JP2016502544A5 - - Google Patents
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Description
特定の実施形態では、本発明は、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、黒色腫、腎臓がんまたはB細胞悪性腫瘍などのがんの処置または予防において、ヒト患者における使用に対して適切な薬学的調製物を提供し、この薬学的調製物は、本明細書中に記載されている化合物のいずれか(例えば、本発明の化合物、例えば、式Iの化合物など)の有効量と、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む。特定の実施形態では、薬学的調製物は、本明細書中に記載されている状態または疾患の処置または予防における使用のためのものであってよい。特定の実施形態では、薬学的調製物は、ヒト患者における静脈内使用に対して適切であるほどに十分に低いパイロジェン活性を有する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
がんを処置または予防する方法であって、前記方法は、式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、式中、
Lは、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 、CH 2 、CH 2 S、SCH 2 、CH 2 NHCH 2 、CH=CH、または
を表し、CHまたはCH 2 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 またはCH 2 のCH 2 単位の任意の水素原子はヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH 2 O(CO)R 7 を表し、
R 7 は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR 3 (CO)を表し、
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R 3 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R 8 )(R 9 )(R 10 )、N(R 4 )(R 5 )またはOR 6 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 6 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 8 、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR 8 およびR 9 は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 8 、R 9 およびR 10 のうちの少なくとも二つは、Hではない、
方法。
(項目2)
Lが、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表す、項目1に記載の方法。
(項目3)
LがCH 2 CH 2 を表す、項目1に記載の方法。
(項目4)
YがHを表す、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目5)
Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子がアルキルで置き換えられていてもよい、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目6)
ZがR 3 (CO)を表す、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目7)
存在する各々のR 3 が同一ではない、項目6に記載の方法。
(項目8)
R 1 およびR 2 がそれぞれHを表す、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目9)
R 3 が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目10)
R 3 が、存在する各々に対して独立して、C(R 8 )(R 9 )(R 10 )を表し、R 8 が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R 9 がHを表し、R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目11)
R 8 が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表す、項目10に記載の方法。
(項目12)
R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、項目10または11に記載の方法。
(項目13)
Lが、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 がそれぞれHを表し、R 3 が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目1に記載の方法。
(項目14)
存在する各々のR 3 が同一である、項目13に記載の方法。
(項目15)
Lが、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 がそれぞれHを表し、R 3 が、存在する各々に対して独立して、C(R 8 )(R 9 )(R 10 )を表し、R 8 が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R 9 がHを表し、R 10 がヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目1に記載の方法。
(項目16)
LがCH 2 CH 2 を表す、項目15に記載の方法。
(項目17)
R 8 が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目15または16に記載の方法。
(項目18)
R 8 が、置換または非置換のアリールを表す、項目17に記載の方法。
(項目19)
R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目15から18のいずれかに記載の方法。
(項目20)
R 10 がヒドロキシアルキルを表す、項目19に記載の方法。
(項目21)
存在する各々のR 3 が同一である、項目15から20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
LがCH 2 CH 2 を表し、YがHを表し、Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 がそれぞれHを表し、R 3 が、存在する各々に対して独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目1に記載の方法。
(項目23)
存在する各々のR 3 が同一である、項目22に記載の方法。
(項目24)
がんを処置または予防する方法であって、前記方法は、式Iaの化合物
または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、式中、
Lは、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 、CH 2 、CH 2 S、SCH 2 、CH 2 NHCH 2 、CH=CH、または
を表し、好ましくはCH 2 CH 2 を表し、CHまたはCH 2 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 またはCH 2 のCH 2 単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、S、OまたはCH=CHを表し、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH 2 O(CO)R 7 を表し、
R 7 は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR 3 (CO)を表し、
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、好ましくはHを表し、
R 3 は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R 8 )(R 9 )(R 10 )、N(R 4 )(R 5 )またはOR 6 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 6 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 8 、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR 8 およびR 9 は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 8 、R 9 およびR 10 のうちの少なくとも二つは、Hではなく、
R 11 は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはC(R 12 )(R 13 )(R 14 )、N(R 4 )(R 14 )またはOR 14 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 12 およびR 13 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 12 およびR 13 の両方ともがHではなく、
R 14 は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
方法。
(項目25)
R 11 が置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目24に記載の方法。
(項目26)
R 11 が置換または非置換のベンジルを表す、項目25に記載の方法。
(項目27)
LがCH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表す、項目24から26のいずれかに記載の方法。
(項目28)
LがCH 2 CH 2 を表す、項目27に記載の方法。
(項目29)
各YがHを表す、項目24から28のいずれかに記載の方法。
(項目30)
XがSまたはCH=CHを表す、項目24から29のいずれかに記載の方法。
(項目31)
XがSを表す、項目30に記載の方法。
(項目32)
ZがR 3 (CO)を表す、項目24から31のいずれかに記載の方法。
(項目33)
R 3 およびR 11 が同一ではない、項目32に記載の方法。
(項目34)
R 1 およびR 2 がそれぞれHを表す、項目24から33のいずれかに記載の方法。
(項目35)
R 3 が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目32に記載の方法。
(項目36)
R 3 が置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目35に記載の方法。
(項目37)
R 3 が、C(R 8 )(R 9 )(R 10 )を表し、R 8 が置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R 9 がHを表し、R 10 がヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目32に記載の方法。
(項目38)
R 8 が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表す、項目37に記載の方法。
(項目39)
R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、項目37または38に記載の方法。
(項目40)
Lが、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 がそれぞれHを表し、R 3 が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、R 11 が置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目24に記載の方法。
(項目41)
R 3 が置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目40に記載の方法。
(項目42)
LがCH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 がそれぞれHを表し、R 3 がC(R 8 )(R 9 )(R 10 )を表し、R 8 が置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R 9 がHを表し、R 10 がヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表し、R 11 が置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目24に記載の方法。
(項目43)
R 8 が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目42に記載の方法。
(項目44)
R 8 がヘテロアリールを表す、項目43に記載の方法。
(項目45)
R 10 がヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目42から44のいずれかに記載の方法。
(項目46)
LがCH 2 CH 2 を表し、YがHを表し、XがSまたはCH=CHを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 がそれぞれHを表し、R 3 が置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、R 11 が置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目24に記載の方法。
(項目47)
R 3 が置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目46に記載の方法。
(項目48)
LがCH 2 CH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 がそれぞれHを表し、R 3 がC(R 8 )(R 9 )(R 10 )を表し、R 8 が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、R 9 がHを表し、R 10 がヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表し、R 11 が置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目24に記載の方法。
(項目49)
前記がんが、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺がん、黒色腫、中皮腫、腎臓がんおよびB細胞悪性腫瘍から選択される、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目50)
前記がんが乳がんである、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記乳がんが、基底細胞型乳がん細胞、トリプルネガティブ乳がん細胞または低クローディン型乳がん細胞を含む、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記乳がんが基底細胞型乳がん細胞を含む、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記乳がんがトリプルネガティブ乳がん細胞を含む、項目51に記載の方法。
(項目54)
前記乳がんが低クローディン型乳がん細胞を含む、項目51に記載の方法。
(項目55)
前記がんが直腸結腸がんである、項目49に記載の方法。
(項目56)
前記がんが内分泌性がんである、項目49に記載の方法。
(項目57)
前記内分泌性がんが、副腎皮質腺種、副腎皮質癌、副腎褐色細胞腫および上皮小体腺腫から選択される、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記がんが黒色腫である、項目49に記載の方法。
(項目59)
前記がんが腎臓がんである、項目49に記載の方法。
(項目60)
前記がんがB細胞悪性腫瘍である、項目49に記載の方法。
(項目61)
前記B細胞悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫から選択される、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記B細胞悪性腫瘍が多発性骨髄腫である、項目61に記載の方法。
(項目63)
前記B細胞悪性腫瘍が白血病である、項目61に記載の方法。
(項目64)
前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病および慢性リンパ芽球性白血病から選択される、項目63に記載の方法。
(項目65)
前記B細胞悪性腫瘍がリンパ腫である、項目61に記載の方法。
(項目66)
前記リンパ腫がバーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫およびホジキンリンパ腫から選択される、項目65に記載の方法。
(項目67)
1種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することをさらに含む、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目68)
1種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することが、前記式Iの化合物または前記1種もしくは複数種の追加の化学療法剤のそれぞれ個々の投与と比べて改善された効力を提供する、項目67に記載の方法。
(項目69)
1種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することが相乗効果を提供する、項目68に記載の方法。
(項目70)
1種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することが、相加効果を提供する、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記式Iの化合物および前記1種または複数種の追加の化学療法剤が同時に投与される、項目67から70のいずれかに記載の方法。
(項目72)
前記1種または複数種の追加の化学療法剤が、前記式Iの化合物の投与前もしくは後の約5分間以内から約168時間以内に投与される、項目67から70のいずれかに記載の方法。
(項目73)
前記1種または複数種の追加の化学療法剤が、ABT−263、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、bcg、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシルおよび5−フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、PF−04691502、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ロミデプシン、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびボリノスタット(SAHA)から選択される、項目67から72のいずれかに記載の方法。
(項目74)
前記1種または複数種の追加の化学療法剤が、ボルテゾミブ、カペシタビン、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、シクロホスファミド、ダウノルビシン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イクサベピロン、レナリドミド、メトトレキセート、ミトキサントロン、ムタマイシン(mutamycin)、パクリタキセル、ポマリドミド、リツキシマブ、サリドマイド、チオテパ、ビンクリスチン、およびビノレルビンから選択される、項目73に記載の方法。
(項目75)
前記1種または複数種の追加の化学療法剤が、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、デキサメタゾン、ドキソルビシン、レナリドミド、パクリタキセル(pacilitaxel)、ポマリドミド、サリドマイド、およびリツキシマブから選択される、項目74に記載の方法。
(項目76)
グルタミナーゼ阻害剤での処置の恩恵を受けることができるがん患者を特定する方法であって、前記方法は、前記がん患者のがん細胞内のグルタメート対グルタミンの比率を決定することを含み、1.5に等しいかもしくはそれを超える比率は、前記患者がグルタミナーゼ阻害剤での処置の恩恵を受けることができることを示している、方法。
(項目77)
前記比率が2.0に等しいかもしくはそれを超える、項目76に記載の方法。
(項目78)
前記比率を決定する方法が、前記がん患者の前記がん細胞内のグルタメートおよびグルタミンのレベルを測定することを含む、項目76または77に記載の方法。
(項目79)
前記がんがB細胞悪性腫瘍、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺がん、黒色腫、中皮腫および腎臓がんから選択される、項目76から78のいずれかに記載の方法。
(項目80)
前記がんが乳がんである、項目79に記載の方法。
(項目81)
前記乳がんが、基底細胞型乳がん細胞、トリプルネガティブ乳がん細胞または低クローディン型乳がん細胞を含む、項目80に記載の方法。
(項目82)
前記乳がんが基底細胞型乳がん細胞を含む、項目81に記載の方法。
(項目83)
前記乳がんがトリプルネガティブ乳がん細胞を含む、項目81に記載の方法。
(項目84)
前記乳がんが低クローディン型乳がん細胞を含む、項目81に記載の方法。
(項目85)
前記がんが直腸結腸がんである、項目79に記載の方法。
(項目86)
前記がんが内分泌性がんである、項目79に記載の方法。
(項目87)
前記内分泌性がんが、副腎皮質腺種、副腎皮質癌、副腎褐色細胞腫および上皮小体腺腫から選択される、項目86に記載の方法。
(項目88)
前記がんが黒色腫である、項目79に記載の方法。
(項目89)
前記がんが腎臓がんである、項目79に記載の方法。
(項目90)
前記がんがB細胞悪性腫瘍である、項目79に記載の方法。
(項目91)
前記B細胞悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫から選択される、項目90に記載の方法。
(項目92)
前記B細胞悪性腫瘍が多発性骨髄腫である、項目91に記載の方法。
(項目93)
前記B細胞悪性腫瘍が白血病である、項目91に記載の方法。
(項目94)
前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病および慢性リンパ芽球性白血病から選択される、項目93に記載の方法。
(項目95)
前記B細胞悪性腫瘍がリンパ腫である、項目91に記載の方法。
(項目96)
前記リンパ腫がバーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫およびホジキンリンパ腫から選択される、項目95に記載の方法。
(項目97)
がん患者を処置する方法であって、前記方法は、1)前記がん患者のがん細胞内のグルタメート対グルタミンの比率を決定することと、2)グルタメート対グルタミンの前記比率が1.5に等しいかもしくはそれを超える場合、式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、式中、
Lは、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 、CH 2 、CH 2 S、SCH 2 、CH 2 NHCH 2 、CH=CH、または
を表し、CHまたはCH 2 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 またはCH 2 のCH 2 単位の任意の水素原子はヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH 2 O(CO)R 7 を表し、
R 7 は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR 3 (CO)を表し、
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R 3 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R 8 )(R 9 )(R 10 )、N(R 4 )(R 5 )またはOR 6 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 6 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 8 、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR 8 およびR 9 は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 8 、R 9 およびR 10 のうちの少なくとも二つは、Hではない、
方法。
(項目98)
前記化合物が、項目2から23のいずれかに記載の化合物である、項目97に記載の方法。
(項目99)
がん患者を処置する方法であって、前記方法は、1)前記がん患者のがん細胞内のグルタメート対グルタミンの比率を決定することと、2)グルタメート対グルタミンの前記比率が1.5に等しいかもしくはそれを超える場合、式Iaの化合物、
または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、式中、
Lは、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 、CH 2 、CH 2 S、SCH 2 、CH 2 NHCH 2 、CH=CH、または
を表し、好ましくはCH 2 CH 2 を表し、CHまたはCH 2 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 またはCH 2 のCH 2 単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、S、OまたはCH=CHを表し、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH 2 O(CO)R 7 を表し、
R 7 は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR 3 (CO)を表し、
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、好ましくはHを表し、
R 3 は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R 8 )(R 9 )(R 10 )、N(R 4 )(R 5 )またはOR 6 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 6 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 8 、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR 8 およびR 9 は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 8 、R 9 およびR 10 のうちの少なくとも二つは、Hではなく、
R 11 は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはC(R 12 )(R 13 )(R 14 )、N(R 4 )(R 14 )またはOR 14 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 12 およびR 13 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 12 およびR 13 の両方ともがHではなく、
R 14 は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
方法。
(項目100)
前記化合物が、項目25から48のいずれかに記載の化合物である、項目99に記載の方法。
(項目101)
前記比率が2.0に等しいかもしくはそれを超える、項目97から100のいずれかに記載の方法。
(項目102)
前記比率を決定する方法が、前記がん患者の前記がん細胞内のグルタメートおよびグルタミンのレベルを測定することを含む、項目97から101のいずれかに記載の方法。
(項目103)
前記がんがB細胞悪性腫瘍、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺がん、黒色腫、中皮腫および腎臓がんから選択される、項目97から102のいずれかに記載の方法。
(項目104)
前記がんが乳がんである、項目103に記載の方法。
(項目105)
前記乳がんが、基底細胞型乳がん細胞、トリプルネガティブ乳がん細胞または低クローディン型乳がん細胞を含む、項目104に記載の方法。
(項目106)
前記乳がんが基底細胞型乳がん細胞を含む、項目105に記載の方法。
(項目107)
前記乳がんがトリプルネガティブ乳がん細胞を含む、項目105に記載の方法。
(項目108)
前記乳がんが低クローディン型乳がん細胞を含む、項目105に記載の方法。
(項目109)
前記がんが直腸結腸がんである、項目103に記載の方法。
(項目110)
前記がんが内分泌性がんである、項目103に記載の方法。
(項目111)
前記内分泌性がんが、副腎皮質腺種、副腎皮質癌、副腎褐色細胞腫および上皮小体腺腫から選択される、項目110に記載の方法。
(項目112)
前記がんが黒色腫である、項目103に記載の方法。
(項目113)
前記がんが腎臓がんである、項目103に記載の方法。
(項目114)
前記がんがB細胞悪性腫瘍である、項目103に記載の方法。
(項目115)
前記B細胞悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫から選択される、項目114に記載の方法。
(項目116)
前記B細胞悪性腫瘍が多発性骨髄腫である、項目115に記載の方法。
(項目117)
前記B細胞悪性腫瘍が白血病である、項目115に記載の方法。
(項目118)
前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病および慢性リンパ芽球性白血病から選択される、項目117に記載の方法。
(項目119)
前記B細胞悪性腫瘍がリンパ腫である、項目115に記載の方法。
(項目120)
前記リンパ腫がバーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫およびホジキンリンパ腫から選択される、項目119に記載の方法。
(項目121)
グルタミナーゼ阻害剤での処置の恩恵を受けることができるがん患者を特定する方法であって、前記方法は、前記がん患者のがん細胞内のGLS:GS比率の比率を決定することを含み、0.05に等しいかもしくはそれを超える比率は、前記患者がグルタミナーゼ阻害剤での処置の恩恵を受けることができることを示している、方法。
(項目122)
前記比率が1に等しいかもしくはそれを超える、項目121に記載の方法。
(項目123)
前記比率を決定する方法が、前記がん患者の前記がん細胞内のGLSおよびGSのレベルを測定することを含む、項目121または122に記載の方法。
(項目124)
GLSおよびGSのレベルを測定することが、mRNA量を測定することを含む、項目123に記載の方法。
(項目125)
GLSおよびGSのレベルを測定することが、タンパク質量を測定することを含む、項目123に記載の方法。
(項目126)
GLSがGACである、項目121から125のいずれか一項に記載の方法。
(項目127)
GLSがKGAである、項目121から125のいずれか一項に記載の方法。
(項目128)
GLSがGACとKGAの両方である、項目121から125のいずれか一項に記載の方法。
(項目129)
前記がんがB細胞悪性腫瘍、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺がん、黒色腫、中皮腫および腎臓がんから選択される、項目121から128のいずれかに記載の方法。
(項目130)
前記がんが乳がんである、項目129に記載の方法。
(項目131)
前記乳がんが、基底細胞型乳がん細胞、トリプルネガティブ乳がん細胞または低クローディン型乳がん細胞を含む、項目130に記載の方法。
(項目132)
前記乳がんが基底細胞型乳がん細胞を含む、項目130に記載の方法。
(項目133)
前記乳がんがトリプルネガティブ乳がん細胞を含む、項目130に記載の方法。
(項目134)
前記乳がんが低クローディン型乳がん細胞を含む、項目130に記載の方法。
(項目135)
前記がんが直腸結腸がんである、項目129に記載の方法。
(項目136)
前記がんが内分泌性がんである、項目129に記載の方法。
(項目137)
前記内分泌性がんが、副腎皮質腺種、副腎皮質癌、副腎褐色細胞腫および上皮小体腺腫から選択される、項目136に記載の方法。
(項目138)
前記がんが黒色腫である、項目129に記載の方法。
(項目139)
前記がんが腎臓がんである、項目129に記載の方法。
(項目140)
前記がんがB細胞悪性腫瘍である、項目129に記載の方法。
(項目141)
前記B細胞悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫から選択される、項目140に記載の方法。
(項目142)
前記B細胞悪性腫瘍が多発性骨髄腫である、項目140に記載の方法。
(項目143)
前記B細胞悪性腫瘍が白血病である、項目140に記載の方法。
(項目144)
前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病および慢性リンパ芽球性白血病から選択される、項目143に記載の方法。
(項目145)
前記B細胞悪性腫瘍がリンパ腫である、項目140に記載の方法。
(項目146)
前記リンパ腫がバーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫およびホジキンリンパ腫から選択される、項目145に記載の方法。
(項目147)
がん患者を処置する方法であって、前記方法は、1)前記がん患者のがん細胞内のGLS対GSの比率を決定することと、2)GLS対GSの前記比率が0.05に等しいかもしくはそれを超える場合、式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、式中、
Lは、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 、CH 2 、CH 2 S、SCH 2 、CH 2 NHCH 2 、CH=CH、または
を表し、CHまたはCH 2 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、
CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 またはCH 2 のCH 2 単位の任意の水素原子はヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH 2 O(CO)R 7 を表し、
R 7 は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR 3 (CO)を表し、
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R 3 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R 8 )(R 9 )(R 10 )、N(R 4 )(R 5 )またはOR 6 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 6 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 8 、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR 8 およびR 9 は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 8 、R 9 およびR 10 のうちの少なくとも二つは、Hではない、
方法。
(項目148)
前記化合物が、項目2から23のいずれかに記載の化合物である、項目147に記載の方法。
(項目149)
前記比率が1に等しいかもしくはそれを超える、項目147に記載の方法。
(項目150)
前記比率を決定する方法が、前記がん患者の前記がん細胞内のGLSおよびGSのレベルを測定することを含む、項目147または149のいずれか一項に記載の方法。
(項目151)
GLSおよびGSのレベルを測定することが、mRNA量を測定することを含む、項目150に記載の方法。
(項目152)
GLSおよびGSのレベルを測定することが、タンパク質量を測定することを含む、項目151に記載の方法。
(項目153)
GLSがGACである、項目147から152のいずれか一項に記載の方法。
(項目154)
GLSがKGAである、項目147から152のいずれか一項に記載の方法。
(項目155)
GLSがGACとKGAの両方である、項目147から152のいずれか一項に記載の方法。
(項目156)
がん患者を処置する方法であって、前記方法は、1)前記がん患者のがん細胞内のGLS対GSの比率を決定することと、2)GLS対GSの前記比率が0.05に等しいかもしくはそれを超える場合、式Iaの化合物
または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、式中、
Lは、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 、CH 2 、CH 2 S、SCH 2 、CH 2 NHCH 2 、CH=CH、または
を表し、好ましくはCH 2 CH 2 を表し、CHまたはCH 2 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 またはCH 2 のCH 2 単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、S、OまたはCH=CHを表し、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH 2 O(CO)R 7 を表し、
R 7 は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR 3 (CO)を表し、
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、好ましくはHを表し、
R 3 は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R 8 )(R 9 )(R 10 )、N(R 4 )(R 5 )またはOR 6 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 6 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 8 、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR 8 およびR 9 は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 8 、R 9 およびR 10 のうちの少なくとも二つは、Hではなく、
R 11 は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはC(R 12 )(R 13 )(R 14 )、N(R 4 )(R 14 )またはOR 14 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 12 およびR 13 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 12 およびR 13 の両方ともがHではなく、
R 14 は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
方法。
(項目157)
前記化合物が、項目25から48のいずれかに記載の化合物である、項目156に記載の方法。
(項目158)
前記比率が1に等しいかもしくはそれを超える、項目156または157に記載の方法。
(項目159)
前記比率を決定する方法が、前記がん患者の前記がん細胞内のGLSおよびGSのレベルを測定することを含む、項目156から158のいずれか一項に記載の方法。
(項目160)
GLSおよびGSのレベルを測定することが、mRNA量を測定することを含む、項目159に記載の方法。
(項目161)
GLSおよびGSのレベルを測定することが、タンパク質量を測定することを含む、項目159に記載の方法。
(項目162)
GLSがGACである、項目156から161のいずれか一項に記載の方法。
(項目163)
GLSがKGAである、項目156から161のいずれか一項に記載の方法。
(項目164)
GLSがGACとKGAの両方である、項目156から161のいずれか一項に記載の方法。
(項目165)
前記がんがB細胞悪性腫瘍、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺がん、黒色腫、中皮腫および腎臓がんから選択される、項目156から164のいずれかに記載の方法。
(項目166)
前記がんが乳がんである、項目165に記載の方法。
(項目167)
前記乳がんが、基底細胞型乳がん細胞、トリプルネガティブ乳がん細胞または低クローディン型乳がん細胞を含む、項目166に記載の方法。
(項目168)
前記乳がんが基底細胞型乳がん細胞を含む、項目166に記載の方法。
(項目169)
前記乳がんがトリプルネガティブ乳がん細胞を含む、項目166に記載の方法。
(項目170)
前記乳がんが低クローディン型乳がん細胞を含む、項目166に記載の方法。
(項目171)
前記がんが直腸結腸がんである、項目165に記載の方法。
(項目172)
前記がんが内分泌性がんである、項目165に記載の方法。
(項目173)
前記内分泌性がんが、副腎皮質腺種、副腎皮質癌、副腎褐色細胞腫および上皮小体腺腫から選択される、項目172に記載の方法。
(項目174)
前記がんが黒色腫である、項目165に記載の方法。
(項目175)
前記がんが腎臓がんである、項目165に記載の方法。
(項目176)
前記がんがB細胞悪性腫瘍である、項目165に記載の方法。
(項目177)
前記B細胞悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫から選択される、項目176に記載の方法。
(項目178)
前記B細胞悪性腫瘍が多発性骨髄腫である、項目176に記載の方法。
(項目179)
前記B細胞悪性腫瘍が白血病である、項目176に記載の方法。
(項目180)
前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病および慢性リンパ芽球性白血病から選択される、項目179に記載の方法。
(項目181)
前記B細胞悪性腫瘍がリンパ腫である、項目176に記載の方法。
(項目182)
前記リンパ腫がバーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫およびホジキンリンパ腫から選択される、項目181に記載の方法。
(項目183)
がん患者を処置する方法であって、前記方法は、1)前記がん患者のがん細胞内のグルタミナーゼ活性を決定することと、2)前記活性が0.005μmol/分/mgタンパク質に等しいかもしくはそれを超える場合、式Iaの化合物
または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、式中、
Lは、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 、CH 2 、CH 2 S、SCH 2 、CH 2 NHCH 2 、CH=CH、または
を表し、好ましくはCH 2 CH 2 を表し、CHまたはCH 2 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 またはCH 2 のCH 2 単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、S、OまたはCH=CHを表し、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH 2 O(CO)R 7 を表し、
R 7 は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR 3 (CO)を表し、
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、好ましくはHを表し、
R 3 は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R 8 )(R 9 )(R 10 )、N(R 4 )(R 5 )またはOR 6 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 6 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 8 、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR 8 およびR 9 は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 8 、R 9 およびR 10 のうちの少なくとも二つは、Hではなく、
R 11 は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはC(R 12 )(R 13 )(R 14 )、N(R 4 )(R 14 )またはOR 14 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 12 およびR 13 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 12 およびR 13 の両方ともがHではなく、
R 14 は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
方法。
(項目184)
がん患者を処置する方法であって、前記方法は、1)前記がん患者のがん細胞内のグルタミナーゼ活性を決定することと、2)前記活性が0.005μmol/分/mgタンパク質に等しいかもしくはそれを超える場合、式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、式中、
Lは、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 、CH 2 、CH 2 S、SCH 2 、CH 2 NHCH 2 、CH=CH、または
を表し、CHまたはCH 2 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 またはCH 2 のCH 2 単位の任意の水素原子はヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH 2 O(CO)R 7 を表し、
R 7 は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR 3 (CO)を表し、
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R 3 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R 8 )(R 9 )(R 10 )、N(R 4 )(R 5 )またはOR 6 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 6 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 8 、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR 8 およびR 9 は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 8 、R 9 およびR 10 のうちの少なくとも二つは、Hではない、
方法。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
がんを処置または予防する方法であって、前記方法は、式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、式中、
Lは、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 、CH 2 、CH 2 S、SCH 2 、CH 2 NHCH 2 、CH=CH、または
を表し、CHまたはCH 2 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 またはCH 2 のCH 2 単位の任意の水素原子はヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH 2 O(CO)R 7 を表し、
R 7 は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR 3 (CO)を表し、
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R 3 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R 8 )(R 9 )(R 10 )、N(R 4 )(R 5 )またはOR 6 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 6 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 8 、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR 8 およびR 9 は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 8 、R 9 およびR 10 のうちの少なくとも二つは、Hではない、
方法。
(項目2)
Lが、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表す、項目1に記載の方法。
(項目3)
LがCH 2 CH 2 を表す、項目1に記載の方法。
(項目4)
YがHを表す、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目5)
Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子がアルキルで置き換えられていてもよい、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目6)
ZがR 3 (CO)を表す、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目7)
存在する各々のR 3 が同一ではない、項目6に記載の方法。
(項目8)
R 1 およびR 2 がそれぞれHを表す、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目9)
R 3 が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目10)
R 3 が、存在する各々に対して独立して、C(R 8 )(R 9 )(R 10 )を表し、R 8 が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R 9 がHを表し、R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目11)
R 8 が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表す、項目10に記載の方法。
(項目12)
R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、項目10または11に記載の方法。
(項目13)
Lが、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 がそれぞれHを表し、R 3 が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目1に記載の方法。
(項目14)
存在する各々のR 3 が同一である、項目13に記載の方法。
(項目15)
Lが、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 がそれぞれHを表し、R 3 が、存在する各々に対して独立して、C(R 8 )(R 9 )(R 10 )を表し、R 8 が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R 9 がHを表し、R 10 がヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目1に記載の方法。
(項目16)
LがCH 2 CH 2 を表す、項目15に記載の方法。
(項目17)
R 8 が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目15または16に記載の方法。
(項目18)
R 8 が、置換または非置換のアリールを表す、項目17に記載の方法。
(項目19)
R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目15から18のいずれかに記載の方法。
(項目20)
R 10 がヒドロキシアルキルを表す、項目19に記載の方法。
(項目21)
存在する各々のR 3 が同一である、項目15から20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
LがCH 2 CH 2 を表し、YがHを表し、Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 がそれぞれHを表し、R 3 が、存在する各々に対して独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目1に記載の方法。
(項目23)
存在する各々のR 3 が同一である、項目22に記載の方法。
(項目24)
がんを処置または予防する方法であって、前記方法は、式Iaの化合物
または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、式中、
Lは、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 、CH 2 、CH 2 S、SCH 2 、CH 2 NHCH 2 、CH=CH、または
を表し、好ましくはCH 2 CH 2 を表し、CHまたはCH 2 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 またはCH 2 のCH 2 単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、S、OまたはCH=CHを表し、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH 2 O(CO)R 7 を表し、
R 7 は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR 3 (CO)を表し、
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、好ましくはHを表し、
R 3 は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R 8 )(R 9 )(R 10 )、N(R 4 )(R 5 )またはOR 6 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 6 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 8 、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR 8 およびR 9 は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 8 、R 9 およびR 10 のうちの少なくとも二つは、Hではなく、
R 11 は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはC(R 12 )(R 13 )(R 14 )、N(R 4 )(R 14 )またはOR 14 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 12 およびR 13 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 12 およびR 13 の両方ともがHではなく、
R 14 は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
方法。
(項目25)
R 11 が置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目24に記載の方法。
(項目26)
R 11 が置換または非置換のベンジルを表す、項目25に記載の方法。
(項目27)
LがCH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表す、項目24から26のいずれかに記載の方法。
(項目28)
LがCH 2 CH 2 を表す、項目27に記載の方法。
(項目29)
各YがHを表す、項目24から28のいずれかに記載の方法。
(項目30)
XがSまたはCH=CHを表す、項目24から29のいずれかに記載の方法。
(項目31)
XがSを表す、項目30に記載の方法。
(項目32)
ZがR 3 (CO)を表す、項目24から31のいずれかに記載の方法。
(項目33)
R 3 およびR 11 が同一ではない、項目32に記載の方法。
(項目34)
R 1 およびR 2 がそれぞれHを表す、項目24から33のいずれかに記載の方法。
(項目35)
R 3 が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目32に記載の方法。
(項目36)
R 3 が置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目35に記載の方法。
(項目37)
R 3 が、C(R 8 )(R 9 )(R 10 )を表し、R 8 が置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R 9 がHを表し、R 10 がヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目32に記載の方法。
(項目38)
R 8 が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表す、項目37に記載の方法。
(項目39)
R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、項目37または38に記載の方法。
(項目40)
Lが、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 がそれぞれHを表し、R 3 が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、R 11 が置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目24に記載の方法。
(項目41)
R 3 が置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目40に記載の方法。
(項目42)
LがCH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 がそれぞれHを表し、R 3 がC(R 8 )(R 9 )(R 10 )を表し、R 8 が置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R 9 がHを表し、R 10 がヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表し、R 11 が置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目24に記載の方法。
(項目43)
R 8 が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目42に記載の方法。
(項目44)
R 8 がヘテロアリールを表す、項目43に記載の方法。
(項目45)
R 10 がヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目42から44のいずれかに記載の方法。
(項目46)
LがCH 2 CH 2 を表し、YがHを表し、XがSまたはCH=CHを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 がそれぞれHを表し、R 3 が置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、R 11 が置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目24に記載の方法。
(項目47)
R 3 が置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目46に記載の方法。
(項目48)
LがCH 2 CH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 がそれぞれHを表し、R 3 がC(R 8 )(R 9 )(R 10 )を表し、R 8 が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、R 9 がHを表し、R 10 がヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表し、R 11 が置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目24に記載の方法。
(項目49)
前記がんが、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺がん、黒色腫、中皮腫、腎臓がんおよびB細胞悪性腫瘍から選択される、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目50)
前記がんが乳がんである、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記乳がんが、基底細胞型乳がん細胞、トリプルネガティブ乳がん細胞または低クローディン型乳がん細胞を含む、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記乳がんが基底細胞型乳がん細胞を含む、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記乳がんがトリプルネガティブ乳がん細胞を含む、項目51に記載の方法。
(項目54)
前記乳がんが低クローディン型乳がん細胞を含む、項目51に記載の方法。
(項目55)
前記がんが直腸結腸がんである、項目49に記載の方法。
(項目56)
前記がんが内分泌性がんである、項目49に記載の方法。
(項目57)
前記内分泌性がんが、副腎皮質腺種、副腎皮質癌、副腎褐色細胞腫および上皮小体腺腫から選択される、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記がんが黒色腫である、項目49に記載の方法。
(項目59)
前記がんが腎臓がんである、項目49に記載の方法。
(項目60)
前記がんがB細胞悪性腫瘍である、項目49に記載の方法。
(項目61)
前記B細胞悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫から選択される、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記B細胞悪性腫瘍が多発性骨髄腫である、項目61に記載の方法。
(項目63)
前記B細胞悪性腫瘍が白血病である、項目61に記載の方法。
(項目64)
前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病および慢性リンパ芽球性白血病から選択される、項目63に記載の方法。
(項目65)
前記B細胞悪性腫瘍がリンパ腫である、項目61に記載の方法。
(項目66)
前記リンパ腫がバーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫およびホジキンリンパ腫から選択される、項目65に記載の方法。
(項目67)
1種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することをさらに含む、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目68)
1種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することが、前記式Iの化合物または前記1種もしくは複数種の追加の化学療法剤のそれぞれ個々の投与と比べて改善された効力を提供する、項目67に記載の方法。
(項目69)
1種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することが相乗効果を提供する、項目68に記載の方法。
(項目70)
1種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することが、相加効果を提供する、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記式Iの化合物および前記1種または複数種の追加の化学療法剤が同時に投与される、項目67から70のいずれかに記載の方法。
(項目72)
前記1種または複数種の追加の化学療法剤が、前記式Iの化合物の投与前もしくは後の約5分間以内から約168時間以内に投与される、項目67から70のいずれかに記載の方法。
(項目73)
前記1種または複数種の追加の化学療法剤が、ABT−263、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、bcg、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシルおよび5−フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、PF−04691502、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ロミデプシン、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびボリノスタット(SAHA)から選択される、項目67から72のいずれかに記載の方法。
(項目74)
前記1種または複数種の追加の化学療法剤が、ボルテゾミブ、カペシタビン、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、シクロホスファミド、ダウノルビシン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イクサベピロン、レナリドミド、メトトレキセート、ミトキサントロン、ムタマイシン(mutamycin)、パクリタキセル、ポマリドミド、リツキシマブ、サリドマイド、チオテパ、ビンクリスチン、およびビノレルビンから選択される、項目73に記載の方法。
(項目75)
前記1種または複数種の追加の化学療法剤が、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、デキサメタゾン、ドキソルビシン、レナリドミド、パクリタキセル(pacilitaxel)、ポマリドミド、サリドマイド、およびリツキシマブから選択される、項目74に記載の方法。
(項目76)
グルタミナーゼ阻害剤での処置の恩恵を受けることができるがん患者を特定する方法であって、前記方法は、前記がん患者のがん細胞内のグルタメート対グルタミンの比率を決定することを含み、1.5に等しいかもしくはそれを超える比率は、前記患者がグルタミナーゼ阻害剤での処置の恩恵を受けることができることを示している、方法。
(項目77)
前記比率が2.0に等しいかもしくはそれを超える、項目76に記載の方法。
(項目78)
前記比率を決定する方法が、前記がん患者の前記がん細胞内のグルタメートおよびグルタミンのレベルを測定することを含む、項目76または77に記載の方法。
(項目79)
前記がんがB細胞悪性腫瘍、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺がん、黒色腫、中皮腫および腎臓がんから選択される、項目76から78のいずれかに記載の方法。
(項目80)
前記がんが乳がんである、項目79に記載の方法。
(項目81)
前記乳がんが、基底細胞型乳がん細胞、トリプルネガティブ乳がん細胞または低クローディン型乳がん細胞を含む、項目80に記載の方法。
(項目82)
前記乳がんが基底細胞型乳がん細胞を含む、項目81に記載の方法。
(項目83)
前記乳がんがトリプルネガティブ乳がん細胞を含む、項目81に記載の方法。
(項目84)
前記乳がんが低クローディン型乳がん細胞を含む、項目81に記載の方法。
(項目85)
前記がんが直腸結腸がんである、項目79に記載の方法。
(項目86)
前記がんが内分泌性がんである、項目79に記載の方法。
(項目87)
前記内分泌性がんが、副腎皮質腺種、副腎皮質癌、副腎褐色細胞腫および上皮小体腺腫から選択される、項目86に記載の方法。
(項目88)
前記がんが黒色腫である、項目79に記載の方法。
(項目89)
前記がんが腎臓がんである、項目79に記載の方法。
(項目90)
前記がんがB細胞悪性腫瘍である、項目79に記載の方法。
(項目91)
前記B細胞悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫から選択される、項目90に記載の方法。
(項目92)
前記B細胞悪性腫瘍が多発性骨髄腫である、項目91に記載の方法。
(項目93)
前記B細胞悪性腫瘍が白血病である、項目91に記載の方法。
(項目94)
前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病および慢性リンパ芽球性白血病から選択される、項目93に記載の方法。
(項目95)
前記B細胞悪性腫瘍がリンパ腫である、項目91に記載の方法。
(項目96)
前記リンパ腫がバーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫およびホジキンリンパ腫から選択される、項目95に記載の方法。
(項目97)
がん患者を処置する方法であって、前記方法は、1)前記がん患者のがん細胞内のグルタメート対グルタミンの比率を決定することと、2)グルタメート対グルタミンの前記比率が1.5に等しいかもしくはそれを超える場合、式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、式中、
Lは、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 、CH 2 、CH 2 S、SCH 2 、CH 2 NHCH 2 、CH=CH、または
を表し、CHまたはCH 2 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 またはCH 2 のCH 2 単位の任意の水素原子はヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH 2 O(CO)R 7 を表し、
R 7 は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR 3 (CO)を表し、
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R 3 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R 8 )(R 9 )(R 10 )、N(R 4 )(R 5 )またはOR 6 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 6 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 8 、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR 8 およびR 9 は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 8 、R 9 およびR 10 のうちの少なくとも二つは、Hではない、
方法。
(項目98)
前記化合物が、項目2から23のいずれかに記載の化合物である、項目97に記載の方法。
(項目99)
がん患者を処置する方法であって、前記方法は、1)前記がん患者のがん細胞内のグルタメート対グルタミンの比率を決定することと、2)グルタメート対グルタミンの前記比率が1.5に等しいかもしくはそれを超える場合、式Iaの化合物、
または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、式中、
Lは、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 、CH 2 、CH 2 S、SCH 2 、CH 2 NHCH 2 、CH=CH、または
を表し、好ましくはCH 2 CH 2 を表し、CHまたはCH 2 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 またはCH 2 のCH 2 単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、S、OまたはCH=CHを表し、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH 2 O(CO)R 7 を表し、
R 7 は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR 3 (CO)を表し、
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、好ましくはHを表し、
R 3 は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R 8 )(R 9 )(R 10 )、N(R 4 )(R 5 )またはOR 6 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 6 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 8 、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR 8 およびR 9 は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 8 、R 9 およびR 10 のうちの少なくとも二つは、Hではなく、
R 11 は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはC(R 12 )(R 13 )(R 14 )、N(R 4 )(R 14 )またはOR 14 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 12 およびR 13 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 12 およびR 13 の両方ともがHではなく、
R 14 は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
方法。
(項目100)
前記化合物が、項目25から48のいずれかに記載の化合物である、項目99に記載の方法。
(項目101)
前記比率が2.0に等しいかもしくはそれを超える、項目97から100のいずれかに記載の方法。
(項目102)
前記比率を決定する方法が、前記がん患者の前記がん細胞内のグルタメートおよびグルタミンのレベルを測定することを含む、項目97から101のいずれかに記載の方法。
(項目103)
前記がんがB細胞悪性腫瘍、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺がん、黒色腫、中皮腫および腎臓がんから選択される、項目97から102のいずれかに記載の方法。
(項目104)
前記がんが乳がんである、項目103に記載の方法。
(項目105)
前記乳がんが、基底細胞型乳がん細胞、トリプルネガティブ乳がん細胞または低クローディン型乳がん細胞を含む、項目104に記載の方法。
(項目106)
前記乳がんが基底細胞型乳がん細胞を含む、項目105に記載の方法。
(項目107)
前記乳がんがトリプルネガティブ乳がん細胞を含む、項目105に記載の方法。
(項目108)
前記乳がんが低クローディン型乳がん細胞を含む、項目105に記載の方法。
(項目109)
前記がんが直腸結腸がんである、項目103に記載の方法。
(項目110)
前記がんが内分泌性がんである、項目103に記載の方法。
(項目111)
前記内分泌性がんが、副腎皮質腺種、副腎皮質癌、副腎褐色細胞腫および上皮小体腺腫から選択される、項目110に記載の方法。
(項目112)
前記がんが黒色腫である、項目103に記載の方法。
(項目113)
前記がんが腎臓がんである、項目103に記載の方法。
(項目114)
前記がんがB細胞悪性腫瘍である、項目103に記載の方法。
(項目115)
前記B細胞悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫から選択される、項目114に記載の方法。
(項目116)
前記B細胞悪性腫瘍が多発性骨髄腫である、項目115に記載の方法。
(項目117)
前記B細胞悪性腫瘍が白血病である、項目115に記載の方法。
(項目118)
前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病および慢性リンパ芽球性白血病から選択される、項目117に記載の方法。
(項目119)
前記B細胞悪性腫瘍がリンパ腫である、項目115に記載の方法。
(項目120)
前記リンパ腫がバーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫およびホジキンリンパ腫から選択される、項目119に記載の方法。
(項目121)
グルタミナーゼ阻害剤での処置の恩恵を受けることができるがん患者を特定する方法であって、前記方法は、前記がん患者のがん細胞内のGLS:GS比率の比率を決定することを含み、0.05に等しいかもしくはそれを超える比率は、前記患者がグルタミナーゼ阻害剤での処置の恩恵を受けることができることを示している、方法。
(項目122)
前記比率が1に等しいかもしくはそれを超える、項目121に記載の方法。
(項目123)
前記比率を決定する方法が、前記がん患者の前記がん細胞内のGLSおよびGSのレベルを測定することを含む、項目121または122に記載の方法。
(項目124)
GLSおよびGSのレベルを測定することが、mRNA量を測定することを含む、項目123に記載の方法。
(項目125)
GLSおよびGSのレベルを測定することが、タンパク質量を測定することを含む、項目123に記載の方法。
(項目126)
GLSがGACである、項目121から125のいずれか一項に記載の方法。
(項目127)
GLSがKGAである、項目121から125のいずれか一項に記載の方法。
(項目128)
GLSがGACとKGAの両方である、項目121から125のいずれか一項に記載の方法。
(項目129)
前記がんがB細胞悪性腫瘍、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺がん、黒色腫、中皮腫および腎臓がんから選択される、項目121から128のいずれかに記載の方法。
(項目130)
前記がんが乳がんである、項目129に記載の方法。
(項目131)
前記乳がんが、基底細胞型乳がん細胞、トリプルネガティブ乳がん細胞または低クローディン型乳がん細胞を含む、項目130に記載の方法。
(項目132)
前記乳がんが基底細胞型乳がん細胞を含む、項目130に記載の方法。
(項目133)
前記乳がんがトリプルネガティブ乳がん細胞を含む、項目130に記載の方法。
(項目134)
前記乳がんが低クローディン型乳がん細胞を含む、項目130に記載の方法。
(項目135)
前記がんが直腸結腸がんである、項目129に記載の方法。
(項目136)
前記がんが内分泌性がんである、項目129に記載の方法。
(項目137)
前記内分泌性がんが、副腎皮質腺種、副腎皮質癌、副腎褐色細胞腫および上皮小体腺腫から選択される、項目136に記載の方法。
(項目138)
前記がんが黒色腫である、項目129に記載の方法。
(項目139)
前記がんが腎臓がんである、項目129に記載の方法。
(項目140)
前記がんがB細胞悪性腫瘍である、項目129に記載の方法。
(項目141)
前記B細胞悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫から選択される、項目140に記載の方法。
(項目142)
前記B細胞悪性腫瘍が多発性骨髄腫である、項目140に記載の方法。
(項目143)
前記B細胞悪性腫瘍が白血病である、項目140に記載の方法。
(項目144)
前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病および慢性リンパ芽球性白血病から選択される、項目143に記載の方法。
(項目145)
前記B細胞悪性腫瘍がリンパ腫である、項目140に記載の方法。
(項目146)
前記リンパ腫がバーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫およびホジキンリンパ腫から選択される、項目145に記載の方法。
(項目147)
がん患者を処置する方法であって、前記方法は、1)前記がん患者のがん細胞内のGLS対GSの比率を決定することと、2)GLS対GSの前記比率が0.05に等しいかもしくはそれを超える場合、式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、式中、
Lは、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 、CH 2 、CH 2 S、SCH 2 、CH 2 NHCH 2 、CH=CH、または
を表し、CHまたはCH 2 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、
CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 またはCH 2 のCH 2 単位の任意の水素原子はヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH 2 O(CO)R 7 を表し、
R 7 は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR 3 (CO)を表し、
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R 3 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R 8 )(R 9 )(R 10 )、N(R 4 )(R 5 )またはOR 6 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 6 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 8 、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR 8 およびR 9 は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 8 、R 9 およびR 10 のうちの少なくとも二つは、Hではない、
方法。
(項目148)
前記化合物が、項目2から23のいずれかに記載の化合物である、項目147に記載の方法。
(項目149)
前記比率が1に等しいかもしくはそれを超える、項目147に記載の方法。
(項目150)
前記比率を決定する方法が、前記がん患者の前記がん細胞内のGLSおよびGSのレベルを測定することを含む、項目147または149のいずれか一項に記載の方法。
(項目151)
GLSおよびGSのレベルを測定することが、mRNA量を測定することを含む、項目150に記載の方法。
(項目152)
GLSおよびGSのレベルを測定することが、タンパク質量を測定することを含む、項目151に記載の方法。
(項目153)
GLSがGACである、項目147から152のいずれか一項に記載の方法。
(項目154)
GLSがKGAである、項目147から152のいずれか一項に記載の方法。
(項目155)
GLSがGACとKGAの両方である、項目147から152のいずれか一項に記載の方法。
(項目156)
がん患者を処置する方法であって、前記方法は、1)前記がん患者のがん細胞内のGLS対GSの比率を決定することと、2)GLS対GSの前記比率が0.05に等しいかもしくはそれを超える場合、式Iaの化合物
または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、式中、
Lは、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 、CH 2 、CH 2 S、SCH 2 、CH 2 NHCH 2 、CH=CH、または
を表し、好ましくはCH 2 CH 2 を表し、CHまたはCH 2 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 またはCH 2 のCH 2 単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、S、OまたはCH=CHを表し、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH 2 O(CO)R 7 を表し、
R 7 は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR 3 (CO)を表し、
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、好ましくはHを表し、
R 3 は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R 8 )(R 9 )(R 10 )、N(R 4 )(R 5 )またはOR 6 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 6 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 8 、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR 8 およびR 9 は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 8 、R 9 およびR 10 のうちの少なくとも二つは、Hではなく、
R 11 は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはC(R 12 )(R 13 )(R 14 )、N(R 4 )(R 14 )またはOR 14 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 12 およびR 13 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 12 およびR 13 の両方ともがHではなく、
R 14 は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
方法。
(項目157)
前記化合物が、項目25から48のいずれかに記載の化合物である、項目156に記載の方法。
(項目158)
前記比率が1に等しいかもしくはそれを超える、項目156または157に記載の方法。
(項目159)
前記比率を決定する方法が、前記がん患者の前記がん細胞内のGLSおよびGSのレベルを測定することを含む、項目156から158のいずれか一項に記載の方法。
(項目160)
GLSおよびGSのレベルを測定することが、mRNA量を測定することを含む、項目159に記載の方法。
(項目161)
GLSおよびGSのレベルを測定することが、タンパク質量を測定することを含む、項目159に記載の方法。
(項目162)
GLSがGACである、項目156から161のいずれか一項に記載の方法。
(項目163)
GLSがKGAである、項目156から161のいずれか一項に記載の方法。
(項目164)
GLSがGACとKGAの両方である、項目156から161のいずれか一項に記載の方法。
(項目165)
前記がんがB細胞悪性腫瘍、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺がん、黒色腫、中皮腫および腎臓がんから選択される、項目156から164のいずれかに記載の方法。
(項目166)
前記がんが乳がんである、項目165に記載の方法。
(項目167)
前記乳がんが、基底細胞型乳がん細胞、トリプルネガティブ乳がん細胞または低クローディン型乳がん細胞を含む、項目166に記載の方法。
(項目168)
前記乳がんが基底細胞型乳がん細胞を含む、項目166に記載の方法。
(項目169)
前記乳がんがトリプルネガティブ乳がん細胞を含む、項目166に記載の方法。
(項目170)
前記乳がんが低クローディン型乳がん細胞を含む、項目166に記載の方法。
(項目171)
前記がんが直腸結腸がんである、項目165に記載の方法。
(項目172)
前記がんが内分泌性がんである、項目165に記載の方法。
(項目173)
前記内分泌性がんが、副腎皮質腺種、副腎皮質癌、副腎褐色細胞腫および上皮小体腺腫から選択される、項目172に記載の方法。
(項目174)
前記がんが黒色腫である、項目165に記載の方法。
(項目175)
前記がんが腎臓がんである、項目165に記載の方法。
(項目176)
前記がんがB細胞悪性腫瘍である、項目165に記載の方法。
(項目177)
前記B細胞悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫から選択される、項目176に記載の方法。
(項目178)
前記B細胞悪性腫瘍が多発性骨髄腫である、項目176に記載の方法。
(項目179)
前記B細胞悪性腫瘍が白血病である、項目176に記載の方法。
(項目180)
前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病および慢性リンパ芽球性白血病から選択される、項目179に記載の方法。
(項目181)
前記B細胞悪性腫瘍がリンパ腫である、項目176に記載の方法。
(項目182)
前記リンパ腫がバーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫およびホジキンリンパ腫から選択される、項目181に記載の方法。
(項目183)
がん患者を処置する方法であって、前記方法は、1)前記がん患者のがん細胞内のグルタミナーゼ活性を決定することと、2)前記活性が0.005μmol/分/mgタンパク質に等しいかもしくはそれを超える場合、式Iaの化合物
または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、式中、
Lは、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 、CH 2 、CH 2 S、SCH 2 、CH 2 NHCH 2 、CH=CH、または
を表し、好ましくはCH 2 CH 2 を表し、CHまたはCH 2 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 またはCH 2 のCH 2 単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、S、OまたはCH=CHを表し、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH 2 O(CO)R 7 を表し、
R 7 は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR 3 (CO)を表し、
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、好ましくはHを表し、
R 3 は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R 8 )(R 9 )(R 10 )、N(R 4 )(R 5 )またはOR 6 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 6 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 8 、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR 8 およびR 9 は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 8 、R 9 およびR 10 のうちの少なくとも二つは、Hではなく、
R 11 は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはC(R 12 )(R 13 )(R 14 )、N(R 4 )(R 14 )またはOR 14 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 12 およびR 13 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 12 およびR 13 の両方ともがHではなく、
R 14 は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
方法。
(項目184)
がん患者を処置する方法であって、前記方法は、1)前記がん患者のがん細胞内のグルタミナーゼ活性を決定することと、2)前記活性が0.005μmol/分/mgタンパク質に等しいかもしくはそれを超える場合、式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、式中、
Lは、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 、CH 2 、CH 2 S、SCH 2 、CH 2 NHCH 2 、CH=CH、または
を表し、CHまたはCH 2 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 またはCH 2 のCH 2 単位の任意の水素原子はヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH 2 O(CO)R 7 を表し、
R 7 は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR 3 (CO)を表し、
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R 3 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R 8 )(R 9 )(R 10 )、N(R 4 )(R 5 )またはOR 6 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 6 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 8 、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR 8 およびR 9 は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 8 、R 9 およびR 10 のうちの少なくとも二つは、Hではない、
方法。
Claims (44)
- 低クローディン型乳がんを処置または予防するための組成物であって、前記組成物は、式Iの化合物
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも二つは、Hではない、
組成物。 - 低クローディン型乳がんを処置または予防するための組成物であって、前記組成物は、式Iaの化合物
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、S、OまたはCH=CHを表し、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、好ましくはHを表し、
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも二つは、Hではなく、
R11は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはC(R12)(R13)(R14)、N(R4)(R14)またはOR14を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R12およびR13は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R12およびR13の両方ともがHではなく、
R14は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
組成物。 - R11が置換または非置換のアリールアルキルを表す、請求項2に記載の組成物。
- R11が置換または非置換のベンジルを表す、請求項3に記載の組成物。
- LがCH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表す、請求項2から4のいずれかに記載の組成物。
- LがCH2CH2を表す、請求項5に記載の組成物。
- 各YがHを表す、請求項2から6のいずれかに記載の組成物。
- XがSまたはCH=CHを表す、請求項2から7のいずれかに記載の組成物。
- XがSを表す、請求項8に記載の組成物。
- ZがR3(CO)を表す、請求項2から9のいずれかに記載の組成物。
- R3およびR11が同一ではない、請求項10に記載の組成物。
- R1およびR2がそれぞれHを表す、請求項2から11のいずれかに記載の組成物。
- R3が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項10に記載の組成物。
- R3が置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項13に記載の組成物。
- LがCH2CH2を表し、YがHを表し、XがSまたはCH=CHを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2がそれぞれHを表し、R3が置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、R11が置換または非置換のアリールアルキルを表す、請求項2に記載の組成物。
- R3が置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項15に記載の組成物。
- 前記組成物は、1種または複数種の追加の化学療法剤と共同して前記がんを処置するためのものである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- 1種または複数種の追加の化学療法剤との共同した処置が、前記式IまたはIaの化合物または前記1種もしくは複数種の追加の化学療法剤のそれぞれ個々の投与と比べて改善された効力を提供する、請求項17に記載の組成物。
- 1種または複数種の追加の化学療法剤との共同した処置が相乗効果を提供する、請求項18に記載の組成物。
- 1種または複数種の追加の化学療法剤との共同した処置が、相加効果を提供する、請求項19に記載の組成物。
- 前記式IまたはIaの化合物および前記1種または複数種の追加の化学療法剤は同時投与のためのものである、請求項17から20のいずれかに記載の組成物。
- 前記1種または複数種の追加の化学療法剤は、前記式IまたはIaの化合物の投与前もしくは後の約5分間以内から約168時間以内の投与のためのものである、請求項17から20のいずれかに記載の組成物。
- 前記1種または複数種の追加の化学療法剤が、ABT−263、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、bcg、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシルおよび5−フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、PF−04691502、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ロミデプシン、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびボリノスタット(SAHA)から選択される、請求項17から22のいずれかに記載の組成物。
- 前記1種または複数種の追加の化学療法剤が、ボルテゾミブ、カペシタビン、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、シクロホスファミド、ダウノルビシン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イクサベピロン、レナリドミド、メトトレキセート、ミトキサントロン、ムタマイシン(mutamycin)、パクリタキセル、ポマリドミド、リツキシマブ、サリドマイド、チオテパ、ビンクリスチン、およびビノレルビンから選択される、請求項23に記載の組成物。
- 前記1種または複数種の追加の化学療法剤が、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、デキサメタゾン、ドキソルビシン、レナリドミド、パクリタキセル、ポマリドミド、サリドマイド、およびリツキシマブから選択される、請求項24に記載の組成物。
- グルタミナーゼ阻害剤での処置の恩恵を受けることができるがん患者を特定するインビトロの方法であって、前記方法は、前記がん患者のがん細胞内のグルタメート対グルタミンの比率を決定することを含み、1.5に等しいかもしくはそれを超える比率は、前記患者がグルタミナーゼ阻害剤での処置の恩恵を受けることができることを示している、方法。
- がんを処置するための組成物であって、前記組成物は、式Iの化合物
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも二つは、Hではなく、
前記処置は、1)前記がんの細胞内のグルタメート対グルタミンの比率が決定され、そして、2)グルタメート対グルタミンの前記比率が1.5を超えるかまたはそれに等しい場合、前記組成物が投与される方法による処置である、組成物。 - がんを処置するための組成物であって、前記組成物は式Iaの化合物、
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、S、OまたはCH=CHを表し、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、好ましくはHを表し、
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも二つは、Hではなく、
R11は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはC(R12)(R13)(R14)、N(R4)(R14)またはOR14を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R12およびR13は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R12およびR13の両方ともがHではなく、
R14は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、
前記処置は、1)前記がんの細胞内のグルタメート対グルタミンの比率が決定され、そして、2)グルタメート対グルタミンの前記比率が1.5を超えるかまたはそれに等しい場合、前記組成物が投与される方法による処置である、組成物。 - 前記比率が2.0を超えるかまたはそれに等しい、請求項27から28のいずれかに記載の組成物。
- 前記比率を決定する方法が、前記がん患者の前記がん細胞内のグルタメートおよびグルタミンのレベルを測定することを含む、請求項27から29のいずれかに記載の組成物。
- 前記がんがB細胞悪性腫瘍、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺がん、黒色腫、中皮腫および腎臓がんから選択される、請求項27から30のいずれかに記載の組成物。
- グルタミナーゼ阻害剤での処置の恩恵を受けることができるがん患者を特定するインビトロの方法であって、前記方法は、前記がん患者のがん細胞内のGLS:GS比率の比率を決定することを含み、0.05に等しいかもしくはそれを超える比率は、前記患者がグルタミナーゼ阻害剤での処置の恩恵を受けることができることを示している、方法。
- がんを処置するための組成物であって、前記組成物は、式Iの化合物
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
CH2CH2、CH2CH2CH2またはCH2のCH2単位の任意の水素原子はヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも二つは、Hではなく、
前記処置は、1)前記がんの細胞内のGLS対GSの比率が決定され、そして、2)GLS対GSの前記比率が0.05を超えるかまたはそれに等しい場合、前記組成物が投与される方法による処置である、組成物。 - がんを処置するための組成物であって、前記組成物は式Iaの化合物
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、S、OまたはCH=CHを表し、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、好ましくはHを表し、
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも二つは、Hではなく、
R11は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはC(R12)(R13)(R14)、N(R4)(R14)またはOR14を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R12およびR13は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R12およびR13の両方ともがHではなく、
R14は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、
前記処置は、1)前記がんの細胞内のGLS対GSの比率が決定され、そして、2)GLS対GSの前記比率が0.05を超えるかまたはそれに等しい場合、前記組成物が投与される方法による処置である、組成物。 - 前記比率が1を超えるかまたはそれに等しい、請求項34に記載の組成物。
- 前記比率を決定する方法が、前記がん患者の前記がん細胞内のGLSおよびGSのレベルを測定することを含む、請求項34から35のいずれか一項に記載の組成物。
- GLSおよびGSのレベルを測定することが、mRNA量を測定することを含む、請求項36に記載の組成物。
- GLSおよびGSのレベルを測定することが、タンパク質量を測定することを含む、請求項36に記載の組成物。
- GLSがGACである、請求項34から38のいずれか一項に記載の組成物。
- GLSがKGAである、請求項34から38のいずれか一項に記載の組成物。
- GLSがGACとKGAの両方である、請求項34から38のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記がんがB細胞悪性腫瘍、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺がん、黒色腫、中皮腫および腎臓がんから選択される、請求項34から41のいずれかに記載の組成物。
- がんを処置するための組成物であって、前記組成物は、式Iaの化合物
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、S、OまたはCH=CHを表し、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、好ましくはHを表し、
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも二つは、Hではなく、
R11は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはC(R12)(R13)(R14)、N(R4)(R14)またはOR14を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R12およびR13は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R12およびR13の両方ともがHではなく、
R14は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、
前記処置は、1)前記がんの細胞内のグルタミナーゼ活性が決定され、そして2)前記活性が0.005μmol/分/mgタンパク質を超えるかまたはそれに等しい場合、前記組成物が投与される方法による処置である、組成物。 - がんを処置するための組成物であって、前記組成物は、式Iの化合物
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも二つは、Hではなく、
前記処置は、1)前記がんの細胞内のグルタミナーゼ活性が決定され、そして2)前記活性が0.005μmol/分/mgタンパク質を超えるかまたはそれに等しい場合、前記組成物が投与される方法による処置である、組成物。
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