CN114478549B - 一种吡唑并[3,4-d]吡咯(啶)并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物及其用途 - Google Patents

一种吡唑并[3,4-d]吡咯(啶)并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种吡唑并[3,4‑d]吡咯(啶)并[1,2‑a]嘧啶酮亚芳基类衍生物及其用途，该衍生物以1‑甲（苯）基‑5氨基‑4吡唑甲酸乙酯为初始原料，在三氯氧磷作用下，分别与吡咯烷酮及戊内酰胺反应，生成环得1‑甲（苯）基‑二氢吡唑并[3,4‑d]吡咯并[1,2‑a]嘧啶‑4(6H)‑酮（A和C）和1‑甲基四氢吡唑[3,4‑d]吡啶[1,2‑a]嘧啶‑4(1H)‑酮（E），然后在乙醇氢氧化钠条件下与不同取代的芳香醛及杂环芳香醛反应，生成吡唑并[3,4‑d]吡咯(啶)并[1,2‑a]嘧啶酮亚芳基类化合物。经细胞活性筛选结果表明：有29个化合物对HGC‑27人胃癌细胞有抑制活性；有30个化合物对HT‑29人结肠癌细胞有抑制活性；有16个化合物对HCT‑116人结肠癌细胞有抑制活性；有21个化合物对HeLa***细胞有抑制活性；有19个化合物对ISK人子宫内膜癌细胞有抑制活性；有18个化合物对MDA‑MB‑231人乳腺癌细胞有抑制活性。

Description

一种吡唑并[3,4-d]吡咯(啶)并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生 物及其用途
技术领域
本发明涉及一种吡唑并[3,4-d]吡咯(啶)并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物及其用途。
背景技术
癌症已经成为威胁中国人群健康和导致死亡的最严重疾病之一，根据最新的统计数据显示，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91％。2019年1月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，平均每天超过1万人被确诊为癌症，与历史数据相比，癌症负担呈持续上升态势。每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿。可见，肿瘤防治形势日趋严峻，如何有效***已经成为当务之急。
抗肿瘤药物的研究始于20世纪40年代，迄今已有70年历史。目前传统细胞毒性药物(如紫杉醇、多西他赛)仍然是肿瘤药物治疗的主体，其主要不足是对实体瘤疗效欠佳、副作用较大。肿瘤药物研发的焦点逐渐从传统细胞毒药物转向基于分子机制的新型靶向药物，分子靶向***在临床上取得了显著的疗效。药学家和肿瘤学家逐渐意识到，必须从肿瘤发病的分子机制入手，再针对这些特异性的分子设计药物，才能提高疗效，取得突破性进展。因此，研发针对分子靶点的高效、低毒的新型抗肿瘤药物是肿瘤治疗迫切解决的关键科技问题，也必将带来巨大的社会效益和经济效益。
嘧啶或嘧啶酮片段因其独特的结构可以组成各种碱基，所以是生命科学领域中不可缺少的一类重要分子。如果嘧啶与五元杂环结合在一起，将在药物设计开发过程中提供更为广泛的含氮基团。
本课题组长期从事含噻吩环]嘧啶类化合物的合成及生物活性研究。M.Chauhan等人用吡唑基团取代噻吩环并合成了一系列新的三环吡唑[3,4-d]嘧啶类衍生物，发现吡唑[3,4-d]嘧啶类化合物具有多种生物活性，如抗菌、抗炎、抗病毒等，同时，酶抑制活性筛选发现吡唑[3,4-d]嘧啶类化合物也可以作为各种激酶抑制剂。目前大多数报道的已完成阿尔茨海默病的II期临床试验PDE9A抑制剂，都含有吡唑嘧啶酮骨架。
因此，吡唑[3,4-d]嘧啶酮类化合物在抗肿瘤药物研发方面潜力巨大，市场前景广阔。从噁唑嘧啶类衍生物和噻唑嘧啶类衍生物的生物活性可以看出，寻找和探索这些化合物的合成方法对于寻找新医药等先导化合物具有较大的理论和应用价值。
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本发明在国内外有关专利、文献的综合分析的基础上，对吡唑并[3,4-d]吡咯(啶)并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类化合物进行全合成，并进行简单的改造和修饰，将含不同取代基的苯基和杂环引入到吡唑并[3,4-d]吡咯(啶)并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类化合物分子中，以期提高其成药性，并研究了这些化合物对HGC-27人胃癌细胞、HT-29人结肠癌细胞、HCT-116人结肠癌细胞、HeLa***细胞、ISK人子宫内膜癌细胞、MDA-MB-231人乳腺癌细胞的抑制活性，以期发现疗效显著、靶点明确的抗肿瘤活性的候选药物。活性筛选结果表明：有29个化合物对HGC-27人胃癌细胞有抑制活性；有30个化合物对HT-29人结肠癌细胞有抑制活性；有16个化合物对HCT-116人结肠癌细胞有抑制活性；有21个化合物对HeLa***细胞有抑制活性；有19个化合物对ISK人子宫内膜癌细胞有抑制活性；有18个化合物对MDA-MB-231人乳腺癌细胞有抑制活性。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种吡唑并[3,4-d]吡咯(啶)并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物及其用途。该类化合物以1-甲(苯)基-5氨基-4吡唑甲酸乙酯为初始原料，在三氯氧磷作用下，分别和吡咯烷酮及戊内酰胺反应成环得1-甲(苯)基-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮(A和C)和1-甲基四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮(E)，接着在乙醇氢氧化钠条件下和不同取代的芳香醛及杂环芳香醛反应生成吡唑并[3,4-d]吡咯(啶)并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类化合物(B1-B14，D1-D14，F1-F14)。经细胞活性筛选结果表明：有29个化合物对HGC-27人胃癌细胞有抑制活性；有30个化合物对HT-29人结肠癌细胞有抑制活性；有16个化合物对HCT-116人结肠癌细胞有抑制活性；有21个化合物对HeLa***细胞有抑制活性；有19个化合物对ISK人子宫内膜癌细胞有抑制活性；有18个化合物对MDA-MB-231人乳腺癌细胞有抑制活性。本发明所述的一种吡唑并[3,4-d]吡咯(啶)并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物，该类衍生物的结构式为：
Figure BDA0003510173510000031
Figure BDA0003510173510000041
其中：
化合物A为1-甲基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物B1为(E)-1-甲基-8-苄叉-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物B2为(E)-1-甲基-8-(3-甲基苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物B3为(E)-1-甲基-8-(4-甲基苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物B4为(E)-1-甲基-8-(3-氯苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物B5为(E)-1-甲基-8-(4-氟苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物B6为(E)-1-甲基-8-(4-甲氧基苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物B7为(E)-1-甲基-8-(3,4,5-三甲氧基苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物B8为(E)-1-甲基-8-(噻吩-2-基)亚甲基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物B9为(E)-1-甲基-8-(4,5-二甲基噻吩-2-基)亚甲基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物B10为(E)-1-甲基-8-(呋喃-2-基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物B11为(E)-1-甲基-8-(5-二甲基呋喃-2-基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物B12为(E)-1-甲基-8-(4,5-二甲基呋喃-2-基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物B13为(E)-1-甲基-8-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基亚甲基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物B14为(E)-1-甲基-8-(二茂铁-2-亚甲基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物C为1-苯基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物D1为(E)-1-苯基-8-苄叉-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物D2为(E)-1-苯基-8-(3-甲基苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物D3为(E)-1-苯基-8-(4-甲基苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物D4为(E)-1-苯基-8-(3-氯苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物D5为(E)-1-苯基-8-(4-氟苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物D6为(E)-1-苯基-8-(4-甲氧基苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物D7为(E)-1-苯基-8-(3,4,5-三甲氧基苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物D8为(E)-1-苯基-8-(噻吩-2-基)亚甲基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物D9为(E)-1-苯基-8-(4,5-二甲基噻吩-2-基)亚甲基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物D10为(E)-1-苯基-8-(呋喃-2-基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物D11为(E)-1-苯基-8-(5-二甲基呋喃-2-基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物D12为(E)-1-苯基-8-(4,5-二甲基呋喃-2-基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物D13为(E)-1-苯基-8-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基亚甲基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物D14为(E)-1-苯基-8-(二茂铁-2-亚甲基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物E为1-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物F1为(E)-1-甲基-9-苄叉-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物F2为(E)-1-甲基-9-(2-甲基苄叉)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物F3为(E)-1-甲基-9-(4-甲基苄叉)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物F4为(E)-1-甲基-9-(3-氯苄叉)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物F5为(E)-1-甲基-9-(4-氟苄叉)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物F6为(E)-1-甲基-9-(4-甲氧基苄叉)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物F7为(E)-1-甲基-9-(3,4,5-三甲氧基苄叉)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物F8为(E)-1-甲基-9-(噻吩-2-基)亚甲基)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物F9为(E)-1-甲基-9-(4,5-二甲基噻吩-2-基)亚甲基)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物F10为(E)-1-甲基-9-(呋喃-2-基)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物F11为(E)-1-甲基-9-(5-二甲基呋喃-2-基)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物F12为(E)-1-甲基-9-(4,5-二甲基呋喃-2-基)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物F13为(E)-1-甲基-9-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基亚甲基)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物F14为(E)-1-甲基-9-(二茂铁-2-亚甲基)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮。
所述吡唑并[3,4-d]吡咯(啶)并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物中化合物B2，B7，B8，B10，B12，D2-D13，D14，F1-F13在制备治疗HGC-27人胃癌药物中的用途。
所述吡唑并[3,4-d]吡咯(啶)并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物中化合物B2，B7，B8，B12，B13，D2-D12，D14，F1-F14在制备治疗HT-29人结肠癌药物中的用途。
所述吡唑并[3,4-d]吡咯(啶)并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物中化合物B2，B7，D2-D4，F1-F9，F12，F13在制备治疗HCT-116人结肠癌药物中的用途。
所述吡唑并[3,4-d]吡咯(啶)并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物中化合物B1，B2，B4，B7，B10，D2，D3，D5，D7，D10，F1-F4，F6-F9，F11-F13在制备治疗Hela***药物中的用途。
所述吡唑并[3,4-d]吡咯(啶)并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物中化合物B1，B2，B4，B7，B10，D2-D5，D7，D10，F1，F2，F4，F6，F7，F9，F11-F13在制备治疗ISK人子宫内膜癌药物中的用途。
所述吡唑并[3,4-d]吡咯(啶)并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物中化合物B2，B7，B12，D2-D5，D10，F1-F5，F7，F9，F11-F13在制备治疗MDA-MB-231人乳腺癌药物中的用途。
本发明所述的吡唑并[3,4-d]吡咯(啶)并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物及其用途，其中吡唑并[3,4-d]吡咯(啶)并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物的制备方法，按下列步骤进行：
化合物A的制备：
将化合物1-甲基-5氨基-4吡唑甲酸乙酯1.69g，10mmoL溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入吡咯烷酮1.3g，15mmoL，然后缓慢滴加三氯氧磷3.8g，25mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物A；
化合物B1-B14的制备：
将化合物A1.9g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加不同取代的醛15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物B1-B14；
化合物C的制备：
将化合物1-苯基-5氨基-4吡唑甲酸乙酯2.3g，10mmoL溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入吡咯烷酮1.3g，15mmoL，然后缓慢滴加三氯氧磷3.8g，25mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C；
化合物D1-D14的制备：
将化合物C 2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加不同取代的醛15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物D1-D14；
化合物E的制备：
将化合物1-甲基-5氨基-4吡唑甲酸乙酯1.69g，10mmoL溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入戊内酰胺1.5g，15mmoL，然后缓慢滴加三氯氧磷3.8g，25mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E；
化合物F1-F14的制备：
将化合物E 2g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加不同取代的醛15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物F1-F14。
本发明所述的吡唑并[3,4-d]吡咯(啶)并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物，是以1-甲(苯)基-5氨基-4吡唑甲酸乙酯为初始原料，在三氯氧磷作用下，分别和吡咯烷酮及戊内酰胺反应成环得1-甲(苯)基-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮(A和C)和1-甲基四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮(E)，接着在乙醇氢氧化钠条件下和不同取代的芳香醛及杂环芳香醛反应生成吡唑并[3,4-d]吡咯(啶)并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类化合物(B1-B14，D1-D14，F1-F14)，其合成路线如下：
Figure BDA0003510173510000081
本发明所述的吡唑并[3,4-d]吡咯(啶)并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物，并考察了所得到的42个化合物对HGC-27人胃癌细胞、HT-29人结肠癌细胞、HCT-116人结肠癌细胞、HeLa***细胞、ISK人子宫内膜癌细胞、MDA-MB-231人乳腺癌细胞的抑制活性，结果显示：化合物B2，B7，B8，B10，B12，D2─D13，D14，F1─F13对HGC-27人胃癌细胞有抑制活性；化合物B2，B7，B8，B12，B13，D2─D12，D14，F1─F14对HT-29人结肠癌细胞有抑制活性；化合物B2，B7，D2─D4，F1─F9，F12，F13对HCT-116人结肠癌细胞有抑制活性；化合物B1，B2，B4，B7，B10，D2，D3，D5，D7，D10，F1─F4，F6─F9，F11─F13对HeLa***细胞有抑制活性；化合物B1，B2，B4，B7，B10，D2─D5，D7，D10，F1，F2，F4，F6，F7，F9，F11─F13对ISK人子宫内膜癌细胞有抑制活性；化合物B2，B7，B12，D2─D5，D10，F1─F5，F7，F9，F11─F13对MDA-MB-231人乳腺癌细胞有抑制活性。
具体实施方式
依据实施例对本发明进一步说明，但本发明不仅限于这些实施例；
试剂：所有试剂均为市售的分析纯；
实施例1
化合物A的制备：
将化合物1-甲基-5氨基-4吡唑甲酸乙酯1.69g，10mmoL溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入吡咯烷酮1.3g，15mmoL，然后缓慢滴加三氯氧磷3.8g，25mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物A为1-甲基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：75％,白色固体,mp 202-203℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.02(1H,s,H3),4.16(2H,dd,J＝7.2,7.4Hz,H6),3.96(3H,s,NCH3),3.16(2H,t,J＝8.0Hz,H8),2.31(2H,m,H7)。
实施例2
化合物B1的制备：
将实施例1得到的化合物A为1-甲基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加苯甲醛1.6g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物B1为(E)-1-甲基-8-苄叉-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：80％,白色固体,熔点：242-244℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.02(1H,s,H3),7.79(1H,t,J＝2.9Hz,H7′),7.54(2H,d,J＝7.5Hz,H2′and H6′),7.45(2H,t,J＝7.5Hz,H3′and H5′),7.38(1H,t,J＝7.3Hz,H4′),4.21(2H,dd,J＝7.7,6.5Hz,H6),4.02(3H,s,NCH3),3.29(2H,ddd,J＝7.4,6.6,2.8Hz,H7)。
实施例3
化合物B2的制备：
将实施例1得到的化合物A为1-甲基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加3-甲基苯甲醛1.8g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物B2为(E)-1-甲基-8-(3-甲基苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：81％,淡黄色固体,熔点：250-252℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.05(1H,s,H3),7.79(1H,t,J＝2.8Hz,H7′),7.36(3H,m,H2′,H4′and H5′),7.21(1H,dt,J＝6.5,1.8Hz,H6′),4.24(2H,dd,J＝7.89,6.6Hz,H6),4.03(3H,s,NCH3),3.32(2H,ddd,J＝7.9,6.6,2.8Hz,H7),2.41(3H,s,CH3 3′)。
实施例4
化合物B3的制备：
将实施例1得到的化合物A为1-甲基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加4-甲基苯甲醛1.8g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物B3为(E)-1-甲基-8-(4-甲基苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：79％,淡黄色固体,熔点：210-212℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.03(1H,s,H3),7.78(1H,t,J＝2.8Hz,H7′),7.45(2H,d,J＝8.3Hz,H2′and H6′),7.26(2H,d,J＝8.3Hz,H3′and H5′),4.22(2H,dd,J＝7.7,6.7Hz,H6),4.02(3H,s,NCH3),3.29(2H,ddd,J＝7.4,6.7,2.8Hz,H7)。
实施例5
化合物B4的制备：
将实施例1得到的化合物A为1-甲基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加3-氯苯甲醛2.1g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物B4为(E)-1-甲基-8-(3-氯苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：70％,淡黄色固体,熔点：266-268℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.07(1H,s,H3),7.76(1H,t,J＝2.9Hz,H7′),7.55(1H,br.s,H2′),7.44(1H,dt,J＝7.3,1.7Hz,H4′),7.40(1H,dd,J＝7.6,7.3Hz,H5′),7.37(1H,dt,J＝7.6,1.8Hz,H6′),4.27(2H,dd,J＝7.4,6.9Hz,H6),4.04(3H,s,NCH3),3.34(2H,ddd,J＝7.4,6.9,2.9Hz,H7)。
实施例6
化合物B5的制备：
将实施例1得到的化合物A为1-甲基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加4-氟苯甲醛1.86g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物B5为(E)-1-甲基-8-(4-氟苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：69％,白色固体,熔点：268-270℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.05(1H,s,H3),7.79(1H,t,J＝2.8Hz,H7′),7.55(2H,dd,J＝8.7,5.4Hz,H2′and H6′),7.16(2H,t,J＝8.6Hz,H3′andH5′),4.26(2H,dd,J＝7.8,6.7Hz,H6),4.03(3H,s,NCH3),3.30(2H,ddd,J＝7.8,6.7,2.8Hz,H7)。
实施例7
化合物B6的制备：
将实施例1得到的化合物A为1-甲基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加4-甲氧基苯甲醛2.0g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物B6为(E)-1-甲基-8-(4-甲氧基苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：85％,淡黄色固体,熔点：215-217℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.04(1H,s,H3),7.77(1H,t,J＝2.8Hz,H7′),7.52(2H,d,J＝8.8Hz,H2′and H6′),6.98(2H,d,J＝8.8Hz,H3′and H5′),4.23(2H,dd,J＝7.9,6.6Hz,H6),4.03(3H,s,NCH3),3.87(3H,s,OCH3 4′),3.29(2H,ddd,J＝7.9,6.6,2.8Hz,H7)。
实施例8
化合物B7的制备：
将实施例1得到的化合物A为1-甲基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加3,4,5-三甲氧基苯甲醛2.9g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物B7为(E)-1-甲基-8-(3,4,5-三甲氧基苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：87％,淡黄色固体,熔点：273-275℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.05(1H,s,H3),7.74(1H,t,J＝2.8Hz,H7′),6.79(2H,s,H2′and H6′),4.26(2H,dd,J＝7.8,6.6Hz,H6),4.04(3H,s,NCH3),3.93(OCH3 3′and 5′),3.92(3H,s,OCH3 4′),3.33(2H,ddd,J＝7.4,6.6,2.8Hz,H7)。
实施例9
化合物B8的制备：
将实施例1得到的化合物A为1-甲基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加噻吩-2-甲醛1.68g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物B8为(E)-1-甲基-8-(噻吩-2-基)亚甲基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：76％,淡黄色固体,熔点：238-240℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.04(1H,s,H3),8.02(1H,t,J＝2.8Hz,H6′),7.56(1H,d,J＝5.1Hz,H5′),7.37(1H,d,J＝3.7Hz,H3′),7.19(1H,dd,J＝5.1,3.7Hz,H4′),4.28(2H,dd,J＝7.9,6.6Hz,H6),4.02(3H,s,NCH3),3.22(2H,ddd,J＝7.3,6.6,2.8Hz,H7)。
实施例10
化合物B9的制备：
将实施例1得到的化合物A为1-甲基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加5-甲基噻吩-2-甲醛1.89g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物B9为(E)-1-甲基-8-(4,5-二甲基噻吩-2-基)亚甲基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：73％,桔红色固体,熔点：292-294℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.03(1H,s,H3),7.86(1H,t,J＝2.8Hz,H6′),7.06(1H,s,H3′),4.25(2H,dd,J＝8.0,6.6Hz,H6),4.01(3H,s,NCH3),3.16(2H,m,H7),2.42(3H,s,CH35′),2.18(3H,s,CH34′)。
实施例11
化合物B10的制备：
将实施例1得到的化合物A为1-甲基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加呋喃-2-甲醛1.44g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物B10为(E)-1-甲基-8-(呋喃-2-基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：82％,淡黄色固体,熔点：248-250℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.04(1H,s,H3),7.59(1H,d,J＝1.8Hz,H5′),7.58(1H,t,J＝2.8Hz,H6′),6.66(1H,d,J＝3.4Hz,H3′),6.55(1H,dd,J＝3.4,1.8Hz,H4′),4.24(2H,dd,J＝7.6,7.0Hz,H6),4.01(3H,s,NCH3),3.35(2H,td,J＝7.5,2.8Hz,H7)。
实施例12
化合物B11的制备：
将实施例1得到的化合物A为1-甲基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加5-甲基呋喃-2-甲醛1.65g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物B11为(E)-1-甲基-8-(5-二甲基呋喃-2-基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：79％,淡黄色固体,熔点：219-221℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.03(1H,s,H3),7.51(1H,t,J＝2.7Hz,H6′),6.57(1H,d,J＝3.3Hz,H3′),6.16(1H,dd,J＝3.3,1.1Hz,H4′),4.22(2H,dd,J＝7.9,6.7Hz,H6),3.99(3H,s,NCH3),3.31(2H,td,J＝7.4,2.7Hz,H7),2.40(3H,s,CH35′)。
实施例13
化合物B12的制备：
将实施例1得到的化合物A为1-甲基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加4,5-二甲基呋喃-2-甲醛1.86g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物B12为(E)-1-甲基-8-(4,5-二甲基呋喃-2-基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：83％,淡黄色固体,熔点：257-259℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.04(1H,s,H3),7.47(1H,t,J＝2.7Hz,H6′),6.47(1H,s,H3′),4.23(2H,dd,J＝7.2,7.5Hz,H6),4.00(3H,s,NCH3),3.30(2H,t,J＝7.4Hz,H7),2.30(3H,s,CH35′),2.00(3H,s,CH34′)。
实施例14
化合物B13的制备：
将实施例1得到的化合物A为1-甲基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛2.46g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物B13为(E)-1-甲基-8-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基亚甲基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：74％,淡黄色固体,熔点：262-264℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.04(1H,s,H3),7.69(1H,t,J＝2.8Hz,H7′),7.08(1H,dd,J＝2.1Hz,H2′),7.06(1H,dd,J＝8.3,2.1Hz,H6′),6.93(1H,d,J＝8.3Hz,H5′),4.31(4H,m,2xOCH2 dioxane),4.22(2H,dd,J＝7.9,6.7Hz,H6),4.02(3H,s,NCH3),3.27(2H,ddd,J＝7.9,6.7,2.8Hz,H7)。
实施例15
化合物B14的制备：
将实施例1得到的化合物A为1-甲基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加二茂铁甲醛3.36g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物B14为(E)-1-甲基-8-(二茂铁-2-亚甲基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：87％,淡黄色固体,熔点：272-274℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.02(1H,s,H3),7.59(1H,br.s,H6′),4.55(2H,s,H2′and H5′),4.46(2H,s,H3′and H4′),4.19(5H,br.s,H1″-H5″),4.19(2H,overlapped,H6),4.01(3H,s,NCH3),3.01(2H,br.t,J＝8.3Hz,H7)。
实施例16
化合物C的制备：
将化合物1-苯基-5氨基-4吡唑甲酸乙酯2.3g，10mmoL溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入吡咯烷酮1.3g，15mmoL，然后缓慢滴加三氯氧磷3.8g，25mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C为1-苯基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：73％,白色固体,mp 206-207℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.21(1H,s,H3),8.04(2H,dd,J＝8.5,1.3Hz,H2′and H6′),7.50(2H,dd,J＝8.5,7.5Hz,H3′and H5′),7.34(1H,tt,J＝7.5,1.3Hz,H4′),4.16(2H,t,J＝7.3Hz,H6),3.18(2H,t,J＝8.0Hz,H8),2.31(2H,m,H7)。
实施例17
化合物D1的制备：
将实施例16得到的化合物C为1-苯基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加苯甲醛1.6g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物D1为(E)-1-苯基-8-苄叉-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：63％,淡黄色固体熔点：211-213℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):8.24(1H,s,H3),8.16(2H,dd,J＝8.7,1.2Hz,H2′and H6′),7.73(1H,t,J＝2.8Hz,H7″),7.54(2H,dd,J＝8.6,7.4Hz,H3′andH5′),7.35(4H,m,H4′,H2″,H4″,H5″),7.14(1H,m,H6″),4.23(2H,dd,J＝7.9,6.6Hz,H6),3.30(2H,ddd,J＝7.9,6.6,2.8Hz,H7)。
实施例18
化合物D2的制备：
将实施例16得到的化合物C为1-苯基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加3-甲基苯甲醛1.8g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物D2为(E)-1-苯基-8-(3-甲基苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：82％,淡黄色固体熔点：234-236℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.23(1H,s,H3),8.17(2H,dd,J＝8.7,1.2Hz,H2′and H6′),7.77(1H,t,J＝2.8Hz,H7″),7.54(2H,dd,J＝8.6,7.4Hz,H3′and H5′),7.36(4H,m,H4′,H2″,H4″,H5″),7.20(1H,m,H6″),4.26(2H,dd,J＝7.9,6.6Hz,H6),3.33(2H,ddd,J＝7.9,6.6,2.8Hz,H7),2.41(3H,s,CH33″)。
实施例19
化合物D3的制备：
将实施例16得到的化合物C为1-苯基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加4-甲基苯甲醛1.8g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物D3为(E)-1-苯基-8-(4-甲基苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：85％,淡黄色固体,熔点：227-229℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.23(1H,s,H3),8.17(2H,dd,J＝8.6,1.3Hz,H2′and H6′),7.77(1H,t,J＝2.8Hz,H7″),7.54(2H,dd,J＝8.6,7.4Hz,H3′and H5′),7.45(2H,d,J＝8.2,Hz,H2″and H6″),7.36(1H,tt,J＝7.4,1.2Hz,H4′),7.26(2H,dd,J＝8.2Hz,H3″and H5″),4.26(2H,dd,J＝7.9,6.6Hz,H6),3.31(2H,ddd,J＝7.9,6.6,2.8Hz,H7),2.40(3H,s,CH3 4″)。
实施例20
化合物D4的制备：
将实施例16得到的化合物C为1-苯基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加3-氯苯甲醛2.1g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物D4为(E)-1-苯基-8-(3-氯苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：73％,淡黄色固体,熔点：256-258℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.25(1H,s,H3),8.15(2H,dd,J＝8.7,1.2Hz,H2′and H6′),7.74(1H,t,J＝2.9Hz,H7″),7.55(2H,dd,J＝8.6,7.4Hz,H3′and H5′),7.53(1H,d,J＝1.8Hz,H2″),7.44(1H,dt,J＝7.3,1.8Hz,H4″),7.40(1H,dd,J＝7.7,7.3Hz,H5″),7.37(2H,m,H4′and H6″),4.30(2H,dd,J＝7.7,6.5Hz,H6),3.35(2H,ddd,J＝7.6,6.6,2.9Hz,H7)。
实施例21
化合物D5的制备：
将实施例16得到的化合物C为1-苯基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加4-氟苯甲醛1.86g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物D5为(E)-1-苯基-8-(4-氟苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：76％,淡黄色固体,熔点：231-233℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.23(1H,s,H3),8.15(2H,dd,J＝8.7,1.2Hz,H2′and H6′),7.76(1H,t,J＝2.8Hz,H7″),7.54(4H,m,H3′,H5′,H2″andH6″),7.37(1H,tt,J＝7.4,1.2Hz,H4′),7.15(2H,t,J＝8.6Hz,H3″and H5″),4.28(2H,dd,J＝7.8,6.5Hz,H6),3.30(2H,ddd,J＝7.6,7.0,2.8Hz,H7)。
实施例22
化合物D6的制备：
将实施例16得到的化合物C为1-苯基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加4-甲氧基苯甲醛2.0g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物D6为(E)-1-苯基-8-(4-甲氧基苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：84％,白色固体,熔点：249-251℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.23(1H,s,H3),8.17(2H,dd,J＝8.8,1.3Hz,H2′and H6′),7.75(1H,t,J＝2.7Hz,H7″),7.55(2H,d,J＝8.8,Hz,H2″andH6″),7.52(2H,dd,J＝8.8,7.3Hz,H3′and H5′),7.36(1H,tt,J＝7.4,1.2Hz,H4′),6.97(2H,dd,J＝8.8Hz,H3″and H5″),4.26(2H,dd,J＝7.7,6.9Hz,H6),3.87(OCH3 4″),3.30(2H,ddd,J＝7.7,6.9,2.7Hz,H7)。
实施例23
化合物D7的制备：
将实施例16得到的化合物C为1-苯基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加3,4,5-三甲氧基苯甲醛2.9g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物D7为(E)-1-苯基-8-(3,4,5-三甲氧基苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：79％,淡黄色固体,熔点：266-268℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.24(1H,s,H3),8.16(2H,dd,J＝8.7,1.1Hz,H2′and H6′),7.72(1H,t,J＝2.8Hz,H7″),7.55(2H,dd,J＝8.6,7.6Hz,H3′and H5′),7.38(1H,tt,J＝7.6,1.1Hz,H4′),6.78(2H,s,H2″and H6″),4.29(2H,dd,J＝8.2,6.6Hz,H6),3.93(OCH3 3″and 5″),3.92(OCH3 4″),3.35(2H,ddd,J＝8.0,7.0,2.7Hz,H7)。
实施例24
化合物D8的制备：
将实施例16得到的化合物C为1-苯基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加噻吩-2-甲醛1.68g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物D8为(E)-1-苯基-8-(噻吩-2-基)亚甲基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：69％,淡黄色固体,熔点：282-284℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.24(1H,s,H3),8.16(2H,dd,J＝8.7,1.2Hz,H2′and H6′),8.01(1H,t,J＝2.8Hz,H6″),7.56(2H,m,H3′and H5′),7.55(1H,m,H5″),7.38(2H,m,H3″and H4′),7.19(1H,dd,J＝5.1,3.7Hz,H4″),4.32(2H,dd,J＝7.9,6.6Hz,H6),3.26(2H,ddd,J＝7.9,6.6,2.8Hz,H7)。
实施例25
化合物D9的制备：
将实施例16得到的化合物C为1-苯基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加5-甲基噻吩-2-甲醛1.89g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物D9为(E)-1-苯基-8-(4,5-二甲基噻吩-2-基)亚甲基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：61％,淡黄色固体,熔点：297-299℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.20(1H,s,H3),8.12(2H,dd,J＝8.7,1.2Hz,H2′and H6′),8.00(1H,t,J＝2.8Hz,H6″),7.51(2H,m,H3′and H5′),7.30(2H,m,H3″and H4′),4.30(2H,dd,J＝7.9,6.6Hz,H6),3.22(2H,ddd,J＝7.9,6.6,2.8Hz,H7),2.40(3H,s,CH35″),2.12(3H,s,CH34″)。
实施例26
化合物D10的制备：
将实施例16得到的化合物C为1-苯基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加呋喃-2-甲醛1.44g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物D10为(E)-1-苯基-8-(呋喃-2-基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：77％,淡黄色固体,熔点：258-260℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.22(1H,s,H3),8.15(2H,dd,J＝8.7,1.2Hz,H2′and H6′),7.59(1H,br.d,J＝1.8Hz,H5″),7.56(1H,t,J＝2.8Hz,H6″),7.53(2H,dd,J＝8.6,7.4Hz,H3′and H5′),7.36(1H,tt,J＝7.4,1.2Hz,H4′),6.68(1H,d,J＝3.5Hz,H3″),6.56(1H,dd,J＝3.5,1.8Hz,4″),4.26(2H,dd,J＝7.9,6.7Hz,H6),3.35(2H,ddd,J＝7.9,6.7,2.8Hz,H7)。
实施例27
化合物D11的制备：
将实施例16得到的化合物C为1-苯基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加5-甲基呋喃-2-甲醛1.65g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物D11为(E)-1-苯基-8-(5-二甲基呋喃-2-基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：80％,淡黄色固体,熔点：278-280℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.23(1H,s,H3),8.16(2H,dd,J＝8.6,1.1Hz,H2′and H6′),7.54(2H,dd,J＝8.5,7.5Hz,H3′and H5′),7.52(1H,t,J＝2.7Hz,H6″),7.36(1H,tt,J＝7.5,1.1Hz,H4′),6.60(1H,d,J＝3.3Hz,H3″),6.17(1H,dd,J＝3.3,0.9Hz,H4″),4.27(2H,dd,J＝7.6,7.0Hz,H6),3.34(2H,ddd,J＝7.6,7.0,2.7Hz,H7),2.40(3H,s,CH35″)。
实施28
化合物D12的制备：
将实施例16得到的化合物C为1-苯基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加4,5-二甲基呋喃-2-甲醛1.86g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物D12为(E)-1-苯基-8-(4,5-二甲基呋喃-2-基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：77％,桔红色固体,熔点：254-256℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.21(1H,s,H3),8.16(2H,dd,J＝8.5,1.2Hz,H2′and H6′),7.53(2H,dd,J＝8.5,7.5Hz,H3′and H5′),7.46(1H,t,J＝2.7Hz,H6″),7.35(1H,tt,J＝7.5,1.2Hz,H4′),6.48(1H,s,H3″),4.25(2H,dd,J＝7.7,7.0Hz,H6),3.29(2H,ddd,J＝7.7,7.0,2.7Hz,H7),2.30(3H,s,CH35″),2.00(3H,s,CH34″)。
实施例29
化合物D13的制备：
将实施例16得到的化合物C为1-苯基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加2,3-二氢苯并[D][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛2.46g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物D13为(E)-1-苯基-8-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基亚甲基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：90％,淡黄色固体,熔点：250-252℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.23(1H,s,H3),8.16(2H,dd,J＝8.7,1.1Hz,H2′and H6′),7.68(1H,t,J＝2.8Hz,H7″),7.54(2H,dd,J＝8.4,7.6Hz,H3′and H5′),7.36(1H,tt,J＝7.4,1.1Hz,H4′),7.08(1H,d,J＝2.0Hz,H2″),7.06(1H,dd,J＝8.3,2.0Hz,H6″),6.92(1H,d,J＝8.3Hz,H5″),4.30(4H,m,2xOCH2dioxane),4.26(2H,dd,J＝8.3,6.7Hz,H6),3.29(2H,ddd,J＝8.0,6.7,2.8Hz,H7)。
实施例30
化合物D14的制备：
将实施例16得到的化合物C为1-苯基-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮2.5g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加二茂铁甲醛3.36g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物D14为(E)-1-苯基-8-(二茂铁-2-亚甲基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：89％,桔红色固体,熔点：283-285℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.23(1H,s,H3),8.18(2H,d,J＝7.7Hz,H2′and H6′),7.61(1H,t,J＝2.5Hz,H6″),7.57(2H,dd,J＝8.3,7.6Hz,H3′andH5′),7.38(1H,t,J＝7.7Hz,H4′),4.58(2H,J＝1.7Hz,H2″and H5″),4.49(2H,J＝1.7Hz,H3″and H4″),4.26(2H,dd,J＝7.3,7.6Hz,H6),4.19(5H,br.s,H1″′-H5″′),3.06(2H,ddd,J＝7.6,7.6,2.5Hz,H7)。
实施例31
化合物E的制备：
将化合物1-甲基-5氨基-4吡唑甲酸乙酯2.3g，10mmoL溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入戊内酰胺1.5g，15mmoL，然后缓慢滴加三氯氧磷3.8g，25mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E为1-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮，产率：88％,白色固体,熔点：166-167℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.04(1H,s,H3),4.05(2H,dd,J＝6.7,5.8Hz,H6),3.96(3H,s,NCH3),2.98(2H,t,J＝6.7Hz,H9),1.96(4H,m,H7,H8)。
实施例32
化合物F1的制备：
将实施例31得到的化合物E为1-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮2.0g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加苯甲醛1.6g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物F1为(E)-1-甲基-9-苄叉-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮，产率：82％,白色固体,熔点：233-235℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.22(1H,t,J＝2.2Hz,H7′),8.07(1H,s,H3),7.46(4H,m,H2′,H3′,H5′and H6′),7.37(1H,m,H4′),4.14(2H,m,H6),4.04(3H,s,NCH3),2.95(2H,td,J＝6.7,2.1Hz,H8),2.01(2H,m,H7)。
实施例33
化合物F2的制备：
将实施例31得到的化合物E为1-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮2.0g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加3-甲基苯甲醛1.8g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物F2为(E)-1-甲基-9-(2-甲基苄叉)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮，产率：73％,淡黄色固体,熔点：213-215℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.20(1H,t,J＝2.2Hz,H7′),8.07(1H,s,H3),7.42(2H,d,J＝8.1Hz,H3′and H6′),7.21(2H,d,J＝8.1Hz,H3′and H5′),4.17(2H,m,H6),4.05(3H,s,NCH3),2.90(2H,td,J＝6.6,2.2Hz,H8),2.01(2H,m,H7).2.37(3H,s,CH33″)。
实施例34
化合物F3的制备：
将实施例31得到的化合物E为1-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮2.0g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加4-甲基苯甲醛1.8g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物F3为(E)-1-甲基-9-(4-甲基苄叉)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮，产率：84％,淡黄色固体,熔点：233-235℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.18(1H,t,J＝2.2Hz,H7′),8.06(1H,s,H3),7.39(2H,d,J＝8.1Hz,H2′and H6′),7.25(2H,d,J＝8.1Hz,H3′and H5′),4.13(2H,m,H6),4.03(3H,s,NCH3),2.94(2H,td,J＝6.6,2.2Hz,H8),2.40(3H,s,CH34″).2.00(2H,m,H7)。
实施例35
化合物F4的制备：
将实施例31得到的化合物E为1-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮2.0g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加3-氯苯甲醛2.1g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物F4为(E)-1-甲基-9-(3-氯苄叉)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮，产率：69％,淡黄色固体,熔点：213-215℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.05(1H,s,H3),7.70(1H,t,J＝2.9Hz,H7′),7.51(1H,br.s,H2′),7.42(1H,dt,J＝7.3,1.7Hz,H4′),7.36(1H,dd,J＝7.6,7.3Hz,H5′),7.31(1H,dt,J＝7.6,1.8Hz,H6′),4.14(2H,m,H6),4.01(3H,s,NCH3),3.37(2H,ddd,J＝7.4,6.9,2.9Hz,H8).2.09(2H,m,H7)。
实施例36
化合物F5的制备：
将实施例31得到的化合物E为1-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮2.0g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加4-氟苯甲醛1.86g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物F5为(E)-1-甲基-9-(4-氟苄叉)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮，产率：52％,淡黄色固体,熔点：223-225℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.00(1H,s,H3),7.41(2H,d,J＝8.8Hz,H2′and H6′),6.92(1H,s,H7′),6.90(2H,d,J＝8.8Hz,H3′and H5′),4.15(2H,m,H6),4.08(3H,s,NCH3),2.81(2H,td,J＝7.3,2.1Hz,H8),2.11(2H,m,H7)。
实施例37
化合物F6的制备：
将实施例31得到的化合物E为1-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮2.0g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加4-甲氧基苯甲醛2.0g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物F6为(E)-1-甲基-9-(4-甲氧基苄叉)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮，产率：89％,淡黄色固体,熔点：233-235℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.04(1H,s,H3),7.47(2H,d,J＝8.8Hz,H2′and H6′),6.98(1H,s,H7′),6.91(2H,d,J＝8.8Hz,H3′and H5′),4.13(2H,m,H6),4.02(3H,s,NCH3),3.84(3H,s,OCH3 4′),2.86(2H,td,J＝7.3,2.1Hz,H8),2.03(2H,m,H7)。
实施例38
化合物F7的制备：
将实施例31得到的化合物E为1-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮2.0g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加3,4,5-三甲氧基苯甲醛2.9g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物F7为(E)-1-甲基-9-(3,4,5-三甲氧基苄叉)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮，产率：91％,淡黄色固体,熔点：264-266℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.15(1H,s,H7′),8.07(1H,s,H3),6.71(2H,s,H2′and H6′),4.14(2H,m,H6),4.04(3H,s,OCH3 4′),3.93(OCH3 3′,5′andNCH3),2.97(2H,td,J＝6.6,2.1Hz,H8),2.03(2H,m,H7)。
实施例38
化合物F8的制备：
将实施例31得到的化合物E为1-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮2.0g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加噻吩-2-甲醛1.68g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物F8为(E)-1-甲基-9-(噻吩-2-基)亚甲基)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮，产率：69％,淡黄色固体,熔点：203-205℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.40(1H,t,J＝2.4Hz,H6′),8.06(1H,s,H3),7.57(1H,d,J＝5.1Hz,H5′),7.41(1H,d,J＝3.7Hz,H3′),7.20(1H,dd,J＝5.1,3.7Hz,H4′),4.17(2H,m,H6),4.04(3H,s,NCH3),2.95(2H,td,J＝6.6,2.3Hz,H8),2.09(2H,m,H7)。
实施例40
化合物F9的制备：
将实施例31得到的化合物E为1-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮2.0g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加5-甲基噻吩-2-甲醛1.89g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物F9为(E)-1-甲基-9-(4,5-二甲基噻吩-2-基)亚甲基)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮，产率：68％,淡黄色固体,熔点：233-235℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8,26(1H,t,J＝2.3Hz,H6′),8.04(1H,s,H3),7.11(1H,s,H3′),4.15(2H,m,H6),4.02(3H,s,NCH3),2.88(2H,m,H8),2.43(3H,s,CH35′),2.18(3H,s,CH34′),2.05(2H,m,H7)。
实施例41
化合物F10的制备：
将实施例31得到的化合物E为1-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮2.0g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加呋喃-2-甲醛1.44g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物F10为(E)-1-甲基-9-(呋喃-2-基)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮，产率：74％,淡黄色固体,熔点：233-235℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.05(1H,s,H3),8.01(1H,t,J＝2.3Hz,H6′),7.60(1H,d,J＝1.8Hz,H5′),6.69(1H,d,J＝3.5Hz,H3′),6.57(1H,dd,J＝3.5,1.8Hz,H4′),4.15(2H,m,H6),4.02(3H,s,NCH3),3.03(2H,td,J＝6.7,2.3Hz,H8),2.04(2H,m,H7)。
实施例42
化合物F11的制备：
将实施例31得到的化合物E为1-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮2.0g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加5-甲基呋喃-2-甲醛1.65g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物F11为(E)-1-甲基-9-(5-二甲基呋喃-2-基)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮，产率：83％,淡黄色固体熔点：233-235℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.04(1H,s,H3),7.96(1H,s,H6′),6.60(1H,d,J＝3.3Hz,H3′),6.17(1H,dd,J＝3.3,Hz,H4′),4.14(2H,m,H6),4.01(3H,s,NCH3),2.98(2H,td,J＝6.7,2.3Hz,H8),2.41(3H,s,CH3 5′),2.04(2H,m,H7)。
实施43
化合物F12的制备：
将实施例31得到的化合物E为1-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮2.0g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加4,5-二甲基呋喃-2-甲醛1.86g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物F12为(E)-1-甲基-9-(4,5-二甲基呋喃-2-基)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮，产率：80％,淡黄色固体,熔点：233-235℃
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.03(1H,s,H3),7.92(1H,t,J＝2.2Hz,H6′),6.50(1H,s,H3′),4.14(2H,m,H6),4.01(3H,s,NCH3),2.95(2H,td,J＝6.8,2.2Hz,H8),2.31(3H,s,CH35′),2.02(2H,m,H7),2.01(3H,s,CH34′)。
实施例44
化合物F13的制备：
将实施例31得到的化合物E为1-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮2.0g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加2,3-二氢苯并[F][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛2.46g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物F13为(E)-1-甲基-9-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基亚甲基)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮，产率：84％,淡黄色固体,熔点：233-235℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.07(1H,t,J＝2.5Hz,H7′),8.04(1H,s,H3),7.02(1H,dd,J＝2.1Hz,H2′),6.99(1H,dd,J＝8.4,2.1Hz,H6′),6.90(1H,d,J＝8.3Hz,H5′),4.29(4H,m,2xOCH2 dioxane),4.10(2H,m,H6),4.00(3H,s,NCH3),2.91(2H,td,J＝6.9,2.2Hz,H8),1.98(2H,m,H7)。
实施例45
化合物F14的制备：
将实施例31得到的化合物E为1-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮2.0g，10mmoL溶解在20mL的无水乙醇和氢氧化钠1.2g，30mmoL混合溶液中，然后缓慢滴加二茂铁甲醛3.36g，15mmoL，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，得到化合物F14为(E)-1-甲基-9-(二茂铁-2-亚甲基)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮，产率：93％,桔红色固体,熔点：233-235℃；
1H NMR(CDCl3 with 0.05％v/v TMS,400MHz):δH 8.04(1H,s,H3),7.96(1H,br.s,H6′),4.58(2H,br.s,H2′and H5′),4.46(2H,br.s,H3′and H4′),4.20(5H,br.s,H1″-H5″),4.12(2H,m,H6),4.04(3H,s,NCH3),2.78(2H,td,J＝7.0,1.9Hz,H8),2.01(2H,m,H7)。
实施例46
本发明所述的吡唑并[3,4-d]吡咯(啶)并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物的抗肿瘤活性筛选：
噻唑蓝法检测细胞存活率：
实验过程：
选取对数生长期的细胞，用胰酶消化，离心，制成细胞悬浮液，计数，将每种细胞按合适的密度(2×104-5×104/mL)，每孔100μL接种于96孔板，在培养箱孵育；设置无细胞调零孔、溶剂对照孔、阳性药对照组、给药组；待细胞过夜贴壁后加药处理，初筛给药终浓度为20μM，每个药物浓度设6个复孔，加药后继续孵育48h，加入每孔100μL的噻唑蓝(MTT)0.5mg/m)并作用于4h，小心弃去上清，加入每孔100μL二氯亚砜(DMSO)并震荡1-3min，用多功能酶标仪测定570nm处的光吸收值(OD)；
计算公式：
细胞活力百分比％＝(化合物OD-空白OD/对照组OD-空白OD)×100％；
细胞抑制率％＝1-细胞活力％＝[1-(化合物OD-空白OD/对照组OD-空白OD)]×100％，用graphpad,经公式拟合得IC50；
样品处理：样品用二氯亚砜溶解，低温保存，二氯亚砜在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内；
数据处理及结果说明：初筛选择单浓度条件下，例如单体化合物浓度50μM，提取物50μg/μL，对样品的活性进行测试，抑制率％大于50％，进一步测试活性剂量依赖关系，即IC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism8，通常情况下，每个样品在测试中均设置复孔(n≥3)，在结果中以标准偏差(StandardDeviation,SD)表示见表1-4：
表1 B1-B14类衍生物的抗肿瘤生物活性结果
Figure BDA0003510173510000241
表2 D1-D14类衍生物的抗肿瘤生物活性结果
Figure BDA0003510173510000242
Figure BDA0003510173510000251
表3 F1-F14类衍生物的抗肿瘤生物活性结果
Figure BDA0003510173510000252
从表中可以看出：本发明所述的吡唑并[3,4-d]吡咯(啶)并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物中化合物对HGC-27人胃癌细胞、HT-29人结肠癌细胞、HCT-116人结肠癌细胞、HeLa***细胞、ISK人子宫内膜癌细胞、MDA-MB-231人乳腺癌细胞的抑制活性，结果显示：化合物B2，B7，B8，B10，B12，D2-D13，D14，F1-F13对HGC-27人胃癌细胞有抑制活性；化合物B2，B7，B8，B12，B13，D2─D12，D14，F1-F14对HT-29人结肠癌细胞有抑制活性；化合物B2，B7，D2-D4，F1-F9，F12，F13，对HCT-116人结肠癌细胞有抑制活性；化合物B1，B2，B4，B7，B10，D2，D3，D5，D7，D10，F1-F4，F6-F9，F11-F13对HeLa***细胞有抑制活性；化合物B1，B2，B4，B7，B10，D2-D5，D7，D10，F1，F2，F4，F6，F7，F9，F11-F13对ISK人子宫内膜癌细胞有抑制活性；化合物B2，B7，B12，D2-D5，D10，F1-F5，F7，F9，F11-F13对MDA-MB-231人乳腺癌细胞有抑制活性。

Claims (7)

1.一种吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物或吡唑并[3,4-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物，其特征在于该类衍生物的结构式为：
Figure FDA0004242454570000011
其中：
化合物B1为(E)-1-甲基-8-苄叉-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物B2为(E)-1-甲基-8-(3-甲基苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物B4为(E)-1-甲基-8-(3-氯苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物B7为(E)-1-甲基-8-(3,4,5-三甲氧基苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物B8为(E)-1-甲基-8-(噻吩-2-基)亚甲基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物B10为(E)-1-甲基-8-(呋喃-2-基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物B12为(E)-1-甲基-8-(4,5-二甲基呋喃-2-基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物B13为(E)-1-甲基-8-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基亚甲基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物D2为(E)-1-苯基-8-(3-甲基苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物D3为(E)-1-苯基-8-(4-甲基苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物D4为(E)-1-苯基-8-(3-氯苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物D5为(E)-1-苯基-8-(4-氟苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物D6为(E)-1-苯基-8-(4-甲氧基苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物D7为(E)-1-苯基-8-(3,4,5-三甲氧基苄叉)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物D8为(E)-1-苯基-8-(噻吩-2-基)亚甲基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物D9为(E)-1-苯基-8-(4,5-二甲基噻吩-2-基)亚甲基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物D10为(E)-1-苯基-8-(呋喃-2-基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物D11为(E)-1-苯基-8-(5-二甲基呋喃-2-基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物D12为(E)-1-苯基-8-(4,5-二甲基呋喃-2-基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物D14为(E)-1-苯基-8-(二茂铁-2-亚甲基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物F1为(E)-1-甲基-9-苄叉-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物F2为(E)-1-甲基-9-(2-甲基苄叉)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物F3为(E)-1-甲基-9-(4-甲基苄叉)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物F4为(E)-1-甲基-9-(3-氯苄叉)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物F5为(E)-1-甲基-9-(4-氟苄叉)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物F6为(E)-1-甲基-9-(4-甲氧基苄叉)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物F7为(E)-1-甲基-9-(3,4,5-三甲氧基苄叉)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物F8为(E)-1-甲基-9-(噻吩-2-基)亚甲基)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物F9为(E)-1-甲基-9-(4,5-二甲基噻吩-2-基)亚甲基)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物F10为(E)-1-甲基-9-(呋喃-2-基)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物F11为(E)-1-甲基-9-(5-二甲基呋喃-2-基)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物F12为(E)-1-甲基-9-(4,5-二甲基呋喃-2-基)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物F13为(E)-1-甲基-9-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基亚甲基)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物F14为(E)-1-甲基-9-(二茂铁-2-亚甲基)-6,7,8,9-四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4(1H)-酮。
2.根据权利要求1所述的吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物或吡唑并[3,4-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物中化合物B2，B7，B8，B10，B12，D2-D12，D14，F1-F13在制备治疗HGC-27人胃癌药物中的用途。
3.根据权利要求1所述的吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物或吡唑并[3,4-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物中化合物B2，B7，B8，B12，B13，D2-D12，D14，F1-F14在制备治疗HT-29人结肠癌药物中的用途。
4.根据权利要求1所述的吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物或吡唑并[3,4-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物中化合物B2，B7，D2-D4，F1-F9，F12，F13在制备治疗HCT-116人结肠癌药物中的用途。
5.根据权利要求1所述的吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物或吡唑并[3,4-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物中化合物B1，B2，B4，B7，B10，D2，D3，D5，D7，D10，F1-F4，F6-F9，F11-F13在制备治疗Hela***药物中的用途。
6.根据权利要求1所述的吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物或吡唑并[3,4-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物中化合物B1，B2，B4，B7，B10，D2-D5，D7，D10，F1，F2，F4，F6，F7，F9，F11-F13在制备治疗ISK人子宫内膜癌药物中的用途。
7.根据权利要求1所述的吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物或吡唑并[3,4-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物中化合物B2，B7，B12，D2-D5，D10，F1-F5，F7，F9，F11-F13在制备治疗MDA-MB-231人乳腺癌药物中的用途。
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