JP5374157B2 - (r)−アリールアルキルアミノ誘導体類と、それらを含有する薬剤組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、補体のC5a部分によって誘導される、走化性活性化の阻害に有用な、新規な化合物に関する。該化合物は、補体のC5a部分によって誘導される、好中球及び単球の走化性活性化に依存する病状の治療に有用である。特に、本発明の化合物は、敗血症、乾癬、リウマチ様関節炎、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、特発性線維症、腎炎の治療に、並びに虚血及び再潅流によって惹起される損傷の予防に有用である。
発明の詳細な説明
本発明者らは、C5a誘導ヒトPMN走化性に対する強力でかつ選択的な阻害効果を示す、新規な(R)−アリールアルキルアミノ誘導体を今回意外にも発見した。本発明は、式(I):
Rは、2−チアゾリル若しくは2−オキサゾリル(これらは、非置換であるか若しくはメチル、tert−ブチル若しくはトリフルオロメチル基から選択される基によって置換される)、C(Ra)=N−W(式中、Wは線状若しくは枝分かれC1−C4アルキルである)、CORa、SORa、SO2Ra、PORd、PO2Raから選択される、
この場合、Raは、C1−C5アルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C5アルケニル、非置換フェニル、若しくはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロ−C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1−C4アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノから選択される基によって置換されたフェニル;ピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドール、チアゾール、オキサゾールから選択されるヘテロアリール基(このようなヘテロアリールは非置換であるか若しくはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロ−C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1−C4アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノから選択される基によって置換される);線状若しくは枝分かれC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6フェニルアルキルから成るα若しくはβ−カルボキシアルキル残基(これらは、さらなるカルボキシ(COOH)基によって置換されていてもよい);又は式II:
式IIにおいて、Xは、線状若しくは枝分かれC1−C6アルキレン、C4−C6アルケニレン、C4−C6アルキニレン(これらは、CO2R4基若しくはCONHR5基によって置換されていてもよく、この場合、R4は水素又は線状若しくは枝分かれC1−C6アルキル基又は線状若しくは枝分かれC2−C6アルケニル基を表し、R5は水素、線状若しくは枝分かれC2−C6アルキル又はOR4基(R4は上記のように定義される)を表す);(CH2)m−B−(CH2)n基(これは、上記で定義したとおりのCO2R4若しくはCONHR5基によって置換されてもよく、式中のBは、酸素若しくは硫黄原子、又はC1−C4アルキルによって置換されてもよい窒素原子であり、mはゼロ若しくは2〜3の整数であり、nは2〜3の整数である、又はBは、CO、SO若しくはCONH基であり、mは1〜3の整数であり、nは2〜3の整数である)を表す;或いは、Xは、それが結合する窒素原子及びR2基と共に窒素含有3〜7員の単環若しくは多環式の複素環を形成する;R3は、水素、C1−C4アルキル、C1−C4アシル、非置換フェニル若しくはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1−C4アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノから選択される基による置換フェニルを表す;R2とR3は、独立的に、水素、線状若しくは枝分かれC1−C6アルキル(酸素若しくは硫黄原子によって中断されてもよい)、C3−C7シクロアルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、アリール−C1−C3アルキル、ヒドロキシ−C1−C3アルキル基であるか、又はR2とR3は、それらが結合するN原子と共に、式(III):
式(III)において、Yは単結合、CH2、O、S若しくはN−R6基(式中、R6は水素、C1−C4アルキル、C1−C4アシル、非置換フェニル又は、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1−C4アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノから選択される基による置換フェニルを表す)を表し、そしてpは0〜3の整数を表す、またYは、式SO2R7(式中、R7はC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6アルケニル、アリール及びヘテロアリールである)で示される残基を表す;
R1は、線状若しくは枝分かれC1−C5アルキル、C3−C5シクロアルキルであり;
Arは、非置換フェニル基又は、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1−C4アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−C4アシルアミノ、ハロ−C1−C3アルキル、ハロ−C1−C3アルコキシ、ベンゾイル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、線状若しくは枝分かれC1−C8アルカンスルホネート、線状若しくは枝分かれC1−C8アルカンスルホンアミド、線状若しくは枝分かれC1−C8アルキルスルホニルメチルから独立的に選択される1つ以上の基によって置換されたフェニル基である、又はArは、ピリジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドールから選択されるヘテロアリール環である。
Rが、非置換であるか又はメチル若しくはトリフルオロメチル基から選択される基によって置換された2−チアゾリル;CORa、SO2Ra、SORaであり、この場合Raは、C1−C5アルキル、C3−C5シクロアルキル;フェニル、2−ピリジル、2−チアゾリル、2−フリル、2−ピロリル、2−チオフェニル、2−インドリル基;線状若しくは枝分かれC1−C6アルキル、C1−C6フェニルアルキル基から成るカルボキシルアルキル基;及び式II:
R1がメチルであり;
Arが、3’−ベンゾイルフェニル、3’−(4−クロロ−ベンゾイル)−フェニル、3’−(4−メチル−ベンゾイル)−フェニル、3’−アセチル−フェニル、3’−プロピオニル−フェニル、3’−イソブタノイル−フェニル、4’−イソブチル−フェニル、4’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル、4’−ベンゼンスルホニルオキシ−フェニル、4’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−フェニル、4’−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル、4’−ベンゼンスルホニルメチル−フェニル、4’−アセトキシフェニル、4’−プロピオニルオキシ−フェニル、4’−ベンゾイルオキシ−フェニル、4’−アセチルアミノ−フェニル、4’−プロピオニルアミノ−フェニル、4’−ベンゾイルアミノ−フェニル、3’−(フラン−2−カルボニル)−フェニル、3’−(ベンゾフラン−2−カルボニル)−フェニル、3’−(チオフェン−2−カルボニル)−フェニル、3’−(ピリジン−2−カルボニル)−フェニル、3’−(チアゾール−2−カルボニル)−フェニル、3’−(オキサゾール−2−カルボニル)−フェニル、3’−(2−フリル)−フェニル、3’−(2−オキサゾリル)−フェニル、3’−(3−イソオキサゾリル)−フェニル、3’−(2−ベンゾオキサゾリル)−フェニル、3’−(3−ベンゾイソオキサゾリル)−フェニル、3’−(2−チアゾリル)−フェニル、3’−(2−ピリジル)−フェニル、3’−(2−チオフェニル)−フェニルから選択される;化合物である。
4−{(1R)−1−[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}フェニルトリフルオロメタンスルホネート(1)
N−[(1R)−1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]ベンゼンスルホンアミド(2)
4−{(1R)−1−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノ]エチル}フェニルトリフルオロメタンスルホネート(3)
N−[(1R)−1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]メタンスルホンアミド(4)
N−{(1R)−1−[3−(2−フロイル)フェニル]エチル}チオフェン−2−スルホンアミド(5)
N−{(1R)−1−[3−(2−フロイル)フェニル]エチル}メタンスルホンアミド(6)
4−{(1R)−1−[(チエン−2−イルスルホニル)アミノ]エチル}フェニルトリフルオロメタンスルホネート(7)
N−[(1R)−1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]チオフェン−2−スルホンアミド(8)
N−[(1R)−1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]−3−ピロリジン−1−イルプロパン−1−スルホンアミド(9)
メチル 5−({[(1R)−1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]アミノ}スルホニル)−2−フロエート(10)
5−({[(1R)−1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]アミノ}スルホニル)−2−フロン酸(11)
4−{(1R)−2−メチル−1−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル}フェニルトリフルオロメタンスルホネート(12)
N−((1R)−1−{4−[1−メチル−1−(フェニルスルホニル)エチル]フェニル}エチル)メタンスルホンアミド(13)
4−[(1R)−1−(イソブチリルアミノ)エチル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート(14)
4−{[(1R)−1−(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ]エチル}フェニルトリフルオロメタンスルホネート(15)
N−[(1R)−1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]ベンズアミド(16)
N−[(1R)−1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]−2−フルアミド(17)
N−[(1R)−1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]シクロブタンカルボキサアミド(18)
N−[(1R)−1−(4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニルエチル]−4−ピペリジン−1−イルブタンアミド(19)
N−{(1R)−1−[(4−ピロリジン−1−イルブタノイル)アミノ]エチル}フェニルトリフルオロメタンスルホネート(20)
(3−{(1R)−[(4−トリフルオロメチル−1,3−チアゾル−2−イル)アミノ]エチル}フェニル)(フェニル)メタノン(21)。
で示される、対応する(R)−アリールアルキルアミンは、対応するアリールアルキル・カルボン酸を酸アジ化物に変換させ、続いて、該酸アジ化物をクルチウス(Curtius)反応によって対応するイソシアネートに転位させ(March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., 2001, Wiley Interscience, 1412-1413とその中の参考文献)、最後に、酸性加水分解によってイソシアネートをアミンに転化させる工程を含む方法によって製造されている。出発物質として用いられる該カルボン酸は商業的に入手可能であるか、又は記載されている (Aureli L. et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 2469) ように製造される。該アミンと商業的に入手可能な塩化アルキル若しくは塩化アリールスルホニル又は塩化アシルとの間の反応は、周知の方法によって行われる。
(1R)−1−アリールエタンアミン中間体の一般的製造方法
A.(2R)−2−[(4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル]プロパノイルアジド
(2R)−2−[(4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル]プロパン酸1(8g,26.8mmol)を塩化チオニル(80ml)中に溶解して、得られた溶液を、FT−IR分析によってチェックしたときに出発物質が完全に消失するまで(3時間)、還流させた。室温において冷却させた後、溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物にトルエン(15ml)を加えて、2回蒸発させて、塩化チオニルの全ての残渣を除去した。残留黄色油状物のCH2Cl2(80ml)中の冷却(0〜5℃)溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム(40mg,0.12mmol)とH2O(10ml)中のアジ化ナトリウム(2.7g,41.53mmol)の溶液を加えて、得られた混合物を室温において一晩撹拌状態にした。アジ化ナトリウムのさらなるアリコート(1.7g,26.8mmol)を加えて、反応を完成させた。2時間後に、2相を分離し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、油状残渣を得た。
B.(1R)−1−[(4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル]エチルアミン塩酸塩
周知の方法2に従って、反応を行った。粗アジ化アシルをトルエン(100ml)中に溶解して、得られた溶液を、もはや窒素が発生しなくなるまで、還流させた。0〜5℃において冷却させた後に、37%HCl(12ml)を加えて、得られた溶液を還流下で一晩加熱した。室温において冷却させた後に、H2Oを加えて(20ml)、2相を分離させた。水相をNaHCO3の飽和溶液でpH8〜9に塩基性化して、CH2Cl2(3x50ml)で抽出した。回収した有機抽出物に、EtOH(30ml)中の塩化アセチル(1M)の溶液を滴加し、得られた溶液を室温において1時間撹拌状態にした。溶媒を蒸発させた後に、固体を真空下、40℃においてオーブン内で3時間乾燥させ、純粋な(1R)−1−[(4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル]エチルアミン塩酸塩を白色粉末(6.69g,75%収率)として得た。
(1R)−1−[(3−ベンゾイル)フェニル]エチルアミン塩酸塩;ホワイトオフ粉末;
(1R)−1−アリールエタンスルホンアミド類(化合物1〜8)の合成
4−{(1R)−1−[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}フェニルトリフルオロメタンスルホネート(1)
乾燥CH2Cl2(3ml)中の(1R)−1−[(4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル]エチルアミン塩酸塩(0.2g,0.65mmol)の溶液に、Na2CO3(0.15g,1.44mmol)と塩化ベンゼンスルホニル(92μl,0.72mmol)を加えて、得られた混合物を室温において一晩撹拌状態にした。NaH2PO4バッファー溶液(pH4.1〜4.5)(5ml)とEtOAc(10ml)を加えることによって、反応をクエンチした。2相を分離させ、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、油状残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/CH3OH9:1)による精製後に純粋な化合物1をガラス状固体(0.18g,68%収率)として得た。
N−[(1R)−1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]ベンゼンスルホンアミド(2);ワックス状固体;
N−[(1R)−1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]−3−ピロリジン−1−イルプロパン−1−スルホンアミド塩酸塩(9)
A.N−[(1R)−1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]エチレンスルホンアミドの製造
乾燥CH2Cl2(10ml)中の(1R)−1−[(3−ベンゾイル)フェニル]エチルアミン塩酸塩(0.3g,1.14mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.36ml,2.51mmol)と、塩化2−クロロエタンスルホニル(0.14ml,1.37mmol)を加えて、得られた混合物を室温において2時間撹拌状態にした。H2O(10ml)を加えることによって、反応をクエンチした。2相を分離して、有機相を1N HCl(2x5ml)によって洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、次の工程のために充分に純粋な、中間体N−[(1R)−1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]エチレンスルホンアミドを油状残渣(0.3g,75%収率)として得た。
アセトン(10ml)中のN−[(1R)−1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]エチレンスルホンアミド(0.28g,0.81mmol)とトリエチルアミン(0.11ml,0.81mmol)の溶液に、ピロリジン(68μl,0.81mmol)を滴加した。得られた溶液を室温において1時間撹拌状態にしてから、3時間還流させた。溶媒を蒸発させた後に、残渣を1N HCl(5ml)によって希釈し、Et2O(2x5ml)で洗浄し、次にCHCl3(3x5ml)で洗浄した。CHCl3中の回収した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/CH3OH 95:5)による精製後に、純粋な化合物9を淡黄色油状物(0.28g,82%収率)として得た。
メチル 5−({[(1R)−1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]アミノ}スルホニル)−2−フロエート(10)
A.5−(メトキシカルボニル)フラン−2−スルホン酸ナトリウム塩の製造
CH3OH(20ml)中の塩化2−フロイル(1.5g,11.5mmol)の溶液を室温において24時間撹拌状態にした。溶媒を真空下で蒸発させた後に、粗残渣をCHCl3(15ml)で希釈し、NaHCO3の飽和溶液(2x10ml)とH2O(10ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させて、メチル2−フロエートを黄色油状物(1.4g,97%収率)として得た。該エステルを発煙H2SO4(0.2ml)中に溶解して、室温において一晩撹拌状態にした。粉砕氷と低温H2O(5ml)を細心に加えてから、BaCO3(1.13g,5.75mmol)を加えた。得られた懸濁液を、殆ど完全に塩が溶解するまで、加熱還流させた(3時間)。室温において冷却させた後に、硫酸バリウムを濾別して、濾液を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを96%EtOH(30ml)で希釈して、2時間還流させた。熱いうちに、沈殿を濾過して、Na2CO3の溶液でpH7.5〜8.0になるように処理した;形成された沈殿(硫酸バリウム)を濾別して、母液を真空下で蒸発させて、中間体5−(メトキシカルボニル)フラン−2−スルホン酸ナトリウム塩(1.325g,50%収率)を得た。
B.化合物10の製造
乾燥CH2Cl2(2ml)中の(1R)−1−[(3−ベンゾイル)フェニル]エチルアミン塩酸塩(0.22g,0.85mmol)とトリエチルアミン(0.24ml,1.8mmol)との溶液に、乾燥CH2Cl2(2ml)中のスルホニルクロリド(0.21g,0.95mmol)の溶液を滴加した。得られた溶液を室温において一晩撹拌状態にした。溶媒を蒸発させた後に、粗油状残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/n−ヘキサン/CH3OH 80:20:1)によって精製し、純粋な化合物10を白色粉末(0.14g,40%収率)として単離した。
5−({[(1R)−1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]アミノ}スルホニル)−2−フロ酸(11)
氷AcOH(10ml)中のメチル 5−({[(1R)−1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]アミノ}スルホニル)−2−フロエート(0.1g,0.24mmol)の溶液に、数滴の37%HClを加えて、得られた溶液を12時間還流させた。室温において冷却させた後に、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をNaHCO3の飽和溶液(10ml)で希釈し、CHCl3(2x5ml)で洗浄し、37%HClによってpH1に酸性化して、CHCl3(2x5ml)によって再び抽出した。回収した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、純粋な化合物11をワックス状固体(0.075g,78%収率)として得た。
4−{(1R)−2−メチル−1−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル}フェニルトリフルオロメタンスルホネート(12)
A.(2R)−3−メチル−2−[4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル]ブタン酸の製造
CH3OH(10ml)中の市販の2−(4−クロロフェニル)−3−メチル酪酸(1g,4.7mmol)の溶液に、数滴のconc.HClを加えて、得られた混合物を室温において一晩撹拌状態にした。真空下での溶媒蒸発後に、CH2Cl2(10ml)とH2O(10ml)を加えて、2相を分離させ、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、中間体メチル 2−(4−クロロフェニル)−3−メチルブタノエートを油状残渣(定量的収率)として得た。この中間体を、既知手段3によって、関連メチル 2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルブタノエートに変換させた:メチル 2−(4−クロロフェニル)−3−メチルブタノエート(1.06g,4.7mmol)と60%水素化ナトリウム(0.56g,14.1mmol)とH2O(85μl,4.7mmol)との混合物を、アルゴン雰囲気下に3日間保持しながら、45℃に加熱した(1H−NMR分析)。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcで希釈し、1N HCl(2x5ml)で洗浄した;溶媒を真空下で蒸発させ、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/CH3OH 85:15)によって精製して、純粋な中間体を油状物(0.75g,77%収率)として得た。
N−((1R)−1−{4−[1−メチル−1−(フェニルスルホニル)エチル]フェニル}エチル)メタンスルホンアミド(13)
A.N−((1R)−1−{4−[1−メチル−1−(フェニルスルホニル)エチル]フェニル}プロパン酸の製造
4−ヨードフェニルプロパンニトリルを、既知方法5によって、市販の4−ヨードフェニルアセトニトリルから出発して合成した。乾燥THF(10ml)中の4−ヨードフェニルプロパンニトリル(0.26g,1mmol)の冷却した(−78℃)溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(THF中2M溶液)(1ml,2mmol)とアセトン(147μl,2mmol)を加えて、得られた混合物を室温にまで温度上昇させ、一晩撹拌状態にした。NH4Clの飽和溶液(10ml)を加えることによって反応をクエンチして、水相をEt2O(3x20ml)によって抽出した;回収した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させた後に、濾過し、真空下で蒸発して、粗残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EtOAc 9:1)による精製後に、中間体2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]プロパンニトリル(0.11g,60%収率)を無色油状物として得た。
(1R)−1−アリールエチルアミド類(化合物14〜20)の製造
4−[(1R)−1−(イソブチリルアミノ)エチル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート(14)
ピリジン(5ml)中の(1R)−1−[(4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル]エチルアミン塩酸塩(0.2g,0.65mmol)の溶液に、塩化イソブチリル(75μl,0.72mmol)を加えて、得られた混合物を1時間還流させた。室温において冷却させた後に、溶媒を真空下で蒸発させ、粗残渣をEtOAc(5ml)で希釈し、1N HCl(2x10ml)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させて、油状残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/CH3OH 95:5)による精製後に、純粋な化合物14が無色油状物(0.165g,75%収率)として得られた。
4−{[(1R)−1−(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ]エチル}フェニルトリフルオロメタンスルホネート(15);白色粉末
N−[(1R)−1−(4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニルエチル]−4−ピペリジン−1−イルブタンアミド(19)
A.4−ピペリジン−1−イルブタン酸ナトリウムの製造
DMF(2ml)中のエチル 4−クロロブチレート(0.5g,3.32mmol)の溶液に、ピペリジン(0.98ml,9.96mmol)、トリエチルアミン(1.4ml,9.96mmol)及び触媒量のKIを加えて、得られた溶液を一晩還流させた。室温において冷却させた後に、該溶液をNaHCO3飽和溶液(10ml)で希釈し、Et2O(3x10ml)で抽出した。回収した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させて、次の工程のために充分に純粋な、エチル 4−ピペリジン−1−イルブタノエートを油状残渣(0.6g,3mmol)として得た。ジオキサン(5ml)中の該エステルの溶液に、数滴の37%HClを加えて、該溶液を一晩還流させた。室温において冷却させた後に、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を真空下、60℃のオーブン内で一晩乾燥させた。粗4−ピペリジン−1−イルブタン酸をCH3OH(4ml)中に溶解して、NaHCO3(0.5g,6mmol)を加えた。2時間撹拌した後に、沈殿を濾別して、母液を濃縮して、中間体4−ピペリジン−1−イルブタン酸ナトリウム(0.55g,2.84mmol)を無色油状物として得た。
乾燥CH2Cl2(10ml)中の4−ピペリジン−1−イルブタン酸ナトリウム(0.41g,2.13mmol)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.34g,2.13mmol)を加え、得られた溶液を室温において1時間撹拌状態にした。トリエチルアミン(0.59ml,4.25mmol)と(1R)−1−[(4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル]エチルアミン塩酸塩(0.65g,2.13mmol)を加えて、得られた溶液を室温において一晩撹拌状態にした。NaHCO3飽和溶液(10ml)を加えて、2相を分離させた。有機相をNaHCO3飽和溶液(2x5ml)による抽出物によって洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させて、油状残渣を得た。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/CH3OH/シクロヘキサン/NH4OH 60:14:24:2)によって精製し、溶離した遊離塩基から、EtOH中過剰な塩化アセチル(1.4M)による処理後に、N−[(1R)−1−(4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニルエチル]−4−ピペリジン−1−イルブタンアミド(15)を塩酸塩(0.734g,75%収率)の形態で淡黄色油状物として得た。
化合物20の合成は、化合物19に関して上述したとおりに行った。4−{(1R)−1−[(4−ピロリジン−1−イルブタノイル)アミノ]エチル}フェニルトリフルオロメタンスルホネートが無色油状物として得られた。
(3−{(1R)−1−[(4−トリフルオロメチル−1,3−チアゾル−2−イル)アミノ]エチル}フェニル)(フェニル)メタノン(21)
トルエン(15ml)中の(1R)−1−[(3−ベンゾイル)フェニル]エチルアミン塩酸塩(0.52g,2mmol)の溶液に、conc.H2SO4(3mmol)とチオシアン酸ナトリウム(0.18g,2.2mmol)を加えて、得られた混合物を室温において30分間撹拌状態にした。白色沈殿の形成が観察された:次に、該混合物を4時間還流させ、室温において一晩撹拌状態にした。有機相をH2O(3x ml)によって洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、さらなる精製なしに使用できるほど純粋な(GC−Ms分析)、N−[(1R)−1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]チオ尿素を暗赤色油状物(0.53g)として得た。乾燥THF(10ml)中の該チオ尿素(0.2g,0.7mmol)の溶液に、3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトン(0.27g,1.4mmol)を加え、得られた溶液を40℃において一晩撹拌状態にした。室温において冷却させた後に、該溶液を真空下で蒸発させ、粗生成物をEtOAc(20ml)とNaHCO3飽和溶液(15ml)で希釈した;2相を分離させ、有機相をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、これから、フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤混合物 n−ヘキサン/EtOAc 9:1)による精製後に、化合物21(0.185g,70%収率)を無色油状物として得た。
Claims (9)
- 式(I):
式(I)において、
Rは、SO2Raであり、
この場合、Raは、C1−C5アルキル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フリル(カルボキシ(COOH)基若しくはメトキシカルボニル基によって置換されていてもよい);又は式II:
式IIにおいて、Xは、線状若しくは枝分かれC1−C6アルキレンであり、R2とR3は、独立的に、水素、線状若しくは枝分かれC1−C6アルキル(酸素若しくは硫黄原子によって中断されてもよい)、C3−C7シクロアルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、アリール−C1−C3アルキル、ヒドロキシ−C2−C3アルキル基であるか、又はR2とR3は、それらが結合するN原子と共に、式(III):
式IIIにおいて、Yは単結合、CH2、O、S若しくはN−R6基(式中、R6は水素、C1−C4アルキル、C1−C4アシル、非置換フェニル若しくはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1−C4アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノから選択される基による置換フェニルを表す)を表す、そしてpは0〜3の整数を表す、またYは、式SO2R7(式中、R7はC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6アルケニル、アリール及びヘテロアリールである)で示される残基を表す;
R1は、線状若しくは枝分かれC1−C5アルキル、C3−C5シクロアルキルであり;
Arは、3’−ベンゾイルフェニル、4’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル、3’−(フラン−2−カルボニル)−フェニル、又は4−[1−メチル−1−(フェニルスルホニル)エチル]フェニルである。 - Rは、SO2Raであり、
この場合、Raは、C1−C5アルキル、フェニル、2−ピリジル、2−チオフェニル、2−フリル(カルボキシ(COOH)基若しくはメトキシカルボニル基によって置換されていてもよい);又は式II:
式IIにおいて、Xは、線状若しくは枝分かれC1−C6アルキレンであり、R2とR3は、独立的に、水素、線状若しくは枝分かれC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C6アルケニル若しくはC3−C6アルキニルであるか、又はR2とR3は、それらが結合するN原子と共に、式(III):
R1がメチルであり;
Arが、3’−ベンゾイルフェニル、4’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル、3’−(フラン−2−カルボニル)−フェニル、又は4−[1−メチル−1−(フェニルスルホニル)エチル]フェニルである、請求項1に記載の化合物。 - 下記から選択される、請求項1または2に記載の化合物、
4−{(1R)−1−[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}フェニルトリフルオロメタンスルホネート
N−[(1R)−1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]ベンゼンスルホンアミド
4−{(1R)−1−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノ]エチル}フェニルトリフルオロメタンスルホネート
N−[(1R)−1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]メタンスルホンアミド
N−{(1R)−1−[3−(2−フロイル)フェニル]エチル}チオフェン−2−スルホンアミド
N−{(1R)−1−[3−(2−フロイル)フェニル]エチル}メタンスルホンアミド
4−{(1R)−1−[(チエン−2−イルスルホニル)アミノ]エチル}フェニルトリフルオロメタンスルホネート
N−[(1R)−1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]チオフェン−2−スルホンアミド
N−[(1R)−1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]−3−ピロリジン−1−イルプロパン−1−スルホンアミド
メチル 5−〔{[(1R)−1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]アミノ}スルホニル〕−2−フロエート
5−〔{[(1R)−1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]アミノ}スルホニル〕−2−フロン酸
4−{(1R)−2−メチル−1−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル}フェニルトリフルオロメタンスルホネート
N−((1R)−1−{4−[1−メチル−1−(フェニルスルホニル)エチル]フェニル}エチル)メタンスルホンアミド。 - 薬剤として用いるための、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を含む、C5a誘発ヒトPMNs走化性に関与する疾患の治療用薬剤。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を含む、敗血症、乾癬、水疱性類天疱瘡、リウマチ様関節炎、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、特発性線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、若しくは腎炎の治療用薬剤、または虚血及び再潅流によって惹起される損傷の予防及び治療用薬剤。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を、その適当なキャリヤーとの混合物として含む薬剤組成物。
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