならびに前記式（Ｉ）の化合物は実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入が無く、前記方法は、
    （ａ）式中、Ｒ¹は、Ｃｌ又はＣＦ₃である、式（ｉｉ−４）：
    

    

    を有する化合物又はその塩であって、前記化合物は実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入が無い、前記化合物と、シクロペンタノン及び還元剤を、式（ｉｉ−５）：
    

    

    有する化合物を形成させるために充分な条件下で接触させること、及び、
    （ｂ）前記式（ｉｉ−５）の化合物と、式中、ＬＧは脱離基であり、Ｒ²は、Ｆ又はＣｌであり、及びＲ³は、Ｈ又はＣＨ₃である式：
    

    

    を有する化合物を、実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入が無い式（Ｉ）の化合物を形成させるために充分な条件下で接触させること、を含む、方法。
15. Ｒ¹はＣＦ₃であり、Ｒ²はＦであり、及びＲ³はＣＨ₃である、請求項１４に記載の方法。
16. Ｒ¹はＣＦ₃であり、Ｒ²はＣｌであり、及びＲ³はＨである、請求項１４に記載の方法。
17. Ｒ¹はＣｌであり、Ｒ²はＦであり、及びＲ³はＣＨ₃である、請求項１４に記載の方法。
18. ＬＧがハロゲンである、請求項１４に記載の方法。
19. 式（Ｉ）の化合物、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは回転異性体を製造する方法であって、前記方法は、以下の工程（ａ）、工程（ｂ）、工程（ｃ）ならびに工程（ｄ）又は任意選択的に工程（ｄ１）及び工程（ｄ２）のうちの任意の２つ、３つ、又は４つを含み、それら工程は、合成スキーム中連続していてもよく、又は非連続的であってもよい、方法：
    （ａ）式中、ＲはＣ_1-8アルキル、アリール、及びアリール−Ｃ_1-4アルキルからなる群から選択される３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソ−プロパノエートのエステル（ｉ−１）、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール、及びアクロレインジエチルアセタール又はその同等物を反応させ、化合物（ｉ−２）を製造すること：
    

    

    （ｂ）（ｉ−２）の水素化又は還元を行い、中間体のアミンを製造し、前記中間体をシクロペンタノン及び還元剤を用いて（ｉ−３）へと転換させること：
    

    

    （ｃ）（ｉ−３）と、２−フルオロ−６−メチルベンゾイルクロリド又は２−クロロベンゾイルクロリドのいずれかを混合し、（ｉ−４）を製造すること：
    

    

    （ｄ）（ｉ−４）と、３−クロロ−４−メチルアニリン又は３−トリフルオロメチル−４−メチルアニリンを、式（Ｉ）の化合物を製造するために充分な条件下で混合すること：
    

    

    （ｄ）（１）前記エステル（ｉ−４）をカルボン酸（ｉ−５）へと転換すること：
    

    

    （ｄ）（２）（ｉ−５）と、３−クロロ−４−メチルアニリン又は３−トリフルオロメチル−４−メチルアニリンを、式（Ｉ）の化合物を製造するために充分な条件下で混合すること。
    

    
20. 式（Ｉ）の化合物、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは回転異性体を製造する方法であって、前記方法は、（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）、（ｄ’）及び（ｅ’）の工程のうち任意の２つ、３つ、又は４つを含み、それら工程は、全合成経路中、連続的であってもよく、又は非連続的であってもよい、方法：
    （ａ’）３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソ−プロパノエート（ｉ−１又はｉｉ−１であり、式中、ＲはＣ_1-8アルキル、アリール、及びアリール−Ｃ_1-4アルキルからなる群から選択される）のエステルと、３−クロロ−４−メチルアニリン又は３−トリフルオロメチル−４−メチルアニリンを、式（ｉｉ−２）の化合物を製造するために充分な条件下で反応させること：
    

    

    （ｂ’）（ｉｉ−２）、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール、及びアクロレインジエチルアセタール又はその同等物を反応させ、化合物（ｉｉ−３）を製造すること：
    

    

    （ｃ’）（ｉｉ−３）を、実質的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混入が無い中間体ジアミン（ｉｉ−４）を製造するために充分な条件下で還元すること：
    

    

    （ｄ’）シクロペンタノン及び還元剤を用いて、（ｉｉ−４）を（ｉｉ−５）へと転換すること：
    

    

    及び、
    （ｅ’）２−フルオロ−６−メチルベンゾイルクロリド又は２−クロロベンゾイルクロリドのいずれかと、（ｉｉ−５）を混合し、（Ｉ）を得ること。
    

    

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