CN117695204A - 眼部药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于治疗眼科疾病的组合物,其包含固态或半固态的药物,其形状为用于注射或递送至眼睛组织空间的细长主体。该组合物可以包含多个含药颗粒和至少一种赋形剂,以将药物颗粒成形为柔性固体或半固体。所述赋形剂包括在注射后在组织空间的生理条件下溶解以使微球在组织空间中分散和迁移的物质。还公开了所述含药物组合物的制剂、制备方法和使用方法。
Description
相关申请:
本申请中提交的申请数据表中所指明的要求外国或国内优先权的所有申请,在此根据37CFR 1.57通过引用并入本申请。本发明的眼部药物组合物可用于递送药物组合物,例如如同时由Ronald Yamamoto和Stanley Conston提交的名称为“眼科递送装置(Ophthalmic Delivery Device)”的专利申请所述的药物组合物。在允许的情形中,本申请引用的此项及所有专利和专利申请通过引用并入本申请。
背景技术
由于眼睛具有独特的解剖学和生理学,存在阻止药物大量递送到眼组织的多种障碍。调节眼内液的血眼屏障限制了眼睛的血管的渗透性。由于血眼屏障的存在,全身性给药的药物在眼组织中不能达到显著浓度。施用于角膜表面的局部滴剂中的药物大多被泪液冲洗到鼻泪管内。在泪膜中,药物仅有有限时间可穿过角膜到达眼内空间。一些药物可以通过滴剂递送至前方的眼前部,但在眼后部达到显著的治疗浓度,而视网膜一般不能通过局部给药方法到达。许多导致视力丧失的疾病均涉及到产生色觉和阅读的后视网膜。为了治疗眼后部和后视网膜,通常将药物注射到眼睛中。使用结膜下注射将药物贮库置于眼外层下方,但是结膜中的极高淋巴流量导致药物快速运离眼睛。结膜下注射对于在眼后部达到高药物水平通常无效。眼球筋膜囊(Tenon’s)下注射有时用于将药物置于位于更后部位置的结膜和眼球筋膜囊下,以将药物递送至眼后部。已经证明眼球筋膜囊下注射对于类固醇给药是有用的,但是注射针的尖头深入眼睛后壳,无法直接观察到针尖。该技术需要经验和仔细技术,以避免对眼睛的物理伤害或药物的错位。
玻璃体内注射可直接将药物置于玻璃体腔中,与次眼球筋膜囊下注射相比,其药物需要量通常较少。由于玻璃体中的流体连续朝前向前房移动,药物的半排出期受到限制。这种玻璃体流动随着时间的推移而冲掉药物,并令药物与流动路径中的眼睛其他组织接触。血管内的药物(例如类固醇)给药,与因药物从玻璃体腔流出后,药物接触晶状体而引起的白内障进展,和因药物接触小梁网而引起的青光眼的并发症有关。
脉络膜与巩膜之间的脉络膜上腔空间与睫状体与巩膜之间的睫状体上腔较难定位,但也可用于注射药物。与玻璃体内注射不同,脉络膜上腔空间和睫状体上腔内的流体向后流动。这种流动可以帮助注射到脉络膜上腔空间或睫状体上腔空间中的药物到达后部组织和后视网膜。小药物颗粒尺寸是在脉络膜上腔空间或睫状体上腔空间中迁移的理想选择,但是小药物颗粒释放药物的速度也更快,因此减少了药物治疗的寿命。
药物注入眼睛巩膜下方的一个潜在问题在于,因引入眼睛的额外体积引起眼内压(IOP)增加。眼压增加可能会造成视神经疼痛和潜在损害。对于高活性药物,可以使用小注射体积而不会引起显著急性IOP上升,例如0.05ml的抗VEGF药物。但是,对于较大的体积,例如0.1ml类固醇,IOP增加可能是显著的,并且可能导致急性疼痛和视力丧失。
发明内容
根据如上讨论,本发明提供了用于递送到脉络膜上腔空间、睫状体上腔空间或其他组织空间(例如玻璃体腔、结膜下空间、眼球筋膜囊下空间和视网膜下空间)的药物组合物。该药物组合物为柔性固体或半固体的形式,其形状为用于注射的细长主体。在一个实施例中,该药物组合物包含多个含药颗粒和至少一种赋形剂,以将药物颗粒成形为柔性固体或半固体。在一个实施例中,赋形剂包括在注射后在组织空间的生理条件下发生溶解以允许含药颗粒在组织空间中分散和迁移的物质。
在一个实施例中,该含药颗粒是微球形式。该微球可以具有涂层,和/或由可生物降解或可生物侵蚀的聚合物组分制成,以改变药物释放速率。类似地,可以选择赋形剂材料以控制药物释放速率,和/或可以在细长主体上施加涂层以改变药物释放速率。
在一个实施例中,该药物组合物包含含有药物并成形为细长固体的可生物降解材料或可生物侵蚀材料。该药物可以作为非晶体固态分散体分散在聚合物中。该药物可以作为多个药物晶体分散在聚合物中。该药物可以同时作为非晶体固态分散体和药物晶体分散在聚合物中。
在一个实施例中,成形柔性固体具有小于670毫克力的屈曲力,该屈曲力防止柔性固体在注射入或***脉络膜上腔空间时无意间刺入脉络膜,或在注射入或***到睫状体上腔空间内时刺入睫状体。该柔性固体可以沿着固体长度具有一个或多个屈曲阈值或抗弯刚度减小的离散区域,以促进柔性固体屈曲或侧向沉积到注入空间中。可选地,该柔性固体可以配制成:当与组织空间接触时屈曲阈值或抗弯刚度降低。该柔性固体可以具有沿固体长度屈曲阈值或抗弯刚度减小的一个离散区域。可选地,柔性固体可以具有2、3、4或5个屈曲阈值减小的区域。屈曲阈值减小的区域可以沿着固体的长度基本均匀地分布。屈曲阈值减小的一个或多个离散区域可以采取横截面积减小的形式,或者甚至是跨固体横截面的完整切割。
在一个实施例中,用为细长主体设计的装置将形状为细长主体的柔性固体或半固体注射到脉络膜上腔或睫状体上腔空间中。注射装置包括:在远端具有中空针的细长筒,其中针腔用作细长主体的储存器;以及柱塞,其具有诸如弹簧或气体储存器等的力元件,用于向细长主体提供注射力。细长主体尺寸设定为直径小于或等于针腔直径。在一个实施例中,注射装置还包括远端元件,该远端元件包括组织界面,其具有固定到注射装置远端的远端密封件,从而在施加注射力期间密封针腔。通过以注射装置的远端在组织表面上施加压力,可以用针的远端尖头穿透远端密封件,且被穿透的远端元件变得可在针上可滑动以允许针进入组织中。对远端密封件的穿透,打开了从针的远端递送注射材料的路径。具有力元件的注射装置,在用针穿过远端密封件之前被激活,并且将针尖推进到组织中,从而允许简单地通过单手操作该注射装置,将成形为细长主体的药物组合物向眼睛给药。在一个实施例中,成形为细长主体的药物组合物预先装载在注射装置中,由此将注射装置用作药物组合物使用前的储存容器。在一个实施例中,将细长主体放置并密封在注射装置中之后,对预装装置消毒以供使用。通过结合附图来考虑以下详细描述,本发明的上述和其它方面将变得显而易见。
附图说明:
图1A描绘了成形为固体或半固体并且形状为用于注射的细长主体的多个含球形药物颗粒的一个实施例。
图1B描述了图1A中圆圈标示的部分。
图2描述了含药微球和单独药物的累积药物释放曲线的对比。
图3A描绘了可生物降解材料或可生物侵蚀材料组合物的一个实施例,其成形为固体或半固体并且形状为包含分散药物的注射用细长主体。
图3B描绘图3A中圆圈标示的部分。
图4描述了含药微球和形成细长固体的含药微球的累积药物释放曲线。
图5描绘了细长固体药物组合物的一个实施例的累积药物释放曲线。
图6描绘了用于注射一种成形为固体或半固体且形状为细长主体以注射到组织空间中的药物组合物的注射装置的一个实施例。
图7描绘了处于未收缩状态的注射装置的远端。
图8描绘处于收缩状态的注射装置的远端。
图9描绘了固体材料递送装置的一个实施例。
图10描绘了固体材料递送装置的远端尖头的一个实施例。
图11描绘处于未压缩状态的递送装置的远端的一个实施例。
图12描绘处于压缩状态的递送装置的远端的一个实施例。
图13描绘了具有可收缩元件的递送装置的远端尖头的一个实施例。
图14描绘了具有可收缩元件的递送装置的远端尖头的一个实施例的细节放大图。
图15描绘了具有可收缩元件的远端元件的力与位移关系曲线。
具体实施方式
本发明是药物的固态或半固态组合物,其形状为细长主体,以用于注射到脉络膜上腔空间、睫状体上腔空间或眼睛其他空间,例如玻璃体腔、结膜下空间、眼球筋膜囊下空间和视网膜下空间。在一个实施例中,该组合物包含形成柔性固体或半固体100的多个球形含药颗粒102,如图1A、1B中示意图所示。为了在脉络膜上腔空间或睫状体上腔空间中注射该柔性固体或半固体,通过针或插管将组合物从眼睛外表面植入眼睛,并且该柔性固体或半固体的机械性质推移脉络膜上腔空间下的的脉络膜组织或睫状体上腔空间下的纤维组织,以优先将柔性固体置于注射部位附近的脉络膜上腔空间或睫状体上腔空间内。在被置于脉络膜上腔空间或睫状体上腔空间之后,该柔性固体或半固体转化或降解或溶解成可在该空间内迁移的个体含药颗粒。药物颗粒的固体或半固体质量允许以非常小的体积注射大量药物,以防止眼内压的急剧增加(例如注射悬浮在流体中的等量药物时的情形)。
药物可以是微球的形式,通过将药物制成球形颗粒的形式或通过将聚合物与药物组合配制并从该组合制备微球。含药微球可以通过任何已知的微球制造方法来制备,例如通过喷雾干燥或凝聚。使用无毒性聚合物将药物保持在微球内,能够通过聚合物组合物、药物含量和微球尺寸来调节药物释放速率。药物含量为10-90%(重量)药物的微球可提供适当的药物释放。使用选定溶解度的聚合物,使得水溶性和水不溶性药物都可以并入微球。合适的聚合物包括但不限于:无毒水溶性聚合物,如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮共乙酸乙烯酯、聚乙烯醇聚乙二醇和聚环氧乙烷;可生物降解聚合物,如聚羟基丁酸酯、聚二恶烷酮、聚原酸酯、聚己内酯、聚己内酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物和聚乳酸-乙醇酸-环氧乙烷共聚物;以及生物聚合物,如明胶、胶原、糖胺聚糖、纤维素、化学改性纤维素、葡聚糖、藻酸盐、几丁质和化学改性几丁质。
可选地,可以通过研磨较大的药物颗粒或控制结晶来制备近似球形或其它均匀形状的药物颗粒。药物颗粒和含药微球也可以单独地涂覆聚合物层以形成具有外表面涂层或阻隔涂层104的药物颗粒。该涂层可以包括无毒水溶性聚合物,包括但不限于:聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮共乙酸乙烯酯、聚乙烯醇聚乙二醇和聚环氧乙烷,可生物降解聚合物如聚羟基丁酸酯、聚二恶烷酮、聚原酸酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸共聚物、酸封端的聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-环氧乙烷共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚己内酯、聚己内酯共聚物和聚己内酯-聚乙二醇共聚物,以及生物材料如明胶、胶原、糖胺聚糖、纤维素、化学改性纤维素、葡聚糖、藻酸盐、几丁质、化学改性几丁质、脂质、脂肪酸和固醇。
在一个实施例中,将多个含药颗粒形成柔性固体,以赋形剂106充当粘合剂。合适的粘合剂包括但不限于:无毒水溶性聚合物,如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮共乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚环氧乙烷;可生物降解聚合物,如聚羟基丁酸酯、聚二恶烷酮、聚原酸酯、聚己内酯、聚己内酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物和聚乳酸-乙醇酸-环氧乙烷共聚物;以及生物材料,如明胶、胶原、糖胺聚糖、纤维素、化学改性纤维素、葡聚糖、藻酸盐、几丁质和化学改性几丁质。将含药颗粒与粘合剂在合适的溶剂中混合,以溶解粘合剂或形成粘合剂分散体,但不会从颗粒中萃取药物或溶解颗粒。药物颗粒的浆体在模具中形成或挤出,并允许其干燥以形成所需尺寸的固体100。成形固体用于注射的理想情况是具有细长形状,其外径设计成适合于装入对应于0.60mm或以下直径的20号或以下的小规格针或插管的内腔中。在一个实施例中,成形固体的外径尺寸适合于装在对应于0.26mm或以下直径的25号或以下的针或插管的内腔。在一个实施例中,药物颗粒的尺寸小于递送针或插管的内径,以允许成形固体内的药物颗粒紧密堆积以增强机械性能。所述药物颗粒的平均直径范围为5-100微米,例如为10至50微米,并且可以包括混合的直径以促进紧密包装。所述颗粒的直径平均值或中值可以在5至100微米的范围内,例如10至50微米。所述固体的机械性能可以通过粘合剂的选择、粘合剂的量和通过向粘合剂中添加增塑剂来调整。为了向成形固体提供适当机械性能,粘合剂可以占组合物重量的约5%至50%(药物组合物或药物-聚合物组合)。
粘合剂(本申请中也称为赋形剂)可以配制成具有适当的溶解特性,以允许成形固体在置于组织空间中之后的药物颗粒分散和迁移。因此,所述粘合剂/赋形剂可以是可溶出的、可溶解的和/或可降解的。特别地,所述粘合剂/赋形剂可以是在递送部位所处条件下可溶出的、可溶解的和/或可降解的。
期望药物颗粒发生分散和迁移以促进颗粒到眼睛的均匀分布。赋形剂的溶解和药物颗粒的释放可以通过例如因离子环境或环境温度而引起的对来自组织空间流体的吸收来触发。在一个实施例中,赋形剂包括脂肪或脂肪酸,其熔化温度在室温和眼组织空间温度(约37摄氏度)之间(例如,熔化温度在21和37摄氏度之间,在25和37摄氏度之间,或30至35摄氏度之间)。个体药物颗粒从半固体释放速率的调整,可以通过添加可增加固体或半固体的赋形剂溶解速率的亲水性或两亲性试剂来达成。根据粘合剂的量和组成,药物颗粒的释放可以发生在数小时、数天或数周内。例如,可以在1小时、6小时、12小时、1天、3天或1周内,释放50%药物最大值(或最小值,取决于制型)。
粘合剂在组织空间的流体中的溶解度,可以提供粘合剂的溶解,以从成形固体释放药物颗粒。粘合剂的选择及其溶解度与粘合剂的亲水性、分子量和结晶度相关,可以根据期望的溶解速率进行调整。结合剂还可以含有亲水性添加剂,例如盐、葡聚糖或聚乙二醇,以加速吸水和后续溶解。
其他结合剂可以经组织空间的离子环境作用来提供溶解,例如可以由离子交联聚合物如藻酸钠提供。其它粘合剂可以通过温度触发以溶解在组织空间中,例如熔体转变温度高于室温(约20摄氏度)且小于或等于眼组织空间内温度(约37摄氏度)的脂质和脂肪酸。所述脂质和脂肪酸包括但不限于癸酸、芥酸、1,2-dinervonoyl-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱,和1,2-双十五酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱。
包含多个含药颗粒102的成形固体100可以是塞、管或圆柱的形状。在一个实施例中,成形固体是细长主体,其直径大约为用于将成形固体置于组织空间中的针或插管的内径。所述直径的范围可以在对应于20号针或插管的0.60mm到对应于30号针或插管的0.159mm内。根据药物的剂量和颗粒的药物含量,成形固体可以具有1mm至50mm(例如1mm至25mm)的长度。注射的成形固体的体积可以为0.1微升至10微升(例如0.1至5微升)。
由于含药颗粒的尺寸小,药物从颗粒中释放可能太快而不能在向眼睛给药后提供持续的药物作用。本发明的目的在于提供具有延长释放动力学的含药颗粒(即控制释放制剂)。在一个实施例中,与没有聚合物基质的药物相比,将药物掺入到聚合物基质中,产生了不良的药物扩散路径,从而减缓药物释放。在一个实施例中,药物颗粒102涂覆有阻隔物104,例如聚合物或其它化合物。屏障材料通常具有与药物不同的化学性质,使得药物不易通过阻隔涂层溶解,并且与没有阻隔涂层的药物颗粒相比,在药物释放中减慢。选择阻隔涂层的方法之一,是具有与药物不同的分配系数或对数P的材料,其增加的差异提供了较高的药物释放屏障。在一个实施例中,单个药物颗粒涂覆的阻隔涂层具有与药物相比增加的水溶性或降低的对数P,以在每个颗粒上形成阻隔涂层。阻隔材料可以包括但不限于酸封端的聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物和聚己内酯-聚乙二醇共聚物。在一个实施例中,药物的单个颗粒涂覆有与药物相比水溶性降低或对数P增加的屏障涂层,以在每个颗粒上形成阻隔涂层,包括但不限于:疏水性聚合物、脂质、脂肪酸或固醇。药物颗粒可以通过任何已知的颗粒涂覆方法进行涂覆,例如喷雾干燥、静电喷雾或化学沉积。在一个实施例中,如图3A和3B所示,成形固体或半固体材料100包括多个药物颗粒107,其以阻隔材料108(例如可溶性聚合物或其它涂层)封装或涂覆,以改变药物释放特性和/或机械性能。
虽然组合物的药物主要包含在多个颗粒中,但是也可以将部分药物配制在赋形剂中。药物在赋形剂中,可以防止加工或储存期间药物从颗粒中萃出或扩散。赋形剂中的药物还可以起到提供药物制剂的快速释放组分的作用,以引发药物的治疗效果,同时允许颗粒中的药物提供持续递送以维持治疗效果。
在一个实施例中,药物组合物包含药物和含有可生物降解材料或可生物侵蚀材料的赋形剂。可生物降解材料或可生物侵蚀材料可以例如由如下组成,但不限于此:聚羟基丁酸酯、聚二恶烷酮、聚原酸酯、聚己内酯、聚己内酯共聚物、聚己内酯-聚乙二醇共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、酸封端的聚乳酸-乙醇酸共聚物或聚乳酸-乙醇酸-环氧乙烷共聚物、明胶、胶原、糖胺聚糖、纤维素、化学改性纤维素、葡聚糖、藻酸盐、几丁质、化学改性几丁质、脂质、脂肪酸或固醇。药物可以作为非晶体固态分散体分散在可生物降解材料或可生物侵蚀材料中。药物可以作为多个药物晶体分散在可生物降解材料或可生物侵蚀材料中。药物可以同时作为非晶体固态分散体和药物晶体分散在可生物降解材料或可生物侵蚀材料中。该药物组合物形状为细长固体,以注射到眼组织空间中。从细长主体释放药物允许药物扩散到眼睛组织中,并且可以通过组织空间中的流体流动来辅助。在药物呈固态非晶体分散体形式的情形中,选择可生物降解材料或可生物侵蚀材料以提供药物所需的药物负载和释放特性。在药物呈分散药物晶体的形式的情形中,可以通过选择药物的量、可生物降解的或可生物侵蚀的材料特性,和药物的晶体形式,来提供药物所需的药物加载和释放特性。药物晶体也可以涂覆有赋形剂以降低药物组合物的药物释放速率。
为了将组合物置于组织空间中,将形状为细长主体的组合物置于包括适当内径的针或插管的注射器装置中,其中组合物是用于注射装置注射的材料。
该装置包括细长主体,其具有远端中空针、近端可滑动柱塞,以及位于针和柱塞之间的用于待注射材料的储存器。该储存器配置为接收待通过针递送的注射材料。特别地,注射材料是本发明的药物组合物。
柱塞用于将注射材料通过针推入所需的组织位置。具有力元件的柱塞配置为向注射材料提供注射力。力元件可以包括机械地连接到柱塞的弹簧。力元件可以至少部分地位于装置的细长主体内。柱塞机械地连接到力源,诸如弹簧或加压气体储存器,由此在将注射材料置于储存器中之后、***眼组织之前且将注射材料注射到眼睛中之前,将注射力施加到装置内的注射材料上。针的远端固定有包含远端密封件的远端元件,远端密封件也用作组织界面。远端元件可移动地固定到针的远端尖头,并在此起到关闭针的远端以关闭来自针尖的注射材料路径的作用。在一些实施例中,远端元件具有与针外径相适合的内腔。在一些实施例中,远端元件通过其它方式固定到针的远端。远端元件的远端密封件位于针尖头的远端,并且配置为:当该装置置于眼睛表面上并被使用者压缩时,则针穿透远端密封件。针穿透远端密封件并***眼睛组织中,从而打开注射材料从储存器经过针进入眼睛的流径或路径。所得自动致动注射机构确保在针被置于组织中时立即打开注射材料的递送路径,而与针***的方向和速度无关。
在一个实施例中,远端元件包括安装在管状远端外壳上的组织界面和远端密封件。管状远端外壳与针的外部相配合,并且可以在沿其长度的某个点处密封到针的表面。在一个实施例中,可以通过在外壳和针之间受到压缩的弹性体元件来密封该外壳。因此,该弹性体元件可以是环形的。在一个实施例中,弹性体元件可以在外壳和装置主体之间被压缩。弹性体元件可以驻留在外壳的近端处或其近端附近。在一个实施例中,弹性体元件用作外壳和针之间的密封件。在一个实施例中,弹性体元件用作摩擦元件或部件,其限制向近端方向的行进,从而当针刺入组织时,通过组织界面施加抵抗该组织表面的力。在一些实施例中,远端元件包括组织界面和远端密封件,并且可滑动地附接到针的外部而没有远端外壳。
所述远端元件包括具有远端密封件的组织界面或具有远端密封件和附接外壳的组织界面,且附接到针的远端尖头,但是由于远端密封件的封闭而不能从针的端部向近端自由移动或滑动。在将注射材料装入装置之后,材料受到来自力源的压力,但不能通过远端密封件移动。将组织界面置于眼睛的表面上,并且手动推进装置,从而迫使针穿过远端密封件,然后通过眼睛的外表面进入下方组织。远端元件的远端密封件被刺入后,可从针的端部向近端滑动,以在针进入组织期间将组织界面保持在眼睛表面上。当针的远端尖头穿过远端密封件时,力源立即允许注射材料从针尖输送进入组织。
在一个实施例中,组织界面和远端密封件被固定到围绕针设置的外壳。外壳可以由圆柱形元件组成,该圆柱形元件在外壳的近端处固定到装置主体的远端。外壳可以包含可收缩、可扭曲或可变形的元件,其允许外壳的远端沿着针可滑动地回缩,这又允许针尖刺入远端密封件。在一些实施例中,远端元件通过其它装置固定到针的远端。
在一个实施例中,该装置包括具有远端中空针和近端可滑动柱塞的细长筒。针腔用作注射材料的储存器,其形状为直径小于或等于针腔的细长主体。柱塞可以手动致动或用诸如弹簧或加压气体源等力元件来致动,以推动柱塞并在装置的远端尖头到达空间时将注射材料射出到组织空间中。
所述装置机构的操作,打开了供注射材料在穿过远端密封件之后立即从针尖移出的路径,该远端密封件恰好位于针进入靶组织之前。由于在远端密封件被针尖穿透之前,注射材料处于压力之下,所以仅通过将针穿过组织界面和随后的推进即可触发注射。这允许精确和自动地控制仅由针尖进入靶组织引起的注射动作的时间。所产生的自动致动机构免除了对独立控制机构的需要,例如位于注射装置主体上的阀或触发器,由此允许无需手指特殊定位或使用两只手即可进行注射材料给药。因此,该装置能够用单手进行注射,从而允许医师使用另一只手稳定眼睛或执行其他动作以便于注射。自动致动注射机构还免除了用户确定何时开始注射的需要,而这在目标尺寸小、缺乏可视化和解剖变异性而难以定位目标组织空间时尤其有用。该装置允许用户在使用期间精确地控制针的位置。该针固定到身体到设备,以便当装置被身体固定时,直接控制针的远端尖头。由于注射力由力元件提供,装置的柱塞不必由握住装置的手来固定、触发或致动,从而允许装置在自然且高度可控的位置上进行固定和使用,例如与记录工具或手术刀联用。通常,该针布置为平行于装置的细长主体或筒。
通过穿透远端密封件并***眼睛来激活所述装置后,在针的远端达到接受注射材料的空间之前,注射材料不能流动或移动到眼睛中。特别是巩膜组织非常有弹性,有效地在针尖穿过脉络膜上腔或睫状体上腔空间期间密封针尖,因此巩膜的独特性质不允许注射材料进入巩膜。一旦针到达诸如脉络膜上腔空间或睫状体上腔空间等底层空间,则注射材料能够流出或移出针外以进行递送。通过该机构,注射材料被引导到针的远端尖头可以接受注射材料的位置。注射材料的递送可以进一步由组织界面引导。组织界面可以可选地向眼睛表面施加力,以协助对眼睛表面处的针管进行密封。使用适当的针长度和方向,该装置可以用于注射到结膜下空间、眼球筋膜囊下空间、脉络膜上腔空间、睫状体上腔空间,视网膜下空间、玻璃体腔或前房中。
注射材料通常为固体或半固体材料,特别是本发明的柔性药物组合物。材料可以装载到针腔中,其中固体或半固体的远端与由针远端处的远端元件提供的远端密封件接触。针可以在装置主体中向近端延伸以提供延长的注射材料长度。将柱塞***针的近端,且令柱塞的远端与注射材料近端接触。柱塞的设置预加载了作用于柱塞的力元件,例如压缩弹簧,以向材料提供注射力。在一个实施例中,力元件在装置中是独立的或者集成在装置主体上。注射材料可以以类似于注射器的方式通过流体连接到储存器的连接器、阀或隔膜置于装置的储存器部分中。将注射材料置于装置中预先加载了作用于柱塞的力元件,例如压缩弹簧,从而为储存器中的注射材料提供注射力。可以提供用于激活注射力的其它机构。例如,注射力可以通过一种从装置外部压缩力元件的机构来激活。在另一种选择中,可以通过在使用之前机械地释放受约束的力元件或气体来激活注射力。
储存器、针和柱塞的尺寸可以宜为适合于要递送的注射材料的体积。对于本发明的固体或半固体注射材料,所述针和可能存在的将针延伸到装置主体中的延长部可用作储存器。所述针和柱塞的尺寸可以为例如0.1微升至8微升的固体或半固体递送体积。
该针包括刚性材料,其直径允许注射材料通过针腔(通常在20号至40号(例如小于0.91mm外径/0.6mm内径)的范围内),其中针的长度适合于到达预期组织并提供足以提供待施用组合物期望剂量的体积。所述针固定到装置主体或筒上,并且通常不相对于身体滑动或移动,以在刺入组织期间提供对针深度的精确控制。所述针可以向近端延伸到注射装置主体中,以提供足够的注射材料体积。
针的远端尖头可以具有斜面或磨尖以辅助刺入。斜面角可以设计成便于进入特定目标。例如,可以使用18度斜角的短斜面来注入较窄的空间,例如结膜下或眼球筋膜囊下的空间。可以使用15度斜角的中等斜面针来注射诸如脉络膜上腔或睫状体上腔的空间。较长的斜面,例如12度斜角可用于注射到前房或后房。
在一个实施例中,远端元件设计成具有位于远端元件内腔中的互补斜面,以提供远端密封件与针尖的紧密并置。针的斜面与远端元件内腔中的斜面对齐。远端元件的最远端部分可以是呈扁平或斜面,以在组织刺入期间协助针的定向,以帮助达到某些注射目标。例如,远端元件的斜面组织接触表面可以有助于将注射靶定到注射深度较短的组织目标,例如结膜下空间、眼球筋膜囊下空间和脉络膜上腔空间的一些区域。远端元件的组织接触表面的角度范围可以从与垂直***的远端元件轴线成90度角到与该轴线成15度角。
针可以由金属、陶瓷、高模量聚合物或玻璃制成。针在组织中的长度选择,在于匹配注射目标位置和由解剖学变异性导致的目标位置变化。针的有效全长是当远端元件完成了近端行程全程时,针远端尖头到组织界面的远端表面的长度。远端元件在注射期间可滑动地在针上移动,允许在推进到组织期间逐渐增加穿过远端元件而伸出的针的长度。一旦针到达可能小于针有效全长的适当位置,注射材料便自动注入。注射的力释放和合力时间快速发生,大约0.1至2秒,取决于注射材料的性质和来自柱塞力元件的力量。注射时间也可以通过连接到柱塞前进的阻尼或摩擦机构来控制,以限制柱塞的速度。来自力元件的力释放通过视觉和触觉反馈向医师通讯,告知针不需继续推进。快速注射事件给了医师足够的时间来停止针前进,从而产生有效可变针长度,以适应患者与患者组织厚度的差异。注射的可变针长度和自动致动特别适用于注射到通常为非开放空间的空间,例如结膜下空间、眼球筋膜囊下空间,脉络膜上腔空间和睫状体上腔空间。对于结膜下空间和眼球筋膜囊下的空间,根据针***角度,针有效全长在0.35mm至2mm的范围内。针对脉络膜上腔空间和睫状体上腔,根据针***角度,针有效全长在1mm至4mm的范围内。对于玻璃体腔,针的有效全长在10至15mm的范围内。有效的全针长度例如可以是0.3mm至mm、0.35至2mm、1mm至4mm、10至15mm。在一个实施例中,远端元件对组织表面施加指向远端方向的密封力,以保持眼睛表面上的密封。在一个实施例中,远端元件保持与组织表面的接触,但是不对组织表面施加指向远端方向的密封力来保持眼睛表面上的密封。在一个实施例中,远端元件在以针的远端尖头穿透远端元件的远端密封件的过程中与眼睛表面接触,但是在针穿透远端密封件并进入眼组织后,不会保持与眼睛表面的接触。组织界面和远端密封件可以包括软质聚合物、橡胶或其它材料,其允许针穿透材料而不会钻取材料的芯。组织界面和远端密封件材料的选择,在于将针***眼组织期间提供对眼睛表面密封的顺应性,和在针前进穿透尖头密封件之前提供注射通道与针之间的密封的顺应性。一旦针穿透远端密封件,针就前进穿过外眼组织到达所需的注射部位。组织界面和远端密封件保留在眼睛表面上。远端密封件具有足够的弹性,以在针前进穿透远端密封件前防止注射材料在压力下破裂。远端密封件位于针路径中的部分也足够薄以在不施力过大的前提下允许针刺入。在由针刺入的区域中,远端密封件的厚度通常在250至1500微米的范围内。
在一个实施例中,密封力由位于装置主体与远端元件或远端外壳的近端之间的压缩弹簧提供。在一个实施例中,组织界面通过压缩远端元件中的组织界面或弹性可压缩元件来提供密封力。在一个实施例中,远端元件配置为,弹性长度能够在针前进期间减小以施加密封力。在一个实施例中,设置在远端元件中或其周围的摩擦元件增加了远端元件向近端移动所需的力,从而促进组织界面与眼睛表面的接触,并且在针进行期间保持与眼睛表面之间的密封。远端元件与针之间的摩擦,可以相对于远端元件在针推进过程中向近端的运动而进行调整。可以通过增加远端元件和针的外表面之间的接触或表面纹理,来增加摩擦,从而在所述界面沿针长度向近端行进期间调整组织界面所施加的力量。摩擦力可以沿着远端元件沿针的行进路径而改变。可以在远端元件的初始行进路径期间提供高摩擦力以在针***眼组织的初始期间促进组织界面与眼睛表面的接触,在对应于针斜面长度的针长度***眼组织之后则可以减小摩擦。在高摩擦区域的影响下,远端元件的行进长度在0.3mm至2mm的范围内。
在一个实施例中,远端元件通过一个或多个可收缩元件附接到装置主体。可收缩元件配置为不允许长度增加,以防止在穿透远端密封件前施加到注射材料上的注射力使得远端密封件偏移针尖。可收缩元件能够减小长度,从而允许远端元件在针进入组织期间向近端行进。在一个实施例中,可收缩元件包括一个或多个细长支柱,所述支柱可以在远端元件向近端行进期间使针变形、弯曲或折回。在一个实施例中,可收缩元件包括与针同心的一段管,该管经切割以沿管的轴向长度形成开口,从而形成可收缩的支柱。可收缩支柱的形状和构造可以调整以提供可收缩元件的期望的力-位移特性。在一个实施例中,可收缩元件提供密封力,该力从随单位位移逐渐增加的弹簧样力转变为不受位移影响的恒定力,以保持组织界面和远端密封件与眼睛表面之间的密封接触,而无需不必要地进一步施力而使针前进入眼内。向恒定力的过渡设计为在将针的斜面长度***到眼组织中之后发生,对应于可收缩元件的0.3mm至2mm压缩或收缩。在一个实施例中,可收缩元件在针最初***眼组织时提供组织界面与眼睛表面之间的接触,但是在针斜面完全***组织之后收缩以对远端元件沿针向近端的运动提供很小阻力或零阻力。可收缩元件可以以管状构造的部件组装,或者可选地切割自管道的一部分,例如激光加工的镍钛合金(镍钛诺)管。可收缩元件可以设置在细长主体和远端元件之间,例如在筒与远端元件的外壳(如果存在)之间。
适宜用作组织界面和远端密封件的合适材料包括但不限于天然橡胶、硅橡胶和热塑性弹性体如聚氨酯。可以选择橡胶或弹性体的刚度以提供对组织表面的顺应性和针远端内腔的密封的适当组合。所述橡胶或弹性体还必须能够被针的远端尖头穿透以触发注射材料的释放。肖氏A硬度为25至90的橡胶或弹性体适合用作密封元件。适宜用于远端外壳的合适材料包括但不限于聚丙烯、聚乙烯、聚碳酸酯、聚砜、聚醚醚酮、丙烯腈丁二烯苯乙烯、聚苯乙烯、聚酰胺和聚氨酯。适宜用于远端可收缩元件的合适材料包括但不限于不锈钢、弹簧回火钢、超弹性镍钛合金、钴铬合金、油回火铬硅胶和聚醚酰亚胺。在一个实施例中,所述装置的筒包含储存器并且提供用于在使用期间固定装置的外表面。该储存器可以包括连接在针的近端至远端的管状圆柱体,该管状主体的内腔中设置有可滑动的柱塞。储存器还可以提供包含注射材料的筒的***,其中所述装置的柱塞在盒的近端中移动可滑动密封件以递送注射材料。所述主体可以由适用于医疗用途的各种热塑性材料制成,例如聚丙烯、聚碳酸酯、聚砜、聚乙烯、环状聚烯烃、聚苯乙烯和聚甲基丙烯酸甲酯。该主体可以包含外部特征,例如纹理或手指压痕,以允许使用者以更符合人体工程学的方式抓握和使用该装置。该主体可以包含指标或测量标记,以提供正在递送的材料量的指示。该主体许多包含透明材料或一段透明材料,以允许对储存器中的注射材料或柱塞的运动进行可视化,从而可视地指示注射事件。该柱塞可以具有标记,以帮助对储存器装载和释放注射材料进行可视化。
在本发明的实施例中,该装置包括用于提供注射力的形式。如本申请所述的该途径可以是例如具有可压缩储存器的注射器,其可以由使用者(直接或间接地)“挤压”或压缩以实现材料注射。可选地,在一个优选实施例中,该形式是具有偏置装置或力元件(例如压缩弹簧或加压气体)的柱塞。
该装置可以是一次性和/或单次使用的。可选地,该设备可以是可重复使用的。
远端密封件用于在该装置装填待发(通过将注射材料***储存器中)后、使用者激活之前,防止注射材料从针或储存器中逸出。这可以通过位于针腔和装置外部之间的气密密封来实现。这种气密密封可以通过令密封件与针尖直接接触来实现,或者可以通过使用远端元件外壳来实现,其中所述远端元件外壳的尺寸适于在其被置于针尖上时围绕针轴提供液密密封。例如,针的外径可以与外壳的内径互补以提供密封。
本领域技术人员能够理解可流动的、半固体的和固体的注射材料之间的区别。例如,如果任何注射材料的运动粘度在20℃下小于约0.002m2/s,则该注射材料可被描述为可流动的。例如,如果任何注射材料的运动粘度在20℃下大于约0.002m2/s,则该注射材料可以被描述为半固体。
一般来说,如上所述,由于压力或力置于注射材料上,所述装置装填待发后,一旦针穿透远端密封件并且针到达眼睛中的预期递送位置(例如,脉络膜上腔空间或睫状体上腔空间),则注射材料自动释放。以这种方式,该装置可以单手操作。使用者唯一需要施加的力是穿刺力,以允许针刺入远端密封件然后刺入眼睛组织。针长度可以宜为设计成针对眼睛中相应深度的特定注射部位。在一些实施例中,该装置可以包括保持装置,一旦该装置装填待发就将该远端元件保持在针上。
在材料注射之前,远端元件通常不会与细长主体或筒直接物理接触。事实上,远端元件的近端与细长主体或筒的远端(以及可能存在的任何可压缩元件设计)之间的距离可布置成限定最大注射深度。例如,在该装置的操作期间,当远端密封件被压靠在眼睛上时,远端元件和细长主体或筒相向移动。正是这种运动使针前进并穿透远端密封件/组织界面并进入患者的眼睛。一旦远端元件的近端抵靠细长主体或筒的远端(或者一旦可压缩元件不允许进一步压缩),则阻止了针的继续前进。因此,远端元件的近端与细长主体或筒的远端之间的距离可以等于最大注射深度。可能需要考虑到针尖和远端密封件/组织界面之间的任何距离和/或任何可压缩元件的使用。特别地,注射的最大深度可以由远端元件的近端和细长主体或筒的远端之间的距离减去针尖和远端密封件/组织界面之间的距离来确定。因此,远端元件的位置和尺寸、针以及针尖和远端密封件/组织界面之间的距离(如果有的话)可配置为限定最大注射深度。技术人员可以根据本公开相应地设计该装置。
以这种方式,该装置可以包括用于确定最大注射深度的装置,用于控制针(以及注射材料)注入眼睛的深度。所述装置可以是远端元件的近端和细长主体或筒的远端之间的设定距离(由远端元件的相对尺寸、针、针尖与远端密封件/组织界面,以及任何存在的可压缩元件的形状和构型所决定)。可选地,针可以包括在操作期间阻止远端元件沿针前进的独立元件(例如存在于针上且设置在远端元件和细长主体或筒之间的元件,例如环形脊或夹具)。在一些实施例中,用于在操作期间防止远端元件沿针进一步前进的该元件可以是可移动的,由此注射深度可由用户确定。在这样的实施例中,针可以包括标记以能够用其来选择适当的注射深度。在另一个实施例中,注射深度可以由可压缩元件确定,例如所述可压缩元件通过在元件被压缩时增加刚度或者通过其它机械方式(例如将可压缩元件限制在远端元件的近端和细长主体或筒的远端之间)来仅允许期望的注射深度。因此,本发明提供了具有适合于靶向感兴趣组织的固定最大注射深度的装置。基于本公开内容,本领域技术人员能够理解可实现固定最大注射深度的合适设计。当然,注射深度可以在一定的公差范围之内。注射深度在本申请中也称为有效针长度。
在一个实施例中,将形状为细长主体的含药组合物预先装载到注射装置中,由此该注射装置用作药物组合物使用前的储存容器。在一个实施例中,在将含药组合物放置和密封在注射装置中之后,将该预装装置灭菌以供使用。灭菌可以通过诸如加热或电离辐射等灭菌方法来完成。
如图6所示,注射装置的一个实施例配置为在针腔内递送细长固体或半固体材料。该装置包括具有近端筒端盖110的中空筒109。柱塞111可滑动地穿过端盖。推轴引导管112可滑动地设置在柱塞111的内腔中,其提供对推轴113的支撑以防止推轴在注射期间屈曲。柱塞压缩弹簧114用作力元件,并且在柱塞111和推轴113上提供指向远端的力。斜面针115附接并固定到筒109的远端,使得针115不能相对于筒109移动,从而在操作筒109的位置时提供对针115位置的直接控制。细长固体保持在针115的腔内。推轴的远端113位于针115的腔中,并且当组织界面和远端密封件116被针115的远端尖头打开时向远端移动。远端元件包括围绕针115的远端的管状远端外壳117。组织界面和远端密封件116附接到远端外壳117的远端。
远端外壳117由远端段、中央可收缩段和近端段组成。图7示出了处于未收缩状态的装置的远端。组织界面和远端密封件116围绕远端管状轴118设置。中心段包括一个或多个段119,所述段119充当可收缩元件,可以在使用期间可选地对组织表面施力。可收缩元件119附接至远端管状轴118和近端管状轴120或与其一体成型。近端管状轴120连接到所述装置的筒109,为可收缩元件提供锚定点,并防止组织界面和远端密封件116朝远端移动。图8展示了处于收缩状态的装置的远端。将装置推进到组织中的力导致可收缩元件119变形,允许远端管状轴118和组织界面和远端密封件116沿针115向近端滑动。针115的远端尖头已经刺入组织界面和远端密封件116。
在一个实施例中,该装置配置为递送针腔内的细长固体或半固体材料或植入物。参考如图9所示的装置和图10所述的装置远端尖头的细节,该装置包括具有近端筒端盖2的中空管1。柱塞3可滑动地穿过端盖。柱塞具有密封的近端4。推轴引导管6可滑动地设置在柱塞3的内腔中,其为推轴7提供支撑,以防止推轴在注射期间屈曲。柱塞压缩弹簧5在柱塞3和推轴7上提供指向远端方向的力。斜面针8附接并固定到筒1的远端,使得针8不相对于筒1移动,以在控制筒1位置时直接控制针8尖头的位置。推轴7的远端位于针8的腔中,并且在当组织界面和远端密封件11由针8的远端打开时向远端移动。用于针8的远端元件包括围绕针8的远端的管状远端外壳10。组织界面和远端密封件11附接到远端外壳10的远端。远端外壳弹簧9置于筒的远端和远端外壳10的近端之间,以在远端外壳上提供指向远端的力,从而将组织界面和远端密封件11压在组织表面上。
当针8前进以刺入组织界面和远端密封件11时,远端外壳10朝针筒1向近端移动,同时针8进入组织。当针8进入组织时,远端外壳弹簧9用于保持组织界面和远端密封件11的压力。当针8的尖头穿过眼睛的外部组织时,在针8的腔内的固体或半固体注射材料或植入物12处于压缩弹簧5的压力下,并且从远端针8已经打开,但是没有供注射材料12从针尖递送的组织空间。一旦针的远端到达期望的空间,例如脉络膜上腔空间,睫状体上腔空间或玻璃体腔,注射材料12可以从针上排出并被排出到空间中。图11示出了处于未压缩状态的设备的远端段。组织界面和远端密封件11和远端外壳10设置在未压缩的远端弹簧9的端部。远端弹簧9被锚定到筒1。图12示出了处于压缩状态的装置的远端段。将装置推入组织的力导致远端弹簧9压缩,允许远端外壳11和远端密封件和界面11沿着针8向近端滑动。针8的远端尖头已经刺入组织界面和远端密封件11。
在一个实施例中,装置的远端由可收缩元件构成。参考图13所示的装置和图14中的装置远端尖头细节放大图,远端尖头由远端段、中央可收缩段和近端段组成。组织界面和远端密封件23围绕远端管状轴26设置。远端管状轴26的内腔包含用于密封管状远端轴25和斜面针8之间的空间的内部密封件25。所述中央段由一个或多个段27组成,所述段27用作可在使用期间向组织表面施加力的可收缩元件。可收缩元件27连接至远端管状轴26和近端管状轴28或与其一体成型。近端管状轴28连接到装置的筒13,为可收缩元件提供锚定点,并防止组织界面和远端密封件23向远端移动。上述的图7和图8提供了可收缩元件的进一步细节。所述装置的所述实施例可以组合使用以递送固体、半固体或液体。该装置的远端部分的构造包括含组织界面和位于针远端的远端密封件的远端元件。使用远端压缩弹簧、摩擦元件、可收缩元件或这些元件与远端元件的组合,用于递送固体、半固体或液体。
对于用于递送固体或半固体的装置,可以使用润滑剂来辅助注射。可以用润滑剂涂覆固体或半固体注射材料或针腔。润滑剂也可以被置于远端元件的内腔中,以在针刺入组织时涂覆注射材料的端部和针的外表面。合适的润滑剂包括但不限于:油、蜡、脂质、脂肪酸和低分子量聚合物。低分子量聚合物包括但不限于聚乙二醇和聚硅酮。
本发明可将各种药物递送至眼睛,用于治疗眼部疾病和病症,包括炎症、感染、黄斑变性、视网膜变性、新生血管化、增生性玻璃体视网膜病变、青光眼和水肿。有用的药物包括但不限于:类固醇、非类固醇抗炎药、抗生素、VEGF抑制剂、PDGF抑制剂、抗TNFα试剂、mTOR抑制剂、细胞疗法、神经保护剂、抗高血压药、抗组胺药、氨基固醇和基于核酸的治疗剂。所述药物可以是可溶性溶液、悬浮液、凝胶、半固体、微球或植入物的形式。在一个实施例中,在制造期间即将药物于使用前预先装载在装置中。向注射材料提供注射力的力源可以在使用之前才激活。在一个实施例中,通过一种机构(例如压缩弹簧)从装置外部预加载力元件来实现激活,例如通过附接到柱塞的可移动的近端手柄。在一个实施例中,在药物置于装置中时预加载所述力源,并且通过停止机构稳定预紧力。在使用之前,释放该停止机构,从而在接触或刺入眼睛之前对注射材料施力,并且如本发明的前述实施例那样,通过针推进穿过组织界面和远端密封件来引发注射。
在本发明的一个实施例中,提供了一种用于固体或半固体注射材料(特别是本发明的药物组合物)的注射装置,其包括远端设有中空针的细长主体。针的远端容纳在具有远端密封件的远端元件中,该远端密封件密封针腔以防止任何注射材料释放。该装置还包括由针腔形成的储存器。该装置通过将注射材料引入储存器来装填待发。该装置具有容纳在远端元件和细长主体之间的可收缩元件,其用于将远端元件保持在针上,同时在该装置激活时允许远端元件沿着针的长度及朝着细长主体压缩。在使用中,远端元件被置于眼睛的表面上并由使用者施加压力。这使得针尖朝向远端密封件前进并且刺入远端密封件,从而允许从针的远端递送注射材料。但是,该材料仅在针尖到达眼睛的目标组织中的空隙时进行递送。当装置装填待发时,施加在注射材料上的压力允许仅使用单手将材料自动注入目标部位。针长度和/或可收缩元件的长度(以及由此远端元件的近端与细长主体之间的距离)可以宜为配置成瞄准眼睛内不同深度处的不同空间。
所述组合物的机械性能对于组合物的成功放置是重要的。为了注射到脉络膜上腔空间或睫状体上腔空间中,该材料必须具有可压缩性质,使其不会穿透脉络膜上腔下方的脉络膜或睫状体上腔下方的睫状体并产生出血,或继续刺入玻璃体腔或前房。在一个实施例中,药物组合物是柔性形式的细长固体,其中固体设计成在脉络膜或睫状体的表面处弯曲。成形细长固体的远端定制为:与脉络膜或睫状体接触时前进则可屈曲。成形细长固体的持续前进,使得成形细长固体沿其长度发生弯曲、折叠或横向位移,以将成形细长固体保持在脉络膜上腔空间或睫状体上腔空间中。测试证实,对于2厘米长的成形细长固体,细长固体的屈曲力宜为小于670毫克力。据证实,屈曲力范围在24mg力至634mg内的成形固体适于防止穿透脉络膜。在一个实施例中,成形细长固体与组织空间的流体接触时快速水合,导致诸如屈曲力或抗弯刚度等机械性能降低,使得成形细长固体在组织空间中折叠或卷曲。在一个实施例中,成形细长固体沿长度具有抗弯刚度降低的离散区域,例如直径减小、在横截面上部分或完全切割或含药颗粒浓度较低的区域。离散区域提供了将成形细长固体转变成一系列片段、环或圈状构型的方式,以便成形细长固体注射到组织空间内时发生弯曲、折叠或横向移位。在一个实施例中,成形细长固体具有卷曲的构型,其在置于注射器装置中时被约束为伸直构型。一旦展开且不受约束,则成形细长固体在组织空间中回复为卷曲构型。在一个实施例中,成形细长固体包含由含药材料细长固体端对端堆叠而成的几个单独片段。
固体或半固体组合物的注射可以由润滑剂辅助。润滑剂可以涂覆在组合物上、置于组合物的注射路径中或两者兼有。润滑剂可以包括但不限于脂质、脂肪酸、聚乙二醇、表面活性剂或油,如低分子量聚硅酮聚合物。
如上所述,本发明可以将多种药物递送至眼睛,用于治疗各种眼部疾病和病症,包括炎症、感染、黄斑变性、视网膜变性、新生血管化、增生性玻璃体视网膜病变、青光眼和水肿。有用的药物包括但不限于:类固醇,例如皮质类固醇,包括***、氟轻松、氯替泼诺、二氟泼尼酯、氟米龙、***龙、甲羟松、曲安奈德、倍他米松和利美索龙;非类固醇抗炎药,如水杨酸衍生物,吲哚乙酸衍生物,芳基乙酸衍生物,芳基丙酸衍生物和烯酸衍生物,包括溴芬酸、双氯芬酸、氟比洛芬、酮咯酸氨丁三醇和奈帕芬胺;抗生素,包括阿奇霉素、杆菌肽、贝沙沙星、环丙沙星、红霉素、加替沙星、庆大霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、磺胺乙酰胺和妥布霉素;VEGF抑制剂,如酪氨酸激酶抑制剂、VEGF抗体、VEGF抗体片段、VEGF结合融合蛋白;PDGF抑制剂、PDGF抗体、PDGF抗体片段、PDGF结合融合蛋白;抗TNFα药物,如TNF-α抗体、TNF-α抗体片段和TNF结合融合蛋白,包括英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗和戈利木单抗;mTOR抑制剂如西罗莫司、西罗莫司类似物、依维莫司、替西罗莫司和mTOR激酶抑制剂;细胞疗法,如间充质细胞或经转染而产生治疗化合物的细胞;神经保护剂,如抗氧化剂、钙调磷酸酶抑制剂、NOS抑制剂、σ-1调节剂、AMPA拮抗剂、钙通道阻断剂和组蛋白-脱乙酰酶抑制剂;抗高血压药如***素类似物、β阻断剂、α激动剂和碳酸酐酶抑制剂;氨基固醇,如角鲨胺;抗组胺药,如H1受体拮抗剂和组胺H2受体拮抗剂;和基于核酸的治疗剂,如基因载体、质粒和siRNA。在本发明的另一个实施例中,提供了一种制备药物组合物的方法,包括通过挤出将药物成形为细长主体,且该细长主体包含粘合剂或赋形剂。所述药物可以是微球的形式。通常,将药物(或含药微球)在挤出成细长形状之前与粘合剂或赋形剂混合。
在本发明的一个实施例中,所述制造方法包括以下步骤:
a)提供药物组合物,可选地呈微粒或微球形式;
b)提供粘合剂;
c)混合或结合药物组合物和粘合剂,以形成混合物或浆体;和
d)挤出所述混合物或浆体以形成细长主体。
挤出的细长主体具有如上所述的合适尺寸和形状。药物组合物可以用合适的聚合物赋形剂配制成微球。混合或结合所述药物组合物和粘合剂以形成混合物或浆体的步骤可包括:以适当的比例用粘合剂配制该药物组合物。例如,所述混合物或浆体可以包含5至50%的粘合剂,例如5至25%的粘合剂。
挤出步骤通常包括:通过适当尺寸的针(例如内径在0.25和0.6mm之间的针,以提供直径相当的细长主体)挤出浆体混合物。该制造方法还可以包括将挤出的混合物或浆体切割成长度适于注入眼睛的细长主体(例如1至50mm之间,如在1至25mm之间)的步骤。
在本发明的一些实施例中,该方法还可以包括:形成屈曲阈值降低的一个或多个区域,例如横截面厚度减小的区域。这种区域可以通过在期望位置或屈曲阈值降低的位置压缩细长主体来形成。这可以在细长主体的挤出之后或在挤出期间实现。
在本发明的一个实施例中,提供了本发明药物组合物用于医药特别是用于眼药的用途。在本发明的另一个实施例中,提供了本发明药物组合物用于治疗眼部疾病或病症的用途。所述眼部疾病或病症可以是炎症、感染、黄斑变性,视网膜变性,新生血管形成、增生性玻璃体视网膜病变、青光眼或水肿。所述药物组合物通常用于通过注射给药,特别是眼睛注射。在一个实施例中,提供了通过将本发明的药物组合物施用于眼睛,例如向脉络膜上腔空间或睫状体上腔空间给药,来治疗眼部疾病或病症的方法。所述药物组合物可以溶解成多个在给药部位(例如脉络膜上腔空间或睫状体上腔空间)迁移的含药球形颗粒。所述药物组合物可以使用针或插管注射施用。在一些实施例中,可以使用本申请所述的注射装置来施用药物组合物。所述眼部疾病或病症可以是炎症、感染、黄斑变性,视网膜变性,新生血管形成、增生性玻璃体视网膜病变、青光眼或水肿。
在本发明的另一个实施例中,提供了包含本申请所述注射装置和药物组合物的试剂盒。可以将药物组合物预加载到所述装置组合物中。可选地,所述药物组合物可以作为适于***递送装置中的多个离散剂型提供。因此,本发明的药物组合物也以多种离散剂型形式提供。现在将参考多个实施例来描述本发明,这些实施例仅用于说明目的,而不应诠释为限制本发明的范围。
实施例
实施例1.含有***的微球的制备
通过将聚乳酸乙醇酸在由90%二氯甲烷和10%甲醇组成的溶剂中形成的分散体进行喷雾干燥,来制备含有***的微球。该分散体配制为:固体含量为4.25重量%,药物含量为固体的20%。收集微球并通过20微米过滤器洗涤以除去聚集物质。收集所得含药微球,并用库尔特粒度分析仪进行样品的粒度分析测试。含药微球的体积平均直径为15.12微米。
实施例2.含有***的微球的药物洗脱
测试实施例1的微球药物释放。将平均5.2mg的含药微球样品置于含1.2ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)的微量离心管中并搅拌悬浮。为了比较,用于制备平均为2.8mg的微球的药物样品也置于含1.2ml PBS的微量离心管中并搅拌悬浮。将管在37℃、250rpm下搅拌培养。在1、2、4、6、8和48小时的时间间隔,将管离心,除去上清液进行药物分析。对于每个时间点,将10微升上清液置于甲醇中以溶解药物,并通过HPLC分析所得药物含量。HPLC方法使用C18反相色谱柱和UV检测,并将其相对于药物标准曲线进行校准。结果表明,1小时时药物单独已经达到液体饱和,并且在每个连续的时间间隔具有平均每毫升液体32.7微克的药物。相比之下,含药微球没有达到药物单独存在时的饱和浓度,药物浓度在1、2、6、18和48小时时间段内为3.5至12.7微克/毫升的范围内。该结果以药物从材料中释放的Korsmeyer-Peppas方程进行拟合,含药微球拟合的R=0.998,单独药物的R=0.993。含药微球和单独药物的累积药物释放曲线如图2所示的Korsmeyer-Peppas方程在30天上的绘图。
实施例3.包含细长固体组合物的微球的制造和注射
以360,000平均分子量的聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂,用聚乳酸-乙醇酸配制微球。用含10重量%聚乙烯吡咯烷酮的水溶液配制微球。该微球构成52.1重量%制剂固体含量,粘合剂则构成剩余的47.9重量%。将制剂通过27号针挤出到塑料表面上,并使其干燥以产生细长的成形固体。将所得干燥聚合物细丝切割并使其尺寸适合25、27和30号针腔。将金属柱塞置于针中的固体药物制剂近端处,并且通过推动柱塞从各针递送固体。
实施例4.包含微球的细长固体组合物的制备
以360000平均分子量的聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂,用聚乳酸-乙醇酸配制微球。用含10重量%聚乙烯吡咯烷酮的水溶液配制微球。该微球构成90.8重量%制剂固体含量,粘合剂则构成剩余的9.2重量%。将制剂通过27号针挤出到塑料表面上,并使其干燥以产生细长的成形固体。
实施例5.包含细长固体组合物的微球的溶解
测试来自实施例3和4的细长形状的固体的样品在生理条件下溶解释放微球的能力。将来自实施例3的重量为0.67mg、长度为23mm的细丝置于含0.5ml PBS的微量离心管中。将来自实施例4的重量为1.31mg、长度为20mm的细丝放入含0.5ml PBS的微量离心管中。将所述管和仅含有PBS的对照管一起在37摄氏度的水浴中培养。在无搅拌的培养中,在第5、10、20、30和60分钟时取出流体样品,并以100倍和200倍放大倍率进行光学显微镜检查。在5分钟和随后的时间点上,将来自实施例3的样品溶解,仅在溶液中观察到游离微球。实施例4的样品在第5和10分钟时部分溶解,在溶液中观察到所述样品的片段和游离微球。在第20和30分钟时,观察到实施例4的样品主要由溶液中的游离微球组成,且带有微球和粘合剂的一些团聚体。在60分钟时,观察到实施例4的样品由溶液中的游离微球和偶尔存在的微球团聚体组成。对照样品在所有时间段均未显示出微球。
实施例6.用于注射到脉络膜上腔空间的细长固体的屈曲强度
以实验确定不会穿透眼睛脉络膜从而能够递送到脉络膜上腔空间的细长形状固体的屈曲强度。制备不同的缝线材料作为机械模型。切割约2厘米长的短缝线,并测量每个样品的屈曲力。缝线材料及其屈曲力如下表所示:
缝线尺寸和类型 | 标称直径(mm) | 最大屈曲力(mg) |
6-0Polypropylene | 1.0 | 106 |
5-0Polypropylene | 1.5 | 670 |
6-0Nylon Braid | 1.0 | 24 |
5-0Nylon Braid | 1.5 | 50 |
5-0Polyglycolic Acid(PGA)Braid | 1.5 | 180 |
4-0Polyglycolic Acid(PGA)Braid | 2.0 | 202 |
制作递送插管以将受到手动施力的缝线样品引导到脉络膜上腔,以模拟本发明的细长形状固体以针递送的情形。递送插管由ID为250微米的聚四氟乙烯管(相当于25号皮下注射针)组成,且被粘合到塑料鲁尔母接头(Luer hub)中。对于管,在距其远端5毫米处将其削磨至直径的一半,以使管以90度的角度弯曲。该配置允许将样品装载到管中靠近远端处。将样品载入管中,然后使用手术镊子推进。
准备人类尸体眼睛以进行测试。对眼睛的准备,首先从睫状体扁平部上移除眼球筋膜囊。从睫状体扁平部上方制造一个巩膜开口。从眼睛切下约5毫米×5毫米的长方形的巩膜组织,以允许直接接触脉络膜。
首先,将每个样品装载到递送插管中来进行测试。所述管的远端固定在距离脉络膜表面约1mm处且垂直于表面,样品前进直至与脉络膜接触。然后令样品以接近恒定的速率前进,并观察其对脉络膜的任何刺入。在测试的六个样品中,具有最高屈曲力的5-0聚丙烯缝线容易地刺入脉络膜。所有其他样品在重复试验中均未刺入脉络膜。在样品没有刺入脉络膜的每种情形中,观察到缝线的端部挤压脉络膜组织直到缝线弯曲。在屈曲点处,当缝线前进穿过递送插管时,缝线抵着脉络膜向下折叠,并且在脉络膜上腔空间中形成缝线环。数据表明,屈曲力小于670mg力的细长柔性固体适合用于通过插管递送到诸如脉络膜上腔空间的空间。
实施例7.制备含有依维莫司的微球
制备聚乳酸-乙醇酸共聚物和依维莫司在二氯甲烷中的分散体,总固体含量为9.3重量%。将分散体乳化成2.5重量%的PVA和水溶液,在连续水相中形成聚合物和药物微滴的不连续相。令乳液搅拌过夜,通过过滤收获形成聚合物微球,并冻干至干燥。通过乙腈萃取和反相HPLC分析,测试所得微球的药物含量。微球显示的药物含量为33.5重量%依维莫司。将微球的样品分散在水中并用Coulter LS 200粒度分析仪分析粒度分布。微球表现出的体积平均粒径为17.0微米。
实施例8制备包含细长固体组合物的依维莫司微球
通过挤出实施例7的载药微球和赋形剂的浆体,来制备细长形状的固体含药物。使用85重量%的微球和15重量%的聚乙烯吡咯烷酮配制用于挤出的浆体。所述15重量%的聚乙烯吡咯烷酮配制为92重量%的高分子量K90和8重量%的低分子量K12的25重量%浓度的溶液。将浆体通过250微米孔口挤出,以产生尺寸类似于孔口的细丝用于递送。使用注射器泵,以15微升/分钟的泵速设定,使用含内径0.25mm远端针的0.3ml注射器进行递送。形成并收获丝状的固体细长组合物段。在进一步处理之前,使细丝在环境条件下干燥。为了进行对眼睛的注射,将该细丝切成长度为12mm的片段,相当于约0.50微升的体积。
实施例9.依维莫司微球和细长固体组合物的药物洗脱
对实施例7的微球和实施例8的细长固体组合物的药物释放进行测试。将平均为4.0mg的含有依维莫司(Everolimus)的微球的样品,放入含1.2ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)的微量离心管中并搅拌悬浮。将含有12毫米长的依维莫司的平均为0.51mg的细长固体组合物样品,放入含有1.2ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)的微量离心管中,并搅拌悬浮。为了比较,将用于制备平均为4.1mg的微球的药物样品也置于含有1.2ml PBS的微量离心管中并搅拌悬浮。将管在37℃、250rpm下搅拌培养。在0、1、2、4和7天的时间间隔,将含有样本的管离心,取上清液进行药物分析。对于每个时间点,将10微升上清液置于75:25乙腈和水溶剂中以溶解药物,并通过HPLC分析所得药物含量。HPLC方法使用C18反相色谱柱和UV检测,并相对于药物标准曲线进行校准。结果表明,单独的依维莫司在第7天时释放了总药物的0.45%。相比之下,含有依维莫司的微球以较慢的速度释放药物,在7天内释放了0.06%的药物。与微球相仿,含有依维莫司的细长固体组合物以较慢的速率释放药物,在7天内释放了0.04%的药物。
实施例10.注射含有依维莫司的细长固体组合物
制造了一种用于将固体或半固体材料注射到眼睛的脉络膜上腔或睫状体上腔内的装置。通过切除0.5ml胰岛素注射器的近端而得到30mm长的筒,来制造筒形元件。将一体针从筒中取出,以便安装标准的鲁尔母接头针。切去筒的远端,留下的剩余部分为鲁尔公接头(Luer taper),能够牢固地固定鲁尔母接头针。使用螺纹长度为4.5mm的尼龙10-32内六角螺丝制成筒端盖。钻设贯穿端盖的直径为1.86mm的通孔,以允许柱塞自由地滑动穿过端盖。柱塞由外径为1.8mm、内径为0.8mm、长度为43mm的管状不锈钢杆制成。将杆的远端下调至1.74mm直径,将外径为4.1mm、内径为1.70mm、厚度为0.5mm的不锈钢垫圈压配合到杆上,以为柱塞弹簧提供远端止动件。将杆的近端钻至1.55mm直径。
使用0.25mm直径的直径为0.25mm、长80mm的拉直不锈钢丝作为推轴,以将装置中的递送材料排出。使用一段外径为1.57mm、内径为0.25mm、长度为2.25mm的聚醚醚酮(PEEK)毛细管作为钢丝推轴的固定元件。PEEK固定元件的内腔在钢丝推轴上足够紧,从而能够在正常使用下将其牢固地固定就位,但允许可滑动地调节推轴。推轴钢丝穿过PEEK固定元件,然后将该固定元件压配合到柱塞杆的钻穿的近端中,而钢丝推轴延伸穿过柱塞杆的内腔。将外径为3.1mm、线径为0.18mm、长度为31.8mm的压缩弹簧置于柱塞的轴上,然后令筒端盖在弹簧近端处的柱塞轴上滑动。柱塞和推轴组件置于筒外壳中,所述推轴延伸穿过筒的远端。将端盖压配合到筒近端,将柱塞组件固定在筒内。
将27号13mm皮下注射针(Nipro Corporation Model AH+2713)置于钢丝推轴的远端上,并压到筒远端鲁尔公接头上。27号针管的内腔能够与钢丝推轴紧密滑动配合。一旦组装,推轴的长度即调整为使得推轴的尖端与27号针的远端位于相同水平。
在该装置中包含安全机构以防止柱塞弹簧力过早地致动活塞。在柱塞中距离远端19毫米处,制造两个相距180度并且与柱塞的轴线垂直的浅槽。槽面之间的距离为1.5mm。固定夹由宽度为6.3mm、长度为18mm的黄铜片制成。在固定夹中加工出宽度为1.6mm、长度为8.8mm的槽。该槽切割在固定夹的短边的中心,并横跨长轴方向。
在使用中,令柱塞回缩以压缩柱塞弹簧,直到柱塞槽向近端暴露于端盖。将固定夹置于柱塞上,使得柱塞轴上的槽进入固定夹上的槽。然后通过弹簧力将固定夹固定在端盖的近端表面上,防止柱塞移动。将实施例8所述的含有药物的细丝置于27号针管的内腔中。用70肖氏A硬度硅橡胶制成模制圆柱形远端元件。远端元件的长度为3.7mm,直径为1.75mm。远端元件具有长度为2.7mm、直径为0.38mm的内腔。远端元件的内腔远端配置为与27号针的远端上的斜面相符的斜面形状。远端元件附着到针的远端,使得针的斜面与内腔斜面接触,以便密封所述针的远端。所述内腔的非斜面部分充当针杆上的可滑动密封件,以提供针对针杆的足够摩擦力,从而在针前进穿过1mm厚度的远端密封件的过程中保持远端尖头抵靠眼睛表面。所述远端元件的远端制造为具有角度为60度的端部切割,以允许成角度地接近眼睛表面。所述远端密封元件置于针的远端尖头上。
将约24kg重量的受试猪只麻醉并置于俯卧位。在一只眼睛上铺单并***窥器以进入眼睛。由于猪眼的高移动性,放置6-0Vicryl缝线作为角膜缘牵引缝线。通过用30号针在睫状体扁平部注射少量空气,来验证脉络膜上腔空间的位置。将所述装置定位成令远端尖头置于眼睛的表面上,并取下固定夹。所述针前进穿过远端密封元件并进入眼睛。一旦针尖到达脉络膜上腔空间,即通过装置机构将含药细丝注入该空间,而无需操作者触发注射。对其他三只猪重复该程序。
7天后,对每方案两个动物对象进行安乐死。对用含依维莫司的细丝处理过的两只眼睛进行检查。注射部位显示出很少或没有刺激性。对以细丝给药的眼睛进行摘除分析。14天后,对每方案两个动物对象进行安乐死,并检查用含有依维莫司的细丝处理的两只眼睛。注射部位显示出很少或没有刺激性。对以细丝给药的眼睛进行摘除分析。
将收获的眼睛冷冻,并在中纬线处切成前半部和后半部。对后部进行解剖以分离视网膜和脉络膜组织。将该组织在由50mM TrisHCl(pH 7.4)、0.15M NaCl和0.1%TritonX-100组成的裂解缓冲液中匀浆。将得到的匀浆用乙腈萃取,并离心,用0.2微米过滤器过滤上清液。通过反相HPLC/UV-Vis分析滤液中的药物含量以确定视网膜和脉络膜组织的药物含量。后视网膜和脉络膜中显示的药物浓度为:7天后102.2纳克/毫克组织,14天后330.3纳克/毫克组织。
实施例11.制备含有西罗莫司的微球
制备聚乳酸-乙醇酸共聚物和西罗莫司在二氯甲烷中的分散体,其总固体含量为8.4重量%。将分散体乳化成2.5重量%的PVA和水溶液,在连续水相中形成聚合物和药物微滴的不连续相。将乳液搅拌过夜,通过过滤收获形成的聚合物微球,并冻干至干燥。通过乙腈萃取和反相HPLC分析,测试所得微球的药物含量。微球中显示的药物含量为西罗莫司25重量%。将微球的样品分散在水中,并用Coulter LS200粒度分析仪分析粒度分布。微球显示的体积平均粒径为15.7微米。
实施例12.制备含有西罗莫司的细长固体组合物
通过挤出实施例11所述的载药微球和赋形剂的浆体,来制备含药的成形细长固体。使用85重量%微球和15重量%聚乙烯吡咯烷酮来配制用于挤出的浆体。所述15重量%的聚乙烯吡咯烷酮配制为92重量%的高分子量K90和8重量%的低分子量K12的25重量%浓度的溶液。将浆体通过250微米孔口挤出,以产生尺寸类似于孔口的细丝用于递送。使用注射器泵,以15微升/分钟的泵速设定,使用含内径0.25mm远端针的0.3ml注射器进行递送。形成并收获固体细丝段。在进一步处理之前,使细丝在环境条件下干燥。为了进行对眼睛的注射,将该细丝切成长度为12mm的片段。
实施例13.含有西罗莫司的微球和细长固体组合物的药物洗脱
对实施例11的微球和实施例12的细长固体组合物的药物释放进行测试。将平均为4.0mg的含有西罗莫司(Sirolimus)的微球的样品,放入含1.2ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)的微量离心管中并搅拌悬浮。将含有12毫米长的西罗莫司的平均为0.55mg的细长固体组合物样品,放入含有1.2ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)的微量离心管中,并搅拌悬浮。为了比较,将用于制备平均为3.3mg的微球的药物样品也置于含有1.2ml PBS的微量离心管中并搅拌悬浮。将管在37℃、250rpm下搅拌培养。在0、1、2、4和7天的时间间隔,将含有样本的管离心,取上清液进行药物分析。对于每个时间点,将10微升上清液置于75:25乙腈和水溶剂中以溶解药物,并通过HPLC分析所得药物含量。HPLC方法使用C18反相色谱柱和UV检测,并将其相对于药物标准曲线进行校准。结果表明,单独的西罗莫司释放药物具有初始突释,在第0天立即释放4.07%重量的药物,且其余时间点平均为0.73重量%药物。相比之下,含有西罗莫司的微球逐渐释放药物,而没有突释效应,7天释放0.83重量%药物。与微球类似地,含有西罗莫司的细长固体组合物逐渐释放药物而没有突释效应,7天释放了0.1重量%的药物。细长固体组合物为构成微球的药物的释放提供了额外的屏障。微球、细长固体组合物和单独药物的药物释放曲线如图4所示。
实施例14.制备含有***的微球
制备聚乳酸-乙醇酸共聚物和***在二氯甲烷和乙醇溶剂中的分散体。将分散体喷雾干燥以形成平均粒径为约15微米的干燥微球。通过乙腈萃取和反相HPLC分析,测试所得微球的药物含量。微球的药物含量显示为50%***。
实施例15.含有***微球的细长固体组合物的制造
通过挤出实施例14所述载药微球和赋形剂的浆体,来制造成形含药细长固体。使用85重量%的微球和15重量%的聚乙烯吡咯烷酮配制用于挤出的浆体。所述15重量%的聚乙烯吡咯烷酮配制为92重量%的高分子量K90和8重量%的低分子量K12的25重量%浓度的溶液。将浆体通过250微米孔口挤出,以产生尺寸类似于孔口的细丝用于递送。使用注射器泵,以15微升/分钟的泵速设定,使用含内径0.25mm远端针的0.3ml注射器进行递送。形成并收获固体细丝段。在进一步处理之前,使细丝在环境条件下干燥。为了进行对眼睛的注射,将该细丝切成长度为12mm的片段。
实施例16.含有***的细长固体组合物的药物洗脱
对实施例15所述的细长固体组合物进行药物释放测试。将含有***的12mm长度的细长固体组合物的样品(平均为0.48mg)放入含1.2ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)的微量离心管中,并搅拌悬浮。将管在37℃、250rpm下搅拌培养。在0、1、2、4和7天的时间间隔,将含有样本的管离心,取上清液进行药物分析。对于每个时间点,将10微升上清液置于50:50乙腈和甲醇溶剂中以溶解药物,并通过HPLC分析所得药物含量。HPLC方法使用C18反相色谱柱和UV检测,并相对于药物标准曲线进行校准。含***的细长固体组合物逐渐释放药物,其中53.7%的药物在7天内释放。
实施例17.注射含有***的细长固体组合物
将实施例15所述的含药细丝注射到四只受试猪只的脉络膜上腔空间中,如实施例10所述。在7天之后,对每方案两只动物进行安乐死,并检查用含有***的细丝处理过的两只眼睛。注射部位显示出很少或没有刺激性。对以细丝处理过的眼睛进行分析。14天后,将两只动物按照方案进行安乐死,并检查用含有***的丝束处理的两只眼睛。注射部位显示很少或没有刺激。对以细丝处理过的眼睛进行摘除分析。
将收获的眼睛冷冻,并在中纬线处切成前半部和后半部。对后部进行解剖以分离视网膜和脉络膜组织。将该组织在由50mM TrisHCl(pH 7.4)、0.15M NaCl和0.1%TritonX-100组成的裂解缓冲液中匀浆。将得到的匀浆用含有50重量%乙腈和50重量%甲醇的溶剂萃取,离心,并用0.2微米过滤器过滤上清液。通过反相HPLC/UV-Vis分析滤液中的药物含量以确定视网膜和脉络膜组织的药物含量。后视网膜和脉络膜中显示的药物浓度为:7天后0.8纳克/毫克组织,14天后135.0纳克/毫克组织。
实施例18.制备含有氟轻松的微球
制备含6重量%聚乳酸乙醇酸共聚物在二氯甲烷中的分散体,并加入氟轻松乙醇酯至最终固体含量为9.0重量%的94.5重量%二氯甲烷和4.6重量%乙醇的溶剂共混物。将分散体乳化成2.5重量%的PVA和水溶液,在连续水相中形成聚合物和药物微滴的不连续相。将乳液搅拌过夜,过滤收集所形成的聚合物微球,并冻干至干燥。通过乙腈萃取和反相HPLC分析,测试所得微球的药物含量。微球显示药物含量为24重量%氟轻松。将微球的样品分散在水中并用Coulter LS200粒度分析仪分析粒度分布。微球表现出的体积平均粒径为14.3微米。
实施例19.制备含有氟轻松的细长固体组合物
通过挤出实施例18的载药微球和赋形剂的浆体,来制备细长形状的固体含药物。使用85重量%的微球和15重量%的聚乙烯吡咯烷酮配制用于挤出的浆体。所述15重量%的聚乙烯吡咯烷酮配制为92重量%的高分子量K90和8重量%的低分子量K12的25重量%浓度的溶液。将浆体通过250微米孔口挤出,以产生尺寸类似于孔口的细丝用于递送。使用注射器泵,以15微升/分钟的泵速设定,使用含内径0.25mm远端针的0.3ml注射器进行递送。形成并收获固体细丝段。在进一步处理之前,使细丝在环境条件下干燥。为了进行对眼睛的注射,将该细丝切成长度为12mm的片段。
实施例20.氟轻松微球和细长固体组合物的药物洗脱
对实施例18的微球和实施例19的细长固体组合物的药物释放进行测试。将平均为3.04mg的含有氟轻松(fluocinolone)的微球的样品,放入含1.2ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)的微量离心管中并搅拌悬浮。将含有12毫米长的西罗莫司的平均为0.66mg的细长固体组合物样品,放入含有1.2ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)的微量离心管中,并搅拌悬浮。为了比较,将用于制备平均为4.00mg的微球的药物样品也置于含有1.2ml PBS的微量离心管中并搅拌悬浮。将管在37℃、250rpm下搅拌培养。在0、1、2、4和7天的时间间隔,将含有样本的管离心,取上清液进行药物分析。对于每个时间点,将10微升上清液置于75:25乙腈和水溶剂中以溶解药物,并通过HPLC分析所得药物含量。HPLC方法使用C18反相色谱柱和UV检测,并将其相对于药物标准曲线进行校准。结果表明,单独的氟轻松释放药物存在初始突释,在第0天最初释放5.3%重量的药物,而其余时间点平均为0.9%药物。相比之下,含有氟轻松的微球以较慢速率逐渐释放药物,7天释放4.7%药物。与微球类似地,含有氟轻松的细长固体组合物以较慢速率逐渐释放药物,7天释放了6.4%的药物。含有氟轻松的微球和含有氟轻松的细长固体组合物的累积药物释放曲线如图4所示。
实施例21.注射含有氟轻松的细长固体组合物
将实施例20所述的含药细丝注射到四只受试猪只的脉络膜上腔空间中,如实施例10所述。在7天之后,对每方案两只动物进行安乐死,并检查用含有***的细丝处理过的两只眼睛。注射部位显示出很少或没有刺激性。对以细丝处理过的眼睛进行分析。14天后,将两只动物按照方案进行安乐死,并检查用含有***的丝束处理的两只眼睛。注射部位显示很少或没有刺激。对以细丝处理过的眼睛进行摘除分析。
将收获的眼睛冷冻,并在中纬线处切成前半部和后半部。对后部进行解剖以分离视网膜和脉络膜组织。将该组织在由50mM TrisHCl(pH 7.4)、0.15M NaCl和0.1%TritonX-100组成的裂解缓冲液中匀浆。将得到的匀浆用含有50重量%乙腈和50重量%甲醇的溶剂萃取,离心,并用0.2微米过滤器过滤上清液。通过反相HPLC/UV-Vis分析滤液中的药物含量以确定视网膜和脉络膜组织的药物含量。后视网膜和脉络膜中显示的药物浓度为:7天后338.8纳克/毫克组织,14天后1273.3纳克/毫克组织。
实施例22.制备含有阿奇霉素的微球
制备聚乳酸-乙醇酸共聚物和阿奇霉素在二氯甲烷中的分散体,其总固体含量为10.0重量%,药物含量为固体物质的40%。将分散体乳化成2.5重量%的PVA和水溶液,在连续水相中形成聚合物和药物微滴的不连续相。将乳液搅拌过夜,通过过滤收获形成的聚合物微球,并冻干至干燥。通过乙腈萃取和反相HPLC分析,测试所得微球的药物含量。将微球的样品分散在水中并用Coulter LS200粒度分析仪分析粒度分布。微球表现出22.5微米的体积平均粒径。
实施例23.制备含有阿奇霉素的细长固体组合物
通过挤出实施例22所述的载药微球和赋形剂的浆体,来制备含药的成形细长固体。使用85重量%微球和15重量%聚乙烯吡咯烷酮来配制用于挤出的浆体。所述15重量%的聚乙烯吡咯烷酮配制为92重量%的高分子量K90和8重量%的低分子量K12的25重量%浓度的溶液。将浆体通过250微米孔口挤出,以产生尺寸类似于孔口的细丝用于递送。使用注射器泵,以15微升/分钟的泵速设定,使用含内径0.25mm远端针的0.3ml注射器进行递送。形成并收获固体细丝段。在进一步处理之前,使细丝在环境条件下干燥。为了进行对眼睛的注射,将该细丝切成长度为12mm的片段。
实施例24.注射含有阿奇霉素的细长固体组合物
制作如实施例10所述的装置。通过使柱塞克服弹簧力回缩并固定到固定夹上,来准备该装置以供使用。将根据实施例23所述的细长固体药物组合物置于27号针腔中,并将模制的远端密封元件置于针的远端上。通过将后室充气至约20mmHg的压力来制备尸体猪眼。选择眼睛角膜后方5.5mm的目标注射位置进行注射。将固定夹从柱塞轴上取下。将组织界面和远端密封件置于巩膜表面上,然后令针尖前进通过远端密封件并进入组织。一旦针腔到达脉络膜上腔空间,则细长固体药物组合物可自由离开针,并在柱塞弹簧力作用下被推轴排出。通过手术切除巩膜中的瓣片来暴露脉络膜上腔空间,从而确认细长固体药物组合物的递送。取脉络膜上腔空间的液体样品并置于显微镜载玻片上。在100X放大倍数的显微镜下检查该载玻片,发现由细长固体药物组合物在脉络膜上腔空间溶解而释放的许多微球。
实施例25.制备含有***的细长固体组合物
通过将聚乳酸聚合物以16.7重量%的浓度溶解在氯仿中,来制备成形含药固体。将聚合物分散在溶液中后,以60重量%固体含量的浓度将***加入到分散体中。然后将分散体用于挤出细丝形式的固体组合物,以在该装置中使用。使用注射器泵,以50微升/分钟的泵速设定,使用含内径0.25mm远端针的0.3ml注射器进行递送。形成直径范围为0.18mm至0.25mm的固体细丝段。使细丝干燥,然后切成12mm长的片段。
实施例26.含有***的细长固体组合物的药物洗脱
对实施例25的细长固体组合物进行药物释放测试。将含有***的12mm长的细长固体组合物的样品(平均为0.57mg)放入含1.2ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)的微量离心管中,并搅拌悬浮。为了比较,将用于制备微球的药物样品(平均为2.56mg)也置于含1.2ml PBS的微量离心管中并搅拌悬浮。将管在37℃、250rpm下搅拌培养。在0、1、2、4和7天的时间间隔,将含有样本的管离心,取上清液进行药物分析。对于每个时间点,将10微升上清液置于50:50乙腈和甲醇溶剂中以溶解药物,并通过HPLC分析所得药物含量。HPLC方法使用C18反相色谱柱和UV检测,并将其相对于药物标准曲线进行校准。含有***的细长固体组合物药物逐渐释放药物,其7天药物释放为22.6%。含有***的细长固体组合物的药物释放如图5所示。
实施例27.注射含有***的细长固体组合物
将实施例15所述的含药细丝注射到四只受试猪只的脉络膜上腔空间中,如实施例10所述。在7天之后,对每方案两只动物进行安乐死,并检查用含有***的细丝处理过的两只眼睛。注射部位显示出很少或没有刺激性。对以细丝处理过的眼睛进行分析。14天后,将两只动物按照方案进行安乐死,并检查用含有***的丝束处理的两只眼睛。注射部位显示很少或没有刺激。对以细丝处理过的眼睛进行摘除分析。
将收获的眼睛冷冻,并在中纬线处切成前半部和后半部。对后部进行解剖以分离视网膜和脉络膜组织。将该组织在由50mM TrisHCl(pH 7.4)、0.15M NaCl和0.1%TritonX-100组成的裂解缓冲液中匀浆。将得到的匀浆用含有50重量%乙腈和50重量%甲醇的溶剂萃取,离心,并用0.2微米过滤器过滤上清液。通过反相HPLC/UV-Vis分析滤液中的药物含量以确定视网膜和脉络膜组织的药物含量。后视网膜和脉络膜中显示的药物浓度为:7天后1.1纳克/毫克组织,239.3天后135.0纳克/毫克组织。
实施例28.包含***的细长固体组合物的屈曲力测量
对实施例25的细长固体组合物的使固体轴向弯曲所需力进行了测试。将精密称重传感器(Transducer Techniques Model GSO-50)安装在机械测试仪(Mark-10 Inc,ModelESM301)的十字头上。通过数字应变仪(Omega Engineering,Model DP-25S)读取传感器的输出。十字头的速度设定为10mm/min。将大约3厘米长的细长固体段置于针钳中,并将所述段的暴露远端长度切割为2厘米标距长度以进行测试。针钳被夹紧在小台钳上,并置于机械测试仪的下台上,且令细长固体的远端位于称重传感器的压缩压板下方。十字头被激活,并从应变仪记录峰值屈曲力。测试了五个样品,样品的平均直径为0.18mm,平均屈曲力为634毫克。
实施例29.具有屈曲阈值或抗弯刚度降低的离散区域的细长固体药物组合物
制作如实施例10所述的装置。制备根据实施例20所述的含有氟轻松的固体元件丝,用于注射到眼睛中。为了有助于固体元件在目标空间中的局部递送,将含微球的细丝切成片段并加载到递送装置中。将所述水平切割成多个递减长度,以允许细丝段在脉络膜上腔空间中弯曲或横向移动。从远端到近端的片段长度如下:1mm、2mm、2mm、3mm和4mm,总长度为12mm。
通过将后室充气至约20mmHg的压力来制备尸体猪眼。选择眼睛角膜后方5.5mm的目标注射位置进行注射。将固定夹从柱塞轴上取下。将组织界面和远端密封件置于巩膜表面上,然后令针尖前进穿过远端密封件并进入组织。一旦针腔到达脉络膜上腔空间,则片段化固体元件可自由离开针,并在柱塞弹簧力作用下被推轴排出。通过手动切除巩膜中的瓣片来暴露脉络膜上腔空间,以确认固体元件的递送。取脉络膜上腔空间的液体样品并置于显微镜载玻片上。在显微镜下以100倍放大率检查载玻片,发现从注射到脉络膜上腔空间的细丝中释放的许多微球。
实施例30.将细长固体药物组合物注射到眼睛的睫状体上腔空间
制造根据实施例10的所述装置。制备根据实施例8所述的细丝固体元件用于注射到眼睛中。通过使柱塞克服弹簧力回缩并固定到固定夹上,来准备该装置以供使用。将细丝固体元件置于27号针腔中。将组织界面和远端密封件置于装置针的远端上,防止固体元件过早释放。
通过将后室充气至约15mm Hg的压力来制备人类尸体眼睛。以手术卡尺在上颌上角后缘2.5mm处标记位置,该位置位于睫状体表面的睫状冠区域。将装置的组织界面置于巩膜表面上,并且取下安全夹。令针尖前进穿过远端密封件并进入组织,直到针尖到达睫状体上腔空间,此时柱塞在柱塞弹簧的作用下将固体元件推进到所述空间中,而操作者不需要操纵触发注射。
将含磷酸盐缓冲盐水(PBS)的灌注瓶升高以便向30号皮下注射针递送15mmHg的流体压力。将针穿过尸体眼睛的角膜***前房,允许PBS灌注眼睛20小时。灌注后,检查眼睛以评估微球从注射部位向后的流动。将巩膜从睫状体和脉络膜小心地切开并彻底清除。注射位置可以容易地看作是存在于脉络膜表面上并在一条向后直线上延伸的高浓度且稍微扩散的微球。使用玻璃毛细管,在植入位置下方的脉络膜上腔空间的后部区域中,视神经前方大约8-10毫米处,采取脉络膜表面的流体样品。将拭子转移到玻璃显微镜载片上,并以100倍放大倍数检查微球的存在。在来自眼后部的液体样品中观察到微球。
实施例31:固体物质递送装置
制造了根据本发明的一个实施例所述的装置,用于将固体材料注射到眼睛的脉络膜上腔空间或睫状体上腔空间中。取具有毫米长的27号整形皮下注射针的0.5ml胰岛素注射器,切去其近端至30mm筒长度,来制造主体和附着的针。注射器筒的近端开口端制有8-32螺纹。筒端盖由具有通孔的塑料制成,通孔尺寸与柱塞轴和8-32的外螺纹相配合。柱塞由外径为1.52mm、内径为0.25mm的金属管制成。柱塞的远端由两个焊接到端部且相距1mm间隙的凸缘组成。在所述凸缘之间置有硅酮O形密封圈。将具有0.20N/mm弹簧力、外径为2.6mm、线直径为0.25mm的压缩弹簧置于柱塞轴上,然后令筒端盖在弹簧近端处的柱塞轴上滑动。将直径为0.18mm的固体推轴固定在向远端延伸的柱塞轴的内腔中,由此在装置组装完毕且柱塞处于其最远端运动位置时,令推轴的尖头刚好从针的远端箭头冒出。
用聚碳酸酯管制造长度为9.5mm、外径为1.5mm、内径为0.35mm的外壳,且密封元件设置在外壳的近端。外壳长度使得在组装后令外壳远端比针的尖头越出2mm。使用50肖氏A硬度的硅橡胶,制造3.5毫米长、外径为1.9毫米、内径为0.9毫米的模制组织界面和远端密封件。将组织界面和远端密封件置于外壳的远端上。将外径为1.5mm、线径为0.1mm、弹簧力为0.08N/mm的外壳压缩弹簧置于针上,以提供对组织的密封力。外壳压缩弹簧具有4.8mm的自由长度和0.8mm的压缩长度。将弹簧置于针上,然后将外壳和密封件置于针上。
实施例32:固体物质递送装置的使用
使用根据实施例31所述的装置,通过眼睛外部组织模型递送固体聚合物材料,以允许注射的可视化。使用由硬度为50肖氏A和厚度为1mm的硅酮弹性体制成的空心球形件来模拟眼睛的结膜和巩膜。
从针上暂时取下外壳、组织界面和远端密封件。令柱塞和推轴朝近端回缩,将一段长度为9.6mm的5-0聚丙烯缝线作为固体注射材料***针的远端针尖。该聚丙烯缝线用作固体含药模型。在放置缝线后,将外壳、组织界面和远端密封件放回针尖。
将所述装置的组织界面和远端密封件置于模型眼睛的表面上,并通过推动筒来手动地推进针。当针刺穿远端密封件并穿过模型表面组织时,无需进一步操纵注射装置,缝线段立即从针排出到模型表面组织下方的空间中。
实施例33:固体物质递送装置
制造根据本发明实施例之一所述的装置,用于将固体或半固体材料注射到眼睛的脉络膜上腔或睫状体上腔内。通过将0.5ml胰岛素注射器的近端切除至30mm筒长度,来制造筒形元件。将一体针从筒中取出,以便安装标准的鲁尔母接头针。切去筒的远端,留下能够牢固地固定鲁尔母接头针的鲁尔公接头部分。筒端盖由螺纹长度为4.5mm的尼龙10-32内六角螺丝制成。通过在端盖上钻出1.86mm直径的通孔,以允许柱塞自由地滑过端盖。柱塞由外径为1.8mm、内径为0.8mm、长度为43mm的管状不锈钢杆制成。将杆的远端调低至1.74mm直径,并用外径为4.1mm、内径为1.70mm、厚度为0.5mm的不锈钢垫圈压配合到杆上,以为柱塞弹簧提供远端止动件。将杆的近端钻穿至1.55mm直径。
使用0.25mm直径和80mm长的拉直不锈钢丝线作为推轴,以从装置排出递送材料。使用一段外径为1.57mm、内径为0.25mm、长度为2.25mm的聚醚醚酮(PEEK)毛细管作为钢丝推轴的固定元件。PEEK固定元件的内腔在钢丝推轴上足够紧,以在正常使用下将其牢固地固定在适当位置,但允许通过向针钳适当施力而滑动调节推轴。推轴钢丝穿过PEEK固定元件,然后将固定元件压配合到柱塞杆的钻穿的近端中,且钢丝推轴延伸穿过柱塞杆的内腔。将外径为3.1mm、线径为0.18mm、长度为31.8mm的压缩弹簧置于柱塞的轴上,并令筒端盖在弹簧近端的柱塞轴上滑动。柱塞和推轴组件被置于筒外壳中,且推轴延伸穿过筒的远端。将端盖压配合到筒近端中,以将柱塞组件固定在筒内。将27号13mm皮下注射针(NiproCorporation,Model AH+2713)置于钢丝推轴的远端上并压到筒远端的鲁尔公接头上。27号针管的内腔允许与钢丝推轴紧密滑动配合。一旦组装,手动调节推轴的长度,以使得推轴的尖头处于与27号针的远端相同的高度。
在该装置中包含安全机构以防止柱塞弹簧力过早地致动活塞。在柱塞中距离远端19毫米处,制造两个相距180度并且与柱塞的轴线垂直的浅槽。槽面之间的距离为1.5mm。固定夹由宽度为6.3mm、长度为18mm的黄铜片制成。在固定夹中加工出宽度为1.6mm、长度为8.8mm的槽。该槽切割在固定夹的短边的中心,并横跨长轴方向。
在使用中,令柱塞回缩以压缩柱塞弹簧,直到柱塞槽向近端暴露于端盖。将固定夹置于柱塞上,使得柱塞轴上的槽进入固定夹上的槽。然后通过弹簧力将固定夹固定在端盖的近端表面上,防止柱塞移动。
实施例34:固体物质递送装置
制造根据实施例33所述的装置。用70肖氏A硬度硅橡胶制成模制圆柱形远端元件。远端元件的长度为3.7mm,直径为1.75mm。远端元件具有长度为2.7mm、直径为0.38mm的内腔。远端元件的内腔远端配置为与27号针的远端上的斜面相符的斜面形状。远端元件附着到针的远端,使得针的斜面与内腔斜面接触,以便密封所述针的远端。所述内腔的非斜面部分充当针杆上的可滑动密封件,以提供针对针杆的足够摩擦力,从而在针穿过1mm厚度的远端密封件的前进过程中保持远端尖头抵靠眼睛表面。
实施例35:
制造根据本发明实施例之一所述的装置,用于将固体或半固体材料注射到眼睛的脉络膜上腔或睫状体上腔内。通过将0.5ml胰岛素注射器的近端切除至30mm筒长度,来制造筒形元件。将一体针从筒中取出,以便安装用于结膜下注射的改进针。切去筒的远端,留下能够牢固地固定鲁尔母接头针的鲁尔公接头部分。筒端盖由螺纹长度为4.5mm的尼龙10-32内六角螺丝制成。通过在端盖上钻出1.86mm直径的通孔,以允许柱塞自由地滑过端盖。柱塞由外径为1.8mm、内径为0.8mm、长度为43mm的管状不锈钢杆制成。将杆的远端调低至1.74mm直径,并用外径为4.1mm、内径为1.70mm、厚度为0.5mm的不锈钢垫圈压配合到杆上,以为柱塞弹簧提供远端止动件。将杆的近端钻穿至1.55mm直径。
使用0.20mm直径和80mm长的拉直不锈钢丝线作为推轴,以从装置排出递送材料。使用一段外径为1.57mm、内径为0.25mm、长度为2.25mm的聚醚醚酮(PEEK)毛细管作为钢丝推轴的固定元件。推轴钢丝穿过PEEK固定元件,然后将固定元件压配合到柱塞杆的钻穿的近端中,且钢丝推轴延伸穿过柱塞杆的内腔。将外径为3.1mm、线径为0.2mm、长度为31.8mm的压缩弹簧置于柱塞的轴上,并令筒端盖在弹簧近端的柱塞轴上滑动。柱塞和推轴组件被置于筒外壳中,且推轴延伸穿过筒的远端。将端盖压配合到筒近端中,以将柱塞组件固定在筒内。将制为18度斜面角的定制27号13mm皮下注射针置于钢丝推轴的远端上并压到筒远端的鲁尔公接头上。27号针管的内腔允许与钢丝推轴紧密滑动配合。一旦组装,手动调节推轴的长度,以使得推轴的尖头处于与27号针的远端相同的高度,然后将推轴粘合到固定元件上的适当位置。
在该装置中包含安全机构以防止柱塞弹簧力过早地致动活塞。在柱塞中距离远端19毫米处,制造两个相距180度并且与柱塞的轴线垂直的浅槽。槽面之间的距离为1.5mm。固定夹由宽度为6.3mm、长度为18mm的黄铜片制成。在固定夹中加工出宽度为1.6mm、长度为8.8mm的槽。该槽切割在固定夹的短边的中心,并横跨长轴方向。
在使用中,令柱塞回缩以压缩柱塞弹簧,直到柱塞槽向近端暴露于端盖。将固定夹置于柱塞上,使得柱塞轴上的槽进入固定夹上的槽。然后通过弹簧力将固定夹固定在端盖的近端表面上,防止柱塞移动。
用70肖氏A硬度硅橡胶制成模制圆柱形远端元件。远端元件的长度为3.7mm,直径为1.75mm。远端元件具有长度为2.7mm、直径为0.41mm的内腔。远端元件的内腔远端配置为与27号针的远端上的斜面相符的斜面形状。该元件的远端尖头具有20度斜面角,平行于内腔远端的角度。该远端元件附着到针的远端,使得针的斜面与内腔斜面接触,以便密封针的远端。所述内腔的非斜面部分充当针杆上的可滑动密封件,以提供针对针杆的足够摩擦力,从而在针穿过远端密封件的前进过程中保持远端尖头抵靠眼睛表面。
实施例36:固体物质递送装置的使用
制造根据实施例34所述的装置。通过挤出由含载药微球的载体材料组成的浆体来制造用于递送的固体元件。载药微球包含直径为10至20微米范围内的聚乳酸-乙醇酸共聚物球形颗粒。微球载有25重量%的氟轻松,即一种皮质类固醇。使用85重量%的微球和15重量%的粘合剂来配制用于挤出的浆体。粘合剂由92重量%的高分子量K90聚乙烯吡咯烷酮和8重量%的低分子量K12聚乙烯吡咯烷酮(浓度为25重量%的去离子水溶液)配制而成。使用具有内径为0.25mm的远端针的0.3ml注射器,用注射泵以50微升/分钟的泵速度分配浆体,以挤出与给药针的内径相似直径的细丝。在进一步处理之前,使细丝在环境条件下干燥。为了有助于固体元件在目标空间中的局部递送,将含微球的细丝切成片段并加载到递送装置中。将所述水平切割成多个递减长度,以便使细丝段在脉络膜上腔空间中能够弯曲或横向移动。从远端到近端的片段长度如下:1mm、2mm、2mm、3mm和4mm,总长度为12mm。
通过将后室充气至约20mmHg的压力来制备尸体猪眼。选择眼睛角膜后方5.5mm的目标注射位置进行注射。将固定夹从柱塞轴上取下。将组织界面和远端密封件置于巩膜表面上,然后令针尖前进通过远端密封件并进入组织。一旦针腔到达脉络膜上腔空间,则片段化固体元件可自由离开针,并在柱塞弹簧力作用下被推轴排出。通过手动切除巩膜中的瓣片来暴露脉络膜上腔空间,从而确认固体元件的递送。取脉络膜上腔空间的液体样品并置于显微镜载玻片上。在显微镜下以100倍放大率检查载玻片,发现从注射到脉络膜上腔空间的细丝中所释放的许多微球。
实施例37:固体物质递送装置的使用
制造根据实施例34所述的装置。通过将聚乳酸聚合物以16.7重量%的浓度溶解在氯仿中来制备用于递送的固体元素。将聚合物分散在溶液中后,以60重量%固体含量的浓度将***加入到分散体中。然后使用该分散体挤出用于该装置中的细丝。使用注射器泵,以50微升/分钟的泵速设定,使用含内径0.25mm远端针的0.3ml注射器进行递送。细丝具有与给药针的内径相似的直径。使细丝干燥,然后切成长度为12mm的片段,相当于约0.59微升的体积。通过使柱塞克服弹簧力回缩并固定到固定夹上,来准备该装置以供使用。将细丝固体元件置于27号针腔中。类似于实施例35所述地制造组织界面和远端密封元件,但将远端切割成平行于管腔斜面的60度角,以允许对眼睛表面进行成角度的接近。将远端元件置于针的远端上,以密封针内腔并防止固体元件的过早释放。
通过将后室充气至约20mmHg的压力来制备尸体猪眼。选择眼睛角膜后方6mm的目标注射位置进行注射。将固定夹从柱塞轴上取下。将远端元件的端部置于眼睛上并且推进装置。针穿透远端密封件并进入眼睛的组织。一旦针腔到达脉络膜上腔空间,则固体元件可自由离开针,并在柱塞弹簧力作用下被推轴排出。通过切除巩膜中的瓣片来暴露脉络膜上腔空间,以确认固体元件的递送,其中发现了脉络膜上腔空间中的固体丝。
准备活猪只对象以用于载有固体丝的装置。将该对象置于全身麻醉下,用牵引缝线稳定眼睛。通过用30号针在睫状体扁平部注射少量空气,来验证脉络膜上腔空间的位置。将该装置定位为令远端尖头置于眼睛表面上,并去掉固定夹。针前进穿过远端密封元件并进入眼睛。一旦针尖到达脉络膜上腔空间,则含药细丝被注入所述空间。
实施例38:固体物质递送装置的使用
制造根据实施例34所述的装置。通过挤出由含载药微球的载体材料组成的浆体来制造用于递送的固体元件。载药微球包含直径为10至20微米范围内的聚乳酸-乙醇酸共聚物球形颗粒。微球载有28重量%的依维莫司,即一种蛋白激酶抑制剂。使用85重量%的微球和15重量%的粘合剂材料来配制用于挤出的浆体。粘合剂材料由89重量%的高分子量K90聚乙烯吡咯烷酮、7重量%的低分子量K12聚乙烯吡咯烷酮和4重量%的d-α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(维生素E-TPGS)(浓度约为25重量%的去离子水溶液)组成。使用具有内径为0.25mm的远端针的0.3ml注射器,用注射泵以15微升/分钟的泵速度分配浆体,以挤出与给药针的内径相似直径的细丝。使细丝在环境条件下干燥,然后切成12mm长的片段,相当于约0.59微升的体积。
通过使柱塞克服弹簧力回缩并固定到固定夹上,来准备该装置以供使用。将细丝固体元件置于27号针腔中。类似于实施例35所述地制造组织界面和远端密封元件,但将远端切割成平行于管腔斜面的60度角,以允许对眼睛表面进行成角度的接近。将组织界面和远端密封件置于装置针的远端上,防止固体元件过早释放。
通过将后室充气至约15mm Hg的压力来制备人类尸体眼睛。以手术卡尺在上颌上角后缘2.5mm处标记位置,该位置位于睫状体表面的睫状冠区域。将装置的组织界面置于巩膜表面上,并且取下安全夹。令针尖前进穿过远端密封件并进入组织,直到针尖到达睫状体上腔空间,此时柱塞在柱塞弹簧的作用下将固体元件推进到所述空间中,而操作者不需要操纵触发注射。
将含磷酸盐缓冲盐水(PBS)的灌注瓶升高以便向30号皮下注射针递送15mmHg的流体压力。将针穿过尸体眼睛的角膜***前房,允许PBS灌注眼睛20小时。灌注后,检查眼睛以评估微球从注射部位向后的流动。将巩膜从睫状体和脉络膜小心地切开并彻底清除。注射位置可以容易地看作是存在于脉络膜表面上并在一条向后直线上延伸的高浓度且稍微扩散的微球。使用玻璃毛细管,在植入位置下方的脉络膜上腔空间的后部区域中,视神经前方大约8-10毫米处,采取脉络膜表面的流体样品。将拭子转移到玻璃显微镜载片上,并以100倍放大倍数检查微球的存在。在来自眼后部的液体样品中观察到微球。
实施例39:
制造了根据本发明的一个实施例所述的装置,用于注射眼睛的脉络膜上腔空间或睫状体上腔空间中。取具有12.7毫米长的27号整形皮下注射针的1.0ml胰岛素注射器,切去其近端至32mm筒长度,来制造主体和附着的针。注射器筒的近端开口端制有10-32螺纹。筒端盖由具有通孔的塑料制成,通孔尺寸与柱塞轴和10-32的外螺纹相配合。柱塞由外径为2.4mm、内径为0.4mm的金属管制成。柱塞的远端由两个焊接到端部且相距1.3mm间隙的凸缘组成。在所述凸缘之间置有硅酮O形密封圈。将具有0.33N/mm弹簧力、外径为4.6mm、线直径为0.4mm的压缩弹簧置于柱塞轴上,然后令筒端盖在弹簧近端处的柱塞轴上滑动。柱塞的近端包括较大直径的管,其尺寸适于在组装柱塞弹簧和端盖之后允许焊接到柱塞轴上的橡胶鸭嘴式止回阀的***。将所述阀***到该较大管中,并在所述管和阀上安装有母鲁尔锁接头。
用聚碳酸酯管制造长度为9.5mm、外径为1.5mm、内径为0.35mm的外壳,且密封元件设置在外壳的近端。外壳长度使得在组装后令外壳远端比针的尖头越出2mm。使用50肖氏A硬度的硅酮,制造3.5毫米长、外径为1.9毫米、内径为0.9毫米的模制组织界面和远端密封件。将组织界面和远端密封件置于外壳的远端上。将外径为1.5mm、线径为0.1mm、弹簧力为0.08N/mm的外壳压缩弹簧置于针上,以提供对组织的密封力。外壳压缩弹簧具有4.8mm的自由长度和0.8mm的压缩长度。将弹簧置于针上,然后将外壳和组织界面和远端密封件置于针上,并且弹簧的一端粘合到注射器筒的近端,另一端则粘合到外壳。
实施例40:
制造根据实施例39所述的具有筒和柱塞的装置。具有可收缩元件的远端外壳由不锈钢和镍钛(镍钛诺)超弹性金属合金制成。外壳和可收缩元件由近端、远端不锈钢管状轴组成,镍钛诺的两个扁平延伸段将管状轴连接在一起。所述扁平元件在远端和近端管状轴之间形成可收缩元件。近轴长3.5mm,远轴长2.5mm。管状轴由两段不锈钢管制成,即一段内径为0.48mm且外径为0.68mm的内段和一段内径为0.78mm且外径为1.06mm的外段。将镍钛诺的两个扁平片段分开180度,并通过压力装配将两个管状轴段组装在一起,其中所述扁平镍钛诺段夹在它们之间。所述扁平段宽0.6mm,厚0.2mm,且组装后为7.5mm长。通过将少量的50肖氏A硬度硅橡胶注射到内腔中,然后在150℃下固化10分钟,来密封远端管状轴内腔的近端。根据实施例37制造组织界面和远端密封件,并且置于远端管状轴的外侧。将外壳组件置于所述装置的针上,且推动针尖通过铸造内腔密封件,从而将可收缩元件置于具有远端密封件的组织界面和装置主体之间。两个密封元件有效地将针的远端尖头密封在远端管状轴内。所述可收缩元件防止远端元件向远端行进,但允许其通过镍钛诺扁平段的收缩而在针推进期间向近端行进。
使用机械测试机来确定具有可收缩元件的远端外壳的力分布。将具有可收缩元件的已组装远端外壳置于25mm长的27号针上。所述针安装在机械测试机的下夹具中。上夹具配置为允许针在夹具中自由滑动,并且夹具的钳口接合组织密封件的远端。机械测试机十字头的压缩速度设定为25mm/min。可收缩远端外壳被压缩的距离为2.0mm。进行5次样品运行,取平均结果。图15显示了外壳的力测试的平均结果。在行程最开始的0.5mm中,所述力以1.07N/mm的平均弹簧刚度线性增加。在0.5mm行程之后,所述力保持恒定,平均为0.49N。
Claims (91)
1.一种用于递送至脉络膜上腔空间或睫状体上腔空间的药物组合物,其包含用于注射到脉络膜上腔空间或睫状体上腔空间中的固态或半固态细长主体,其中所述固态或半固态细长主体包含药物,并且其中所述药物组合物包含在注射后于脉络膜上腔空间或上腔内进行生物降解或生物侵蚀的物质。
2.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述药物组合物包含多个包含药物的球形颗粒和至少一种赋形剂,以令药物颗粒形成柔性固体或半固体,其中所述赋形剂包括注射后在生理条件下于脉络膜上腔空间或睫状体上腔空间中发生溶解的物质。
3.根据权利要求2所述的组合物,其特征在于,所述颗粒是还包含至少一种聚合物的微球。
4.根据权利要求3所述的组合物,其特征在于,所述聚合物包含无毒水溶性聚合物、可生物降解聚合物和/或生物聚合物。
5.根据权利要求4所述的组合物,其特征在于,所述聚合物包含无毒水溶性聚合物,并且所述水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮共乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙二醇和/或聚环氧乙烷。
6.根据权利要求4或权利要求5所述的组合物,其特征在于,所述聚合物包含可生物降解聚合物,并且所述可生物降解聚合物是聚羟基丁酸酯、聚二恶烷酮、聚原酸酯、聚己内酯、聚己内酯共聚物、聚己内酯-聚乙二醇共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物和/或聚乳酸-乙醇酸-环氧乙烷共聚物。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的组合物,其特征在于,所述聚合物包含生物聚合物,所述生物聚合物是明胶、胶原、糖胺聚糖、纤维素、化学改性的纤维素、葡聚糖、藻酸盐、几丁质和/或化学改性几丁质。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的组合物,其特征在于,所述颗粒包含的药物重量为10%至90%。
9.根据权利要求2至8中任一项所述的组合物,其特征在于,所述颗粒包含具有外表面阻隔涂层的药物核心。
10.根据权利要求9所述的组合物,其特征在于,所述阻隔涂层具有比药物更低的分配系数或比药物更高的水溶性。
11.根据权利要求9或10所述的组合物,其特征在于,所述表面阻隔涂层包含无毒水溶性聚合物、可生物降解聚合物和/或生物材料。
12.根据权利要求11所述的组合物,其特征在于,所述表面阻隔涂层包含无毒水溶性聚合物,所述无毒性水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮共乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙二醇和/或聚环氧乙烷。
13.根据权利要求11或12所述的组合物,其特征在于,所述表面阻隔涂层包含可生物降解聚合物,并且所述可生物降解聚合物是聚羟基丁酸酯、聚二恶烷酮、聚原酸酯、聚己内酯、聚己内酯共聚物、聚己内酯-聚乙二醇共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸共聚物、酸封端的聚乳酸-乙醇酸共聚物和/或聚乳酸-乙醇酸-环氧乙烷共聚物。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的组合物,其特征在于,所述表面阻隔涂层包含生物材料,所述生物材料是明胶、胶原、糖胺聚糖、纤维素、化学改性纤维素、葡聚糖、藻酸盐、几丁质、化学改性几丁质、脂质、脂肪酸和/或固醇。
15.根据权利要求9至14中任一项所述的组合物,其特征在于,所述阻隔涂层具有比所述药物更高的分配系数或比所述药物更低的水溶性。
16.根据权利要求15所述的组合物,其特征在于,所述阻隔涂层包含疏水性聚合物、脂肪酸、脂质和/或固醇。
17.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述药物是类固醇,非类固醇抗炎剂,VEGF抑制剂,抗TNFα药物,mTOR抑制剂,细胞疗法和/或神经保护剂。
18.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述组合物是柔性固体,包含用作含药颗粒的粘合剂的约占5重量%至50重量%的赋形剂。
19.根据权利要求18所述的组合物,其特征在于,所述粘合剂包含水溶性聚合物、藻酸钠、脂质或脂肪酸。
20.根据权利要求19所述的组合物,其特征在于,所述粘合剂包含水溶性聚合物,并且所述水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮共乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚环氧乙烷或化学改性纤维素。
21.根据权利要求19所述的组合物,其特征在于,所述粘合剂包含脂质或脂肪酸,并且所述脂质或脂肪酸的熔融转变温度大于20摄氏度且至多为37摄氏度。
22.根据权利要求21所述的组合物,其特征在于,所述脂质或脂肪酸包括癸酸、芥酸、1,2-dinervonoyl-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱,或1,2-双十五酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱。
23.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物,其特征在于,所述组合物是具有赋形剂的固体或半固体,所述赋形剂包含水溶性聚合物、可生物降解材料或可生物侵蚀材料、两亲性化合物、脂质、脂肪酸或脂质缀合物。
24.根据权利要求23所述的组合物,其特征在于,所述赋形剂包含水溶性聚合物,并且所述水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮,聚乙烯吡咯烷酮共乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、化学改性纤维素、藻酸盐、聚乙二醇或聚环氧乙烷。
25.根据权利要求23所述的组合物,其特征在于,所述赋形剂是脂质或脂肪酸,所述脂质或脂肪酸的熔融转变温度大于20摄氏度且至多37摄氏度。
26.根据权利要求25所述的组合物,其特征在于,所述脂质或脂肪酸包括癸酸、芥酸、1,2-dinervonoyl-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱,或1,2-双十五酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱。
27.根据权利要求23所述的组合物,其特征在于,所述赋形剂是可生物降解材料或可生物侵蚀材料,并且所述可生物降解材料或可生物侵蚀材料是聚羟基丁酸酯、聚二恶烷酮、聚原酸酯、聚己内酯、聚己内酯共聚物、聚己内酯-聚乙二醇共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸共聚物、酸封端的聚乳酸-乙醇酸共聚物和/或聚乳酸-乙醇酸-环氧乙烷共聚物、明胶、胶原、糖胺聚糖、纤维素、化学改性纤维素、葡聚糖、藻酸盐、几丁质、化学改性几丁质、脂质、脂肪酸或固醇。
28.根据权利要求23或27所述的组合物,其特征在于,所述药物作为非晶体固态分散体分散在所述可生物降解材料或可生物侵蚀材料中。
29.根据权利要求23或27所述的组合物,其特征在于,所述药物作为多个药物晶体分散在所述可生物降解材料或可生物侵蚀材料中。
30.根据权利要求2至23中任一项所述的组合物,其特征在于,所述药物颗粒额外包含阻隔涂层。
31.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述细长主体是柔性的并且具有小于670毫克力的屈曲力。
32.根据权利要求31所述的组合物,其特征在于,当与所述脉络膜上腔空间或睫状体上腔空间接触时,所述柔性固体的屈曲力或抗弯刚度降低。
33.根据权利要求31或32所述的组合物,其特征在于,所述柔性固体沿所述固体的长度具有至少一个屈曲阈值或抗弯刚度减小的离散区域。
34.根据权利要求33所述的组合物,其特征在于,所述柔性固体的离散区域包括横截面面积减小的区域。
35.根据权利要求33所述的组合物,其特征在于,所述柔性固体的离散区域包括跨横截面的完整切口。
36.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,还包含润滑剂。
37.根据权利要求36所述的组合物,其特征在于,所述润滑剂是脂肪酸、脂质、固醇或油。
38.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述药物是类固醇、非类固醇抗炎药、抗TNFα药物、mTOR抑制剂、细胞疗法、神经保护剂或基于核酸的治疗剂。
39.根据权利要求38所述的组合物,其特征在于,所述类固醇是***、氟轻松、氯替泼诺、二氟泼尼酯、氟米龙、***龙、甲羟松、曲安奈德、倍他米松或利美索龙。
40.根据权利要求38所述的组合物,其特征在于,所述非类固醇抗炎剂是溴芬酸、双氯芬酸、氟比洛芬、酮咯酸氨丁三醇或奈帕芬胺。
41.根据权利要求38所述的组合物,其特征在于,所述抗TNFα剂是英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗或戈利木单抗。
42.根据权利要求38所述的组合物,其特征在于,所述mTOR抑制剂是西罗莫司、依维莫司、替西罗莫司或mTOR激酶抑制剂。
43.根据权利要求38所述的组合物,其特征在于,所述细胞治疗抑制剂是间充质细胞或经转染而产生治疗化合物的细胞。
44.根据权利要求38所述的组合物,其特征在于,所述神经保护剂是抗氧化剂、钙调磷酸酶抑制剂、NOS抑制剂、σ-1调节剂、AMPA拮抗剂、钙通道阻断剂或组蛋白-脱乙酰酶抑制剂。
45.根据权利要求38所述的组合物,其特征在于,所述基于核酸的治疗剂是基因载体、质粒或siRNA。
46.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物和注射装置,包括:
细长筒,其具有位于所述注射装置远端的带内腔的针,其中,所述针腔中包含的所述药物组合物直径小于或等于所述针腔;
柱塞,其具有向所述药物组合物提供注射力的力元件;
其中,所述力元件的激活引发所述药物组合物的注射。
47.一种试剂盒,其包含根据权利要求1至45中任一项所述的药物组合物和注射装置,所述注射装置包括:
细长主体,其在远端具有中空针;
储存器,用于将以所述针递送的注射材料;
柱塞,其具有配置为向所述注射材料提供注射力的第一力元件;和
远端元件,其附接到所述装置的远端从而密封针腔;
其中:
所述远端元件包括组织界面和远端密封件,并且其中所述远端密封件能够通过以所述装置的远端向组织表面上施加压力而被所述针的远端尖头刺入;
被穿透的所述远端元件能够在所述针上滑动以允许所述针进入组织;和
被穿透的所述远端密封件打开供所述注射材料从所述针的远端流动或递送的路径。
48.根据权利要求47所述的试剂盒,其特征在于,所述装置的储存器在所述针腔和所述装置主体内。
49.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒,其特征在于,用于填充所述装置的储存器的流动路径提供为:从所述储存器经所述柱塞至连接器、阀和/或隔垫。
50.根据权利要求49所述的试剂盒,其特征在于,所述流动路径包括单向阀,以防止从所述储存器经所述连接器、阀和/或隔垫产生流出。
51.根据权利要求49或权利要求50所述的试剂盒,其特征在于,在所述储存器和近端连接器之间设置有流动路径,其中所述流动路径包括止回阀,所述止回阀配置为允许亦注射材料填充所述储存器以对所述储存器加压。
52.根据权利要求47所述的试剂盒,其特征在于,所述装置的储存器在所述针腔内。
53.根据权利要求47所述的试剂盒,其特征在于,所述装置的储存器在所述针腔内和在所述针进入所述装置主体中的延伸部内。
54.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒,其特征在于,所述装置还包括位于所述装置主体和所述远端元件之间的第二力元件,所述第二力元件配置为:在所述针的远端尖头刺入所述远端密封件期间,向所述远端元件上提供前向力。
55.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒,其特征在于,所述装置还包括位于所述装置主体和所述远端元件之间的可收缩元件,所述可收缩元件配置为:防止所述远端元件因所述注射力而产生的远端运动。
56.根据权利要求55所述的试剂盒,其特征在于,所述装置的可收缩元件包括细长支柱。
57.根据权利要求55或56所述的试剂盒,其特征在于,所述装置的可收缩元件包括镍钛诺。
58.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒,其特征在于,所述装置还包括位于所述装置主体和所述远端元件之间的可收缩元件,所述可收缩元件配置为:在所述针的远端尖头穿透所述远端密封件时,向所述远端元件上提供前向力。
59.根据权利要求58所述的试剂盒,其特征在于,所述装置的所述可收缩元件配置为:在初始力之后提供恒定力,其中在所述远端元件沿所述针向近端行进的最初0.5mm期间,施加所述初始力。
60.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒,其特征在于,所述装置的远端元件还包括配置为促进组织界面与眼睛表面接触的摩擦元件。
61.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒,其特征在于,所述装置的组织界面和远端密封件安装在管状远端外壳上。
62.根据权利要求61所述的试剂盒,其特征在于,所述装置还包括弹性体元件,所述弹性体元件在所述外壳和所述针之间受到压缩以密封所述外壳。
63.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒,其特征在于,所述装置的所述第一力元件和/或第二力元件是弹簧。
64.根据权利要求63所述的试剂盒,其特征在于,所述装置的所述第一力元件是弹簧且其机械连接至所述柱塞。
65.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒,其特征在于,所述装置的第一力元件和/或第二力元件是加压气体。
66.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒,其特征在于,所述装置的远端元件包括橡胶远端元件或弹性体远端元件。
67.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒,其特征在于,所述装置的远端元件是可弹性压缩的。
68.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒,其特征在于,所述药物组合物在所述装置中的***,激活所述力元件以将所述注射力施加到所述注射用材料。
69.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒,其特征在于,所述注射力由用于从所述装置外部压缩所述力元件的机构激活。
70.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒,其特征在于,所述装置的力元件在使用之前被约束,并且通过机械地释放所述约束力元件来激活所述注射力。
71.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒,其特征在于,其用于以1至4mm的有效全针长度将所述药物组合物注射到脉络膜上腔空间或睫状体上腔空间。
72.根据前述权利要求任一项所述的试剂盒,其特征在于,其用于以10至15mm的有效全针长度将药物组合物注射到玻璃体腔中的试剂盒。
73.根据前述权利要求任一项所述的试剂盒,其特征在于,其用于以0.35至2的有效全针长度将药物组合物注射到结膜下空间的试剂盒。
74.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒,其特征在于,所述药物组合物包含在所述装置的针腔或储存器中。
75.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒,其特征在于,所述药物组合物以多种剂型形式提供。
76.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒,其特征在于,所述药物组合物的直径小于或等于针腔的内径。
77.一种用于通过将根据权利要求1至45中任一项所述的药物组合物注射到脉络膜上腔空间来治疗眼部疾病或病症的方法。
78.一种用于通过注射根据权利要求1至45中任一项所述的药物组合物来治疗眼部疾病或病症的方法。
79.根据权利要求77或78所述的方法,其特征在于,所述药物组合物溶解成多个含球形药物的颗粒。
80.根据权利要求77或78所述的方法,其特征在于,所述药物组合物溶解于在脉络膜上腔空间中迁移的多个含球形药物颗粒。
81.根据权利要求77至80中任一项所述的方法,其特征在于,所述药物组合物通过针或插管递送。
82.根据权利要求77至81中任一项所述的方法,其特征在于,所述药物组合物包含类固醇、非类固醇抗炎剂、抗组胺剂、氨基固醇、抗生素、VEGF抑制剂、抗TNFα剂、mTOR抑制剂、细胞疗法、神经保护药剂或基于核酸的治疗剂。
83.根据权利要求82所述的方法,其特征在于,所述类固醇是***、氟轻松、氯替泼诺、二氟泼尼酯、氟米龙、***龙、甲羟松、曲安奈德、倍他米松或利美索龙。
84.根据权利要求82所述的方法,其特征在于,所述非类固醇抗炎药是溴芬酸、双氯芬酸、氟比洛芬、酮咯酸氨丁三醇或奈帕芬胺。
85.根据权利要求82所述的方法,其特征在于,所述抗TNFα剂是英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗或戈利木单抗。
86.根据权利要求82所述的组合物,其特征在于,所述细胞治疗抑制剂是间充质细胞或经转染而产生治疗化合物的细胞。
87.根据权利要求82所述的方法,其特征在于,所述mTOR抑制剂是西罗莫司、依维莫司、替西罗莫司或mTOR激酶抑制剂。
88.根据权利要求82所述的方法,其特征在于,所述神经保护剂是抗氧化剂,钙调磷酸酶抑制剂,NOS抑制剂,σ-1调节剂,AMPA拮抗剂,钙通道阻断剂或组蛋白-脱乙酰酶抑制剂。
89.根据权利要求82所述的组合物,其特征在于,所述基于核酸的治疗剂是基因载体、质粒或siRNA。
90.根据权利要求77至89中任一项所述的方法,其特征在于,所述眼部疾病或病症包括炎症、感染、黄斑变性、视网膜变性、新生血管形成、增生性玻璃体视网膜病变、青光眼或水肿。
91.根据前述权利要求任一项所述的方法,其特征在于,所述药物组合物使用如权利要求47至75中任一项所述的装置进行给药。
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CA3177759A1 (en) * | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Je Min CHAE | Methods and compositions for reducing intraocular pressure |
WO2023133559A1 (en) * | 2022-01-07 | 2023-07-13 | Ohio State Innovation Foundation | Drug delivery compositions and devices |
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US7374779B2 (en) * | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
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US6331313B1 (en) * | 1999-10-22 | 2001-12-18 | Oculex Pharmaceticals, Inc. | Controlled-release biocompatible ocular drug delivery implant devices and methods |
US6488952B1 (en) * | 2001-08-28 | 2002-12-03 | John P. Kennedy | Semisolid therapeutic delivery system and combination semisolid, multiparticulate, therapeutic delivery system |
US20050048099A1 (en) * | 2003-01-09 | 2005-03-03 | Allergan, Inc. | Ocular implant made by a double extrusion process |
US20090148527A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Robinson Michael R | Intraocular formulation |
US20070202186A1 (en) * | 2006-02-22 | 2007-08-30 | Iscience Interventional Corporation | Apparatus and formulations for suprachoroidal drug delivery |
US7741273B2 (en) * | 2006-04-13 | 2010-06-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug depot implant designs |
US8969415B2 (en) * | 2006-12-01 | 2015-03-03 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems |
US20080207756A1 (en) * | 2007-02-27 | 2008-08-28 | Atrium Medical Corporation | Bio-absorbable oil suspension |
US20090196905A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-06 | Spada Lon T | Stabilization of mitochondrial membranes in ocular diseases and conditions |
US20100291182A1 (en) * | 2009-01-21 | 2010-11-18 | Arsenal Medical, Inc. | Drug-Loaded Fibers |
CA2979355C (en) * | 2009-05-18 | 2023-02-21 | Dose Medical Corporation | Drug eluting ocular implant |
ES2362525B8 (es) * | 2009-10-08 | 2013-01-03 | Azurebio, S.L. | Formulación de medicamentos en forma de agujas percutaneas penetrantes. |
US8529492B2 (en) * | 2009-12-23 | 2013-09-10 | Trascend Medical, Inc. | Drug delivery devices and methods |
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