WO2013097280A1 - 喹啉类及噌啉类化合物及其应用 - Google Patents

喹啉类及噌啉类化合物及其应用 Download PDF

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WO2013097280A1
WO2013097280A1 PCT/CN2012/001640 CN2012001640W WO2013097280A1 WO 2013097280 A1 WO2013097280 A1 WO 2013097280A1 CN 2012001640 W CN2012001640 W CN 2012001640W WO 2013097280 A1 WO2013097280 A1 WO 2013097280A1
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fluoro
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propoxy
oxo
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宫平
赵燕芳
刘亚婧
翟鑫
李赛
朱五福
秦铭泽
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沈阳药科大学
沈阳药科大学(本溪)医药科技有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to novel quinoline and porphyrin compounds, and pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates or prodrugs thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing said compounds.
  • the invention also relates to the strong inhibition of c-Met kinase by quinolines and porphyrins, and also relates to the preparation of the compounds and pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates or prodrugs thereof Use in medicines for diseases caused by abnormally high expression of c-Met kinase, particularly in the preparation of a medicament for treating and/or preventing cancer. Background technique
  • Malignant tumors are diseases that seriously endanger human life and health. With the changes of external factors such as environmental pollution, the number of cancers in the world is increasing year by year. According to the statistics of the World Health Organization, about 10 million cancer patients are diagnosed every year in the world. Seven million people die from diseases caused by tumors, so malignant tumors have become the second largest killer of human beings after cardiovascular disease.
  • Protein Kinases are enzymes that phosphorylate hydroxyl groups on tyrosine, serine, and threonine residues of proteins through the end of ATP. These enzymes regulate cell growth through signal transduction pathways. Differentiation and proliferation, that is, virtually all aspects of the cell cycle depend on the activity of PKs in any case. In addition, abnormalities in PKs activity are associated with host disease, ranging from relatively non-life threatening diseases (eg, psoriasis to extremely fatal diseases). (eg glioblastoma) Protein kinases include two classes: protein tyrosine kinase (PTK) and serine-threonine kinase (STK).
  • PTK protein tyrosine kinase
  • STK serine-threonine kinase
  • PTK activity is their involvement as cell-surface protein growth factor receptors.
  • the growth factor receptor When bound by a growth factor ligand, the growth factor receptor is converted to an activated form that interacts with proteins on the inner surface of the cell membrane. This results in phosphorylation of tyrosine residues of receptors and other proteins and results in the formation of complexes with a variety of cytoplasmic signaling molecules in the cell, thereby affecting a variety of cellular responses such as cell division [proliferation], cell differentiation, cell growth, Metabolism, etc.
  • the ⁇ -active growth factor receptor is called the receptor tyrosine kinase (RTK), which includes a large family of transmembrane receptors with diverse biological activities.
  • Met is a member of the tyrosine kinase growth factor receptor family and is often referred to as c-Met or human hepatocyte growth factor receptor tyrosine kinase hHGFR.
  • c-Met As An oncogene that, when overexpressed or down-regulated, causes tumor growth and invasion by the c-Met receptor tyrosine kinase. Therefore, expression of c-Met is thought to play a role in initial tumor growth and metastasis.
  • c-Met Under the stimulation of ligand HGF (also known as the Scatter factor), c-Met initiates a variety of physiological processes including cell proliferation, dispersion, morphogenesis, angiogenesis, wound healing, tissue regeneration, and embryo development. After stimulation with hepatocyte growth factor, the receptor c-Met is rapidly internalized by clathrin-coated vesicles and gradually aggregates around the nucleus through early endosomal transport.
  • HGF also known as the Scatter factor
  • c-Met Down-regulation or dysregulation of c-Met and/or HGF, overexpression and mutation of c-Met are associated with uncontrolled cell proliferation and survival. Such factors play a key role in early tumorigenesis, invasion and growth of tumor cells, and this makes c-Met one of the important targets for the development of anticancer drugs.
  • Regulation of the HGF/c-Met signaling pathway can be effected by modulating the binding of the HGF P chain to c-Met.
  • the zymogen-like form of the HGF P mutant is shown to have a 14-fold lower affinity for c-Met binding than the wild-type serine protease-like form, indicating that the optimal interaction is cleavage in a single-stranded form The conformational change is caused.
  • Extensive mutations in the HGF P region corresponding to the active site of the serine protease and the activation domain revealed that 17 of the 38 purified two-chain HGF mutants caused damage to cell migration or c-Met phosphorylation but did not lose c-Met Combine.
  • reduced biological activity is closely related to the reduced c-Met binding in the assay to its own corresponding HGF ⁇ mutant, eliminating dominant alpha-chain binding.
  • Foretinib (Fig.l) reported in the literature is a quinoline compound, an oral c-Met and VEGFR/KDR kinase inhibitor with IC 5Q values of 0.4 and 0.8 nM for c-Met kinase and KDR kinase, respectively. , has now entered the phase II clinical research phase. Clinical studies have shown that Foretinib has a significant inhibitory effect on a variety of human tumor cell lines (human lung cancer cells, human gastric cancer cells, etc.) with an IC 5 o value of 0.004 ug/mL.
  • the inventors designed and synthesized a series of new quinoline and porphyrin derivatives based on the references. After in vitro activity screening, the compounds showed antitumor activity.
  • the present invention relates to quinolines and porphyrins of the formula I, and pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates or prodrugs thereof,
  • P is F, H;
  • X is 0, S, NH, NCH 3 ;
  • ⁇ is N, CH;
  • n is an integer between 1-6;
  • R 2 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of hydrogen, [CrC] fluorenyl, [C 3 -C 7 )cyclodecyl, (C 2 -C 10 )alkenyl and (C 2 -C 1() Alkynyl groups, which may be optionally substituted by 1 to 3 identical or different R 4 ;
  • R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-10 membered heterocyclic group or a 5-10 membered heteroaryl group, the heterocyclic group and the heteroaryl group being in addition to! ⁇ and R 2 are attached to a nitrogen atom, optionally containing from 1 to 4 heteroatoms selected from N, 0 and S, except! And the nitrogen atom to which R 2 is attached, the heterocyclic group optionally includes 1 or 2 carbon-carbon double bonds or hydrazone bonds, and the heterocyclic group and heteroaryl group are optionally the same or different from 1 to 3 Substituted by R 4 ;
  • R 4 is (CrC 4 )fluorenyl, (CC ⁇ )decyloxy, halo, hydroxy, cyano, carboxyl, ester;
  • R 3 is hydrogen or 1-3 is selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, nitro, amino, cyano, (d-Cs) fluorenyl, (CrC 6 )alkenyl, (Cr)alkynyl, [Ci-C 6 a decyloxy group, a [CrC 6 ] decylthio group, optionally a hydroxy group, an amino group or a halogenated (CrC 6 ) fluorenyl group or a [CrC 6 ) alkoxy group or a (CrC 6 ) fluorenylthio group, a singly or Di(C r C 6 fluorenyl) substituted amino, (C r C 6 ) decyl amide, free, salt-forming, esterified
  • Ar is a C 6 -C 1() aryl group, a 5-10 membered heteroaryl group, wherein the heteroaryl group contains 1-3 hetero atoms selected from N, 0 or S, and Ar is optionally 1-3 Same or different substitutions;
  • Rs is hydroxy, halogen, nitro, amino, cyano, (CrC 6 ) fluorenyl, (CrC 6 )alkenyl, (CrC 6 )alkynyl, (C r C 6 )decyloxy, optionally hydroxy, Amino or halogenated (CrC 6 )alkyl or (d-Cs) alkoxy, amino substituted by mono or di(CrC 6 fluorenyl), (dC hydrazylamino, free, salt-forming, ester And amidated carboxyl group, (CrC 6 )nonylsulfinyl group, sulfonyl group, (C r C 6 ) alkoxy group, (CrC 6 )alkyl group, (CrC 6 )alkyl acyl group, carbamoyl group, A carbamoyl group or a [CrC 3 ]alkylenedioxy group substituted by a mono
  • the present invention preferably relates to quinolines and porphyrins of the formula I, and pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates or prodrugs thereof,
  • X is 0, NH
  • ⁇ is N, CH;
  • Y is N, CH;
  • n is an integer between 1-4;
  • Ri R 2 is the same or different and is independently selected from the group consisting of hydrogen, (CrC 6 )fluorenyl, (C 3 -C 6 )cycloalkyl, (C 2 -C 6 )alkenyl and (C 2 -C 6 ;) Alkynyl groups, which may be optionally substituted by 1 to 3 identical or different R 4 ;
  • heterocyclic group optionally includes 1 or 2 carbon-carbon double or triple bonds, optionally 1-3 identical or Different R 4 substitutions;
  • R 4 is CrC 4 fluorenyl group, CrC 4 decyloxy group, halogenated group, hydroxyl group, cyano group, carboxyl group, ester group;
  • R 3 is hydrogen or 1-3 is selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen, a nitro group, an amino group, a cyano group, a (Ci-C 6 )fluorenyl group, a (CrC 6 )alkenyl group,
  • Ar is a phenyl group, a naphthyl group, a 5-10 membered heteroaryl group, wherein the heteroaryl group contains 1-3 hetero atoms selected from N, 0 or S, and Ar optionally 1-3 are the same or different Replaced by R 5 .
  • Rs is hydroxy, halo, nitro, amino, cyano, [CrC 6 )alkyl, (CrC 6 )alkenyl, [df ⁇ alkynyl, [d-Cs)decyloxy, optionally hydroxy, amino or Halogenated [CrC 6 ) fluorenyl or (d-Cs) decyloxy, amino substituted by mono or bis[dC 6 fluorenyl), [dC hydrazylamino, free, salt-forming, esterified And an amidated carboxyl group, (dC 6 )alkylsulfinyl group, sulfonyl group, (CrC 6 )decyloxy group, (d-Cs)alkyl group, [d- )alkyl acyl group, carbamoyl group, singly or in two [d-fluorenyl) substituted carbamoyl, [CrC 3 ) fluorenylene dioxy.
  • the present invention also preferably relates to quinoline and porphyrin compounds of the formula I, and pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates or prodrugs thereof,
  • X is 0;
  • Z is N, CH;
  • n is an integer between 1-4;
  • R 2 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of [CrC 6 )fluorenyl, (C 3 -C 6 )cyclodecyl, which may be optionally substituted by 1-3 identical or different 14 ;
  • R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered heterocyclic group, which optionally contains from 1 to 4 selected from N, 0 and, in addition to the nitrogen atom to which R2 is attached.
  • a hetero atom of S which, in addition to the nitrogen atom to which 1 and 11 are attached, optionally includes 1 or 2 carbon-carbon double or triple bonds, optionally 1-3 identical or different R 4 Replace
  • R 4 is CrC 4 alkyl, dC 4 decyloxy, halo, hydroxy, cyano, carboxy, ester;
  • R 3 is hydrogen or 1-3 is selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, nitro, amino, cyano, [CrC 6 ]fluorenyl, (CrC 6 )alkenyl, [CrC 6 ]alkynyl, (CrC 6 ) ⁇ Oxyl, (CrC 6 )mercaptothio, optionally substituted by hydroxy, amino or halo (CrC 6 ) fluorenyl or [d- ) alkoxy or dC 6 ) decylthio, either mono or di (Ci -C 6 fluorenyl) substituted amino, [d- ) decanoylamino, free, salt-forming, esterified and amidated carboxyl, [CrC 6 )nonylsulfinyl, sulfonyl, (d-)decyloxy, [d-Cs)alkyl, [d-Cy-decyl acyl,
  • Ar is a phenyl group, a naphthyl group, a 5-10 membered heteroaryl group, wherein the heteroaryl group contains 1-3 hetero atoms selected from N, 0 or S, and Ar optionally 1-3 are the same or different R 5 substitution;
  • S is hydroxy, halo, nitro, amino, cyano, (CrC 6 )fluorenyl, (CrC 6 )alkenyl, (C r C 6 )alkynyl, [Cr C 6 ]decyloxy, optionally hydroxy , amino or halogenated (CrC 6 ) fluorenyl or (dW decyloxy, mono- or di-(CrC 6 alkyl) substituted amino, (d-) decanoylamino, free, salt-forming, esterified And amidated carboxyl group, (CrC 6 ) fluorenylsulfinyl group, sulfonyl group, (CrC 6 ) alkoxy group, (CrC 6 ) fluorenyl group, (Cr ) decyl acyl group, carbamoyl group, singly or s CrC 6 fluorenyl substituted carbamoyl, [CrC 3
  • the present invention particularly preferably relates to quinolines and porphyrins of the formula I and pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates or prodrugs thereof,
  • X is 0;
  • ⁇ is N, CH;
  • n is an integer between 1-4;
  • R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered saturated heterocyclic group, optionally containing from 1 to 4, in addition to the nitrogen atom attached to 1 and R 2 From the heteroatoms of N, 0 and S, optionally substituted by 1 to 3 identical or different R 4 ;
  • R 4 is (Ci-C 4 ) fluorenyl
  • R 3 is hydrogen or 1-3 substituents selected from the group consisting of halogen, (CrC 4 )fluorenyl, (CrC 4 )alkoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy;
  • Ar is phenyl, naphthyl, quinolyl, pyridyl, furyl, thienyl and pyrrolyl, and Ar optionally 1-3 identical or different R 5 is substituted;
  • Rs is halogen, (dC: aryl, (CrC 4 ) decyloxy, optionally halogenated (CrC 4 ) fluorenyl or (d-) decyloxy, singly or di(C r C 6 fluorenyl) Substituted amino group, (CrC 4 ) decyloxy [CrC 4 ] fluorenyl group, (C r C 6 ) decyl acyl group, carbamoyl group, carbamoyl group substituted by mono or di(CrC 6 ) fluorenyl group, (CrC 3 ) anthracenyldioxy.
  • the present invention also particularly preferably relates to quinolines and porphyrins of the formula I and pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates or prodrugs thereof, among them,
  • X is 0;
  • Z is N, CH, preferably CH;
  • ⁇ is CH, preferably N;
  • n is an integer between 1-4;
  • Ri and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 1-piperidinyl, 4-morpholinyl, 4-methyl-1-piperazinyl, 1-piperazinyl, 4-methyl-1- Piperidinyl, 1-pyrrolidino, 4-thiomorpholinyl;
  • R 3 is hydrogen or 1-3 substituents selected from the group consisting of halogen, [CrC 4 )alkyl, [CrC 4 )decyloxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy;
  • Ar is a phenyl group, and Ar optionally 1-3 identical or different 15 5 substituents;
  • Rs is halogen, (Ci-C 4 )fluorenyl, (CrC 4 )decyloxy, optionally halogenated (dC 4 )fluorenyl or [dC 4 )decyloxy, mono- or di-[CrC 6 alkyl a substituted amino group, (CrC 4 ) decyloxy [CrC 4 ) alkyl group, (Ci-C 6 ) decyl acyl group, carbamoyl group, carbamoyl group substituted by mono or di(CrC 6 )alkyl group, [CrC 3 ) anthracenyldioxy group.
  • the present invention relates to quinoline and porphyrin compounds of the formula I, and pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates or prodrugs thereof,
  • X is 0;
  • Y is N
  • n 3;
  • R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 1-piperidinyl, 4-morpholinyl, 4-methyl-1-piperazinyl, 4-methyl-1-piperidinyl, 1- Pyrrolidinyl;
  • Ar is a phenyl group, and Ar is optionally substituted with 1-3 identical or different R 5 substituents;
  • Rs is halogen, (d-C alkyl, (Cr) decyloxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy; preferably fluorine, chlorine or trifluoromethyl.
  • the compounds of the formula I according to the invention and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates or prodrugs are preferably the following compounds, but these compounds are not meant to limit the invention in any way: N-[3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-[3-(l-pyrrolidinyl)propoxy]quinolin-4-yloxy]phenyl]-l-(2-tri Fluoromethylphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroB porphyrin-3-carboxamide;
  • the invention also preferably relates to the compounds of the formula I below, and pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates or prodrugs thereof -
  • the invention also preferably relates to the compounds of formula I below, and pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates or prodrugs thereof:
  • the quinoline and porphyrin derivatives of the above formula I may form a pharmaceutically acceptable salt with an acid according to some general methods in the art to which the present invention pertains.
  • the pharmaceutically acceptable addition salts include inorganic acids and organic acid addition salts, and salts with the following acids are particularly preferred: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid , benzenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, citric acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, benzoic acid, and the like.
  • the invention also includes prodrugs of the derivatives of the invention.
  • Prodrugs of the derivatives of the invention are derivatives of formula I which may themselves have weak or even no activity, but after administration, under physiological conditions (for example by metabolism, solvolysis or otherwise) Converted to the corresponding biologically active form.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodo
  • mercapto means a straight or branched fluorenyl group
  • anthracene means a straight or branched fluorenylene group
  • Mercapto means a substituted or unsubstituted cycloalkyl group
  • aryl means a phenyl group having no substituent or a substituent
  • heteroaryl means having one or more selected from N, 0, a monocyclic or polycyclic ring system of a hetero atom, the cyclic system being aromatic, such as imidazolyl, pyridyl, pyrazolyl, [1,2,3]- and [1,2,4)- Triazolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, naphthyl, quinolyl, isoquinolyl,
  • the present invention may contain a quinoline and a porphyrin derivative of the above formula I and a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof as an active ingredient, and are combined with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient to prepare a combination. And prepared as a clinically acceptable dosage form, and the above pharmaceutically acceptable excipient means any diluent, adjuvant and/or carrier which can be used in the pharmaceutical field.
  • the derivatives of the present invention can be used in combination with other active ingredients as long as they do not cause other adverse effects such as allergic reactions.
  • the clinical doses of the quinoline and porphyrin derivatives of the above formula I for use in patients can be based on: therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolism and excretion rate, and age, sex, disease of the patient Appropriate adjustments should be made, but the daily dose for adults should generally be 10-1000 mg, preferably 50-500 mgo. Therefore, when the pharmaceutical composition of the present invention is formulated into a unit dosage form, the unit dosage should be considered in consideration of the above effective dosage. It contains 10-500 mg of the quinoline and porphyrin derivatives of the above formula I, preferably 50-300 mg. These preparations may be administered several times (preferably one to six times) at regular intervals, as directed by the physician or pharmacist.
  • compositions of the present invention can be formulated in a number of dosage forms containing some of the commonly used excipients in the pharmaceutical arts.
  • a plurality of dosage forms as described above may be administered as a medicament such as an injection, a tablet, a capsule, an aerosol, a suppository, a film, a pill, a tanning agent, an ointment or the like.
  • Carriers for use in the pharmaceutical compositions of the present invention are common types available in the pharmaceutical arts, including: binders, lubricants, disintegrants, solubilizers, diluents, stabilizers, suspending agents, non-pigmenting, flavoring agents , preservatives, solubilizers and matrices.
  • the pharmaceutical preparations can be administered orally or parenterally (e.g., intravenously, subcutaneously, intraperitoneally, or locally), and if certain drugs are unstable under gastric conditions, they can be formulated into enteric coated tablets.
  • the active compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solvate thereof can be used alone as the sole antiproliferative drug, or can be used in combination with an antiproliferative drug which is now on the market for the treatment and/or prevention of proliferative diseases.
  • proliferative diseases such as psoriasis, benign prostatic hypertrophy, atherosclerosis and restenosis.
  • the compound of the present invention has an activity of inhibiting tumor cell growth in vitro, and therefore, it can be used as a medicament for the preparation of a cancer for treating and/or preventing cancer, such as breast, lung, liver, kidney, colon, rectum, stomach, prostate, bladder, uterus. , pancreas, bone marrow, testis, ovary, lymph, soft tissue, head and neck, thyroid, esophageal cancer and leukemia, neuroblastoma, etc.
  • lung cancer cells colon cancer cells by inhibiting the activity of lung cancer cells H460, colon cancer cells HT-29, human malignant glioblastoma cell line U87MG, human gastric cancer cell MKN-45 and liver cancer cell line SMMC-7721 in vitro As well as gastric cancer cells have significant inhibitory effects, particularly for the preparation of drugs for the treatment and/or prevention of lung cancer and colon cancer.
  • the c-Met enzyme activity test showed that the compound of the present invention has significant inhibition of c-Met kinase activity, and has strong inhibitory effects on lung cancer cells and colon cancer cells with high expression of c-Met, and is particularly useful for preparing therapeutic and / or drugs to prevent lung cancer.
  • the active compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solvate thereof can be used alone as the sole antitumor drug, or can be combined with an antitumor drug which has been marketed (for example, the platinum drug cisplatin, the camptothecin drug irinotene). Kang, vinca alkaloids noviben, deoxycytidine drugs gemcitabine, etoposide, paclitaxel, etc.). Combination therapy is achieved by administering the individual therapeutic components simultaneously, sequentially or separately.
  • the derivatives of the formula I according to the invention can be prepared by the substitution reaction of the corresponding intermediate M and the corresponding intermediate Q according to the method of Scheme 1.
  • the preparation of the intermediate M-1 is as shown in Scheme 2, and the other substituents are as defined in the claims.
  • the preparation of compound M-5 can be carried out by substituting and reducing two-step reaction of intermediate XII and 2-fluoro-4-nitroaniline in Scheme 2.
  • the preparation of compound M-6 can be carried out by chlorination of intermediate XII in Scheme 3, followed by two-step substitution and reduction of 2-fluoro-4-nitroaniline.
  • Example 52 N-H CH H Example 53 H CH H Example 54 H CH H Example 55 H CH H ⁇ 5 (5 H CH H Example 57 H CH H Example 58 H CH H Example 59 H CH H Example 60 H CH H Example 61 NNH Example 62 NNH (X Example 63 NNH
  • Example 67 NNH
  • Example 68 0 - 3 ⁇ 4 NNH
  • Example 69 NNH
  • Example 70 NNH
  • Step D 7-(3-Chloropropoxy)-6-methoxy-4(1H)-quinolinone (intermediate)
  • Intermediate IV 150 g, 0.44 mol
  • glacial acetic acid 8 v/w, 1200 mL
  • iron powder (123.1 g, 2.20 moL) was slowly added in portions.
  • the temperature was raised to 80 ° C and the reaction was stirred for 2 h.
  • the reaction solution was filtered while hot, and the filtrate was collected. After the filtrate was cooled, a large amount of solid was precipitated and filtered to give a pale yellow solid.
  • the filter cake was dissolved in glacial acetic acid, stirred at 80 ° C for about 30 min, and filtered while hot, and the filtrate was collected. After the filtrate was cooled, solids were precipitated, suction filtered, and the filter cake was washed with water until neutral, and dried to give a solid 79 g. Yield 6So/ 0 .
  • Step G 4-[2-Fluoro-4-nitrophenoxy]-6-methoxy-7-(3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinoline (intermediate) 2- Fluoro-4-nitrophenol (36.73 g, 0.234 mol) was added to dry chlorobenzene (5 v/w, 250 mL), heated to 145 ° C, and intermediate W (62.5 g, 0.2 mol) was added to the reaction mixture. ), the reaction at this temperature for 20 hours.
  • Step H 3-Fluoro[6-methoxy-7-(3-(1-pyrrolidinyl)propoxy)quinoline-4-oxy]aniline
  • Iron powder 61.42g , l.lmoL
  • 6mL hydrochloric acid was added to 90% EtOH (25v/w, 1210.5 mL), heated to 80 ° C and stirred for 15 min, then intermediate VII (48.42 g, O.llmoL) was added to the reaction mixture in portions. , plus, reflux reaction for 2h. After completion of the reaction, the mixture was filtered while hot, and the filtrate was collected, and the solvent was evaporated to give a white solid (yield: 43 g).
  • Step K 3-(2-Fluorophenyl)pyruvate ethyl ester (intermediate c)
  • the reaction was carried out at 0-5 'C for 30 min, and was used.
  • the intermediate clOg (0.0476 moL) and anhydrous sodium acetate 10.2 g (0.124 moL) were added to 200 ml of ethanol, cooled to 0 ° C in an ice water bath, and then the diazonium salt solution prepared above was slowly dropped into the reaction temperature. Between 0-5 ⁇ . After the dropwise addition, the reaction was carried out at 0-5 ° C for 1 h. After completion of the reaction, the mixture was filtered with suction, and the filter cake was washed with water and dried to give a pale yellow solid 12 g , yield 70%.
  • Step M 4-Oxo-1-[2-trifluoromethylphenyl]-1,4-dihydroporphyrin-3-carboxylic acid ethyl ester [Intermediate e]
  • the filtrate was concentrated, poured into 50 mL of water, and adjusted to pH 5-6 with a 15% hydrochloric acid solution to precipitate a large amount of solid, which was filtered, washed with water, and dried to give 12 g, yield 80%.
  • the intermediate e 10 g (0.027 mol) was added to 160 mL of ethanol, and 50 mL of a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was added dropwise thereto, and the mixture was reacted at room temperature for 5-8 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated, and the residue was poured into water, and the mixture was adjusted to pH 5-6 with a 15% hydrochloric acid solution, and the solid was precipitated, suction filtered, and dried to give intermediate f 7 g, yield 75%.
  • intermediate f 10g (0.03mol) was added to 80mL of thionyl chloride, refluxed for 8h, and the excess was distilled off under reduced pressure. Thionyl chloride, to afford intermediate Q-1 8.5g, yield 810/0.
  • Step P N-[3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidino)propoxy]quinoline-4-oxy]phenyl]-1-( 2-trifluoromethylphenyl)-4-oxo-1,4dihydroporphyrin-3-carboxamide dihydrochloride (Example 1)
  • the aniline of different substituents is used as a raw material, and the intermediate c is subjected to tetrazole reaction such as diazotization to finally obtain a compound Q1 having different substituents, and the compound Q-1 and the compound M- of different substituents are further 1 Reaction Preparation
  • the compounds of Examples 2-45 were obtained.
  • Example 18 ⁇ -[3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-[3-[1-pyrroleyl)propoxy]quinoline-4-oxy]phenyl]-1- (2-bromo-4-fluorophenyl)-4-oxo-1,4-dihydroporphyrin-3-carboxamide
  • Example 28 N-[3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-[3-(4-methyl-1-piperidinyl)propoxy]quinoline-4-oxy]benzene -1-(2,4-dichlorophenyl)-4-oxo-1,4-dihydroporphyrin-3-carboxamide
  • Example 40 N-[3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propoxy]quinoline-4-oxy]benzene -1-(2-fluorophenyl)-4-oxo-1,4-dihydroporphyrin-3-carboxamide
  • Example 44 7-Fluoro-N-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-[3-(4-methyl-1-piperazinyl]propoxy]quinoline-4 -oxy]phenyl] small 0 trifluoromethylphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroporphyrin-3-carboxamide
  • Example 45 7-Fluoro-N-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-[3-[4-morpholyl)propoxy]quinoline-4-oxy]benzene -1-(2-fluorophenyloxy-1,4-dihydroporphyrin-3-carboxamide
  • Step V N-[3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propoxy]quinoline-4-oxy]phenyl] 1-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide dihydrochloride (Example 46)
  • Example 50 N-[ 3 _Fluoro[ 6 -methoxy- 7- [ 3 _[1-piperidinyl)propoxy]quinoline-4-oxy]phenyl]-1-(2) - Fluorophenyl 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
  • Example 61 ⁇ -[ 3 ⁇ Fluoro[6-methoxy- 7- [3-(1-piperidinyl]propoxy]porphyrin-4-oxy]phenyl]sodium [2-fluoro Phenyl]-4-oxo-1,4-dihydroporphyrin-3-carboxamide
  • the intermediate hydrazine (72g, 0.2SmoL) was added to 600ml of 95 ⁇ 1 ⁇ 2 ethanol, stirred and heated to 60 ° C, and the reduced iron powder [112g, 2moL) was added to the reaction solution in batches, and the hydrochloric acid was added dropwise. 2 mL, warmed to reflux for 3 h. After the completion of the reaction, the mixture was filtered while hot, and the filtrate was cooled to room temperature to precipitate a solid, which was filtered to give an off-white solid, 45 g, yield 70%.
  • Step Z 4-(2-Fluoro-4-nitrophenoxy)-6-methoxy-7-(3-[piperidin-1-yl)propoxy]porphyrin (intermediate) ( ⁇ )
  • Add intermediate) I 37g, O.lmoL) to DMF 350mL
  • potassium tert-butoxide in portions at room temperature (9g, 0.12mol)
  • 3,4-difluoronitrobenzene (17.5g, O.llmoL)
  • the filtrate was dissolved in 1000 mL of water, and a large amount of solid was filtered off to give a yellow solid (yield: 40%).
  • Intermediate XH 23g, 0.05moL] was added to 300mL of ethanol, 300mL, stirred and heated to 60 ° C, added reduced iron powder (22g, 0.4moL), 1mL hydrochloric acid, heated to reflux for 3h, after the reaction was completed, hot filtered A large amount of solid was precipitated by cooling, and filtered to give a yellow-white solid 19 g , yield 89 ⁇ 1 ⁇ 2.
  • Step Zb N-(3-Fluoro-4-(6-methoxy-7-[1-piperidinyl]propoxy]porphyrin-4-yloxy]phenyl]-1-(2-fluorobenzene -4-oxo-1,4-dihydroporphyrin-3-carboxamide (Example 61)
  • Example 61 According to the method of Example 61, firstly, using intermediate III as a raw material, a compound M-2 containing different substituents was obtained by a five-step reaction such as reduction and cyclization, and then a compound M-2 having different substituents and different substituents were prepared.
  • the compound of Example 62-70 was obtained by substituting the compound Q-1.
  • Example 62 N-[3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-[3-[4-methylpiperazine] yl)propyloxy] porphyrin-4-oxy]phenyl 1-[3-fluorophenyl 4-oxo-1,4-dihydroporphyrin-3-carboxamide
  • Example 65 N-[3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-[3-(1-piperidinyl]propoxy]porphyrin-4-yloxy]phenyl]-1- (4-Bromophenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-P-morpholine-3-carboxamide
  • Example 68 N-[3-Fluoro[6-methoxy-7-[3-(1-morpholinyl]propoxy]porphyrin-4-yloxy]phenyl]-1-(2) - Fluoro-4-bromophenyl)-4-oxo-1,4-dihydroporphyrin-3-carboxamide
  • Example 70 N-[3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidino)propoxy]porphyrin-4-yloxy]phenyl]-1- (2,4-dichlorophenyl)-4-oxo-1,4-dihydroporphyrin-3-carboxamide
  • the quinoline and porphyrin derivatives of the above formula I according to the present invention inhibit lung cancer cells H460, colon cancer cells HT-29, human glioblastoma cell line U87MG, human gastric cancer cells MKN-4S and liver cancer in vitro.
  • the cell strain SMMC-7721 was screened for activity. (1) After the cells are resuscitated and passaged for 2-3 times, they are digested from the bottom of the culture flask with trypsin solution (0.25 ⁇ 1 ⁇ 2). After the cell digest is poured into the centrifuge tube, the culture solution is added to terminate the digestion.
  • test sample Dissolve the test sample with 50 dimethyl sulfoxide, then add the appropriate amount of the culture solution to dissolve the sample into 2 mg/mL solution, and then dilute the sample to 20, 4, 0.8, 0.16 in a 24-well plate. , 0.032 ⁇ g/mL.
  • the 96-well plate was placed in an incubator for 72 h.
  • [3] Discard the drug-containing culture medium in the 96-well plate, rinse the cells twice with phosphate buffer solution (PBS), and add MTT [tetrazole] [0.5 mg/mL) 100 ⁇ L to each well. After 4 h in the incubator, the MTT solution was discarded and 100 ⁇ L of dimethyl sulfoxide was added. Oscillating on a magnetic oscillator fully dissolved the viable cells and the MTT reaction product formazan, and placed the results in a microplate reader. The drug IC 5 o value can be determined by the Bliss method.
  • the compound inhibits the activity of lung cancer cell H460, colon cancer cell line HT-29, human breast cancer cell line MDA-MB-231, human malignant glioblastoma cell line U87MG, human gastric cancer cell line MKN-45 and liver cancer cell line SMMC-7721.
  • Table 1 The compound inhibits the activity of lung cancer cell H460, colon cancer cell line HT-29, human breast cancer cell line MDA-MB-231, human malignant glioblastoma cell line U87MG, human gastric cancer cell line MKN-45 and liver cancer cell line SMMC-7721.
  • Example 11 0.06 3.5 0.38 0.12 0.63
  • Example 12 0.91 0.55 0.41 1.2 0.67
  • Example 13 0.081 0.45 0.18 0.23 0.67
  • Example 14 0.47 0.15 0.31 0.45 1.1
  • Example 15 1 0.2 0.6 0.8 1.5
  • Example 16 0.69 0.2 0.57 1.1 0.45
  • Example 17 1.4 0.9 1.8 2.1 0.5 Implementation ⁇ 18 1.3 0.8 0.9 1.5 2.1
  • Example 19 2.2 1.2 0.54 0.86 1.6
  • Example 20 1.1 1.3 0.7 1.6 0.5
  • Example 21 0.8 0.7 0.8 0.6 1.4
  • Example 2 0.54 0.9 (5 0.81 0.28 0.54
  • Example 23 1 1.3 0.7 0.9 1.4
  • Example 4 1.1 2.8 1.4 0.8 0.86
  • Example 25 0.89 2.9 1.1 1.5 0.76
  • Example 26 0.S 1.8 1.4 0.7 1.6
  • Example 27 1.5 0.6 1.8 2.1 0.9
  • Example 28 2.3 1.6 0.9 1.8 1.3
  • Example 29 0.77 0.
  • Example 43 0.53 0.77 1.2 0.45 1.8 Implementation ⁇ 44 1.6 0.84 1.2 1.8 2.1 Implementation ⁇ 5 1 2.1 0.87 1.
  • Example 7 0.54 0.49 0.57 0.34 1.1 Implementation ⁇ 8 0.7 0.88 0. (55 1.1 0.56
  • Example 9 1.1 0.9 1.3 0.76 0.99
  • Example 50 0.58 0.35 0.38 0.45 0.87
  • Example 51 0.58 0.28 0.41 0.24 0.53
  • Example 52 1.4 0.87 1.1 0.67 1.8
  • Example 53 0.7P 0.21 0.93 0.47 0.29
  • Example 54 0.
  • Example 68 1.5 1.3 2. 1 2.5 2.9
  • Example 69 2.3 1.8 2.1 2.6 1.3
  • the assay for measuring c-Met kinase activity is based on an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).
  • ELISA enzyme-linked immunosorbent assay
  • the specific procedure is: at room temperature, on a 0.25 mg/mL PGT-coated plate, the example compound, 50 pM c-Met (His) - Labeled recombinant human Met (amino acid 974-end), expressed by baculovirus) and 5 ⁇ ATP in assay buffer [25 mM MOPS, pH 7.4, 5 mM MgCl 2 , 0.5 raM MnCl 2 , ⁇ sodium orthovanadate, 0.01 % Triton X-100, ImM DTT, final DMSO concentration 1% [v/v]) was incubated for 20 minutes.
  • the reaction mixture was removed by rinsing and the phosphorylated polymer substrate was detected with 0.2 g/mL of a phosphotyrosine-specific monoclonal antibody [PY20] conjugated with horseradish peroxidase (HRP). After color development was stopped by adding 1 M phosphoric acid, the color of the colored substrate (TMB) was quantified spectrophotometrically at 450 nm.
  • the inhibition data for the c-Met kinase of the example compounds are shown in Table 2.
  • the compound of the formula I to be protected by the present invention has good in vitro antitumor activity, and is comparable to or superior to the marketed antitumor drug cisplatin.
  • the compounds of formula I in the present invention may be administered alone, but are usually administered in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier which is selected according to the desired route of administration and standard pharmaceutical practice.
  • a pharmaceutically acceptable carrier which is selected according to the desired route of administration and standard pharmaceutical practice.
  • the preparation of dosage forms such as tablets, capsules, injections, aerosols, suppositories, films, pills, topical tinctures and ointments, illustrates their new applications in the pharmaceutical field.
  • adsorption of activated carbon was carried out according to a conventional method of pharmacy, filtered through a 0.65 u rn microporous membrane, and filled with a nitrogen gas tank to prepare a water needle. Preparation, 2 mL each, a total of 100 bottles.
  • Example 78 Topical tincture
  • the pharmaceutics method is prepared by mixing and grinding the auxiliary material 2.S g with an emulsifier, and adding distilled water to 200 mL.

Abstract

本发明涉及如下通式I所示的喹啉类以及噌啉类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药，通式I的化合物具有强的抑制c-Met激酶的作用。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

Description

喹啉类及噌啉类化合物及其应用 技术领域
本发明涉及新的喹啉类及噌啉类化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化 物或其前药， 它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。 本发明还涉及喹啉 类及噌啉类化合物较强的抑制 c-Met激酶的作用， 并且还涉及该类化合物及其药学上 可接受的盐、 水合物、 溶剂化物或其前药在制备治疗由于 c-Met激酶异常高表达所引 起疾病的药物中的用途， 特别是在制备治疗和 /或预防癌症的药物中的用途。 背景技术
恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病， 随着环境污染等外界因素的变 化， 全世界癌症发病人数正在逐年上升， 据世界卫生组织统计， 目前全世界每年约诊 断出 1000万肿瘤患者， 700万人死于由肿瘤引起的相关疾病， 因此恶性肿瘤己成为 仅次于心血管疾病的人类第二大杀手。
蛋白激酶 (Protein Kinases PKs)为通过 ATP的末端（ 磷酸酯转移催化蛋白质的 酪氨酸、 丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化的酶。 通过信号转导途径， 这些酶调节 细胞生长、 分化和增殖， 即实质上细胞周期的所有方面不管怎样都依赖于 PKs 的活 性。 另外， PKs 活性异常与疾病的宿主相关， 范围从相对非生命威胁的疾病〔例如： 牛皮癣 ί乃至极度致命性疾病 (例如成胶质细胞瘤)。 蛋白激酶包括两类： 蛋白酪氨酸激 酶 [Protein tyrosine kinase PTK〕和丝氨酸 -苏氨酸激酶 [Serine - threonine kinase STK)。
PTK 活性的主要方面之一是它们参与为细胞-表面蛋白的生长因子受体。 当通过 和生长因子配体结合时， 生长因子受体转变为活化形式， 后者与细胞膜内表面的蛋白 相互作用。 这导致受体和其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化并且导致与多种细胞质信号分 子的复合物在细胞内形成， 从而影响多种细胞反应例如细胞***〔增殖)、 细胞分化、 细胞生长， 代谢作用等。
具有 ΡΤΚ 活性的生长因子受体称为受体酪氨酸激酶 (Receptor tyrosine kinase RTK), 其包括一个大家族的具有多样性生物活性的跨膜受体。 Met为酪氨酸激酶生长 因子受体家族的成员之一， 并且经常被称为 c-Met或者人肝细胞生长因子受体酪氨酸 激酶 (Human hepatocyte growth factor receptor tyrosine kinase hHGFR〕。 c-Met作为 一种癌基因， 当其过度表达或者突变被下调时， c-Met 受体酪氨酸激酶就会导致肿瘤 生长和侵袭。 所以， c-Met 的表达被认为在初期肿瘤生长和转移中起作用。 c-Met在 配体 HGF (也称为 Scatter 因子)的刺激下， 会启动多种生理过程， 包括细胞增殖、 弥 散、 成形分化、 血管生成、 伤口愈合、 组织再生和胚胎发育。 肝细胞生长因子刺激 后， 受体 c-Met 通过网格蛋白包衣的小泡迅速内在化， 并且通过早期的内涵体腔运 输， 逐渐聚集在细胞核周围。
c-Met和 /或 HGF的下调或者调节异常、 c-Met的过度表达与突变都和不受控制的 细胞增殖和生存有关。 这样的因素在早期肿瘤发生、 肿瘤细胞的侵袭生长和转移中起 到关键性的作用， 这也使 c-Met成为抗癌药物开发的重要靶标之一。
c-Met和 HGF的过度表达与预后诊断不良有关。 也有证据支持了 HGF作为癌症 发生、 癌症侵袭和转移的调节剂的作用（综述参见： Herynk, M.H.和 Radinsky, R.(2000) In Vivo 14:587-596)。 最新的数据也证实了肿瘤细胞增殖、 生存和侵袭的抑制作用与 抑制 c-Met结合于 HGF和 c-Met受体的二聚化有关 [Michieli等 (2004) Cancer Cell 6: 61-73)。 专利〔US 2005/0037431、 US 2004/0166544)中介绍到抑制 c-Met在肿瘤异 种移植小鼠模型上导致减慢肿瘤生长， c-Met的特异性抗体己被表达以阻断 HGF与 c- Met 的结合。 c-Met也在非小细胞肺癌和小细胞肺癌细胞， 肺癌、 乳腺癌、 结肠癌和 ***癌中过度表达。 由于 c-Met似乎在多种肿瘤的形成中起重要作用， 多种抑制策 略已被用于该受体酪氨酸激酶。
通过调节 HGF P链结合于 c-Met可以影响 HGF/c-Met信号途径的调节。 在具体 的实施方案中， 酶原样形式的 HGF P突变体显示使 c-Met结合比野生型丝氨酸蛋白酶 样形式的亲和性低 14 倍， 这表明最佳相互作用由在单链形式的裂解下的构象变化引 起。 相应于丝氨酸蛋白酶的活性位点和激活域的 HGF P区域的广泛突变显示出 38个 纯化的两链 HGF突变体中有 17个导致损伤的细胞迁移或者 c-Met磷酸化但没有丧失 c-Met结合。 然而， 减少的生物活性与试验中减少的 c-Met结合于其自身相应的 HGF β突变体密切相关， 消除了显性的 α -链结合作用。
文献报道的 Foretinib (Fig.l)属于喹啉类化合物， 是一种口服的 c-Met 和 VEGFR/KDR 激酶抑制剂， 其对 c-Met 激酶和 KDR 激酶的 IC5Q值分别为 0.4 和 0.8nM， 目前已进入 II期临床研究阶段。 临床研究表明， Foretinib 对多种人肿瘤细胞 株 (人肺癌细胞、 人胃癌细胞等)表现出显著的抑制增殖作用， 其 IC5o值达 0.004 ug/mL。
Figure imgf000005_0001
发明内容
本发明人在参考文献的基础上， 设计并合成了一系列新的喹啉类及噌啉类衍生物。 经过体外活性筛选， 表明该类化合物具有抗肿瘤活性。
本发明涉及通式 I所示的喹啉类及噌啉类化合物及其药学上可接受的盐、 水合 物、 溶剂化物或前药，
Figure imgf000005_0002
其中，
P为 F、 H ;
X为 0、 S、 NH、 NCH3 ;
Z ¾ CH ;
丫为 N、 CH ;
n为 1-6之间的整数；
！^和 R2相同或不同， 分别独立地选自氢、 [CrC )垸基、 〔C3-C7)环垸基、 （C2-C10〕烯 基和 (C2-C1())炔基， 它们可以被 1-3个相同或不同的 R4任选取代；
或！^和 R2与和它们所连接的氮原子一起形成 5-10元杂环基或 5-10元杂芳基， 所述 杂环基和杂芳基除了与！^和 R2连接的氮原子外， 任选含有 1-4个选自 N、 0和 S的 杂原子， 除了！^和 R2所连接的氮原子外， 所述杂环基任选包括 1或 2个碳碳双键或 叁键， 所述杂环基和杂芳基任选被 1-3个相同或不同的 R4取代；
R4为 (CrC4〕垸基、 （C C^)垸氧基、 卤代、 羟基、 氰基、 羧基、 酯基； R3为氢或为 1-3个选自羟基、 卤素、 硝基、 氨基、 氰基、 （d-Cs)垸基、 （CrC6)烯基、 (Cr )炔基、 〔Ci-C6〕垸氧基、 〔CrC6〕垸基硫基、 任选被羟基、 氨基或卤代的 (CrC6)垸 基或〔CrC6)烷氧基或 (CrC6〕垸基硫基、 被单或二 (CrC6垸基〕取代的氨基、 （CrC6〕垸基 酰氨基、 游离的、 成盐的、 酯化的和酰胺化的羧基、 （CrCy垸基亚磺酰基、 磺酰基、 (C Cs)垸氧基、 （d- )垸基、 （CrC6〕垸基酰基、 氨基甲酰基、 被单或二 (d-C6烷基)取 代的氨基甲酰基、 （d-Cs)亚垸基二氧基的取代基；
Ar为 C6-C1()芳基、 5-10元杂芳基， 其中， 所述杂芳基含有 1-3个选自 N、 0或 S的 杂原子， 并且 Ar任选 1-3个相同或不同的 取代；
Rs为羟基、 卤素、 硝基、 氨基、 氰基、 （CrC6)垸基、 （CrC6)烯基、 （CrC6)炔基、 （Cr C6)垸氧基、 任选被羟基、 氨基或卤代的 (CrC6)烷基或 (d-Cs)烷氧基、 被单或二 (CrC6 垸基)取代的氨基、 （d-C^垸基酰氨基、 游离的、 成盐的、 酯化的和酰胺化的羧基、 (CrC6〕垸基亚磺酰基、 磺酰基、 （CrC6)烷氧基、 （CrC6〕烷基、 （CrC6)烷基酰基、 氨基 甲酰基、 被单或二 (CrC6〕垸基取代的氨基甲酰基、 〔CrC3〕亚烷基二氧基。
本发明优选涉及通式 I所示的喹啉类及噌啉类化合物及其药学上可接受的盐、 水 合物、 溶剂化物或前药，
其中，
P为 F;
X为 0、 NH ;
∑为 N、 CH ;
Y为 N、 CH ;
n为 1-4之间的整数；
Ri R2相同或不同， 分别独立地选自氢、 （CrC6〕垸基、 （C3-C6)环烷基、 (C2-C6)烯基 和 (C2-C6;)炔基， 它们可以被 1-3个相同或不同的 R4任选取代；
或 1^和 R2与和它们所连接的氮原子一起形成 5-10元杂环基， 所述杂环基除了与 Ri 和 R2连接的氮原子外， 任选含有 1-4个选自 N、 0和 S的杂原子， 除了 Ri和 R2所连 接的氮原子外， 所述杂环基任选包括 1或 2个碳碳双键或叁键， 任选被 1-3个相同或 不同的 R4取代；
R4为 CrC4垸基、 CrC4垸氧基、 卤代、 羟基、 氰基、 羧基、 酯基；
R3为氢或为 1-3个选自羟基、 卤素、 硝基、 氨基、 氰基、 （Ci-C6)垸基、 （CrC6)烯基、
(d-Cs)炔基、 d- 烷氧基、 [d-Cs)烷基硫基、 任选被羟基、 氨基或卤代的 CrC6垸基 或 Cr 垸氧基或 CrC^垸基硫基、 被单或二 (d-Cs垸基)取代的氨基、 CrC6垸基酰氨 基、 游离的、 成盐的、 酯化的和酰胺化的羧基、 （CrC 烷基亚磺酰基、 磺酰基、 （Cr C6〕烷氧基、 （d-W垸基、 （CrC6)垸基酰基、 氨基甲酰基、 被单或二 [d- )烷基取代 的氨基甲酰基、 （CrC3)亚垸基二氧基的取代基；
Ar为苯基、 萘基、 5-10元杂芳基， 其中， 所述杂芳基含有 1-3个选自 N、 0或 S的 杂原子， 并且 Ar任选 1-3个相同或不同的 R5取代。
Rs为羟基、 卤素、 硝基、 氨基、 氰基、 〔CrC6)烷基、 （CrC6〕烯基、 [d-f^炔基、 [d-Cs)垸氧基、 任选被羟基、 氨基或卤代的〔CrC6)垸基或 (d-Cs)垸氧基、 被单或二 〔d-C6垸基)取代的氨基、 [d-C^垸基酰氨基、 游离的、 成盐的、 酯化的和酰胺化的羧 基、 （d-C6)烷基亚磺酰基、 磺酰基、 （CrC6)垸氧基、 （d-Cs)烷基、 [d- )烷基酰基、 氨基甲酰基、 被单或二 [d- 垸基)取代的氨基甲酰基、 〔CrC3)亚垸基二氧基。
本发明还优选涉及通式 I所示的喹啉类及噌啉类化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物或前药，
其中，
P为 F;
X为 0;
Z为 N、 CH ;
Y N、 CH ;
n为 1-4之间的整数；
！^和 R2相同或不同， 分别独立地选自〔CrC6)垸基、 （C3-C6)环垸基， 它们可以被 1-3 个相同或不同的1 4任选取代；
或 ！^和 R2与和它们所连接的氮原子一起形成 5-6元杂环基， 所述杂环基除了与 和 R2连接的氮原子外， 任选含有 1-4个选自 N、 0和 S的杂原子， 除了 1^和1½所连 接的氮原子外， 所述杂环基任选包括 1或 2个碳碳双键或叁键， 任选被 1-3个相同或 不同的 R4取代；
R4为 CrC4烷基、 d-C4垸氧基、 卤代、 羟基、 氰基、 羧基、 酯基；
R3为氢或为 1-3个选自羟基、 卤素、 硝基、 氨基、 氰基、 〔CrC6〕垸基、 （CrC6)烯基、 〔CrC6〕炔基、 （CrC6)垸氧基、 （CrC6)垸基硫基、 任选被羟基、 氨基或卤代的 (CrC6)垸 基或 [d- )烷氧基或 d-C6)垸基硫基、 被单或二 (Ci-C6垸基)取代的氨基、 [d- )垸基 酰氨基、 游离的、 成盐的、 酯化的和酰胺化的羧基、 〔CrC6)垸基亚磺酰基、 磺酰基、 (d- )垸氧基、 [d-Cs)烷基、 [d-Cy垸基酰基、 氨基甲酰基、 被单或二〔CrC6)烷基取 代的氨基甲酰基、 （CrC 亚烷基二氧基的取代基；
Ar为苯基、 萘基、 5-10元杂芳基， 其中， 所述杂芳基含有 1-3个选自 N、 0或 S的 杂原子， 并且 Ar任选 1-3个相同或不同的 R5取代；
s为羟基、 卤素、 硝基、 氨基、 氰基、 （CrC6)垸基、 （CrC6〕烯基、 （CrC6)炔基、 〔Cr C6〕垸氧基、 任选被羟基、 氨基或卤代的 (CrC6〕垸基或 (d-W垸氧基、 被单或二 (CrC6 烷基)取代的氨基、 （d- )垸基酰氨基、 游离的、 成盐的、 酯化的和酰胺化的羧基、 (CrC6)垸基亚磺酰基、 磺酰基、 （CrC6)烷氧基、 （CrC6)垸基、 （Cr )垸基酰基、 氨基 甲酰基、 被单或二 (CrC6垸基)取代的氨基甲酰基、 〔CrC3〕亚垸基二氧基。
本发明特别优选涉及通式 I所示的喹啉类及噌啉类化合物及其药学上可接受的 盐、 水合物、 溶剂化物或前药，
其中，
P为 F;
X为 0;
Z N、 CH;
丫为 N、 CH;
n为 1-4之间的整数；
！^和 R2与和它们所连接的氮原子一起形成 5-6元饱和杂环基， 所述饱和杂环基除了 与 1^和 R2连接的氮原子外， 任选含有 1-4个选自 N、 0和 S的杂原子， 任选被 1〜3 个相同或不同的 R4取代；
R4为（Ci-C4)垸基；
R3为氢或 1-3个任选自卤素、 （CrC4)垸基、 （CrC4)烷氧基、 三氟甲基和三氟甲氧基的 取代基；
Ar为苯基、 萘基、 喹啉基、 吡啶基、 呋喃基、 噻吩基和吡咯基， 并且 Ar任选 1-3个 相同或不同的 R5取代；
Rs为卤素、 （d-C :院基、 （CrC4)垸氧基、 任选被卤代的 (CrC4)垸基或 (d- )垸氧基、 被单或二 (CrC6垸基)取代的氨基、 （CrC4〕垸氧基〔CrC4〕垸基、 （CrC6〕垸基酰基、 氨基 甲酰基、 被单或二 (CrC6)垸基取代的氨基甲酰基、 （CrC3)亚垸基二氧基。
本发明还特别优选涉及通式 I所示的喹啉类及噌啉类化合物及其药学上可接受的 盐、 水合物、 溶剂化物或前药， 其中，
P为 F;
X为 0;
Z为 N、 CH， 优选为 CH;
丫为 CH, 优选为 N;
n为 1-4之间的整数；
Ri和 R2与和它们所连接的氮原子一起形成 1-哌啶基、 4-吗啉基、 4-甲基 -1-哌嗪基、 1-哌嗪基、 4-甲基 -1-哌啶基、 1-吡咯垸基、 4-硫代吗啉基；
R3为氢或 1-3个任选自卤素、 〔CrC4)烷基、 [CrC4)垸氧基、 三氟甲基和三氟甲氧基的 取代基；
Ar为苯基， 并且 Ar任选 1-3个相同或不同的1 5取代；
Rs为卤素、 （Ci-C4〕垸基、 （CrC4)垸氧基、 任选被卤代的 (d-C4)垸基或〔d-C4)垸氧基、 被单或二〔CrC6烷基〕取代的氨基、 （CrC4)垸氧基〔CrC4)烷基、 （Ci-C6)垸基酰基、 氨基 甲酰基、 被单或二 (CrC6)烷基取代的氨基甲酰基、 〔CrC3)亚垸基二氧基。
本发明更加特别优选涉及通式 I所示的喹啉类及噌啉类化合物及其药学上可接受 的盐、 水合物、 溶剂化物或前药，
其中，
P为 F;
X为 0;
Z为 CH;
Y为 N;
n为 3;
为氢；
！^和 R2与和它们所连接的氮原子一起形成 1-哌啶基、 4-吗啉基、 4-甲基 -1-哌嗪基、 4-甲基 -1-哌啶基、 1-吡咯垸基；
Ar为苯基， 并且 Ar任选 1-3个相同或不同的 R5取代；
Rs为卤素、 （d-C 烷基、 （Cr )垸氧基、 三氟甲基和三氟甲氧基； 优选为氟、 氯、 三 氟甲基。
本发明通式 I化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物或前药优选以下 化合物， 但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制： N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(l-吡咯垸基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -l-(2-三氟甲基苯 基) -4-氧代 -1,4-二氢 B曾啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-[2-氯苯基 4-氧代- 1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-〔4-溴苯基 )-4-氧代- 1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔4-吗啉基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基 ]小(2-三氟甲基苯基 )-4- 氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-〔2-三氟甲基苯基 )-4- 氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-〔3-三氟甲基苯基 4- 氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉斗氧基]苯基] -1-(2-氟苯基〕-4-氧代- 1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-三氟甲基 苯基)斗氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-〔3-氟苯基 )-4-氧代- 1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(4-氯苯基 -氧代- 1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔1-哌啶基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基]小(3,4-二氟苯基) -4-氧 代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯烷基基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基]小〔3,4-二氟苯基〕 - 4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(4-氟苯基) - 4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-〔2-氟苯基〕 - 4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-氯苯基) - 4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺； N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(l-吡咯烷基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-C2-氯苯基 -氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-〔2-氯苯基) - 4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-溴 -4-氟苯基) - 4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-〔2-溴 -4-氟苯 基〕 -4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基]小〔2-氯 -5-三氟甲基苯 基) -4-氧代 -1,4-二氢 P曾啉 -3-甲酰胺；
N-[3_氟斗[6_甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基〕丙氧基]喹琳 -4-氧基]苯基 ]小(2-氯 -5-三氟 甲基苯基) -4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯垸基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-氯 三氟甲基 苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基小哌嗪基)丙氧基]喹啉斗氧基]苯基] -1-(2-氯 -5-三氟 甲基苯基 4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2,4-二甲基 苯基) -4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟斗 [6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯垸基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基]小〔2,4-二甲基苯基) - 4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2,4-二甲基 苯基) -4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔1-哌啶基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-〔2,4-二氯苯基〕 -4-氧 代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2,4-二氯苯 基 4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基 ]-1-(2,6-二氯苯基 H-氧 代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2,6-二氯苯 基〕 -4-氧代- 1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺； N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔l-吡咯垸基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -l-(2,6-二氯苯基 4· 氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-〔2,6-二氯苯 基〕 -4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟斗 [6-甲氧基 -7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基]小 (2-氯苯基〕-4-氧代- 1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-溴苯基 4-氧代- 1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-〔2-溴苯基) - 4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔4-吗啉基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(4-氟苯基 )斗氧代- 1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-〔2-三氟甲氧基苯 基〕 -4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3_氟斗 [6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-三氟甲氧基苯 基) -4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(4-溴苯基〕-4-氧代- 1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟斗 [6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(4-溴苯基〕 - 4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯垸基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-〔2-氟苯基 4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(4-氟苯基〕 - 4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2,4-二氯苯 基〕 -4-氧代 -1,4-二 曾琳 -3-甲酰胺；
7-氟 -N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基]小(2-三氟 甲基苯基)斗氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
7-氟 -N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-吗啉基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-氟苯基 )-4- 氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺。 本发明还优选涉及下列通式 I的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化 物或前药-
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(4-氟苯基) - 4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔4-甲基小哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基卜1-(2-氟苯基) - 4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-吗啉基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-三氟甲基苯基 )-4- 氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(4-氟苯基〕-4-氧代- 1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-〔2-氟苯基)斗氧代- 1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯烷基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-〔2-氟苯基 )斗氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基小哌嗪基:)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基 ]-1-(2-氟苯基) - 4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-C2-氯苯基〕-4-氧代- 1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-氯苯基) - 4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-氯苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟斗 [6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-〔2-氯苯基) - 4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟斗[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基小哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-三氟甲基 苯基) -4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(3,4-二氟苯 基) -4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(3,4-二氟苯基〕 -4-氧 代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺。
I I 本发明还优选涉及下列通式 I的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化 物或前药：
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔1-哌啶基)丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-氟苯基 4-氧代- 1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基小哌嗪基)丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基] -1-(3-氟苯基) - 4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯垸基)丙氧基]噌啉斗氧基]苯基]小(2-氟苯基 )斗氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔1-哌啶基)丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基] -1-〔3-氟苯基〕-4-氧代- 1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔1-哌啶基)丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基] -1-(4-溴苯基 )-4-氧代- 1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔4-吗啉基)丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基] -1-(4-氯苯基〕斗氧代- 1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基小哌啶基)丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基 ]小〔4-氯苯基) - 4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基] -1-0氟 -4-溴苯基 )-4- 氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基] -1-(4-氟苯基) - 4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔1-吡咯垸基)丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基]小 (2,4-二氯苯基) -4- 氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺。
而且， 按照本发明所属领域的一些通常方法， 本发明中上式 I喹啉类及噌啉类衍 生物可以与酸生成药学上可接受的盐。 可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐， 与 下列酸加成的盐是特别优选的： 盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 对甲 苯磺酸、 苯磺酸、 萘二磺酸、 乙酸、 丙酸、 乳酸、 三氟乙酸、 马来酸、 柠檬酸、 富马 酸、 草酸、 酒石酸、 苯甲酸等。
此外， 本发明还包括本发明衍生物的前药。 本发明衍生物的前药是通式 I的衍生 物， 它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性， 但是在给药后， 在生理条件下 (例 如通过代谢、 溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。 本发明中 "卤素是指氟、 氯、 溴或碘代； "垸基 "是指直链或支链的垸基； "亚 垸基" 是指直链或支链的亚垸基； "环垸基"是指取代或未取代的环垸基； "芳基" 是指无取代基或连有取代基的苯基； "杂芳基" 是指含有一个或多个选自 N、 0、 S 杂原子的单环或多环的环状体系， 环状体系是芳香性的， 如咪唑基、 吡啶基、 吡唑 基、 〔1,2,3〕-和〔1,2,4)-***基、 呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 噻唑基、 苯并噻唑基、 噁 唑基、 异噁唑基、 萘基、 喹啉基、 异喹啉基、 苯并咪唑基和苯并噁唑基等； "饱和或 部分饱和的杂环基"是指含有一个或多个选自 N、 0、 S 的杂原子的单环或多环的环 状体系， 如吡咯垸基、 吗啉基、 哌嗪基、 哌啶基、 吡唑烷基、 咪唑烷基和噻唑啉基 等。
本发明可以含有上式 I的喹啉类及噌啉类衍生物及其药学上可接受的盐、 水合物 或溶剂化物作为活性成份， 与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成组合物， 并制 备成临床上可接受的剂型， 上述药学上可接受的赋形剂是指任何可用于药学领域的稀 释剂、 辅助剂和 /或载体。 本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用， 只要它们 不产生其他不利的作用， 例如过敏反应。
本发明上式 I的喹啉类及噌啉类衍生物用于患者的临床剂量可以根据： 活性成分 在体内的治疗功效和生物利用度、 它们的代谢和***速率和患者的年龄、 性别、 疾病 期来进行适当调整， 不过成人的每日剂量一般应当为 10-1000mg， 优选为 50- 500mgo 因此， 当本发明的药物组合物被制成单位剂型时， 考虑到上述有效剂量， 每 单位制剂应当含有 10-500mg上式 I喹啉类及噌啉类衍生物， 优选为 50-300mg。 按 照医生或药师的指导， 这些制剂可以以一定间隔分若干次给药 (优选为一至六次〕。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型， 其中含有药物领域中一些常用的赋形 剂。 如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、 片剂、 胶囊剂、 气雾剂、 栓剂、 膜剂、 滴丸剂、 外用搽剂、 软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型， 包括： 粘合剂、 润滑剂、 崩解剂、 助溶剂、 稀释剂、 稳定剂、 悬浮剂、 无色素、 矫味剂、 防腐剂、 加 溶剂和基质等。 药物制剂可以经口服或胃肠外方式 （例如静脉内、 皮下、 腹膜内或局 部） 给药， 如果某些药物在胃部条件下不稳定的， 可将其配制成肠衣片剂。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗增生性药物单独 使用， 或者可以与现已上市的抗增生性药物联合使用， 用于治疗和 /或预防增生性疾 病， 如牛皮癣、 良性***肥大、 动脉粥样硬化和再狭窄。 我们已发现本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性， 因此， 它可以用作制 备治疗和 /或预防癌症的药物， 如乳腺、 肺、 肝脏、 肾脏、 结肠、 直肠、 胃、 前列 腺、 膀胱、 子宫、 胰腺、 骨髓、 睾丸、 卵巢、 淋巴、 软组织、 头颈、 甲状腺、 食道的 癌和白血病、 成神经细胞瘤等。
通过体外抑制肺癌细胞 H460、 结肠癌细胞 HT-29、 人恶性胶质母细胞瘤细胞 U87MG、 人胃癌细胞 MKN-45和肝癌细胞株 SMMC-7721活性试验， 本发明化合物对 肺癌细胞、 结肠癌细胞以及胃癌细胞具有显著抑制作用， 特别用于制备治疗和 /或预 防肺癌和结肠癌的药物。
通过对 c-Met酶活性测试发现， 本发明化合物具有显著的抑制 c-Met激酶活性， 对 c-Met高表达的肺癌细胞、 结肠癌细胞等有较强的抑制作用， 特别用于制备治疗和 /或预防肺癌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤药物单独使 用， 或者可以与现已上市的抗肿瘤药物 （如铂类药物顺铂、 喜树碱类药物伊立替康、 长春花碱类药物诺维本、 脱氧胞昔类药物吉西他滨、 足叶乙甙、 紫杉醇等） 联合使 用。 联合治疗通过将各个治疗组分同时、 顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方 法。 应当理解， 下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线 （路线 1 ) 描述了本发明的式 I衍生物的制备， 所有的原料都是 通过这些示意图中描述的方式、 通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或 者可商购。 本发明的全部最终衍生物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类 似的方法制备的， 这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。 这些示意图中应用 的
Figure imgf000016_0001
路线 1
按照本发明的式 I衍生物， 均可按照路线 1 的方法由相应的中间体 M和相应的 中间体 Q通过取代反应制备得到。 按照本发明的式 I化合物， 当 X为 0， Z为 CH时， 中间体 M-1的制备方法如路 线 2， 其他取代基如权利要求中所定义。
Figure imgf000017_0001
VIII M-1
路线 2 当 X为 0， Z为 N时， 化合物 M-2的制备方法如路线 3， 其他取代基如权利要求中所 定义。
Figure imgf000017_0002
路线 3
当 X为 S， Z为 CH时， 化合物 M-3的制备可由路线 2中的中间体 VII与 2-氟 -4-硝 基苯硫酚经取代、 还原两步反应制得。
当 X为 S， Z为 N时， 化合物 M-4的制备可由路线 3中的中间体 XII氯代后， 与 2-氟 -4-硝基苯硫酚经取代、 还原两步反应制得。
当 X为 NH， Z为 CH时， 化合物 M-5的制备可由路线 2中的中间体 XII与 2-氟- 4-硝基苯胺经取代、 还原两步反应制得。 当 X为 NH， Z为 N时， 化合物 M-6的制备可由路线 3中的中间体 XII氯代后, 与 2-氟 -4-硝基苯胺经取代、 还原两步反应制得。
-1的制备方法如路线 4所示。
Figure imgf000018_0001
线 4
当 Y为 CH时， 化合物 Q-2的制备方法见路线 5<
Figure imgf000018_0002
搭线 5
以上五条路线中所有中间体的取代基 、 R2、 R3、 R5如权利要求中所定义。 具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。 化合物的核磁共振氢谱用 Bruker ARX-600 (由利曼中国提供）测定， 质谱用 Agilent 1100 LC/MSD (由安捷伦中国提 供） 测定； 所用试剂均为分析纯或化学纯。
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
实施例 49 o十 H CH H
实施洌 50 H CH H 实施例 51 H CH H
Figure imgf000023_0001
实施例 52 — N- H CH H 实施例 53 H CH H 实施例 54 H CH H 实施例 55 H CH H 实施洌 5(5 H CH H 实施例 57 H CH H 实施例 58 H CH H 实施例 59 H CH H 实施例 60 H CH H 实施例 61 N N H 实施例 62 N N H (X 实施例 63 N N H
Figure imgf000023_0002
实施例 «54 N N H 0LF 实施例 65 N N H
实施例 66 N N H
实施例 67 N N H 实施例 68 0 - — ¾ N N H 实施例 69 N N H 实施例 70 N N H
Figure imgf000024_0001
实施例 1: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(l-吡咯垸基〕丙氧基]喹啉] -4-氧基]苯基] -1- (2-三氟甲基苯基 )-4-氧代 -1,4二氢噌啉 -3-甲酰胺二盐酸盐
歩骤 A l-(4-(3-氯丙氧基 3-甲氧基〕苯乙酮 (中间体 Π )
将 3-甲氧基 -4-羟基苯乙酮 （600g, 3.61moL、 购于上海邦成化工有限公司） 、 无水 碳酸钾 （698g， 5.055moL) 加入至 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （2500 mL) 中， 在 25°C下充 分搅拌 30min， 然后缓慢滴入 1,3-溴氯丙垸 （795.9g， 1.4moL) ， 滴加完毕后 25°C 下搅拌反应 10h。 反应完毕后， 抽滤， 滤饼用少量 DMF 洗涤， 收集滤液， 将滤液缓 慢倒入冰水中并剧烈搅拌， 析出固体， 抽滤， 滤饼干燥后得固体 827.2g， 收率 93.8%。
歩骤 B 1-(4-(3-氯丙氧基 甲氧基 -2-硝基)苯乙酮 (中间体 III)
将中间体 II (200g， 0.82MoL) 加入至 CH2C12 ( 5v/w, 1000 mL) 中， 充分搅拌使中 间体 II全部溶解， 然后将反应液冷却至零下 20°C后， 缓缓滴加发烟硝酸 （130g， 2.06moL) ， 控制滴加速度保持反应液温度低于 -10°C， 滴加完毕后在 -10〜- 20°C反应 2h。 反应完毕后， 将反应液倒入冰水中， 收集有机层， 有机层用饱和食盐水洗涤， 直 至水层为中性， 无水硫酸钠干燥。 蒸干溶剂， 得黄色固体 210g， 收率 89o/o。
步骤 C 〔Ε)-1-〔4-(3-氯丙氧基 5-甲氧基 -2-硝基苯基〕 -3- (二甲氨基)丙基 -2-稀 -1-酮 〔中间体 IV〕
将中间体 III ( 200g, 0.695moL ) 加入至甲苯 （5v/w， 1000 mL) 中， 加热至 110 °C使中间体 ΠΙ完全溶解， 再加入 Ν,Ν-二甲基甲酰胺二甲基缩醛 （414.2g， 3.476moL) ， 加热回流反应 16小时。 反应完毕后， 将反应液冷却至室温后放入冷阱 中搅拌， 析出固体， 抽滤， 滤饼干燥后得黄色固体 180g， 收率 75.8<½。
步骤 D 7-(3-氯丙氧基) -6-甲氧基 -4(1H〕-喹啉酮 (中间体 〕 将中间体 IV ( 150g， 0.44moL) 加入至冰乙酸 （8v/w， 1200 mL) 中， 升温至 40°C， 待中间体 IV完全溶解后， 分批缓慢加入铁粉 （123.1g， 2.20moL) 升温至 80°C 机械搅拌反应 2h。 反应完毕后， 趁热抽滤反应液， 收集滤液， 滤液冷却后有大量固 体析出， 抽滤， 得土黄色固体。 将滤饼溶解在冰乙酸中， 于 80°C下搅拌约 30min, 再次趁热抽滤， 收集滤液， 滤液冷却后有固体析出， 抽滤， 滤饼水洗至中性， 干燥后 得固体 79g， 收率 6So/0。
歩骤 E 6-〔甲氧基) -7-(3-(1-吡咯垸基)丙氧基） -4〔1H〕-喹啉酮 (中间体 VI)
将中间体 V ( 62g, 0.232moL) 、 四氢吡咯 （82.46g， 1.16moL ) 加入至乙腈 ( 620 mL ) 中， 加热回流 8h。 反应完毕后， 蒸去大部分溶剂， 将残余液置于冷阱 中， 析出固体， 抽滤， 乙酸乙酯洗涤， 得固体 66.74g， 收率 95.3<½。
歩骤 F 4-氯 -6-甲氧基 -7-[3-〔1-吡咯烷基〕丙氧基〕喹啉〔中间体 VII)
将中间体 VI (63g, 0.198moL) 、 P0C13 ( 5v/w， 315 mL) 加入至乙腈 (5v/w, 315 mL) 中， 升温至 85'C回流反应 6h。 反应完毕后， 减压蒸干， 得灰色粘稠固体， 将其 加入到大量的冰水混合液中， 用 10 % KOH 溶液调 pH 至 10。 用 CH2C12萃取 ( 200mL*3 ) ， 收集有机层， 无水硫酸钠干燥， 蒸干溶剂， 冷却得灰白色固体 58g， 收率 87.3%。
歩骤 G 4-〔2-氟 -4-硝基苯氧基〕 -6-甲氧基 -7-(3-(1-吡咯垸基〕丙氧基〕喹啉 (中间体 ) 将 2-氟 -4-硝基苯酚 （36.73g， 0.234moL ) 加入至干燥的氯苯 （5v/w， 250 mL) 中， 加热至 145°C， 向反应液中加入中间体 W(62.5g， 0.2moL), 此温度下反应 20 小时。 反应完毕后， 蒸干溶剂， 得灰色固体， 将此固体溶于 CH2C12中， 用饱和 K2C03溶液洗涤， 收集有机层， 干燥， 蒸干溶剂， 用乙醇重结晶， 得固体 49.26g， 收 率 71.4%。
歩骤 H 3-氟斗〔6-甲氧基 -7-(3-(1-吡咯烷基〕丙氧基)喹啉 -4-氧基〕苯胺〔M-1) 将铁粉 （61.42g， l.lmoL ) 、 6mL 盐酸加入至 90%EtOH ( 25v/w , 1210.5 mL) 中， 升温至 80°C搅拌 15min， 然后向反应液中分批加入中间体 VII (48.42g, O.llmoL) ， 加毕， 回流反应 2h。 反应完毕后， 趁热抽滤， 收集滤液， 蒸干溶剂， 得 到黄色固体 43g， 收率 95%。
步骤 1 2-氟苯甲酰氯〔中间体 a)
将 100g (0.714moL) 邻氟苯甲酸加到 lOOmL的甲苯中， 升温至 50°C， 向反应 液中缓慢加入氯化亚砜 （5.7moL) 414mL， 升温回流反应 7h。 减压蒸除氯化亚砜， 得到 2-氟苯甲酰氯 79 g， 收率为 70<½。
步骤 J 5-(2-氟苯甲酰基〕 -2,2-二甲基 -1,3-二恶烧 -4,6-二酮 (中间体13〕
将丙二酸环亚异丙酯 82.6g ( 0.574moL ) 和 4-二甲氨基吡啶 87.5g ( 0.7172moL) 加入至干燥的二氯甲垸 300mL 中， 搅拌， 冰水浴冷却至 0 °C。 向反 应液中滴加的中间体 a 100g ( 0.631moL) 的 CH2C12 ( 200mL) 溶液， 滴毕， 0°C〜 5Ό反应 2h， 继续于室温反应 2h。 反应毕， 反应液用 10%盐酸洗涤， 水洗， 干燥， 蒸干， 得固体 80g， 收率 50%。
歩骤 K 3-(2-氟苯基)丙酮酸乙酯 (中间体 c)
将 80g中间体加入至乙醇 400mL和甲苯 200mL混合液中， 升温回流反应 10h， 反应完毕后， 减压蒸去溶剂， 得黑色油状液体 50g， 收率 78o/o。
步骤 L〔E)_3-(2-氟苯基 )-3-羰基 -2-〔2-(2-三氟甲基苯基)肼基) -丙酸乙酯 (中间体 d) 将邻三氟甲基苯胺 10g ( 0.06moL) 加至 20%盐酸溶液 50mL中， 冰水浴冷却至 0 V , 向反应液中滴加亚硝酸钠 8.54g ( 0.123moL) 的 200mL 水溶液， 控制滴加速 度， 使反应温度在 0-5°C之间。 滴毕， 于 0-5 'C反应 30min， 备用。 将中间体 clOg ( 0.0476moL) 和无水乙酸钠 10.2g ( 0.124moL) 加入至乙醇 200ml中， 冰水浴冷却 至 0 °C， 然后将上述制备的重氮盐溶液缓慢滴入， 保持反应温度在 0-5Ό之间。 滴 毕， 0-5°C反应 lh。 反应完毕后， 抽滤， 滤饼用水洗涤， 干燥， 得淡黄色固体 12g， 收率 70%。
步骤 M 4-氧代 -1-〔2-三氟甲基苯基〕-1,4-二氢噌啉 -3-羧酸乙酯〔中间体 e〕 将中间体 d 15 g(0.039moL)和无水碳酸钾 6.5g〔0.047moL〕加到无水乙醇 120mL 中， 加热回流反应 5h。 反应毕， 冷却， 抽滤除去碳酸钾， 滤饼用少量的乙醇洗涤。 滤液浓縮后倒入 50mL水中， 用 15%盐酸溶液调 pH至 5-6， 析出大量固体， 抽滤， 水洗滤饼， 干燥， 得 12 g， 收率 80%。
步骤 N 4-氧代 -1-(2-三氟甲基苯基〕-1,4-二氢噌啉 -3-羧酸 (中间体 f]
将中间体 e 10g ( 0.027moL) 加入至乙醇 160mL中， 向反应液中滴入 50mL的 10% 氢氧化钠水溶液， 滴毕， 于室温反应 5-8h。 反应毕， 浓缩反应液， 将残余物倒入水 中， 用 15%盐酸溶液调 pH至 5-6， 析出固体， 抽滤， 干燥， 得中间体 f 7g， 收率为 75%。
步骤 0 4-氧代 -1-0三氟甲基苯基 1,4-二氢噌啉 -3-甲酰氯 (Q-1)
将中间体 f 10g ( 0.03moL) 加至氯化亚砜 80mL中， 回流反应 8h， 减压蒸除过量的 氯化亚砜， 得中间体 Q-1 8.5g， 收率 810/0。
歩骤 P N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯垸基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-三 氟甲基苯基） -4-氧代 -1,4二氢噌啉 -3-甲酰胺二盐酸盐 (实施例 1)
将化合物 M-1 0.2g(0.48mmoL) 化合物 Q-l (0.58mmoL) > Ν,Ν-二异丙基乙胺 0.07g(0.58mmoL〕加入 10mL干燥的二氯甲垸中， 室温反应 10h。 反应完毕后， 有机 层用 5%的碳酸钾水溶液洗、 饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥， 蒸干得灰白色固体 0.28g。 将所得固体溶于 10mL丙酮中， 冰浴下滴加 2mL盐酸丙酮的饱和溶液， 析出 大量固体， 滴毕， 搅拌半小时抽滤， 滤饼用丙酮洗， 干燥， 得 N-[3-氟 -4-[6-甲氧基- 7_[3-(1-吡咯垸基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-三氟甲基苯基） 斗氧代 -1,4 二氢噌 啉 -3-甲酰胺二盐酸盐 (实施例 l)0.3g， 收率 83.2<½。
ESI-MS [M+H] (m/z): 727.7; W NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1Η), 8.85〔d, J = 6.5 Hz, 1H〕, 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.20 ― 8.04 (m, 3H), 8.04-7.95 (m, 2H〕, 7.94- 7,83 (m, 2H), 7.80 [s, 1H), 7.77-7.61 (m, 3H〕， 7.06 (dd, J = 10.4, 7.8 Hz, 2H〕， 4.38 (t, J = 5.6 Hz, 2H〕， 4.05〔d, J = 12.1 Hz, 3H), 3.66-3.52〔m, 4H), 3.06〔s, 2H〕， 2.36〔s, 2H〕， 1.99 (m, 4H〕.
按照实施例 1的方法， 以不同取代基的苯胺为原料， 与中间体 c经过重氮化等四 歩反应最终得到不同取代基的化合物 Q-l， 化合物 Q-1 进而与不同取代基的化合物 M-1反应制备得到实施例 2-45化合物。
实施例 2: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-氯 苯基： )-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺二盐酸盐
ESI-MS [M+H] (m/z): 741.7; NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.84〔s, 1H), 8.83 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J =12.8, 2.1 Hz, 1H), 7.97-7.86〔m, 3H), 7.85-7.78 (m, 3H), 7.78-7.70 (m, 3H〕， 7.65 (t, J =8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J =8.6 Hz, 1H〕， 7.02 [d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.37〔t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H〕， 3.50〔d, J =11.6 Hz, 4H), 2.92〔d, ) = 9.6 Hz, 2H〕， 2.38 [d, J = 6.5 Hz, 2H〕， 1.81〔m, 6H).
实施例 3 : N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(l-哌啶基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -l-(4- 溴苯基〕-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 752.6; W NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.78〔s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51-8.38 (m, 2H〕， 8.00 (d, J=12.1 Hz, 1H), 7.87 - 7.22 [m, 10H〕， 6.51 (s, 1H〕， 4.24 [s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.06 (s, 6H), 2.27 (s, 2H), 1.76 (s, 4H), 1.52 (s, 2Η)· 实施例 4: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2- 三氟甲基苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺二盐酸盐
ESI-MS [M+H] (m/z): 743.7; NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.69〔s, 1H〕， 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H〕， 8.39 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, IH), 8.03 (dt, J = 16.3, 7.2 Hz, IH), 8.22-7.82 (m, 3H〕， 7.88 (t, J = 7.3 Hz, IH), 7.70〔t, J = 7.6 Hz, IH), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H〕, 7.07〔d, J = 8.6 Hz, IH), 6.50〔d, } = 5.1 Hz, IH), 4.21 (t, } = 6.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.65- 3.51 (m, 4H), 2.57-2.25 (m, 6H), 2.00 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz, 2H〕.
实施例 5: 7-氟 -N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] - 1-(2-三氟甲基苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺二盐酸盐
ESI-MS [M+H] (m/z): 759.7; NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.03-11.19 (m, IH), 8.65 -8.40 (m, IH), 8.40-8.25 (m, IH), 8.29-7.83 (m, 3H), 7.82-7.65 (m, 4H), 7.65-7.37 (m, 2H), 7.36-6.77〔m, 1H〕， 6.49 (d, J = 1 Hz, IH), 4.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.04-3.91 (m, 3H〕, 3.82 (s, 4H), 2.55 (dd, m, 10.5 Hz, 2H〕, 2.17-1.96 (m, 2H), 1.57 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.48-1.35 (m,2H), 1.26 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 2H).
实施例 6: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(l-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -l-〔3- 三氟甲基苯基〕-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 759.7; iH NMR〔300 MHz, DMSO) δ 11.88 (s, IH), 8.50〔d, J = 5.0 Hz, IH), 8.39〔d, J =7.7 Hz, 1H〕， 8.25 (s,lH〕， 8.11-7.84〔m,5H〕， 7.72-7.42〔m, 5H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, IH), 6.52〔d, J = 5.0 Hz, IH), 4.27〔s, 2H), 3.97〔s, 3H〕, 3.18 (s, 4H), 2.30〔s, 2H), 1.80 (s, 4H), 1.55 (s, 2H), 1.23 (s, 2H).
实施例 7: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(l-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -l-(2- 三氟甲基苯基 4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 759.7; W NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.78〔s, IH), 8.82 (d, J = 6.5 Hz, IH), 8.37〔d, J = 7.4 Hz, IH), 8.19-7.93 (m, 5H), 7.92-7.76〔m, 3H), 7.66 (t, m, 3H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 3H〕, 7.00〔d, J = 6.4 Hz, 1H〕, 4.36 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.48 (d, J = 11.4 Hz, 4H〕， 2.50-2.44 (m, 6H), 2.38〔s, 2H), 1.81〔s, 2H).
实施例 8: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯 基] -1-(2-三氟甲基苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺二盐酸盐
ESI-MS [M+H] (m/z): 774.7; H NMR〔300 MHz, DMSO) δ 11.79 (s, IH), 8.83 (d, J = 6.5 Hz, IH), 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H〕， 8.18-8.04 (m, 3H], 7.99 (t, J = 7.1 Hz, 2H〕， 7.94- 7.78 (m, 3H), 7.68 (m,8.6 Hz, 3H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.02〔d, J = 6.4 Hz, IH), 4.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H〕， 3.44 fm'lOH), 2.85 (s, 3H), 2.39 (s, 2H〕.
实施例 9: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-[l-哌啶基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -l-(3- 氟苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢 P曾啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 691.7; W NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.88 (s, 1Η〕， 8.72〔d, J = 6.5 Hz, IH), 8.47 (d, J = 7.4 Hz, IH), 8.29-8.03 (m, 5H), 8.02-7.86 (m, 3H), 7.76 (dt, m, 3H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.08〔d, J = 6.4 Hz, IH), 4.38 (d, } = 5.2 Hz, 2H〕， 4.15 (s, 3H), 3.48 (d, J = 11.4 Hz, 4H〕， 2.50-2.44 (m, 6H), 2.38〔s, 2H〕， 1.81 (s, 2H〕.
实施例 10: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔l-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -l-(4- 氯苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 708.1; NMR〔300 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, IH), 8.66 (s, IH), 8.52-8.38 (m, 2H), 8.00 (d, J = 12.1 Hz, IH), 7.87-7.22 (m, 10H), 6.51〔s, IH), 4.21 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.05〔s, 6H), 2.26 (s, 2H〕, 1.86 (s, 4H), 1.52〔s, 2H〕.
实施例 11 : N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔l-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1- (3,4-二氟苯基 4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺二盐酸盐
ESI-MS [M+H] (m/z): 710.1; W NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, IH), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H〕， 8.37 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H〕， 8.01 (dt, J = 16.3, 7.2 Hz, 1H〕， 8.22-7.85 (m, 3H), 7,87 [t, J = 7.3 Hz, IH), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H〕， 6.52 (d, J = 5.1 Hz, IH), 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H〕， 3.96 (s, 3H), 3.65 - 3.50【m, 4H〕， 2.57- 2.25 (m, 6H), 2.00 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz, 2H).
实施例 12: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔l-吡咯垸基基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] - 1-(3,4-二氟苯基 4_氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺二盐酸盐
ESI-MS [M+H] (m/z): 705.7; W NMR〔300 MHz, DMSO) δ 11.79 (s, IH), 8.85 (d, J = 6.5 Hz, IH), 8.40 (d, J = 7.6 Hz, IH), 8.17-8.04 (m, 3H), 7.98 (t, } = 7.1 Hz, 2H), 7.94-7.78 [m, 3H〕， 7.68 (m, 3H〕， 7.08(d, J = 8.7 Hz, IH), 7.04〔d, J = 6.4 Hz, 1H〕， 4.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.44 (m,llH〕， 2.61 (s, 3H), 2.39〔s, 2H).
实施例 13: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -l-(2- 氯苯基 4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 722.2; W NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, IH), 8.86〔d, J = 6.5 Hz, 1H〕， 8.39 (d, J = 7.6 Hz, IH), 8.17-8.04 (m, 3H), 7.99 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.93-7.78 (m, 3H), 7.68 (m, 8.6 Hz, 3H), 7.08(d, J = 8.7 Hz, IH), 7.04 (d, J = 6.4 Hz, IH), 4.36 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H〕， 3.43 (>n,llH〕， 2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 2H〕.
实施例 14: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基〕丙氧基]喹啉斗氧基]苯 基] -1-(2-氟苯基 4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z〕： 694.1; iH NMR〔300 MHz, DMSO〕 δ 11.83〔s, IH), 8.86 (d, J = 6.5 Hz, IH), 8.39〔d, J = 7.8 Hz, IH), 8.21-8.04 (m, 3H), 8.04-7.96〔m, 2H〕， 7.95-7.83 (m, 2H), 7.80〔s, IH), 7.78-7,61 (m, 3H〕， 7.06 (dd, J = 10.4, 7.8 Hz, 2H), 4.37〔t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.06(d, J = 12.1 Hz, 3H), 3.66-3.51(m, 4H), 3.04 (s, 2H), 2.40 (s, 2H), 1.98〔m, 4H). 实施例 15: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯 基] -1-(2-氯苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺二盐酸盐
ESI-MS [M+H]〔m/z〕： 723.1; W NMR〔300 MHz, DMSO) δ 11.77〔s, 1H〕， 8.84 (d, J = 6.5 Hz, IH), 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H〕， 8.18 - 8.06 (m, 3H), 7.98〔t, J = 7.1 Hz, 2H〕， 7.94 - 7.79〔m, 3H), 7.69 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.02 (d, J = 6.4 Hz, IH), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.46 (m,10H), 2.86(s, 3H), 2.38〔s, 2H〕.
实施例 16: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(l-吡咯垸基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1- 〔2-氯苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺二盐酸盐
ESI-MS [M+H]〔m/z): 709.7。
实施例 17: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯 基] -1-(2-氯苯基〕-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺二盐酸盐
ESI-MS [M+H] (m/z): 695.6ο
实施例 18: Ν-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔1-吡咯垸基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1- (2-溴 -4-氟苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z〕： 756.5。
实施例 19: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯 基] -1-(2-溴 -4-氟苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 785.6。
实施例 20: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔1-哌啶基）丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1- 〔2-氯 -5-三氟甲基苯基〕-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 776.1。
实施例 21: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯 基]小 (2-氯 -S-三氟甲基苯基 )斗氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H]〔m/z〕： 790.2。
实施例 22: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1- (2-氯 -5-三氟甲基苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z〕： 762.1。
实施例 23 : N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯 基] -1-〔2-氯 -5-三氟甲基苯基〕-4-氧代 -1,4-二氢增啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H]〔m/z): 791.1。
实施例 24: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯 基] -1-(2,4-二甲基苯基〕 -4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H]〔m/z): 715.8。
实施例 25: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-[1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1- 〔2,4-二甲基苯基 4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 687.6。
实施例 26: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯 基] -1-(2,4-二甲基苯基〕 -4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 716.8。
实施例 27: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基卜 1- (2,4-二氯苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 742.6。
实施例 28: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯 基] -1-(2,4-二氯苯基) -4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 756.6。
实施例 29 : N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1- 〔2,6-二氯苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 742.6。
实施例 30: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯 基] -1-(2,6-二氯苯基) -4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 756.6。
实施例 31 : N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯烷基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1- 〔2,6-二氯苯基 H-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS[M+H] (m/z): 728.3.
实施例 32: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基]小 〔2,6-二氯苯基) -4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z〕:757.6。
实施例 33: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-[4-吗啉基〕丙氧基]喹啉斗氧基]苯基 ]-1-(2- 氯苯基〕-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):710.1o
实施例 34: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-吗啉基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-0 溴苯基〕-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z〕:754.6;。
实施例 35: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯 基] -1-(2-溴苯基)斗氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H]〔m/z):767.6。
实施例 36: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-吗啉基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-〔4- 氟苯基〕-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H]〔m/z):693.7。
实施例 37: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-吗啉基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基]小〔2- 三氟甲氧基苯基) -4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (； m/z):759.7。
实施例 38: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-[1-哌啶基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-〔2- 三氟甲氧基苯基〕 -4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (； m/z〕:757.7。
实施例 39: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-〔4- 溴苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):754.6。
实施例 40: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯 基] -1-(2-氟苯基〕-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):706.7。
实施例 41 : N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯烷基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1- 〔2-氟苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢增啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):677.7。
实施例 42: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯 基] -1-(4-氟苯基 )斗氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):706.7o
实施例 43: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔4-甲基 -1-哌嗪基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯 基] -1-[2,4-二氯苯基) -4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z〕:757.6。
实施例 44:: 7-氟 -N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基〕丙氧基]喹啉 -4-氧 基]苯基 ]小0三氟甲基苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):774.7。
实施例 45: : 7-氟 -N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔4-吗啉基）丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯 基] -1-(2-氟苯基 氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H]〔m/z):711.6。
实施例 46: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯 基] -1-(4-氟苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺二盐酸盐
歩骤 Q (E 3- (二甲氨基) -2-0氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯 (g)
将中间体 c 19g ( 0.08moL) 加入到 DMF-DMA 中 97ml ( 0.64moL) ， 升温至 50°C， 反应 4h。 反应完毕后， 减压蒸去溶剂， 得棕色油状物 18.8g， 收率 80<½。
步骤 R (E 2-(2-氟苯甲酰基) -3-〔4-氟苯胺基〕丙烯酸乙酯 (hi
将中间体 g 7g ( 0.025moL ) ， 对氟苯胺 1.2g ( 0.030moL ) 加入到溶剂甲苯 35ml ( 5v/w) 中， 升温至回流， 反应 10h。 反应完毕后， 减压蒸干溶剂， 得黄色油 状物， 加入 25ml无水***固化， 搅拌 30min， 抽滤， 得白色固体 6.5g， 收率 70o/0。
歩骤 S 氟苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-羧酸乙酯 ϋ)
将 14g (0.039moL) 的中间体 h和 6.5g (0.047moL) 的无水碳酸钾加到 120ml ( 8v) 的无水乙醇中， 室温反应 5h， 反应完毕后， 抽滤， 滤饼用少量的乙醇洗滤液 浓缩后倒入水中， 用 6N的 HC1调至 pH5-6， 有固体析出， 抽滤,水洗滤饼。 干燥， 得 llg， 收率 80%。
歩骤 T 1-〔4-氟苯基 4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-羧酸 (k)
将中间体 j 5g ( 0.013moL) 溶于溶剂乙醇 50ml ( 10v/w) ， 加入 ImoL/L 的 NaOH溶液 100ml, 室温下搅拌 3h。 反应完毕后， 减压蒸去无水乙醇， 残余物中加入 50ml水溶解， 用二氯甲垸洗涤 （150mL*4) ， 水层用 6N盐酸调节 pH至 6， 室温下 搅拌 30min， 抽滤， 得白色固体 2.8g， 收率 60%。
步骤 U 1-(4-氟苯基 4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰氯 (Q-2)
将中间体 k 2g(0.007moL)加入至氯化亚砜 20mL中， 加热回流反应 6h， 减压蒸 去氯化亚砜得白色固体 2g， 收率 9S.lo/0。
步骤 V N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1- (4-氟苯基〕-4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺二盐酸盐 (实施例 46)
室温下， 将化合物 M-10.2g(0.48mmoL)和化合物 Q-2 (0.58mmoL)溶于干燥的二 氯甲垸 10mL中， 加入 Ν,Ν-二异丙基乙胺 0.07g(0.58mmoL〕， 室温反应 10h。 反应完 毕后， 用 5%的碳酸钾水溶液洗二氯甲垸层两次， 饱和食盐水洗一次， 无水硫酸镁干 燥有机层， 蒸干得灰白色固体 0.26g， 将所得固体溶于 10mL 丙酮中， 冰浴下滴加 2mL 得盐酸丙酮饱和溶液， 析出大量白色固体， 滴毕， 搅拌半小时， 抽滤， 滤饼用 丙酮洗， 干燥得化合物 N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基小哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧 基]苯基 ]小(4-氟苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺二盐酸盐 (实施例 46) 0.26g， 收 率 80%。
ESI-MS [M+H] (m/z): 705.7; NMR〔300 MHz, DMSO) δ 10.71〔s, 1H), 8.77 [s, 1H), 8.54 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.78〔d, J =4.8 Hz, 5H), 7.67-7.41 (m, 7H〕， 7.23〔s, 2H〕， 6.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.38〔d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.46-2.94 (m,10H〕， 2.86〔s, 3H〕, 2.38 (s, 2H).
按照实施例 46的方法， 将中间体 c与 DMF-DMA反应， 然后再和不同取代基的 苯胺经四步反应得到不同取代基的化合物 Q-2， 化合物 Q-2进而与不同取代基的化合 物 M-1反应制备得到实施例 47-60化合物。
实施例 47: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯 基] -1-(2-氟苯基 4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 704.7; iH NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, IH), 7.80 (d, J = 4.8 Hz, 5H〕, 7.67 一 7.41 (m, 7H), 7.23 (s, 2H), 6.68 (d, J = 4.8 Hz, IH), 4.33 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.43-3.14 (m'llH), 2.60〔s, 3H〕， 2.39 (s, 2H).
实施例 48: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-0吗啉基；)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -l-(2- 三氟甲基苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺二盐酸盐
ESI-MS [M+H] (m/z): 742.7; W NMR〔300 MHz, DMSO) δ 10.89 (s, 1Η), 8.72〔s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4.8 Hz, 5H), 7.63 ― 7.39〔m, 7H), 7.25〔s, 2H), 6.69[d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.65 - 3.50 (m, 4H), 2.57 - 2.25 (m, 6H), 2.00 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz, 2H).
实施例 49 : N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(l-吡咯垸基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基]小 (4-氟苯基〕-4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺二盐酸盐
ESI-MS [M+H] (m/z) : 676.7。
实施例 50 : N-[3_氟斗[6-甲氧基 -7_[3_〔1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2- 氟苯基 4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z) : 690.7。
实施例 51 : N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯垸基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1- [2-氟苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z) : 676.7。
实施例 52 : N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯 基] -1-〔2-氟苯基〕-4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z) : 705.7。
实施例 53 : N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2- 氯苯基 )斗氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z) : 707.1。
实施例 54 : N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯 基] -1-(2-氯苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] { /z) : 721.2。
实施例 55 : N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯垸基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1- (2-氯苯基〕-4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z) : 693.1。
实施例 S6 : N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯 基〗 -1-(2-氯苯基〕-4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z) : 722.2。
实施例 57 : N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯 基] -l-(2-三氟甲基苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z) : 754.7。
实施例 58 : N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯 基] -1-(3,4-二氟苯基〕 -4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z) : 754.7。
实施例 59 : N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2- 三氟甲基苯基〕 -4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z) : 740.7。
实施例 60 : N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基〕丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1- (3,4-二氟苯基 -氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z) : 708.7。
实施例 61 : Ν-[3·氟斗[6-甲氧基 _7-[3-(1-哌啶基〕丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基 ]小〔2- 氟苯基〕-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
歩骤 W 2-氨基 -4-(3-氯丙氧基 S-甲氧基苯乙酮〔中间体 IX〕
将中间体 ΠΙ (72g, 0.2SmoL)加入到 600ml 95<½的乙醇中， 搅拌加热至 60°C， 分 批将还原铁粉〔112g, 2moL)加入到反应液中， 加毕， 滴加盐酸 2mL， 升温至回流反应 3h。 反应完毕后， 趁热抽滤， 滤液冷却至室温， 析出固体， 抽滤得灰白色固体 45g， 收率 70%。
步骤 X 7_(3_氯丙氧基) -6-甲氧基噌啉 -4-酮 (中间体 X〕
将中间体 IX(25.7g, O.lmoL)加入到 200mL的盐酸〔2moL/L)中， 冰浴条件下， 控温在 0 °C左右， 滴加亚硝酸钠的 50mL水溶液 (13.8g, 0.2moL〕。 滴毕， 转至室温反应 4h， 然后缓慢升温至 75 °C再反应 2h。 反应完毕， 冷却反应液， 抽滤， 滤饼溶于 lOOmL 的 10<½氢氧化钠水溶液中， 用 2moL/L的盐酸调 pH至 7， 抽滤， 得灰色固体 23g， 收率 85%
歩骤 Y 6-甲氧基 -7-(3-〔1-哌啶基)丙氧基)噌啉 -4-酮 (中间体 XI)
将中间体 X (26.8g, O.lmoL)加入到乙腈 300mL中， 加入哌啶 42g(0.5moL)， 升温 至回流反应反应 4h。 反应完毕后， 减压蒸去乙腈， 将残留物加入到大量***中， 室 温搅拌两小时后， 抽滤得白色固体 30g， 收率 940/0。
步骤 Z 4-(2-氟 -4-硝基苯氧基〕 -6-甲氧基 -7-(3-〔哌啶 -1-基)丙氧基〕噌啉 (中间体) (Π) 将中间体) I (37g, O.lmoL)加入到 DMF350mL 中， 室温下， 分批加入叔丁醇钾 (9g ,0.12moL〕， 室温搅拌半个小时， 然后加入 3,4-二氟硝基苯 (17.5g, O.llmoL), 升 温至 90°C反应 2h。 反应完毕后， 趁热抽滤， 滤液溶于 lOOOmL水中， 析出大量固体 抽滤， 得黄色固体 40g， 收率 87%。
步骤 Z-a 3-氟 -4-(6-甲氧基 -7-(3-(1-哌啶基〕丙氧基)噌啉 -4-氧基〕苯胺 (M-2〕 将中间体 XH(23g, 0.05moL〕加入到 95%乙醇 300mL中， 搅拌升温至 60°C， 分批 加入还原铁粉 (22g, 0.4moL〕， 盐酸 lmL， 升温至回流反应 3h， 反应完毕后， 趁热抽 滤， 冷却析出大量固体， 抽滤得黄白色固体 19g， 收率 89<½。
步骤 Z-b N-(3-氟 -4-(6-甲氧基 -7-〔1-哌啶基〕丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-氟苯 基〕 -4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺 (实施例 61〕
室温下， 将化合物 M-2 0.2g(0.48mmoL)和化合物 Q-l(0.S8mmoL)溶于干燥的二 氯甲垸 10mL中， 加入 Ν,Ν-二异丙基乙胺 0.07g〔0.58mmoL)， 室温反应 10h。 反应完 毕后， 有机层用 5%的碳酸钾水溶液洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥， 蒸干得目 标化合物 N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔1-哌啶基)丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基] -1-C2-氟苯 基〕 -4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺 0.27g， 收率 81%。
ESI-MS [M+H] (m/z): 692.7; iH NMR〔300 MHz, DMSO〕 δ 11.84〔s, 1H〕， 8.93〔d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J =7.2 Hz, 1H〕， 8.33 (dd, J =12.8, 2.1 Hz, 1H), 7.99-7.86 (m, 2H), 7.85-7.78 (m, 3H〕， 7.78 - 7.70 (m, 3H〕， 7.65 (t, J =8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H〕， 4.37 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.07〔s, 3H〕， 3.50 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 2.92 (d, J = 9.6 Hz, 2H〕， 2.38 [d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.81 (t, m, 6H).
按照实施例 61 的方法， 首先以中间体 III为原料， 经还原、 环合等五步反应制得 含有不同取代基的化合物 M-2， 然后将不同取代基的化合物 M-2与不同取代基的化合 物 Q-1经取代反应制得实施例 62-70化合物。
实施例 62: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔4-甲基哌嗪〕小基)丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯 基] -1-〔3-氟苯基 4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 707.7; 1H NMR〔300 MHz, DMSO〕 δ 11.77 (s, 1H〕, 8.95 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.28-8.09 (m, 2H), 7.98 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.94- 7.79 (m, 3H), 7.69 (m,8.6 Hz, 3H〕, 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.06〔s, 3H), 3.46 (m,10H〕， 2.86(s, 3H〕， 2.38 (s, 2H).
实施例 63: N-[3_氟斗[6_甲氧基 _7-[3-(l-吡咯垸基)丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基] -1- (2-氟苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺 ESI-MS [M+H] (m/z〕： 678.6; NMR〔300 MHz, DMSO) δ 11.88〔s, 1H〕， 8.96〔d, J = 6.5 Hz, 1H〕， 8.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H〕， 8.28-8.09〔m, 2H), 8.04 -7.95 (m, 2H), 7.94- 7.83 (m, 2H〕， 7.80 (s, 1H), 7.77-7.61 {m, 3H), 7.06 (dd, J = 10.4, 7.8 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 3.66-3.52〔m, 4H), 3.06 (s, 2H), 2.36 (s, 2H〕， 1.99 (m, 4H). 实施例 64: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-〔l-哌啶基)丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基] -l-(3- 氟苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z〕:692.7。
实施例 65: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基〕丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基] -1-(4- 溴苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢 P曾啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z〕:753.6。
实施例 66: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-吗啉基〕丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基] -1-(4- 氯苯基 4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H]〔m/z):711.1。
实施例 67: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基] B曾啉 -4-氧基]苯 基 ]小(4-氯苯基 4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):723.1o
实施例 68: N-[3-氟斗 [6-甲氧基 -7-[3-(1-吗啉基〕丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基] -1-(2- 氟 -4-溴苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z〕:773.5。
实施例 69: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基小哌嗪基)丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯 基] -1-(4-氟苯基 )斗氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H]〔m/z):707.7。
实施例 70: N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯垸基〕丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基] -1- (2,4-二氯苯基〕 -4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):729.5。
本发明产物的抗肿瘤活性研究
体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的上式 I的喹啉和噌啉类衍生物进行了体外抑制肺癌细胞 H460、 结肠癌细胞 HT-29、 人恶性胶质母细胞瘤细胞 U87MG、 人胃癌细胞 MKN-4S和肝癌 细胞株 SMMC-7721活性筛选。 (1)细胞复苏并传代 2-3次稳定后， 用胰蛋白酶溶液 (0.25<½〕使其从培养瓶底部消 化下来。 将细胞消化液倒入离心管中后， 之后加入培养液以终止消化。 将离心管在 800r/min下离心 10min， 弃去上清液后加入 5 mL培养液， 吹打混匀细胞， 吸取 10 细胞混悬液加入细胞计数板中计数， 调整细胞浓度为 104个 /孔。 96孔板中除 A1 孔为空白孔不加细胞外， 其余皆加入 100 L细胞混悬液。 将 96孔板放入培养箱中 培养 24 h。
〔2)用 50 二甲基亚砜溶解受试样品， 然后加入适量培养液， 使样品溶解成 2 mg/mL药液， 然后在 24孔板中将样品稀释为 20, 4, 0.8, 0.16, 0.032 μ g/mL。
每个浓度加入 3孔， 其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大， 只和为空白细 胞孔使用。 将 96孔板放入培养箱中培养 72 h。
〔3)将 96 孔板中带药培养液弃去， 用磷酸缓冲溶液 (PBS)将细胞冲洗两遍， 在每 孔中加入 MTT〔四氮唑 )〔0.5 mg/mL) 100 μ L放入培养箱中 4 h后， 弃去 MTT溶液， 加入二甲基亚砜 100 y L。 在磁力振荡器上振荡使存活细胞与 MTT 反应产物甲臜充 分溶解， 放入酶标仪中测定结果。 通过 Bliss法可求出药物 IC5o值。
化合物的抑制肺癌细胞 H460、 结肠癌细胞 HT-29、 人乳腺癌细胞 MDA-MB- 231、 人恶性胶质母细胞瘤细胞 U87MG、 人胃癌细胞 MKN-45和肝癌细胞株 SMMC- 7721活性结果见表 1。
Figure imgf000039_0001
实施例 11 0.06 3.5 0.38 0.12 0.63 实施例 12 0.91 0.55 0.41 1.2 0.67 实施例 13 0.081 0.45 0.18 0.23 0.67 实施例 14 0.47 0.15 0.31 0.45 1.1 实施例 15 1 0.2 0.6 0.8 1.5 实施例 16 0.69 0.2 0.57 1.1 0.45 实施例 17 1.4 0.9 1.8 2.1 0.5 实施冽 18 1.3 0.8 0.9 1.5 2.1 实施例 19 2.2 1.2 0.54 0.86 1.6 实施例 20 1.1 1.3 0.7 1.6 0.5 实施例 21 0.8 0.7 0.8 0.6 1.4 实施例 2 0.54 0.9(5 0.81 0.28 0.54 实施例 23 1 1.3 0.7 0.9 1.4 实施例 4 1.1 2.8 1.4 0.8 0.86 实施例 25 0.89 2.9 1.1 1.5 0.76 实施例 26 0.S 1.8 1.4 0.7 1.6 实施例 27 1.5 0.6 1.8 2.1 0.9 实施例 28 2.3 1.6 0.9 1.8 1.3 实施例 29 0.77 0.74 0.44 0.67 1.2 实施例 30 0.7 0.27 0.49 0.5 0.1 实施例 31 0.77 0.26 0.27 0.18 0.33 实施例 32 0.7 0.65 0.77 1.2 0.66 实施例 33 2.2 1.4 0.9 1.1 1.6 实施例 34 0.7 0.05 0.43 1.3 1.5 实施例 35 2.5 1.3 0.9 2.1 1.5 实施例 36 1.1 1.5 0.7 1.3 0.87 实施例 39 1.9 2.1 0.9 2.3 1.5 实施^ 40 1.6 1.1 1.8 2.1 0.98 实施例 41 2.3 1.8 0.87 1.4 2.1 实施例 42 2.7 2.1 1.5 - 1.(5 实施例 43 0.53 0.77 1.2 0.45 1.8 实施冽 44 1.6 0.84 1.2 1.8 2.1 实施冽 5 1 2.1 0.87 1.(5 2.3 实施冽 40 0.98 0.72 1.5 0.67 1.3 实施例 7 0.54 0.49 0.57 0.34 1.1 实施冽 8 0.7 0.88 0.(55 1.1 0.56 实施例 9 1.1 0.9 1.3 0.76 0.99 实施例 50 0.58 0.35 0.38 0.45 0.87 实施例 51 0.58 0.28 0.41 0.24 0.53 实施例 52 1.4 0.87 1.1 0.67 1.8 实施例 53 0.7P 0.21 0.93 0.47 0.29 实施例 54 0.(53 0.14 0.63 0.49 0.52 实施洌 55 0.74 0.18 0.37 0.29 0.53 实施例 56 0.75 0.12 0.2 0.21 0.74 实施冽 57 1.3 1.1 0.87 0.91 0.58 实施冽 58 1.4 2.1 0.95 1.8 1.1 实施例 62 0.8 1.4 2.1 3.6 2.1 实施例 63 1.6 1.8 1.3 - 0.9 实施例 64 1.8 2.7 3.2 3.3 1.9 实施例 (56 0.89 2. 1 1.4 2.4 1.7
实施例 67 2.5 1.7 0.96 2.2 1.0
实施例 68 1.5 1.3 2. 1 2.5 2.9 实施例 69 2.3 1.8 2.1 2.6 1.3
实施例 70 2.6 2.1 3.2 - 1.8
1顿铂 0.23 0. 19 1 0.68 0.9
c-Met酶活性试验
用于测量 c-Met激酶活性的试验基于酶联免疫吸附试验 (ELISA〕。 具体操作是： 室温下， 在 0.25mg/mL PGT包被的板上， 将实施例化合物、 50pM c-Met(His-标 记的重组人 Met (氨基酸 974-末端）， 通过杆状病毒表达)和 5μΜ ATP在试验缓冲液中 〔25mM MOPS, pH 7.4, 5mM MgCl2, 0.5raM MnCl2, ΙΟΟμΜ原钒酸钠， 0.01% Triton X- 100， ImM DTT, 最后 DMSO浓度 l%〔v/v〕)温育 20分钟。 通过冲洗除去反应混合物 并用 0.2 g/mL 缀合辣根过氧化物酶 (HRP)的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体〔PY20)检 测磷酸化聚合物底物。 加入 1M磷酸终止显色后， 于 450nm处通过分光光度法定量 显色的底物 (TMB)的颜色。 实施例化合物对 c-Met激酶的抑制数据见表 2。
表 2
Figure imgf000041_0001
从上述试验结果可以清楚地看出， 本发明所要保护的通式 I的化合物， 具有良好 的体外抗肿瘤活性， 相当或优于已上市的抗肿瘤药物顺铂。 本发明中通式 I的化合物可单独施用， 但通常是和药用载体混合物给予， 所述药 用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践， 下面分别用该类化合物的各种药 物剂型， 例如片剂、 胶囊剂、 注射剂、 气雾剂、 栓剂、 膜剂、 滴丸剂、 外用搽剂和软 膏剂的制备方法， 说明其在制药领域中的新应用。
实施例 71 : 片剂
用含有权利要求 1 中化合物的化合物 (以实施例 12化合物为例〕 10 g， 按照药剂 学一般压片法加辅料 20 g混匀后， 压制成 100片， 每片重 300 mg。
实施例 72 : 胶囊剂
用含有权利要求 1 中化合物的化合物 (以实施例 36化合物为例: )10 g， 按照药剂 学胶囊剂的要求将辅料 20 g混勾后， 装入空心胶囊， 每个胶囊重 300 mg。
实施例 73 : 注射剂
用含有权利要求 1中化合物的化合物〔以实施例 1化合物为例 )10 g， 按照药剂学 常规方法， 进行活性炭吸附， 经 0.65 u rn 微孔滤膜过滤后， 填入氮气罐制成水针制 剂， 每只装 2 mL， 共灌装 100瓶。
实施例 74: 气雾剂
用含有权利要求 1 中化合物的化合物 (以实施例 22化合物为例 )10 g, 用适量丙 二醇溶解后， 加入蒸馏水及其他辐料后， 制成 500 mL的澄清溶液即得。
实施例 75: 栓剂
用含有权利要求 1 中化合物的化合物 (以实施例 19化合物为例 )10 g， 将之研细 加入甘油适量， 研匀后加入己熔化的甘油明胶， 研磨均匀， 倾入已涂润滑剂的模型 中， 制得栓剂 50颗
实施例 76: 膜剂
用含有权利要求 1 中化合物的化合物 (以实施例 13化合物为例) 10 g， 将聚乙烯 醇、 药用甘油、 水等搅拌膨胀后加热溶解， 80 目筛网过滤， 再将实施例 18化合物加 入到滤液中搅拌溶解， 涂膜机制膜 100片。
实施例 77: 滴丸剂
用含有权利要求 1 中化合物的化合物 (以实施例 17化合物为例〕 10 g， 与明胶等 基质 50 g加热熔化混匀后， 滴入低温液体石蜡中， 共制得滴丸 1000丸。
实施例 78: 外用搽剂
用含有权利要求 1 中化合物的化合物〔以实施例 31化合物为例 )10 g, 按照常规 药剂学方法与乳化剂等辅料 2.S g混合研磨， 再加蒸馏水至 200 mL制得。
实施例 79: 软膏剂
用含有权利要求 1 中化合物的化合物 (以实施例 47化合物为例) 10 g， 研细后与 凡士林等油性基质 500 g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明， 但修改和等价变化对于精通此领域的 技术人员而言是显见的， 且它们都包含在本发明范围之内。

Claims

权 利 要 求
1. 通式 I的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物或前药，
Figure imgf000044_0001
其中-
P F、 H;
X为 0、 S、 NH、 NCH3;
Z N、 CH;
Y N、 CH;
n为 1-6之间的整数；
R P R2相同或不同， 分别独立地选自氢、 （Crdo)垸基、 （C3-C7)环垸基、 （C2-C10) 烯基和 (C2-C1())炔基， 它们可以被 1-3个相同或不同的 R4任选取代；
或 和 R2与和它们所连接的氮原子一起形成 5-10元杂环基或 5-10元杂芳基， 所述杂环基和杂芳基除了与 和 连接的氮原子外， 任选含有 1-4个选自 N、 0和 S的杂原子， 除了 和1 2所连接的氮原子外， 所述杂环基任选包括 1或 2个碳碳双 键或叁键， 所述杂环基和杂芳基任选被 1-3个相同或不同的 R4取代；
为 (d-C4)烷基、 (d-C4)垸氧基、 卤代、 羟基、 氰基、 羧基、 酯基；
R3为氢或为 1-3个选自羟基、 卤素、 硝基、 氨基、 氰基、 （d-C6)垸基、 （d-C6)烯 基、 （d- )炔基、 （d-C6)垸氧基、 （d-C6)垸基硫基、 任选被羟基、 氨基或卤代的 - C6)垸基或 (d-C6)烷氧基或 (C,-C6)烷基硫基、 被单或二 垸基)取代的氨基、 （d- C6)垸基酰氨基、 游离的、 成盐的、 酯化的和酰胺化的羧基、 （CrC6)院基亚磺酰基、 磺酰基、 （d- )垸氧基、 （d- )烷基、 （d-C6)垸基酰基、 氨基甲酰基、 被单或二 ( - C6垸基)取代的氨基甲酰基、 （d-C3)亚垸基二氧基的取代基；
Ar为 C6-C1Q芳基、 5-10元杂芳基， 其中， 所述杂芳基含有 1-3个选自 N、 0或 S 的杂原子， 并且 Ar任选 1-3个相同或不同的 R5取代； R5为羟基、 卤素、 硝基、 氨基、 氰基、 （d-C6)烷基、 （d-C6)烯基、 （ -C6)炔 基、 （ - )垸氧基、 任选被羟基、 氨基或卤代的 (d- )垸基或 (d-C6)烷氧基、 被单或 二 (CrC6垸基)取代的氨基、 （d-C6)垸基酰氨基、 游离的、 成盐的、 酯化的和酰胺化 的羧基、 （CrC6)垸基亚磺酰基、 磺酰基、 （d-C6)垸氧基、 （d- )烷基、 （ -C6)垸基酰 基、 氨基甲酰基、 被单或二 ( -C6垸基)取代的氨基甲酰基、 （d-C3)亚烷基二氧基。
2. 根据权利要求 1的通式 I的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化 物或前药， 其中，
P为 F;
X为 0、 NH;
n为 1-4之间的整数；
和 相同或不同， 分别独立地选自氢、 （ -C6)烷基、 （C3-C6)环垸基、 (C2-C6) 烯基和 (C2-C6)炔基， 它们可以被 1-3个相同或不同的 任选取代；
或 和 R2与和它们所连接的氮原子一起形成 5-10元杂环基， 所述杂环基除了 与 R n R2连接的氮原子外， 任选含有 1-4个选自 N、 0和 S的杂原子， 除了！^和 R2所连接的氮原子外， 所述杂环基任选包括 1或 2个碳碳双键或叁键， 所述杂环基 任选被 1-3个相同或不同的 取代；
R4为 垸基、 （d-C4)垸氧基、 卤代、 羟基、 氰基、 羧基、 酯基；
Ar为苯基、 萘基、 5-10元杂芳基， 其中， 所述杂芳基含有 1-3个选自 N、 0或 S 的杂原子， 并且 Ar任选 1-3个相同或不同的 R5取代。
3. 根据权利要求 2的通式 I的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化 物或前药， 其中，
X为 0;
和 相同或不同， 分别独立地选自 ( -C6)垸基、 （C3-C6)环垸基， 它们可以被 1-3个相同或不同的 任选取代；
或 和 R2与和它们所连接的氮原子一起形成 5-6元杂环基， 所述杂环基除了与 1^和1 2连接的氮原子外， 任选含有 1-4个选自 N、 0和 S的杂原子， 除了 和1 2 所连接的氮原子外， 所述杂环基任选包括 1或 2个碳碳双键或叁键， 所述杂环基任选 被 1-3个相同或不同的 取代。
4. 根据权利要求 3的通式 I的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化 物或前药， 其中， Ri和 R2与和它们所连接的氮原子一起形成 5-6元饱和杂环基， 所述饱和杂环基 除了与 和1 2连接的氮原子外， 任选含有 1-4个选自 N、 0和 S的杂原子， 所述饱 和杂环基任选被 1~3个相同或不同的 取代；
F 为 (Cr )烷基；
R3为氢或 1-3个任选自卤素、 （d-C4)垸基、 （d-C4)烷氧基、 三氟甲基和三氟甲氧 基的取代基；
Ar为苯基、 萘基、 喹啉基、 吡啶基、 呋喃基、 噻吩基和吡咯基， 并且 Ar任选 1- 3个相同或不同的 取代；
R5为卤素、 （d-C4)烷基、 （d-C4)垸氧基、 任选被卤代的 ( -C4)垸基或 (CrC4)垸 氧基、 被单或二 (d-C6垸基)取代的氨基、 （d-C4)烧氧基 (d-C4)院基、 （d- )浣基酰 基、 氨基甲酰基、 被单或二 ( - )垸基取代的氨基甲酰基、 （d-C3)亚烷基二氧基。
5. 根据权利要求 4的通式 I的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化 物或前药， 其中，
1^和1 2与和它们所连接的氮原子一起形成 1-哌啶基、 4-吗啉基、 4-甲基 -1-哌嗪 基、 1-哌嗪基、 4-甲基 -1-哌啶基、 1-吡咯垸基、 4-硫代吗啉基;
Ar为苯基， 并且 Ar任选 1-3个相同或不同的 取代。
6. 根据权利要求 5的通式 I的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化 物或前药， 其中，
Z N。
7. 根据权利要求 5的通式 I的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化 物或前药， 其中，
Z为 CH。
8. 根据权利要求 7的通式 I的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化 物或前药， 其中，
Y为 CH。
9. 根据权利要求 7的通式 I的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化 物或前药， 其中，
10. 根据权利要求 9的通式 I的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化 物或前药， 其中， P为 F;
X为 O;
和 与和它们所连接的氮原子一起形成 1-哌啶基、 4-吗啉基、 4-甲基 -1-哌嗪 基、 4-甲基 -1-哌啶基、 1-吡咯烷基；
n为 3 ;
R3为氢；
Ar为苯基， 并且 Ar任选 1-3个相同或不同的 R5取代；
R5为卤素、 （ -C4)垸基、 （d-C4)烷氧基、 三氟甲基和三氟甲氧基。
1 1. 权利要求 10的通式 I的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物 或前药， 其中，
R5为氟、 氯、 三氟甲基。
12. 根据权利要求 1的通式 I的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化 物或前药， 其中， 通式 I的化合物为下列化合物：
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯垸基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基 ]-1-(2-三氟甲基苯 基) -4-氧代- 1 ,4-二氢 P曾啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-氯苯基 )-4-氧 代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(4-溴苯基 )-4-氧 代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基]小 (2-三氟甲基苯 基) -4-氧代- 1 ,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基]小(2-三氟甲基苯 基) -4-氧代 -1，4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(3-三氟甲基苯 基) -4-氧代- 1，4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-氟苯基 )-4-氧 代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-P-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基 ]小(2-三氟甲 基苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢噌琳 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基 ]小(3-氟苯基 )-4-氧 代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-P-氟 [6-甲氧基 _7-[3_(1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基]小(4-氯苯基 )-4-氧 代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 _4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基]小(3，4-二氟苯基) -4- 氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(3，4-二氟苯 基) -4-氧代- 1，4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(4-氟苯 基) -4-氧代- 1，4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基小呃啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基 ]小(2-氟苯 基) -4-氧代- 1 ,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基小哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-氯苯 基) -4-氧代- 1 ,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯垸基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-氯苯基 )-4- 氧代 -1，4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-氯苯 基) -4-氧代- 1 ,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-溴 -4-氟苯 基) -4-氧代- 1，4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基小哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-溴 -4- 氟苯基 )-4-氧代 -1 ,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基]小(2-氯 -5-三氟甲基 苯基) -4-氧代 - 1，4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基小哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基]小(2-氯 -5- 三氟甲基苯基 )-4-氧代 -1 ,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-氯 -5-三氟甲 基苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基]小(2-氯 -5- 三氟甲基苯基 )-4-氧代- 1 ,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 _4-[6_甲氧基 -7-[3-(4-甲基小哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2，4-二甲 基苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2,4-二甲基苯 基) -4-氧代- 1 ,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基]小 (2,4-二甲 基苯基 )-4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2,4-二氯苯基) -4- 氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基]小(2，4-二氯 苯基) -4-氧代 - 1 ,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 _4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基]小(2,6-二氯苯基) -4- 氧代 -1，4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2，6-二氯 苯基) -4-氧代- 1，4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯垸基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基 ]-1-(2，6-二氯苯 基) -4-氧代- 1 ,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基小哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2,6-二氯 苯基) -4-氧代- 1，4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-氯苯基 )-4-氧 代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-溴苯基 )-4-氧 代 -1，4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基小哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-溴苯 基) -4-氧代 -1，4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(4-氟苯基 )-4-氧 代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹琳 -4-氧基]苯基] -1-(2-三氟甲氧基苯 基) -4-氧代- 1，4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3- ( 哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-三氟甲氧基苯 基) -4-氧代- 1 ,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基 ]小(4-溴苯基 )-4-氧 代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 _7-[3-(4_甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(4-溴苯 基) -4-氧代 -1 ,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6_甲氧基 _7_[3-(1-吡咯垸基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基 ]小(2-氟苯基 )-4- 氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-呢嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(4-氟苯 基) -4-氧代- 1，4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基小哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基]小(2,4-二氯 苯基) -4-氧代 -1 ,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
7-氟 -N-[3-氟 -4_[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基小哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基 ]小(2- 三氟甲基苯基 )-4-氧代- 1，4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
7-氟 -N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-氟苯基) - 4-氧代 -1，4-二氢噌啉 -3-甲酰胺。
13. 根据权利要求 1的通式 I的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化 物或前药， 其中， 通式 I的化合物为下列化合物：
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(4-氟苯 基) -4-氧代- 1 ,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-氟苯 基) -4-氧代- 1，4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-三氟甲基苯 基) -4-氧代 -1 ,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(4-氟苯基 )-4-氧 代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-氟苯基 )-4-氧 代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-氟苯基 )-4- 氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基]小(2-氟苯 基) -4-氧代 -1，4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟—4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-氯苯基 )-4-氧 代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基小哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基]小(2-氯苯 基) -4-氧代 -1，4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4_[6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯垸基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-氯苯基 )-4- 氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-氯苯 基) -4-氧代- 1 ,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基]小(2-三氟甲 基苯基 )-4-氧代 -1 ,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基小哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基]小 (3，4-二氟 苯基) -4-氧代 -1，4-二氢喹啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基] -1-(3，4-二氟苯基) -4- 氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-甲酰胺。
14. 根据权利要求 1的通式 I的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化 物或前药， 其中， 通式 I的化合物为下列化合物：
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-氟苯基 H-氧 代 -1，4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基] -1-(3-氟苯 基) -4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯垸基)丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-氟苯基 )-4- 氧代 -1，4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基 ]-1-(3-氟苯基 )-4-氧 代 -1，4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基] -1-(4-溴苯基 )-4-氧 代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N_[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基] -1-(4-氯苯基 )-4-氧 代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基小哌啶基)丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基]小(4-氯苯 基) -4-氧代- 1，4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基] -1-(2-氟 -4-溴苯基) - 4-氧代 -1,4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基] -1-(4-氟苯 基) -4-氧代 -1，4-二氢噌啉 -3-甲酰胺；
N-[3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]噌啉 -4-氧基]苯基]小 (2，4-二氯苯 基) -4-氧代 -1，4-二氢噌啉 -3-甲酰胺。
15. —种药用组合物， 包含权利要求 1-14中任何一项的化合物及其药学上可接受 的盐、 水合物、 溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
16. 权利要求 1-14中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化 物或前药在制备治疗和 /或预防增生性疾病药物中的应用。
17. 权利要求 1-14中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化 物或前药在制备治疗和 /或预防癌症的药物中的应用。
18. 根据权利要求 17所述的应用， 其特征在于， 所述的癌症为肺癌、 肝癌、 胃 癌、 结肠癌、 乳腺癌。
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