JP2017517548A5

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Publication number: JP2017517548A5
Application number: JP2016572636A
Authority: JP
Filing date: 2015-06-12
Publication date: 2018-07-26
Anticipated expiration: 2035-06-12

Description

他の実施形態では、本発明は、がん、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患、免疫疾患、または神経疾患の処置または予防のためのキットであって、該キットは酵素阻害剤（例えば、キナーゼ阻害剤など）、有糸***阻害剤、ＤＮＡ修飾剤、およびシチジン類似体から選択される抗がん剤の有効量と、グルタミナーゼ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物など）の有効量とを含み、抗がん剤および阻害剤が、薬学的組成物として、別々にまたは組み合わせて必要に応じて製剤化される、キットを提供する。特定の実施形態では、キットは、本明細書中に記載されている状態または疾患の処置または予防における使用のためのものであってよい。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
がん、骨髄増殖性疾患、免疫疾患、または神経疾患を処置または予防する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と、酵素阻害剤、有糸***阻害剤、ＤＮＡ修飾剤、およびシチジン類似体から選択される抗がん剤とを共同して投与することを含む、方法。
（項目２）
前記グルタミナーゼ阻害剤と前記抗がん剤とを共同して投与することが、前記グルタミナーゼ阻害剤または抗がん剤の単剤としての個々の投与と比較して、改善された効力を提供する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記抗がん剤とグルタミナーゼ阻害剤とを共同して投与することが、相加効果を提供する、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記抗がん剤とグルタミナーゼ阻害剤とを共同して投与することが、相乗効果を提供する、項目２または３に記載の方法。
（項目５）
前記抗がん剤とグルタミナーゼ阻害剤とが同時に投与される、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目６）
前記抗がん剤が、前記グルタミナーゼ阻害剤の前または後の約５分以内〜約１６８時間以内に投与される、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記抗がん剤が、微小管集合阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＲＴＫ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、Ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡ挿入剤、およびシチジン類似体から選択される、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目８）
前記抗がん剤が、ビンクリスチン、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、ＭＫ２２０６、エベロリムス、トラメチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ＢＥＺ２３５、パクリタキセル、ドセタキセル、エルロチニブ、セルメチニブ、シロリムス、トラメチニブ、テムシロリムス、パゾパニブ、およびＧＳＫ１１２０２１２から選択される、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式Ｉの化合物

または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｌは、ＣＨ _２ＳＣＨ _２、ＣＨ _２ＣＨ _２、ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２、ＣＨ _２、ＣＨ _２Ｓ、ＳＣＨ _２、ＣＨ _２ＮＨＣＨ _２、ＣＨ＝ＣＨ、または

を表し、ＣＨまたはＣＨ _２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ _２ＣＨ _２、ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２またはＣＨ _２のＣＨ _２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ _２Ｏ（ＣＯ）Ｒ _７を表し、
Ｒ _７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ _３（ＣＯ）を表し、
Ｒ _１およびＲ _２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ _３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ _８）（Ｒ _９）（Ｒ _１０）、Ｎ（Ｒ _４）（Ｒ _５）またはＯＲ _６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ _７を形成してもよく、
Ｒ _４およびＲ _５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ _７を形成してもよく、
Ｒ _６は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ _７を形成してもよく、
Ｒ _８、Ｒ _９およびＲ _１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ _８およびＲ _９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ _７を形成してもよく、Ｒ _８、Ｒ _９およびＲ _１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではない、
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩である、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目１０）
ＬがＣＨ _２ＳＣＨ _２、ＣＨ _２ＣＨ _２、ＣＨ _２ＳまたはＳＣＨ _２を表す、項目９に記載の方法。
（項目１１）
ＬがＣＨ _２ＣＨ _２を表す、項目９に記載の方法。
（項目１２）
ＹがＨを表す、項目９から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
Ｘが、存在する各々に対して独立して、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子が、アルキルで置き換えられていてもよい、項目９から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
ＺがＲ _３（ＣＯ）を表す、項目９から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
存在するＲ _３の各々が同一ではない、項目９から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
Ｒ _１およびＲ _２がそれぞれＨを表す、項目９から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
Ｒ _３が、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表す、項目９から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
Ｒ _３が、存在する各々に対して独立して、Ｃ（Ｒ _８）（Ｒ _９）（Ｒ _１０）を表し、Ｒ _８が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルを表し、Ｒ _９がＨを表し、Ｒ _１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、またはアルコキシアルキルを表す、項目９から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
Ｒ _８が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表す、項目９から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
Ｒ _１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、項目９から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
Ｌが、ＣＨ _２ＳＣＨ _２、ＣＨ _２ＣＨ _２、ＣＨ _２ＳまたはＳＣＨ _２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ _３（ＣＯ）を表し、Ｒ _１およびＲ _２が、それぞれＨを表し、Ｒ _３が、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表す、項目９に記載の方法。
（項目２２）
存在するＲ _３の各々が同一である、項目９から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
Ｌが、ＣＨ _２ＳＣＨ _２、ＣＨ _２ＣＨ _２、ＣＨ _２ＳまたはＳＣＨ _２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ _３（ＣＯ）を表し、Ｒ _１およびＲ _２が、それぞれＨを表し、Ｒ _３が、存在する各々に対して独立して、Ｃ（Ｒ _８）（Ｒ _９）（Ｒ _１０）を表し、Ｒ _８が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルを表し、Ｒ _９がＨを表し、Ｒ _１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、またはアルコキシアルキルを表す、項目９に記載の方法。
（項目２４）
ＬがＣＨ _２ＣＨ _２を表す、項目９から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
Ｒ _８が、置換または非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目９から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
Ｒ _８が、置換または非置換のアリールを表す、項目９から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
Ｒ _１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、項目９から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
Ｒ _１０がヒドロキシアルキルを表す、項目９から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
存在するＲ _３の各々が同一である、項目９から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
ＬがＣＨ _２ＣＨ _２を表し、ＹがＨを表し、Ｘが、存在する各々に対して独立して、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＺがＲ _３（ＣＯ）を表し、Ｒ _１およびＲ _２が、それぞれＨを表し、Ｒ _３が、存在する各々に対して独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表す、項目９から２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
存在するＲ _３の各々が同一である、項目９から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式Ｉａの化合物

、好ましくはＣＨ _２ＣＨ _２を表し、ＣＨまたはＣＨ _２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ _２ＣＨ _２、ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２またはＣＨ _２のＣＨ _２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ _２Ｏ（ＣＯ）Ｒ _７を表し、
Ｒ _７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ _３（ＣＯ）を表し、
Ｒ _１およびＲ _２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはＨを表し、
Ｒ _３は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ _８）（Ｒ _９）（Ｒ _１０）、Ｎ（Ｒ _４）（Ｒ _５）またはＯＲ _６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ _７を形成してもよく、
Ｒ _４およびＲ _５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ _７を形成してもよく、
Ｒ _６は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ _７を形成してもよく、
Ｒ _８、Ｒ _９およびＲ _１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ _８およびＲ _９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ _７を形成してもよく、Ｒ _８、Ｒ _９およびＲ _１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではなく、
Ｒ _１１は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ _１２）（Ｒ _１３）（Ｒ _１４）、Ｎ（Ｒ _４）（Ｒ _１４）またはＯＲ _１４を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ _７を形成してもよく、
Ｒ _１２およびＲ _１３は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ _７を形成してもよく、Ｒ _１２とＲ _１３の両方ともＨではなく、
Ｒ _１４は、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
Ｒ _１１が、置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
Ｒ _１１が、置換または非置換のベンジルを表す、項目３２または３３に記載の方法。
（項目３５）
Ｌが、ＣＨ _２ＳＣＨ _２、ＣＨ _２ＣＨ _２、ＣＨ _２ＳまたはＳＣＨ _２を表す、項目３２から３４のいずれかに記載の方法。
（項目３６）
ＬがＣＨ _２ＣＨ _２を表す、項目３２から３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
各ＹがＨを表す、項目３２から３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
Ｘが、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表す、項目３２から３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
ＸがＳを表す、項目３２から３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
ＺがＲ _３（ＣＯ）を表す、項目３２から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
Ｒ _３およびＲ _１１が同一ではない、項目３２から４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
Ｒ _１およびＲ _２がそれぞれＨを表す、項目３２から４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
Ｒ _３が、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目３２から４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
Ｒ _３が、置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目３２から４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
Ｒ _３が、Ｃ（Ｒ _８）（Ｒ _９）（Ｒ _１０）を表し、Ｒ _８が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルを表し、Ｒ _９がＨを表し、Ｒ _１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、またはアルコキシアルキルを表す、項目３２から４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
Ｒ _８が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表す、項目３２から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
Ｒ _１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、項目３２から４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
Ｌが、ＣＨ _２ＳＣＨ _２、ＣＨ _２ＣＨ _２、ＣＨ _２Ｓ、またはＳＣＨ _２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ _３（ＣＯ）を表し、Ｒ _１およびＲ _２がそれぞれＨを表し、Ｒ _３が、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ _１１が、置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目３２に記載の方法。
（項目４９）
Ｒ _３が、置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目３２から４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
Ｌが、ＣＨ _２ＳＣＨ _２、ＣＨ _２ＣＨ _２、ＣＨ _２Ｓ、またはＳＣＨ _２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ _３（ＣＯ）を表し、Ｒ _１およびＲ _２がそれぞれＨを表し、Ｒ _３がＣ（Ｒ _８）（Ｒ _９）（Ｒ _１０）を表し、Ｒ _８が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルを表し、Ｒ _９がＨを表し、Ｒ _１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、またはアルコキシアルキルを表し、Ｒ _１１が、置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目３２に記載の方法。
（項目５１）
Ｒ _８が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表す、項目３２から５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
Ｒ _８がヘテロアリールを表す、項目３２から５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
Ｒ _１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、項目３２から５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
ＬがＣＨ _２ＣＨ _２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＺがＲ _３（ＣＯ）を表し、Ｒ _１およびＲ _２がそれぞれＨを表し、Ｒ _３が置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ _１１が置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目３２から５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
Ｒ _３が、置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目３２から５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
ＬがＣＨ _２ＣＨ _２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ _３（ＣＯ）を表し、Ｒ _１およびＲ _２がそれぞれＨを表し、Ｒ _３がＣ（Ｒ _８）（Ｒ _９）（Ｒ _１０）を表し、Ｒ _８が置換または非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表し、Ｒ _９がＨを表し、Ｒ _１０がヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表し、Ｒ _１１が置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目３２に記載の方法。
（項目５７）
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式（ＩＩ）の構造を有する化合物

または薬学的に許容されるその塩である、項目３２から４４、４８から４９、または５４から５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎児性腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、中枢神経系がん、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃のがん、消化菅カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、組織球症、ランゲルハンス細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、***および口腔がん、肝がん、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、マクログロブリン血症、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌、口のがん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔のがん、口腔がん、***がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がん、鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂がん、尿管がん、移行性細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮がん、胃がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、腎孟および尿管の移行性細胞がん、妊娠性絨毛腫瘍、小児期の原発不明の稀ながん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍であるがんを処置または予防するための、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目５９）
胆道がん、乳がん、直腸結腸がん、白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、Ｔ細胞白血病、脳悪性腫瘍、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、子宮内膜がん、頭頸部がん、カポジ肉腫、肺がん、黒色腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成疾患（ＭＤＳ）、眼疾患、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎臓がん、甲状腺がん、結節性硬化症、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）から選択されるがんを処置または予防するための、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目６０）
前記がんが多発性骨髄腫である、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記がんが、酵素阻害剤、有糸***阻害剤、ＤＮＡ修飾剤、およびシチジン類似体から選択される抗がん剤に耐性がある、項目５８から６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
前記抗がん剤が、微小管集合阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＲＴＫ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、Ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡ挿入剤、およびシチジン類似体から選択される、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記抗がん剤が、ビンクリスチン、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、ＭＫ２２０６、エベロリムス、トラメチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ＢＥＺ２３５、パクリタキセル、ドセタキセル、エルロチニブ、セルメチニブ、シロリムス、トラメチニブ、テムシロリムス、パゾパニブ、およびＧＳＫ１１２０２１２から選択される、項目６１に記載の方法。
（項目６４）
慢性好酸球性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、本態性血小板血症、真性赤血球増加症、および骨髄線維症から選択される骨髄増殖性疾患を処置または予防するための、項目１から５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
前記骨髄増殖性疾患が、酵素阻害剤、ＤＮＡ修飾剤、およびシチジン類似体から選択される抗がん剤に耐性がある、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記抗がん剤が、微小管集合阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＲＴＫ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、Ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡ挿入剤、およびシチジン類似体から選択される、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記抗がん剤が、ビンクリスチン、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、ＭＫ２２０６、エベロリムス、トラメチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ＢＥＺ２３５、パクリタキセル、ドセタキセル、エルロチニブ、セルメチニブ、シロリムス、トラメチニブ、テムシロリムス、パゾパニブ、およびＧＳＫ１１２０２１２から選択される、項目６５に記載の方法。
（項目６８）
強直性脊椎炎、クローン病、らい性結節性紅斑（ＥＮＬ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、ＨＩＶ関連の消耗症候群、エリテマトーデス、臓器移植拒否反応、ポスト赤血球増加症、乾癬、乾癬性関節炎、再発性アフタ性潰瘍、関節リウマチ（ＲＡ）、重症の再発性アフタ性口内炎、全身性硬化症、および結節性硬化症から選択される免疫関連疾患を処置または予防するための、項目１から５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
前記免疫関連疾患が、酵素阻害剤、有糸***阻害剤、ＤＮＡ修飾剤、およびシチジン類似体から選択される抗がん剤に耐性がある、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記抗がん剤が、微小管集合阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＲＴＫ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、Ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡ挿入剤、およびシチジン類似体から選択される、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記抗がん剤が、ビンクリスチン、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、ＭＫ２２０６、エベロリムス、トラメチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ＢＥＺ２３５、パクリタキセル、ドセタキセル、エルロチニブ、セルメチニブ、シロリムス、トラメチニブ、テムシロリムス、パゾパニブ、およびＧＳＫ１１２０２１２から選択される、項目６９に記載の方法。
（項目７２）
１種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することをさらに含む、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目７３）
前記１種または複数種の追加の化学療法剤は、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、カルメットゲラン桿菌ワクチン（ｂｃｇ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンを含む、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
がんの処置の一つまたは複数の非化学的方法を施行することをさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目７５）
前記一つまたは複数の非化学的方法が放射線療法を含む、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記一つまたは複数の非化学的方法が、手術、温熱切除、集中的な超音波治療、凍結療法、または前述の任意の組合せを含む、項目７４に記載の方法。
（項目７７）
前記抗がん剤がＰＡＲＰ阻害剤である、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブ、タラゾパリブ、ルカパリブ、およびベリパリブから選択される、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
前記ＰＡＲＰ阻害剤がオラパリブである、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記抗がん剤がエベロリムスであり、前記グルタミナーゼ阻害剤が式ＩＩの化合物

または薬学的に許容されるその塩である、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
前記がんが腎細胞癌である、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
前記がんがエルロチニブに耐性がある、項目６１に記載の方法。
（項目８３）
前記抗がん剤がエルロチニブであり、前記グルタミナーゼ阻害剤が、式ＩＩの化合物

または薬学的に許容されるその塩である、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
前記がんが非小細胞肺がんである、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
前記抗がん剤がシチジン類似体である、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８６）
グルタミナーゼ阻害剤と、酵素阻害剤、有糸***阻害剤、ＤＮＡ修飾剤、およびシチジン類似体から選択される抗がん剤とを含む、薬学的組成物。
（項目８７）
前記抗がん剤が、微小管集合阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＲＴＫ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、Ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡ挿入剤、およびシチジン類似体から選択される、項目８６に記載の薬学的組成物。
（項目８８）
前記抗がん剤が、ビンクリスチン、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、ＭＫ２２０６、エベロリムス、トラメチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ＢＥＺ２３５、パクリタキセル、ドセタキセル、エルロチニブ、セルメチニブ、シロリムス、トラメチニブ、テムシロリムス、パゾパニブ、およびＧＳＫ１１２０２１２から選択される、項目８６に記載の薬学的組成物。
（項目８９）
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式Ｉの化合物

を表し、ＣＨまたはＣＨ _２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ _２ＣＨ _２、ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２またはＣＨ _２のＣＨ _２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ _２Ｏ（ＣＯ）Ｒ _７を表し、
Ｒ _７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ _３（ＣＯ）を表し、
Ｒ _１およびＲ _２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ _３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ _８）（Ｒ _９）（Ｒ _１０）、Ｎ（Ｒ _４）（Ｒ _５）またはＯＲ _６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ _７を形成してもよく、
Ｒ _４およびＲ _５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ _７を形成してもよく、
Ｒ _６は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ _７を形成してもよく、
Ｒ _８、Ｒ _９およびＲ _１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ _８およびＲ _９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ _７を形成してもよく、Ｒ _８、Ｒ _９およびＲ _１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではない、
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目８６から８８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目９０）
前記化合物が、項目９から５７のいずれか一項に記載の化合物である、項目８９に記載の薬学的組成物。
（項目９１）
酵素阻害剤、有糸***阻害剤、ＤＮＡ修飾剤、およびシチジン類似体から選択される抗がん剤と、
グルタミナーゼ阻害剤と、
必要に応じて、前記抗がん剤およびグルタミナーゼ阻害剤をどのように投与するかについての指示
とを含む、薬学的キット。

Claims

がん、骨髄増殖性疾患、免疫疾患、または神経疾患を処置または予防するための組成物であって、前記組成物は、グルタミナーゼ阻害剤を含み、前記組成物は、酵素阻害剤、有糸***阻害剤、ＤＮＡ修飾剤、およびシチジン類似体から選択される抗がん剤と共同して投与するためのものであることを特徴とする、組成物。
前記抗がん剤が、微小管集合阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＲＴＫ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、Ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡ挿入剤、およびシチジン類似体から選択される、請求項１に記載の組成物。
前記抗がん剤が、ビンクリスチン、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、ＭＫ２２０６、エベロリムス、トラメチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ＢＥＺ２３５、パクリタキセル、ドセタキセル、エルロチニブ、セルメチニブ、シロリムス、トラメチニブ、テムシロリムス、パゾパニブ、およびＧＳＫ１１２０２１２から選択される、請求項１または２に記載の組成物。
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式Ｉの化合物

または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、または

を表し、ＣＨまたはＣＨ_２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２またはＣＨ_２のＣＨ_２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ_２Ｏ（ＣＯ）Ｒ_７を表し、
Ｒ_７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ_３（ＣＯ）を表し、
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ_３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）またはＯＲ_６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_６は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ_８およびＲ_９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではない、
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式Ｉａの化合物

または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、または

、好ましくはＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＣＨまたはＣＨ_２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２またはＣＨ_２のＣＨ_２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ_２Ｏ（ＣＯ）Ｒ_７を表し、
Ｒ_７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ_３（ＣＯ）を表し、
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはＨを表し、
Ｒ_３は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）またはＯＲ_６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_６は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ_８およびＲ_９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではなく、
Ｒ_１１は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ_１２）（Ｒ_１３）（Ｒ_１４）、Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_１４）またはＯＲ_１４を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_１２およびＲ_１３は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、Ｒ_１２とＲ_１３の両方ともＨではなく、
Ｒ_１４は、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
Ｒ_１１が、置換または非置換のアリールアルキルを表す、請求項５に記載の組成物。
Ｒ_１１が、置換または非置換のベンジルを表す、請求項５または６に記載の組成物。
Ｌが、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２を表す、請求項５から７のいずれかに記載の組成物。
ＬがＣＨ_２ＣＨ_２を表す、請求項５から８のいずれか一項に記載の組成物。
各ＹがＨを表す、請求項５から９のいずれか一項に記載の組成物。
Ｘが、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表す、請求項５から１０のいずれか一項に記載の組成物。
ＸがＳを表す、請求項５から１１のいずれか一項に記載の組成物。
ＺがＲ_３（ＣＯ）を表す、請求項５から１２のいずれか一項に記載の組成物。
Ｒ_３およびＲ_１１が同一ではない、請求項５から１３のいずれか一項に記載の組成物。
Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれＨを表す、請求項５から１４のいずれか一項に記載の組成物。
Ｒ_３が、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項５から１５のいずれか一項に記載の組成物。
Ｒ_３が、置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項５から１６のいずれか一項に記載の組成物。
Ｌが、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、またはＳＣＨ_２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれＨを表し、Ｒ_３が、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ_１１が、置換または非置換のアリールアルキルを表す、請求項５に記載の組成物。
Ｒ_３が、置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項１８に記載の組成物。
ＬがＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれＨを表し、Ｒ_３が置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ_１１が置換または非置換のアリールアルキルを表す、請求項５から１９のいずれか一項に記載の組成物。
Ｒ_３が、置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項２０に記載の組成物。
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式（ＩＩ）の構造を有する化合物

または薬学的に許容されるその塩である、請求項５から１７、１８〜１９、または２０〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎児性腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、中枢神経系がん、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃のがん、消化菅カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、組織球症、ランゲルハンス細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、***および口腔がん、肝がん、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、マクログロブリン血症、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌、口のがん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔のがん、口腔がん、***がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がん、鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂がん、尿管がん、移行性細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮がん、胃がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、腎孟および尿管の移行性細胞がん、妊娠性絨毛腫瘍、小児期の原発不明の稀ながん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍であるがんを処置または予防するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の組成物。
胆道がん、乳がん、直腸結腸がん、白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、Ｔ細胞白血病、脳悪性腫瘍、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、子宮内膜がん、頭頸部がん、カポジ肉腫、肺がん、黒色腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成疾患（ＭＤＳ）、眼疾患、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎臓がん、甲状腺がん、結節性硬化症、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）から選択されるがんを処置または予防するための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
前記がんが多発性骨髄腫である、請求項２４に記載の組成物。
前記がんが、酵素阻害剤、有糸***阻害剤、ＤＮＡ修飾剤、およびシチジン類似体から選択される抗がん剤に耐性がある、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の組成物。
前記抗がん剤が、微小管集合阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＲＴＫ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、Ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡ挿入剤、およびシチジン類似体から選択される、請求項２６に記載の組成物。
前記抗がん剤が、ビンクリスチン、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、ＭＫ２２０６、エベロリムス、トラメチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ＢＥＺ２３５、パクリタキセル、ドセタキセル、エルロチニブ、セルメチニブ、シロリムス、トラメチニブ、テムシロリムス、パゾパニブ、およびＧＳＫ１１２０２１２から選択される、請求項２６に記載の組成物。
前記グルタミナーゼ阻害剤は、１種または複数種の追加の化学療法剤と組み合わせて共同して投与するためのものである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の組成物。
前記１種または複数種の追加の化学療法剤は、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、カルメットゲラン桿菌ワクチン（ｂｃｇ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンを含む、請求項２９に記載の組成物。
前記グルタミナーゼ阻害剤は、がんの処置の一つまたは複数の非化学的方法とさらに組み合わせて投与するためのものである、請求項１から３０のいずれか一項のいずれかに記載の組成物。
前記抗がん剤がＰＡＲＰ阻害剤である、請求項１に記載の組成物。
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブ、タラゾパリブ、ルカパリブ、およびベリパリブから選択される、請求項３２に記載の組成物。
前記ＰＡＲＰ阻害剤がオラパリブである、請求項３３に記載の組成物。
前記抗がん剤がエベロリムスであり、前記グルタミナーゼ阻害剤が式ＩＩの化合物

または薬学的に許容されるその塩である、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
前記がんが腎細胞癌である、請求項３５に記載の組成物。
前記がんがエルロチニブに耐性がある、請求項２６に記載の組成物。
前記抗がん剤がエルロチニブであり、前記グルタミナーゼ阻害剤が、式ＩＩの化合物

または薬学的に許容されるその塩である、請求項３７に記載の組成物。
前記がんが非小細胞肺がんである、請求項３８に記載の組成物。
前記抗がん剤がシチジン類似体である、請求項１に記載の組成物。
グルタミナーゼ阻害剤と、酵素阻害剤、有糸***阻害剤、ＤＮＡ修飾剤、およびシチジン類似体から選択される抗がん剤とを含む、薬学的組成物。
がん、骨髄増殖性疾患、免疫疾患、または神経疾患を処置または予防するための組成物であって、前記組成物は、酵素阻害剤、有糸***阻害剤、ＤＮＡ修飾剤、およびシチジン類似体から選択される抗がん剤を含み、前記組成物は、グルタミナーゼ阻害剤と共同して投与するためのものであることを特徴とする、組成物。
がん、骨髄増殖性疾患、免疫疾患、または神経疾患を処置または予防するための医薬の製造におけるグルタミナーゼ阻害剤の使用であって、前記医薬は、酵素阻害剤、有糸***阻害剤、ＤＮＡ修飾剤、およびシチジン類似体から選択される抗がん剤と共同して投与するためのものである、使用。