CN108114284A - Fxr激动剂与凋亡抑制剂联用在制备优效抗肝纤维化药物中的应用 - Google Patents

Fxr激动剂与凋亡抑制剂联用在制备优效抗肝纤维化药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明设计生物医学领域。本发明提供了一项联用凋亡抑制剂和法尼醇X受体(Farnesoid XReceptor，FXR)激动剂进而发挥协同保肝抗纤维化作用的方案。具体的，本发明涉及一种针对慢性肝病形成重要阶段肝脏纤维化的治疗用药手段。在本发明中，提出联用FXR激动剂和凋亡抑制剂在制备优效保肝抗纤维化药物中的应用，具体的选用FXR激动剂奥贝胆酸和凋亡抑制剂IDN6556，二者在低剂量联用时即可显著降低血清中谷丙转氨酶水平，改善肝细胞结构形态和功能，减轻纤维化的症状，并且该联合用药保肝效果显著优于二者单用的效果。提供了一种新的优效的保肝抗纤维化药物制备方法。

Description

FXR激动剂与凋亡抑制剂联用在制备优效抗肝纤维化药物中 的应用
技术领域
本发明涉及医药领域。该发明涉及法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor，FXR)激动剂与凋亡抑制剂联用在制备优效抗纤维化药物中的应用。具体的，本项目选用FXR激动剂奥贝胆酸(Obeticholic acid)和凋亡抑制剂IDN-6556。在CCl4诱导的小鼠肝脏纤维化模型中，二者联用具有显著增强的抗纤维化药效。
技术背景
肝纤维化(Liver Fibrosis)是指以胶原物质为主的细胞外基质的沉积为主要成因的的一种损伤修复反应。肝纤维化是许多复杂肝病在体内形成的基础性阶段，是肝硬化的一个早期可逆阶段，不及时的治疗会导致失代偿期的肝硬化以及各种终末性的肝病和相关并发症。但是目前尚无抗纤维化的特效药物，因此寻找高活性的抗纤维化药物或药物组合是当前肝药的研发热点。
肝纤维化的治疗策略方向在近数十年经历过巨大的更迭。目前的治疗策略和方向主要是降低已经激活的星状细胞(Hepatic Stellate Cell，HSC)的数量或者减慢其激活的进程。在正常状态下HSC细胞处于静息状态，当受到外界的各种信号因子刺激后可被激活，激活之后的星状细胞会进而转化为肌成纤维细胞和成纤维细胞，直接导致纤维化的形成，因此HSC细胞的激活被公认是纤维化形成的中心环节，而阻断HSC细胞活化也被认为是抗肝纤维化的主要策略。
另外，肝细胞凋亡在肝纤维化的形成和发展过程中具有重要作用。它是肝纤维化的早期病理变化，肝细胞自身的凋亡可以通过凋亡小体直接刺激HSCs的活化，已经凋亡的肝细胞会散发凋亡信号，诱导毗邻的静止期星状细胞吞噬凋亡小体，进而使其表型转化为肌成纤维细胞(Fadok VA，Cathelineau A D，Daleke D L，et al.Loss of phospholipidasymmetry and surface exposure of phosphatidylserine is required forphagocytosis of apoptotic cells by macrophages and fibroblasts.[J].Journal ofBiological Chemistry，2001，276(2)：1071-7.)，凋亡后的肝细胞也可以通过凋亡小体诱导肝脏枯否细胞来完成对星状细胞的间接活化。可见，肝细胞的凋亡对肝脏纤维化的形成具有重要的意义。抗凋亡也被认为是保肝抗纤维化的重要策略。Caspase是重要的凋亡信号分子，介导了大多数的细胞凋亡过程。IDN-6556是一种广谱的Caspase抑制剂，并且可以显著抑制肝脏及其他组织内的细胞凋亡。在之前的一期临床实验中，IDN-6556可以显著降低肝脏内转氨酶的水平，缓解受试者的肝脏病变症状(Pockros P J，Schiff E R，Shiffman ML，et al.Oral IDN-6556，an antiapoptotic caspase inhibitor，may loweraminotransferase activity in patients with chronic hepatitis C[J].Hepatology，2007，46(2)：324-9.)。在小鼠的纤维化模型中，胆管结扎之后的纤维化模型鼠的凋亡指标和炎症指标在IDN-6556之后得到降低，Caspase3/7阳性细胞的比率降低，同时α-SMA阳性细胞也显著减少，胶原沉积也显著减弱(Canbay A，Feldstein A，Baskinbey E，et al.Thecaspase inhibitor IDN-6556attenuates hepatic injury and fibrosis in the bileduct ligated mouse.[J].Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics，2004，308(3)：1191-6.)；在大鼠局部缺血/再灌注模型中，IDN-6556的使用也同样降低了转氨酶的水平，并且肝脏功能得到恢复(Canbay A，Feldstein A，Baskinbey E，et al.Thecaspase inhibitor IDN-6556 attenuates hepatic injury and fibrosis in the bileduct ligated mouse.[J].Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics，2004，308(3)：1191-6)。综上，Caspase抑制剂可以通过抑制肝细胞凋亡，进而发挥保肝抗纤维化作用。
法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor，FXR)又称NR1H4(Nuclear ReceptorSubfamily 1，Group H，Member 4)，是核受体超家族的一员。FXR在胆汁酸代谢，脂代谢，糖代谢等内稳态的维持中发挥关键的调控作用，另外FXR通路与病毒性肝炎，酒精性脂肪肝，肝纤维化，肝癌等肝病的发生发展密切相关。奥贝胆酸(Obeticholic acid)又名6-乙基鹅去氧胆酸，是人初级胆汁酸鹅去氧胆酸的一种新型衍生物，其对FXR的亲和力和激动效应比鹅去氧胆酸提高了100倍。2014年，Intercept公司公布的结果显示，奥贝胆酸对胆汁性肝硬化具有良好的疗效，且临床实验结果远超预期和其他同类的FXR配体化合物；其作为抗原发性胆汁性肝硬化药物已于2016年5月被美国FDA批准上市(Markham A，KeamSJ.Obeticholic Acid：First Global Approval.Drugs.2016Aug；76(12)：1221-6.)，而且美国FDA给予奥贝胆酸突破性疗法的认定。另外，奥贝胆酸目前还在进行对非酒精性脂肪肝的III期临床实验。奥贝胆酸作为以FXR为靶标研发的第 一个成功上市的药物，得到广泛的关注。目前，中国专利申请第201510384385号公开了奥贝胆酸的化学合成方法，中国专利申请第201380043964号公开了奥贝胆酸的C型晶体。然而临床研究中发现，长时间服用较大剂量的奥贝胆酸，会引起胆固醇水平升高，高密度脂蛋白水平降低等多种不良反应。因此，为了避免这些不良反应，在临床应用时需降低奥贝胆酸的剂量，但是也面临着药效降低的风险。
在本发明中，我们发现肝纤维化状态下大量肝细胞发生凋亡，尽管奥贝胆酸具有抗纤维化作用，但是对肝细胞凋亡却几乎没有影响，提示奥贝胆酸等FXR激动剂并非通过抗肝细胞凋亡途径进而发挥抗纤维化作用。因此，我们拟通过联用奥贝胆酸和IDN6556，通过激动FXR信号通路同时阻断肝细胞凋亡，协同发挥保肝抗纤维化作用。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是提供优效保肝纤维化药物组合的方式，即将具备肝脏保护作用的FXR激动剂和可以抑制肝细胞凋亡的广谱凋亡抑制剂进行联用，以提供更好的纤维化治疗效果。具体的，我们选用FXR强效激动剂奥贝胆酸，选用广谱caspase抑制剂IDN6556，对比考察二者单用或者联用在CCl4诱导的小鼠肝纤维化的保护作用。
为实现上述发明目的，本发明提供了如下技术方案：
凋亡抑制剂和FXR激动剂发挥抗纤维化功能中可以发挥协同的积极作用；
优选的，所述肝细胞凋亡抑制剂为广谱caspase抑制剂IDN-6556；
优选的，所选的强效FXR激动剂为奥贝胆酸；
更优选的，在确保药效的前提下根据药物作用靶点和作用原理来制定给药方案以发挥协同增效的保肝抗纤维化药效，即选用较低有效剂量的奥贝胆酸和IDN-6556。
本发明的有益效果在于：本发明发现尽管FXR激动剂奥贝胆酸对肝纤维化具有保护作用，然而对肝纤维化状态下的肝细胞凋亡并没有作用；而抑制肝细胞凋亡对肝纤维化具有保护作用，因此，本发明通过奥贝胆酸与IDN-6556联用，分别激活FXR信号通路和抑制凋亡信号通路，发挥协同保肝抗纤维化的作用。奥贝胆酸高剂量长期使用时会引起多种不良反应，本发明通过较低低剂量的奥贝胆酸与IDN-6556联用，可以协同发挥优效抗纤维化作用，同时有望避免奥贝胆酸的副作用。
附图说明
图1 CCl4诱导的肝纤维化状态下肝脏FXR下游靶基因SHP、BSEP的mRNA水平。，＊＊P＜0.01compared with control Vehicle-treated group.##P＜0.01#P＜0.05comparedwith CCl4-treated group
图2奥贝胆酸给药对在CCl4诱导的肝纤维化状态的影响(A谷丙转氨酶：B H&E染色，Masson染色Sirius Red染色结果C.αSMA、Collal纤维化相关基因mRNA表达变化)。＊＊P＜0.01compared with Vehicle-treated group；##P＜0.01#P＜0.05compared withCCl4-treated group.
图3奥贝胆酸给药在CCl4诱导的肝纤维化状态下对肝细胞凋亡的影响。
图4奥贝胆酸单给药在CCl4体内模型中对肝纤维化状态的影响以及单给奥贝胆酸和联用IDN-6556的药效差别。(A谷丙转氨酶：B Masson染色，Sirius Red染色，H&E染色结果C.α-SMA、Collal纤维化相关基因mRNA表达变化)。＊P＜0.05＊＊P＜0.01*＊＊P＜0.01compared with control CCl4-treated group.###P＜0.001##P＜0.01#P＜0.05compared with CCl4-treated group.#P＜0.05compared with CCl4-treated group.＄P＜0.05compared with OCA-treated group.
图5奥贝胆酸给药和IDN-6556联用的情况下在CCl4诱导的肝纤维化状态下对肝细胞凋亡的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。本发明实施例中所使用的生物材料和试剂，如无特别说明均可从市售渠道获得。
实验例1奥贝胆酸缓解CCl4腹腔注射引起的肝纤维化
1实验材料
本发明使用的C57BL/6种属小鼠购自于扬州大学比较医学中心；
本发明使用的奥贝胆酸购自MedChem公司，CCl4购自上海凌峰化学试剂公司，矿物油(Mineral Oil)购置Sigma-Aldrich公司；逆转录试剂盒购自Applied Biosystems公司，Trizol RNAiso plus购自TAKARA公司。
2实验方法
2.1动物模型建立及给药方法
雄性C57BL/6小鼠30只(6-8周龄，体重20-24g)适应性喂养1周后随机分为空白组，CCl4模型组，奥贝胆酸低剂量组，奥贝胆酸高剂量组4个组。实验前动物自由进食，维持12小时光照和12小时黑暗的昼夜节律。实验室温度：20-25℃，湿度50±5％。
所有模型组小鼠按照1ml/kg的剂量腹腔注射CCl4(用矿物油按照1∶4稀释CCl4配置成溶液)，每周两次，造模时间共计6周。模型给药组从第三周始分别每天腹腔灌胃不同剂量的奥贝胆酸，计量分别为10mg/kg和30mg/kg(用1％的甲基纤维素作为溶媒配置混悬药液)，至第六周造模结束。
2.2血清生化检测
收集各组别的小鼠全血样本，并于8000rpm离心10min，转移上清得到血清样本，交由江苏省南京市中大医院检验科测定血清谷丙转氨酶(ALT)指标。
2.3实时定量PCR
2.3.1总RNA提取
1)每只小鼠取30mg肝组织，加入1ml Trizol试剂后，用组织匀浆机进行匀浆，室温放置5min后12000g离心5min；
2)转上清800μl，并加入160μl氯仿，剧烈振荡15sec，室温放置5min后12000g离心15min。样品分为三层：底层为黄色有机相，上层为无色水相和一个中间层。
3)小心转移上层水相300μl到新管中，并加入300μl异丙醇，颠倒混匀后，室温放置10min，而后12000g离心10min，弃去上清；
4)用预冷的75％乙醇1.0ml洗涤RNA沉淀，而后12000g离心5min，弃上清得到总RNA，并用30μl DEPC水复溶，定量后稀释至0.5μg/μl。
2.3.2逆转录
按照说明书要求的体系配比将RNA溶液和试剂盒成分配制成总体积为20μl的体系并设定程序温度进行逆转录，具体配比要求如下：
2.3.3PCR
PCR体系如下：
PCR使用条件如下：
Stage 1：预变性95℃1min
Stage 2：PCR反应95℃15sec；60℃30sec for 40 Cycles；72℃30sec
Stage 3：融解曲线分析65-95℃，0.5℃/5s
2.4组织病理检查
本部分H&E染色，Masson染色以及Sirius Red染色均委托武汉谷歌生物技术公司完成。
3实验结果
3.1纤维化状态下FXR通路受阻，奥贝胆酸对此具有显著逆转作用。
实时定量PCR结果现实(图1)，CCl4诱导的肝纤维化状态下，小鼠肝脏中FXR重要的下游基因SHP和BSEP的mRNA水平显著下调，提示明在肝纤维化状态下FXR信号通路受阻。在奥贝胆酸给药之后，SHP和BSEP的mRNA水平呈现显著回升趋势。
3.2奥贝胆酸对CCl4诱导的小鼠肝纤维化具有保护作用。
血清生化指标结果显示(图2A)，给予CCl4诱导小鼠肝纤维化后，血清ALT水平均显著升高，而通过灌胃给药奥贝胆酸则可以显著缓解ALT水平的升高，提示奥贝胆酸具有显著的肝保护作用。
另外，解剖小鼠后观察肝脏，发现对照组小鼠肝组织色泽红润，注射CCl4后肝脏呈淡黄色无光泽，奥贝胆酸给药后小鼠肝脏色泽有恢复的趋势。另外，通过H&E染色对肝脏进行了病理学分析(图2B)，发现对照组小鼠肝小叶结构完整，肝细胞围绕中央静脉放射状排列，无纤维增生及炎性细胞；肝细胞体积大，核圆，居中。而注射CCl4后肝血窦明显充血扩张，肝细胞发生颗粒样变，大量有部分肝细胞坏死灶，部分肝细胞水肿变性，炎性细胞浸润，部分肝内肝小叶结构破坏，汇管区纤维组织异常增生，胶原纤维增生明显，呈带状增生。奥贝胆酸给药组肝小叶结构紊乱情况得到显著的改善，炎性细胞浸润减少，汇管区胶原纤维较少。表明，奥贝胆酸具有保肝抗纤维化作用。
另外，我们通过组织特异性染色(Masson染色和Sirius Red染色)和实时定量PCR的方法具体评价了小鼠肝脏中的纤维化程度(图2B)。Masson染色结果显示，对照组小鼠肝脏中几乎没有蓝色纤维，而注射CCl4后蓝色胶原纤维增生明显，大量存在汇管区，少量见于中央静脉；而奥贝胆酸后，肝脏中蓝色胶原纤维增生情况得到显著逆转。Sirius Red染色结果显示对照组肝脏只有较少的红色胶原纤维染色，而注射CCl4后大量的红色胶原纤维存在于汇管区，奥贝胆酸给药后，肝脏中红色胶原纤维增生情况得到显著的改善。实时定量PCR结果显示(图2C)，代表性的纤维化基因如α-SMA和COLlAl的表达在纤维化形成过程中也得到显著上调，奥贝胆酸给药可以显著逆转纤维化相关基因的上调，提示奥贝胆酸具有保肝抗纤维化作用。
3.3奥贝胆酸对纤维化状态下肝细胞凋亡没有影响。
TUNEL染色结果显示(图3)，CCl4诱导小鼠肝纤维化状态下肝细胞发生凋亡，而奥贝胆酸给药后对肝细胞凋亡情况没有影响。
实施例2奥贝胆酸与IDN-6556联用可以显著缓解CCl4腹腔注射引起的肝纤维化
1实验材料
本发明所使用的IDN-6556购自MedChem公司，其他生物材料和化学材料同实施例1。
2实验方法
2.1动物模型建立及给药方法
雄性C57BL/6小鼠48只(6至8周，体重20g至24g)适应性喂养1周后随机分为空白组，CCl4模型组，奥贝胆酸单给药组，IDN-6556单给药组，奥贝胆酸联用IDN-6556给药组共计5个组。实验前动物自由进食，维持12小时光照和12小时黑暗的昼夜节律。实验室温度：20-25℃，湿度50±5％。
所有模型组小鼠按照1ml/kg的剂量腹腔注射CCl4(用矿物油按照1∶4稀释CCl4配置成溶液)，每周两次，造模时间共计6周。模型给药组从第三周始分别每天腹腔灌胃给药奥贝胆酸，剂量为10mg/kg(用1％ 的甲基纤维素作为溶媒配置混悬药液)，至第七周造模结束，其中，从第三周到第六周配合奥贝胆酸给药每周两次腹腔注射IDN-6556溶液，剂量为10mg/kg(IDN-6556溶液使用过滤除菌的PBS缓冲液作为溶媒配置，4℃保存)。
2.2血清生化检测
具体操作同实验例1
2.3实时定量PCR
具体操作同实验例1
2.4组织病理检查
具体操作同实验例1
3实验结果
3.1奥贝胆酸与IDN-6556联用后保肝作用显著增强。
血清生化指标检测结果(图4A)表明，给予CCl4诱导小鼠肝纤维化后小鼠ALT水平均显著升高，奥贝胆酸单给药组和IDN-6556单给药组的ALT指标均显著下降，而奥贝胆酸与IDN-6556联用组的ALT水平更低。
肝脏H&E染色结果(图4B)显示，对照组小鼠肝小叶结构完整，肝细胞围绕中央静脉放射状排列，无明显纤维增生及炎性细胞；而注射CCl4后肝血窦明显充血扩张，肝细胞发生颗粒样变，大量有部分肝细胞坏死灶，部分肝细胞水肿变性，炎性细胞浸润，部分肝内肝小叶结构破坏，汇管区纤维组织异常增生，胶原纤维增生明显，呈带状增生；奥贝胆酸单给药后，肝小叶结构得到改善，胶原纤维增生得到逆转；IDN-6556给药后肝细胞坏死灶显著减少，坏死/凋亡细胞减少，肝小叶结构改善；奥贝胆酸和IDN-6556联用给药组肝脏显微结构得到显著改善，表现为肝小叶结构改善，坏死/凋亡细胞减少，坏死灶减少，胶原纤维增生减少。
综合血清生化指标和肝脏H&E染色结果，提示奥贝胆酸与IDN-6556联用后具有更佳的保肝作用。
3.2奥贝胆酸与IDN-6556联用可以显著减少肝细胞凋亡情况
TUNEL染色结果(图5)显示，CCl4诱导小鼠肝纤维化状态下肝细胞发生凋亡，奥贝胆酸给药后对肝细胞凋亡情况没有影响，IDN-6556则可以显著减少发生凋亡的细胞数；此外奥贝胆酸与IDN-6556联用组的肝细胞凋亡数目也显著减少。
3.3奥贝胆酸与IDN-6556联用后抗纤维效果更加显著
为了进一步证实奥贝胆酸对纤维化胶原沉积的影响，我们使用Masson染色和Sirius Red染色两种染色方法考察了小鼠肝脏中的纤维化程度(图4B)。根据Masson染色结果，对照组小鼠肝脏中几乎没有发现明显的蓝色纤维，注射CCl4后蓝色胶原纤维增生明显，且增生大量存在汇管区，少量见于中央静脉；而奥贝胆酸单给药和IDN-6556单给药组中蓝色纤维的量显著减少，二者联用后蓝色纤维的分布更加稀少。SiriusRed染色定量的结果也呈现相似的趋势，即注射CCl4后肝脏切片中有大量红色胶原纤维，在奥贝胆酸单给药和IDN-6556单给药组红色增生纤维分布减少，二者联用组别的红色纤维骤减，极少红色增生可以被观察到。
另外，我们通过实时定量PCR进一步检测了肝脏中胶原纤维的表达情况(图4C)，发现CCl4诱导的肝纤维化状态下上调的α-SMA和Col-1a1 mRNA表达在奥贝胆酸单给药组和IDN-6556单给药组中减少，而奥贝胆酸和IDN-6556的联用组中这两个基因的mRNA表达进一步降低，表示联用了IDN-6556对奥贝胆酸的保肝作用有明显的协同作用。
综合血清生化指标(ALT)、肝脏切片染色(H&E、TUNEL、Masson和Sirius Red)以及实时定量PCR结果，奥贝胆酸与IDN-6556联用后，其保肝抗纤维化作用进一步增强，表明奥贝胆酸与IDN-6556联用是一种优效的抗纤维化药物组合方式，FXR激动剂和凋亡抑制剂联用是一种制备优效保肝抗纤维化药物的方法。

Claims (4)

1.FXR激动剂与凋亡抑制剂联用在制备优效抗肝纤维化药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所选用FXR激动剂为转录激活FXR的各种配体，包括但不仅限于奥贝胆酸，还包括各种内源性和外源性激动剂，如鹅去氧胆酸、GW4064等。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所选用凋亡抑制剂包括但不仅限于IDN-6556，还包括凋亡信号通路各个环节的抑制剂，如caspase抑制剂等。
4.根据权利要求1-3所述的应用，其特征在于：较低有效剂量的FXR激动剂与凋亡抑制剂联用，可以从多种途径改善肝脏功能，进而协同发挥抗肝纤维化的作用，且可以有效避免高剂量FXR激动剂单用时引起的多种不良反应。
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