JP2017528525A - 眼科用医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、上脈絡膜腔、上毛様体腔または硝子体腔、結膜下腔、テノン下腔および網膜下腔などの眼の他の空隙への注射用の細長体として形成された薬物の固体または半固体組成物である。一実施態様において、組成物は、図1Aおよ図1Bに模式的に示した可撓性の固体または半固体(100)に形成された複数の球状の薬物含有粒子(102)を含む。上脈絡膜腔または上毛様体腔に可撓性固体または半固体を注入するために、組成物は、針またはカニューレを通じて眼の外表面から眼球内に植え込まれ、可撓性の固体または半固体の機械的特性が上脈絡膜腔下の脈絡膜組織または上毛様体腔下の毛様体組織を置換して注入部位近傍の上脈絡膜腔または上毛様体腔に可撓性固体を優先的に配置する。上脈絡膜腔または上毛様体腔に配置された後、可撓性固体または半固体は、空間内を移動できる個々の薬物含有粒子に転換し、または分解または溶解する。薬物粒子の固体または半固体の塊は、大量の薬物を非常に小さな体積で注入することを可能にし、液体中に懸濁された当量の薬物の注射で生じるような眼内圧の急性増加を防止できる。
a)医薬組成物を、任意に微小粒子または微小球の形態で供給する;
b)結合剤を供給する;
c)医薬組成物と結合剤とを混合または配合して、混合物またはスラリーを形成する;および
d)混合物またはスラリーを押し出して細長体を形成する:
のステップを含む。
90%ジクロロメタンおよび10%メタノールからなる溶媒中で、ポリ乳酸-グリコール酸分散液を噴霧乾燥し、デキサメタゾン含有微小球を調製した。当該分散液は、固形分の含量が4.25重量%で、その固形分の中に薬物含量が20%になるように配合された。当該微小球を収集し、20ミクロンのフィルターを通して洗浄し、凝集物を除去した。得られた薬物含有微小球を収集し、Coulter粒度分析装置で試料の粒子径を測定した。その結果、当該薬物含有微小球の体積的平均直径は15.12ミクロンであった。
実施例1の微小球について薬物溶出試験を行った。当該薬物を含有する微小球の試料、平均5.2 mgをリン酸緩衝食塩水(PBS) 1.2 mlと共にエッペンドルフチューブに入れ、攪拌しながら懸濁させた。対照として、当該微小球の作製に使用した薬物の試料、平均2.8 mgも同様にPBS 1.2 mlと共にエッペンドルフチューブに入れ、攪拌しながら懸濁させた。これらのチューブを250 rpmで撹拌しながら37℃でインキュベートした。1時間、2時間、6時間、18時間および48時間後、それぞれチューブ1本を遠心分離し、薬物分析のため上清を採取した。各時点で上清10μlをメタノールに入れ、薬物を溶解した。HPLCを用いて薬物含量を分析した。HPLC法はC18逆相カラムとUV検出を用い、薬物の標準検量線でキャリブレーションした。その結果、薬物のみの試料は1時間で液体中で飽和に達し、各時点で液体中の薬物平均濃度は32.7μg/mlであった。一方、薬物含有微小球の場合、薬物のみの試料が示した飽和濃度に到達しなかった。1時間、2時間、6時間、18時間および48時間における薬物濃度は3.5〜12.7μg/mlの範囲内であった。材料からの薬物溶出を測定するため、これらの結果をKorsmeyer-Peppas方程式に導入したところ、薬物含有微小球の場合はR=0.998で、薬物のみの場合はR=0.993であった。Korsmeyer-Peppas方程式から薬物含有微小球および薬物のみ試料の30日間までプロットした累積薬物溶出プロフィールを図2に示す。
ポリ乳酸-グリコール酸から作製された微小球に、平均分子量360,000のポリビニルピロリドンを結合剤として配合した。微小球は10重量%のポリビニルピロリドン水溶液で配合された。微小体の中、固体含量は薬剤の52.1重量%であり、結合剤は残りの47.9重量%を占めた。この製剤は27ゲージ針を通してプラスチックの表面上に押し出し、乾燥させ、細長い固体を作製した。得られた乾燥ポリマーフィラメントを、25、27および30ゲージ針の管腔にフィットするように切断して大きさを整えた。固形薬剤の近くで針に金属プランジャーを付け、このプランジャーを前進させて固形物を各針から排出した。
ポリ乳酸-グリコール酸から作製された微小球に、平均分子量360,000のポリビニルピロリドンを結合剤として配合した。微小球は10重量%のポリビニルピロリドン水溶液で配合された。微小体の中、固体含量は薬剤の90.8重量%であり、結合剤は残りの9.2重量%を占めた。この製剤を27ゲージ針を通してプラスチックの表面上に押し出し、乾燥させ、細長い固体を作製した。
実施例3および4で得られた細長い固体の試料について、微小球放出のための生理的条件での溶解性に関する試験を行った。実施例3から得られた長さ23 mm、重さ0.67 mgのフィラメントを、0.5 mlのPBSと共にエッペンドルフチューブに入れた。実施例4から得られた長さ20 mm、重さ1.31 mgのフィラメントを、0.5 mlのPBSと共にエッペンドルフチューブに入れた。37℃でこれらのチューブを水浴中で、PBSのみを含有する対照用のチューブと共にインキュベートした。攪拌せずにそれぞれ5分、10分、20分、30分および60分間インキュウベーションを行った後、こられの液体の試料を取り、100倍および200倍拡大率の光学顕微鏡で検査した。5分およびそれ以降の時点では、実施例3から得られた試料は溶解し、溶液中に遊離の微小球のみ観察された。実施例4の試料は、5分および10分の時点で、部分的に溶解し、溶液中には試料の断片が遊離の微小球と共に観察された。20分および30分では、実施例4の試料は、溶液中に微小球と結合剤の凝集物は若干あったものの、主に遊離の微小球として観察された。60分では、実施例4の試料は、若干の微小球の凝集物があったものの、溶液中に遊離の微小球として観察された。一方、対照試料では、全時点において微小球は示されなかった。
上脈絡膜腔への送達を可能にして、眼の脈絡膜を貫通しない細長い固体の座屈力を測定する実験を行った。機械モデルとして、異なる材質の縫合糸を用意した。長さ約2 cmの短い縫合糸を切断し、各試料について座屈力を測定した。縫合糸の材質およびそれらの座屈力は次の表に示す。
針を通して本発明の細長い固体の送達をシミュレートするため、手動で縫合糸試料を脈絡膜に対して誘導するように送達カニューレを作製された。送達カニューレは、25ゲージの皮下注射針に相当する直径250ミクロンのポリテトラフルオロエチレン製の管(テフロン(登録商標))からなっていて、プラスチック製のルーアハブに接続されている。チューブは、遠位先端5 mmのところから、直径を通って半分にスカイビングされ、管を90度の角度で屈曲できるようにした。この構造により、試料が遠位端の近くの管に充填されることが可能になった。試料を管に充填し、次いで外科鉗子を用いて試料を前進させた。試験のため、ヒト死体眼を調製した。まず、毛様体扁平部のTenonカプセルを除去し、毛様体扁平部の真上から強膜ウィンドウを作った。眼から強膜組織を大きさ約5 mm×5 mmの矩形に切除し、脈絡膜へ直接にアクセスできるようにした。
まず、各試料を送達カニューレ管に充填し、試験した。管の遠位先端を脈絡膜の表面から約1 mmの位置に、その表面に垂直させるように保持した。そして、試料を脈絡膜に接触するまで前進させた。次いで、試料をほぼ一定の速度で前進させ、脈絡膜を貫通したかどうかについて観察した。試験を行った6個の試料のうち、5-0ポリプロピレン縫合糸は、座屈力が最も強く、脈絡膜を容易に貫通した。他の試料は、反復試験において脈絡膜を貫通しなかった。試料が脈絡膜を貫通しなかった場合では、縫合糸の先端が折り込むまで脈絡膜組織に押圧したことが見られた。縫合糸は、送達カニューレを通って前進したとき、座屈点において脈絡膜に対して折り込まれ、上脈絡膜腔に縫合糸のループができた。これらのデータから、座屈力が670 mg未満の細長い屈曲性の固体が、カニューレを通って、上脈絡膜腔のような空間への送達に適していることが示された。
固体の総含量が9.3重量%になるようにポリ乳酸-グリコール酸共重合体とエベロリムスのジクロロメタン分散液を調製した。この分散液を2.5重量%のPVA水溶液の中に乳化し、ポリマーの非均一な相および均一な水相中の薬物微小球が形成した。このエマルジョンを終夜攪拌し、生成したポリマー微小球を濾過して収集し、乾固まで凍結乾燥した。得られた微小球をアセトニトリルに抽出し、逆相HPLCで薬物含量を測定した。当該微小球における薬物エベロリムスの含量は33.5重量%であった。この微小球の試料を水に分散させ、Coulter LS 200粒度分析装置で粒径分布を分析した。その結果、当該微小球の体積的平均直径は17.0ミクロンであった。
薬物を負荷した実施例7の微小球のスラリーを賦形剤と共に押し出し、薬物を含有する細長い固体を作製した。押出用のスラリーは85重量%の微小球と15重量%のポリビニルピロリドンで配合された。この15重量%のポリビニルピロリドンは、溶液濃度25重量%の脱イオン水の中で92重量%の高分子量K90および8重量%の低分子量K12から配合された。開口部と類似したサイズのものを送達するため、このスラリーを250ミクロンの開口部を通して押し出し、フィラメントを作製した。ポンプ速度が15 μl/分に設定されたシリンジポンプを用いて、内径0.25 mmの遠位針を備えた0.3 mlのシリンジで分散液を分注した。フィラメント状の細長い固体組成物は数本形成し、これらを収集した。以下の処理を行う前に、フィラメントは環境条件で乾燥させた。眼へ注射するため、これらのフィラメントを約0.50 μlの体積に相当する長さ12 mmの切片に切断した。
実施例7の微小球および実施例8の細長い固体組成物について薬物放出試験を行った。エベロリムス含有微小球の試料、平均4.0 mgをリン酸緩衝食塩水(PBS) 1.2 mlと共にエッペンドルフチューブに入れ、攪拌しながら懸濁させた。長さ12 mmのエベロリムスを含有する細長い固体組成物の試料、平均0.51 mgをリン酸緩衝食塩水(PBS) 1.2 mlと共にエッペンドルフチューブに入れ、攪拌しながら懸濁させた。対照として、当該微小球の作製に使用した薬物の試料、平均4.1 mgも同様にPBS1.2 mlと共にエッペンドルフチューブに入れ、攪拌しながら懸濁させた。これらのチューブを250 rpmで撹拌しながら37℃でインキュベートした。0日、1日、2日、4日および7日後、それぞれ試料チューブ1本を遠心分離し、薬物分析のため上清を採取した。各時点で上清10 μlをアセトニトリルおよび水の溶媒(75:25)に入れ、薬物を溶解し、HPLCを用いて薬物含量を分析した。HPLC法はC18逆相カラムとUV検出を用い、薬物の標準検量線でキャリブレーションした。その結果、エベロリムスのみの試料は、7日間で0.45%の薬物を溶出した。一方、エベロリムスを含有する微小球の場合は、薬物を溶出する速度が比較的に遅く、7日間で0.06%の薬物を溶出した。この微小球と同様に、エベロリムスを含有する細長い固体組成物も薬物を溶出する速度が遅く、7日間で0.04%の薬物を溶出した。
固体または半固体の材料を眼の上脈絡膜腔内または上毛様体腔内に注入するための装置を作製した。0.5 mLインスリン注射器の近位末端を30 mmの筒長まで切断し、筒要素を作製した。一体化された針を筒から取り外し、標準的なルアーハブ針の取り付けを可能にした。筒の先端は、ルアーハブ針を確実に保持できるルアーテーパーの残存部分を残して切断した。筒端キャップは、4.5 mmのねじ長を有するナイロン10-32穴付きボルトから作製した。直径1.86 mmの貫通孔を、筒端キャップを通して削孔し、プランジャーが筒端キャップを自由にスライドできるようにした。プランジャーは、外径1.8 mmおよび内径0.8 mmならびに長さ43 mmの筒状ステンレス鋼ロッドから作製した。ロッドの遠位末端は直径1.74 mmに細くし、外径4.1 mmおよび内径1.70 mmならびに厚さ0.5 mmのステンレス鋼製ワッシャーをロッドに圧入して、プランジャーばねのために末端止め具を与えた。ロッドの近位末端は、直径1.55 mmまで穿孔した。
直径0.25 mmおよび長さ80 mmの真っ直ぐなステンレス鋼ワイヤを、装置から送達材料を放出するための押し軸として使用した。外径1.57 mm、内径0.25 mmおよび長さ2.25 mmのポリエーテルエーテルケトン(PEEK)毛細管部を、ワイヤ押し軸の固定要素として使用した。通常の使用下では、PEEK固定要素の管腔はしっかりと保持するために、ワイヤ押し軸に対して十分に締まったものであったが、針鼻プライヤーによる中程度の力で、押し軸をスライド可能に調節することができた。押し軸ワイヤはPEEK固定要素を通して挿入し、次に、固定要素を、プランジャーロッドの管腔を通って伸びるワイヤ押し軸を有するプランジャーロッドの穿孔された近位末端に圧入した。外径3.1 mmおよび線径0.18 mmならびに長さ31.8 mmの圧縮ばねをプランジャー軸上に配置し、次に、筒端キャップを、ばねに近接したプランジャー軸上にスライドさせた。プランジャーおよび押し軸アセンブリは、筒の遠位末端を通って伸びる押し軸を有する筒筐体内に配置した。筒端キャップは、筒内でプランジャーアセンブリを固定する筒近位末端内に圧入した。
27ゲージ/13 mmの皮下注射針(ニプロ株式会社、モデルAH+2713)は、ワイヤ押し軸の遠位末端上に配置し、筒端ルアーテーパーに押し込んだ。27ゲージ針の管腔は、ワイヤ押し軸と密接なスライドはめ込みを可能にした。組み立て後、押し軸の長さを、押し軸の先端が27ゲージ針の先端と同じ高さとなるように調節した。
プランジャーばね力によるプランジャーの早過ぎる起動を防止するため、安全機構を装置に組み込んだ。プランジャー内に先端から19 mmの距離で、180度離れて、かつプランジャーの軸線に対して垂直な2つの浅い溝を作成した。溝面間の距離は1.5 mmであった。固定クリップは、幅6.3 mmおよび長さ18 mmの真鍮シートから作製した。幅1.6 mmおよび長さ8.8 mmのスロットを固定クリップに機械加工した。スロットは、固定クリップの短辺の中心で切断し、長軸方向に横切った。
使用のためにプランジャーを後退させ、それにより、プランジャー溝が筒端キャップの近くにむき出しになるまでプランジャーばねを圧縮した。固定クリップは、固定クリップ上のスロットがプランジャー軸上の溝と係合するように、プランジャー上に配置した。次に、固定クリップを、ばね力により筒端キャップの近位末端表面に対して保持し、プランジャーの移動を防止した。実施例8の薬物含有フィラメントを27ゲージ針の管腔に配置した。成形された円筒形の末端要素は、70ショアAデュロメータのシリコーンゴムから作製した。末端要素は、長さ3.7 mmおよび直径1.75 mmであった。末端要素には、長さ2.7 mmおよび直径0.38 mmの管腔があった。末端要素の管腔の遠位末端は、27ゲージ針の遠位末端の斜角に一致する斜角形状で構成した。末端要素を針の先端に取り付け、これにより、針の先端を密閉するように、針斜角が管腔斜角と接触した。管腔の非斜角部分は、針の軸上でスライド可能なシールの機能を果たし、厚さ1 mmの末端シールを通って針が前進する間、眼表面に対して先端を保持するのに十分な摩擦力を針軸に対して与える。末端要素の遠位末端は、眼の表面に角度を付けたアプローチを可能にするために、末端に60度の角度でカットされて作製された。末端密閉要素は針の先端に配置した。
体重約24 kgのブタ被験体を麻酔し、腹臥位に置いた。一つの眼を覆い、眼に操作するため、検鏡を挿入した。ブタの眼の流動性が高いため、6-0ビクリル縫合糸をリンバル牽引縫合糸として配置した。30ゲージの針で毛様体扁平部に少量の空気を注射し、上脈絡膜腔の位置を確認した。遠位先端が眼球の表面になるように装置を配置し、固定クリップを外した。針を末端密閉要素を通って前進させ、眼内に到達させた。針の先端が上脈絡膜腔に到達すると、操作者による注射の引き金の操作がなく、装置の機構によって前記薬物を含有するフィラメントは前記空間に注入された。他のブタ被験体3匹についても同様な操作を繰り返した。
7日後、各プロトコルに動物被験体を2匹ずつ安楽死させた。エベロリムスを含有するフィラメントで処置された2つの眼を検査した。その結果、注射部位での過敏はほとんどまたは全く示されなかった。分析のため、フィラメントを投与した眼部から眼球を摘出した。14日後、各プロトコルに動物被験体を2匹ずつ安楽死させ、エベロリムスを含有するフィラメントで処置された2つの眼を検査した。その結果、注射部位での過敏はほとんどまたは全く示されなかった。分析のため、フィラメントを投与した眼部から眼球を摘出した。
採取した眼部を凍結し、赤道から前側と後側に分けた。その後側を解剖し、網膜および脈絡膜の組織を分離した。この組織を50 mM TrisHCl(pH 7.4)、0.15 M NaClおよび0.1% Trionx-100からなる溶解緩衝液の中でホモジナイズした。得られたホモジネートをアセトニトリルで抽出し、遠心分離し、その上清を0.2ミクロンのフィルターで濾過した。逆相HPLC/UV-Visにより濾液中の薬物含量を分析し、網膜および脈絡膜の組織における薬物の含量を測定した。その結果、網膜および脈絡膜の後側における薬物濃度は、7日後に102.2 ng/mgで、14日後に330.3 ng/mgであった。
固体の総含量が8.4重量%になるようにポリ乳酸-グリコール酸共重合体とシロリムスのジクロロメタン分散液を調製した。この分散液を2.5重量%のPVA水溶液の中に乳化し、ポリマーの非均一な相および均一な水相中の薬物微小球が形成した。このエマルジョンを終夜攪拌し、生成したポリマー微小球を濾過して収集し、乾固まで凍結乾燥した。生成した微小球をアセトニトリルに抽出し、逆相HPLCで薬物含量を測定した。得られた微小球における薬物シロリムスの含量は25重量%であった。この微小球の試料を水に分散させ、Coulter LS 200粒度分析装置で粒径分布を分析した。その結果、当該微小球の体積的平均直径は15.7ミクロンであった。
薬物を負荷した実施例11の微小球のスラリーを賦形剤と共に押し出し、薬物を含有する細長い固体を作製した。押出用のスラリーは85重量%の微小球と15重量%のポリビニルピロリドンで配合された。この15重量%のポリビニルピロリドンは、溶液濃度25重量%の脱イオン水の中で92重量%の高分子量K90および8重量%の低分子量K12から配合された。粒径が開口部と類似したものを送達するため、このスラリーを250ミクロンの開口部を通して押し出し、フィラメントを作製した。ポンプ速度を15 μl/分に設定したシリンジポンプを用いて、内径0.25 mmの遠位針を備えた0.3 mlのシリンジで分散液を分注した。固体フィラメントが数本生成し、これらを収集した。以下の処理を行う前に、フィラメントは環境条件で乾燥させた。眼へ注射するために、これらのフィラメントを長さ12 mmの切片に切断した。
実施例11の微小球および実施例12の細長い固体組成物について薬物放出試験を行った。シロリムス含有微小球の試料、平均4.0 mgをリン酸緩衝食塩水(PBS) 1.2 mlと共にエッペンドルフチューブに入れ、攪拌しながら懸濁させた。長さ12 mmのシロリムスを含有する細長い固体組成物の試料、平均0.55 mgをリン酸緩衝食塩水(PBS) 1.2 mlと共にエッペンドルフチューブに入れ、攪拌しながら懸濁させた。対照として、当該微小球の作製に使用した薬物の試料、平均3.3 mgも同様にPBS1.2 mlと共にエッペンドルフチューブに入れ、攪拌しながら懸濁させた。これらのチューブを250 rpmで撹拌しながら37℃でインキュベートした。0日、1日、2日、4日および7日後、それぞれ試料チューブ1本を遠心分離し、薬物分析のため上清を採取した。各時点で上清10 μlをアセトニトリルおよび水の溶媒(75:25)に入れ、薬物を溶解し、HPLCを用いて薬物含量を分析した。HPLC法はC18逆相カラムとUV検出を用い、薬物の標準検量線でキャリブレーションした。その結果、シロリムスのみの試料は、最初に薬物を突発的に溶出し、初日に4.07重量%の薬物を溶出し、その後、残りの時点では平均で0.73重量%の薬物を溶出した。一方、シロリムスを含有する微小球では、突発的な効力はなく、薬物を連続的に溶出し、7日間で0.83重量%の薬物を溶出した。この微小球と同様に、シロリムスを含有する細長い固体組成物は、突発的な効力はなく、薬物を連続的に溶出し、7日間で0.1重量%の薬物を溶出した。細長い固体組成物は、薬物溶出において、構成微小球に追加的なバリアを与えた。当該微小球、細長い固体組成物および薬物のみ試料からの薬物溶出プロフィールを図4に示す。
ジクロロメタンおよびエタノールの溶媒中でポリ乳酸-グリコール酸共重合体およびデキサメタゾンの分散液を調製した。この分散液を噴霧乾燥し、平均粒径が約15ミクロンの乾燥した微小球が形成した。得られた微小球をアセトニトリルに抽出し、逆相HPLCで薬物含量を測定した。その結果、当該微小球における薬物デキサメタゾンの含量は50重量%であった。
薬物を負荷した実施例14の微小球のスラリーを賦形剤と共に押し出し、薬物を含有する細長い固体を作製した。押出用のスラリーは85重量%の微小球と15重量%のポリビニルピロリドンで配合された。この15重量%のポリビニルピロリドンは、溶液濃度25重量%の脱イオン水の中で92重量%の高分子量K90および8重量%の低分子量K12から配合された。粒径が開口部と類似したものを送達するため、このスラリーを250ミクロンの開口部を通して押し出し、フィラメントを作製した。ポンプ速度が15 μl/分に設定されたシリンジポンプを用いて、内径0.25 mmの遠位針を備えた0.3 mlのシリンジで分散液を分注した。フィラメント状の細長い固体組成物を数本作製して収集した。以下の処理を行う前に、フィラメントは環境条件で乾燥させた。眼へ注射するため、これらのフィラメントを長さ12 mmの切片に切断した。
実施例15の細長い固体組成物について薬物溶出試験を行った。長さ12 mmのデキサメタゾンを含有する細長い固体組成物の試料、平均0.48 mgをリン酸緩衝食塩水(PBS) 1.2 mlと共にエッペンドルフチューブに入れ、攪拌しながら懸濁させた。これらのチューブを250 rpmで撹拌しながら37℃でインキュベートした。0日、1日、2日、4日および7日後、それぞれ試料チューブ1本を遠心分離し、薬物分析のため上清を採取した。各時点で上清10 μlをアセトニトリルおよびメタノールの溶媒(50:50)に入れ、薬物を溶解し、HPLCを用いて薬物含量を分析した。HPLC法はC18逆相カラムとUV検出を用い、薬物の標準検量線でキャリブレーションした。デキサメタゾンを含有する細長い固体組成物は連続的に薬物を溶出し、7日間で53.7%の薬物を溶出した。
実施例15の薬物を含有するフィラメントを、実施例10と同様に4匹のブタ被験体の上脈絡膜腔に注射した。7日後、各プロトコルに動物被験体を2匹ずつ安楽死させ、デキサメタゾンを含有するフィラメントで処置された2つの眼を検査した。その結果、注射部位での過敏はほとんどまたは全く示されなかった。分析のため、フィラメントを投与した眼部から眼球を摘出した。14日後、各プロトコルに動物被験体を2匹ずつ安楽死させ、デキサメタゾンを含有するフィラメントで処置された2つの眼を検査した。その結果、注射部位での過敏はほとんどまたは全く示されなかった。分析のため、フィラメントを投与した眼部から眼球を摘出した。
採取した眼部を凍結し、赤道から前側と後側に分けた。その後側を解剖し、網膜および脈絡膜の組織を分離した。組織を50 mM TrisHCl(pH 7.4)、0.15 M NaClおよび0.1% Trionx-100からなる溶解緩衝液の中でホモジナイズした。得られたホモジネートを50重量%アセトニトリルと50重量%メタノールの溶媒で抽出し、遠心分離し、その上清を0.2ミクロンのフィルターで濾過した。逆相HPLC/UV-Visにより濾液中の薬物含量を分析し、網膜および脈絡膜の組織における薬物含量を測定した。その結果、後部網膜および脈絡膜における薬物濃度は、7日後には0.8 ng/mgで、14日後には135.0 ng/mgであった。
6重量%のポリ乳酸-グリコール酸共重合体のジクロロメタン分散液を調製し、フルオシノロンアセトニドのエタノール溶液を加え、94.5重量%のジクロロメタンおよび4.6重量%のエタノールからなる溶媒の中に、最終的な固体含量は9.0重量%となった。この分散液を2.5重量%のPVA水溶液の中に乳化し、ポリマーの非均一な相および均一な水相中の薬物微小球が形成した。このエマルジョンを終夜攪拌し、生成したポリマー微小球を濾過して収集し、乾固まで凍結乾燥した。得られた微小球をアセトニトリルに抽出し、逆相HPLCで薬物含量を測定した。当該微小球における薬物フルオシノロンアセトニドの含量は24重量%であった。この微小球の試料を水に分散させ、Coulter LS 200粒度分析装置で粒径分布を分析した。その結果、当該微小球の体積的平均直径は14.3ミクロンであった。
薬物を負荷した実施例18の微小球のスラリーを賦形剤と共に押し出し、薬物を含有する細長い固体を作製した。押出用のスラリーは85重量%の微小球と15重量%のポリビニルピロリドンで配合された。この15重量%のポリビニルピロリドンは、溶液濃度25重量%の脱イオン水の中で92重量%の高分子量K90および8重量%の低分子量K12からで配合され。粒径が開口部と類似したものを送達するため、このスラリーを250ミクロンの開口部を通して押し出し、フィラメントを作製した。ポンプ速度が15 μl/分に設定されたシリンジポンプを用いて、内径0.25 mmの遠位針を備えた0.3 mlのシリンジで分散液を分注した。固体フィラメントが数本形成し、これらを収集した。以下の処理を行う前に、フィラメントは環境条件で乾燥させた。眼部へ注射するために、フィラメントを長さ12 mmの切片に切断した。
実施例18の微小球および実施例19の細長い固体組成物について薬物溶出試験を行った。フルオシノロン含有微小球の試料、平均3.04 mgをリン酸緩衝食塩水(PBS) 1.2 mlと共にエッペンドルフチューブに入れ、攪拌しながら懸濁させた。長さ12 mmのフルオシノロンを含有する細長い固体組成物の試料、平均0.66 mgをリン酸緩衝食塩水(PBS) 1.2 mlと共にエッペンドルフチューブに入れ、攪拌しながら懸濁させた。対照として、当該微小球の作製に使用した薬物の試料、平均4.00 mgも同様にPBS1.2 mlと共にエッペンドルフチューブに入れ、攪拌しながら懸濁させた。これらのチューブを250 rpmで撹拌しながら37℃でインキュベートした。0日、1日、2日、4日および7日後、それぞれ試料チューブ1本を遠心分離し、薬物分析のため上清を採取した。各時点で上清10 μlをアセトニトリルおよび水の溶媒(75:25)に入れ、薬物を溶解し、HPLCを用いて薬物含量を分析した。HPLC法はC18逆相カラムとUV検出を用い、薬物の標準検量線でキャリブレーションした。その結果、フルオシノロンのみの試料は、最初に突発的に薬物を溶出し、初日に5.3%の薬物を溶出し、その後、残りの時点では平均で0.9%の薬物を溶出した。一方、フルオシノロンを含有する微小球では、遅い速度で薬物を連続的に溶出し、7日間で4.7%の薬物を溶出した。この微小球と同様に、フルオシノロンを含有する細長い固体組成物は、遅い速度で薬物を連続的に溶出し、7日間で6.4%の薬物を溶出した。当該フルオシノロン含有微小球およびフルオシノロンを含有する細長い固体組成物からの累積薬物溶出プロフィールを図4に示す。
実施例20の薬物を含有するフィラメントを、実施例10で記載されたように4匹のブタ被験体の上脈絡膜腔に注射した。7日後、各プロトコルに動物被験体を2匹ずつ安楽死させ、フルオシノロンを含有するフィラメントで処置された2つの眼を検査した。その結果、注射部位での過敏はほとんどまたは全く示されなかった。分析のため、フィラメントを投与した眼部から眼球を摘出した。14日後、各プロトコルに動物被験体を2匹ずつ安楽死させ、フルオシノロンを含有するフィラメントで処置された2つの眼を検査した。その結果、注射部位での過敏はほとんどまたは全く示されなかった。分析のため、フィラメントを投与した眼部から眼球を摘出した。
採取した眼部を凍結し、赤道で前側半分と後側半分に分けた。その後側部を解剖し、網膜および脈絡膜の組織を分離した。組織を50 mM TrisHCl(pH 7.4)、0.15 M NaClおよび0.1% Trionx-100からなる溶解緩衝液の中でホモジナイズした。得られたホモジネートを50重量%アセトニトリルと50重量%メタノールの溶媒で抽出し、遠心分離し、その上清を0.2ミクロンのフィルターで濾過した。逆相HPLC/UV-Visにより濾液中の薬物含量を分析し、網膜および脈絡膜の組織における薬物含量を測定した。その結果、後側網膜および脈絡膜における薬物濃度は、7日後には338.8 ng/mgで、14日後には1273.3 ng/mgであった。
固体の総含量が10.0重量%で、固体中の薬物含量が40%のポリ乳酸-グリコール酸共重合体およびアジスロマイシンのジクロロメタン分散液を調製した。この分散液を2.5重量%のPVA水溶液に乳化し、ポリマーの非均一な相および均一な水相中の薬物微小球が形成した。このエマルジョンを終夜攪拌し、生成したポリマー微小球を濾過して収集し、乾固まで凍結乾燥した。得られた微小球をアセトニトリルに抽出し、逆相HPLCで薬物含量を測定した。この微小球の試料を水に分散させ、Coulter LS 200粒度分析装置で粒径分布を分析した。その結果、当該微小球の体積的平均直径は22.5ミクロンであった。
薬物を負荷した実施例22の微小球のスラリーを賦形剤と共に押し出し、薬物を含有する細長い固体を作製した。押出用のスラリーは85重量%の微小球と15重量%のポリビニルピロリドンで配合された。この15重量%のポリビニルピロリドンは、溶液濃度25重量%の脱イオン水の中で92重量%の高分子量K90および8重量%の低分子量K12から配合された。粒径が開口部と類似したものを送達するため、このスラリーを250ミクロンの開口部を通して押し出し、フィラメントを作製した。ポンプ速度が15 μl/分に設定されたシリンジポンプを用いて、内径0.25 mmの遠位針を備えた0.3 mlのシリンジで分散液を分注した。フィラメント状の細長い固体組成物は数本精製し、これらを収集した。以下の処理を行う前に、フィラメントは環境条件で乾燥させた。眼へ注射するため、これらのフィラメントを長さ12 mmの切片に切断した。
実施例10に係る装置を作製した。プランジャーをばね力に抗して後退させ、それを固定クリップで所定の位置に保持し、使用のため装置を用意した。実施例23に係る細長い固体薬物組成物を27ゲージ針の管腔に配置し、成形された末端密閉要素を針の遠位末端に配置した。後房を約20 mmHgの圧力まで膨張させ、ブタ死体眼を調製した。目標注射部位として眼の角膜縁から5.5 mm後方を選択した。プランジャー軸から固定クリップを取り外した。組織界面および遠位シールを強膜表面に対して配置し、次いで、針先端を、遠位シールを通って組織の中へ前進させた。針管腔が上脈絡膜腔に到達すると、細長い固体薬物組成物が針から自由に出ることができ、プランジャーばね力の下で、押し軸により放出された。細長い固体薬物組成物の送達は、強膜中の皮弁を手で切除し、上脈絡膜腔を露出させることによって確認した。上脈絡膜腔内の液体試料を取り出し、顕微鏡スライド上に置いた。顕微鏡下のスライドを100×倍の拡大率で検査した結果、上脈絡膜腔内に細長い固体薬物組成物の崩壊により放出された多数の微小球が明らかとなった。
16.7重量%の濃度になるようにポリ乳酸ポリマーをクロロホルムに溶解し、薬物を含有する固形物を作製した。このポリマーが溶液に懸濁した後、副腎皮質ステロイドであるデキサメタゾンを分散液に固形分の60重量%の濃度になるように添加した。次いで、装置に使用するため、この分散液をフィラメント状の細長い固体組成物の押し出しに用いた。ポンプ速度が50 μl/分に設定されたシリンジポンプを用いて、内径0.25 mmの遠位針を備えた0.3 mlのシリンジで分散液を分注した。直径範囲0.18 mm〜0.25 mmの固形フィラメントを数本作製した。これらのフィラメントを乾燥させた後、長さ12 mmの切片に切断した。
実施例25の細長い固体組成物について薬物溶出試験を行った。長さ12 mmのデキサメタゾンを含有する細長い固体組成物の試料、平均0.57 mgをリン酸緩衝食塩水(PBS) 1.2 mlと共にエッペンドルフチューブに入れ、攪拌しながら懸濁させた。対照として、当該微小球の作製に使用した薬物の試料、平均2.56 mgも同様にPBS 1.2 mlと共にエッペンドルフチューブに入れ、攪拌しながら懸濁させた。これらのチューブを250 rpmで撹拌しながら37℃でインキュベートした。1日、2日、4日および7日後、それぞれ試料チューブ1本を遠心分離し、薬物分析のため上清を採取した。各時点で上清10 μlをアセトニトリルおよびメタノールの溶媒(50:50)に入れ、薬物を溶解し、HPLCを用いて薬物含量を分析した。HPLC法はC18逆相カラムとUV検出を用い、薬物の標準検量線でキャリブレーションした。デキサメタゾンを含有する細長い固体組成物は連続的に薬物を溶出し、7日間で22.6重量%の薬物を溶出した。このデキサメタゾンを含有する細長い固体組成物の薬物溶出を図5に示す。
実施例27の薬物を含有するフィラメントを、実施例10と同様に4匹のブタ被験体の上脈絡膜腔に注射した。7日後、各プロトコルに動物被験体を2匹ずつ安楽死させた。デキサメタゾンを含有するフィラメントで処置された2つの眼を検査した。その結果、注射部位での過敏はほとんどまたは全く示されなかった。分析のため、フィラメントを投与した眼部から眼球を摘出した。14日後、各プロトコルに動物被験体を2匹ずつ安楽死させ、デキサメタゾンを含有するフィラメントで処置された2つの眼を検査した。その結果、注射部位での過敏はほとんどまたは全く示されなかった。分析のため、フィラメントを投与した眼部から眼球を摘出した。
採取した眼部を凍結し、赤道から前側と後側に分けた。その後側を解剖し、網膜および脈絡膜の組織を分離した。組織を50 mM TrisHCl(pH 7.4)、0.15 M NaClおよび0.1% Trionx-100からなる溶解緩衝液の中でホモジナイズした。得られたホモジネートを50重量%アセトニトリルと50重量%メタノールの溶媒で抽出し、遠心分離し、その上清を0.2ミクロンのフィルターで濾過した。逆相HPLC/UV-Visにより濾液中の薬物含量を分析し、網膜および脈絡膜の組織における薬物含量を測定した。その結果、後側網膜および脈絡膜における薬物濃度は、7日後には1.1 ng/mgで、14日後には239.3 ng/mgであった。
実施例25の細長い固体組成物について、固体本体を軸方向に折り込むために必要な力に関する試験を行った。高精度のロードセル(Transducer Techniques Model GSO-50)を機械式試験機(Mark-10 Inc, Model ESM301)のクロスヘッドに載せた。トランスデューサの出力は、デジタルストレインゲージ(Omega Engineering, Model DP-25S)を用いて読み取った。クロスヘッドの速度を10 mm/分に設定した。長さが約3 cmの細長い固体本体のセグメントをピンバイスに入れ、試験のため、セグメントの露出した遠位長をゲージ長さ2 cmに切断した。このピンバイスを小さなベンチバイスに固定し、細長い固体の遠位先端がロードセルの圧縮プラテンの下になるように、機械式試験機のローテーブルの上に放置した。クロスヘッドを作動させ、ピーク座屈力をストレインゲージから記録した。5個の試料について試験した結果、試料の平均直径は0.18 mmで、平均座屈力は634 mgであった。
実施例10に係る装置を作製した。眼への注射のため、実施例20に係るフルオシノロンアセトニドを含有する固体要素フィラメントを調製した。標的空間において固体要素の局所的な送達を補助するため、フィラメントを含む微小球を切片に切断し、送達装置に充填した。切片は、様々な長さに小さく切断し、フィラメント切片が、上脈絡膜腔内で曲がる、または後で移動できるようにした。遠位から近位部までの切片長は、全長12 mmに対し、1 mm、2 mm、2 mm、3 mmおよび4 mmであった。
ブタ死体眼を、約20 mmHgの圧力まで後房を膨張させることにより調製した。注射のため、眼縁の5.5 mm後部の標的注射位置を選択した。固定クリップをプランジャー軸から取り外した。組織接点および末端シールを強膜表面に対して配置し、次に、針先端を、末端シールを通って組織内に前進させた。針管腔が上脈絡膜腔に到達すると、切片化された固体要素は針から自由に出ることができ、プランジャーばね力の下で、押し軸により放出された。固体要素の送達は、強膜中の皮弁を手で切除し、上脈絡膜腔を露出させることによって確認した。上脈絡膜腔内の液体試料を取り出し、顕微鏡スライド上に置いた。顕微鏡下のスライドを100×倍の拡大率で検査した結果、上脈絡膜腔内に注射されたフィラメントから放出された多数の微小球が明らかとなった。
実施例10に係る装置を作製した。眼への注射のため、実施例8に係るフィラメント固体要素を調製した。
プランジャーをばね力に抗して後退させ、それを固定クリップで所定の位置に保持し、使用のため装置を用意した。フィラメント固体要素は、27ゲージ針の管腔に配置した。組織接点および末端シールは、固体要素の早過ぎる放出を防止するため、装置の針の先端に配置した。
ヒト死体眼を、約15 mmHgの圧力まで後房を膨張させることにより調製した。外科用ノギスで上側頭部の四分円における角膜縁の2.5 mm後部の位置に印を付け、この部位を毛様体の表面までの毛様体ひだ部とした。装置の組織接点を強膜表面に対して配置し、安全クリップを取り外した。針先端を、末端シールを通し、針先端が上脈絡膜腔に到達するまで組織内に前進させた。この位置は、操作者による操作をすることなく、注射の引き金となるプランジャーばね力の下で、プランジャーが固体要素を腔内に前進させる位置である。
リン酸緩衝食塩水(PBS)の潅流ボトルを、30ゲージ皮下注射針に15 mmHgの流体圧を供給するための高さに設定した。針は、死体眼の角膜を通って前房に挿入し、PBSを眼に20時間潅流させた。灌流後、眼を検査し、注射部位から後方への微小球の流れを評価した。強膜は、毛様体および脈絡膜から注意深く切り離し、完全に除去した。注射位置は、脈絡膜の表面上に存在し、かつ一列となって後方に伸びる、微小球の大きなやや拡散した集団として容易に見ることができた。ガラス毛細管を用いて、視神経の約8〜10 mm前方の注入部位の下方の後方領域の脈絡膜表面から、液体試料を採取した。拭き取り検体はガラス顕微鏡スライドに移し、100×倍の拡大率で微小球の存在を検査した。液体試料中に微小球は眼の後方領域から見られた。
固体材料を眼の上脈絡膜腔内または上毛様体腔内に注入するため、本発明の一実施態様に係る装置を作製した。本体および付属する針は、長さ1 mmの27ゲージ皮下注射針が一体化された0.5 mLインスリン注射器の近位末端を30 mmの筒長まで切断することにより作製した。注射筒の近位開放末端は、8〜32のねじ山に取り付けた。筒端キャップは、プランジャー軸に適合する大きさの貫通孔と、8〜32の雄ねじとを有するプラスチックから作製した。プランジャーは、外径1.52 mmおよび内径0.25 mmの金属管から作製した。プランジャーの遠位末端には、端部に1 mmの隙間をもって溶接された2つのフランジを備えた。シリコーンO-リングシールは、フランジ間に配置した。外径2.6 mmおよび線径0.25 mmの、ばね力が0.20 N/mmの圧縮ばねは、プランジャー軸上に配置し、次に、筒端キャップを、ばねに近接したプランジャー軸上にスライドさせた。直径0.18 mmの固形押し軸を先端側に伸びるプランジャー軸の管腔に固定し、装置が完全に組み立てられ、プランジャーが最も遠位の移動位置にあるとき、針の先端から押し軸の先端がちょうど突出するようにした。
外径1.5 mmおよび内径0.35 mmならびに長さ9.5 mmの筺体はポリカーボネート製の管から作製した。その近位末端に密閉要素が配置された。筺体の長さは、組み立てられたとき、針の先端を2 mm越えて伸びる筺体の先端があるというものであった。成形された組織接点と外径1.9 mmおよび内径0.9 mmならびに長さ3.5 mmの末端シールとを、50ショアAデュロメータのシリコーンゴムから作製した。組織接点および末端シールは、筺体の遠位末端上に配置した。外径1.5 mmおよび線径0.1 mmで、ばね力が0.08 N/mmの筺体圧縮ばねは、組織に対して密閉力を与えるため、針上に配置した。筺体圧縮ばねの自由長は4.8 mmであり、圧縮長は0.8 mmであった。ばねを針上に配置し、次に、筺体およびシールを針上に配置した。
実施例31に係る装置を用いて、眼の外部組織のモデルを介して固体ポリマー材料を送達し、注射の可視化を可能にした。50ショアAデュロメータで厚さ1 mmのシリコーンエラストマーから作製された中空の球状体を用いて、眼の結膜および強膜を模擬した。
筐体、組織接点および末端シールを、針から一時的に取り外した。プランジャーおよび押し軸を近位方向に後退させ、5-0ポリプロピレン縫合糸の、固形注入材料としての役割を果たす9.6 mmの長さを有するものを、針の先端に挿入した。ポリプロピレン縫合糸は、固形薬物含有材料のモデルとして使用した。筐体、組織接点および末端シールは、縫合糸の配置後に針先に戻した。
装置の組織接点および末端シールは、模型眼の表面に当てて置き、筒を押すことにより手動で針を前進させた。針が末端シールを貫通し、模型表面組織を通り抜けたとき、その縫合糸は、注射装置をさらに操作することなく、針から模型表面組織の下の空間に直ちに放出された。
固体または半固体の材料を眼の結膜下腔に注射するため、本発明の一実施態様による装置を作製した。筒要素は、0.5 mLインスリン注射器の近位末端を30 mmの筒長まで切断することにより作製した。一体化された針を筒から取り外し、標準的なルアーハブ針の取り付けを可能にした。筒の先端は、針のルアーハブを確実に保持することができるルアーテーパーの残存部分を残して切断した。筒端キャップは、4.5 mmのねじ長を有するナイロン10-32穴付きボルトから作製した。直径1.86 mmの貫通孔を、筒端キャップを通して削孔し、プランジャーが筒端キャップを自由にスライドできるようにした。プランジャーは、外径1.8 mmおよび内径0.8 mmならびに長さ43 mmの筒状ステンレス鋼ロッドから作製した。ロッドの遠位末端は直径1.74 mmに細くし、外径4.1 mmおよび内径1.70 mmならびに厚さ0.5 mmのステンレス鋼製ワッシャーをロッドに圧入して、プランジャーばねのために末端止め具を与えた。ロッドの近位末端は、直径1.55 mmまで穿孔した。
直径0.25 mmおよび長さ80 mmのステンレス鋼ワイヤを押し軸として使用し、装置から送達材料を放出した。外径1.57 mm、内径0.25 mmおよび長さ2.25 mmのポリエーテルエーテルケトン(PEEK)毛細管の一部を、ワイヤ押し軸の固定要素として使用した。通常の使用下で、PEEK固定要素の管腔はしっかりと保持するために、ワイヤ押し軸に対して十分に締まったものであったが、針鼻プライヤーによる中程度の力で押し軸をスライド可能に調節することができた。押し軸ワイヤはPEEK固定要素を通して挿入し、次に、固定要素を、プランジャーロッドの管腔を通って伸びるワイヤ押し軸を有するプランジャーロッドの穿孔された近位末端に圧入した。外径3.1 mmおよび線径0.18 mmならびに長さ31.8 mmの圧縮ばねをプランジャー軸上に配置し、次に、筒端キャップを、ばねに近接したプランジャー軸上にスライドさせた。プランジャーおよび押し軸アセンブリは、筒の遠位末端を通って伸びる押し軸を有する筒筐体内に配置した。筒端キャップは、筒内でプランジャーアセンブリを固定する筒近位末端内に圧入した。27ゲージ/13 mmの皮下注射針(ニプロ株式会社、モデルAH+2713)を、ワイヤ押し軸の遠位末端上に配置し、筒端ルアーテーパーに押し込んだ。27ゲージ針の管腔は、ワイヤ押し軸と密接なスライドはめ込みを可能にした。いったん組み立てられると、押し軸の先端が27ゲージ針の先端と同じ高さとなるように、押し軸の長さを手動で調節した。
プランジャーばね力によるプランジャーの早過ぎる起動を防止するため、安全機構を装置に組み込んだ。プランジャー内に先端から19 mmの距離で、180度離れて、かつプランジャーの軸線に対して垂直な2つの浅い溝を作成した。溝面間の距離は1.5 mmであった。固定クリップは、幅6.3 mmおよび長さ18 mmの真鍮シートから作製した。幅1.6 mmおよび長さ8.8 mmのスロットを固定クリップに機械加工した。スロットは、固定クリップの短辺の中心で切断し、長軸方向に横切った。
使用のためにプランジャーを後退させ、それにより、プランジャー溝が筒端キャップの近くにむき出しになるまでプランジャーばねを圧縮した。固定クリップは、固定クリップ上のスロットがプランジャー軸上の溝と係合するように、プランジャー上に配置した。次に、固定クリップを、ばね力により筒端キャップの近位末端表面に対して保持し、プランジャーの移動を防止した。
実施例33に係る装置を作製した。成形された円筒形の組織接点および末端密閉要素は、70ショアAデュロメータのシリコーンゴムから作製した。末端要素は、長さ3.7 mmおよび直径1.75 mmであった。末端要素の管腔は、長さ2.7 mmおよび直径0.38 mmであった。末端要素の管腔の遠位末端は、27ゲージ針の遠位末端の斜角に一致する斜角形状に設定した。末端要素を針の先端に取り付け、これにより、針の先端を密閉するように、針斜角が管腔斜角と接触した。管腔の非斜角部分は、針の軸上でスライド可能なシールの機能を果たし、厚さ1 mmの末端シールを通って針が前進する間、眼表面に対して先端を保持するために、十分な摩擦力を針の軸に対して与えた。
直径0.20 mmおよび長さ80 mmのステンレス鋼ワイヤを押し軸として使用し、装置から送達材料を放出した。外径1.57 mm、内径0.25 mmおよび長さ2.25 mmのポリエーテルエーテルケトン(PEEK)毛細管の一部を、ワイヤ押し軸の固定要素として使用した。押し軸ワイヤはPEEK固定要素を通して挿入し、次に、固定要素を、プランジャーロッドの管腔を通って伸びるワイヤ押し軸を有するプランジャーロッドの穿孔された近位末端に圧入した。外径3.1 mmおよび線径0.2 mmならびに長さ31.8 mmの圧縮ばねをプランジャー軸上に配置し、次に、筒端キャップを、ばねに近接したプランジャー軸上にスライドさせた。プランジャーおよび押し軸アセンブリは、筒の遠位末端を通って伸びる押し軸を有する筒筐体内に配置した。筒端キャップは、筒内でプランジャーアセンブリを固定する筒近位末端内に圧入した。18度の斜角度の短斜角針で作製された特注の27ゲージ/13 mmの皮下注射針を、ワイヤ押し軸の遠位末端上に配置し、筒端ルアーテーパーに押し込んだ。27ゲージ針の管腔は、ワイヤ押し軸と密接なスライドはめ込みを可能にした。いったん組み立てられると、押し軸は手動で調節され、押し軸の先端が27ゲージ針の先端と同じ高さとなった後、押し軸を固定要素の位置に接着結合した。
プランジャーばね力によるプランジャーの早過ぎる起動を防止するため、安全機構を装置に組み込んだ。プランジャー内に先端から19 mmの距離で、180度離れて、かつプランジャーの軸線に対して垂直な2つの浅い溝を作製した。溝面間の距離は1.5 mmであった。固定クリップは、幅6.3 mmおよび長さ18 mmの真鍮シートから作製した。幅1.6 mmおよび長さ8.8 mmのスロットを固定クリップに機械加工した。スロットは、固定クリップの短辺の中心で切断し、長軸方向に横切った。
使用のためにプランジャーを後退させ、それにより、プランジャー溝が筒端キャップの近くにむき出しになるまでプランジャーばねを圧縮した。固定クリップは、固定クリップ上のスロットがプランジャー軸上の溝と係合するように、プランジャー上に配置した。次に、固定クリップを、ばね力により筒端キャップの近位末端表面に対して保持し、プランジャーの移動を防止した。
成形された円筒形の組織接点および末端密閉要素は、70ショアAデュロメータのシリコーンゴムから作製した。末端要素は、長さ3.7 mmおよび直径1.75 mmであった。末端要素には、長さ2.7 mmおよび直径0.41 mmの管腔があった。末端要素の管腔の遠位末端は、27ゲージ針の遠位末端の斜角に一致する斜角形状で構成した。末端要素の先端には、管腔の先端の角度と平行に、20度の角度で斜角をつけた。末端要素は、針斜角が管腔斜角と接触し、針の先端を密閉するように針の先端に取り付けた。管腔の非斜角部分は、針の軸上でスライド可能なシールの機能を果たし、末端シールを通って針が前進する間、眼の表面に対して先端を保持するのに十分な摩擦力を針軸に対して与える。
実施例34に係る装置を作製した。送達する固体要素は、担体材料中に薬物を充填した微小球を含むスラリーを押し出すことにより作製した。薬物を充填した微小球は、直径10〜20ミクロン範囲のポリ乳酸−グリコール酸共重合体の球状粒子を含有した。微小球には、コルチコステロイドであるフルオシノロンアセトニドを25重量%で充填した。押出用のスラリーは、85重量%の微小球と15重量%の結合剤とを用いて製剤化した。結合剤は、92重量%の高分子量K90ポリビニルピロリドンおよび8重量%の低分子量K12ポリビニルピロリドンで製剤化し、脱イオン水で25重量%濃度の溶液とした。スラリーを、ポンプ速度50 μl/分のシリンジポンプを用いて、内径0.25 mmの先端針を有する0.3 mL注射器で分注し、分注針の内径に対して類似した直径のフィラメントを押し出した。フィラメントは、さらに処理する前に、環境条件で乾燥させた。標的空間において固体要素の局所的な送達を補助するため、フィラメントを含む微小球を切片に切断し、送達装置に充填した。切片は、様々な長さに小さく切断し、フィラメント切片が、上脈絡膜腔内で曲がる、または後で移動できるようにした。遠位から近位部までの切片長は全長12 mmに対し、1 mm、2 mm、2 mm、3 mmおよび4 mmであった。
ブタ死体眼を、約20 mmHgの圧力まで後房を膨張させることにより調製した。注射のため、眼縁の5.5 mm後部を標的注射位置として選択した。固定クリップをプランジャー軸から取り外した。組織接点および末端シールを強膜表面に対して配置し、次に、針先端を、末端シールを通って組織内に前進させた。針管腔が上脈絡膜腔に到達すると、切片化された固体要素は針から自由に出ることができ、プランジャーばね力の下で、押し軸により放出された。固体要素の送達は、強膜中の皮弁を手動で切除し、上脈絡膜腔を露出させることによって確認した。上脈絡膜腔内の液体試料を取り出し、顕微鏡スライド上に置いた。顕微鏡下のスライドを100×倍の拡大率で検査した結果、上脈絡膜腔内に注射されたフィラメントから放出された多数の微小球が明らかとなった。
実施例34に係る装置を作製した。16.7重量%の濃度でポリ乳酸ポリマーをクロロホルムに溶解し、送達する固体要素を製造した。ポリマーを溶液中に分散させた後、コルチコステロイドであるデキサメタゾンを、固形分の60重量%の濃度で分散液に添加した。次に、装置に使用するために、フィラメントの押し出しに分散液を用いた。ポンプ速度50 μl/分のシリンジポンプを用いて、内径0.25 mmの先端針を有する0.3 mL注射器で分散液を分注した。フィラメントは、分注針の内径と類似した直径を有した。フィラメントは、乾燥させた後、約0.59 μLの体積に相当する長さ12 mmの切片に切断した。
プランジャーをばね力に抗して後退させ、それを固定クリップで所定の位置に保持することにより、使用のための装置を準備した。フィラメント固体要素は、27ゲージ針の管腔に配置した。組織接点および末端密閉要素は、遠位末端を管腔斜角度と平行な60度の角度で切断し、眼の表面への角度がついた接近を可能にすることを除 いて、実施例35と類似した方法で作製した。末端要素は、針管腔を密閉し、固体要素の早過ぎる放出を防止するため、針の先端上に配置した。
ブタ死体眼を、約20 mmHgの圧力まで後房を膨張させることにより調製した。注射のため、眼縁の6 mm後部を標的注射位置として選択した。固定クリップをプランジャー軸から取り外した。末端要素の端部を眼に対して配置し、装置を前進させた。針は末端シールを貫通し、眼の組織に入った。針管腔が上脈絡膜腔に到達すると、固体要素は針から自由に出ることができ、プランジャーばね力の下で、押し軸により放出された。固体要素の送達は、強膜中の皮弁を切除し、上脈絡膜腔を露出させて、固体フィラメントが上脈絡膜腔内に認められることによって確認した。
固体フィラメントを充填した装置の使用のため、生きたブタ被験体を準備した。被験体を全身麻酔し、眼は牽引縫合糸で固定した。上脈絡膜腔内の位置は、毛様体扁平部の領域に30ゲージの針を用いて少量の空気を注射することにより検証した。装置は、先端を眼の表面上の適切な位置に置き、固定クリップを除去した。針は、末端密閉要素を通って眼内に前進させた。針の先端が上脈絡膜腔内に到達すると、薬物を含有するフィラメントが腔内に注入された。
実施例34に係る装置を作製した。送達する固体要素は、担体材料中に薬物を充填した微小球を含むスラリーを押し出すことにより作製した。薬物を充填した微小球は、直径10〜20ミクロン範囲のポリ乳酸−グリコール酸共重合体の球状粒子を含む。微小球には、タンパク質キナーゼであるエベロリムスを28重量%で充填した。押出用のスラリーは、85重量%の微小球と15重量%の結合剤を用いて製剤化した。結合剤材料は、89重量%の高分子量K90ポリビニルピロリドン、7重量%の低分子量K12ポリビニルピロリドンおよび4重量%のコハク酸d-αトコフェリルポリエチレングリコール(ビタミンE-TPGS)を含有し、脱イオン水で約25重量%濃度の溶液とした。ポンプ速度15 μl/分のシリンジポンプを用いて、内径0.25 mmの先端針を有する0.3 mL注射器でスラリーを分注し、分注針の内径に対して類似した直径のフィラメントを押し出した。フィラメントは、環境条件で乾燥させた後、約0.59 μLの体積に相当する長さ12 mmの切片に切断した。
プランジャーをばね力に抗して後退させ、それを固定クリップで所定の位置に保持することにより、使用のための装置を準備した。フィラメント固体要素は、27ゲージ針の管腔に配置した。組織接点および末端密閉要素は、遠位末端を管腔斜角度と平行な60度の角度で切断し、眼の表面への角度がついた接近を可能にすることを除いて、実施例35と類似した方法で作製した。組織接点および末端シールは、固体要素の早過ぎる放出を防止するため、装置の針の先端に配置した。
ヒト死体眼を、約15 mmHgの圧力まで後房を膨張させることにより調製した。外科用ノギスで上側頭部の四分円における角膜縁の2.5 mm後部の位置に印を付け、この部位を毛様体の表面までの毛様体ひだ部とした。装置の組織接点を強膜表面に対して配置し、安全クリップを取り外した。針先端を、末端シールを通し、針先端が上脈絡膜腔に到達するまで組織内に前進させた。この位置は、操作者による操作をすることなく、注射の引き金となるプランジャーばね力の下で、プランジャーが固体要素を腔内に前進させる位置であった。
リン酸緩衝食塩水(PBS)の潅流ボトルを、30ゲージ皮下注射針に15 mmHgの流体圧を供給するための高さに設定した。針は、死体眼の角膜を通って前房に挿入し、PBSを眼に20時間潅流させた。灌流後、眼を検査し、注射部位から後方への微小球の流れを評価した。強膜は、毛様体および脈絡膜から注意深く切り離し、完全に除去した。注射位置は、脈絡膜の表面上に存在し、かつ一列となって後方に伸びる、微小球の大きなやや拡散した集団として容易に見ることができた。ガラス毛細管を使用して、視神経の約8〜10 mm前方の注入部位の下方の後方領域の脈絡膜表面から、液体試料を採取した。拭き取り検体はガラス顕微鏡スライドに移し、100×倍の拡大率で微小球の存在を検査した。微小球は、眼の後方領域からの液体試料中に見られた。
外径1.5 mmおよび内径0.35 mmならびに長さ9.5 mmの筺体は、筐体の近位末端に配置された密閉要素を有し、ポリカーボネート製の管から作製した。筺体長は、組み立てられたとき、針の先端を2 mm越えて伸びる筺体の先端があるというものであった。成形された組織接点と外径1.9 mmおよび内径0.9 mmならびに長さ3.5 mmの末端密閉要素は、50ショアAデュロメータのシリコーンゴムから作製した。組織接点および末端シールは、筺体の遠位末端上に配置した。外径1.5 mmおよび線径0.1 mmで、ばね力が0.08 N/mmの筺体圧縮ばねは、組織に対して密閉力を与えるため、針上に配置した。筺体圧縮ばねの自由長は4.8 mmであり、圧縮長は0.8 mmであった。ばねを針上に配置し、次に、筺体、組織接点および末端シールを針上に配置した。ばねは、一端で筺体の近位端、他端で注射筒に接着された。
機械式試験機を使用して、折り畳み可能要素を有する末端筺体の力特性を測定した。折り畳み可能要素を有する組み立てられた末端筺体を、長さ25 mmの27ゲージ針上に配置した。針は、機械式試験機の下側クランプに取り付けた。上部クランプは、針がクランプ内で自由にスライドし、クランプ顎が組織シールの先端に係合するように構成した。機械式試験機のクロスヘッドを、25 mm/分の圧縮速度に設定した。折り畳み可能な末端筺体を2.0 mmの距離圧縮した。5個のサンプルについて測定し、結果を平均した。図15は、筺体の力試験の平均結果を示す。最初の0.5 mmの移動では、力は1.07 N/mmの平均ばね速度で直線的に増加した。0.5 mmの移動後、力は平均0.49 Nで、一定のままであった。
Claims (92)
- 固体または半固体の細長体が薬物を含有し、医薬組成物が注入後に上脈絡膜腔または上毛様体腔で生分解または生物浸食を起こす物質を含み、該医薬組成物が薬物と結合剤として作用して薬物粒子を可撓性固体または半固体に形成する少なくとも1つの賦形剤とを含む複数の球状粒子を含有し、該賦形剤は注入後に上脈絡膜腔または上毛様体腔の生理的条件下で溶解する物質を含む、上脈絡膜腔または上毛様体腔に注入するための固体または半固体の細長体を含有する上脈絡膜腔または上毛様体腔へ送達するための医薬組成物。
- 粒子が少なくとも1つのポリマーを更に含有する微小球である、請求項1に記載の組成物。
- ポリマーが非毒性の水溶性ポリマー、生分解ポリマーおよび/または生物ポリマーを含む、請求項23に記載の組成物。
- ポリマーが非毒性の水溶性ポリマーを含み、該水溶性ポリマーがポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン共酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよび/またはポリエチレンオキシドである、請求項3に記載の組成物。
- ポリマーが生分解ポリマーを含み、該生分解ポリマーがポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトンコポリマー、ポリカプロラクトン-ポリエチレングリコールコポリマー、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸-グリコール酸共重合体および/またはポリ乳酸-グリコール酸-エチレンオキシド共重合体である、請求項3または4に記載の組成物。
- ポリマーが生物ポリマーを含み、該生物ポリマーがゼラチン、コラーゲン、グリコソアミノグリカン、セルロース、化学的に修飾されたセルロース、デキストラン、アルギン酸塩、キチンおよび/または化学的に修飾されたキチンである、請求項3〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 粒子が10重量%〜90重量%の薬物を含有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 粒子が外表面のバリアコーティングを持つ薬物のコアを構成する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- バリアコーティングが薬物より低い分配係数を持つか、または薬物よりも大きな水溶解性を有する、請求項8に記載の組成物。
- 表面のバリアコーティングが非毒性の水溶性ポリマー、生分解ポリマーおよび/または生物物質を含む、請求項8または9に記載の組成物。
- 表面のバリアコーティングが非毒性の水溶性ポリマーを含み、該非毒性の水溶性ポリマーがポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン共酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよび/またはポリエチレンオキシドである、請求項10に記載の組成物。
- 表面のバリアコーティングが生分解ポリマーを含み、該生分解ポリマーがポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトンコポリマー、ポリカプロラクトン-ポリエチレングリコールコポリマー、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸-グリコール酸共重合体、酸末端ポリ乳酸-グリコール酸コポリマーおよび/またはポリ乳酸-グリコール酸-エチレンオキシド共重合体である、請求項10または11に記載の組成物。
- 表面のバリアコーティングが生物物質を含み、該生物物質がゼラチン、コラーゲン、グリコソアミノグリカン、セルロース、化学的に修飾されたセルロース、デキストラン、アルギン酸塩、キチンおよび/または化学的に修飾されたキチン、脂質、脂肪酸および/またはステロールである、請求項10〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- バリアコーティングが薬物より高い分配係数を持つか、または薬物よりも小さい水溶解性を有する、請求項8〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- バリアコーティングが疎水性ポリマー、脂肪酸、脂質および/またはステロールを含む、請求項14に記載の組成物。
- 薬物がステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、VEGF阻害剤、抗TNFα剤、mTOR阻害剤、細胞治療および/または神経保護剤である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物が、薬物含有粒子用の結合剤として約5重量%〜50重量%の賦形剤を含有する可撓性固体である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 結合剤が水溶性ポリマー、アルギン酸ナトリウム、脂質または脂肪酸を含む、請求項17に記載の組成物。
- 結合剤が水溶性ポリマーを含み、該水溶性ポリマーがポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン共酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドまたは化学的に修飾されたセルロースである、請求項18に記載の組成物。
- 結合剤が脂質または脂肪酸を含み、該脂質または脂肪酸が20℃より高く、37℃までの融解遷移温度を有する、請求項18に記載の組成物。
- 脂質または脂肪酸がカプリン酸、エルカ酸、1,2-ジネルボノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、または1,2 -ジペンタデカノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンを含む、請求項20に記載の組成物。
- 組成物が水溶性ポリマー、生分解または生体内分解性物質、両親媒性化合物、脂質、脂肪酸または複合脂質を含む賦形剤を用いた固体または半固体である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 賦形剤が水溶性ポリマーを含み、該水溶性ポリマーがポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン共酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、化学的に修飾されたセルロース、アルギン酸塩、ポリエチレングリコールまたはポリエチレンオキシドである、請求項22に記載の組成物。
- 賦形剤が20℃より高く、37℃までの融解転移温度を有する脂質または脂肪酸である、請求項22に記載の組成物。
- 脂質または脂肪酸がカプリン酸、エルカ酸、1,2-ジネルボノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、または1,2 -ジペンタデカノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンを含む、請求項24に記載の組成物。
- 賦形剤が生分解または生体内分解性物質であり、該生分解または生体内分解性物質がポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトンコポリマー、ポリカプロラクトン-ポリエチレングリコールコポリマー、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸-グリコール酸共重合体、酸末端ポリ乳酸-グリコール酸コポリマー、またはポリ乳酸-グリコール酸-エチレンオキシド共重合体、ゼラチン、コラーゲン、グリコソアミノグリカン、セルロース、化学的に修飾されたセルロース、デキストラン、アルギン酸塩、キチン、化学的に修飾されたキチン、脂質、脂肪酸またはステロールである、請求項22に記載の組成物。
- 薬物が非晶質固体分散体として生分解または生体内分解性物質中に分散している、請求項22または26に記載の組成物。
- 薬物が複数の薬物結晶として生分解または生体内分解性物質中に分散している、請求項22または26に記載の組成物。
- 薬物粒子がバリアコーティングを更に含む、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物。
- 細長体が可撓性であり、670mg未満の力の座屈力を有する、請求項1〜29のいずれか1項に記載の組成物。
- 可撓性固体は上脈絡膜腔または上毛様体腔と接触すると座屈力または曲げ剛性が減少する、請求項30に記載の組成物。
- 可撓性固体が固体の長さに沿って座屈閾値または曲げ剛性の減少した少なくとも1つの個別の領域を有する、請求項30または31に記載の組成物。
- 可撓性固体の個別の領域が断面積の縮小した領域を含む、請求項32に記載の組成物。
- 可撓性固体の個別の領域が断面を横切る完全な切れ目を含む、請求項32に記載の組成物。
- 潤滑剤を更に含有する、請求項1〜34のいずれか1項に記載の組成物。
- 潤滑剤が脂肪酸、脂質、ステロールまたはオイルである、請求項35に記載の組成物。
- 薬物がステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗TNFα剤、mTOR阻害剤、細胞治療、神経保護剤または核酸に基づく治療である、請求項1〜36のいずれか1項に記載の組成物。
- ステロイドがデキサメタゾン、フルオシノロン、ロテプレドノール、ジフルプレドナート、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メドリゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはリメキソロンである、請求項37に記載の組成物。
- 非ステロイド性抗炎症剤がブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラクトロメタミンまたはネパフェナクである、請求項37に記載の組成物。
- 抗TNFα剤がインフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、セルトリズマブまたはゴリムマブである、請求項37に記載の組成物。
- mTOR阻害剤がシロリムス、エベロリムス、テムシロリムスまたはmTORキナーゼ阻害剤である、請求項37に記載の組成物。
- 細胞治療阻害剤が間葉細胞または治療化合物を産生するようにトランスフェクトされた細胞である、請求項37に記載の組成物。
- 神経保護剤が抗酸化剤、カルシニューリン阻害剤、NOS阻害剤、シグマ-1モジュレーター、AMPAアンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬またはヒストンデアセチラーゼ阻害剤である、請求項37に記載の組成物。
- 核酸に基づく治療が遺伝子ベクター、プラスミドまたはsiRNAである、請求項37に記載の組成物。
- 針の管腔の内径以下の直径の医薬組成物が針管腔に収納されている注射装置の遠位末端に管腔を持つ針を備えた細長い筒;および
医薬組成物に注入力を供給する力要素を備えたプランジャーを含み、
力要素の作動が医薬組成物の注入を開始する、
請求項1〜44のいずれか1項に記載の医薬組成物および注射装置。 - 注射装置が:
遠位末端に中空針を有する細長い本体;
針を通して送達する注入物質のリザーバー;
該注入物質に注入力を供給するように設計された最初の力要素を有するプランジャー;および
それにより針管腔を密封する、装置の遠位末端に取り付けられた末端要素;
から成り、
該末端要素は組織接点と末端シールを含み、該末端シールは装置の遠位末端で組織表面に圧力を加えることによって、針の先端によって貫通され;
貫通した末端要素は針の上を摺動可能となり、針の組織への前進を可能にし;そして
貫通した末端シールは針の遠位末端からの注入物質の流出または送達のための経路を開く、
請求項1〜44のいずれか1項に記載の医薬組成物および注射装置から成るキット。 - 装置のリザーバーが針の管腔および装置本体内にある、請求項46に記載のキット。
- 装置のリザーバーを充填するための流路がリザーバーからコネクタ、弁および/または隔壁へのプランジャーを通して提供される、請求項46または47に記載のキット。
- 流路がコネクタ、弁および/または隔壁を介するリザーバーからの流出を防止するための一方向弁を備える、請求項48に記載のキット。
- 流路がリザーバーと近位コネクタとの間に設けられ、流路が注入物質でリザーバーを充填してリザーバーを加圧できるように設計した逆止弁を備える、請求項48または49に記載のキット。
- 装置のリザーバーが針の管腔内にある、請求項46に記載のキット。
- 装置のリザーバーが針の管腔内および装置本体への針の伸長部にある、請求項46に記載のキット。
- 装置が、装置の本体と、針の先端による末端シールの貫通中に、末端要素に前方方向への力を与えるように構成された末端要素との間に第2の力要素をさらに備える、請求項46〜52のいずれか1項に記載のキット。
- 装置が、装置の本体と、注入力による末端要素の遠位移動を防止するように構成された末端要素との間に折り畳み可能要素をさらに備える、請求項46〜53のいずれか1項に記載のキット。
- 装置の折り畳み可能要素が細長い支柱を備える、請求項54に記載のキット。
- 装置の折り畳み可能要素がニチノールを含む、請求項54または55に記載のキット。
- 装置が、装置の本体と、針の先端による末端シールの貫通中に、末端要素に前方方向への力を与えるように構成された末端要素との間に折り畳み可能要素をさらに備える、請求項46〜56のいずれか1項に記載のキット。
- 装置の折り畳み可能要素が初期力の後に一定の力を与えるように構成され、初期力は末端要素の針に沿った近位方向への初めの0.5 mmの移動の間に加えられる、請求項57に記載のキット。
- 装置の末端要素が組織接点の眼の表面との接触を促進するように構成された摩擦要素をさらに備える、請求項46〜58のいずれか1項に記載のキット。
- 組織接点と装置の末端シールが管状の末端筺体上に取り付けられる、請求項46〜59のいずれか1項に記載のキット。
- 装置が、筺体と針との間で圧縮されて、筺体を密閉する弾性要素をさらに備える、請求項60に記載のキット。
- 装置の第1および/または第2の力要素がバネである、請求項46〜61のいずれか1項に記載のキット。
- 装置の第1の力要素が、プランジャーに機械的に連結されたバネである、請求項62に記載のキット。
- 装置の第1および/または第2の力要素が加圧ガスである、請求項46〜63のいずれか1項に記載のキット。
- 装置の末端要素がゴムまたはエラストマー末端要素を含む、請求項46〜64のいずれか1項に記載のキット。
- 装置の末端要素が弾性的に圧縮可能である、請求項46〜65のいずれか1項に記載のキット。
- 装置への医薬組成物の挿入が力要素を作動させ、注入用物質に注入力を与える、請求項46〜66のいずれか1項に記載のキット。
- 注入力が、装置の外部から力要素を圧縮する機構によって作動させられる、請求項46〜67のいずれか1項に記載のキット。
- 装置の力要素が使用前に束縛され、束縛された力要素を機械的に解放することにより注入力を作動させる、請求項46〜68のいずれか1項に記載のキット。
- 1〜4 mmの針の有効全長を用いて上脈絡膜腔または上毛様体腔へ医薬組成物を注入するための、請求項46〜69のいずれか1項に記載のキット。
- 10〜15 mmの針の有効全長を用いて硝子体腔へ医薬組成物を注入するための、請求項46〜70のいずれか1項に記載のキット。
- 0.35〜2 mmの針の有効全長を用いて結膜下腔へ医薬組成物を注入するための、請求項46〜71のいずれか1項に記載のキット。
- 医薬組成物が針の管腔または装置のリザーバー内に収納される、請求項46〜72のいずれか1項に記載のキット。
- 医薬組成物が複数の剤形として供給される、請求項46〜73のいずれか1項に記載のキット。
- 医薬組成物が針管腔の内径以下の直径を有する、請求項46〜74のいずれか1項に記載のキット。
- 上脈絡膜腔への請求項1〜44のいずれか1項に記載の医薬組成物の注射による眼疾患または症状の治療方法。
- 上毛様体腔への請求項1〜44のいずれか1項に記載の医薬組成物の注射による眼疾患または症状の治療方法。
- 医薬組成物が複数の球状薬物含有粒子中に溶解する、請求項76または77に記載の方法。
- 医薬組成物が上脈絡膜腔内で移動する複数の球状薬物含有粒子中に溶解する、請求項76または77に記載の方法。
- 医薬組成物が針またはカニューレを通じて送達される、請求項76〜79のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物がステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、アミノステロール、抗生物質、VEGF阻害剤、抗TNFα剤、mTOR阻害剤、細胞治療、神経保護剤または核酸に基づく治療を含む、請求項76〜80のいずれか1項に記載の方法。
- ステロイドがデキサメタゾン、フルオシノロン、ロテプレドノール、ジフルプレドナート、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メドリゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはリメキソロンである、請求項81に記載の方法。
- 非ステロイド性抗炎症剤がブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラクトロメタミンまたはネパフェナクである、請求項81に記載の方法。
- 抗TNFα剤がインフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、セルトリズマブまたはゴリムマブである、請求項81に記載の方法。
- 細胞治療阻害剤が間葉細胞または治療化合物を産生するようにトランスフェクトされた細胞である、請求項81に記載の組成物。
- mTOR阻害剤がシロリムス、エベロリムス、テムシロリムスまたはmTORキナーゼ阻害剤である、請求項81に記載の方法。
- 神経保護剤が抗酸化剤、カルシニューリン阻害剤、NOS阻害剤、シグマ-1モジュレーター、AMPAアンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬またはヒストンデアセチラーゼ阻害剤である、請求項81に記載の方法。
- 核酸に基づく治療が遺伝子ベクター、プラスミドまたはsiRNAである、請求項81に記載の組成物。
- 眼疾患または症状が炎症、感染、黄斑変性、網膜変性、血管新生、増殖性硝子体網膜症、緑内障および浮腫を含む、請求項76〜88のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物を請求項46〜74のいずれか1項で定義した装置を用いて投与する、請求項76〜84,86,87,89のいずれか1項に記載の方法。
- 結合剤の賦形剤が7日間で最低でも薬物含有粒子の50%を溶解して放出するように設計されている、請求項1に記載の組成物。
- 球状粒子が5-100ミクロンの範囲の平均直径を有し、密なパッキングを容易にするために直径の混合物を含む、請求項1に記載の組成物。
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