KR20170055544A - 안과용 약물 조성물 - Google Patents

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KR20170055544A
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distal
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drug
solid
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KR1020177010617A
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로날드 케이. 야마모토
스탠리 알. 컨스톤
티엔 느구옌
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옥슬러 리미티드
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Abstract

본 발명은 눈의 조직 공간으로 주사 또는 전달하기 위한 세장형 본체 형상의 약제를 함유하는 고체 또는 반고체를 포함하는, 안과 질환의 치료용 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 복수의 약제 함유 입자 및 하나 이상의 부형제를 포함하여 약제 입자를 가요성 고체 또는 반고체로 형성할 수 있다. 상기 부형제는 주사 후 조직 공간의 생리학적 조건에서 용해되는 물질을 포함하여 미소구를 조직 공간에 분산시키고 이동시킨다. 약제 함유 조성물용 제형, 제작 방법 및 사용 방법이 또한 개시된다.

Description

안과용 약물 조성물{OPHTHALMIC DRUG COMPOSITIONS}
해외 또는 국내 우선권 주장이 본원과 출원된 바와 같은 출원 데이터 시트에 확인된 임의의 그리고 모든 출원은 37 CFR 1.57하에 이로써 참조로 인용된다. 본 발명의 안과용 약제 조성물은 이와 함께 동시에 출원된 안과용 전달 장치를 발명의 명칭으로 하는 특허원(Ronald Yamamoto 및 Stanley Conston)에 기재된 것과 같은 약제 조성물의 전달에 사용될 수 있다. 허용되는 경우, 본원 및 본원에 언급된 모든 특허 및 특허출원은 이로써 참조로 인용된다.
눈의 독특한 해부학적 구조 및 생리로 인하여, 안구 조직에 대한 약제의 중대한 수송을 방지하는 다중 장벽이 존재한다. 눈의 혈관은 안내 체액을 조절하는 혈액-안구 장벽으로 인하여 제한된 투과성을 갖는다. 이러한 혈액-안구 장벽으로 인하여, 전신으로 투여된 약제는 안구 조직내 상당한 농도에 이르지 않는다. 각막 표면에 투여된 국소 점적제내 약제는 대부분 비누관으로의 눈물에 의하여 씻겨진다. 눈물막 내에서는, 약제는 각막을 관통하여 안내 공간에 이르는 시간이 제한된다. 일부 약제는 점적에 의하여 눈의 앞쪽, 전방부에 전달될 수 있지만, 눈의 후방부 및 망막에서 상당한 치료 농도에 이르는 것은 일반적으로 국소 투여 방법으로는 달성되지 않는다.
시각 상실을 초래하는 다수의 질환은 색각 및 색 읽기가 발생하는 후방 망막에 관련된다. 눈의 후방부 및 후방 망막을 치료하기 위하여 통상적으로 약제가 눈으로 주사된다. 결막하 주사(Sub-conjunctival)가 사용되어 눈의 외층하에 약제 데포(depot)를 넣지만, 결막내 매우 높은 림프액 유동으로 눈으로부터 약제가 신속하게 수송된다. 결막하 주사는 통상적으로 눈의 후방부 내의 높은 약제 수준을 달성하는 데 유효하지 않다.
후-테논(Sub-Tenon) 주사가 때로는 사용되어 약제를 결막하에 위치시키고 눈의 테논 캡슐(Tenon's capsule)을 보다 후방 위치에 위치시켜 약제를 눈의 후방부로 전달한다. 후-테논 주사는 스테로이드의 투여에 유용한 것으로 입증된 바 있지만, 주사 니들의 팁은 눈의 후방 쉘로 깊이 들어가고, 여기서 니들의 팁은 직접 관찰될 수 없다. 이 기술은 눈에 대한 신체 손상 또는 약제의 오배치를 피하는 경험 및 신중한 기술을 요한다.
유리체내 주사는 약제를 유리체 방으로 직접 위치시키는 데 제공되고, 통상적으로 후-테논 주사와 비교하여 더 소량의 약제를 필요로 한다. 약제의 반감기는 전방(anterior chamber)을 향하여 연속적으로 앞으로 이동하는 유리체내 체액으로 인하여 제한된다. 이러한 유리체 유동은 시간 경과에 따라 약제를 씻어내고 약제를 유동 경로내 눈의 다른 조직에 접촉시킨다. 스테로이드 등의 유리체내 투여된 약제는 렌즈로의 약제 노출로 인한 백내장 진행 합병증 및 유리체 방으로부터의 유동 동안 섬유주(trabecular meshwork)로의 약제 노출로부터의 녹내장과 연관된다.
맥락막과 공막 사이의 맥락막상 공간(suprachoroidal space) 및 섬모체(ciliary body)와 공막 사이의 눈썹상 공간(supraciliary space)은 위치시키기 더 곤란하지만 또한 약제의 주사에 사용될 수 있다. 유리체내 주사와는 달리, 맥락막상 공간 및 눈썹상 공간내 유체는 후방으로 유동한다. 이러한 유동은 맥락막상 공간 또는 눈썹상 공간으로 주사된 약제가 후방 조직 및 후방 망막에 이르는 것을 도울 수 있다. 작은 약제 입자는 맥락막상 공간 또는 눈썹상 공간에서의 이동에 이상적이지만, 작은 약제 입자는 훨씬 더 빠른 속도로 약제를 방출시켜, 약제 치료의 지속성을 감소시킨다.
공막 아래의 눈으로의 약제의 모든 주사와 관련된 한 가지 잠재적 문제는 눈으로 도입된 추가의 용적으로 인한 안압(intraocular pressure, IOP) 증가이다. 증가된 IOP는 통증 및 시신경에 대한 잠재적 손상을 유발할 수 있다. 매우 활성인 약제에 대하여, 현저한 급성 IOP 증가 없이 작은 주사 용적, 예를 들면, 항-VEGF 약제 0.05㎖가 사용될 수 있다. 그러나, 스테로이드 0.1㎖와 같은 더 큰 용적에 대해서는, IOP 증가가 현저할 수 있으며, 급성기 통증 및 시력 상실을 유발할 수 있다.
위의 고찰에 따라, 본 발명은 맥락막상 공간(suprachoroidal space), 눈썹상 공간(supraciliary space) 또는 눈의 기타 조직 공간, 예를 들면, 유리체강(vitreous cavity), 결막하 공간(subconjunctival space), 후-테논 공간(sub-Tenon's space) 및 망막하 공간(sub-retinal space)에 전달하기 위한 약제(drug, 또는 약물) 조성물을 제공한다. 약제 조성물은 주사용 세장형 본체(elongated body) 형상의, 가요성 고체 또는 반고체의 형태이다. 일 양태에서, 약제 조성물은 복수의 약제 함유 입자 및 하나 이상의 부형제를 포함하여 약제 입자를 가요성 고체(flexible solid) 또는 반고체로 형성한다. 일 양태에서, 부형제는 주사 후 조직 공간의 생리학적 조건에서 용해되어 약제 함유 입자가 조직 공간 중에서 분산되고 이동하도록 하는 물질을 포함한다.
일 양태에서, 약제 함유 입자는 미소구(microsphere)의 형태이다. 미소구는 피막을 갖고/갖거나 생분해성(biodegradable) 또는 생부식성(bioerodable) 중합체 성분으로 제조되어 약제 방출 속도를 변경할 수 있다. 유사하게, 부형제 물질을 약제 방출 속도를 조절하도록 선택할 수 있고/있거나 피막을 세장형 본체 위로 도포하여 약제 방출 속도를 변경할 수 있다.
일 양태에서, 약제 조성물은 약제를 함유하고 세장형 고형 본체로서 형성된 생분해성 또는 생부식성 물질을 포함한다. 약제는 무정형 고체(amorphous solid) 분산물로서 중합체에 분산될 수 있다. 약제는 복수의 약제 결정으로서 중합체에 분산될 수 있다. 약제는 무정형 고체 분산물 및 약제 결정 둘 다 로서 중합체에 분산될 수 있다.
일 양태에서, 형성된 가요성 고체는 힘 670mg 미만의 버클링력(buckling force)을 갖고, 이는 가요성 고체가 맥락막상 공간내 주사 또는 삽입 동안 맥락막을 의도하지 않게 관통하거나 눈썹상 공간으로의 주사 또는 삽입 동안 섬모체를 관통하는 것을 방지한다. 가요성 고체는 고체의 길이를 따라 버클링 역치(buckling threshold) 또는 굴곡 강성률(flexural rigidity)이 감소된 하나 이상의 별개의 부위를 가져서 주사 공간으로의 가요성 고체의 버클링 또는 측면 부착을 촉진시킬 수 있다. 임의로, 가요성 고체는 제형화되어 조직 공간과 접촉시 버클링 역치 또는 굴곡 강성률을 감소시킬 수 있다. 가요성 고체는 고체의 길이를 따라 버클링 역치 또는 굴곡 강성률이 감소된 하나의 개별 부위를 가질 수 있다. 대안적으로, 가요성 고체는 버클링 역치가 감소된 2, 3, 4 또는 5개의 부위를 가질 수 있다. 버클링 역치가 감소된 부위는 고체의 길이를 따라 실질적으로 균일하게 분포될 수 있다. 버클링 역치가 감소된 개별 부위 또는 부위들은 단면적(cross-sectional area)이 감소된 형태 또는 고체의 단면을 가로지른 완전한 절단부의 형태까지도 취할 수 있다.
일 양태에서, 세장형 본체 형상의 가요성 고체 또는 반고체는 세장형 본체에 대하여 디자인된 장치로 맥락막상 또는 눈썹상 공간으로 주사된다. 주사 장치는 원단(distal end)에 중공 니들을 갖는 세장형 배럴을 포함하고, 여기서 니들의 루멘은 주사력을 세장형 본체에 제공하는 스프링 또는 기체 저장소 등의 힘 부재를 갖는 플런저 및 세장형 본체용 저장소로서 작용한다. 세장형 본체는 니들 루멘의 내경 이하인 직경을 갖도록 크기 조절(sizing)된다. 일 양태에서, 주사 장치는 또한 주사 장치의 원단에 고정된(secured) 원위 씰과의 조직 계면을 포함하는 원위 부재를 포함하여, 주사력의 적용 동안 니들 루멘을 밀봉한다. 원위 씰은 주사 장치의 원단으로 조직 표면상에 압력을 가함으로써 니들의 원위 팁에 의하여 관통 가능하고, 관통된 원위 부재는 니들상에서 슬라이딩 가능하게 되어 니들을 조직으로 전진시킨다. 원위 씰의 관통으로 니들의 원단으로부터 주사 물질의 전달용 경로가 개방된다. 힘 부재를 갖는 주사 장치는 니들에 의한 원위 씰의 관통 및 조직으로의 니들 팁의 전진 전에 활성화됨으로써, 주사 장치의 간단한 한 손 작동이 가능해져서 세장형 본체 형상의 약제 조성물을 눈에 투여한다. 일 양태에서, 세장형 본체 형상의 약제 조성물은 주사 장치 내에 예비가중되어, 주사 장치는 사용전 약제 조성물용 저장 용기로서 작용한다. 일 양태에서, 예비가중된 장치는 주사 장치내 세장형 본체의 배치 및 밀봉 후 사용을 위하여 살균된다.
발명의 이들 및 기타 측면은 첨부한 도면들과 함께 다음 상세한 설명을 고려하여 명백해질 것이다.
도 1a는 고체 또는 반고체로 형성되고 주사용 세장형 본체 형상의 복수의 구형 약제 함유 입자의 일 양태를 나타낸다.
도 1b는 도 1a의 원형 부분을 나타낸다.
도 2는 약제 함유 미소구의 축적 약제 방출 프로파일과 약제 단독과의 비교를 나타낸다.
도 3a는 고체 또는 반고체로 형성되고 분산된 약제를 함유하는 주사용 세장형 본체 형상의 생분해성 또는 생부식성 물질 조성물의 일 양태를 나타낸다.
도 3b는 도 3a의 원형 부분을 나타낸다.
도 4는 약제 함유 미소구 및 세장형 고체로 형성된 약제 함유 미소구의 축적 약제 방출 프로파일을 나타낸다.
도 5는 세장형 고체 약제 조성물의 일 양태의 축적 약제 방출 프로파일을 나타낸다.
도 6은 고체 또는 반고체로 형성되고 조직 공간으로의 주사용 세장형 본체 형상의 약제 조성물의 주사용 주사 장치의 일 양태를 나타낸다.
도 7은 접히지 않은 상태의 주사 장치의 원단을 나타낸다.
도 8은 접힌 상태의 주사 장치의 원단을 나타낸다.
도 9는 고체 물질 전달 장치의 일 양태를 나타낸다.
도 10은 고체 물질 전달 장치의 원위 팁의 일 양태를 나타낸다.
도 11은 비압축 상태의 전달 장치의 원위 팁의 일 양태를 나타낸다.
도 12는 압축 상태의 전달 장치의 원위 팁의 일 양태를 나타낸다.
도 13은 접이식 부재를 갖는 전달 장치의 원위 팁의 일 양태를 나타낸다.
도 14는 접이식 부재를 갖는 전달 장치의 원위 팁의 일 양태의 확대된 세부 사항을 나타낸다.
도 15는 접이식 부재를 갖는 원위 부재의 변위 대 힘의 플롯(plot)을 나타낸다.
본 발명은 맥락막상 공간, 눈썹상 공간 또는 눈의 기타 공간, 예를 들면, 유리체강, 결막하 공간, 후-테논 공간 및 망막하 공간으로의 주사용 세장형 본체 형상의 약제의 고체 또는 반고체 조성물이다. 일 양태에서, 조성물은 도 1a 및 도 1b에 도식적으로 나타낸, 가요성 고체 또는 반고체(100)로 형성된 복수의 구형 약제 함유 입자(102)를 포함한다. 맥락막상 공간 또는 눈썹상 공간내 가요성 고체 또는 반고체의 주사를 위하여, 조성물은 눈의 외부 표면으로부터 니들 또는 캐뉼라(cannula)를 통하여 눈으로 이식되고, 가요성 고체 또는 반고체의 기계적 특성은 맥락막상 공간하의 맥락막 조직 또는 눈썹상 공간하의 섬모 조직을 변위시켜 주사 부위 부근의 맥락막상 공간 또는 눈썹상 공간에 가요성 고체를 우선적으로 위치시킨다. 맥락막상 공간 또는 눈썹상 공간에 배치 후, 가요성 고체 또는 반고체는 공간내 이동할 수 있는 개별적인 약제 함유 입자로 변환되거나 분해되거나 용해된다. 약제 입자의 고체 또는 반고체 덩어리는 다량의 약제가 매우 소 용적(small volume)으로 주사되도록 하여 유체에 현탁된 동량의 약제의 주사로 발생하는 것과 같은 안압의 급성 증가를 방지한다.
약제는 구형 입자의 형태로 제작하거나 약제를 중합체와 제형화시키고 배합물로부터 미소구를 제작함에 의한 미소구의 형태일 수 있다. 약제를 함유하는 미소구는 미소구 제작용의 공지된 수단들 중의 어느 하나에 의하여, 예를 들면, 분무 건조 또는 코아세르베이션(coacervation)에 의하여 제작될 수 있다. 미소구 내에 약제를 보유하는 비독성 중합체의 사용으로 중합체 조성물, 약제 함량 및 미소구의 크기에 의하여 약제 방출 속도가 조정된다. 약제 함량이 약제 10-90중량%인 미소구가 적합한 약제 방출을 제공할 수 있다. 선택된 용해도를 갖는 중합체의 사용으로 수용성 및 수불용성 약제 둘 다 미소구로 혼입된다. 적합한 중합체는, 이들로 제한되지는 않지만, 비독성 수용성 중합체, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈 코비닐 아세테이트, 폴리비닐 알콜 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 옥사이드, 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리카프로락톤 공중합체, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산-글리콜산 공중합체 및 폴리락트산-글리콜산-에틸렌 옥사이드 공중합체, 및 생물학적 중합체, 예를 들면, 젤라틴, 콜라겐, 글리코스아미노글리칸, 셀룰로스, 화학적으로 개질된 셀룰로스, 덱스트란, 알기네이트, 키틴 및 화학적으로 개질된 키틴을 포함한다.
대안적으로, 대략적으로 구형인 형상 또는 기타 균일한 형상을 갖는 약제 입자가 더 큰 약제 입자의 밀링(milling) 또는 조절된 결정화에 의하여 제조될 수 있다. 약제 입자 및 약제 함유 미소구가 또한 중합체 층으로 개별적으로 피복되어 외부 표면 피막 또는 배리어 피막(104)을 갖는 약제 입자를 형성할 수 있다. 피막은 이들로 제한되지는 않지만, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈 코-비닐 아세테이트, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 옥사이드, 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산-글리콜산 공중합체, 산 말단 폴리락트산-글리콜산 공중합체, 폴리락트산-글리콜산-에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리락트산-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리카프로락톤 공중합체 및 폴리카프로락톤-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 및 생물학적 물질, 예를 들면, 젤라틴, 콜라겐, 글리코스아미노글리칸, 셀룰로스, 화학적으로 개질된 셀룰로스, 덱스트란, 알기네이트, 키틴, 화학적으로 개질된 키틴, 지질, 지방산 및 스테롤을 포함하는 비독성 수용성 중합체를 포함할 수 있다.
일 양태에서, 복수의 약제 함유 입자는 결합제로서 작용하는 부형제(106)와 가요성 고체로 형성된다. 적합한 결합제는, 이들로 제한되지는 않지만, 비독성 수용성 중합체, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈 코-비닐 아세테이트, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 옥사이드, 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리카프로락톤 공중합체, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산-글리콜산 공중합체 및 폴리락트산-글리콜산-에틸렌 옥사이드 공중합체, 및 생물학적 물질, 예를 들면, 젤라틴, 콜라겐, 글리코스아미노글리칸, 셀룰로스, 화학적으로 개질된 셀룰로스, 덱스트란, 알기네이트, 키틴 및 화학적으로 개질된 키틴을 포함한다. 약제 함유 입자는 적합한 용매 중의 결합제와 혼합되어 용해되거나 결합제의 분산물을 형성하지만, 입자로부터 약제를 추출하거나 입자를 용해시키지 않는다. 약제 입자의 슬러리는 성형되거나 압출된 형태로 형성되고 건조되어 목적하는 치수의 고체(100)를 형성한다. 직경 0.60㎜ 이하에 상응하는, 20게이지 이하의, 작은 게이지 니들 또는 캐뉼라의 루멘 내로 피팅(fitting)한 크기의 외경을 갖는 세장형 형상이 형성된 고체의 주사에 이상적이다. 일 양태에서, 형성된 고체는 직경 0.26㎜ 이하에 상응하는, 25게이지 이하의 니들 또는 캐뉼라의 루멘 내로 피팅한 크기의 외경을 갖는다. 일 양태에서, 약제 입자는 전달 니들 또는 캐뉼라의 내경보다 작은 크기여서 형성된 고체 내의 약제 입자의 밀집(close packing)을 가능하게 하여 기계적 특성을 강화시킨다. 이러한 약제 입자는 평균 직경이 5 내지 100μ, 예를 들면, 10 to 50μ의 범위이고, 직경들의 혼합물을 포함하여 밀집을 촉진시킬 수 있다. 입자의 평균 또는 중간 직경은 5 내지 100μ, 예를 들면, 10 내지 50μ의 범위일 수 있다. 고체의 기계적 특성은 결합제 및 결합제 양의 선택 및 결합제로의 가소제 첨가에 의하여 조정될 수 있다. 형성된 고체의 적합한 기계적 특성을 제공하기 위하여, 결합제는 조성물(약제 조성물 또는 약제-중합체 배합물)의 약 5 내지 50중량%로 포함될 수 있다.
결합제(본원에서 부형제라고도 함)는 적합한 용해 특성에 대하여 제형화되어 조직 공간에 형성된 고체의 배치 후 약제 입자의 분산 및 이동을 가능하게 할 수 있다. 그러므로, 결합제/부형제는 용해성, 가용성 및/또는 분해성일 수 있다. 특히, 결합제/부형제는 전달 부위에서 나타난 조건하에 용해성, 가용성 및/또는 분해성일 수 있다.
약제 입자의 분산 및 이동은 눈에 대한 입자의 균일한 분산을 촉진시키는 것을 목적으로 한다. 부형제의 용해 및 그에 따른 약제 입자의 방출은 예를 들면, 이온 환경 또는 환경의 온도로 인하여, 조직 공간으로부터의 유체의 흡수에 의하여 촉발(triggering)될 수 있다. 일 양태에서, 부형제는 실온과 안구 조직 공간의 온도인, 약 37℃ 사이의 용융 온도(예를 들면, 21 내지 37℃, 25 내지 37℃, 또는 30 내지 35℃의 용융 온도)를 갖는 지질 또는 지방산을 포함한다. 반고체로부터의 개별적인 약제 입자의 방출 속도는 고체 또는 반고체의 부형제의 용해 속도를 증가시키는 친수성 또는 양친매성 제제를 가하여 조정될 수 있다. 약제 입자의 방출은 결합제의 양 및 조성에 따라, 매시간, 매일 또는 매주 발생할 수 있다. 예를 들면, 약제의 최대(또는 최소, 제형에 따라) 50%는 1시간, 6시간, 12시간, 1일, 3일 또는 1주 후 방출될 수 있다.
조직 공간의 유체 중의 결합제의 용해도로 결합제의 용해가 제공되어 형성된 고체로부터 약제 입자를 방출할 수 있다. 결합제 및 결합제의 친수성, 분자량 및 결정화도에 관한 이의 용해도의 선택은 목적하는 용해 속도에 대하여 조정될 수 있다. 결합제는 또한 친수성 첨가제, 예를 들면, 염, 덱스트란 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유하여 수 흡수도 및 후속적인 용해를 가속화할 수도 있다.
기타 결합제가 조직 공간의 이온 환경에 의하여 작용하여 용해를 제공하며, 예를 들면, 알긴산나트륨 등의 이온 가교결합 중합체에 의하여 제공될 수 있다. 기타 결합제는 온도에 의한 조직 공간 중의 용해에 대하여, 예를 들면, 용융 전이 온도가 실온, 약 20℃를 초과하고 안구 조직 공간내 온도, 약 37℃ 이하인 지질 및 지방산으로 촉발될 수 있다. 이러한 지질 및 지방산은, 이들로 제한되지는 않지만, 카프르산, 에루크산, 1,2-디네르보노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dinervonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디펜타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dipentadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine) 및 이들의 혼합물을 포함한다.
복수의 약제 함유 입자(102)를 포함하는 형성된 고체(100)는 플러그, 관 또는 실린더의 형상일 수 있다. 일 양태에서, 형성된 고체는 조직 공간내 형성된 고체의 배치를 위하여 사용되는 대략적으로 니들 또는 캐뉼라의 내경인 직경을 갖는 세장형 본체이다. 직경은 20게이지 니들 또는 캐뉼라에 상응하는 0.60㎜ 내지 30게이지 니들 또는 캐뉼라에 상응하는 0.159㎜의 범위일 수 있다. 입자의 약제 용량 및 약제 함량에 따라, 형성된 고체는 길이가 1 내지 50㎜(예를 들면, 1 내지 25㎜) 범위일 수 있다. 주사된 형성된 고체의 용적은 0.1 내지 10㎕(예를 들면, 0.1 내지 5㎕)의 범위일 수 있다.
약제 함유 입자의 작은 크기로 인하여, 입자로부터의 약제 방출은 지나치게 신속하여 눈에 투여 후 지속적 약제 효과를 제공할 수 없다. 본 발명의 목적은 방출 동역학이 연장된 약제 함유 입자(즉, 조절된 방출 제형)를 제공하는 것이다. 일 양태에서, 약제는 중합체 매트릭스 없는 약제와 비교하여 약제 방출을 감속시켜 약제에 대한 불량한 확산 경로를 생성하는 중합체 매트릭스로 혼입된다. 일 양태에서, 약제 입자(102)는 중합체 또는 기타 화합물 등의 배리어(104)로 피복된다. 배리어 물질은 통상적으로 약제와 상이한 화학적 특성을 가져서 약제가 배리어 피막을 통하여 즉시 용해되지 않고 배리어 피막이 없는 약제 입자와 비교하여 약제 방출이 감속된다. 배리어 피막의 한 가지 선택 방법은 약제와 상이한 분배 계수 또는 log P를 갖는 물질로, 증가된 차이는 약제 방출에 대한 증가된 배리어를 제공한다. 일 양태에서, 약제의 개별적인 입자는 약제와 비교하여 증가된 수 용해도 또는 감소된 log P를 갖는 배리어 피막으로 피복되어 각각의 입자상에 배리어 피막을 형성한다. 배리어 물질은 이들로 제한되지는 않지만, 산 말단 폴리락트산-글리콜산 공중합체, 폴리락트산-폴리에틸렌 글리콜 공중합체 및 폴리카프로락톤-폴리에틸렌 글리콜 공중합체를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 약제의 개별적인 입자는 약제와 비교하여 감소된 수 용해도 또는 증가된 log P를 갖는 배리어 피막으로 피복되어 각각의 입자상에 이들로 제한되지는 않지만, 소수성 중합체, 지질, 지방산 또는 스테롤을 포함하는 배리어 피막을 형성한다. 약제 입자는 입자 피막에 대한 공지된 수단들 중의 어느 것에 의해서라도, 예를 들면, 분무 건조, 정전 분무 또는 화학 증착에 의하여 피복될 수 있다. 도 3a 및 도 3b에 도식적으로 나타낸, 일 양태에서, 형성된 고체 또는 반고체 물질(100)은 배리어 물질(108), 예를 들면, 가용성 중합체 또는 기타 피막으로 캡슐화되거나 피복된 복수의 약제 입자(107)를 포함하여 약제 방출 특성 및/또는 기계적 특성을 개질시킨다.
조성물의 약제는 주로 복수의 입자에 함유되어 있지만, 일부 약제는 또한 부형제로 제형화될 수도 있다. 부형제 중의 약제는 가공 또는 저장 동안 입자로부터 약제의 추출 또는 확산을 방지하는 작용을 할 수 있다. 부형제 중의 약제는 또한 속방성 성분을 약제 제형에 제공하여 약제의 치료 효과를 개시하는 한편, 입자 중의 약제가 지속적 전달을 제공하여 치료 효과를 유지하도록 하는 작용을 할 수도 있다.
일 양태에서, 약제 조성물은 약제와 생분해성 또는 생부식성 물질을 포함하는 부형제를 포함한다. 생분해성 또는 생부식성 물질은 예를 들면, 이들로 제한되지는 않지만, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리카프로락톤 공중합체, 폴리카프로락톤-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산-글리콜산 공중합체, 산 말단 폴리락트산-글리콜산 공중합체 또는 폴리락트산-글리콜산-에틸렌 옥사이드 공중합체, 젤라틴, 콜라겐, 글리코스아미노글리칸, 셀룰로스, 화학적으로 개질된 셀룰로스, 덱스트란, 알기네이트, 키틴, 화학적으로 개질된 키틴, 지질, 지방산 또는 스테롤로 구성될 수 있다. 약제는 복수의 약제 결정으로서 생분해성 또는 생부식성 물질에 분산될 수 있다. 약제는 무정형 고체 분산물 및 약제 결정 둘 다로서 생분해성 또는 생부식성 물질에 분산될 수 있다. 약제는 무정형 고체 분산물 및 약제 결정 둘 다로서 생분해성 또는 생부식성 물질에 분산될 수 있다. 약제 조성물은 안구 조직 공간으로의 주사용 세장형 고형 본체의 형상이다. 세장형 본체로부터의 약제의 방출은 약제가 눈의 조직으로 확산하도록 하고 조직 공간내 유체의 유동의 도움을 받을 수 있다. 약제가 고체 무정형 분산물의 형태인 경우, 생분해성 또는 생부식성 물질은 목적하는 약제의 양 및 약제의 방출 특성을 제공하도록 선택된다. 약제가 분산된 약제 결정의 형태인 경우, 약제의 양, 생분해성 또는 생부식성 물질 특징 및 약제의 결정 형태는 목적하는 약제의 양 및 약제의 방출 특성을 제공하도록 선택될 수 있다. 약제 결정이 또한 부형제로 피복되어 약제 조성물의 약제 방출 속도를 감소시킬 수 있다.
조성물을 조직 공간으로 위치시키기 위하여, 세장형 본체 형상의 조성물은 조성물이 주사 장치에 의한 주사용 물질인 적합한 내경을 갖는 니들 또는 캐뉼라를 포함하는 주사기 장치에 위치시킨다.
장치는 원단에 중공 니들을 갖는 세장형 본체, 근단(proximal end)에 슬라이딩 가능한 플런저 및 니들과 플런저 사이에 존재하는 주사되는 물질용 저장소를 포함한다. 저장소는 니들을 통하여 전달되는 주사 물질을 수용하는 형태이다. 특히, 주사 물질은 본 발명의 약제 조성물이다.
플런저는 주사 물질을 니들을 통하여 목적하는 조직 위치로 푸시하는 작용을 한다. 힘 부재를 갖는 플런저는 주사력을 주사 물질로 제공하는 형태이다. 힘 부재는 플런저에 기계적으로 연결된 스프링을 포함할 수 있다. 힘 부재는 장치의 세장형 본체 내에 적어도 부분적으로 존재할 수 있다. 플런저는, 주사 물질을 저장소에 넣은 후, 안구 조직으로 삽입 전, 및 주사 물질을 눈으로 주사하기 전, 주사력이 장치 내의 주사 물질에 가해지도록 스프링 또는 가압 기체 저장소 등의 힘의 근원(source)에 기계적으로 연결된다. 조직 계면으로서 작용하기도 하는, 원위 씰을 포함하는 원위 부재는 니들의 원단에 고정된다. 원위 부재는 니들의 원위 팁에 이동 가능하게 고정되며, 여기서 이는 니들의 원단을 폐쇄하여 니들 팁으로부터 주사 물질의 경로를 차단한다. 일부 양태에서, 원위 부재는 루멘을 가져서 니들의 외경 위로 피팅한다. 일부 양태에서, 원위 부재는 기타 수단을 통하여 니들의 원위 팁에 고정된다. 원위 부재의 원위 씰은 니들의 팁에 원위이고, 장치가 눈의 표면에 위치하고 사용자에 의하여 압축됨에 따라 니들에 의하여 관통되는 형태이다. 니들은 원위 씰을 관통하고 안구 조직으로 삽입되어, 저장소로부터 니들을 통하여 눈으로의, 주사 물질의 유동 경로 또는 전달 경로를 개방한다. 수득한 자체 구동 주사 메커니즘은, 니들 삽입의 배향 및 속도에 상관 없이, 니들이 조직에 위치한 경우, 즉각적으로 주사 물질용 전달 경로의 개방을 보장한다.
일 양태에서, 원위 부재는 관형 원위 하우징에 장착된 원위 씰 및 조직 계면을 포함한다. 관형 원위 하우징은 니들의 외부에 피팅시키고, 이의 길이를 따라 일부 지점에서 니들의 표면에 밀봉될 수 있다. 일 양태에서, 하우징은 하우징과 니들 사이에 압축된 탄성중합체성 부재에 의하여 밀봉될 수 있다. 그러므로, 탄성중합체성 부재는 환형일 수 있다. 일 양태에서, 탄성중합체성 부재는 장치의 본체와 하우징 사이에 압축될 수 있다. 탄성중합체성 부재는 하우징의 근단 또는 이 부근에 위치할 수 있다. 일 양태에서, 탄성중합체성 부재는 하우징과 니들 사이에 씰로서 작용한다. 일 양태에서, 탄성중합체성 부재는 하우징 이동을 근위 방향으로 제한하여 니들이 조직을 관통함에 따라 조직 계면에 의하여 조직 표면에 대하여 힘을 가하는 마찰 부재 또는 성분으로서 작용한다. 일부 양태에서, 원위 부재는 조직 계면 및 원위 씰을 포함하고, 원위 하우징 없이 니들의 외부에 슬라이딩 가능하게 부착된다.
원위 씰과의 조직 계면, 또는 부착된 하우징 및 원위 씰과의 조직 계면을 포함하는 원위 부재는 니들의 원위 팁에 부착되지만 폐쇄된 원위 씰로 인하여 니들의 말단으로부터 근위로 슬라이딩 가능하거나 자유롭게 이동 가능하지 않다. 주사 물질을 장치에 가중시킨 후, 물질은 힘의 근원으로부터의 압력을 받지만 원위 씰을 통하여 이동할 수 없다. 조직 계면은 눈의 표면상에 위치시키고 장치는 수동으로 전진시켜, 니들을 원위 씰을 통하여 그리고 그 다음은 눈의 외부 표면을 통하여 하부의 조직으로 밀고 들어간다. 원위 씰의 관통 이후 원위 부재는 니들의 말단으로부터 근위로 슬라이딩 가능하게 되어 조직으로의 니들의 전진 동안 눈의 표면상에 조직 계면을 유지시킨다. 니들의 원위 팁이 원위 씰을 통하여 관통하는 경우, 힘의 근원은 니들 팁으로부터 조직으로의 주사 물질의 방출(expression)을 즉시 가능하게 한다.
일 양태에서, 조직 계면 및 원위 씰은 니들 주위에 배치된 하우징에 고정된다. 하우징은 하우징의 근단에 있는 장치의 본체의 원단에 고정된 원주형 부재로 구성될 수 있다. 하우징은 접이식, 왜곡성 또는 변형성 부재를 함유할 수 있으며, 이는 하우징의 원단이 니들을 따라 슬라이딩 가능하게 철회되도록 하고, 이로부터 차례로 니들 팁이 원위 씰을 투과하게 된다. 일부 양태에서, 원위 부재는 기타 수단을 통하여 니들의 원위 팁에 고정된다.
일 양태에서, 장치는 원단의 중공 니들 및 근단의 슬라이딩 가능한 플런저를 갖는 세장형 배럴을 포함한다. 니들의 루멘은 니들의 내부 루멘과 동일하거나 작은 직경을 갖는 세장형 본체 형상의 주사 물질용 저장소로서 작용한다. 플런저는 수동으로 또는 스프링 또는 가압 기체원 등의 힘 부재로 작동되어, 장치의 원위 팁이 공간에 이를 때 플런저를 푸시하고, 주사 물질을 조직 공간으로 배출할 수 있다.
장치 메커니즘의 작동으로 주사 물질용 경로가 개방되어 니들의 표적 조직으로의 진입 직전에 발생하는 원위 씰을 통한 관통 즉시 주사 물질이 니들의 팁으로부터 빠져나온다. 주사 물질은 니들 팁에 의한 원위 씰의 관통 전 가압하에 있으므로, 주사는 조직 계면을 통한 니들의 배치 및 후속적 전진에 의해서만 촉발된다. 이로부터 오로지 표적 조직으로 진입하는 니들 팁으로 인한 주사 작용의 타이밍의 정밀한 자동 조절이 가능하다. 수득한 자체 작동되는 메커니즘으로 개별적인 조절 메커니즘, 예를 들면, 주사 장치의 본체에 대한 밸브 또는 트리거(trigger)가 필요하지 않게 되고, 따라서 손가락을 특수하게 위치시키거나 제2의 손을 사용할 필요 없이 주사 물질을 투여할 수 있다. 장치는 이로써 주사를 한 손으로 수행할 수 있도록 하여, 의사의 다른 손이 눈을 안정화시키거나 주사를 용이하게 하는 다른 행동을 취할 수 있도록 한다. 자체 구동 주사 메커니즘으로 또한 사용자가 언제 주사를 시작할 지 결정할 필요가 없게 되어, 이는 표적 조직 공간이 작은 표적 크기, 시각화 결핍 및 해부 변동성으로 인해 위치시키기 곤란한 경우 특히 유용하다.
당해 장치로 사용자는 사용 동안 니들의 위치를 정밀하게 조절할 수 있다. 니들은 장치에 대한 본체에 고정되어 장치가 본체에 의하여 지탱되는(held) 경우 니들의 원위 팁을 직접 조절할 수 있다. 주사력은 힘 부재에 의하여 제공되므로, 장치의 플런저는 장치를 잡은 손으로 지탱되거나 촉발되거나 구동될 필요가 없어, 장치가 자연적인, 매우 조절 가능한 위치에서, 예를 들면, 필기구 또는 메스(scalpel)와 함께 잡거나 사용될 수 있다. 일반적으로, 니들은 장치의 세장형 본체 또는 배럴(barrel)에 평행하게 배열된다.
일단 장치가 원위 씰의 관통 및 눈으로의 삽입에 의하여 활성화되면, 주사 물질은 주사 물질을 수용하는 공간에 니들의 원단이 이를 때까지 눈으로 유동하거나 이동할 수 없다. 공막 조직은 특히 매우 회복력 있고, 니들 팁의 맥락막상 또는 눈썹상 공간으로의 통과 동안 니들 팁을 유효하게 밀봉하고, 따라서 공막의 독특한 특성으로 인해 주사 물질이 공막으로 진입하지 못하게 될 수 있다. 일단 맥락막상 공간 또는 눈썹상 공간 등의 하부 공간에 니들이 이르면, 주사 물질은 유동하거나 니들에서 빠져나와 전달될 수 있다. 이러한 메커니즘에 의하여 주사 물질은 니들의 원위 팁에서 주사 물질을 수용할 수 있는 위치를 향한다. 주사 물질의 전달은 조직 계면에 의하여 추가로 유도될 수 있다. 조직 계면은 눈의 표면에 임의로 힘을 가하여 눈의 표면에 있는 니들 관의 씰링을 보조할 수 있다. 적합한 니들 길이 및 배향으로, 장치는 결막하 공간, 후-테논 공간, 맥락막상 공간, 눈썹상 공간, 망막하 공간, 유리체강 또는 전방으로 주입하는 데 사용될 수 있다.
주사 물질은 일반적으로 고체 또는 반고체 물질, 특히 본 발명의 가요성 약제 조성물이다. 물질은 니들의 원단에서 원위 부재에 의하여 제공된 원위 씰과 접촉한 고체 또는 반고체의 원단을 갖는 니들의 루멘으로 가중될 수 있다. 니들은 장치의 본체와 근위로 연장되어 주사 물질의 연장 길이를 제공할 수 있다. 플런저는 니들의 근단으로 삽입되어 플런저의 원단을 주사 물질의 근단과 접촉하도록 한다. 플런저의 배치는 플런저에 작용하는 압축 스프링과 같은 힘 부재를 예비가중시켜 물질에 주사력을 제공한다. 일 양태에서, 힘 부재는 장치에 자체 포함되거나 장치의 본체에 통합된다. 주사 물질은 저장소와 유체 연결된 커넥터, 밸브 또는 격막을 통하여, 주사기와 유사한 방식으로, 장치의 저장소 부분에 넣을 수 있다. 장치내 주사 물질의 배치는 저장소내 주사 물질에 주사력을 제공하는 플런저에 작용하는 압축 스프링과 같은 힘 부재를 예비가중시킨다. 기타 메커니즘은 주사력을 활성화시키기 위하여 제공될 수 있다. 예를 들면, 주사력은 장치의 외부로부터 힘 부재를 압축시키는 메커니즘에 의하여 활성화될 수 있다. 또 다른 선택에서, 주사력은 사용전 구속력 부재 또는 기체를 기계적으로 방출하여 활성화시킬 수 있다.
저장소, 니들 및 플런저의 크기는 전달되는 주사 물질의 용적에 적합하게 크기 조절될 수 있다. 본 발명의 고체 또는 반고체 주사 물질에 대하여, 니들 및 잠재적으로 장치의 본체로의 니들의 연장은 저장소로서 작용할 수 있다. 니들 및 플런저는 예를 들면, 0.1 내지 8㎕ 범위의 고체 또는 반고체 전달 용적에 대하여 크기 조절될 수 있다.
니들은 통상적으로 20 내지 40게이지(예를 들면, 외경 0.91㎜/ 내경 0.6㎜ 미만)의 범위의, 주사 물질을 니들의 루멘으로 통과시키는 직경을 갖는 강성 물질을 포함하며, 여기서 니들의 길이는 의도된 조직에 이르면서 투여되는 조성물의 목적하는 용량에 대한 충분한 용적을 제공하기에 적합하다. 니들은 장치의 본체 또는 배럴에 고정되고, 일반적으로 본체에 관하여 슬라이딩되거나 이동되지 않아서 조직의 관통 동안 니들 깊이의 정밀한 조절을 제공한다. 니들은 주사 장치의 본체로 근위로 연장하여 주사 물질에 대해 충분한 용적을 제공할 수 있다.
니들의 원위 팁은 경사지거나 날카로워서 관통을 도울 수 있다. 베벨각(bevel angle)은 특정 표적으로의 진입을 용이하게 하도록 디자인될 수 있다. 예를 들면, 18° 베벨각의 짧은 베벨은 결막하 또는 후-테논 공간 등의 보다 협소한 공간으로 주사하는 데 사용될 수 있다. 15° 베벨각의 중간 베벨 니들은 맥락막상 또는 눈썹상 공간 등의 공간으로 주사하는 데 사용될 수 있다. 더 긴 베벨, 예를 들면, 12° 베벨각은 전방 또는 후방으로 주사하는 데 사용될 수 있다.
일 양태에서, 원위 부재는 원위 부재의 루멘 내에 상호보완적 베벨로 디자인되어 니들 베벨에 대한 원위 씰의 근접한 동치(close apposition)를 제공한다. 니들의 베벨은 원위 부재의 루멘내 베벨로 정렬되어 있다. 원위 부재의 가장 원부는 평평하거나 경사져서 조직 관통 동안 니들의 배향에 도움을 주어 특정한 주사 표적에 이르는 데 도움을 줄 수 있다. 예를 들면, 원위 부재의 경사진 조직 접촉 표면은 결막하 공간, 후-테논 공간 및 맥락막상 공간의 일부 부위 등의 더 작은 주사 깊이를 갖는 조직 표적으로의 주사 표적화에 도움을 줄 수 있다. 원위 부재의 조직 접촉 표면의 각도는 수직 삽입에 대한 원위 부재의 축으로부터 90° 내지 축으로부터 15°의 범위일 수 있다.
니들은 금속, 세라믹, 고 계수 중합체 또는 유리로부터 구성될 수 있다. 조직내 니들의 길이는 주사에 대한 표적 위치와 해부 변동성으로 인한 표적 위치내 변동을 매칭시키도록 선택된다. 니들의 유효한 전장(full length)은 원위 부재가 전체 근위 이동을 달성한 경우, 조직 계면의 원위 표면에 대한 니들 원위 팁의 길이이다. 원위 부재는 주사 동안 니들상에서 슬라이딩 가능하게 이동하여, 조직으로의 전진 동안 원위 부재를 통한 니들 돌출의 진행적 길이 증가를 가능하게 한다. 주사 물질은 일단 니들이 니들의 유효 전장 미만일 수 있는 적합한 위치에 이르면, 자동적으로 주사된다. 힘의 방출 및 주사에 대한 결과적인 시간은 주사 물질의 특성 및 플런저 힘 부재로부터의 힘의 양에 따라 약 0.1 내지 2초만에 신속하게 발생한다. 주사 시간 또한 플런저의 전진에 연결된 댐핑(damping) 또는 마찰 메커니즘에 의하여 조절되어 플런저의 속도를 제한할 수 있다. 힘 부재로부터의 힘의 방출은 니들의 추가의 전진에 대한 필요가 없는 가시적이면서 촉각적인 피드백으로 의사와 소통한다. 신속한 주사 사례는 의사에게 니들 전진을 중단시키기에 충분한 시간을 제공하여, 환자마다의 조직 두께상의 차이를 수용하는 유효한 가변적 니들 길이를 수득하도록 한다. 가변적 니들 길이 및 주사의 자체 작동은 특히 통상적으로 개방 공간이 아닌 공간, 예를 들면, 결막하 공간, 후-테논 공간, 맥락막상 공간 및 눈썹상 공간으로의 주사에 유용하다. 결막하 공간 및 후-테논 공간에 대하여, 니들 유효 전장은 니들 삽입 각도에 따라 0.35 내지 2㎜의 범위이다. 맥락막상 공간 및 눈썹상 공간에 대하여, 니들 유효 전장은 삽입 각도에 따라 1 내지 4㎜의 범위이다. 유리체강에 대하여, 니들 유효 전장은 10 내지 15㎜의 범위이다. 유효 니들 전장은 예를 들면, 0.3 내지 3㎜, 0.35 내지 2㎜, 1 내지 4㎜, 10 내지 15㎜일 수 있다.
일 양태에서, 원위 부재는 눈의 표면상에 씰을 유지하는, 조직 표면에 대하여 원위로 향하는 밀봉력(sealing force)을 적용한다. 일 양태에서, 원위 부재는 조직 표면과 접촉을 유지하지만 눈의 표면상에 씰을 유지하는, 조직 표면에 대하여 원위로 향하는 밀봉력을 적용하지 않는다. 일 양태에서, 원위 부재는 니들의 원위 팁에 의하여 원위 부재의 원위 씰의 관통 동안 눈의 표면과 접촉하지만 원위 씰을 통하여 안구 조직으로의 니들 관통 후 눈의 표면과의 접촉을 유지하지 않는다. 조직 계면 및 원위 씰은 물질의 코어링(coring) 없이 니들 관통을 가능하게 하는 연성 중합체, 고무 또는 기타 물질을 포함할 수 있다. 조직 계면 및 원위 씰 물질은 니들의 안구 조직으로의 삽입 동안 눈의 표면에 대한 씰과 또한 니들이 원위 씰을 통하여 전진할때까지 니들로부터의 주사 경로에 대한 씰 둘 다에 대한 순응성을 제공하도록 선택된다. 일단 니들이 원위 씰을 관통하면, 니들은 외부 안구 조직을 통하여 전진하여 목적하는 주사 부위에 이른다. 조직 계면 및 원위 씰은 눈의 표면상에 잔존한다. 원위 씰은 충분히 회복력이 있어서 원위 씰을 통하여 니들의 전진 전에 가압하에 주사 물질에 의한 파열을 방지한다. 니들의 경로내 원위 씰의 일부는 또한 충분히 얇아서 힘을 과도하게 적용하지 않고 니들에 의한 관통을 가능하게 한다. 원위 씰은 통상적으로 니들에 의하여 투과되는 부위의 두께가 250 내지 1500μ의 범위이다.
일 양태에서, 밀봉력은 장치의 본체와 원위 하우징 또는 원위 부재의 근단 사이의 압축 스프링에 의하여 제공된다. 일 양태에서, 조직 계면은 원위 부재내 탄성적으로 압축성 부재 또는 조직 계면의 압축에 의하여 밀봉력을 제공한다. 일 양태에서, 원위 부재는 니들 전진 동안 길이를 탄성적으로 감소하도록 하여 밀봉력을 적용하는 형태이다. 일 양태에서, 원위 부재내 또는 주위에 배치된 마찰 부재는 원위 부재를 근위로 이동시키는 데 필요한 힘을 증가시켜 조직 계면의 눈 표면과의 접촉을 촉진시키고, 니들 전진 동안 눈 표면에 대한 씰을 유지시킨다. 니들에 대한 원위 부재의 마찰은 니들 전진 동안 원위 부재의 근위 이동에 관하여 조정될 수 있다. 마찰 증가는 니들 길이를 따라 계면의 근위 이동 동안 조직 계면에 의하여 적용되는 힘의 양을 조정하는 원위 부재와 니들의 외부 표면 사이의 증가된 접촉 또는 표면 텍스쳐(texture)에 의하여 수득될 수 있다. 마찰은 니들을 따르는 원위 부재의 이동 경로를 따라 변화될 수 있다. 고 마찰이 원위 부재의 이동의 초기 경로동안 제공되어 니들의 안구 조직으로의 초기 삽입 동안 눈의 표면에 조직 계면을 접촉시키는 것을 촉진시킬 수 있고, 마찰은 니들 베벨의 길이에 상응하는 니들의 길이가 안구 조직으로 삽입된 후 감소될 수 있다. 고 마찰의 부위의 영향하의 원위 부재의 이동 길이는 0.3 내지 2㎜의 범위이다.
일 양태에서, 원위 부재는 하나 이상의 접이식 부재에 의하여 장치의 본체에 부착된다. 접이식 부재는 길이가 증가되지 않도록 하여 원위 씰의 관통 전에 주사 물질에 적용되는 주사력으로 인하여 원위 씰이 니들의 팁으로부터 변위되는 것을 방지하는 형태이다. 접이식 부재는 길이를 감소시켜, 니들의 조직으로의 전진 동안 원위 부재의 근위 이동을 가능하게 한다. 일 양태에서, 접이식 부재는 원위 부재의 근위 이동 동안 니들로부터 변형되거나 구부러지거나 접힐 수 있는 하나 이상의 세장형 지주(elongated strut)를 포함한다. 일 양태에서, 접이식 부재는 절단되어 배관의 축 방향을 따라 개구를 형성하는 니들에 동심인 배관의 구획을 포함하여 접이식 지주를 형성한다. 접이식 지주의 형상 및 형태는 접이식 부재의 목적하는 힘-변위 특징을 제공하도록 조정될 수 있다. 일 양태에서, 접이식 부재는 단위 변위당 증가하는 스프링과 같은 힘에서 변위와 독립적인 일정한 힘으로 전이시키는 밀봉력을 제공하여 눈으로의 추가의 니들 전진으로 조직 계면과 원위 씰을 힘의 과도한 적용 없이 눈 표면에 밀봉 접착한 상태로 유지시킨다. 일정한 힘으로의 전이는 니들 베벨의 길이가 안구 조직으로 삽입된 후 발생하는 것으로 디자인되고, 이는 0.3 내지 2㎜의 접이식 부재의 압축 또는 접힘에 상응한다. 일 양태에서, 접이식 부재는 니들의 안구 조직으로의 초기 삽입 동안 눈의 표면에 대한 조직 계면의 접촉을 위해 제공되지만, 니들의 베벨이 완전히 조직으로 삽입된 후 접혀서 니들을 따른 원위 부재의 근위 이동에 대한 저항을 거의 또는 전혀 제공하지 않는다. 접이식 부재는 관형 형태로 부품으로부터 조립되거나 대안적으로는 레이저 기계가공된 니켈 티탄 합금(니티놀) 관 등의 배관의 단편으로부터 절단될 수 있다. 접이식 부재는 세장형 본체와 원위 부재 사이에, 예를 들면, 원위 부재의 하우징(존재하는 경우)과 배럴 사이에 배치될 수 있다.
조직 계면 및 원위 씰에 적합한 물질은, 이들로 제한되지는 않지만, 천연 고무, 실리콘 고무 및 열가소성 탄성중합체, 예를 들면, 폴리우레탄을 포함한다. 고무 또는 탄성중합체의 강성은 조직 표면에 대한 순응성과 니들의 원단의 루멘의 밀봉의 적합한 조합을 제공하도록 선택될 수 있다. 고무 또는 탄성중합체는 주사 물질의 방출을 촉발시키는 니들의 원위 팁에 의하여 관통할 수도 있어야 한다. 쇼어(Shore) A 경도계가 25 내지 90인 고무 또는 탄성중합체는 밀봉 부재로서 사용하기에 적합하다. 원위 하우징에 적합한 물질은, 이들로 제한되지는 않지만, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리카보네이트, 폴리설폰, 폴리에테르에테르케톤, 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌, 폴리스티렌, 폴리아미드 및 폴리우레탄을 포함한다. 원위 접이식 부재에 적합한 물질은, 이들로 제한되지는 않지만, 스테인레스 강, 스프링 템퍼(spring temper) 강, 초탄성 니켈 티탄 합금, 코발트 크롬 합금, 오일-템퍼 크롬 실리콘 및 폴리에테르이미드를 포함한다. 일 양태에서, 장치의 배럴은 저장소를 함유하고, 사용 동안 장치를 홀딩하기 위한 외부 표면을 제공한다. 저장소는 니들의 원단상에서 근단까지 부착된 관형 실린더를 포함할 수 있으며, 플런저는 관형 본체의 루멘에 슬라이딩 가능하게 배치된다. 저장소는 또한 주사 물질을 함유하는 카트리지의 삽입을 위하여 제공될 수도 있고, 여기서 장치의 플런저는 카트리지의 근단에서 슬라이딩 가능한 씰을 이동시켜 주사 물질을 전달한다. 본체는 의학 용도에 적합한 다양한 열가소성 물질, 예를 들면, 폴리프로필렌, 폴리카보네이트, 폴리설폰, 폴리에틸렌, 사이클릭 폴리올레핀, 폴리스티렌 및 폴리메틸메타크릴레이트로부터 제작될 수 있다. 본체는 텍스쳐 또는 손가락 자극(finger indentation)과 같은 외부 특징(feature)을 포함시켜 사용자가 보다 인체공학적으로 쥐고 장치를 사용하도록 할 수 있다. 본체는 눈금(index) 또는 측정 표식을 포함시켜 전달되는 물질의 양의 표시를 제공할 수 있다. 본체는 투명 물질 또는 투명 물질의 구획을 포함시켜 저장소내 주사 물질의 가시화 또는 플런저의 이동을 가능하게 하여 주사 결과를 가시적으로 나타낼 수 있다. 플런저는 저장소 하중 및 주사 물질의 방출의 가시화에 도움을 주는 표식을 가질 수 있다.
본 발명의 양태에서, 장치는 주사력을 제공하기 위한 수단을 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 상기 수단은 예를 들면, 사용자에 의하여 (직접적으로 또는 간접적으로)"짜거나" 압축되어 물질의 주사를 수행할 수 있는 압축성 저장소를 갖는 주사기일 수 있다. 대안적으로, 바람직한 양태에서, 수단은 편향 수단 또는 힘 부재(예: 압축 스프링 또는 가압 기체)를 갖는 플런저이다.
장치는 일회용이고/이거나 단일 사용용일 수 있다. 대안적으로 장치는 재사용 가능할 수 있다.
원위 씰은 사용자에 의한 활성화 전 장치가 준비될 때(주사 물질의 저장소로의 삽입에 의하여) 니들 또는 저장소로부터 주사 물질이 빠져나가는 것을 방지하는 작용을 한다. 이는 니들 루멘과 장치의 외부 사이의 밀봉 씰(hermetic seal)에 의하여 달성될 수 있다. 이러한 밀봉 씰은 니들 팁과의 직접 접촉 상태의 씰에 의하여 달성되거나, 니들 팁 위에 위치시 니들 샤프트 주위에 액밀 씰을 제공하도록 적합하게 크기 조절된 원위 부재 하우징을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들면, 니들의 외경은 하우징의 내경과 상호 보완적이어서 씰을 제공할 수 있다.
당업자는 유동성, 반고체 및 고체 주사 물질 사이의 차이를 인정할 것이다. 어떠한 주사 물질이라도 예를 들면, 물질의 동점성이 20℃에서 약 0.002㎡/s 미만인 경우, 유동성이라고 기재될 수 있다. 주사 물질은 예를 들면, 물질의 동점성이 20℃에서 약 0.002㎡/s 초과인 경우, 반고체라고 기재될 수 있다.
일반적으로 말하자면, 위에서 기재된 바와 같이, 장치는, 일단 원위 씰이 니들에 의하여 관통되고 니들이 눈내 목적하는 전달 부위(예: 맥락막상 공간 또는 눈썹상 공간)에 이르면, 주사 물질이 자동적으로 방출되도록, 압력 또는 힘이 주사 물질상에 위치하므로 준비된다. 이러한 방법으로, 장치는 한 손으로 작동할 수 있다. 사용자에 의하여 적용될 필요가 있는 유일한 힘은 니들이 원위 씰 및 그 다음 눈 조직을 관통시키도록 하는 관통 힘이다. 니들 길이는 적합하게 디자인되어 눈내 상응하는 깊이에서 특정 주사 부위를 표적화할 수 있다. 일부 양태에서, 장치는 일단 장치가 준비되면 니들상에 원위 부재를 보유하는 보유 수단을 포함할 수 있다.
물질의 주사 전, 원위 부재는 일반적으로 세장형 본체 또는 배럴과의 직접 물리적 접촉 상태에 있지 않다. 사실상, 원위 부재의 근단과 세장형 본체 또는 배럴의 원단(및 존재할 수 있는 어떠한 압축성 부재의 디자인) 사이의 거리는 최대 주사 깊이를 결정하도록 배열될 수 있다. 예를 들면, 장치의 작동 동안, 원위 씰이 눈에 대하여 가압됨에 따라, 원위 부재 및 세장형 본체 또는 배럴은 서로를 향하여 이동할 것이다. 니들 팁을 원위 씰/조직 계면을 향하여 그리고 이를 통하여 및 환자의 눈으로 전진시키는 것이 이 동작이다. 원위 부재의 근단이 세장형 본체 또는 배럴의 원단에 대하여 인접하면(또는 일단 압축성 부재가 추가의 압축을 허용하지 않으면), 니들의 지속적 전진이 방지된다. 그러므로, 원위 부재의 근단과 세장형 본체 또는 배럴의 원단 사이의 거리는 최대 주사 깊이에 동등할 수 있다. 니들 팁과 원위 씰/조직 계면 사이의 어떠한 거리 및/또는 어떠한 압축성 부재의 사용이라도 고려할 필요가 있을 수 있다. 특히, 최대 주사 깊이는 니들 팁과 원위 씰/조직 계면 사이의 거리보다 적은 원위 부재의 근단과 세장형 본체 또는 배럴의 원단 사이의 거리에 의해서 측정될 수 있다. 따라서, 원위 부재의 위치 및 크기, 니들 및 니들 팁과 원위 부재/조직 계면(존재하는 경우) 사이의 거리는 최대 주사 깊이를 결정하도록 하는 형태일 수 있다. 당업자는 따라서 본 개시를 기반으로 하여 장치를 디자인할 수 있을 것이다.
이러한 방법으로 장치는 최대 주사 깊이를 측정하기 위한 수단을 포함하여 니들(및 이에 따라 주사 물질)의 눈으로의 주사 깊이를 조절할 수 있다. 상기 수단은 원위 부재의 근단과 세장형 본체 또는 배럴의 원단 사이의 설정 거리(원위 부재의 상대 크기, 니들, 원위 씰/조직 계면으로부터의 니들 팁의 거리, 및 존재하는 어떠한 압축성 부재의 형상 및 형태에 의하여 측정되는 바와 같음)일 수 있다. 대안적으로, 니들은 작동 동안 니들을 따라 원위 부재의 전진을 중단시키는 개별 부재(예: 원위 부재와 세장형 본체 또는 배럴 사이에 배치된 니들에 존재하는 부재, 예를 들면, 환형 릿지 또는 클램프)를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 작동 동안 니들을 따라 원위 부재의 추가의 전진을 방지하는 이러한 부재는, 주사 깊이가 사용자에 의하여 측정될 수 있도록 이동 가능할 수 있다. 이러한 양태에서, 니들은 사용자가 적합한 주사 깊이를 선택하도록 하는 표식을 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 주사 깊이는 압축성 부재, 예를 들면, 부재가 압축됨에 따라 강성률을 증가시켜 오로지 목적하는 주사 깊이를 가능하게 하는 상기 압축성 부재에 의하여, 또는 원위 부재의 근단과 세장형 본체 또는 배럴의 원단 사이의 압축성 부재의 포획과 같은, 기타 기계적 수단에 의하여 측정될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 흥미로운 조직을 표적화하기에 적합한 고정된 최대 주사 깊이를 갖는 장치를 제공한다. 고정된 최대 주사 깊이를 달성하기에 적합한 디자인은 본 개시를 기반으로 당업자에게 명백할 것이다. 물론, 주사의 깊이는 특정 허용치 내에 있을 수 있다. 주사 깊이는 본원에서 유효 니들 길이라고도 한다.
일 양태에서, 세장형 본체 형상의 약제 함유 조성물은 주사 장치에 예비 가중됨으로써, 주사 장치는 사용 전에 약제 조성물용 저장 용기로서 작용한다. 일 양태에서, 예비 가중된 장치는 주사 장치내 약제 함유 조성물의 배치 및 밀봉 후 사용을 위하여 살균한다. 살균은 열 또는 이온화 방사선 등의 확립된 살균 방법에 의하여 달성될 수 있다.
니들의 루멘 내의 세장형 고체 또는 반고체 물질을 전달하는 형태의 주사 장치의 일 양태를 도 6에 나타낸다. 장치는 근위 배럴 말단 캡(110)을 갖는, 중공 배럴(109)을 포함한다. 플런저(111)는 말단 캡을 슬라이딩 가능하게 통과한다. 푸시 샤프트 도관(112)은 플런저(111)내 루멘에 슬라이딩 가능하게 배치되고, 이는 푸시 샤프트(113)에 대한 지지체를 제공하여 푸시 샤프트가 주사 동안 버클링되는 것을 방지한다. 플런저 압축 스프링(114)은 힘 부재로서 작용하고 플런저(111) 및 푸시 샤프트(113)에 원위 방향의 힘을 제공한다. 경사 니들(beveled needle)(115)은 배럴(109)의 원단에 부착되고 고정되어, 니들(115)이 배럴(109)에 대하여 이동하지 못하여 배럴(109)의 위치를 조작시 니들(115) 팁의 위치의 직접 조절을 제공하도록 한다. 세장형 고형 본체는 니들(115)의 루멘 내에 보유된다. 푸시 샤프트(113)의 원단은 니들(115)의 루멘 내에 위치하고, 조직 계면 및 원위 씰(116)이 니들(115)의 원위 팁에 의하여 개방시 원위로 이동한다. 원위 부재는 니들(115)의 원단을 둘러싼 관형 원위 하우징(117)을 포함한다. 조직 계면 및 원위 씰(116)은 원위 하우징(117)의 원단에 부착된다.
원위 하우징(117)은 원위 단편, 중심 접이식 단편 및 근위 단편으로 구성된다. 도 7은 접히지 않은 상태의 장치의 원단을 나타낸다. 조직 계면 및 원위 씰(116)은 원위 관형 샤프트(118) 주위에 배치된다. 중심 단편은 사용 동안 조직 표면에 대하여 힘을 임의로 부여할 수 있는 접이식 부재로서 기능하는 하나 이상의 단편(119)으로 구성된다. 접이식 부재(119)는 원위 관형 샤프트(118) 및 근위 관형 샤프트(120)에 부착되거나 이와 통합된다. 근위 관형 샤프트(120)는 접이식 부재용 앵커 포인트를 제공하고 조직 계면 및 원위 씰(116)의 원위 이동을 방지하는 장치의 배럴(109)에 연결된다. 도 8은 접힌 상태의 장치의 원단을 나타낸다. 장치를 조직으로 전진시키는 힘은 접이식 부재(119)가 변형되도록 하여, 원위 관형 샤프트(118) 및 조직 계면 및 원위 씰(116)이 니들(115)을 따라 근위로 슬라이딩되게 된다. 니들(115)의 원위 팁은 조직 계면 및 원위 씰(116)을 관통하였다.
일 양태에서, 장치는 니들의 루멘 내의 세장형 고체 또는 반고체 물질 또는 이식물을 전달하는 형태이다. 도 9에 나타낸 장치 및 도 10의 장치의 세부적인 원위 팁을 참조하면, 장치는 근위 배럴 말단 캡(2)을 갖는 중공 배럴(1)을 포함한다. 플런저(3)는 말단 캡을 통하여 슬라이딩 가능하게 통과한다. 플런저는 밀봉되는 근단(4)을 갖는다. 푸시 샤프트 유도관(6)은 플런저(3)의 루멘에 슬라이딩 가능하게 배치되고, 이는 푸시 샤프트(7)에 대한 지지체를 제공하여 주사 동안 푸시 샤프트가 버클링(buckling)하는 것을 방지한다. 플런저 압축 스프링(5)은 플런저(3) 및 푸시 샤프트(7)에 대한 원위 방향 힘을 제공한다. 경사 니들(8)은 배럴(1)의 원단에 부착되고 고정되어, 니들(8)이 배럴(1)에 관하여 이동하지 못하여 배럴(1)의 위치를 조작시 니들(8) 팁의 위치의 직접 조절을 제공하도록 한다. 푸시 샤프트(7)의 원단은 니들(8)의 루멘 내에 위치하고, 조직 계면 및 원위 씰(11)이 니들(8)의 원위 팁에 의하여 개방될 때 원위로 이동한다. 니들(8)에 대한 원위 부재는 니들(8)의 원단을 둘러싼 관형 원위 하우징(10)을 포함한다. 조직 계면 및 원위 씰(11)은 원위 하우징(10)의 원단에 부착된다. 원위 하우징 스프링(9)은 배럴의 원단과 원위 하우징(10)의 근단 사이에 위치하여 원위 하우징상에 원위 방향의 힘을 제공함으로써 조직 계면 및 원위 씰(11)을 조직 표면 상으로 가압한다.
니들(8)이 전진하여 조직 계면 및 원위 씰(11)을 관통함에 따라, 원위 하우징(10)은 배럴(1)을 향하여 근위로 이동하는 한편, 니들(8)은 조직으로 전진된다. 원위 하우징 스프링(9)은 니들(8)이 조직으로 전진함에 따라, 조직 계면 및 원위 씰(11)의 압력을 유지하는 작용을 한다. 니들(8)의 팁이 눈의 외부 조직으로 통과하는 동안, 니들(8)의 루멘 내의 고체 또는 반고체 주사 물질 또는 이식물(12)은 압축 스프링(5)으로부터의 압력하에 있고, 니들(8)의 원위 팁으로부터의 경로가 개방되지만, 니들 팁으로부터 전달되는 주사 물질(12)에 대한 조직 공간이 존재하지 않는다. 일단 니들의 원위 팁이 맥락막상 공간, 눈썹상 공간 또는 유리체강 등의 목적하는 공간에 이르면, 주사 물질(12)은 니들로부터 빠져나와 공간으로 배출된다. 도 11은 비압축 상태의 장치의 원위 단편을 나타낸다. 조직 계면 및 원위 씰(11) 및 원위 하우징(10)은 비압축 원위 스프링(9)의 말단에 배치된다. 원위 스프링(9)은 배럴(1)에 앵커링(anchoring)된다. 도 12는 압축 상태의 장치의 원위 단편을 나타낸다. 장치를 조직으로 전진시키는 힘은 원위 스프링(9)을 압축시켜, 원위 하우징(11) 및 원위 씰 및 계면(11)이 니들(8)을 따라 근위로 슬라이딩하도록 한다. 니들(8)의 원위 팁은 조직 계면 및 원위 씰(11)을 관통시켰다.
일 양태에서, 장치의 원위 팁은 접이식 부재로 구성된다. 도 13에 나타낸 장치 및 도 14의 확대된 장치 원위 팁 세부사항을 참조하면, 원위 팁은 원위 단편, 중심 접이식 단편 및 근위 단편으로 구성된다. 조직 계면 및 원위 씰(23)은 원위 관형 샤프트(26) 둘레로 배치된다. 원위 관형 샤프트(26)의 내부 루멘은 관형 원위 샤프트(25)와 경사 니들(8) 사이에 공간을 밀봉하는 내부 씰(25)을 함유한다. 중심 단편은 사용 동안 조직 표면에 대한 힘을 부여할 수 있는 접이식 부재로서 기능하는 하나 이상의 단편(27)으로 구성된다. 접이식 부재(27)는 원위 관형 샤프트(26) 및 근위 관형 샤프트(28)에 부착되거나 통합된다. 근위 관형 샤프트(28)는 장치의 배럴(13)에 연결되어 접이식 부재에 대한 앵커 포인트를 제공하고 조직 계면 및 원위 씰(23)의 원위 이동을 방지한다. 도 7 및 8은, 위에서 기재한 바와 같이, 접이식 부재의 추가의 세부 사항을 제공한다.
장치의 기재된 양태는 조합하여 사용되어 고체, 반고체 또는 액체를 전달할 수 있다. 장치의 원부의 형태는 니들의 원단상 조직 계면 및 원위 씰을 포함하는 원위 부재를 포함한다. 원위 압축 스프링, 마찰 부재, 접이식 부재 또는 이들의 부재와 원위 부재와의 조합의 사용은 고체, 반고체 또는 액체의 전달에 사용될 수 있다.
고체 또는 반고체의 전달용 장치에 사용하기 위하여, 윤활제가 주사를 돕는 데 사용될 수 있다. 윤활제는 고체 또는 반고체 주사 물질 또는 니들 루멘을 피복하는 데 사용될 수 있다. 윤활제는 또한 원위 부재의 루멘에 위치시켜 윤활제가 조직으로 통과함에 따라 주사 물질의 팁 및 니들의 외부 표면을 피복할 수 있다. 적합한 윤활제는, 이들로 제한되지는 않지만, 오일, 왁스, 지질, 지방산 및 저분자량 중합체를 포함한다. 저분자량 중합체는, 이들로 제한되지는 않지만, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리실록산을 포함한다.
다양한 약제는 염증, 감염, 황반 변성, 망막 변성, 혈관신생, 증식성 유리체 망막병증, 녹내장 및 부종을 포함하는 안구 질환 및 상태의 치료를 위하여 본 발명에 의하여 눈으로 전달될 수 있다. 유용한 약제는, 이들로 제한되지는 않지만, 스테로이드, 비-스테로이드성 소염제, 항생제, VEGF 억제제, PDGF 억제제, 항-TNF α 제제, mTOR 억제제, 세포 요법제, 신경보호제, 항고혈압제, 항히스타민, 아미노스테롤 및 핵산계 요법제를 포함한다. 약제는 가용성 용액, 현탁제, 겔, 반고체, 미소구 또는 이식물의 형태일 수 있다. 일 양태에서, 약제는 제조 시간 동안 사용 전에 장치에 예비 가중된다. 주사 물질에 주사력을 제공하는 힘의 근원은 사용 직전 활성화될 수 있다. 일 양태에서, 활성화는 장치의 외부로부터, 예를 들면, 플런저에 부착된 이동성 근위 핸들에 의하여, 힘 부재를 예비가중시키는 메커니즘에 의하여, 예를 들면, 스프링을 압축시켜 달성된다. 일 양태에서, 힘의 근원은 약제가 장치에 위치될 때 제조 동안 예비 가중되고, 예비가중된 힘은 정지 메커니즘에 의하여 안정화된다. 사용 전, 정지 메커니즘이 방출됨으로써, 눈의 접촉 또는 관통 전에 주사 물질상에 힘을 위치시키고, 주사는 발명의 이전 양태에서와 같이, 조직 계면 및 원위 씰을 통하여 니들의 전진에 의하여 촉발된다.
본 발명의 일 양태에서, 이의 원단에 중공 니들을 갖는 세장형 본체를 포함하는 고체 또는 반고체 주사 물질(특히 본 발명의 약제 조성물)에 대한 주사 장치가 제공된다. 니들의 원단은 니들 상의 루멘을 밀봉하는 원위 씰을 갖는 원위 부재에 하우징되어 어떠한 주사 물질이라도 방출되는 것을 방지한다. 장치는 또한, 니들의 루멘으로부터 형성된 저장소를 포함한다. 장치는 주사 물질을 저장소로 도입하여 준비된다. 장치는 원위 부재와 세장형 본체 사이에 하우징된 접이식 부재를 갖고, 이는 니들상 원위 부재를 보유하는 작용을 하는 한편, 장치가 활성화될 때 니들의 길이를 따라 세장형 본체를 향하여 원위 부재의 압축을 가능하게 한다. 사용시, 원위 부재는 눈의 표면상에 위치되고, 사용자에 의하여 압력을 가한다. 이는 니들 팁을 원위 씰을 향하여 이를 통과하도록 함으로써, 주사 물질이 니들의 원단으로부터 분배되도록 한다. 그러나, 물질은 일단 니들 팁이 눈의 표적 조직내 보이드에 이르면 분배될 뿐이다. 장치가 준비될 때 주사 물질상에 적용되는 압력은 표적 부위에 대한 물질 주사를 한 손만을 사용하여 자동적으로 가능하게 한다. 니들 길이 및/또는 접이식 부재의 길이(및 이에 따른 원위 부재의 근단과 세장형 본체 사이의 거리)는 눈 내의 상이한 깊이에서의 상이한 공간을 적합하게 표적화하는 형태일 수 있다.
조성물의 기계적 특성은 조성물의 성공적인 배치에 중요하다. 맥락막상 공간 또는 눈썹상 공간으로의 주사를 위하여, 물질은 맥락막상 공간 아래의 맥락막 또는 눈썹상 공간 아래의 섬모체를 관통하지 않고 출혈을 생성하지 않거나, 유리체강 또는 전방으로 관통을 지속하지 않도록 하는 압축 특성을 가져야 한다. 일 양태에서, 약제 조성물은 형성된 가요성 세장형 고체이고, 여기서 고체는 맥락막 또는 섬모체의 표면에서 편향하도록 디자인된다. 형성된 세장형 고체의 원단은 맥락막 또는 섬모체와 접촉하에 전진될 때 버클링되도록 조정된다. 형성된 세장형 고체의 지속적 전진은 형성된 세장형 고체의 길이를 따라 구부러지거나 접히거나 측면상으로 변위되도록 하여 맥락막상 공간 또는 눈썹상 공간내 형성된 세장형 고체를 보유한다. 시험은 힘 670㎎ 미만의 2㎝ 길이의 세장형 고체의 버클링력이 형성된 세장형 고체에 적합하다고 입증하였다. 힘 24㎎ 내지 버클링력 634㎎ 범위의 형성된 고체는 맥락막의 관통을 방지하기에 적합한 것으로 나타났다. 일 양태에서, 형성된 세장형 고체는 조직 공간의 유체와 접촉하에 신속하게 수화되어 버클링력 또는 굴곡 강성률 등의 기계적 특성을 감소시켜, 형성된 세장형 고체가 조직 공간에서 접히거나 감기도록(coiling) 한다. 일 양태에서, 형성된 세장형 고체는 길이를 따라 더 낮은 굴곡 강성률을 갖는 개별 부위, 예를 들면, 직경 감소, 단면을 가로지른 부분 또는 완전 절단 또는 약제 함유 입자 농도가 더 낮은 영역을 갖는다. 개별 부위는 일련의 단편, 루프 또는 코일형 형태로 전이시키는 형성된 세장형 고체에 대한 수단을 제공하여 조직 공간 내에서 주사시 형성된 세장형 고체를 구부리거나 접거나 측면으로 변위시킨다. 일 양태에서, 형성된 세장형 고체는 주사기 장치에 위치시 곧은 형태로 제약되는 코일화 형태를 갖는다. 일단 배치되고 제약받지 않게 되면, 형성된 세장형 고체는 조직 공간내 코일화 형태로 되돌아간다. 일 양태에서, 형성된 세장형 고체는 말단끼리 적층된(stacked end to end) 세장형 고체 약제 함유 물질의 몇 개의 개별 단편을 포함한다.
고체 또는 반고체 조성물의 주사는 윤활제에 의하여 보조될 수 있다. 윤활제는 조성물상에 피복되거나, 조성물의 주사 경로에 위치시키거나 둘 다일 수 있다. 윤활제는 이들로 제한되지는 않지만, 지질, 지방산, 폴리에틸렌 글리콜, 계면활성제 또는 오일, 예를 들면, 저분자량 폴리실록산 중합체를 포함할 수 있다.
언급한 바와 같이, 다양한 약제가 염증, 감염, 황반 변성, 망막 변성, 혈관신생, 증식성 유리체 망막병증, 녹내장 및 부종을 포함한, 다양한 안구 질환 및 상태의 치료를 위하여 본 발명에 의하여 눈으로 전달될 수 있다. 유용한 약제는, 이들로 제한되지는 않지만, 스테로이드, 예를 들면, 덱사메타손(dexamethasone), 플루오시놀론(fluocinolone), 로테프레드놀(loteprednol), 디플루프레드네이트(difluprednate), 플루오로메톨론(fluorometholone), 프레드니솔론(prednisolone), 메드리손(medrysone), 트리암시놀론(triamcinolone), 베타메타손(betamethasone) 및 리멕솔론(rimexolone)을 포함하는, 코르티코스테로이드; 비스테로이드성 소염제, 예를 들면, 브롬페낙(bromfenac), 디클로페낙(diclofenac), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 케토롤락 트로메타민(ketorolac tromethamine) 및 네파페낙(nepafenac)을 포함하는, 살리실산, 인돌 아세트산, 아릴 아세트산, 아릴 프로피온산 및 에놀산 유도체; 아지트로마이신(azithromycin), 바시트라신(bacitracin), 베시플록사신(besifloxacin), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 에리트로마이신(erythromycin), 가티플록사신(gatifloxacin), 겐타마이신(gentamicin), 레보플록사신(levofloxacin), 목시플록사신(moxifloxacin), 오플록사신(ofloxacin), 설프아세트아미드(sulfacetamide) 및 토브라마이신(tobramycin)을 포함하는 항생제; VEGF 억제제, 예를 들면, 티로신 키나제 억제제, VEGF에 대한 항체, VEGF에 대한 항체 단편, VEGF 결합 융합 단백질; PDGF 억제제, PDGF에 대한 항체, PDGF에 대한 항체 단편, PDGF 결합 융합 단백질; 항-TNF α 제제, 예를 들면, 인플릭시맙(infliximab), 에타네르셉트(etanercept), 아달리무맙(adalimumab), 세톨리주맙(certolizumab) 및 골리무맙(golimumab)을 포함한, TNF-알파에 대한 항체, TNF-알파에 대한 항체 단편 및 TNF 결합 융합 단백질; mTOR 억제제, 예를 들면, 시롤리무스(sirolimus), 시롤리무스 효능제, 에베롤리무스(Everolimus), 템시롤리무스(Temsirolimus) 및 mTOR 키나제 억제제; 세포 요법제, 예를 들면, 간엽 세포 또는 치료 화합물을 생성하도록 트랜스펙팅(transfecting)된 세포; 신경보호제, 예를 들면, 산화방지제, 칼시뉴린 억제제, NOS 억제제, 시그마-1 조정제, AMPA 길항제, 칼슘 채널 차단제 및 히스톤-데아세틸라제 억제제; 항고혈압제, 예를 들면, 프로스타글란딘 유사체, 베타 차단제, 알파 효능제 및 카본산 탈수효소 억제제; 아미노스테롤, 예를 들면, 스쿠알라민; 항히스타민, 예를 들면, H1-수용체 길항제 및 히스타민 H2-수용체 길항제; 및 핵산계 요법제, 예를 들면, 유전자 벡터, 플라스미드 및 siRNA를 포함한다.
본 발명의 추가의 양태에서, 약제를 압출에 의하여 세장형 본체로 형성함을 포함하는, 약제 조성물의 제조방법이 제공되며, 상기 세장형 본체는 결합제 또는 부형제를 포함한다. 약제는 미소구의 형태일 수 있다. 일반적으로 약제(또는 약제 함유 미소구)는 세장형 형상으로 압출 전에 결합제 또는 부형제와 혼합된다.
본 발명의 일 양태에서, 당해 제조방법은
임의로 마이크로입자 또는 미소구 형태의, 약제 조성물을 제공하는 단계 a),
결합제를 제공하는 단계 b),
약제 조성물과 결합제를 혼합하거나 배합하여 혼합물 또는 슬러리를 형성하는 단계 c) 및
혼합물 또는 슬러리를 압출시켜 세장형 본체를 형성하는 단계 d)를 포함한다.
압출된 세장형 본체는 위에서 기재된 바와 같은 적합한 크기 및 형상을 갖는다. 약제 조성물은 적합한 중합체 부형제와 미소구로 제형화될 수 있다. 약제 조성물과 결합제를 혼합하거나 배합하여 혼합물 또는 슬러리를 형성하는 단계는 적합한 비율로 결합제 중의 약제 조성물의 제형을 포함할 수 있다. 예를 들면, 혼합물 또는 슬러리는 결합제 5 내지 50%, 예를 들면, 5 내지 25%를 포함할 수 있다.
압출 단계는 적합한 크기의 니들(예를 들면, 0.25 내지 0.6㎜의 내경을 갖고 동등한 직경의 세장형 본체를 제공하는 것)을 통하여 슬러리의 혼합물을 압출시킴을 포함한다. 제조방법은 압출된 혼합물 또는 슬러리를 눈으로의 주사에 적합한 길이(예를 들면, 1 내지 50㎜, 예를 들면, 1 내지 25㎜)를 갖는 세장형 본체로 절단하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 양태에서, 당해 방법은 버클링 역치가 감소된 하나 이상의 부위, 예를 들면, 단면 두께가 감소된 부위를 형성함을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 부위는 세장형 본체를 버클링 역치가 감소된 목적하는 위치 또는 위치들에서 압축시켜 형성될 수 있다. 이는 세장형 본체의 압출 후 또는 압출 동안 달성될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 의약에 사용하기 위한, 특히 안구용 의약에 사용하기 위한 본 발명의 약제 조성물이 제공된다. 본 발명의 추가 양태에서, 안구 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 약제 조성물이 제공된다. 안구 질환 또는 상태는 염증, 감염, 황반 변성, 망막 변성, 혈관신생, 증식성 유리체 망막병증, 녹내장 또는 부종일 수 있다. 약제 조성물은 일반적으로 주사, 특히 안구 주사에 의하여 투여된다.
일 양태에서, 눈, 예를 들면, 맥락막상 공간 또는 눈썹상 공간에 본 발명의 약제 조성물을 투여하여 안구 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 약제 조성물은 투여 위치(예를 들면, 맥락막상 공간 또는 눈썹상 공간)에서 이동하는 복수의 구형 약제 함유 입자로 용해될 수 있다. 약제 조성물은 니들 또는 캐뉼라를 사용한 주사에 의하여 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 약제 조성물은 본원에 기재된 주사 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 안구 질환 또는 상태는 염증, 감염, 황반 변성, 망막 변성, 혈관신생, 증식성 유리체 망막병증, 녹내장 또는 부종일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 주사 장치 및 본 발명의 약제 조성물을 포함하는 부품의 키트가 제공된다. 약제 조성물은 장치 조성물로 예비 가중되어 제공될 수 있다. 대안적으로, 약제 조성물은 전달 장치로의 삽입에 적합한 복수의 개별 투여 형태로 제공될 수 있다. 그러므로, 복수의 개별 투여 형태의 본 발명의 약제 조성물이 또한 제공된다.
본 발명을 이제 다수의 실시예를 참조하여 기재하며, 이는 본 발명을 설명하려는 것이고 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석하지 않는다.
실시예 :
실시예 1. 덱사메타손 함유 미소구의 제작
90% 디클로로메탄 및 10% 메탄올로 이루어진 용매 중의 폴리락트산-글리콜산의 분산물을 분무 건조시켜 덱사메타손을 함유하는 미소구를 제조하였다. 분산물을 약제 함량이 고체 20%인 4.25중량%의 고형분으로 제형화시켰다. 미소구를 수집하고 20μ 필터를 통하여 세척하여 집합 물질을 제거하였다. 수득한 약제 함유 미소구를 채취하고, 샘플을 콜터(Coulter) 입자 크기 분석기에서 입자 크기 분석에 대하여 시험하였다. 약제 함유 미소구는 15.12μ의 용적계 평균 직경을 나타내었다.
실시예 2. 덱사메타손 함유 미소구의 약제 용출
실시예 1의 미소구를 약제 방출에 대하여 시험하였다. 평균 5.2㎎의 약제 함유 미소구의 샘플을 포스페이트 완충 염수(PBS) 1.2㎖를 포함하는 에펜도르프(Eppendorf) 관에 넣고, 교반하여 현탁시켰다. 비교를 위하여, 평균 2.8㎎의 미소구를 생성하는 데 사용된 약제의 샘플을 또한 PBS 1.2㎖를 포함하는 에펜도르프 관에 넣고 교반하여 현탁시켰다. 관을 250rpm에서 혼합하면서 37℃에서 배양하였다. 1, 2, 6, 18 및 48시간의 간격으로, 관을 원심분리하고, 상청액을 약제 분석을 위하여 제거하였다. 각 시점에 대하여, 상청액 10㎕를 메탄올에 넣어 약제를 가용화시키고 수득한 약제 함량을 HPLC에 의하여 분석하였다. HPLC 방법은 C18 역상 컬럼 및 UV 검출을 사용하였고, 약제의 표준 곡선에 대하여 눈금 보정하였다. 결과는 약제 단독은 1시간까지 유체의 포화에 이르렀고 각각의 연속 시간 간격에 유체 1㎖당 약제 평균 32.7㎍을 나타내었다. 대조적으로, 약제 함유 미소구는 약제 단독에 의하여 나타낸 포화 농도에 이르지 않아서, 1, 2, 6, 18 및 48시간 기간에 3.5 내지 12.7㎍/㎖의 범위의 약제 농도를 나타내었다. 결과는 약제 함유 미소구에 대해 R = 0.998, 약제 단독에 대해 R = 0.993의 핏(fit)을 갖는 물질로부터의 약제 방출에 대한 코스마이어-페파스(Korsmeyer-Peppas) 식에 피팅되었다. 약제 함유 미소구 및 약제 단독으로부터의 누적 약제 방출 프로파일을 30일까지 플로팅된 코스마이어-페파스 식으로부터 도 2에 나타낸다.
실시예 3. 세장형 고체 조성물 함유 미소구의 제작 및 주사
폴리락트산-글리콜산으로부터 제작된 미소구를 결합제로서 평균 분자량이 360,000인 폴리비닐피롤리돈과 제형화시켰다. 미소구를 수중 10중량% 용액 중(weight solution in water)의 폴리비닐피롤리돈과 제형화시켰다. 미소구는 고형분 52.1중량%의 제형과 나머지 47.9중량%의 결합제를 포함하였다. 제형은 27게이지 니들을 통하여 플라스틱 표면으로 압출되고 건조되어 세장형으로 형성된 고체를 생성하였다. 수득한 건조 중합체 필라멘트를 절단하여 25, 27 및 30게이지 니들의 루멘으로 피팅되도록 크기 조절하였다. 금속 플런저를 고체 약제 제형에 근위인 니들에 위치시키고, 플런저를 전진시켜 고체를 각각의 니들로부터 전달하였다.
실시예 4. 장쇄형 고체 조성물 함유 미소구의 제작
폴리락트산-글리콜산으로부터 제작된 미소구를 결합제로서 평균 분자량이 360,000인 폴리비닐피롤리돈과 제형화시켰다. 미소구는 수중 10중량% 용액 중의 폴리비닐피롤리돈과 제형화시켰다. 미소구는 고형분 90.8중량%의 제형을 나머지 9.2중량%를 포함하는 결합제와 포함하였다. 제형은 27게이지 니들을 통하여 플라스틱 표면으로 압출시키고, 건조시켜 장쇄형으로 형성된 고체를 생성하였다.
실시예 5. 장쇄형 고체 조성물 함유 미소구의 용해
실시예 3 및 4로부터의 장쇄형으로 형성된 고체의 샘플을 생리학적 조건하에 디솔루팅(dissoluting)시켜 미소구를 방출하는 능력에 대하여 시험하였다. 중량이 0.67㎎인 실시예 3으로부터의 23㎜ 길이의 필라멘트를 PBS 0.5㎖를 포함한 에펜도르프 관(Eppendorf tube)에 넣었다. 중량이 1.31㎎인 실시예 4로부터의 20㎜ 길이의 필라멘트를 PBS 0.5㎖를 포함한 에펜도르프 관에 넣었다. 관을 PBS만을 함유하는 제어관으로 수욕 중에서 37℃에서 배양하였다. 유체의 유체 샘플을 교반 없이 5, 10, 20, 30 및 60분 배양에서 채취하고, 100배 및 200배 배율로 광 현미경으로 검사하였다. 5분 및 후속 시점에서, 실시예 3으로부터의 샘플을 용액 중에서 관찰된 유리 미소구만으로 디솔루팅시켰다. 실시예 4의 샘플을 용액 중의 유리 미소구로 관찰된 샘플의 단편으로 5분 및 10분에 부분 디솔루팅(dissolute) 시켰다. 20분 및 30분에서, 실시예 4의 샘플은 주로 용액 중의 유리 미소구와, 미소구 및 결합제의 일부 집합체로 이루어지는 것으로 관찰되었다. 60분에 실시예 4의 샘플은 용액 중의 유리 미소구와 미소구의 우발적인 집합체로 이루어지는 것으로 관찰되었다. 대조 샘플은 전 기간에 미소구를 전혀 나타내지 않았다.
실시예 6. 맥락막상 공간으로의 주사용 세장형 고체의 버클링 강도
실험을 수행하여 눈의 맥락막을 관통하지 않는 세장형으로 형성된 고체의 버클링 강도를 측정함으로써, 맥락막상 공간으로의 전달을 가능하게 하였다. 상이한 봉합 물질(suture material)들을 기계적 모델로서 제조하였다. 약 2㎝ 길이의 짧은 봉합 길이를 절단하고, 버클링력을 각각의 샘플에 대하여 측정하였다. 봉합 물질 및 이의 버클링력을 다음 표에 열거한다:
봉합 크기 및 유형 공칭 직경
(㎜)		 최대 버클링력
(㎎)
6-0 폴리프로필렌 1.0 106
5-0 폴리프로필렌 1.5 670
6-0 나일론 브레이드 1.0 24
5-0 나일론 브레이드 1.5 50
5-0 폴리글리콜산(PGA) 브레이드 1.5 180
4-0 폴리글리콜산(PGA) 브레이드 2.0 202
전달 캐뉼라를 제작하여 맥락막에 대한 악력하에 봉합 샘플을 유도하여 니들을 통하여 본 발명의 세장형 형성된 고체의 전달을 자극하였다. 전달 캐뉼라는 25게이지 피하주사 니들과 동등한, ID가 250μ인 폴리테트라플루오로에틸렌(Teflon®) 관으로 이루어졌으며, 이는 플라스틱 루어 허브로 접착되었다. 배관은 직경의 반, 원위 팁으로부터 5㎜에서 스카이빙(skiving)하여, 배관이 90°의 각도에서 구부러지도록 하였다. 이러한 형태로 샘플은 원단에 근접한 관으로 가중될 수 있다. 샘플은 관으로 가중된 다음, 외과용 겸자를 사용하여 전진시켰다.
사람 시신의 눈을 시험을 위하여 준비하였다. 우선 평면부 부위(pars plana region) 위로 테논 캡슐을 제거하여 눈을 준비하였다. 공막 창을 평면부 바로 위에서 출발하게 하였다. 약 5㎜×5㎜의 공막 조직의 직사각형 구획을 눈으로부터 절개하여, 맥락막으로의 직접적 접근을 허용하였다.
각각의 샘플을 우선 전달 캐뉼라 관으로 가중시켜 시험하였다. 관의 원위 팁을 표면에 수직인, 맥락막 표면으로부터 약 1㎜로 유지시켰고, 샘플을 맥락막에 접촉될 때까지 전진시켰다. 그 다음, 샘플을 거의 일정한 속도로 전진시키고, 맥락막의 어떠한 관통에 대해서라도 관찰하였다. 시험된 6개의 샘플 중에서, 최고의 버클링력을 가졌던 5-0 폴리프로필렌 봉합사가 맥락막을 즉시 관통하였다. 모든 기타 샘플은 반복 시험에서 맥락막을 관통하지 않았다. 샘플이 맥락막을 관통하지 않는 각각의 경우, 봉합사의 팁은 봉합사가 버클링될 때까지 맥락막 조직을 누르는 것으로 나타났다. 버클링점에서, 봉합사는 운반 캐뉼라를 통하여 전진됨에 따라, 맥락막에 대하여 접히고, 봉합사의 루프는 맥락막상 공간에 형성되었다. 데이터는 버클링력이 힘 670㎎ 미만인 세장형 가요성 고체가 맥락막상 공간 등의 공간에 대한 캐뉼라를 통한 운반에 적합하였음을 나타낸다.
실시예 7. 에베롤리무스 함유 미소구의 제작
디클로로메탄 중의 폴리락트산-글리콜산 공중합체와 에베롤리무스의 분산물을 총 고형분 9.3중량%로 제조하였다. 분산물을 PVA 및 2.5중량%의 수용액으로 유화시켜, 연속 수성 상 중의 중합체와 약제 미세액적의 불연속 상을 형성하였다. 에멀젼을 밤새 혼합시키고, 형성된 중합체 미소구를 여과하고 건조 상태로 동결건조하여 채취하였다. 수득한 미소구를 아세토니트릴로 추출하고 역상 HPLC로 분석하여 약제 함량에 대하여 시험하였다. 미소구는 에베롤리무스 33.5중량%의 약제 함량을 나타내었다. 미소구의 샘플을 물에 분산시키고, 콜터(Coulter) LS 200 입자 크기 분석기로 입자 크기 분포에 대하여 분석하였다. 미소구는 17.0μ의 용적계 평균 입자 직경을 나타내었다.
실시예 8. 세장형 고체 조성물 함유 에베롤리무스 미소구의 제작
실시예 7의 약제 가중된 미소구의 슬러리를 부형제와 압출시켜 약제를 함유하는 형성된 세장형 고체를 제작하였다. 미소구 85중량% 및 폴리비닐피롤리돈 15중량%를 사용하여 압출용 슬러리를 제형화시켰다. 폴리비닐피롤리돈 15중량%를 탈이온수 중의 25중량% 농도의 용액으로, 고분자량, K90 92중량% 및 저분자량, K12 8중량%로부터 제형화시켰다. 슬러리를 250μ 오리피스를 통하여 압출시켜 오리피스와 유사한 크기의 전달용 필라멘트를 생성하였다. 15㎕/min의 펌프 속도 설정에서 주사기 펌프를 사용하여 0.25㎜ 내경의 원위 니들을 갖는 0.3㎖ 주사기를 사용하여 분산물을 분배하였다. 필라멘트의 형태의 고체 세장형 조성물의 길이를 형성하고 채취하였다. 필라멘트를 추가의 가공 전에 주위 조건에서 건조시켰다. 눈으로의 주사를 위하여, 필라멘트를 용적 약 0.50㎕에 상응하는, 길이 12㎜의 단편으로 절단하였다.
실시예 9. 에베롤리무스 미소구 및 세장형 고체 조성물의 약제 용출
실시예 7의 미소구 및 실시예 8의 세장형 고체 조성물을 약제 방출에 대하여 시험하였다. 평균 4.0㎎의 미소구를 함유하는 에베롤리무스의 샘플을 포스페이트 완충 염수(PBS) 1.2㎖를 포함한 에펜도르프 관에 넣고, 교반으로 현탁시켰다. 평균 0.51㎎의, 길이 12㎜의 에베롤리무스를 함유하는 세장형 고체 조성물의 샘플을 포스페이트 완충 염수(PBS) 1.2㎖를 포함한 에펜도르프 관에 넣고, 교반으로 현탁시켰다. 비교를 위하여, 평균 4.1㎎의, 미소구를 생성하는 데 사용된 약제의 샘플을 또한 PBS 1.2㎖를 포함한 에펜도르프 관에 넣고, 교반으로 현탁시켰다. 관을 250rpm에서 혼합하면서 37℃에서 배양하였다. 0, 1, 2, 4 및 7일의 시간 간격에서, 샘플을 함유하는 관을 원심분리하고, 상청액을 약제 분석을 위하여 제거하였다. 각 시점에 대하여, 상청액 10㎕를 75:25 아세토니트릴 및 수 용매로 넣어서 약제를 가용화시키고, 수득한 약제 함량을 HPLC에 의하여 분석하였다. HPLC 방법은 C18 역상 컬럼 및 UV 검출을 사용하였고, 약제의 표준 곡선으로 눈금보정하였다. 결과는 에베롤리무스 단독은 7일에 총 약제의 0.45%를 방출하였음을 나타낸다. 대조적으로, 에베롤리무스 함유 미소구는 약제를 더 느린 속도로 방출하였으며, 약제의 0.06%가 7일에 방출되었다. 미소구와 유사하게, 에베롤리무스를 함유하는 세장형 고체 조성물은 느린 속도로 약제를 방출하였으며, 약제의 0.04%가 7일에 방출되었다.
실시예 10. 에베롤리무스 함유 세장형 고체 조성물의 주사
장치를 제작하여 고체 또는 반고체 물질을 눈의 맥락막상 또는 눈썹상 공간으로 주사하였다. 0.5㎖ 인슐린 주사기의 근단을 30㎜의 배럴 길이로 절단하여 배럴 부재를 제작하였다. 배럴로부터 내장 니들을 제거하여 표준 루어 허브 니들을 부착시켰다. 배럴의 원위 팁을 절단하여 루어 허브 니들을 고정적으로 보유할 수 있는 루어 테이퍼의 잔여 구획을 남겼다. 트레드 길이가 4.5㎜인 나일론 10-32 소켓 헤드 캡 스크류(socket head cap screw)로부터 배럴 말단 캡을 제작하였다. 직경 1.86㎜의 관통공을 말단 캡을 통하여 드릴링하여 플런저가 말단 캡을 통하여 자유롭게 슬라이딩 하도록 하였다. 외경이 1.8㎜이고 내경이 0.8㎜이고 길이가 43㎜인 관형 스테인레스 강 로드로부터 플런저를 제작하였다. 로드의 원단을 직경 1.74㎜로 낮추고, 외경 4.1㎜, 내경 1.70㎜, 두께 0.5㎜의 스테인레스 강 워셔를 로드에 압입(press-fit)하여 플런저 스프링에 대한 원위 스톱(distal stop)을 제공하였다. 로드의 근단을 직경 1.55㎜로 드릴링 아웃하였다.
직경 0.25㎜, 길이 80㎜의 직선형 스테인레스 강 와이어를 푸시 샤프트로서 사용하여 장치로부터의 전달 물질을 배출하였다. 외경이 1.57㎜이고 내경이 0.25㎜이고 길이가 2.25㎜인 폴리에테르에테르케톤(PEEK) 모세관 배관의 구획을 와이어 푸시 샤프트에 대한 고정 부재로서 사용하였다. PEEK 고정 부재의 루멘은 와이어 푸시 샤프트 상에서 이를 정상 사용하에 위치에 고정적으로 보유하기에 충분히 타이트하였지만, 푸시 샤프트를 슬라이딩 가능하게 조절하도록 하였다. 푸시 샤프트 와이어는 PEEK 고정 부재를 통하여 삽입한 다음, 고정 부재를 플런저 로드의 루멘을 통하여 연장하는 와이어 푸시 샤프트를 갖는 드릴링 아웃된 플런저 로드의 근단으로 압입시켰다. 외경이 3.1㎜이고 와이어 직경이 0.18㎜이고 길이가 31.8㎜인 압축 스프링을 플런저의 샤프트 위에 위치시킨 다음, 배럴 말단 캡을 스프링에 근위인 플런저 샤프트 위로 슬라이딩하였다. 플런저 및 푸시 샤프트 어셈블리를 배럴의 원위 팁을 통하여 연장하는 푸시 샤프트로 배럴 하우징으로 넣었다. 말단 캡을 배럴 내에서 플런저 어셈블리를 고정하는 배럴 근단으로 압입시켰다.
27게이지×13㎜ 피하주사 니들(Nipro Corporation Model AH+2713)을 와이어 푸시 샤프트의 원단 위에 위치시키고, 배럴 원위 루어 테이퍼로 가압하였다. 27게이지 니들의 루멘은 와이어 푸시 샤프트를 갖는 인접 슬라이딩 핏을 감안하였다. 일단 조립되면, 푸시 샤프트의 길이를, 푸시 샤프트의 팁이 27게이지 니들의 원위 팁과 동일한 수준에 있도록 조절하였다.
안전 메커니즘을 장치로 혼입시켜 플런저 스프링력에 의하여 플런저의 조기 활성화를 방지하였다. 180° 떨어지고 플런저의 축에 수직인 2개의 얕은 그루브(180)를 플런저 내에서 원위 팁으로부터 19㎜의 거리에 있도록 하였다. 그루브 면 사이의 거리는 1.5㎜였다. 폭이 6.3㎜이고 길이가 18㎜인 황동 시트로부터 고정 클립(securement clip)을 제작하였다. 폭이 1.6㎜이고 길이가 8.8㎜인 슬롯을 고정 클립으로 기계 가공하였다. 슬롯을 고정 클립의 단측의 중심에서 장축 방향에서 횡단하여 절단하였다.
사용을 위하여, 플런저 그루브가 말단 캡에 근위로 노출될 때까지 플런저 스프링을 압축시켜 플런저를 철회시켰다. 고정 클립을 플런저 위에 위치시켜 플런저 샤프트상의 그루브가 고정 클립상의 슬롯에 진입하도록 하였다. 그 다음, 고정 클립을 스프링력에 의하여 말단 캡의 근단 표면에 대하여 고정시켜 플런저의 이동을 방지하였다. 실시예 8의 약제 함유 필라멘트를 27게이지 니들의 루멘에 넣었다. 성형된 원주형 원위 부재를 70 쇼어 A 경도계 실리콘 고무로부터 제작하였다. 원위 부재는 길이가 3.7㎜이고 직경이 1.75㎜였다. 원위 부재는 길이가 2.7㎜이고 직경이 0.38㎜인 루멘을 가졌다. 원위 부재의 루멘의 원단을 27게이지 니들의 원단상의 베벨에 맞춘 경사진 형상으로 구성하였다. 니들의 원위 팁을 밀봉하기 위하여 원위 부재를 니들의 원위 팁에 부착하여 니들 베벨이 루멘 베벨과 접촉하도록 하였다. 루멘의 비경사 구획은 니들의 샤프트상에서 슬라이딩 가능한 씰로서 작용하여 니들 샤프트에 대한 충분한 마찰력을 제공하여 1㎜ 두께의 원위 씰을 통한 니들의 전진 동안 눈 표면에 대하여 원위 팁을 유지하였다. 60° 각도에서 절단되어 눈의 표면에 대한 각진 접근을 감안한 말단을 갖는 원위 부재의 원단을 제작하였다. 원위 밀봉 부재를 니들의 원위 팁 위로 위치시켰다.
중량 약 24kg의 돼지 피검체를 마취시키고 복와위로 위치시켰다. 눈을 가리고 검경을 삽입하여 눈에 접근시켰다. 돼지 눈의 높은 운동성으로 인하여, 6-0 비크릴 봉합사를 윤부 견인 봉합사로서 위치시켰다. 맥락막상 공간의 위치를 평면부 부위에 30게이지 니들로 소량의 공기를 주입하여 확인하였다. 눈의 표면상 원위 팁으로 장치를 위치시키고, 고정 클립을 제거하였다. 원위 밀봉 부재를 통하여 눈으로 니들을 전진시켰다. 일단 니들의 팁이 맥락막상 공간에 이르면, 약제 함유 필라멘트를 조작자에 의하여 주사를 촉발시키지 않고 장치 메커니즘에 의하여 공간으로 주사하였다. 3마리의 다른 돼지 피검체에 대하여 과정을 반복하였다.
7일 후, 2마리의 동물 피검체를 프로토콜에 따라 안락사시켰다. 에베롤리무스 함유 필라멘트로 처리된 두 눈을 검사하였다. 주사 부위는 자극을 거의 또는 전혀 나타내지 않았다. 필라멘트가 투여된 눈을 분석을 위하여 적출하였다. 14일 후, 2마리의 동물 피검체를 프로토콜에 따라 안락사시키고, 에베롤리무스 함유 필라멘트로 처리된 두 눈을 검사하였다. 주사 부위는 자극을 거의 또는 전혀 나타내지 않았다. 필라멘트가 투여된 눈을 분석을 위하여 적출하였다.
채취된 눈을 냉동시키고 적도에서 전방 반과 후방 반으로 절개하였다. 후방부를 절개하여 망막 및 맥락막 조직을 분리하였다. 조직들을 50mM TrisHCl(pH 7.4), 0.15M NaCl 및 0.1% TritonX-100으로 이루어진 용해 완충제 중에서 균질화시켰다. 수득한 균질물을 아세토니트릴로 추출하고, 원심분리하고, 상청액을 0.2μ 필터로 여과하였다. 여액 중의 약제 함량을 역상 HPLC/UV-Vis로 분석하여 망막 및 맥락막 조직의 약제 함량을 측정하였다. 후방 망막 및 맥락막은 7일 후 조직 102.2ng/mg, 14일 후 조직 330.3ng/mg의 약제 농도를 나타내었다.
실시예 11. 시롤리무스 함유 미소구의 제작
총 고형분이 8.4중량%인 디클로로메탄 중의 폴리락트산-글리콜산 공중합체와 시롤리무스의 분산물을 제조하였다. 분산물을 2.5중량%의 수용액과 PVA로 유화시켜, 중합체의 불연속 상 및 연속 수성 상 중의 약제 미세액적을 형성하였다. 에멀젼을 밤새 혼합시키고, 형성된 중합체 미소구를 여과하고 건조 상태로 동결 건조하여 채취하였다. 수득한 미소구를 아세토니트릴로 추출하고 역상 HPLC로 분석하여 약제 함량에 대하여 시험하였다. 미소구는 시롤리무스 25중량%의 약제 함량을 나타내었다. 미소구의 샘플을 물에 분산시키고, 콜터 LS 200 입자 크기 분석기로 입자 크기 분포에 대하여 분석하였다. 미소구는 15.7μ의 용적계 평균 입자 직경을 나타내었다.
실시예 12. 시롤리무스를 함유하는 세장형 고체 조성물의 제작
실시예 11의 약제 가중된 미소구의 슬러리를 부형제로 압출시켜 약제를 함유하는 형성된 세장형 고체를 제작하였다. 압출용 슬러리를 미소구 85중량% 및 폴리비닐피롤리돈 15중량%를 사용하여 제형화시켰다. 폴리비닐피롤리돈 15중량%는 탈이온수 중의 25중량% 농도의 용액 중의 고분자량, K90 92중량% 및 저분자량, K12 8중량%로부터 제형화시켰다. 슬러리를 250μ 오리피스를 통하여 압출시켜 오리피스에 대한 유사한 직경의 전달을 위한 필라멘트를 생성하였다. 분산물을 15㎕/min의 펌프 속도 설정에서 주사기 펌프를 사용하는 내경이 0.25㎜인 원위 니들을 갖는 0.3㎖ 주사기를 사용하여 분배하였다. 고체 필라멘트의 길이를 형성하고 채취하였다. 필라멘트를 추가로 가공하기 전에 주위 조건에서 건조시켰다. 눈으로의 주사를 위하여, 필라멘트를 길이 12㎜의 단편으로 절단하였다.
실시예 13. 시롤리무스 함유 미소구 및 세장형 고체 조성물의 약제 용출
실시예 11의 미소구 및 실시예 12의 세장형 고체 조성물을 약제 방출에 대하여 시험하였다. 평균 4.0㎎의 시롤리무스 함유 미소구의 샘플을 포스페이트 완충 염수(PBS) 1.2㎖를 포함한 에펜도르프 관에 넣고, 교반으로 현탁시켰다. 평균 0.55㎎의, 길이 12㎜의 시롤리무스를 함유하는 세장형 고체 조성물의 샘플을 포스페이트 완충 염수(PBS) 1.2㎖를 포함한 에펜도르프 관에 넣고, 교반으로 현탁시켰다. 비교를 위하여, 평균 3.3㎎의, 미소구를 생성하는 데 사용된 약제의 샘플을 또한 PBS 1.2㎖를 포함한 에펜도르프 관에 넣고, 교반으로 현탁시켰다. 관을 250rpm에서 혼합하면서 37℃에서 배양하였다. 0, 1, 2, 4 및 7일의 시간 간격에서 샘플을 함유하는 관을 원심분리하고 상청액을 약제 분석을 위하여 제거하였다. 각 시점에 대하여, 상청액 10㎕를 75:25 아세토니트릴과 물 용매에 넣어 약제를 가용화시키고 수득한 약제 함량을 HPLC에 의하여 분석하였다. HPLC 방법은 C18 역상 컬럼 및 UV 검출을 사용하였고, 약제의 표준 곡선으로 눈금보정하였다. 결과는 시롤리무스 단독은 초기 버스트 방출(burst release)로 약제를 방출하여, 0일에 4.07중량%의 약제가 즉시 방출되고 나머지 시점에 평균 0.73중량%의 약제가 방출되었음을 나타낸다. 대조적으로, 시롤리무스 함유 미소구는 버스트 방출 없이 점진적으로 약제를 방출하여, 7일에 0.83중량%의 약제가 방출되었다. 미소구와 유사하게, 시롤리무스를 함유하는 세장형 고체 조성물은 버스트 효과 없이 점진적으로 약제를 방출하여, 0.1중량%의 약제가 7일에 방출되었다. 세장형 고체 조성물은 약제 방출에 대한 추가의 배리어를 구성 미소구에 제공하였다. 미소구, 세장형 고체 조성물 및 약제 단독으로부터의 약제 방출 프로파일을 도 4에 나타낸다.
실시예 14. 덱사메타손 함유 미소구의 제작
폴리락트산-글리콜산 공중합체와 덱사메타손의 분산물을 디클로로메탄과 에탄올 용매 중에서 제조하였다. 분산물을 분무 건조시켜 평균 입자 직경이 약 15μ인 건조 미소구를 형성하였다. 수득한 미소구를 아세토니트릴로 추출하고 역상 HPLC로 분석하여 약제 함량에 대하여 시험하였다. 미소구는 덱사메타손 50중량%의 약제 함량을 나타내었다.
실시예 15. 덱사메타손 미소구를 함유하는 세장형 고체 조성물의 제작
실시예 14의 약제 가중된 미소구의 슬러리를 부형제와 압출시켜 약제를 함유하는 형성된 세장형 고체를 제작하였다. 압출용 슬러리를 미소구 85중량% 및 폴리비닐피롤리돈 15중량%를 사용하여 제형화시켰다. 폴리비닐피롤리돈 15중량%는 탈이온수 중의 25중량% 농도의 용액 중의, 고분자량, K90 92중량%와 저분자량, K12 8중량%로부터 제형화되었다. 슬러리를 250μ 오리피스를 통하여 압출시켜 오리피스와 유사한 직경을 갖는 전달용 필라멘트를 생성하였다. 분산물을 15㎕/min의 펌프 속도 설정에서 주사기 펌프를 사용하는 0.25㎜ 내경의 원위 니들을 갖는 0.3㎖ 주사기를 사용하여 분배하였다. 고체 필라멘트의 길이를 형성하고 채취하였다. 필라멘트를 추가로 가공하기 전에 주위 조건에서 건조시켰다. 눈으로 주사하기 위하여, 필라멘트를 길이 12㎜의 단편으로 절단하였다.
실시예 16. 덱사메타손 함유 세장형 고체 조성물의 약제 용출
실시예 15의 세장형 고체 조성물을 약제 방출에 대하여 시험하였다. 평균 0.48㎎의, 길이 12㎜의 덱사메타손을 함유하는 세장형 고체 조성물의 샘플을 포스페이트 완충 염수(PBS) 1.2㎖를 포함한 에펜도르프 관에 넣고, 교반으로 현탁하였다. 관을 250rpm에서 혼합하면서 37℃에서 배양하였다. 0, 1, 2, 4 및 7일의 시간 간격에서, 샘플을 함유하는 관을 원심분리하고, 상청액을 약제 분석을 위하여 제거하였다. 각 시점에서, 상청액 10㎕를 50:50 아세토니트릴과 메탄올 용액에 넣어 약제를 가용화시키고, 수득한 약제 함량을 HPLC로 분석하였다. HPLC 방법은 C18 역상 컬럼 및 UV 검출을 사용하였고, 약제의 표준 곡선으로 눈금 보정하였다. 덱사메타손 함유 세장형 고체 조성물은 약제를 점진적으로 방출시켜, 약제의 53.7%가 7일에 방출되었다.
실시예 17. 덱사메타손 함유 세장형 고체 조성물의 주사
실시예 15의 약제 함유 필라멘트를 실시예 10에 기재된 바와 같은 4마리의 돼지 피검체의 맥락막상 공간으로 주사하였다. 2마리의 동물을 7일 후 프로토콜에 따라 안락사시키고, 덱사메타손 함유 필라멘트로 처리된 두 눈을 검사하였다. 주사 부위는 자극을 거의 또는 전혀 나타내지 않았다. 필라멘트가 투여된 눈을 분석을 위하여 적출하였다. 14일 후, 2마리의 동물을 프로토콜에 따라 안락사시키고, 덱사메타손 함유 필라멘트로 처리된 두 눈을 검사하였다. 주사 부위는 자극을 거의 또는 전혀 나타내지 않았다. 필라멘트가 투여된 눈을 분석을 위하여 적출하였다.
채취된 눈을 냉동시키고 적도에서 전방 반과 후방 반으로 절개하였다. 후방부를 절개하여 망막 및 맥락막 조직을 분리하였다. 조직들을 50mM TrisHCl(pH 7.4), 0.15M NaCl 및 0.1% TritonX-100으로 이루어진 용해 완충제 중에서 균질화시켰다. 수득한 균질물을 아세토니트릴 50중량% 및 메탄올 50중량%를 함유하는 용매로 추출하고, 원심분리하고, 상청액을 0.2μ 필터로 여과하였다. 여액 중의 약제 함량을 역상 HPLC/UV-Vis로 분석하여 망막 및 맥락막 조직의 약제 함량을 측정하였다. 후방 망막 및 맥락막은 7일 후 조직 0.8ng/mg, 14일 후 조직 135.0ng/mg의 약제 농도를 나타내었다.
실시예 18. 플루오시놀론 함유 미소구의 제작
디클로로메탄 중의 폴리락트산-글리콜산 공중합체의 6중량% 분산물을 제조하고, 에탄올 중의 플루오시놀론 아세토나이드를 디클로로메탄 94.5중량% 및 에탄올 4.6중량%의 용매 블렌드 중의 최종 고형분 9.0중량%로 가하였다. 분산물을 2.5중량%의 수용액과 PVA로 유화시켜, 중합체의 불연속 상 및 연속 수성 상 중의 약제 미세액적을 형성하였다. 에멀젼을 밤새 혼합시키고, 형성된 중합체 미소구를 여과하고 건조 상태로 동결 건조하여 채취하였다. 수득한 미소구를 아세토니트릴로 추출하고 역상 HPLC로 분석하여 약제 함량에 대하여 시험하였다. 미소구는 플루오시놀론 아세토나이드 24중량%의 약제 함량을 나타내었다. 미소구의 샘플을 물에 분산시키고, 콜터 LS 200 입자 크기 분석기로 입자 크기 분포에 대하여 분석하였다. 미소구는 14.3μ의 용적계 평균 입자 직경을 나타내었다.
실시예 19. 플루오시놀론을 함유하는 세장형 고체 조성물의 제작
실시예 18의 약제 가중된 미소구의 슬러리를 부형제와 압출시켜 약제를 함유하는 형성된 세장형 고체를 제작하였다. 압출용 슬러리를 미소구 85중량% 및 폴리비닐피롤리돈 15중량%를 사용하여 제형화시켰다. 폴리비닐피롤리돈 15중량%는 탈이온수 중의 25중량% 농도의 용액 중의, 고분자량, K90 92중량%와 저분자량, K12 8중량%로부터 제형화되었다. 슬러리를 250μ 오리피스를 통하여 압출시켜 오리피스와 유사한 직경을 갖는 전달용 필라멘트를 생성하였다. 분산물을 15㎕/min의 펌프 속도 설정에서 주사기 펌프를 사용하는 0.25㎜ 내경의 원위 니들을 갖는 0.3㎖ 주사기를 사용하여 분배하였다. 고체 필라멘트의 길이를 형성하고 채취하였다. 필라멘트를 추가로 가공하기 전에 주위 조건에서 건조시켰다. 눈으로 주사하기 위하여, 필라멘트를 길이 12㎜의 단편으로 절단하였다.
실시예 20. 플루오시놀론 미소구 및 세장형 고체 조성물의 약제 용출
실시예 18의 미소구 및 실시예 19의 세장형 고체 조성물을 약제 방출에 대하여 시험하였다. 평균 3.04㎎의 플루오시놀론 함유 미소구의 샘플을 포스페이트 완충 염수(PBS) 1.2㎖를 포함한 에펜도르프 관에 넣고, 교반으로 현탁시켰다. 평균 0.66㎎의, 길이 12㎜의 플루오시놀론을 함유하는 세장형 고체 조성물의 샘플을 포스페이트 완충 염수(PBS) 1.2㎖를 포함한 에펜도르프 관에 넣고, 교반으로 현탁시켰다. 비교를 위하여, 평균 4.00㎎의, 미소구를 생성하는 데 사용된 약제의 샘플을 또한 PBS 1.2㎖를 포함한 에펜도르프 관에 넣고, 교반으로 현탁시켰다. 관을 250rpm에서 혼합하면서 37℃에서 배양하였다. 0, 1, 2, 4 및 7일의 시간 간격에서 샘플을 함유하는 관을 원심분리하고 상청액을 약제 분석을 위하여 제거하였다. 각 시점에 대하여, 상청액 10㎕를 75:25 아세토니트릴과 물 용매에 넣어 약제를 가용화시키고 수득한 약제 함량을 HPLC에 의하여 분석하였다. HPLC 방법은 C18 역상 컬럼 및 UV 검출을 사용하였고, 약제의 표준 곡선으로 눈금보정하였다. 결과는 플루오시놀론 단독은 초기 버스트 방출로 약제를 방출하여, 0일에 5.3%의 약제가 초기에 방출된 후, 후속 시점에 평균 0.9%의 약제가 방출되었음을 나타낸다. 대조적으로, 플루오시놀론 함유 미소구는 느린 속도로 점진적으로 약제를 방출하여, 7일에 4.7%의 약제가 방출되었다. 미소구와 유사하게, 플루오시놀론을 함유하는 세장형 고체 조성물은 느린 속도로 점진적으로 약제를 방출하여, 7일에 6.4%의 약제가 방출되었다. 플루오시놀론 함유 미소구 및 플루오시놀론을 함유하는 세장형 고체 조성물로부터의 누적 약제 방출 프로파일을 도 4에 나타낸다.
실시예 21. 플루오시놀론 함유 세장형 고체 조성물의 주사
실시예 20의 약제 함유 필라멘트를 실시예 10에 기재된 바와 같은 4마리의 돼지 피검체의 맥락막상 공간으로 주사하였다. 7일 후, 2마리의 동물 피검체를 프로토콜에 따라 안락사시키고, 플루오시놀론 함유 필라멘트로 처리된 두 눈을 검사하였다. 주사 부위는 자극을 거의 또는 전혀 나타내지 않았다. 필라멘트가 투여된 눈을 분석을 위하여 적출하였다. 14일 후, 2마리의 동물 피검체를 프로토콜에 따라 안락사시키고, 플루오시놀론 함유 필라멘트로 처리된 두 눈을 검사하였다. 주사 부위는 자극을 거의 또는 전혀 나타내지 않았다. 필라멘트가 투여된 눈을 분석을 위하여 적출하였다.
채취된 눈을 냉동시키고 적도에서 전방 반과 후방 반으로 절개하였다. 후방부를 절개하여 망막 및 맥락막 조직을 분리하였다. 조직들을 50mM TrisHCl(pH 7.4), 0.15M NaCl 및 0.1% TritonX-100으로 이루어진 용해 완충제 중에서 균질화시켰다. 수득한 균질물을 아세토니트릴 50중량% 및 메탄올 50중량%를 함유하는 용매로 추출하고, 원심분리하고, 상청액을 0.2μ 필터로 여과하였다. 여액 중의 약제 함량을 역상 HPLC/UV-Vis로 분석하여 망막 및 맥락막 조직의 약제 함량을 측정하였다. 후방 망막 및 맥락막은 7일 후 조직 338.8ng/mg, 14일 후 조직 1273.3ng/mg의 약제 농도를 나타내었다.
실시예 22. 아지트로마이신 함유 미소구의 제작
디클로로메탄 중의 폴리락트산-글리콜산 공중합체와 아지트로마이신의 분산물을 약제 함량이 고체 40중량%인 10.0중량%의 총 고형분으로 제조하였다. 분산물을 2.5중량%의 수용액과 PVA로 유화시켜, 중합체의 불연속 상 및 연속 수성 상 중의 약제 미세액적을 형성하였다. 에멀젼을 밤새 혼합시키고, 형성된 중합체 미소구를 여과하고 건조 상태로 동결 건조하여 채취하였다. 수득한 미소구를 아세토니트릴로 추출하고 역상 HPLC로 분석하여 약제 함량에 대하여 시험하였다. 미소구의 샘플을 물에 분산시키고, 콜터 LS 200 입자 크기 분석기로 입자 크기 분포에 대하여 분석하였다. 미소구는 22.5μ의 용적계 평균 입자 직경을 나타내었다.
실시예 23. 아지트로마이신을 함유하는 세장형 고체 조성물의 제작
실시예 22의 약제 가중된 미소구의 슬러리를 부형제와 압출시켜 약제를 함유하는 형성된 세장형 고체를 제작하였다. 압출용 슬러리를 미소구 85중량% 및 폴리비닐피롤리돈 15중량%를 사용하여 제형화시켰다. 폴리비닐피롤리돈 15중량%는 탈이온수 중의 25중량% 농도의 용액 중의, 고분자량, K90 92중량%와 저분자량, K12 8중량%로부터 제형화되었다. 슬러리를 250μ 오리피스를 통하여 압출시켜 오리피스와 유사한 직경을 갖는 전달용 필라멘트를 생성하였다. 분산물을 15㎕/min의 펌프 속도 설정에서 주사기 펌프를 사용하는 0.25㎜ 내경의 원위 니들을 갖는 0.3㎖ 주사기를 사용하여 분배하였다. 고체 필라멘트의 길이를 형성하고 채취하였다. 필라멘트를 추가로 가공하기 전에 주위 조건에서 건조시켰다. 눈으로 주사하기 위하여, 필라멘트를 길이 12㎜의 단편으로 절단하였다.
실시예 24. 아지트로마이신 함유 세장형 고체 조성물의 주사
실시예 10에 따르는 장치를 제작하였다. 스프링력에 대하여 플런저를 철회하고, 이를 고정 클립으로 적소에 고정함으로써 장치를 사용을 위하여 준비하였다. 실시예 23에 따르는 세장형 고체 약제 조성물을 27게이지 니들의 루멘에 위치시키고, 성형된 원위 밀봉 부재를 니들의 원단 위에 위치시켰다. 후방을 약 20㎜Hg의 압력으로 팽창시켜 돼지 사체의 눈을 준비하였다. 눈의 가장자리의 5.5㎜ 후방의 표적 주사 위치를 주사를 위하여 선택하였다. 고정 클립을 플런저 샤프트로부터 제거하였다. 조직 계면 및 원위 씰을 공막 표면에 대하여 위치시킨 다음, 니들 팁을 원위 씰을 통하여 조직으로 전진시켰다. 일단 니들 루멘이 맥락막상 공간에 이르면, 세장형 고체 약제 조성물은 자유롭게 니들을 빠져나가 플런저 스프링력하에 푸시 샤프트에 의하여 배출되었다. 세장형 고체 약제 조성물의 전달은 공막내 플랩을 수동 절개하여 맥락막상 공간을 노출시킴으로써 확인되었다. 맥락막상 공간내 유체의 샘플을 취하고, 현미경 슬라이드상에 위치시켰다. 100배 배율로 현미경하에 슬라이드를 검사하여 맥락막상 공간 내의 세장형 고체 약제 조성물의 용해에 의하여 방출된 다수의 미소구가 밝혀졌다.
실시예 25. 덱사메타손 함유 세장형 고체 조성물의 제작
폴리락트산 중합체를 16.7중량%의 농도로 클로로포름에 용해시켜 약제를 함유하는 형성된 고체를 제작하였다. 중합체를 용액에 분산시킨 후, 코르티코스테로이드, 덱사메타손을 고형분 60중량%의 농도로 분산물에 가하였다. 그 다음, 분산물을 사용하여 장치에 사용하기 위한 필라멘트 형태의 세장형 고체 조성물을 압출시켰다. 분산물을 50ul/min의 펌프 속도 설정에서 주사기 펌프를 사용하는 0.25㎜ 내경의 원위 니들을 갖는 0.3㎖ 주사기를 사용하여 분배하였다. 고체 필라멘트의 길이를 직경이 0.18 내지 0.25㎜ 범위를 갖도록 형성하였다. 필라멘트를 건조시키고 길이 12㎜로 절단하였다.
실시예 26. 덱사메타손 함유 세장형 고체 조성물의 약제 용출
실시예 25의 세장형 고체 조성물을 약제 방출에 대하여 시험하였다. 평균 0.57㎎의, 길이 12㎜의 덱사메타손을 함유하는 세장형 고체 조성물의 샘플을 포스페이트 완충 염수(PBS) 1.2㎖를 포함한 에펜도르프 관에 넣고, 교반으로 현탁시켰다. 비교를 위하여, 평균 2.56㎎의, 미소구를 생성하는 데 사용된 약제의 샘플을 또한 PBS 1.2㎖를 포함한 에펜도르프 관에 넣고, 교반으로 현탁시켰다. 관을 250rpm에서 혼합하면서 37℃에서 배양하였다. 1, 2, 4 및 7일의 시간 간격에서 샘플을 함유하는 관을 원심분리하고 상청액을 약제 분석을 위하여 제거하였다. 각 시점에 대하여, 상청액 10㎕를 50:50 아세토니트릴과 메탄올 용매에 넣어 약제를 가용화시키고 수득한 약제 함량을 HPLC에 의하여 분석하였다. HPLC 방법은 C18 역상 컬럼 및 UV 검출을 사용하였고, 약제의 표준 곡선으로 눈금보정하였다. 덱사메타손 함유 세장형 고체 조성물 약제는 약제를 점진적으로 방출하여, 7일에 22.6중량%의 약제가 방출되었다. 덱사메타손 함유 세장형 고체 조성물의 약제 방출을 도 5에 나타낸다.
실시예 27. 덱사메타손 함유 세장형 고체 조성물의 주사
실시예 27의 약제 함유 필라멘트를 실시예 10에 기재된 바와 같은 4마리의 돼지 피검체의 맥락막상 공간으로 주사하였다. 7일 후, 2마리의 동물을 프로토콜에 따라 안락사시키고, 덱사메타손 함유 필라멘트로 처리된 두 눈을 검사하였다. 주사 부위는 자극을 거의 또는 전혀 나타내지 않았다. 필라멘트가 투여된 눈을 분석을 위하여 적출하였다. 14일 후, 2마리의 동물을 프로토콜에 따라 안락사시키고, 덱사메타손 함유 필라멘트로 처리된 두 눈을 검사하였다. 주사 부위는 자극을 거의 또는 전혀 나타내지 않았다. 필라멘트가 투여된 눈을 분석을 위하여 적출하였다.
채취된 눈을 냉동시키고 적도에서 전방 반과 후방 반으로 절개하였다. 후방부를 절개하여 망막 및 맥락막 조직을 분리하였다. 조직들을 50mM TrisHCl(pH 7.4), 0.15M NaCl 및 0.1% TritonX-100으로 이루어진 용해 완충제 중에서 균질화시켰다. 수득한 균질물을 아세토니트릴 50중량% 및 메탄올 50중량%를 함유하는 용매로 추출하고, 원심분리하고, 상청액을 0.2μ 필터로 여과하였다. 여액 중의 약제 함량을 역상 HPLC/UV-Vis로 분석하여 망막 및 맥락막 조직의 약제 함량을 측정하였다. 후방 망막 및 맥락막은 7일 후 조직 1.1ng/mg, 14일 후 조직 239.3ng/mg의 약제 농도를 나타내었다.
실시예 28. 덱사메타손 함유 세장형 고체 조성물의 버클링력 측정
실시예 25의 세장형 고체 조성물을 축 방향으로 고형체를 버클링하는 데 필요한 힘에 대하여 시험하였다. 정밀 부하 전지(Transducer Techniques Model GSO-50)를 기계 시험기(Mark-10 Inc, Model ESM301)의 크로스-헤드에 장착하였다. 변환기의 출력을 디지털 변형계(digital strain gauge, Omega Engineering, Model DP-25S)에 의하여 판독하였다. 크로스-헤드를 10㎜/min의 속도로 설정하였다. 길이가 약 3cm인 세장형 고형체의 단편을 핀 바이스(pin vise)에 넣고, 단편의 노출된 원위 길이를 시험을 위하여 2cm의 게이지 길이로 절단하였다. 핀 바이스를 작은 벤치 바이스로 클램핑시키고, 부하 전지의 압축 압반 아래의 세장형 고체의 원위 팁을 갖는 기계 시험기의 하부 테이블상에 위치시켰다. 크로스-헤드를 활성화시키고, 피크 버클링력을 변형계로부터 기록하였다. 5개의 샘플을 시험하였으며, 샘플은 평균 직경이 0.18㎜이고 평균 버클링력이 634mg이었다.
실시예 29. 버클링 역치 또는 굴곡 강성률이 감소된 개별 부위를 갖는 세장형 고체 약제 조성물
실시예 10에 따르는 장치를 제작하였다. 실시예 20에 따르는 플루오시놀론 아세토나이드를 함유하는 고체 부재 필라멘트를 눈으로의 주사를 위하여 제조하였다. 표적 공간내 고체 부재의 국소화 전달을 보조하기 위하여, 미소구 함유 필라멘트를 단편으로 절단하고, 전달 장치로 가중시켰다. 단편을 다양한 감소 길이로 절단하여 필라멘트의 길이가 맥락막상 공간에서 측면으로 버클링하거나 이동하도록 하였다. 원위로부터 근위로의 단편 길이는 다음과 같았다: 전체 길이 12mm에 대하여 1mm, 2mm, 2mm, 3㎜ 및 4㎜.
후방을 약 20㎜Hg의 압력으로 팽창시켜 돼지 사체의 눈을 준비하였다. 눈의 가장자리의 5.5㎜ 후방의 표적 주사 위치를 주사를 위하여 선택하였다. 고정 클립을 플런저 샤프트로부터 제거하였다. 조직 계면 및 원위 씰을 공막 표면에 대하여 위치시킨 다음, 니들 팁을 원위 씰을 통하여 조직으로 전진시켰다. 일단 니들 루멘이 맥락막상 공간에 이르면, 세그멘팅된 고체 부재는 자유롭게 니들을 빠져나가 플런저 스프링력하에 푸시 샤프트에 의하여 배출되었다. 고체 부재의 전달은 공막내 플랩을 수동 절개하여 맥락막상 공간을 노출시킴으로써 확인되었다. 맥락막상 공간내 유체의 샘플을 취하고, 현미경 슬라이드상에 위치시켰다. 100배 배율로 현미경하에 슬라이드를 검사하여 맥락막상 공간으로 주사된 필라멘트로부터 방출된 다수의 미소구가 밝혀졌다.
실시예 30. 눈의 눈썹상 공간으로의 세장형 고체 약제 조성물의 주사
실시예 10에 따르는 장치를 제작하였다. 실시예 8에 따르는 필라멘트 고체 부재를 눈으로의 주사를 위하여 제조하였다.
스프링력에 대하여 플런저를 철회하고 고정 클립으로 적소에 고정시켜 장치를 사용을 위하여 준비시켰다. 필라멘트 고체 부재를 27게이지 니들의 루멘으로 넣었다. 조직 계면 및 원위 씰을 장치 니들의 원위 팁 위에 위치시켜 고체 부재의 조기 방출을 방지하였다.
후방을 약 15mmHg의 압력으로 팽창시켜 사람 시신의 눈을 준비하였다. 상측 측두 4분면의 가장자리의 2.5mm 후방 위치를 수술용 캘리퍼로 표시하였으며, 위치는 섬모체 표면의, 주름부 부위이다. 장치의 조직 계면을 공막 표면에 대하여 위치시키고, 안전 클립을 제거하였다. 니들 팁을 니들 팁이 눈썹상 공간에 이를 때까지 원위 씰을 통하여 조직으로 전진시키고, 이 시점에서 플런저는 조작자에 의하여 조작하지 않고 플런저 스프링력 하의 공간으로 고체 부재를 전진시켜 주사를 촉발시켰다.
포스페이트 완충 염수(PBS)의 살포 병을 유체압 15mmHg를 30게이지 피하주사 니들로 전달하는 높이로 상승시켰다. 니들을 시신 눈의 각막을 통하여 전방으로 삽입하고, PBS를 눈에 20시간 동안 살포하도록 하였다. 살포 후, 눈을 검사하여 주사 부위로부터 후방으로 미소구 유동을 평가하였다. 공막을 섬모체 및 맥락막으로부터 조심스럽게 절개하고, 완전히 제거하였다. 주사 위치는 맥락막의 표면상에 존재하고 후방으로 일렬로 연장하는 미소구의 큰 다소의 확산 농도로서 쉽게 나타날 수 있을 것이다. 유리 모세관을 사용하여, 유체 샘플을 시신경의 약 8-10㎜ 전방의, 이식 부위 아래 맥락막상 공간의 후방 부위내 맥락막 표면에서 취하였다. 면봉(swab)을 유리 현미경 슬라이드로 옮기고 100배 배율로 미소구의 존재에 대하여 검사하였다. 미소구는 눈의 후방 부위로부터의 액체 샘플에서 보였다.
실시예 31: 고체 물질 전달 장치
발명의 일 양태에 따르는 장치를 제작하여 고체 물질을 눈의 맥락막상 공간 또는 눈썹위 공간으로 주사하였다. 1㎜ 길이의 27게이지 통합형 피하주사기 니들을 갖는 0.5㎖ 인슐린 주사기의 근단을 30㎜의 배럴 길이로 절단하여 본체 및 부착 니들을 제작하였다. 주사기 배럴의 개방 근단을 8-32 트레드에 대하여 탭핑하였다. 배럴 말단 캡을 플런저 샤프트를 피팅시키는 크기의 관통공을 갖고 외부 트레드가 8-32인 플라스틱으로부터 제작하였다. 플런저를 외경이 1.52㎜이고 내경이 0.25㎜인 금속관으로부터 제작하였다. 플런저의 원단은 사이에 1㎜의 갭을 갖는 말단까지 용접된 2개의 플랜지들로 구성되었다. 실리콘 O-링 씰을 플랜지들 사이에 위치시켰다. 스프링력이 0.20N/㎜이고 외경이 2.6㎜이고 와이어 직경이 0.25㎜인 압축 스프링을 플런저의 샤프트 위에 놓은 다음, 배럴 말단 캡을 스프링에 근위인 플런저 샤프트 위로 슬라이딩시켰다. 직경 0.18㎜의 고체 푸시 샤프트를, 장치가 완전히 조립되고 플런저가 가장 원위인 이동 위치에 있을 때 푸시 샤프트의 팁이 니들의 원위 팁으로부터 막 돌출되도록, 원위로 연장하는 플런저 샤프트의 루멘에 고정하였다.
길이 9.5㎜, 외경 1.5㎜, 내경 0.35㎜의 하우징을 폴리카보네이트 배관으로부터 제작하였으며, 밀봉 부재는 하우징의 근단에 배치되었다. 하우징 길이는 하우징의 원위 팁이 조립시 니들의 팁 너머로 2㎜ 연장되도록 하였다. 길이 3.5㎜, 외경 1.9㎜, 내경 0.9㎜의 성형된 조직 계면 및 원위 씰을 경도계가 50 쇼어 A인 실리콘 고무로부터 제작하였다. 조직 계면 및 원위 씰을 하우징의 원단 위로 위치시켰다. 외경 1.5mm 및 와이어 직경 0.1mm인, 0.08N/㎜ 스프링력의 하우징 압축 스프링을 니들 위에 위치시켜 조직에 대한 밀봉력을 제공하였다. 하우징 압축 스프링은 자유 길이가 4.8㎜이고 압축 길이가 0.8㎜였다. 스프링을 니들 위에 위치시킨 다음, 하우징 및 씰을 니들 위에 위치시켰다.
실시예 32: 고체 물질 전달 장치의 사용
실시예 31에 따르는 장치를 사용하여 고체 중합체 물질을 눈의 외부 조직의 모델을 통하여 전달하여 주사를 가시화시켰다. 경도계가 50 쇼어 A이고 두께가 1㎜인 실리콘 탄성중합체로부터 제작된 중공 구형 제품을 사용하여 눈의 결막 및 공막을 모사하였다.
하우징, 조직 계면 및 원위 씰을 니들로부터 일시적으로 제거하였다. 플런저 및 푸시 샤프트를 근위로 철회하고, 고체 주사 물질로서 작용하는 길이 9.6㎜의, 5-0 폴리프로필렌 봉합사의 길이를 니들의 원위 팁으로 삽입하였다. 폴리프로필렌 봉합선을 고체 약제 함유 물질용 모델로서 사용하였다. 하우징, 조직 계면 및 원위 씰을 봉합선의 배치 후 다시 니들 팁상에 위치시켰다.
장치의 조직 계면 및 원위 씰을 모델 눈의 표면에 대하여 위치시키고, 니들을 배럴상에서 푸시하여 수동으로 전진시켰다. 니들이 모델 표면 조직을 통하여 원위 씰을 천공한 후, 봉합선의 길이를 주사 장치를 추가로 조작하지 않고 니들로부터 모델 표면 조직 아래의 공간으로 즉시 배출하였다.
실시예 33: 고체 물질 전달 장치
본 발명의 양태에 따르는 장치를 제작하여 고체 또는 반고체 물질을 눈의 맥락막상 또는 눈썹위 공간으로 주사하였다. 0.5㎖ 인슐린 주사기의 근단을 30㎜의 배럴 길이로 절단하여 배럴 부재를 제작하였다. 일체형 니들을 배럴로부터 제거하여 표준 루어 허브 니들을 부착시켰다. 배럴의 원위 팁을 절단하여 루어 허브 니들을 안전하게 보유할 수 있는 루어 테이퍼의 잔여 구획을 남겼다. 트레드 길이가 4.5㎜인 나일론 10-32 소켓 헤드 캡 스크류로부터 배럴 말단 캡을 제작하였다. 직경이 1.86㎜인 관통공을 말단 캡을 통하여 드릴링하여 플런저를 말단 캡을 통하여 자유롭게 슬라이딩하도록 하였다. 외경이 1.8㎜이고 내경이 0.8㎜이고 길이가 43㎜인 관형 스테인레스 강 로드로부터 플런저를 제작하였다. 로드의 원단을 1.74㎜의 직경으로 낮추고, 외경 4.1㎜, 내경 1.70㎜, 두께 0.5㎜의 스테인레스 강 워셔를 로드로 압입시켜 플런저 스프링에 대한 원위 정지를 제공하였다. 로드의 근단을 직경 1.55㎜로 드릴링 아웃하였다.
직경 0.25㎜, 길이 80㎜의 직선형 스테인레스 강 와이어를 푸시 샤프트로서 사용하여 장치로부터 전달 물질을 배출하였다. 외경이 1.57㎜이고 내경이 0.25㎜이고 길이가 2.25㎜인 폴리에테르에테르케톤(PEEK) 모세 배관의 구획을 와이어 푸시 샤프트용 고정 부재로서 사용하였다. PEEK 고정 부재의 루멘은 와이어 푸시 샤프트상에서 정상 사용하에 이를 적소에 단단히 고정시키지만, 푸시 샤프트를 니들 노스 플라이어(needle nosed plier)로 중간 힘을 사용하여 슬라이딩 가능하게 조정하기에 충분히 타이트하였다. 푸시 샤프트 와이어를 PEEK 고정 부재로 삽입한 다음, 고정 부재를 와이어 푸시 샤프트가 플런저 로드의 루멘을 통하여 연장하는 플런저 로드의 드릴링 아웃된 근단으로 압입시켰다. 외경이 3.1㎜이고 와이어 직경이 0.18㎜이고 길이가 31.8㎜인 압축 스프링을 플런저의 샤프트 위에 놓은 다음, 배럴 말단 캡을 스프링에 근위인 플런저 샤프트 위로 슬라이딩하였다. 플런저 및 푸시 샤프트 어셈블리를 푸시 샤프트가 배럴의 원위 팁을 통하여 연장하는 배럴 하우징으로 위치시켰다. 말단 캡을 배럴 내에 플런저 어셈블리를 고정하는 배럴 근단으로 압입시켰다. 27게이지×13㎜ 피하주사 니들(Nipro Corporation, Model AH+2713)을 와이어 푸시 샤프트의 원단 위에 놓고, 배럴 원위 루어 테이퍼 위로 가압하였다. 27게이지 니들의 루멘은 와이퍼 푸시 샤프트를 갖는 인접 슬라이딩 피트를 위하여 감안되었다. 일단 조립되면, 푸시 샤프트의 길이는 푸시 샤프트의 팁이 27게이지 니들의 원위 팁과 동일한 수준에 있도록 수동으로 조절하였다.
안전 메커니즘을 장치로 포함시켜 플런저 스프링력에 의한 플런저의 조기 활성화를 방지하였다. 180° 떨어져 있고 플런저의 축에 수직인 2개의 얕은 그루브를 원위 팁으로부터 19㎜의 거리로 플런저에서 제조하였다. 그루브 면들 사이의 거리는 1.5㎜였다. 폭이 6.3㎜이고 길이가 18㎜인 황동 시트로부터 고정 클립(securement clip)을 제작하였다. 폭이 1.6㎜이고 길이가 8.8㎜인 슬롯(slot)을 고정 클립으로 기계 가공하였다. 슬롯을 고정 클립의 짧은 측면의 중심에서 절단하고, 장축 방향으로 횡단하였다.
사용을 위하여, 플런저를 철회시켜 플런저 그루브가 말단 클립에 근위로 노출될 때까지 플런저 스프링을 압축시켰다. 고정 클립을 고정 클립 상의 슬롯이 플런저 샤프트 상의 그루브를 연결시키도록 플런저 위에 위치시켰다. 그 다음, 고정 클립을 스프링력에 의하여 말단 캡의 근단 표면에 대하여 고정시켜, 플런저의 이동을 방지하였다.
실시예 34: 고체 물질 전달 장치
실시예 33에 따르는 장치를 제작하였다. 70 쇼어 A 경도계 실리콘 고무로부터 원주형 조직 계면 및 원위 씰 성형 부재를 제작하였다. 원위 부재는 길이가 3.7㎜이고 직경이 1.75㎜였다. 원위 부재는 길이가 2.7㎜이고 직경이 0.38㎜인 루멘을 가졌다. 원위 부재의 루멘의 원단은 27게이지 니들의 원단상에 베벨로 일치된 경사 형태로 구성되었다. 원위 부재를, 니들 베벨이 루멘 베벨과 접촉되어 니들의 원위 팁을 밀봉하도록, 니들의 원위 팁에 부착시켰다. 루멘의 비경사 구획은 니들의 샤프트상에서 슬라이딩 가능한 씰로서 작용하고, 니들 샤프트에 대하여 충분한 마찰력을 제공하여 1㎜ 두께의 원위 씰을 통하여 니들의 전진 동안 눈 표면에 대하여 원위 팁을 유지시켰다.
실시예 35:
발명의 양태에 따르는 장치를 제작하여 고체 또는 반고체 물질을 눈의 결막하 공간으로 주사하였다. 0.5㎖ 인슐린 주사기의 근단을 30㎜의 배럴 길이로 절단하여 배럴 부재를 제작하였다. 일체형 니들을 배럴로부터 제거하여 결막하 주사용 변형 니들을 부착시켰다. 배럴의 원위 팁을 절단하여 니들의 루어 허브를 안전하게 보유할 수 있는 루어 테이퍼의 잔여 구획을 남겼다. 트레드 길이가 4.5㎜인 나일론 10-32 소켓 헤드 캡 스크류로부터 배럴 말단 캡을 제작하였다. 직경이 1.86㎜인 관통공을 말단 캡을 통하여 드릴링하여 플런저를 말단 캡을 통하여 자유롭게 슬라이딩하도록 하였다. 외경이 1.8㎜이고 내경이 0.8㎜이고 길이가 43㎜인 관형 스테인레스 강 로드로부터 플런저를 제작하였다. 로드의 원단을 1.74㎜의 직경으로 낮추고, 외경 4.1㎜, 내경 1.70㎜, 두께 0.5㎜의 스테인레스 강 워셔를 로드로 압입시켜 플런저 스프링에 대한 원위 정지를 제공하였다. 로드의 근단을 직경 1.55㎜로 드릴링 아웃하였다.
직경 0.20㎜, 길이 80㎜의 스테인레스 강 와이어를 푸시 샤프트로서 사용하여 장치로부터 전달 물질을 배출하였다. 외경이 1.57㎜이고 내경이 0.25㎜이고 길이가 2.25㎜인 폴리에테르에테르케톤(PEEK) 모세 배관의 구획을 와이어 푸시 샤프트용 고정 부재로서 사용하였다. 푸시 샤프트 와이어를 PEEK 고정 부재로 삽입한 다음, 고정 부재를 와이어 푸시 샤프트가 플런저 로드의 루멘을 통하여 연장하는 플런저 로드의 드릴링 아웃된 근단으로 압입시켰다. 외경이 3.1㎜이고 와이어 직경이 0.2㎜이고 길이가 31.8㎜인 압축 스프링을 플런저의 샤프트 위에 놓은 다음, 배럴 말단 캡을 스프링에 근위인 플런저 샤프트 위로 슬라이딩하였다. 플런저 및 푸시 샤프트 어셈블리를 푸시 샤프트가 배럴의 원위 팁을 통하여 연장하는 배럴 하우징으로 위치시켰다. 말단 캡을 배럴 내에 플런저 어셈블리를 고정하는 배럴 근단으로 압입시켰다. 18° 베벨 각, 짧은 베벨 니들을 갖는 주문제작한 27게이지×13㎜ 피하주사 니들을 와이어 푸시 샤프트의 원단 위에 놓고, 배럴 원위 루어 테이퍼 위로 가압하였다. 27게이지 니들의 루멘은 와이어 푸시 샤프트를 갖는 인접 슬라이딩 피트를 위하여 감안되었다. 일단 조립되면, 푸시 샤프트의 길이는 푸시 샤프트의 팁이 27게이지 니들의 원위 팁과 동일한 수준에 있도록 수동으로 조절한 다음, 푸시 샤프트를 고정 부재에서의 위치로 접착적으로 부착시켰다.
안전 메커니즘을 장치로 포함시켜 플런저 스프링력에 의한 플런저의 조기 활성화를 방지하였다. 180° 떨어져 있고 플런저의 축에 수직인 2개의 얕은 그루브를 원위 팁으로부터 19㎜의 거리로 플런저에서 제조하였다. 그루브 면들 사이의 거리는 1.5㎜였다. 폭이 6.3㎜이고 길이가 18㎜인 황동 시트로부터 고정 클립을 제작하였다. 폭이 1.6㎜이고 길이가 8.8㎜인 슬롯을 고정 클립으로 기계 가공하였다. 슬롯을 고정 클립의 짧은 측면의 중심에서 절단하고, 장축 방향으로 횡단하였다.
사용을 위하여, 플런저를 철회시켜 플런저 그루브가 말단 클립에 근위로 노출될 때까지 플런저 스프링을 압축시켰다. 고정 클립을 고정 클립 상의 슬롯이 플런저 샤프트 상의 그루브를 연결시키도록 플런저 위에 위치시켰다. 그 다음, 고정 클립을 스프링력에 의하여 말단 캡의 근단 표면에 대하여 고정시켜, 플런저의 이동을 방지하였다.
원주형 조직 계면 및 원위 씰 성형 부재를 70 쇼어 A 경도계 실리콘 고무로부터 제작하였다. 원위 부재는 길이가 3.7㎜이고 직경이 1.75㎜였다. 원위 부재는 길이가 2.7㎜이고 직경이 0.41㎜인 루멘을 가졌다. 원위 부재의 루멘의 원단은 27게이지 니들의 원단상에 베벨로 일치된 경사 형태로 구성되었다. 부재의 원위 팁을 루멘의 원위 팁에서의 각도와 평행한 20° 각도로 경사지게 하였다. 원위 부재를, 니들 베벨이 루멘 베벨과 접촉되어 니들의 원위 팁을 밀봉하도록, 니들의 원위 팁에 부착시켰다. 루멘의 비경사 구획은 니들의 샤프트상에서 슬라이딩 가능한 씰로서 작용하고, 니들 샤프트에 대하여 충분한 마찰력을 제공하여 원위 씰을 통하여 니들의 전진 동안 눈 표면에 대하여 원위 팁을 유지시켰다.
실시예 36: 고체 물질 전달 장치의 사용
실시예 34에 따르는 장치를 제작하였다. 캐리어 물질내 약제 가중된 미소구로 구성된 슬러리를 압출시켜 전달용 고체 부재를 제작하였다. 약제 가중된 미소구는 직경이 10 내지 20μ의 범위인 폴리락트산-글리콜산 공중합체 구형 입자를 포함하였다. 미소구에 코르티코스테로이드인, 플루오신놀론 아세토나이드 25중량%를 가중하였다. 압출용 슬러리를 미소구 85중량% 및 결합제 15중량%를 사용하여 제형화시켰다. 결합제를 고분자량, K90 폴리비닐피롤리돈 92중량% 및 저분자량, K12 폴리비닐피롤리돈 8중량%로부터 제형화시키고, 이는 탈이온수 중의 25중량% 농도의 용액 중에 있었다. 주사기 펌프를 사용하여 펌프 속도 50㎕/min에서 내경 0.25㎜의 원위 니들로 0.3㎖ 주사기를 사용하여 슬러리를 분배하여 유사한 직경의 필라멘트를 분배 니들의 내부 직경으로 압출시켰다. 필라멘트를 추가로 가공하기 전에 주위 조건에서 건조시켰다. 표적 공간내 고체 부재의 국소화 전달에 도움을 주기 위하여, 미소구 함유 필라멘트를 단편으로 절단하고 전달 장치로 가중시켰다. 단편을, 필라멘트 단편의 길이를 맥락막상 공간내에서 측면으로 버클링(buckling) 또는 이동시키도록 다양한 감소 길이로 절단하였다. 원위로부터 근위까지의 단편 길이는 다음과 같았다: 총 길이 12㎜에 대하여 1mm, 2mm, 2mm, 3㎜ 및 4㎜.
돼지 사체의 눈을 후방을 약 20㎜Hg의 압력으로 팽창시켜 준비하였다. 눈의 둘레의 5.5㎜ 후방의 표적 주사 위치를 주사를 위하여 선택하였다. 고정 클립을 플런저 샤프트로부터 제거하였다. 조직 계면 및 원위 씰을 공막 표면에 대하여 위치시킨 다음, 니들 팁을 원위 씰을 통하여 조직으로 전진시켰다. 일단 니들 루멘이 맥락막상 공간에 이르면, 단편화 고체 부재는 자유로이 니들을 빠져나가고 플런저 스프링력하에 푸시 샤프트에 의하여 배출되었다. 고체 부재의 전달은 공막내 플랩을 손으로 잘라내어 맥락막상 공간을 노출시킴으로써 확인하였다. 맥락막상 공간내 유체의 샘플을 취하고, 현미경 슬라이드상에 위치시켰다. 100X 배율로 현미경하에 슬라이드를 검사하여 맥락막상 공간으로 주사된 필라멘트로부터 방출된 다수의 미소구를 밝혀내었다.
실시예 37: 고체 물질 전달 장치의 사용
실시예 34에 따르는 장치를 제작하였다. 폴리락트산 중합체를 16.7중량%의 농도로 클로로포름에 용해시켜 전달용 고체 부재를 제작하였다. 중합체를 용액에 분산시키고, 코르티코스테로이드, 덱사메타손을 고형분 60중량%의 농도로 분산액에 가하였다. 그 다음, 분산액을 사용하여 장치에서 사용하기 위한 필라멘트를 압출하였다. 분산액을 주사기 펌프를 사용하여 50㎕/min의 펌프 속도에서 0.25㎜ 내경의 원위 니들로 0.3㎖ 주사기를 사용하여 분배하였다. 필라멘트는 분배 니들의 내경과 유사한 직경을 가졌다. 필라멘트를 건조시킨 다음, 용적 약 0.59㎕에 상응하는, 길이 12㎜의 단편으로 절단하였다.
장치를 스프링력에 대하여 플런저를 철회시키고 이를 고정 클립으로 적소에 고정시켜 사용을 위하여 준비하였다. 필라멘트 고체 부재를 27게이지 니들의 루멘으로 위치시켰다. 조직 계면 및 원위 밀봉 부재를, 원단을 루멘 베벨각과 평행한 60° 각에서 절단하여 눈의 표면으로의 경사진 접근을 허용함을 제외하고는, 실시예 35와 유사하게 제작하였다. 원위 부재를 니들의 원위 팁 위에 위치시켜 니들 루멘을 밀봉하고, 고체 부재의 조기 방출을 방지하였다.
돼지 사체의 눈을 후방을 약 20㎜Hg의 압력으로 팽창시켜 준비하였다. 눈의 둘레의 6㎜ 후방의 표적 주사 위치를 주사를 위하여 선택하였다. 고정 클립을 플런저 샤프트로부터 제거하였다. 원위 부재의 말단을 눈에 대하여 위치시키고 장치를 전진시켰다. 니들은 원위 씰을 관통하고 눈의 조직으로 진입하였다. 일단 니들 루멘이 맥락막상 공간에 이르면, 고체 부재는 자유로이 니들을 빠져나가고 플런저 스프링력하에 푸시 샤프트에 의하여 배출되었다. 고체 부재의 전달은 공막내 플랩을 절단하여 맥락막상 공간을 노출시킴으로써 확인하였으며, 이는 맥락막상 공간내 고체 필라멘트를 밝혀내었다.
고체 필라멘트로 가중된 장치의 사용을 위하여 살아있는 돼지 피검체를 준비하였다. 피검체를 일반적인 마취하에 놓았고 눈을 당김 봉합으로 안정화시켰다. 맥락막상 공간의 위치를 편평부 부위에 30게이지 니들로 소량의 공기를 주입하여 확인하였다. 장치를 눈의 표면상 원위 팁으로 위치시키고, 고정 클립을 제거하였다. 니들을 원위 밀봉 부재를 통하여 눈으로 전진시켰다. 일단 니들의 팁이 맥락막상 공간에 이르면, 약제 함유 필라멘트를 공간으로 주사하였다.
실시예 38: 고체 물질 전달 장치의 사용
실시예 34에 따르는 장치를 제작하였다. 캐리어 물질내 약제 가중된 미소구로 구성된 슬러리를 압출시켜 전달용 고체 부재를 제작하였다. 약제 가중된 미소구는 직경이 10 내지 20μ의 범위인 폴리락트산-글리콜산 공중합체 구형 입자를 포함하였다. 미소구에 단백질 키나제 억제제인, 에베롤리무스 28중량%를 가중하였다. 압출용 슬러리를 미소구 85중량% 및 결합제 15중량%를 사용하여 제형화시켰다. 결합제 물질은 고분자량, K90 폴리비닐피롤리돈 89중량%, 저분자량, K12 폴리비닐피롤리돈 7중량% 및 d-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글루콜 석시네이트(비타민 E-TPGS) 4중량%로 구성되었고 이는 탈이온수 중의 약 25중량% 농도의 용액 중에 있었다. 주사기 펌프를 사용하여 펌프 속도 15㎕/min에서 내경 0.25㎜의 원위 니들로 0.3㎖ 주사기를 사용하여 슬러리를 분배하여 유사한 직경의 필라멘트를 분배 니들의 내부 직경으로 압출시켰다. 필라멘트를 약 0.59㎕의 용적에 상응하는, 12㎜ 길이의 단편으로 절단하기 전에 주위 조건에서 건조시켰다.
장치를 스프링력에 대하여 플런저를 철회시키고 이를 고정 클립으로 적소에 고정시켜 사용을 위하여 준비하였다. 필라멘트 고체 부재를 27게이지 니들의 루멘으로 위치시켰다. 조직 계면 및 원위 밀봉 부재를, 원단을 루멘 베벨각과 평행한 60° 각에서 절단하여 눈의 표면으로의 경사진 접근을 허용함을 제외하고는, 실시예 35와 유사하게 제작하였다. 조직 계면 및 원위 씰을 장치 니들의 원위 팁 위에 위치시켜 고체 부재의 조기 방출을 방지하였다.
사람 시신의 눈을 후방을 약 15㎜Hg의 압력으로 팽창시켜 준비하였다. 상측 측두엽 4분면내 둘레의 후방 2.5mm 위치를 수술용 캘리퍼로 표시하며, 위치는 모양체에 표면의, 주름부 부위이다. 장치의 조직 계면을 공막 표면에 대하여 위치시키고, 안전 클립을 제거하였다. 니들 팁을 니들 팁이 눈썹위 공간에 이를 때까지 원위 씰을 통하여 조직으로 전진시키고, 이 시점에서 플런저는 조작자에 의하여 조작하지 않고 플런저 스프링력 하의 공간으로 고체 부재를 전진시켜 주사를 촉발시켰다.
포스페이트 완충 염수(PBS)의 살포 병을 유체압 15mmHg를 30게이지 피하주사 니들로 전달하는 높이에서 세팅하였다. 니들을 시신 눈의 각막을 통하여 전방으로 삽입하고, PBS를 눈에 20시간 동안 살포하도록 하였다. 살포 후, 눈을 검사하여 주사 부위로부터 후방으로 미소구 유동을 평가하였다. 공막을 모양체 및 맥락막으로부터 조심스럽게 절개하고, 완전히 제거하였다. 주사 위치는 맥락막의 표면상에 존재하고 후방으로 일렬로 연장하는 미소구의 큰 다소의 확산 농도로서 쉽게 나타날 수 있을 것이다. 유리 모세관을 사용하여, 유체 샘플을 시신경의 약 8-10㎜ 전방의, 이식 부위 아래 후방 부위내 맥락막 표면에서 취하였다. 면봉(swab)을 유리 현미경 슬라이드로 옮기고 100X 배율로 미소구의 존재에 대하여 검사하였다. 미소구는 눈의 후방 부위로부터의 액체 샘플에서 보였다.
실시예 39:
발명의 일 양태에 따르는 장치를 제작하여 눈의 맥락막상 공간 또는 눈썹위 공간으로 주사하였다. 12.7㎜ 길이의 27게이지 일체형 니들을 갖는 1.0㎖ 인슐린 주사기의 근단을 절단하여 본체 및 부착 니들을 32㎜의 배럴 길이로 제작하였다. 주사기 배럴의 근위 개방 말단을 10-32 트레드에 대하여 태핑시켰다. 10-32 외부 트레드 및 플런저 샤프트에 맞도록 크기 조절된 관통공을 갖는 플라스틱으로부터 배럴 말단 캡을 제작하였다. 외경이 2.4㎜이고 내경이 0.4㎜인 금속 관으로부터 플런저를 제작하였다. 플런저의 원단은 사이에 1.3㎜의 갭이 있는 말단에 용접된 2개의 플랜지를 포함하였다. 실리콘 O-링 씰을 플랜지들 사이에 위치시켰다. 스프링력이 0.33N/㎜이고 외경이 4.6㎜이고 와이어 직경이 0.4㎜인 압축 스프링을 플런저의 샤프트 위에 놓은 다음, 배럴 말단 캡을 스프링에 근위인 플런저 샤프트 위로 슬라이딩시켰다. 플런저의 근단은 플런저 스프링 및 말단 캡의 조립 후 플런저 샤프트에 용접시킨 고무 덕-빌 스타일 체크 밸브(rubber duck-bill style check valve)의 삽입을 허용하도록 하는 크기의 더 큰 직경의 관을 포함하였다. 밸브를 더 큰 관으로 삽입하고, 자형 루어 록 피팅을 관 및 밸브로 부착하였다.
외경이 1.5㎜이고 내경이 0.35㎜인 길이 9.5㎜의 하우징을 폴리카보네이트 배관으로부터 제작하였으며, 밀봉 부재는 하우징의 근단에 배치되었다. 하우징 길이는 하우징의 원위 팁이 조립시 니들의 팁 너머로 2㎜ 연장되도록 하였다. 외경이 1.9㎜이고 내경이 0.9㎜인, 길이 3.5㎜의 조직 계면 및 원위 씰 성형 부재를 50 쇼어 A 경도계 실리콘으로부터 제작하였다. 조직 계면 및 원위 씰을 하우징의 원단 위에 위치시켰다. 0.08N/㎜ 스프링력, 외경 1.5㎜ 및 와이어 직경 0.1㎜의 하우징 압축 스프링을 니들 위에 위치시켜 조직에 대한 밀봉력을 제공하였다. 하우징 압축 스프링은 자유 길이가 4.8㎜이고 압축 길이가 0.8㎜였다. 스프링을 니들 위에 위치시킨 다음, 하우징 및 조직 계면 및 원위 씰을 니들 위에 위치시키고, 스프링을 한 말단에서는 하우징의 근단에, 다른 말단에서는 주사기 배럴에 접착적으로 부착하였다.
실시예 40:
실시예 39에 따르는 배럴 및 플런저를 갖는 장치를 제작하였다. 스테인레스 강 및 니켈-티탄(니티놀) 초탄성 금속 합금으로부터 접이식 부재를 갖는 원위 하우징을 제작하였다. 하우징 및 접이식 부재는 관형 샤프트를 함께 연결하는 니티놀의 2개의 평평한, 연장 단편을 갖는 근위 및 원위 스테인레스 강 관형 샤프트로 이루어졌다. 평평한 부재는 원위와 근위 관형 샤프트 사이에 접이식 부재를 형성하였다. 근위 샤프트는 길이가 3.5㎜이고 원위 샤프트는 길이가 2.5㎜였다. 내경이 0.48㎜이고 외경이 0.68㎜인 내부 단편 및 내경이 0.78㎜이고 외경이 1.06㎜인 외부 단편인, 스테인레스 강 배관의 두 단편으로부터 관형 샤프트를 제작하였다. 니티놀의 2개의 평평한 단편을 180° 떨어져 위치시키고, 2개의 관형 샤프트 단편을 함께 가압 피팅시켜 조립하고, 이들 사이의 평평한 니티놀 단편을 트랩핑(trapping)시켰다. 7.5㎜ 길이의 어셈블리 후, 평평한 단편은 폭이 0.6㎜이고 두께가 0.2㎜였다. 소량의 50 쇼어 A 경도계 실리콘 고무를 루멘으로 주사한 다음, 이를 150℃에서 10분 동안 경화시켜 원위 관형 샤프트의 내부 루멘의 근단을 밀봉하였다. 조직 계면 및 원위 씰을 실시예 37에 따라 제작하고, 원위 관형 샤프트의 외부 위로 위치시켰다. 하우징 어셈블리를 장치의 니들 위에 위치시키고, 니들 팁을 캐스트 내부 루멘 씰을 통하여 푸시하여, 원위 씰을 갖는 조직 계면과 장치의 본체 사이에 접이식 부재를 위치시켰다. 2개의 밀봉 부재는 원위 관형 샤프트내 니들의 원위 팁을 유효하게 밀봉시켰다. 접이식 부재는 원위 부재의 이동을 원위로 방지하였지만, 니티놀의 평평한 단편이 접혀 니들 전진 동안 근위로 이동하도록 하였다.
기계적 시험기를 사용하여 접이식 부재를 갖는 원위 하우징에 대한 힘 프로파일을 측정하였다. 접이식 부재를 갖는 조립된 원위 하우징을 27게이지×25㎜ 길이의 니들 위에 위치시켰다. 니들을 기계적 시험기의 하부 클램프에 장착하였다. 상부 클램프는 니들이 클램프에서 자유롭게 슬라이딩하도록 하는 형태이고, 클램프의 조(jaw)를 조직 씰의 원위 팁에 연결시킨다. 기계적 시험기 크로스-헤드는 25㎜/min의 압축 속도로 설정하였다. 접이식 원위 하우징을 2.0㎜의 거리에 대하여 압축하였다. 5개의 샘플 실행을 수행하고 결과를 평균내었다. 도 15는 하우징의 힘 시험의 평균 결과를 제공한다. 첫 번째 0.5㎜ 이동에서, 힘은 1.07N/㎜의 평균 스프링률에서 선형적으로 증가되었다. 0.5㎜의 이동 후, 힘은 평균 0.49N에서 일정하게 남아있었다.

Claims (90)

  1. 맥락막상 공간 또는 눈썹상 공간으로의 주사용 고체 또는 반고체 세장형 본체를 포함하는, 맥락막상 공간 또는 눈썹상 공간에 전달하기 위한 약제 조성물로서, 상기 고체 또는 반고체 세장형 본체가 약제를 포함하고, 상기 약제 조성물이 주사 후 맥락막상 공간 또는 눈썹상 공간 내에서 생분해 또는 생부식되는 물질을 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 약제 및 하나 이상의 부형제를 포함하여 약제 입자를 가요성 고체 또는 반고체로 형성하는 복수의 구형 입자를 포함하는 약제 조성물로서, 상기 부형제가 주사 후 맥락막상 공간 또는 눈썹상 공간의 생리학적 조건에서 용해되는 물질을 포함하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 입자가 하나 이상의 중합체를 추가로 포함하는 미소구인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 중합체가 비독성 수용성 중합체, 생분해성 중합체 및/또는 생물학적 중합체를 포함하는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 중합체가 비독성 수용성 중합체를 포함하고, 상기 수용성 중합체가 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈 코-비닐 아세테이트, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 폴리에틸렌 옥사이드인 조성물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 중합체가 생분해성 중합체를 포함하고, 상기 생분해성 중합체가 폴리하이드록시부티레이트, 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리카프로락톤 공중합체, 폴리카프로락톤-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산-글리콜산 공중합체 및/또는 폴리락트산-글리콜산-에틸렌 옥사이드 공중합체인 조성물.
  7. 제4항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체가 생물학적 중합체를 포함하고, 상기 생물학적 중합체가 젤라틴, 콜라겐, 글리코스아미노글리칸, 셀룰로스, 화학적으로 개질된 셀룰로스, 덱스트란, 알기네이트, 키틴 및/또는 화학적으로 개질된 키틴인 조성물.
  8. 제2항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 입자가 상기 약제를 10 내지 90중량% 포함하는 조성물.
  9. 제2항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 입자가 외부 표면 배리어 피막을 갖는 약제의 코어를 포함하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 배리어 피막이 약제보다 낮은 분배 계수 또는 약제보다 높은 수 용해도를 갖는 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 표면 배리어 피막이 비독성 수용성 중합체, 생분해성 중합체 및/또는 생물학적 물질을 포함하는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 표면 배리어 피막이 비독성 수용성 중합체를 포함하고, 상기 비독성 수용성 중합체가 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈 코-비닐 아세테이트, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 폴리에틸렌 옥사이드인 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 표면 배리어 피막이 생분해성 중합체를 포함하고, 상기 생분해성 중합체가 폴리하이드록시부티레이트, 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리카프로락톤 공중합체, 폴리카프로락톤-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산-글리콜산 공중합체, 산 말단 폴리락트산-글리콜산 공중합체 및/또는 폴리락트산-글리콜산-에틸렌 옥사이드 공중합체인 조성물.
  14. 제11항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 표면 배리어 피막이 생물학적 물질을 포함하고, 상기 생물학적 물질이 젤라틴, 콜라겐, 글리코스아미노글리칸, 셀룰로스, 화학적으로 개질된 셀룰로스, 덱스트란, 알기네이트, 키틴, 화학적으로 개질된 키틴, 지질, 지방산 및/또는 스테롤인 조성물.
  15. 제9항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 배리어 피막이 약제보다 높은 분배 계수(coefficient) 또는 약제보다 낮은 수 용해도(water solubility)를 갖는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 배리어 피막이 소수성 중합체, 지방산, 지질 및/또는 스테롤을 포함하는 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 스테로이드, 비스테로이드성 소염제, VEGF 억제제, 항-TNF α 제제, mTOR 억제제, 세포 요법제 및/또는 신경보호제인 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제 함유 입자에 대한 결합제로서 부형제를 약 5 내지 50중량% 포함하는 가요성 고체인 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 결합제가 수용성 중합체, 알긴산나트륨, 지질 또는 지방산을 포함하는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 결합제가 수용성 중합체를 포함하고, 상기 수용성 중합체가 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈 코-비닐 아세테이트, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 또는 화학적으로 개질된 셀룰로스인 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 상기 결합제가 지질 또는 지방산을 포함하고, 상기 지질 또는 지방산의 용융 전이 온도가 20℃ 초과 37℃ 이하인 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 지질 또는 지방산이 카프르산, 에루크산, 1,2-디네르보노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 또는 1,2-디펜타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린을 포함하는 조성물.
  23. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 수용성 중합체, 생분해성 또는 생부식성 물질, 양쪽성 화합물, 지질, 지방산 또는 지질 컨쥬게이트(conjugate)를 포함하는 부형제를 포함한 고체 또는 반고체인 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 부형제가 수용성 중합체를 포함하고, 상기 수용성 중합체가 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈 코-비닐 아세테이트, 폴리비닐 알콜, 화학적으로 개질된 셀룰로스, 알기네이트, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 옥사이드인 조성물.
  25. 제23항에 있어서, 상기 부형제의 용융 전이 온도가 20℃ 초과 37℃ 이하인 지질 또는 지방산인 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 지질 또는 지방산이 카프르산, 에루크산, 1,2-디네르보노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 또는 1,2-디펜타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린을 포함하는 조성물.
  27. 제23항에 있어서, 상기 부형제가 생분해성 또는 생부식성 물질이고, 상기 생분해성 또는 생부식성 물질이 폴리하이드록시부티레이트, 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리카프로락톤 공중합체, 폴리카프로락톤-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산-글리콜산 공중합체, 산 말단 폴리락트산-글리콜산 공중합체 또는 폴리락트산-글리콜산-에틸렌 옥사이드 공중합체, 젤라틴, 콜라겐, 글리코스아미노글리칸, 셀룰로스, 화학적으로 개질된 셀룰로스, 덱스트란, 알기네이트, 키틴, 화학적으로 개질된 키틴, 지질, 지방산 또는 스테롤인 조성물.
  28. 제23항 또는 제27항에 있어서, 상기 약제가 무정형 고체 분산물로서 상기 생분해성 또는 생부식성 물질에 분산되는 조성물.
  29. 제23항 또는 제27항에 있어서, 상기 약제가 복수의 약제 결정으로서 상기 생분해성 또는 생부식성 물질에 분산되는 조성물.
  30. 제2항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제 입자가 배리어 피막을 추가로 포함하는 조성물.
  31. 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 세장형 본체가 가요성이고, 힘 670mg 미만의 버클링력을 갖는 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 가요성 고체가 상기 맥락막상 공간 또는 눈썹상 공간과 접촉시 버클링력 또는 굴곡 강성률이 감소되는 조성물.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 가요성 고체가 상기 고체의 길이를 따라 버클링 역치 또는 굴곡 강성률이 감소된 하나 이상의 개별 부위를 갖는 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 가요성 고체의 개별 부위가 단면적이 감소된 부위를 포함하는 조성물.
  35. 제33항에 있어서, 가요성 고체의 개별 부위가 단면을 가로지른 완전한 절단부를 포함하는 조성물.
  36. 제1항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, 윤활제를 추가로 포함하는 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 윤활제가 지방산, 지질, 스테롤 또는 오일인 조성물.
  38. 제1항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 스테로이드, 비스테로이드성 소염제, 항-TNF α 제제, mTOR 억제제, 세포 요법제, 신경보호제 또는 핵산계 요법제인 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 스테로이드가 덱사메타손, 플루오시놀론, 로테프레드놀, 디플루프레드네이트, 플루오로메톨론, 프레드니솔론, 메드리손, 트리암시놀론, 베타메타손 또는 리멕솔론인 조성물.
  40. 제38항에 있어서, 상기 비스테로이드성 소염제가 브롬페낙, 디클로페낙, 플루비프로펜, 케토롤락 트로메타민 또는 네파페낙인 조성물.
  41. 제38항에 있어서, 상기 항-TNF α 제제가 인플릭시맙, 에타네르셉트, 아달리무맙, 세르톨리주맙 또는 골리무맙인 조성물.
  42. 제38항에 있어서, 상기 mTOR 억제제가 시롤리무스, 에베롤리무스, 템시롤리무스 또는 mTOR 키나제 억제제인 조성물.
  43. 제38항에 있어서, 상기 세포 요법 억제제가 간엽 세포 또는 치료 화합물을 생성하도록 트랜스펙팅된 세포인 조성물.
  44. 제38항에 있어서, 상기 신경보호제가 산화방지제, 칼시뉴린 억제제, NOS 억제제, 시그마-1 조정제, AMPA 길항제, 칼슘 채널 차단제 및 히스톤-데아세틸라제 억제제인 조성물.
  45. 제38항에 있어서, 상기 핵산계 요법제가 유전자 벡터, 플라스미드 또는 siRNA인 조성물.
  46. 제1항 내지 제45항 중의 어느 한 항에 따르는 약제 조성물과,
    주사 장치의 원단에 루멘을 갖는 니들을 포함하는 세장형 배럴로서, 니들 루멘의 내경 이하의 직경을 갖는 약제 조성물이 니들 루멘에 함유된 배럴 및
    주사력을 약제 조성물에 제공하는 힘 부재를 갖는 플런저를 포함하는 주사 장치로서,
    상기 힘 부재의 활성화가 약제 조성물의 주사를 개시하는, 약제 조성물과 주사 장치.
  47. 제1항 내지 제45항 중의 어느 한 항에 따르는 약제 조성물 및
    원단에 중공 니들을 갖는 세장형 본체;
    상기 니들을 통하여 전달되는 주사 물질용 저장소;
    상기 주사 물질에 주사력을 제공하는 형태의 제1 힘 부재를 갖는 플런저; 및
    장치의 원단에 부착되어 니들 루멘을 밀봉하는 원위 부재를 포함하는 주사 장치를 포함하는 키트로서,
    상기 원위 부재가 조직 계면 및 원위 씰을 포함하고, 상기 원위 씰이 상기 장치의 원단으로 조직 표면상에 압력을 가함으로써 니들의 원위 팁에 의하여 관통 가능하고;
    상기 관통된 원위 부재가 상기 니들상에서 슬라이딩 가능하게 되어 니들을 조직으로 전진시키고;
    상기 관통된 원위 씰이 상기 니들의 원단으로부터의 주사 물질의 유동 또는 전달용 경로를 개방하는 키트.
  48. 제47항에 있어서, 상기 장치의 저장소가 상기 장치의 니들의 루멘 및 본체 내에 있는 키트.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 장치의 저장소를 충전시키기 위한 유동 경로가 상기 저장소로부터 상기 플런저를 통하여 커넥터, 밸브 및/또는 격막으로 제공되는 키트.
  50. 제49항에 있어서, 상기 유동 경로가 일방 밸브를 포함하여 저장소로부터 커넥터, 밸브 및/또는 격막을 통하여 유출되는 것을 방지하는 키트.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 유동 경로가 상기 저장소와 근위 커넥터 사이에 제공되고, 상기 유동 경로가 상기 저장소를 주사 물질로 충전시켜 저장소를 가압시키는 형태의 체크 밸브를 포함하는 키트.
  52. 제47항에 있어서, 상기 장치의 저장소가 니들의 루멘 내에 있는 키트.
  53. 제47항에 있어서, 상기 장치의 저장소가 상기 니들의 루멘과 상기 장치의 본체로의 니들의 연장부 둘 다 내에 있는 키트.
  54. 제47항 내지 제53항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 상기 장치의 본체와 상기 니들의 원위 팁에 의한 상기 원위 씰의 관통 동안 상기 원위 부재상에 전방을 향하는 힘을 제공하는 형태의 원위 부재 사이에 제2 힘 부재를 추가로 포함하는 키트.
  55. 제47항 내지 제54항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 상기 장치의 본체와 주사력으로 인하여 원위 부재의 원위 이동을 방지하는 형태의 원위 부재 사이에 접이식 부재를 추가로 포함하는 키트.
  56. 제55항에 있어서, 상기 장치의 접이식 부재가 세장형 지주를 포함하는 키트.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 장치의 접이식 부재가 니티놀을 포함하는 키트.
  58. 제47항 내지 제57항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 상기 장치의 본체와 상기 니들의 원위 팁에 의한 상기 원위 씰의 관통 동안 상기 원위 부재상 전방을 향하는 힘을 제공하는 형태의 상기 원위 부재 사이에 접이식 부재를 추가로 포함하는 키트.
  59. 제58항에 있어서, 상기 장치의 접이식 부재가 초기 힘 이후 일정한 힘을 제공하는 형태이고, 상기 초기 힘이 상기 니들을 따라 근위로 원위 부재의 이동의 처음 0.5㎜ 동안 가해지는 키트.
  60. 제47항 내지 제59항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 장치의 원위 부재가 상기 눈의 표면과의 조직 계면의 접촉을 촉진시키는 형태의 마찰 부재를 추가로 포함하는 키트.
  61. 제47항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 장치의 조직 계면 및 원위 씰이 관형 원위 하우징상에 장착되는 키트.
  62. 제61항에 있어서, 상기 장치가 상기 하우징과 상기 니들 사이에 압축되어 상기 하우징을 밀봉하는 탄성중합체성 부재를 추가로 포함하는 키트.
  63. 제47항 내지 제62항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 장치의 제1 및/또는 제2 힘 부재가 스프링인 키트.
  64. 제63항에 있어서, 상기 장치의 제1 힘 부재가 플런저에 기계적으로 연결된 스프링인 키트.
  65. 제47항 내지 제64항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 장치의 제1 및/또는 제2 힘 부재가 가압 기체인 키트.
  66. 제47항 내지 제65항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 장치의 원위 부재가 고무 또는 탄성중합체 원위 부재를 포함하는 키트.
  67. 제47항 내지 제66항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 장치의 원위 부재가 탄성적으로 압축성인 키트.
  68. 제47항 내지 제67항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 장치로의 약제 조성물의 삽입이 힘 부재를 활성화시켜 주사력을 주사용 물질에 가하는 키트.
  69. 제47항 내지 제68항 중의 어느 한 항에 있어서, 주사력이 상기 장치의 외부로부터 힘 부재를 압축시키는 메커니즘에 의하여 활성화되는 키트.
  70. 제47항 내지 제69항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 장치의 힘 부재가 사용 전에 구속되고, 상기 주사력이 구속력 부재를 기계적으로 방출시켜 활성화되는 키트.
  71. 제47항 내지 제70항 중의 어느 한 항에 있어서, 유효한 니들 전장이 1 내지 4㎜인 맥락막상 공간 또는 눈썹위 공간에 상기 약제 조성물을 주사하기 위한 키트.
  72. 제47항 내지 제71항 중의 어느 한 항에 있어서, 유효한 니들 전장이 10 내지 15㎜인 유리체강에 상기 약제 조성물을 주사하기 위한 키트.
  73. 제47항 내지 제72항 중의 어느 한 항에 있어서, 유효한 니들 전장이 0.35 내지 2㎜인 결막하 공간에 상기 약제 조성물을 주사하기 위한 키트.
    [청구항 73]
    제47항 내지 제72항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제 조성물이 상기 장치의 니들 루멘 또는 저장소 내에 함유되는 키트.
  74. 제47항 내지 제73항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제 조성물이 복수의 투여 형태로 제공되는 키트.
  75. 제47항 내지 제74항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제 조성물의 직경이 니들 루멘의 내경 이하인 키트.
  76. 제1항 내지 제45항 중의 어느 한 항에 따르는 약제 조성물을 맥락막상 공간에 주사하여 안구 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  77. 제1항 내지 제45항 중의 어느 한 항에 따르는 약제 조성물을 눈썹상 공간에 주사하여 안구 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  78. 제76항 또는 제77항에 있어서, 상기 약제 조성물이 복수의 구형 약제 함유 입자로 용해되는 방법.
  79. 제76항 또는 제77항에 있어서, 상기 약제 조성물이 맥락막상 공간에서 이동하는 복수의 구형 약제 함유 입자로 용해되는 방법.
  80. 제76항 내지 제79항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제 조성물이 니들 또는 캐뉼라를 통하여 전달되는 방법.
  81. 제76항 내지 제80항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제 조성물이 스테로이드, 비스테로이드성 소염제, 항히스타민, 아미노스테롤, 항생제, VEGF 억제제, 항-TNF α 제제, mTOR 억제제, 세포 요법제, 신경보호제 또는 핵산계 요법제를 포함하는 방법.
  82. 제81항에 있어서, 상기 스테로이드가 덱사메타손, 플루오시놀론, 로테프레드놀, 디플루프레드네이트, 플루오로메톨론, 프레드니솔론, 메드리손, 트리암시놀론, 베타메타손 또는 리멕솔론인 방법.
  83. 제81항에 있어서, 상기 비스테로이드성 소염제가 브롬페낙, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 케토롤락 트로메타민 또는 네파페낙인 방법.
  84. 제81항에 있어서, 상기 항-TNF α 제제가 인플릭시맙, 에타네르셉트, 아달리무맙, 세톨리주맙 또는 골리무맙인 방법.
  85. 제81항에 있어서, 상기 세포 요법 억제제가 간엽 세포 또는 치료 화합물을 생성하도록 트랜스펙팅된 세포인 조성물.
  86. 제81항에 있어서, 상기 mTOR 억제제가 시롤리무스, 에베롤리무스, 템시롤리무스 또는 mTOR 키나제 억제제인 방법.
  87. 제81항에 있어서, 상기 신경보호제가 산화방지제, 칼시뉴린 억제제, NOS 억제제, 시그마-1 조절제, AMPA 길항제, 칼슘 채널 차단제 또는 히스톤-데아세틸라제 억제제인 방법.
  88. 제81항에 있어서, 상기 핵산계 요법제가 유전자 벡터, 플라스미드 또는 siRNA인 방법.
  89. 제76항 내지 제88항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 안구 질환 또는 상태가 염증, 감염, 황반 변성, 망막 변성, 혈관신생, 증식성 유리체망막병증, 녹내장 또는 부종을 포함하는 방법.
  90. 제76항 내지 제89항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제 조성물이 제47항 내지 제74항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 장치를 사용하여 투여되는 방법.
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